BRPI0307351B1 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto - Google Patents

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Abstract

"composto, composição farmacêutica, método para tratar uma condição ou estado de doença mediados pela atividade de p38 quinase ou mediados por citocinas produzidas pela atividade de p38 quinase, uso de um composto, e, processo para preparar um composto". os compostos de fórmula são inibidores da p38 quinase e são úteis no tratamento de condições ou estados de doença mediados pela atividade da p38 quinase ou mediados por citocinas produzidas pela atividade de p38.

Description

(54) Título: COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO (51) Int.CI.: C07D 213/82; C07D 401/14; C07D 417/12; C07D 405/12; C07D 409/12; C07D 401/12; A61K 31/4418; A61K 31/4427; A61P 25/00; A61P 11/00; A61P 29/00; A61P 19/00 (30) Prioridade Unionista: 12/02/2002 GB 0203301.7, 31/10/2002 GB 0225385.4 (73) Titular(es): SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION (72) Inventor(es): NICOLA MARY ASTON; PAUL BAMBOROUGH; ANN LOUISE WALKER (85) Data do Início da Fase Nacional: 30/07/2004 “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO”.
Esta invenção diz respeito a novos compostos e seu uso como produtos farmacêuticos, particularmente como inibidores da p38 quinase, para o tratamento de condições ou estados de doença mediados pela atividade da p38 quinase ou mediados pelas citocinas produzidas pela atividade da p38 quinase.
Observamos agora um grupo de novos compostos que são inibidores da p38 quinase.
De acordo com a invenção, é fornecido um composto de fórmula (I):
R2
Figure BRPI0307351B1_D0001
em que
R1 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-6 opcionalmente substituída por até três grupos selecionados de alcóxi Ci-6, halogênio e hidróxi, alquenila C2-6, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila C1-6, fenila opcionalmente substituída por até três grupos selecionados de R5 e R6, e heteroarila opcionalmente substituída por até três
Petição 870180057776, de 04/07/2018, pág. 8/15
Figure BRPI0307351B1_D0002
grupos selecionados de R5 e R6,
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila Cj.6 e -(CH2)qcicloalquila C3.7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Cj.
6?
2 ou (CH2)mR e R , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de quatro a seis membros opcionalmente substituído por até três grupos alquila Cj.6;
R3 é cloro ou metila;
R4 é o grupo -NH-CO-R7 ou -CO-NH-(CH2)q-R8;
R5 é selecionado de alquila Ci.6, alcóxi Cj.6, -(CH2)qcicloalquila C3.7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila υιό, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, -(CH2)sNHSO2R10, halogênio, CN, OH, -(CH2)sNRnR12, e trifluorometila;
R6 é selecionado de alquila Ci.6, alcóxi Cj.6, halogênio, trifluorometila e -(CH2)sNRnR12;
R7 é selecionado de hidrogênio, alquila Cm, -(CH2)qcicloalquila C3.7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Ci. 6, trifluorometila, -(CH2)rheteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, e -(CH2)rfenila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14;
R8 é selecionado de hidrogênio, alquila C,.6, cicloalquila C3.7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Ci.6, CONHR9, fenila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, e heteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14;
R9 e R10 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Cm, ou R9 e R10, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de cinco a seis membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre e N-R15, em que o anel pode ser substituído por até dois grupos
Figure BRPI0307351B1_D0003
··»»···· · • · · • · · • · • · · · • · · alquila Ci_6;
R11 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci.6 e -(CH2)qcicloalquila C3.7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Cj.
R12 é selecionado de hidrogênio e alquila Ci^, ou R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de cinco ou seis membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre e N-R15;
R13 é selecionado de alquila Ci.6, alcóxi Cj.6, -(CH2)qcicloalquila C3_7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Ci. 6, -CONR9R10, -NHCOR10, halogênio, CN, -(CH2)sNRnR12, trifluorometila, fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14 e heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14;
R14 é selecionado de alquila Ci_6, alcóxi Ci_6, halogênio, trifluorometila e -NRnR12;
R15 é selecionado de hidrogênio e metila;
X e Y são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, metila e halogênio;
Z é halogênio;
m é selecionado de 0, 1, 2, 3 e 4, em que cada átomo de carbono da cadeia de carbono resultante pode ser opcionalmente substituído por até dois grupos independentemente selecionados de alquila Ci-e e halogênio;
n é selecionado de 0,1 e 2; q é selecionado de 0,1 e 2; r é selecionado de 0 e 1; e s é selecionado de 0,1, 2 e 3.
Em conformidade com uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto de fórmula (IA):
Figure BRPI0307351B1_D0004
Figure BRPI0307351B1_D0005
em que R1, R2, R3, R4 e m são como definidos acima.
De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R1 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci.6, cicloalquila C3.7, fenila opcionalmente substituída por R5 e/ou R6, e heteroarila opcionalmente substituída por R5 e/ou R6, e R2 é selecionado de hidrogênio, alquila Cm e (CH2)q-cicloalquila C3.7.
Em uma forma de realização preferida, R1 é selecionado de alquila Cm, por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, 1-metilpropila,
1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etil-l-metil-propila, n-butila, isobutila, 3-metilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2-pentila ou 1-metilpentila, opcionalmente substituída por até três grupos selecionados de alcóxi Ci-6, em particular grupos alcóxi Cm tais como metóxi ou t-butóxi, halogênio, em particular flúor, e hidróxi; alquenila C2-6, por exemplo alquenila C4.6 tal como 3-metilbut-2-enila ou l,l-dimetilbut-2-enila; cicloalquila C3.7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Cj. 6, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila, em particular ciclopropila, opcionalmente substituída por um ou dois grupos alquila Cm tais como metila ou etila; fenila opcionalmente substituída por até três grupos selecionados de R5 e R6, por exemplo fenila opcionalmente substituída por até três substituintes, por exemplo um ou dois substituintes, tais como alquila Cm, em particular metila, alcóxi Cm, em particular metóxi,
Figure BRPI0307351B1_D0006
halogênio, em particular flúor ou cloro, trifluorometila, -(CH2)sNRnR12 ou (CH2)sNHSO2R10, localizado em qualquer posição no anel; heteroarila opcionalmente substituída por até três grupos selecionados de R5 e R6, por exemplo heteroarila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes, em particular uma heteroarila de 5 membros tal como furila, tienila ou tiazolila opcionalmente substituída por alquila CM, em particular metila. Em uma forma de realização particularmente preferida, R1 é alquila Ci.6, por exemplo alquila C2-5, tal como etila, n-propila, isopropila, 1-metilpropila, 1,1dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, n-butila, isobutila, 3-metilbutila ou 2pentila.
Em outra forma de realização preferida, R1 é selecionado de cicloalquila C3.7, fenila opcionalmente substituída por R5 e/ou R6, e heteroarila opcionalmente substituída por R5 e/ou R6. Em forma de realização mais preferida, R1 é selecionado de cicloalquila C3.6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila, em particular ciclopropila, e fenila opcionalmente substituída por R5 e/ou R6. A fenila pode ser opcionalmente substituída por um ou dois substituintes, localizados em qualquer posição no anel fenila.
Substituintes preferidos para a fenila incluem alcóxi Cy, em particular metóxi, -(CH2)sNRnR12 e -(CH2)sNHSO2R10.
Em outra forma de realização preferida, R1 é selecionado de alquila Ci^, por exemplo n-propila, 1-metilpropila, isobutila, 3-metilbutila ou
2.2- dimetilpropila, e cicloalquila C3.7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Ci_6, por exemplo ciclopropila opcionalmente substituída por um ou dois grupos metila.
Em uma outra forma de realização preferida, R1 é selecionado de alquila Ci.6, por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, 1,1dimetilpropila, 1-etil-l-metil-propila, n-butila, isobutila, 1,1-dimetilbutila,
1.3- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2-pentila ou 1-metilpentila, /7 • ·· · · * · · ···· • · ··· ···· · · ··· ·· ·· ·· · ·· ·· ··· opcionalmente substituída por até três grupos selecionados de alcóxi Ci.6, em particular grupos alcóxi Cm tais como metóxi ou t-butóxi, halogênio, em particular flúor, e hidróxi; alquenila C2-6, por exemplo alquenila C4.6 tal como 3-metilbut-2-enila ou l,l-dimetilbut-2-enila; cicloalquila C3.7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Ci.6, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila, opcionalmente substituídos por um ou dois grupos etila; fenila opcionalmente substituída por até três grupos selecionados de R5 e R6, por exemplo fenila opcionalmente substituída por até três substituintes tais como alquila Cm, em particular metila, alcóxi CM, em particular metóxi, halogênio, em particular flúor ou cloro e trifluorometila, localizado em qualquer posição no anel; heteroarila opcionalmente substituída por até três grupos selecionados de R5 e R6, em particular uma heteroarila de 5 membros tal como furila, tienila ou tiazolila opcionalmente substituída por alquila Cm, em particular metila.
Em uma forma de realização preferida, R2 é selecionado de hidrogênio; alquila Cm, em particular metila, etila, isopropila ou isobutila; e (CH2)q-cicloalquila C3.6, em particular ciclopropila, -CH2-ciclopentila, (CH2)2-ciclopentila ou cicloexila.
Em outra forma de realização preferida, R2 é selecionado de hidrogênio, alquila Cm e -CH2-ciclopropila. Mais preferivelmente R2 é hidrogênio.
9
Em uma outra forma de realização preferida, (CH2)mR e R , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de quatro a seis membros opcionalmente substituído por até três grupos alquila Cm, em particular um anel azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila, etila ou propila.
Em uma forma de realização preferida, R3 é metila.
Em uma forma de realização preferida, R4 é o grupo -CO-NH-
Figure BRPI0307351B1_D0007
(CH2)q-R8.
Em uma forma de realização da presente invenção, R5 é selecionado de alquila Ci.6, alcóxi Ci.6, -(CH2)q-cicloalquila C3.7, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, -(CH2)sNHSO2R,0, halogênio, CN, OH, (CH2)sNR' ’r’2, e trifluorometila.
Em uma forma de realização preferida, R5 é selecionado de alquila Cm, em particular metila; alcóxi Cm, em particular metóxi; (CH2)sNHSO2R10; halogênio, em particular cloro ou flúor; -(CH2)sNRhR12; e trifluorometila.
Em outra forma de realização preferida, R5 é selecionado de alcóxi Cy, em particular metóxi, -(CH2)sNRnR12, e -(CH2)sNHS02Rio.
Em uma outra forma de realização preferida, R5 é selecionado de alquila Cm, em particular metila; alcóxi Cm, em particular metóxi; halogênio, em particular cloro ou flúor; e trifluorometila.
Em uma forma de realização preferida, R6 é selecionado de alquila Cy, em particular metila, etila ou propila; alcóxi Cm, em particular metóxi; halogênio, em particular cloro ou flúor; e trifluorometila.
Em uma outra forma de realização preferida, R6 é alcóxi Cm, em particular metóxi.
Em uma forma de realização da presente invenção, R7 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci.6, -(CH2)q-cicloalquila C3.7, trifluorometila, -(CH2)rheteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, e -(CH2)rfenila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14.
Em uma forma de realização preferida, R7 é selecionado de alquila Ci_6, -(CH2)q-cicloalquila C3.7, trifluorometila, -(CH2)rheteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, e -(CH2)rfenila opcionalmente substituída por alquila Ci_6, alcóxi Cj.6, -(CH2)q-cicloalquila C3.7, -CONR9R10, -NHCOR10, halogênio, CN, trifluorometila, fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14 e/ou heteroarila opcionalmente substituída por um
1/.
ou mais grupos R14. Em outra forma de realização preferida, R7 é selecionado de alquila Cm, -(CH2)q-cicloalquila C3.6, trifluorometila, -(CH2)rheteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, e -(CH2)rfenila opcionalmente substituída por alquila Cm, alcóxi Cm, -(CH2)q-cicloalquila C3.7, -CONR9R10,
-NHCOR10, halogênio, CN, trifluorometila, fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14 e/ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14. Em uma forma de realização mais preferida, R7 é (CH2)rheteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, em particular uma heteroarila de cinco ou seis membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre, por exemplo, piridinila opcionalmente substituída por -NRnR12, furila ou tiofenila.
Em uma forma de realização da presente invenção, R8 é selecionado de hidrogênio, alquila Cm, cicloalquila C3.7, CONHR9, fenila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, e heteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14.
Em uma forma de realização preferida, R8 é selecionado de cicloalquila C3.7, CONHR9, heteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, e fenila opcionalmente substituída por alquila C^, alcóxi Cm, -(CH2)qcicloalquila C3.7, -CONR9R10, -NHCOR10, halogênio, CN, trifluorometila, fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14 e/ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14. Em outra forma de
Q realização preferida, R é selecionado de cicloalquila C3.7, heteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, e fenila opcionalmente substituída alquila Cm, alcóxi Cm, -(CH2)q-cicloalquila C3-7, -CONR9R10, -NHCOR10, halogênio, CN, trifluorometila, fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14 e/ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14. Em uma forma de realização mais preferida, R8 é selecionado de cicloalquila C3.6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila, em particular ciclopropila, heteroarila opcionalmente substituída por R e/ou • « · · ··· · ·· • · · · ·· · · ···· • · ··· ···· · · (Λ
R14, em particular uma heteroarila de cinco ou seis membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio e enxofre, por exemplo, tiazolila ou tiadiazolila, e fenila opcionalmente substituída por heteroarila. Em o
uma forma de realização particularmente preferida, R é selecionado de í 5 cicloalquila C3.6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila, em particular ciclopropila.
Em uma forma de realização preferida, R9 é selecionado de hidrogênio e alquila Cm.
Em uma forma de realização preferida, R10 é selecionado de hidrogênio e alquila Cm, em particular metila.
Em uma forma de realização, R11 é selecionado de hidrogênio, alquila Cm e -(CH2)q-cicloalquila C3.7 opcionalmente substituída por alquila Cl-6.
Em uma forma de realização preferida, R11 e R12, juntos com o . 15 átomo de nitrogênio ao qual eles se acham ligados, formam um anel heterocíclico de cinco ou seis membros opcionalmente ainda contendo um heteroátomo adicional N-R15.
Em uma forma de realização da presente invenção, R13 é selecionado de alquila Cm, alcóxi Cm, -(CH2)q-cicloalquila C3.7, -CONR9R10,
-NHCOR10, halogênio, CN, -(CH2)sNRnR12, trifluorometila, fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14 e heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14;
Em uma forma de realização preferida, R13 é selecionado de alquila Cm, em particular metila, alcóxi Cm, em particular metóxi, halogênio,
-(CH2)sNRnR12, fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14 e heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14. Em forma de realização mais preferida, R13 é selecionado de -(CH2)sNRnR12 e heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14, em particular em particular uma heteroarila de cinco ou seis membros contendo
Figure BRPI0307351B1_D0008
pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, piridila.
Em uma forma de realização preferida R14 é selecionado de alquila Cm, em particular metila, alcóxi Cm, em particular metóxi, e NRnR12.
Em uma forma de realização preferida, R15 é metila.
Em uma forma de realização preferida, X e Y são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, cloro e flúor. Em uma outra forma de realização preferida, X é flúor. Em outra forma de realização preferida, Y é hidrogênio.
Em uma forma de realização preferida, Z é flúor.
Em uma forma de realização da presente invenção, m é selecionado de 0, 1, 2, 3 e 4. Em outra forma de realização da presente invenção, m é selecionado de 0, 1, 2, 3 e 4, em que cada átomo de carbono da cadeia de carbono resultante pode ser opcionalmente substituído por até dois grupos independentemente selecionados de alquila CmEm uma forma de realização preferida, m é selecionado de 0,
1, 2 e 3. Em uma outra forma de realização preferida, m é selecionado de 0, 1 e 2, em particular 0 e 1. Quando a cadeia de carbono de m é substituída, estes substituintes são preferivelmente um ou dois grupos metila ou átomos de flúor. Em uma forma de realização, os substituintes são preferivelmente um ou dois grupos metila. Em outra forma de realização, os substituintes são preferivelmente um ou dois átomos de flúor.
Em uma forma de realização preferida, n é selecionado de 0 e
1. Em particular, n é 0.
Em uma forma de realização preferida, q é selecionado de 0 e
1. Em particular, q é 0.
Em uma forma de realização preferida, r é 0.
Em uma forma de realização preferida, s é selecionado de 0 e
1.
Figure BRPI0307351B1_D0009
Deve ficar entendido que a presente invenção cobre todas as combinações dos grupos particulares e preferidos aqui mais acima descritos.
Compostos particulares de acordo com a invenção incluem aqueles mencionados nos Exemplos. Exemplos específicos que podem ser mencionados incluem:
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-Nciclopropilmetil-nicotinamida;
6-(5 -ciclopropilcarbamoil-3 -fluoro-2-metil-fenil)-N-( 1 ciclopropiletil)nicotinamida;
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2dimetilpropil)nicotinamida;
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2metilpropil)-nicotinamida; e
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(lmetilpropil)nicotinamida.
Outros exemplos específicos que podem ser mencionados incluem:
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-Nciclobutilmetil-nicotinamida;
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclobutilnicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N(2,4,5-trifluoro-benzil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N(2,5difluoro-benzil)nicotinamida;
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N(3,4difluoro-benzil)nicotinamida;
N-(3 -clorobenzil)-6- {5 - [(ciclopropilamino)carbonil]-3 -fluoro2-metilfenil} -nicotinamida;
N-(4-clorobenzil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro12
Figure BRPI0307351B1_D0010
2metilfenil} -nicotinamida;
N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]3 -fluoro-2metilfenil }nicotinamida;
N-(2-cloro-3,6-difluorobenzil)-6- {5[(ciclopropilamino)carbonil]-3 -fluoro-2metilfenil} nicotinamida;
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil} -N(2,3-difluoro-4metilbenzil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N(2,3,5-trifluoro-benzil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3fluoro-4-metil-benzil)nicotinamida;
N-(5-cloro-2-fluorobenzil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]3-fluoro-2-metilfenil} nicotinamida;
N-(2-clorobenzil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro2-metilfenil} nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4fluorobenzil)-nicotinamida;
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil} -N(2,3,4-trifluoro-benzil)nicotinamida;
N-benzil-6-{5-[(ciclopropilanúno)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -nicotinamida;
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil} -N-[3(trifluorometil)-benzyl]nicotinamida;
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil} N( 1,1 -dimetilbutila) nicotinamida;
N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-6- {5- [(ciclopropilamino)carbonil]3 -fluoro-2-metilfenil} nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[4(trifluoro-metil)benzil]nicotinamida;
• ·· · · « · · ···· ·· · · · ···· · ·
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil} -N[(5 -metil-2-furil)- metil]nicotinamida;
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil} -N(2,3 -difluoro-benzil)nicotinamida;
N-(3-cloro-4-fluorobenzil)-6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]3 -fluoro-2-metilfenil} nicotinamida;
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil} -N-(4metilbenzil)-nicotinamida;
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil} -N10 [(3-metiltien-2-il)metil]nicotinamida;
N-(3-cloro-2,6-difluorobenzil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3 -fluoro-2-metilfenil} nicotinamida;
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil} -N-(l etil-l-metil-propil)nicotinamida;
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2fluorobenzil)-nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N(terc-pentil)-nicotinamida; e
6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil} -N-(320 metilbenzil)-nicotinamida.
Como aqui usado, o termo “alquila” se refere a cadeias de hidrocarboneto retas ou ramificadas contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, alquila Ci_6 significa uma alquila reta ou ramificada contendo pelo menos 1, e no máximo 6, átomos de carbono.
Exemplos de “alquila”, como aqui usado, incluem, sem que a estes se limitem, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, isobutila, isopropila e tbutila. Um grupo alquila Cm é preferido, por exemplo metila, etila, isopropila ou t-butila. Os referidos grupos alquila podem ser opcionalmente por um ou mais átomos de flúor, por exemplo trifluorometila.
Figure BRPI0307351B1_D0011
Como aqui usado, o termo “alquenila” se refere a cadeias de hidrocarboneto retas ou ramificadas contendo o número especificado de átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, alquenila C2-6 significa uma alquenila reta ou ramificada contendo pelo menos 2, e no máximo 6, átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de “alquenila”, como aqui usado, incluem, sem que a estes se limitem, etenila, propenila, 3-metilbut-2-enila e l,l-dimetilbut-2-enila.
Como aqui usado, o termo “alcóxi” se refere a um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada, por exemplo metóxi, etóxi, propóxi, prop2-óxi, butóxi, but-2-óxi, 2-metilprop-l-óxi, 2-metilprop-2-óxi, pentóxi ou hexilóxi. Um grupo alcóxi Cm é preferido, por exemplo metóxi ou etóxi.
Como aqui usado, o termo “cicloalquila” se refere a anel hidrocarboneto não aromático contendo o número especificado de átomos de carbono, os quais podem opcionalmente conter até uma ligação dupla. Por exemplo, cicloalquila C3.7 significa um anel não aromático contendo pelo menos três, e no máximo sete, átomos de carbono no anel. Exemplos de “cicloalquila” como aqui usados incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Um grupo cicloalquila C3-e é preferido, por exemplo ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila. Os referidos grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos alquila Cm, por exemplo um ou dois grupos metila. Em uma forma de realização, os grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por até quatro grupos alquila Ci.6, por exemplo um ou dois grupos alquila Cm, em particular um ou dois grupos alquila Cm, tais como metila ou etila.
Como aqui usados, os termos “anel heteroarila” e “heteroarila” se referem a um anel hidrocarboneto monocíclico de cinco a sete membros contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Preferivelmente, o anel heteroarila tem cinco ou seis átomos no anel. Exemplos de anéis heteroarila incluem, sem que a ··· · a ·· ·· · ·· ·· · estes fiquem limitados, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila. O referido anel pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Ci_6 e óxi.
Como aqui usados, os termos “anel heterocíclico” ou “heterociclila” se referem a um anel hidrocarboneto saturado de três a sete membros contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Preferivelmente, o anel heterociclila tem cinco ou seis átomos no anel. Exemplos de grupos heterociclila incluem, sem que a estes se limitem, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidila, piperazinila, morfolino, tetraidropiranila, tetraidrofuranila e tiomorfolino. O referido anel pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Ci.6 e óxi.
Como aqui usado, o termos “halogênio” ou “halo” de referem aos elementos flúor, cloro, bromo e iodo. Halogênios preferidos são o flúor, o cloro e o bromo. Um halogênio particularmente preferido é o flúor ou o cloro.
Como aqui usado, o termo “opcionalmente” significa que o(s) evento(s) subseqüentemente descritos podem, ou não, ocorrer, e incluem tanto envento(s) que ocorra(m) quanto evento(s) que não ocorra(m).
Como aqui usado, o termo “substituído” se refere a substituição pelo substituinte ou substituintes designados, a graus múltiplos de substituições sendo permitidos, a menos que de outra forma estabelecido.
Como aqui usado, o termo “solvato” se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto de fórmula (1) ou um seu sal) e um solvente. Tais solventes para os fins da invenção podem não interferir na atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem a água, o metanol, o etanol e o ácido acético. Preferivelmente, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem a água, o etanol e o ácido acético. Todos esses solventes se acham incluídos dentro do escopo da presente invenção.
Alguns compostos de fórmula (I) podem existir nas formas esteroisoméricas (por exemplo, eles podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos ou podem apresentar isomerismo cis-trans). Os estereoisômeros individuais (enantiômeros e diastereômeros) e as misturas destes estão incluídas dentro do escopo da presente invenção. A presente invenção também cobre os isômeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I) como misturas com seus isômeros em que um ou mais centros quirais são invertidos. Da mesma forma, fica entendido que os compostos de fórmula (I) podem existir em formas tautoméricas outras que não aquelas apresentadas na fórmula, e estas também são incluídas dentro do escopo da presente invenção.
Os sais dos compostos da presente invenção também são englobados dentro do escopo da invenção e podem, por exemplo, compreender os sais de adição de ácido resultantes da reação de um ácido com um átomo de nitrogênio básico presente em um composto de fórmula (I).
Os sais incluídos dentro do termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se referem a sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Sais representativos incluem os seguintes sais: Acetato, Benzenossulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bissulfato, Bitartarato, Borato, Brometo, Edetato Cálcico, Cansilato, Carbonato, Cloreto, Clavulanato, Citrate, Dicloridreto, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, Fumarato, Gliceptato, Gliconato, Glutamato, Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Bromidreto, Cloridreto, Hidroxinaftoato, Iodeto, Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato, Malato, Maleato, Mandelato, Mesilato, Metilbrometo, Metilnitrato, Metilsulfato, Maleato Monopotássico, Mucato, Napsilato, Nitrato, N17
Figure BRPI0307351B1_D0012
metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato), Palmitato, Pantotenato, Fosfato/difosfato, Poligalacturonato, Potássio, Salicilato, Sódio, Estearato, Subacetato, Succinato, Tanato, Tartarato, Teoclato, Tosilato, Trietiodeto, Trimetilamônio e Valerato. Outros sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis na preparação dos compostos desta invenção, e estes formam um outro aspecto da invenção.
Os compostos desta invenção podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo a química padrão. Qualquer variável previamente definida continuará a ter o significado previamente definido, a menos que de outra forma indicado. Métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados abaixo e depois os compostos específicos da invenção são preparados nos Exemplos de trabalho.
Um compostos de fórmula (I) pode ser preparado pela reação de um composto de (II) w (Π) em que R1, R2, Z, m e n são como aqui anteriormente definidos, e W é halogênio, em particular bromo ou cloro, com um composto de fórmula (III) (ΙΠ) em que R3, R4, X e Y são como aqui anteriormente definidos, na presença de um catalisador, por exemplo tetraquis(trifenilfosfina)paládio.
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Um composto de fórmula (II) pode facilmente ser preparado de um composto ácido correspondente de fórmula (IV)
Figure BRPI0307351B1_D0013
em que Z, W e n são como mais acima definidos, mediante conversão do ácido em uma forma ativada do ácido, por exemplo o cloreto de ácido, mediante tratamento com, por exemplo, cloreto de tionila, e depois reagindo o ácido ativado assim formado com um composto de amina de fórmula (V) rj
N—(CH,)—-R1 (V) em que R1, R2 e m são como definido mais acima, sob condições de formação de amida.
Condições de formação de amida adequadas são bem conhecidas na técnica e incluem tratar uma solução do ácido de fórmula (IV), ou a sua forma ativada, por exemplo em acetona ou diclorometano, com uma amina de fórmula (V) na presença de carbonato de sódio.
Um composto de fórmula (III) pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (VI)
Figure BRPI0307351B1_D0014
em que R3, R4, X e Y são como aqui mais acima definidos e hal é halogênio, em particular iodo, com bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf e acetato de potássio em um solvente tal como DMF.
*······· t ··· ·· · · · · · · « · ·
Alternativamente, quando R4 é -CO-NH-(CH2)q-R8, um composto de fórmula (III) pode ser preparado pela reação de um composto ácido de fórmula (VII) hal
Figure BRPI0307351B1_D0015
na qual R3, hal, X e Y são como aqui anteriormente definido, com bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf e acetato de potássio em um solvente tal como DMF, e depois formando uma amida pela reação com um composto de amina de fórmula (V), como aqui anteriormente definido.
Um composto de fórmula (I) pode também ser preparado pela reação de um composto de fórmula (VIII)
0^0 [íj
Cl (VIII) com um composto de fórmula (III) como acima definido, e depois reagindo o ácido assim formado com uma amina de fórmula (V) como anteriormente definido, sob condições de formação de amida.
Adicionalmente, um composto de fórmula (I) pode ser preparado pela reação de um composto de (II) como acima definido, com um composto de fórmula (IX)
Figure BRPI0307351B1_D0016
em que R3, R4, X e Y são como acima definidos, na presença de um catalisador, por exemplo tetraquis(trifenilfosfina)paládio.
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Por exemplo, um método geral para preparar os compostos de fórmula (I) compreende as reações apresentadas no Esquema 1 abaixo.
Figure BRPI0307351B1_D0017
Esquema 1
i. r7co2h, hatu, dipea, dmf.
ii. Bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf, KOAc, DMF.
iii. SOC12.
iv. R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, acetona.
v. Na2CO3, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, propan-2-ol.
Por exemplo, outro método geral para preparar os compostos 10 de fórmula (I) compreende as reações apresentadas no Esquema 2 abaixo.
Figure BRPI0307351B1_D0018
ο
Esquema 2
i. SOC12.
ii. R8(CH2)qNH2, Na2CO3, acetona.
iii. Bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf, KOAc, DMF.
iv. SOC12.
v. R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, acetona.
vi. Na2CO3, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, propan-2-ol.
Por exemplo, outro método geral para preparar os compostos de fórmula (I) compreende as reações apresentadas no Esquema 3 abaixo.
Figure BRPI0307351B1_D0019
ο
Esquema 3
i. Bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf, KOAc, DMF.
ii. R8(CH2)qNH2, HATU, DIPEA, DMF.
iii. SOC12.
iv. R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, DCM.
v. Na2CO3, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, propan-2-ol.
Por exemplo, outro método geral para preparar os compostos de fórmula (I) compreende as reações apresentadas no Esquema 4 abaixo.
Figure BRPI0307351B1_D0020
Esquema 4
i. NaHCO3, tetraquis(trifenilafosfina)paládio, propan-2-ol.
ii. R1(CH2)mR2NH, HATU, DIPEA, DMF.
Por exemplo, um outro método geral para preparar os 5 compostos de fórmula (I) compreende as reações expostas no Esquema 5 abaixo.
Figure BRPI0307351B1_D0021
Esquema 5
i. SOC12.
ii. R8(CH2)qNH2, Na2CO3, DCM.
iii. NaH, n-BuLi, THF, (iPrO)3B.
iv. SOC12.
v. R^CH^J^NH, Na2CO3, DCM.
vi. NaHCO3. tetraquis(trifenilfosfina)paládio, propan-2-ol. Conquanto seja possível para os compostos da presente invenção serem administrados como o novo produto químico, os compostos 10 de fórmula (I) são convenientemente administrados na forma de composições farmacêuticas. Assim, em outro aspecto da invenção, fornecemos uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), em mistura com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para
Figure BRPI0307351B1_D0022
administração por qualquer meio adequado. Eles podem, por exemplo, ser formulados para administração tópica ou administração por inalação, ou, mais preferível, para administração oral, transdérmica ou parenteral. A composição farmacêutica pode estar em uma forma tal que ela possa efetuar a liberação controlada dos compostos de fórmula (I). Um método de administração particularmente preferido, e a formulação correspondente, é a administração oral.
Para a administração oral, a composição farmacêutica pode ter a forma de, por exemplo, comprimidos, e como tal ser administrada (incluindo comprimidos sublinguais) e cápsulas (cada uma incluindo as formulações de liberação com o tempo e de liberação prolongada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, emulsões, soluções, xaropes ou suspensões preparadas por meios convencionais com excipientes aceitáveis.
Por exemplo, para a administração oral na forma de um . 15 comprimido ou cápsula, o componente medicamentoso ativo pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável não tóxico, tal como etanol, glicerol, água e outros. Os pós são preparados por cominuição do composto em um tamanho fino adequado e mistura com um veículo farmacêutico de forma semelhante cominuído, tal como um carboidrato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Flavorizante, conservante, dispersante e agente de coloração também podem estar presentes.
As cápsulas podem ser produzidas pelo preparo de uma mistura em pó conforme descrito acima, e enchendo-se as bainhas de gelatina formadas. Deslizantes e lubrificantes tais como a sílica coloidal, o talco, o estearato de magnésio, o estearato de cálcio ou o polietileno glicol sólido podem ser adicionados à mistura de pó antes da operação de enchimento. Um agente de desintegração ou solubilizante, tal como o ágar-ágar, o carbonato de cálcio ou o carbonato de sódio, também pode ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.
Figure BRPI0307351B1_D0023
Figure BRPI0307351B1_D0024
Além disso, quando desejável ou necessário, aglutinantes, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes colorantes adequados também podem ser incorporados à mistura. Aglutinantes adequados incluem o amido, a gelatina, os açúcares naturais tais como a glicose ou a beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como a goma arábica, o tragacanto ou o alginato de sódio, a carboximetilcelulose, o polietileno glicol, as ceras e outros. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem o oleato de sódio, o estearato de sódio, o estearato de magnésio, o benzoato de sódio, o acetato de sódio, o cloreto de sódio e outros. Os desintegradores incluem, sem limitação, o amido, a metilcelulose, o ágar, a bentonita, a goma xantana e outros. Os comprimidos são formulados, por exemplo, pela preparação, granulação ou deformação de uma mistura em pó, adicionando-se um lubrificante e desintegrante e comprimindo-se em comprimidos. Uma mistura em pó é preparada pela misturando-se o „ 15 composto, adequadamente cominuído, com um diluente ou base, como descrito acima, e, opcionalmente, com um aglutinante tal como carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinil pirrolidona, um retardador de solução tal como a parafina, um acelerador da reabsorção tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção tal como a bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura de pó pode ser granulada por umectação com um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem de acácia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando-se através de uma tela. Como uma alternativa para granular, a mistura de pó pode ser desenvolvida através da máquina de comprimidos e o resultado é composto de pepitas imperfeitamente formadas quebradas em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para impedir a aderência à matriz de formação de comprimidos por meio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificante é então comprimida em comprimidos. Os compostos da presente invenção podem também ser
Figure BRPI0307351B1_D0025
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combinados com veículo inerte de circulação livre e comprimidos em comprimidos diretamente sem passar pelas etapas de granulação ou de desintegração. Um revestimento protetor, transparente ou opaco, consistindo de uma cobertura de selagem de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera, pode ser previsto. Matérias corantes podem ser acrescentadas a estes revestimentos para distinguir diferentes dosagens unitárias.
Fluidos orais, tais como solução, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma unitária de dosagem de modo que uma dada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser preparados pela dissolução do composto em uma solução aquosa adequadamente aromatizada, ao passo que os elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico.
„ 15 Solubilizantes e emulsificantes, tais como os álcoois isoestearílicos etoxilados e os éteres sorbitóis de polióxi etileno, conservantes, aditivos aromatizantes tais como o óleo de hortelã-pimenta ou a sacarina, e outros, também podem ser adicionados.
Quando apropriado, as formulações de dosagem unitária para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação pode também ser preparada para prolongar ou favorecer a liberação, como, por exemplo, mediante revestimento ou implantação de material particulado em polímeros, cera ou similar.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação lipossômica, tais como as vesículas unilamelares pequenas, as vesículas unilamelares grandes e as vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
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Os compostos da presente invenção podem também ser administrados na forma de sistemas de liberação de emulsão lipossômica, tais como as vesículas unilamelares pequenas, as vesículas unilamelares grandes e as vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da presente invenção também podem ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas do compostos fiquem acopladas. Os compostos da presente invenção também podem ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de medicamentos alvejáveis. Esses polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de piran, poliidroxipropilmetacrilamidafenol, poliidroxietilaspartamidafenol ou polietilenoxidespolilisina substituída por resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção . 15 podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em se obter a liberação controlada de um medicamento, por exemplo o ácido poliláctico, caprolactona polépsilon, ácido butírico poliidróxi, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco de hidrogéis reticulados ou anfipáticos.
A presente invenção inclui composições farmacêuticas contendo 0,1 a 99,5 %, mais particularmente 0,5 a 90 %, de um composto da fórmula (I) em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Da mesma forma, a composição também pode ser administrada nas formas nasal, oftálmica, ótica, retal, tópica, intravenosa (tanto em bolo quanto em infusão), intraperitoneal, intraarticular, subcutânea ou intramuscular, de inalação ou de insuflação, todas utilizando formas bem conhecidas daqueles de experiência normal na técnica farmacêutica.
Para administração transdérmica, a composição farmacêutica pode ser dada na forma de um emplastro transdérmico, tal como um
Figure BRPI0307351B1_D0027
Figure BRPI0307351B1_D0028
emplastro iontoforético transdérmico.
Para a administração parenteral, a composição farmacêutica pode ser dada como uma injeção ou uma infusão contínua (por exemplo por via intravenosa, intravascular ou subcutânea). As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Para administração por injeção, esta pode tomar a forma de uma apresentação de dosa unitária ou como uma apresentação de doses múltiplas, preferivelmente com um conservante adicionado. Altemativamente, para administração parenteral, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado.
Os compostos da invenção também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de atuação prolongada . 15 podem ser administradas por implantação (por exemplo subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íons, ou como derivados esparsamente solúveis, por exemplo como um sal esparsamente solúvel.
Altemativamente a composição pode ser formulada para aplicação tópica, por exemplo na forma de ungüentos, cremes, loções, ungüentos para os olhos, colírios, gotas auriculares, colutórios, curativos e suturas impregnadas e aerossóis, e podem conter aditivos convencionais apropriados, incluindo, por exemplo, conservantes, solventes para auxiliar na penetração do medicamento, e emolientes em ungüentos e cremes. Essas formulações tópicas também podem conter veículos convencionais compatíveis, por exemplo bases de creme ou de ungüentos, e etanol ou álcool oleílico para loções. Tais veículos podem constituir de cerca de 1 % a cerca
Figure BRPI0307351B1_D0029
de 98 % em peso da formulação; mais usualmente, eles constituirão até cerca de 80 % em peso da formulação.
Para administração por inalação, os compostos de acordo com a invenção são convenientemente liberados na forma de uma apresentação de pulverização aerossol de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo o diclorodifluorometano, o triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o tetrafluoroetano, o heptafluoropropano, o dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada provendo-se uma válvula para liberar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formuladas contendo uma mistura em pó de um composto da invenção e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido.
As composições farmacêuticas geralmente são administradas em uma quantidade eficaz para tratamento ou profilaxia de uma condição ou condições específicas. A dosagem inicial em seres humanos é acompanhada por monitoração clínica dos sintomas, tais sintomas para a condição selecionada. Em geral as composições são administradas em uma quantidade de agente ativo de pelo menos cerca de 100 pg/kg de peso corporal. Na maior parte dos casos, elas serão administradas em uma ou mais doses em uma quantidade que não exceda de cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, na maioria dos casos, a dose é de cerca de 100 qg/kg a cerca de 5 mg/kg de peso corporal, diariamente. Para a administração particularmente a mamíferos, e particularmente a seres humanos, espera-se que o nível de dosagem diária do agente ativo seja de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg e tipicamente ao redor de 1 mg/kg. Será observado que a dosagem ótima será determinada por métodos padrão para cada modalidade e indicação de tratamento, levando-se em conta a indicação, sua gravidade, a via de administração, as condições de complicação, etc. O médico em qualquer
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eventualidade determinará a dosagem real que seja mais adequada para um paciente e que variará com a idade, o peso e a resposta do paciente particular. A eficácia de uma dose real selecionada pode facilmente ser determinada, por exemplo, avaliando-se os sintomas clínicos ou os indícios antiinflamatórios padrão após a administração da dose selecionada. As dosagens acima são exemplares do caso médio. Pode, naturalmente, haver casos individuais em que faixas de dosagens mais elevadas ou mais baixas sejam necessárias, e essas se acham dentro do escopo desta invenção. Para condições ou estados de doença como os que são tratados pela presente invenção, manter-se níveis diários consistentes em um paciente durante um período de tempo prolongado, por exemplo em um regime de manutenção, pode ser particularmente benéfico.
Em outro aspecto, a presente invenção provê um composto de ’ fórmula (I) para uso em terapia.
/15 Os compostos da presente invenção são geralmente inibidores da serina/treonina quinase p38 e são, portanto, também inibidores da produção de citocina que seja mediada pela p38 quinase. Dentro do significado da expressão “inibidores da serina/treonina quinase p38” achamse incluídos aqueles compostos que interferem com a capacidade de p38 de transferir um grupo fosfato de ATP para um substrato protéico de acordo com o ensaio descrito abaixo.
Observar-se-á que os compostos da invenção podem ser seletivos quanto a um ou mais dos isoformas de p38, por exemplo ο ρ38α, o ρ38β, ο ρ38γ e/ou ο ρ38δ. Em uma forma de realização, os compostos da invenção seletivamente inibem o isoforma p38a. Em outra forma de realização, os compostos da invenção seletivamente inibem o isoforma ρ38β. Em uma outra forma de realização, os compostos da invenção seletivamente inibem os isoformas p38ot e ρ38β. Os ensaios para determinar a seletividade dos compostos para os isoformas p38 são descritos, por exemplo, nas WO
Figure BRPI0307351B1_D0030
99/61426, WO 00/71535 e WO 02/46158.
É conhecido o fato de que a atividade de p38 quinase pode ser elevada (localmente ou em todo o corpo), a p38 quinase pode ser incorreta e temporariamente ativa ou expressa, a p38 quinase pode ser expressa ou ativa em uma localização não apropriada, a p38 quinase pode ser constitutivamente expressa, ou a expressão da p38 quinase pode ser errática; de forma semelhante, a produção de citocina mediada pela atividade de p38 quinase pode ser de ocorrência em momentos não apropriados, em localizações não apropriadas, ou ela pode ocorrer prejudicialmente em altos níveis.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma condição ou estado de doença mediados pela atividade da p38 quinase, ou mediados pelas citocinas produzidas pela atividade da p38 quinase, em um paciente, que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). O composto pode ser administrado como uma forma ou formas cristalinas polimórficas, uma forma amorfa, um enantiômero único, uma mistura racêmica, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, um diastereoisômero único ou uma mistura de diastereoisômeros.
A presente invenção também provê um método de inibir a produção de citocina que é mediada pela atividade da p38 quinase em um paciente, por exemplo um ser humano, que compreende administrar ao referido paciente em necessidade de inibição da produção de citocina, uma quantidade terapêutica, ou de inibição da citocina, de um composto da presente invenção. O composto pode ser administrado como uma forma ou formas cristalinas únicas ou polimórfica, uma forma amorfa, um enantiômero único, uma mistura racêmica, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, um diastereoisômero único ou uma mistura de diastereoisômeros.
A presente invenção trata destas condições fornecendo uma
Figure BRPI0307351B1_D0031
quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção. Por “quantidade terapeuticamente eficaz” denota-se uma quantidade de um composto que alivia os sintomas ou reduz os sintomas, um quantidade redutora da citocina, uma quantidade de inibição da citocina, uma quantidade reguladora da citocina e/ou uma quantidade inibidora da citocina. Tais quantidades podem ser facilmente determinadas por métodos padrão, tal como pela medição dos níveis de citocina ou observando-se o alívio dos sintomas críticos. Por exemplo, o clínico pode monitorar as classificações de medições aceitas para os tratamentos antiinflamatórios.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados a qualquer paciente em necessidade de inibição ou regulação da p38 quinase ou em necessidade de inibição ou regulação da produção de citocina mediada por p38. Em particular, os compostos podem ser administrados a mamíferos. Tais mamíferos podem incluir, por exemplo, cavalos, vacas, carneiros, porcos, camundongos, cães, gatos, primatas tais como chimpanzés, gorilas, macacos resos e, mais preferível, os seres humanos.
Assim sendo, a presente invenção provê métodos de tratar ou reduzir sintomas em um paciente humano ou animal que soffa, por exemplo, de artrite reumatóide, osteoartrite, asma, psoríase, eczema, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, síndrome de angústia respiratória adulta, inflamação pulmonar crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca crônica, silicose, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, doença inflamatória dos intestinos, tuberculose, aterosclerose, doença neurodegenerativa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntingtons, esclerose lateral amiotrófica, epilepsia, esclerose múltipla, aneurisma, acidente vascular cerebral, síndrome de intestino irritável, degeneração muscular, doenças de reabsorção óssea, osteoporose, diabete, lesão de reperfusão, enxertia vs. reação do hospedeiro, rejeições de aloenxertos, sépsis, cachexia sistêmica, cachexia secundária à infecção ou à
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malignidade, cachexia secundária à síndrome de deficiência imune adquirida (AIDS), malária, lepra, artrite infecciosa, leishmaniose, doença de Lyme, glomerulonefrite, gota, artrite psoriásica, síndrome de Reiter, artrite traumática, artrite rubéola, doença de Crohn, colite ulcerativa, sinovite aguda, artrite gotosa, espondilite e condições inflamatórias não articulares, por exemplo, síndrome do disco intervertebral hemiado/rompido/prolapsado, bursite, tendinite, tenossinovite, síndrome fibromiálgica e outras condições inflamatórias associadas com entorse filamentosa e estiramento musculoesqulético regional, dor, por exemplo aquela associada com inflamação e/ou trauma, osteopetrose, restenose, trombose, angiogênese, câncer incluindo o câncer de mamas, câncer do cólon, câncer pulmonar ou câncer prostático, métodos estes que compreendem administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I)·
Um outro aspecto da invenção provê um método de tratamento de um paciente humano ou animal que esteja sofrendo de artrite reumatóide, asma, psoríase, inflamação pulmonar crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca crônica, cachexia sistêmica, glomerulonefrite, doença de Crohn, doença neurodegenerativa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, epilepsia e câncer incluindo o câncer de mamas, o câncer do cólon, o câncer pulmonar e o câncer prostático, método este que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de um paciente humano ou animal sofrendo de artrite reumatóide, asma, psoríase, eczema, inflamação pulmonar crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca crônica, cachexia sistêmica, glomerulonefrite, doença de Crohn e câncer incluindo o câncer de mamas, câncer do cólon, câncer pulmonar e o câncer prostático, método este que
Figure BRPI0307351B1_D0033
Figure BRPI0307351B1_D0034
compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
Um outro aspecto da invenção provê um método de tratamento de um paciente humano ou animal que esteja sofrendo de artrite reumatóide, asma, inflamação pulmonar crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca crônica, doença neurodegenerativa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e epilepsia, método este que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
Um outro aspecto da invenção provê um método de tratamento de um paciente humano ou animal que esteja sofrendo de qualquer tipo de dor, incluindo a dor crônica, o rápido começo da analgesia, dor neuromuscular, cefaléia, dor de câncer, dor inflamatória aguda e crônica associada com a osteoartrite e com a artrite reumatóide, dor inflamatória pós15 operatória, dor neuropática, neuropatia diabética, neuralgia do trigêmeo, neuralgia pós-hepática, neuropatias inflamatórias e dor de enxaqueca, método este que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) podem ser empregados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento das condições acima mencionadas. Em particular, na terapia da artrite reumatóide, a combinação com outros agentes quimioterapêuticos ou anticorpos é considerada. As terapias de combinação em conformidade com a presente invenção compreendem, assim, a administração de pelo menos um composto de fórmula (I) e pelo menos um outro agente farmaceuticamente ativo. O(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) pode(m) ser administrado(s) juntos ou separadamente e, quando administrados separadamente, isto pode ocorrer separadamente ou
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seqüencialmente em qualquer ordem. As quantidades do(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) e os horários relativos de administração serão selecionados de modo a se obter o efeito terapêutico combinado desejado. Exemplos de outros agentes farmaceuticamente ativos que podem ser empregados em combinação com os » compostos de fórmula (I) para a terapia da artrite reumatóide, incluem: imunossupressores tais como amtolmetin guacil, mizoribina e rimexolona; agentes anti-TNFa tais como etanercept, infliximab, diacerein; inibidores da tirosina quinase tais como a leflunomida; antagonistas da calicreína tais como o subreum; os agonistas da interleucina 11 tais como o prelvequina; agonistas do interferon beta 1; os agonistas do ácido hialurônico tais como NRD-101 (Aventis); os antagonistas do receptor da interleucina 1 tais como anaquinra; os antagonistas de CD8 tais como o cloridreto de amiprilose; os antagonistas da proteína precursora beta-amilóide tais como o reumacon; os inibidores da metaloprotease matriz tais como cipemastat e outros medicamentos antireumáticos modificadores de doenças (DMARDs) tais como o metotrexato, a sulfassalazina, a ciclosporina A, a hidroxicoroquina, a auranofina, a aurotioglicose, o tiomalato de sódio ouro e a penicilamina.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são formas de realização ilustrativas da invenção, não limitando o escopo da invenção sob qualquer hipótese. Os reagentes são comercialmente disponíveis ou são preparados de acordo com procedimentos da literatura.
O LCMS foi conduzido em uma colune (3,3 cm x 4,6 mm ID,
3 um ABZ+PLUS), em uma Taxa de Fluxo de 3 ml/minuto, Volume de
Injeção de 5 μΐ, em temperatura ambiente e Faixa de Detecção de UV e, 215 a 330 nm.
Intermediário 1: 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida O ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) foi aquecido
3Ί
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em refluxo em cloreto de tionila (2 ml) por 2,5 horas. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente e o cloreto de tionila excedente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetona (4 ml), ciclopropilmetilamina (71 mg, 0,10 mmol) e carbonato de sódio (500 mg) foram adicionados à solução. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, filtrada e o filtrado foi reduzido até a secura sob vácuo para dar 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida como um sólido creme. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 8,82 (2H, m), 8,23 (1H, dd), 7,63 (1H, d), 3,14 (2H, t), 1,01 (1H, m), 0,44 (2H, m), 0,22 (2H, m).
Intermediário 2: 6-Cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida
O ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) foi aquecido em refluxo em cloreto de tionila (2 ml) por 3 horas. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente e o cloreto de tionila excedente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 ml), p-anisidina (123 mg, 0,10 mmol) e carbonato de sódio (500 mg) foram adicionados à solução. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, filtrada e o filtrado foi reduzido até a secura sob vácuo para dar 6-cloro-N-(4metoxifenil)nicotinamida. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 10,37 (1H, b), 8,94 (1H,
d), 8,34 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,66 (2H, m), 6,95 (2H, m), 3,75 (3H, s).
Intermediário 3: 6-Cloro-N-(3-metoxibenzil)nicotinamida
O ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) foi aquecido em refluxo em cloreto de tionila (2 ml) por 3 horas. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente e o cloreto de tionila excedente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 ml), 325 metoxibenzilamina (137 mg, 0,10 mmol) e carbonato de sódio (500 mg) foram adicionados à solução. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, filtrada e o filtrado foi reduzido até a secura sob vácuo para dar 6-cloro-N-(3-metoxibenzil)nicotinamida. RMN: δΗ [2HC]-DMSO 9,29 (1H, t), 8,88 (1H, d), 8,28 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,25 (1H, t), 6,90 (2H, m), 6,83
Figure BRPI0307351B1_D0037
(1Η, m), 4,47 (2H, d), 3,74 (3H, s).
Intermediário 4: 6-Cloro-N-(3-metilsulfonilaminobenzil) nicotinamida
O ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) foi aquecido 5 em refluxo em cloreto de tionila (2 ml) por 3 horas. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente e o cloreto de tionila excedente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 ml), 3metilsulfonilaminobenzilamina (200 mg, 0,10 mmol) e carbonato de sódio (500 mg) foram adicionados à solução. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, filtrada e o filtrado foi reduzido até a secura sob vácuo para dar 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobenzil)nicotinamida. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 9,30 (1H, t), 8,88 (1H, d), 8,28 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,23 (1H, t), 7,10 (1H, s), 7,04 (1H, d), 6,97 (1H, d), 4,45 (2H, d), 2,90 (3H, s).
Intermediário 5: 6-Cloro-N-í2-(4-metilpiperazin-l-il)fenill nicotinamida
O ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) foi aquecido em refluxo em cloreto de tionila (2 ml) por 3 horas. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente e o cloreto de tionila excedente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 ml), l-(220 aminobenzil)-4-metilpiperazina (205 mg, 0,10 mmol) e carbonato de sódio (500 mg) foram adicionados à solução. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, filtrada e o filtrado foi reduzido até a secura sob vácuo para dar 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]nicotinamida. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 11,62 (1H, s), 8,95 (1H, d), 8,32 (1H, dd), 8,25 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,34 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,10 (1H, m), 3,73 (2H, s), 2,56-2,20 (8H, b), 2,12 (3H, s).
Intermediário 6: 4-Metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)-3-(4,4,5,5tetrametil-Π ,3,21-dioxaborolan-2-il)-benzamida
-Iodo-4-metil-N-(3 -piridin-2-il-fenil)benzamida (Intermediário 7) (83 mg, 0,20 mmol), bis(pinacolato)diboro (100 mg, 0,39 mmol), acetato de potássio (97 mg, 1,0 mmol) e PdCl2dppf (12 mg) foram aquecidos a 80°C em DMF (2,5 ml) por 4 horas. A reação resfriada foi absorvida em sílica, aplicada a um bond-elut (10 g, sílica) e eluída com um gradiente de etilacetato/cicloexano (0 a 100%). O solvente foi evaporado das frações do produto sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter para dar 4metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida como um sólido branco (31 mg). LCMS: tempo de retenção de 3,69 minutos, MH+415.
Intermediário_7:_3-Iodo-4-metil-N-(3-piridin-2-ilfeniDbenzamida
Ácido 3-iodo-4-metilbenzóico (154 mg, 0,59 mmol) foi aquecido a 80°C em cloreto de tionila (2 ml) por 3 horas. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente e o cloreto de tionila excedente foi _ 15 evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetona (3 ml), 2-(3aminofenil)piridina (100 mg, 0,59 mmol) e carbonato de sódio (400 mg) foram adicionados à solução. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 11 dias, filtrada e o filtrado foi reduzido até a secura sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter e filtrado através de um bond-elut (1 g, sílica), lavagem com éter.
O solvente foi evaporado do filtrado combinado e lavagens para dar 3-iodo-4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)benzamida como uma espuma creme. RMN: ÔH CDC13 8,70 (1H, dt), 8,33 (1H, d), 8,18 (1H, t), 7,93-7,89 (2H, m), 7,79-7,75 (4H, m), 7,50 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,26 (1H, m), 2,51 (3H, s).
Intermediário 8: N-Ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametilΓ1,3,21dioxa-borolan-2-il)-benzamida
N-Ciclopropil-3-iodo-4-metilbenzamida (Intermediário 9) (1,1 g, 3,64 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1,85 g, 7,28 mmoles), acetato de
Figure BRPI0307351B1_D0038
¥/Ί potássio (1,79 g, 18,2 mmoles) e PdCl2dppf (55 mg) foram aquecidos a 85°C em DMF (30 ml) por 4,5 horas. A reação resfriada foi absorvida em sílica, aplicada a um bond-elut (10 g, sílica) e eluída com um gradiente de etilacetato/cicloexano (0 a 100%). O solvente foi evaporado das frações do produto sob vácuo e o resíduo foi triturado com cicloexano para dar Nciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida como um sólido branco (650 mg). RMN: δΗ [2H6]-DMSO 8,40 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 2,82 (1H, m), 2,48 (3H, s), 1,30 (12H, s), 0,66 (2H, m), 0,56 (2H, m).
Intermediário 9: N-Ciclopropil-3-iodo-4-metilbenzamida
Ácido 3-iodo-4-metilbenzóico (1,0 g, 3,8 mmoles) foi aquecido em 80°C em cloreto de tionila (10 ml) por 2 horas. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente e o cloreto de tionila excedente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 ml), ciclopropilamina (0,32 ml) e carbonato de sódio (2,0 g) foram adicionados à solução. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, filtrada e o filtrado foi reduzido até a secura sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter para dar N-ciclopropil-3-iodo-4-metilbenzamida como um sólido branco (1,1 g). RMN: δΗ [2H6]-DMSO 8,46 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 2,82 (1H, m), 2,38 (3H, s), 0,67 (2H, m), 0,55 (2H, m).
Intermediário 10: N-Ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5tetrametiiri ,3,21-dioxaborolan-2-il)-benzamida
Ácido 4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzóico (Intermediário 17) (2,0 g, 7,63 mmoles), DIPEA (4 ml, 22,89 mmoles) e HATU (3,05 g, 8,02 mmoles) foram dissolvidos em DMF (20 ml) e agitados em temperatura ambiente por 15 minutos. Ciclopropilmetilamina (568 mg, 8,01 mmoles) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e a reação foi dividida entre acetato de etila (250 ml) e água (50 ml). A fase orgânica foi
Figure BRPI0307351B1_D0039
lavada com ácido clorídrico (2N, 50 ml) e bicarbonato de sódio aquoso (1M, 50 ml), depois secada (sulfato de magnésio) e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia flash de coluna eluindo com cicloexano / acetato de etila (4:1). O solvente foi evaporado das frações do produto sob vácuo para dar N-ciclopropilmetil-4metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (1,73 g).
LCMS: tempo de retenção de 3,47 minutos, MH+ 316. RMN: δΗ [2H6]DMSO 8,54 (1H, t), 8,11 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,26 (1H, d), 3,12 (2H, t), 1,32 (12H, s), 1,03 (1H, m), 0,42 (2H, m), 0,22 (2H, m).
Intermediário_11:_4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametilΓ1.3,21dioxaborolan-2-il)-N(tiazol-2-il)-benzamida
Ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)benzóico (2,0 g, 7,63 mmoles), DIPEA (4 ml, 22,89 mmoles) e HATU (3,05 g, 8,02 mmoles) foram dissolvidos em DMF (20 ml) e agitados em temperatura ambiente por 15 minutos. 2-Aminotiazol (801 mg, 8,01 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e a reação foi dividida entre acetato de etila (250 ml) e água (50 ml). A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico (2N, 50 ml) e bicarbonato de sódio aquoso (1M, 50 ml), depois secada (sulfato de magnésio) e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia flash de coluna eluindo com cicloexano / acetato de etila (4:1). O solvente foi evaporado das frações do produto sob vácuo para dar 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-N(tiazol-2-il)-benzamida (1,72 g). LCMS: tempo de retenção de 3,66 minutos, MH+ 345. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 12,65 (1H, b), 8,32 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,56 (1H, d), 7,35 (lh, d), 7,28 (1H, d), 2,54 (3H, s), 1,34 (12H, s).
Intermediário_12:_4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametilí 1,3,21dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida
Ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)42
Figure BRPI0307351B1_D0040
benzóico (2,0 g, 7,63 mmoles), DIPEA (4 ml, 22,89 mmoles) e HATU (3,05 g, 8,02 mmoles) foram dissolvidos em DMF (20 ml) e agitados em temperatura ambiente por 15 minutos. 2-aminotiadiazol (810 mg, 8,01 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por
18 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e a reação dividida entre acetato de etila (250 ml) e ácido clorídrico (2N, 150 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia flash de coluna eluindo com cicloexano / acetato de etila (4:1 depois 1:1). O solvente foi evaporado das frações do produto sob vácuo para 4-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-[l ,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida (0,95 g).
LCMS: tempo de retenção de 3,34 minutos, MH+ 346. RMN: ÔH [2H6]DMSO 13,08 (1H, b), 9,22 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,38 (1H, d),
2,55 (3H,s), l,34(12H,s).
Intermediário_13:_N-r4-metil-3-(4,4,5.5-tetrametilíl,3,21dioxaborolan-2-il)-fenill-3-furamida
N-(3-iodo-4-metilfenil)-3-furamida (Intermediário 15) (2,5 g,
7,64 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2,13 g, 8,41 mmoles), acetato de potássio (825 mg, 8,41 mmoles) e PdCl2dppf (312 mg, 0,38 mmol) em DMF (20 ml) foram aquecidos a 80°C por 20 horas. A reação resfriada foi absorvida em sílica e aplicada a um bond-elut (sílica, lOg) e eluída com um gradiente de cicloexano / acetato de etila. As frações do produto foram concentradas sob vácuo, dissolvidas em DMF (40 ml) e reagidas com bis25 (pinacolato)diboro (7,76 g, 30,57 mmoles), acetato de potássio (3,0 g, 30,57 mmoles) e PdCl2dppf (249 mg, 0,306 mmol) a 80°C por 23 horas. A reação resfriada foi absorvida em sílica e aplicada a bond-eluts (sílica, 2 xlO g) e eluída com um gradiente de cicloexano / acetato de etila. As fraçaões do produto foram concentradas sob vácuo para dar N-[4-metil-3-(4,4,5,543
Figure BRPI0307351B1_D0041
tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida. LCMS: tempo de retenção de 3,55 minutos, MFT 328. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 9,86 (1H, b), 8,36 (1H, m), 7,86-7,82 (2H, m), 7,77 (1H, t), 7,14 (1H, d), 6,99 (1H, m), 2,41 (3H, s), 1,30 (12H, s).
Intermediário_14:_N-í4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametilΓ1.3,21dioxaborolan-2-il)-fenilltiofeno-3-amida
N-(3-iodo-4-metilfenil)tiofeno-3-amida (Intermediário 16) (2,64 g, 7,64 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2,13 g, 8,41 mmoles), acetato de potássio (825 mg, 8,41 mmoles) e PdCl2dppf (312 mg, 0,38 mmol) em
DMF (20 ml) foram aquecidos a 80 °C por 20 horas. A reação resfriada foi absorvida em sílica e aplicada a um bond-elut (sílica, 10 g) e eluída com um gradiente de cicloexano / acetato de etila. As frações do produto foram concentradas sob vácuo, dissolvidas em DMF (20 ml) e reagidas com bis(pinacolato)diboro (1,77 g, 7,0 mmoles), acetato de potássio (687 mg, 7,0 . 15 mmoles) e PdCl2dppf (143 mg, 0,175 mmol) a 80°C por 16 horas. A reação resfriada foi absorvida em sílica e aplicada a um bond-elut (sílica, 10 g) e eluída com um gradiente de cicloexano / acetato de etila. As frações do produto foram concentradas sob vácuo para dar N-[4-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]tiofeno-3-amida. LCMS: tempo de retenção de 3,65 minutos, ΜΗ” 344. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 9,99 (1H, b), 8,35 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,63 (2H, m), 7,14 (1H, d), 2,42 (3H, s), 1,30 (12H, s).
Intermediário 15: N-(3-iodo-4-metilfenil)-3-furamida Ácido 3-furóico (2,4 g, 21,45 mmoles) e HATU (8,15 g, 21,45 mmoles) em DMF (25 ml) foram agitados em temperatura ambiente por 15 minutos. HOBT (2,9 g, 21,45 mmoles), 3-iodo-4-metilanilina (5,0 g, 21,45 mmoles) e DIPEA (11,2 ml, 64,35 mmoles) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (100 ml) e carbonato de sódio
Figure BRPI0307351B1_D0042
aquoso (10%, 100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico (2N, 75 ml), água (75 ml) e salmoura (75 ml). A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e absorvida em sílica. A sílica foi aplicada a uma coluna de sílica vaporizada e eluída com cicloexano / acetato de etila (3:1). O solvente foi evaporado das frações do produto sob vácuo para dar N-(3-iodo-4metilfenil)-3-furamida. LCMS: tempo de retenção de 3,52 minutos, MH+ 328. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 9,92 (1H, b), 8,36 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,66 (1H, dd), 7,29 (1H, d), 6,98 (1H, d), 2,33 (3H, s).
Intermediário 16: N-(3-iodo-4-metilfenil)tiofeno-3-amida
Ácido tiofeno-3-carboxílico (2,75 g, 21,45 mmoles) e HATU (8,15 g, 21,45 mmoles) em DMF (25 ml) foram agitados em temperatura ambiente por 15 minutos. HOBT (2,9 g, 21,45 mmoles), 3-iodo-4-metilanilina (5,0 g, 21,45 mmoles) e DIPEA (11,2 ml, 64,35 mmoles) foram acrescentados .15 e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (100 ml) e carbonato de sódio aquoso (10%, 100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico (2N, 75 ml), água (75 ml) e salmoura (75 ml). A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e absorvida em sílica. A sílica foi aplicada a uma coluna de sílica vaporizada e eluída com cicloexano / acetato de etila (4:1). O solvente foi evaporado das frações do produto sob vácuo para dar N-(3-iodo-4-metilfenil)tiofeno-3-amida. LCMS: tempo de retenção de 3,69 minutos, MH+ 344. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 10,06 (1H, b), 8,34 (1H, m),
8,29 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,66 (1H, dd), 7,62 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 2,34 (3H, s).
Intermediário 17: Ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametilΓ1,3,21dioxaborolan-2-iPbenzóico
Ácido 3-iodo-4-metilbenzóico (10 g, 38,16 mmoles), bis45
Figure BRPI0307351B1_D0043
(pinacolato)diboro (14,5 g, 57,24 mmoles), acetato de potássio (18,73 g, 190,8 mmoles) e PdCl2dppf (3,12 g, 3,8 mmoles) em DMF (200 ml) foram aquecidos a 80°C por 21 horas. O solvente foi evaporado de uma reação resfriada sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 ml) e ácido clorídrico (2N, 300 ml) e filtrado através de celita. A fase orgânica foi separada e a aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 300 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (500 ml) e secados (sulfato de magnésio). O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi absorvido em sílica e aplicado a uma coluna de sílica vaporizada. Esta foi eluída com cicloexano / acetato de etila (5:1). As frações do produto foram concentradas sob vácuo para dar o ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1.3.2] dioxaborolan-2-il)benzóico. LCMS: tempo de retenção de 3,65 minutos. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 12,83 (1H, b), 8,23 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,29 (1H, d), 2,51 (3H, s), 1,30 (12H, s).
Intermediário_18:_N-r4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametilr 1,3,21dioxaborolan-2-il)-fenill-2-pirrolidin-1 -il-isonicotinamida
Bis(pinacolato)diborano (7,24 g, 28,5 mmoles) foi adicionado a uma mistura de N-(3-iodo-4-metilfenil)-2-pirrolidin-l-il-isonicotinamida (Intermediário 19) (7,73 g, 19 mmoles) em dimetilformamida (100 ml), acetato de potássio (9,32 g, 95 mmoles) e PdCl2dppf e a reação foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio a 80°C por 16 horas. A reação foi resfriada e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi absorvido em clorofórmio (150 ml), lavado com água (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml), secado em sulfato de magnésio, filtrado, e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila: cicloexano 20:80 acetato de etila:cicloexano 50:50), para dar N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-pirrolidin-l-il-isonicotinamida como um sólido branco (1,5 g, 3,7 mmoles). LCMS: tempo de retenção de 2,90 minutos MH+ 408. RMN: δΗ - CDC13 8,27 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,76 (1H, b), 7,65
Figure BRPI0307351B1_D0044
(1Η, d), 6,20 (1H, d), 6,82 (1H, b), 6,77 (1H, b), 3,52 (4H, aparente t), 2,52 (3H, s), 2,25 (4H, m).
Intermediário 19: N-(3-iodo-4-metilfenil)-2-pirrolidin-l-ilisonicotinamida
Uma solução de N-(3-iodo-4-metilfenil)-2-cloroisonicotinamida (Intermediário 20) (7,00 g, 18,8 mmoles) em pirrolidina (20 ml) foi aquecida a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 16 horas. A pirrolidina excedente foi removida in vacuo e o resíduo foi titulado com éter dietílico (20 ml). O sólido resultante foi coletado por filtração e secado in vacuo para dar N-(3-iodo-4-metilfenil)-2-pirrolidin-l-il-isonicotinamida como um sólido amarelo pálido (7,73 g, 18 mmoles). LCMS: tempo de retenção de 2,77 minutos MH+ 408. RMN: ÔH [2H6] - DMSO 10,29 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 6,97 (1H, brd), 6,88 (1H, b), 3,45 (2H, aparente t), 3,09 (2H, m), 2,35 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,82 (2H, m).
Intermediário_20:_2-cloro-N-(3-iodo-4-metilfenil)isonicotinamida
Ácido 2-cloroisonicotínico (3,3 g, 21 mmoles), HATU (8,75 g, 23 mmoles), diisopropiletilamina (10,9 ml, 63 mmoles) e 4-iodo-3metilanilina (5,00 g, 21 mmoles) in dimetilformamida (50 ml) foram aquecidos sob nitrogênio por 16 horas. A reação foi resfriada, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi absorvido em diclorometano (150 ml). A solução orgânica foi lavada com água (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml), secada em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila: cicloexano 40:60) para dar 2-cloro-N-(3-iodo-4-metilfenil)isonicotinamida como um sólido branco (7,00 g, 18,8 mmoles). LCMS: tempo de retenção de 3,59 minutos MH+ 373. RMN: ÔH [2H6] - DMSO 10,52 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,99 (1H, b), 7,87 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 2,36 (3H, s).
Figure BRPI0307351B1_D0045
• ···· ·· ············ • · · · · · · ♦ · · · · » ··· * · · · · · ·
Figure BRPI0307351B1_D0046
Intermediário 21: 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida
O ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) foi aquecido em refluxo em cloreto de tionila (2 ml) por 2,5 horas. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente e o cloreto de tionila excedente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetona (4 ml), ciclopropilmetilamina (71 mg, 0,10 mmol) e carbonato de sódio (500 mg) foram adicionados à solução. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, filtrada e o filtrado foi reduzido até a secura sob vácuo para dar 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida como um sólido creme. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 8,82 (2H, m), 8,23 (1H, dd), 7,63 (1H, d), 3,14 (2H, t), 1,01 (1H, m), 0,44 (2H, m), 0,22 (2H, m).
Método Geral A
O ácido 6-bromonicotínico (100 mg, 0,5 mmol) foi aquecido a 95°C em cloreto de tionila (0,63 ml) por 2 horas. O excedente de cloreto de 15 tionila foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (2 ml). A esta solução, amina (0,5 mmol) e carbonato de sódio (100 mg) foram acrescentados e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi filtrada e o resíduo foi lavado com DCM. O filtrado combinado e as lavagens foram reduzidas até a secura para dar a 6-cloronicotinamida 20 desejada. ___
Composto Amina MH+ Tempo de Retenção (minutos)
Intermediário 22: 6-Cloro-N-(3- metilbutil)nicotinamida 3 -metilbutilamina 227 2,92
Intermediário 23: 6-Cloro-N-(lciclopropiletil)-nicotinamida 1 -ciclopropiletilamina 225 2,65
Intermediário 24: 6-Cloro-N-(2,2- dimetilpropil)-nicotinamida 2,2dimetilpropilamina 227 2,82
Intermediário 25: 6-Cloro-N-(2,2- dimetilciclopropilj-nicotinamida 2,2-dimetilciclopropil- amina 225 2,67
Intermediário 26: 6-Cloro-Nciclopropilnicotinamida ciclopropilamina 197 2,19
Intermediário 27: 6-Cloro-Ncicloexilmetilnicotinamida cicloexilmetilamina 253 3,18
Intermediário 28: 6-Cloro-N- ciclobutilamina 211 2,51
Figure BRPI0307351B1_D0047
ciclobutilnicotinamida
Intermediário 29: 6-Cloro-N-(2- metilpropil)nicotinamida 2-metilpropilamina 213 2,63
Intermediário 30: 6-Cloro-Npropilnicotinamida propilamina 199 2,38
Intermediário 31: 6-Cloro-Nciclopentilnicotinamida ciclopentilamina 225 2,70
Figure BRPI0307351B1_D0048
Intermediário 32: 6-Cloro-N-ciclobutilmetilnicotinamida 6-cloro-N-ciclobutilmetilnicotinamida foi preparado de ciclobutilmetilamina usando-se o Método Geral A.
RMN: δΗ [2H6] - DMSO 8,81 (1H, d), 8,70 (1H, bt), 8,22 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 3,30 (2H, t), 2,52 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,73 (2H, m).
Intermediário 33: 6-Cloro-N-(l-metilpropil)nicotinamida
6-Cloro-N-(l-metilpropil)nicotinamida foi preparado de 1metil- propilamina usando-se o Método Geral A.
RMN: δΗ [2H6] - DMSO 8,82 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,24 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 3,91 (1H, m), 1,51 (2H, m), 1,15 (3H, d), 0,87 (3H, t).
Intermediário 34: N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-11,3,21 dioxaborolan-2-il)-benzamida
-bromo-N-ciclopropil-5 -fluoro-4-metilbenzamida (Intermediário 35, 900 mg), bispinacolatodiboro (4,5 g), acetato de potássio (2,1 g) e PdCl2dppf (75 mg) foram misturados em DMF (40 ml) e aquecidos a 100°C por 18 horas. A reação resfriada foi absorvida em sílica e aplicada a SPE’s (Si 2 x 10 g). Os SPE’s foram eluídos com um gradiente de acetato de etila /cicloexano (0 a 6,25% de acetato de etila). O solvente foi evaporado das frações do produto sob vácuo e o resíduo foi recristalizado do de cicloexano para dar N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (260 mg).
LCMS: MH+ 320, tempo de retenção de 3,39 minutos.
Intermediário 35: 3-bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4metilbenzamida
Figure BRPI0307351B1_D0049
O ácido 3-fluoro-4-metilbenzóico (462 mg, 3,0 mmoles) foi adicionado a uma mistura agitada de bromo (2,31 ml, 45 mmoles) e pó de ferro (252 mg, 4,5 mmoles) sob nitrogênio. A reação foi agitada em 20°C for 4 horas e depois deixada em repouso por 16 horas. Solução de tiossulfato de sódio (200 ml) foi adicionada e o produto foi extraído em acetato de etila (3 x 150 ml). Os extratps de acetato de etila foram combinados e evaporados in vacuo. O produto bruto (mistura de isômeros) foi dissolvido em dimetilformamida (7 ml). Ciclopropilamina (208 μΐ, 3,0 mmoles), HOBT (405 mg, 3,0 mmoles), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-310 etilcarbodiimida (575 mg, 3,0 mmoles) e DIPEA (525 μΐ, 3,0 mmoles) foram acrescentados à solução agitada. A reação foi agitada por 5 horas a 20°C. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados seqüencialmente com carbonato hidrogenado de sódio aquoso e ácido . 15 clorídrico (0,5 M), depois secados (sulfato de magnésio). O acetato de etila foi evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica bíotage eluindo com cícloexano:acetato de etila (6:1) para dar 3-bromo-Nciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (359 mg, 44%).
RMN: ÔH - CDC13 7,68 (1H, s), 7,39 (1H, d), 6,19 (1H, bs),
2,88 (1H, m), 2,36 (3H, d), 0,88 (2H, m), 0,63 (2H, m). LCMS: MH+ 272.
Intermediário 36: Ácido 15-r(ciclopropilamino)carbonill-3fluoro-2-metil-fenill borônico
N-ciclopropil-5-fluoro-3-iodo-4-metilbenzamida (Intermediário 37, 5 g) em THF (75 ml) foi resfriado a 0 °C, e hidreto de sódio (60%, 1,23 g) foi adicionado às porções durante 10 minutos. Uma vez a efervescência tenha cessado, a reação foi resfriada a -75°C e n-butil lítio (1,6 M em hexano, 20 ml) foi adicionado durante 25 minutos, mantendo-se a temperatura de < -70°C. Borato de triisopropila (8 ml) foi adicionado à reação durante 10 minutos e a reação foi agitada em -70°C por 4 horas. A reação foi extinta com água (20 ml) e a mistura foi deixada aquecer-se até 5°C. A reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dividido entre cloreto de amônio saturado e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado, salmoura, secada (sulfato de sódio) e reduzida até a secura sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM/acetato de etila e purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente de acetato de etila/DCM (5 a 100% de acetato de etila) e depois metanol. As frações do produto foram combinadas e o solvente foi evaporado sob vácuo para dar o ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borônico. LCMS
ΜίΓ 23 8, tempo de retenção de 2,19 minutos.
Intermediário_37:_N-ciclopropil-5-fluoro-3-iodo-4metilbenzamida
N-iodossuccinimida (22,5 g) foi adicionada em porções a uma solução de ácido 3-fluoro-4-metilbenzóico (15,4 g) em trifluorometanos15 sulfônico (100 ml) a 0°C durante 3 horas, e a reação foi deixada depois aquecer-se até temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi escoada em água gelada (400 ml) e o precipitado foi separado por filtração e lavado com água. O sólido remanescente foi dissolvido em acetato de etila, lavado com tiossulfato de sódio aquoso (x2), depois salmoura, secado (sulfato de magnésio) e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi misturado com cloreto de tionila (30 ml) e aquecido a 100 °C por 2,5 horas. O cloreto de tionila excedente foi removido da reação resfriada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 ml). Carbonato de sódioo (25 g) e ciclopropilamina (13 ml) foram adicionados à solução e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi filtrada e o resíduo foi lavado com DCM e acetato de etila. O solvente foi evaporado do filtrado combinado e lavagens sob vácuo. O resíduo foi absorvido em sílica e cromatografado em uma coluna de sílica vaporizada, eluindo com um gradiente de acetato de etila / cicloexano (22 a 28 % de acetato de etila). As frações apropriadas foram
Figure BRPI0307351B1_D0050
reduzidas até secura sob vácuo para dar N-ciclopropil-5-fluoro-3-iodo-4metilbenzamida. LCMS; MH+ 320, tempo de retenção de 3,16 minutos.
Intermediário 38: Ácido 6-r5-í(ciclopropilamino)carbonil1-3fluoro-2-metil-fenil1nicotínico
N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida (3,2 g), 6-cloronicotinato de metila (l,73g), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (210 mg) e carbonato hidrogenado de sódio aquoso (1M, 30 ml) foram misturados em propan-2-ol (100 ml) e aquecidos a 90°C por 18 horas. A reação foi deixada resfriar e o propan-2-ol foi removido sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e carbonato hidrogenado de sódio aquoso (1 Μ). A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico (2N) e extraída com acetato de etila (x2). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados (sulfato de magnésio) e reduzidos até a secura sob vácuo. A espuma resultante foii triturada com éter para dar o ácido .15 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]3-fluoro-2-metilfenil}nicotínico como um sólido.
LCMS: MH+ 315, tempo de retenção de 2,87 minutos.
Intermediário 39: (2-etilciclopropil)metilamina
Uma solução de 2-etilciclopropilcarboxamida (250 mg, 2,2 mmoles) em THF foi aquecida até refluxo. Dimetilsulfeto de borano (solução de 1M em DCM, 3,2 ml, 3,2 mmoles) foi adicionado por gotejamento durante 30 minutos e a reação foi submetida a refluxo por 16 horas. Ácido clorídrico (6N, 0,5 ml) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi aquecida em refluxo por 30 minutos. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (20 ml), lavada com éter (50 ml) e basificada com hidróxido de sódio (6N). O aquoso foi extraído com éter (sulfato de magnésio), acidificado com cloreto de hidrogênio (3,3M em metanol) e reduzido até a secura sob vácuo para dar (2-etilciclopropil)metilamina (230 mg).
RMN: δΗ [2H6]-DMSO 7,85 (3H, b), 2,66 (2H, d), 1,30-1,13
Figure BRPI0307351B1_D0051
(2Η, m), 0,91 (3H, t), 0,77-0,66 (2H, m), 0,46 (1H, m), 0,33 (1H, m).
Método Geral B
A 2-cloropiridina (0,05 mmol), fenil pinacolborano (0,05 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (1 mg) e carbonato de sódio aquoso (0,25 ml) em propan-2-ol (1 ml) foram aquecidos a 85°C sob nitrogênio por 18 horas. A reação resfriada foi diluída com acetato de etila (4 ml) e metanol (2 ml) e filtrada através de um SCX bond-elut (1 g). O produto foi eluído com amônia a 10 % (s.g. 0,88) em metanol. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado com éter.
Exemplo 1: N-(3-í5-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridin-2-il14-metil-fenil)-2-pirrolidin-1 -il-isonicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0052
6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermediário 1) (25 mg, 0,098 mmol) e N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2il)fenil]-2-pirrolidin-l-il-isonicotinamida (Intermediário 18) (30 mg, 0,074 mmol), carbonato de sódio aquoso (2N, 0,5 ml) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (4 mg) foram aquecidos a 80°C em DMF (1 ml) por 18 horas. A reação foi absorvida em sílica, aplicada a um bond-elut (10 g, sílica) e eluída com um acetato de etila/cicloexano (0 a 100%), depois acetona e metanol. O solvente foi evaporado das frações do produto sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter para dar N-(3-[5-(ciclopropilmetil-carbamoil)piridin-2-il]-4-metil-fenil)-2-pirrolidin-l-il-isonicotinamida como um sólido branco (20 mg). LCMS: tempo de retenção de 2,42 minutos, MH+ 456. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 10,32 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,82 (1H, t), 8,28 (1H, m), 8,19 (1H, m), 7,85 (1H, t), 7,76 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,31 (1H, m), 6,98 (1H, m), 6,88 (1H, s), 3,43 (4H, m), 3,18 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,95 (4H, m), 1,07 (1H, • ·· · · · · · · · · · ·· ··· ···· · ·
m), 0,45 (2H, m), 0,25 (2H, m).
Exemplo 2: N-ciclopropilmetil-6-(2-metil-5-f3-piridin-2-ilfenilcarbamoilj-fenill-nicotmamida
Figure BRPI0307351B1_D0053
6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermediário 1) (18,5 mg, 0,073 mmol) e 4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermediário 6) (30 mg, 0,072 mmol), carbonato de sódio aquoso (2N, 0,5 ml) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (4 mg) foram aquecidos a 90°C em DMF (1 ml) por 4 horas. A reação foi absorvida em sílica, aplicada a um bond-elut (5 g, sílica) e eluída com um acetato de etila/cicloexano (0 a 100%) e depois acetona. O solvente foi evaporado das frações do produto sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter para dar N-ciclopropilmetil-6-[2-metil-5-(3-piridin-2-il-fenilcarbanioil)-fenil]nicotinamida como um sólido branco (20 mg). LCMS: tempo de retenção de 3,18 minutos, MH 463. RMN: ÔH [2H6]-DMSO 10,43 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,86 (1H, t), 8,69 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,11 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,95-7,89 (3H, m), 7,81-7,78 (2H, m), 7,53-7,46 (2H, m), 7,38 (1H, t), 3,21 (2H, t), 2,44 (3H, s), 1,07 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,27 (2H, m).
Exemplo 3: 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-Nciclopropilmetilnicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0054
6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermediário 1) (25,5 mg, 0,10 mmol) e N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]54
Figure BRPI0307351B1_D0055
Figure BRPI0307351B1_D0056
dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermediário 8) (30 mg, 0,10 mmol), carbonato de sódio aquoso (2N, 0,5 ml) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (4 mg) foram aquecidos a 90°C em DMF (1 ml) por 3 horas. A reação foi absorvida em sílica, aplicada a um bond-elut (5 g, sílica) e eluída com um acetato de etila/cicloexano (0 a 100%) e depois acetona. O solvente foi evaporado das frações do produto sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter para dar 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-ciclopropilmetilnicotinamida como um sólido creme. LCMS: tempo de retenção de 2,70 minutos, MH 350. RMN: ÔH [2H6]-DMSO 9,11 (1H, s), 8,84 (1H, t), 8,48 (1H, d), 8,31 (1H, dd), 7,88 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,41 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,86 (1H, m), 2,37 (3H, s), 1,06 (1H, m), 0,69 (2H, m), 0,57 (2H, m), 0,46 (2H, m), 0,26 (2H, m).
Exemplo 4: N-ciclopropilmetil-6-í5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)2-metilfenin-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0057
N-ciclopropilmetil-6-[5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-metilfenil]- nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermediário 1) e 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-N(tiadiazol-2-il)-benzamida (Intermediário 12) usando-se o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,79 minutos, MR+ 394. RMN: ÔH [2H6]20 DMSO 13,14 (1H, b), 9,24 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,86 (1H, t), 8,35 (1H, d),
8,25 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,54 (1H, d), 3,21 (2H, t), 2,46 (3H, s), 1,07 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,27 (2H, m).
Exemplo 5: N-ciclopropilmetil-6-[5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-2metil-fenil-nicotinamida
ΊΟ
Figure BRPI0307351B1_D0058
N-ciclopropilmetil-6-[5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-2-metil-fenil] nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermediário 1) e 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-N(tiazol-2-il)-benzamida (Intermediário 11) com o uso do Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,99 minutos, MH+ 393. RMN: ÔH [2H6]DMSO 12,71 (1H, b), 9,13 (1H, s), 8,86 (1H, t), 8,34 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,29 (1H, d), 3,21 (2H, t), 2,45 (3H, s), 1,07 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,27 (2H, m).
Exemplo 6: 6-15-(ciclopropilmetilcarbamoil)2-metil-fenin-Nciçlopropilmgtil........micotinamida lO
6-[5-(ciclopropilmetil)carbamoil-2-metil-fenil]-N-ciclopropilmetil-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-ciclopropilmetil-nicotinamida (Intermediário 1) e N-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermediário 10) usando-se o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,87 minutos, MH+ 364. RMN: δΗ [2H6]DMSO 9,10 (1H, s), 8,83 (1H, t), 8,60 (1H, t), 8,30 (1H, dd), 7,92 (1H, s),
7,84 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,41 (1H, d), 3,19 (2H, t), 3,13 (2H, t), 2,37 (3H, s),l,03 (2H, m), 0,44 (4H, m), 0,23 (4H, m).
Exemplo 7: N-ciclopropilmetil-6-r5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2metilfenil] -nicotinamida
ΊΟ
Figure BRPI0307351B1_D0059
Figure BRPI0307351B1_D0060
N-ciclopropilmetil-6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermediário 1) e N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3-furamida (Intermediário 13) usando o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,96 minutos, MH+ 376. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 9,99 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,83 (1H, t), 8,38 (1H, s), 8,30 (1H, d), 7,80 (2H, s), 7,75 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,30 (1H, d), 3,20 (2H, t), 2,31 (3H, s), 1,06 (1H, m), 0,46 (2H, m), 0,27 (2H, m).
Exemplo 8: N-ciclopropilmetil-6-í2-metil-5-(tiofen-3ilcarbonilamino)fenill-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0061
N-ciclopropilmetil-6-[2-metil-5-(tiofen-3ilcarbonilamino)fenil]-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-Nciclopropilmetilnicotinamida (Intermediário 1) e N-[4-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]tiofeno-3-amida (Intermediário 14) usando-se o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 3,07 minutos, MH+ 392. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 10,11 (1H, s), 9,11 (1H, s), 8,83 (1H, t), 8,35 (1H, s), 8,30 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,67-7,63 (3H, m), 7,31 (1H, d), 3,20 (2H, t), 2,31 (3H, s), 1,06 (1H, m), 0,46 (1H, m), 0,27 (1H, m).
Exemplo 9: 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(420 metoxifenil)nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0062
O 6-[5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (Intermediário 2) e N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermediário 8) usando-se o Método Geral B.
LCMS: tempo de retenção de 2,96 minutos, MEC 402. RMN:
ÔH [2H6]-DMSO 10,38 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 7,91 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,43 (1H, d), 6,96 (2H, d), 3,76 (3H, s), 2,87 (1H, m), 2,40 (3H, s), 0,70 (2H, m), 0,58 (2H, m).
Exemplo 10: N-(4-metoxifenil)-6-í2-metil-5-(tiadiazol-2* 10 ilcarbamoiD-fenill-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0063
N-(4-metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]- nicotinamida foi preparado a partir de 6-cloro-N-(4metoxifenil)nicotinamida (Intermediário 2) e 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida (Intermediário 12) com o uso do Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 3,05 minutos, MH+ 446. RMN: ÔH [2H6]-DMSO 13,15 (1H, b), 10,41 (1H, s), 9,24 (2H, m),
8,45 (1H, dd), 8,28 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,56 (1H, d), 6,97 (2H, d), 3,76 (3H, s), 2,48 (3H, s).
Exemplo 11: N-(4-metoxifenil)-6-r2-metil-5-(tiazol-220 ilcarbamoil)fenil1- nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0064
Ό'
Figure BRPI0307351B1_D0065
Ο ΝN-(4-metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil] nicotinamida foi preparado a partir de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (Intermediário 2) e 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-N(tiazol-2-il)-benzamida (Intermediário 11) usando o Método Geral B. LCMS:
tempo de retenção de 3,22 minutos, MH+ 445. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 12,72 (1H, s), 10,40 (1H, s), 9,22 (1H, d), 8,44 (1H, dd), 8,24 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,58 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,30 (1H, d), 6,97 (2H, d), 3,76 (3H, s), 2,48 (3H, s).
Exemplo 12: 6-(5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N‘ 10 (4-metoxifenil)-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0066
6-[5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(4metoxifenil)-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(4metoxifenil)nicotinamida (Intermediário 2) e N-ciclopropilmetil-4-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermediário 10) usando o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 3,12 minutos, MH+ 416. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 10,39 (1H, s), 9,21 (1H, d), 8,63 (1H, t), 8,41 (1H, dd), 7,96 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,44 (1H, d), 6,96 (2H, d), 3,76 (3H, s), 3,15 (2H, t), 2,41 (3H, s), 1,03 (1H, m), 0,43 (2H, m), 0,23 (2H, m).
Exemplo 13: 6-r5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenin-N-(4metoxifenil)-nicotinamida .10
Η
Figure BRPI0307351B1_D0067
6- [5 -(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-feml]-N-(4-metoxifenil)nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (Intermediário 2) e N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3-fiiramida (Intermediário 13) usando o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 3,19 minutos, MH+ 428. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 10,38 (1H, s), 10,00 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,38 (2H, m), 7,83 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,73-7,69 (3H, m), 7,32 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,96 (2H, d), 3,76 (3H, s), 2,34 (3H, s).
Exemplo 14: 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metoxibenziD-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0068
6-[5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(3-metoxibenzil)nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3-metoxibenzil)nicotinamida (Intermediário 3) e N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermediário 8) usando o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,94 minutos, MH+ 416. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 9,29 (1H, t), 9,15 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,35 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,26 (1H, t), 6,93 (2H, m), 6,84 (1H, s), 4,51 (2H, d), 3,75 (3H, s), 2,86 (1H, m), 2,38 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,57 (2H, m).
Exemplo 15: N-(3-metoxibenzil)-6-r2-metil-5-(tiadiazol-2vlcarbamoil)-fenil1nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0069
N-(3-metoxibenzil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)fenil]-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3-metoxibenzil)nicotinamida (Intermediário 3) e 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-N (tiadiazol-2-il)-benzamida (Intermediário 12) usando o Método Geral B.
LCMS: tempo de retenção de 3,02 minutos, MH+ 460. RMN: δΗ [2H6]DMSO 13,14 (1H, b), 9,32 (1H, t), 9,24 (1H, s), 9,18 (1H, d), 8,40 (1H, dd),
8,26 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,27 (1H, t), 6,94 (2H, m), 6,84 (1H, d), 4,53 (2H, d), 3,75 (3H, s), 2,46 (3H, s).
Exemplo 16: N-(3-metoxibenzil)-6-r2-metil-5-(tiazol-2-
Figure BRPI0307351B1_D0070
N-(3-metoxibenzil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3-metoxibenzil)nicotinamida (Intermediário 3) e 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-N(tiazol-2-il)-benzamida (Intermediário 11) usando o Método Geral B. LCMS:
tempo de retenção de 3,20 minutos, MH+ 459. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 12,71 (1H, b), 9,31 (1H, t), 9,17 (1H, d), 8,39 (1H, dd), 8,22 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,29-7,25 (2H, m), 6,94 (2H, m), 6,84 (1H, d), 4,52 (2H, d), 3,75 (3H, s), 2,45 (3H, s).
Exemplo 17: 6-(5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N20 (3metoxibenzil) -nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0071
Figure BRPI0307351B1_D0072
6-[5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metilfenil]N-(3metoxibenzil)-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3metoxibenzil)nicotinamida (Intermediário 3) e N-ciclopropilmetil-4-metil-3(4,4,5,5-tetrametil [1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermediário 10) usando o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 3,07 minutos, MH+ 430. RMN: ÔH [2H6]-DMSO 9,30 (1H, t), 9,16 (1H, d), 8,62 (1H, t), 8,36 (1H, dd), 7,94 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,27 (1H, t), 6,946,92 (2H, m), 6,84 (1H, d), 4,51 (2H, d), 3,75 (3H, s), 3,14 (2H, t), 2,39 (3H, s), 1,03 (1H, m), 0,43 (2H, m), 0,23 (2H, m).
1θ Exemplo 18: 6-r5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenill-N-(3metoxibenziD-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0073
6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(3metoxibenzil)-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3metoxibenzil)nicotinamida (Intermediário 3) e N-[4-metil-3-(4,4,5,515 tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (Intermediário 13) usando-se o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 3,17 minutos, MH+ 442. RMN: ÔH [2H6]-DMSO 9,99 (1H, s), 9,29 (1H, t), 9,15 (1H, d), 8,38 (1H, s), 8,34 (1H, dd), 7,81 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,317,25 (2H, m), 7,00 (1H, s), 6,94 (2H, m), 6,84 (1H, d), 4,51 (2H, d), 3,75 (3H,
s), 2,32 (3H, s).
Exemplo_19:_N-(3-metoxibenzil)-6-r5-ftiofen-362 ilcarbonilamino)2-metil fenill -nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0074
Figure BRPI0307351B1_D0075
N-(3-metoxibenzil)-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metilfeniljnicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3-metoxibenzil)nicotinamida (Intermediário 3) e N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)5 fenil]tiofeno-3-amida (Intermediário 14) usando-se o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 3,27 minutos, MH+ 458. RMN: δΗ [2H6]DMSO 10,12 (1H, s), 9,29 (1H, t), 9,15 (1H, d), 8,35-8,32 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,68-7,65 (3H, m), 7,32-7,24 (2H, m), 6,94 (2H, m), 6,84 (2H, d), 4,51 (2H, d), 3,75 (3H, s), 2,32 (3H, s).
Exemplo 20: 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3metilsulfonilamino benziD-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0076
6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3metilsulfonilamino benzil)-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3metilsulfonilaminobenzil) nicotinamida (Intermediário 4) e N-ciclopropil-415 metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermediário 8) usando-se o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,71 minutos, MH+ 479. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 9,33 (1H, t), 9,15 (1H, s), 8,48-8,33 (3H, m), 7,89 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,21 (1H, s), 7,10 (2H, m), 4,51 (2H, d), 2,99 (3H, s), 2,86 (1H, m),
2,38 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,57 (2H, m).
Figure BRPI0307351B1_D0077
Exemplo 21: N-(3-metilsulfonilaminobenzil)-6-r2-metil-5(tiadiazol-2-il-carbamoil)-fenill-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0078
N-(3-metilsulfonilaminobenzil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3-metilsulfonil5 aminobenzil)nicotinamida (Intermediário 4) e 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)benzamida (Intermediário 12) com o uso do Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,80 minutos, ΜΗ* 523. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 9,35 (1H, t), 9,17 (2H, m), 8,38 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,22 (1H, s),
7,11 (2H, m), 4,52 (2H, d), 2,99 (3H, s), 2,46 (3H, s).
Exemplo 22: N-(3-metilsulfonilaminobenzil)-6-r2-metil-5(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenill-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0079
N-(3-metilsulfonilaminobenzil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3-metilsulfonil15 aminobenzil)nicotinamida (Intermediário 4) e 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (Intermediário 11) com o uso do Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,96 minutos, MH^ 522. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 10,19 (2H, b), 9,35 (1H, t), 9,17 (1H, s), 8,38 (1H, dd), 8,22 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,52 (1H, d),
7,31-7,28 (2H, m), 7,22 (1H, s), 7,11 (2H, m), 4,52 (2H, d), 2,99 (3H, s), 2,45 ·· «··* ·· • · · · · • · · · · • · · · · ········ • · • ··· (3Η, s).
Exemplo 23: 6-(5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N(3metilsulfonil-aminobenzil)-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0080
6-(5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(35 metilsulfonil-aminobenzil)-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3metilsulfonilamino-benzil)nicotinamida (Intermediário 4) e Nciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5 -tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 10) usando-se o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,88 minutos, MH+ 493. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 9,34 (1H, t),
9,16 (1H, d), 8,96 (1H, b), 8,62 (1H, t), 8,35 (1H, dd), 7,94 (1H, s), 7,85 (1H,
d), 7,75 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,21 (1H, s), 7,11 (2H, m), 4,52 (2H, d), 3,14 (2H, t), 2,99 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,03 (1H, m), 0,43 (2H, m), 0,23 (2H, m).
Exemplo 24: 6-í5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenill-N-(315 metilsulfonil-aminobenzil)-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0081
6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(3 -metilsulfonilaminobenzil)-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobenzil)nicotinamida (Intermediário 4) e N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (Intermediário 13) usando o
Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,93 minutos, MH* 505.
Figure BRPI0307351B1_D0082
RMN: δΗ [2H6]-DMSO 9,99 (1H, s), 9,32 (1H, t), 9,15 (1H, d), 8,95 (1H, b), 8,38 (1H, s), 8,33 (1H, dd), 7,81 (2H, d), 7,75 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,33-7,30 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,11 (2H, m), 7,01 (1H, s), 4,51 (2H, d), 2,99 (3H, s), 2,32 (3H, s).
Exemplo 25: N-(3-metilsulfonilaminobenzil)-6-í5-(tiofen-3ilacarbonilamino) -2-metil-feniíl-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0083
N-(3-metilsulfonilaminobenzil)-6-[5-(tiofen-3ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-(3metilsulfonilamino -benzil)nicotinamida (Intermediário 4) e N-[4-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofeno-3-amida (Intermediário 14) com o uso do Método Geral B. LCMS; tempo de retenção de 3,03 minutos, Mtf 521. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 10,12 (1H, s), 9,33 (1H, t), 9,15 (1H, s), 8,78 (1H, b), 8,36-8,32 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,69-7,65 (3H, m), 7,31 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,11 (2H, m), 4,51 (2H, d), 2,99 (3H, s), 2,32 (3H, s).
Exemplo 26: 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenin-N-r2-(4metilpiperazin-1 -ilmetil)fenillnicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0084
6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4metilpiperazin-l-ilmetil)fenil]-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N[2-(4metilpiperazin-l-ilmetil)fenil]nicotinamida (Intermediário 5) e N-ciclopropil66
Figure BRPI0307351B1_D0085
4-metil-3 -(4,4,5,5 -tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 8) com o uso do Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,36 minutos, MH+ 484. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 11,70 (1H, b), 9,23 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,33 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,83 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,11 (1H, t), 3,77 (2H, s), 2,87 (1H, m),
2,67-2,24 (11H, m), 2,13 (3H, s), 0,70 (2H, m), 0,58 (2H, m).
Exemplo 27: N-r2-(4-metilpiperazin-l-ilmetiI)fenil1-6-r2metil-5-(tiadiazol-2“ilcarbamoil)-fenill-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0086
N-[2-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)fenil]-6-[2-metil-5-(tiadiazol-10 2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)fenil]nicotinamida (Intermediário 5) e 4-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida (Intermediário 12) usando o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,43 minutos, MH+ 528. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 13,07 (1H, b), 11,74 (1H, s),
9,26 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,29 (1H, s), 8,12 (1H,
d), 7,93 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,11 (1H, t), 3,78 (2H, s), 2,67-2,26 (11H, m), 2,11 (3H, s).
Exemplo 28: N-r2-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)fenil1-6-í2metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil1-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0087
Figure BRPI0307351B1_D0088
« ·· ···· ·· ············
N-[2-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)fenil]-6-[2-metil-5-(tiazol-2il-carbamoil)-fenil]-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-[2-(4metilpiperazin-l-ilmetil)fenil]nicotinamida (Intermediário 5) e 4-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (Intermediário 11) usando-se o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,53 minutos, MH+ 527. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 12,73 (1H, b), 11,70 (1H, b),
9,26 (1H, d), 8,43 (1H, dd), 8,33 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,30 (2H, m), 7,12 (1H, t), 3,78 (2H, s), 2,67-2,25 (11H, b), 2,14 (3H, s).
Exemplo 29: 6-(5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-Nr2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)fenil1-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0089
o
6-(5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)fenil]-nicotinamida foi preparado a partir de 6-cloro-N-[2(4-metilpiperazin-l-ilmetil)fenil]nicotinamida (Intermediário 5) e N-ciclo15 propilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan~2-il)-benzamida (Intermediário 10) usando-se o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de
2,46 minutos, Mlf 498. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 11,67 (1H, b), 9,24 (1H, s), 8,63 (1H, t), 8,39 (1H, d), 8,32 (1H, d), 7,97 (1H, s), 7,88-7,83 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,11 (1H, t), 3,77 (2H, s), 3,15 (2H, t),
2,70-2,21 (11H, m), 1,04 (1H, m), 0,43 (2H, m), 0,23 (2H, m).
Exemplo 30: 6-r5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil1-N-r2(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)fenill-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0090
Figure BRPI0307351B1_D0091
6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N- [2-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)fenil]-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-[2-(4metilpiperazm-l-ilmetil)fenil]nicotmamida (Intermediário 5) e N-[4-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (Intermediário 13) com o uso do Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,53 minutos, MH* 510. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 11,64 (1H, b), 10,02 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,38 (2H, m), 8,31 (1H, d), 7,86 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,76 (2H, m), 7,38-7,29 (3H, m), 7,11 (1H, t), 7,01 (1H, s), 3,77 (2H, s), 2,66-2,20 (11H, m), 2,16 (3H, s).
Exemplo 31: N-r2-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)fenill-6-í5(tiofen-3ilcarbonil-amino)-2-metil-fenil1-nicotinamida
Figure BRPI0307351B1_D0092
N-[2-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)fenil]-6-[5-(tiofen-3ilcarbonil-amino)-2-metil-fenil]-nicotinamida foi preparado de 6-cloro-N-[2(4-metil-piperazin-l-ilmetil)fenil]nicotinamida (Intermediário 5) e N-[4metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofeno-3-amida (Intermediário 14) usando-se o Método Geral B. LCMS: tempo de retenção de 2,58 minutos, MH+ 526. RMN: δΗ [2H6]-DMSO 11,64 (1H, b), 10,14 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,38 (2H, m), 8,31 (1H, d), 7,91 (1H, s), 7,79-7,75 (2H, m), 7,65 (2H, m), 7,38-7,29 (3H, m), 7,11 (1H, t), 3,77 (2H, s), 2,67-2,24 (11H, m), 2,16 (3H,m).
Figure BRPI0307351B1_D0093
Método Geral C
A 6-cloronicotinamida (25 mg), N-ciclopropil-5-fluoro-4metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermediário 34,15 mg), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (2 mg) e carbonato , 5 hidrogenado de sódio aquoso (1M, 0,5 ml) foram misturados em propan-2-ol (2 ml) e aquecidos em refluxo por 18 horas. O propan-2-ol foi evaporado e o resíduo foi diluído com acetato de etila / cicloexano (1:2). A solução foi aplicada a um SPE (Si, 2g) e eluída com acetato de etila / cicloexano (1:2) e depois com acetato de etila. O solvente foi evaporado da fração de acetato de etila e o resíduo foi triturado com éter para dar o produto desejado como um sólido branco.
Os Exemplos 32 a 44 também podem ser preparados usando-se o ácido {5 - [(ciclopropilamino)carbonil]-3 -fluoro-2-metilfenil} borônico (Intermediário 36) no lugar do Intermediário 34.
Composto Estrutura 6-cloronicotinamida MH+ Tempo de Retenção (minutos)
Exemplo 32 6-(5- ciclopropilcarbamoil -3-fluoro-2-metil- fenil)-N- ciclopropilmetil- nicotinamida 6-Cloro-Nciclopropilmetilnicotinamida (Intermediário 21) 368 2,78
Exemplo 33 6-(5- Ciclopropilcarbamoil -3-fluoro-2-metil- fenil)-N-(3- metilbutil)- nicotinamida 6-Cloro-N-(3- metilbutil)nicotin amida (Intermediário 22) 384 3,10
• · · · · · · ·· ·· · · · ·
Figure BRPI0307351B1_D0094
Exemplo 34 6-(5- Ciclopropilcarbamoil -3-fluoro-2-metil- fenil)-N- ciclobutilmetil- nicotinamida 6-Cloro-Nciclobutilmetilnicotinamida (Intermediário 32) 382 3,01
Exemplo 35 6-(5- Ciclopropilcarbamoil -3-fluoro-2-metil- fenil)-N-(l- ciclopropiletil)- nicotinamida 0 v 6-Cloro-N-(lciclopropiletil)nicotinamida (Intermediário 23) 382 2,95
Exemplo 36 6-(5- Ciclopropilcarbamoil -3-fluoro-2-metil- fenil)-N-(2,2- dimetilpropil)- nicotinamida . η V* 1 6-Cloro-N-(2,2dimetilpropil) nicotinamida (Intermediário 24) 384 3,01
Exemplo 37 6-(5- Ciclopropilcarbamoil -3-fluoro-2-metil- fenil)-N-(2,2- dimetilciclopropil)- nicotinamida ............ji' TX 6-Cloro-N-(2,2- dimetilciclopropil) nicotinamida (Intermediário 25) 382 2,90
Exemplo 38 6-(5- Ciclopropilcarbamoil -3-fluoro-2-metil- fenil)-N- ciclopropil- nicotinamida 9 6-Cloro-Nciclopropilnicotinamida (Intermediário 26) 354 2,60
Figure BRPI0307351B1_D0095
Exemplo 39 6-(5- Ciclopropilcarbamoil -3-fluoro-2-metil- fenil)-N- cicloexilmetil- nicotinamida 6-Cloro-Ncicloexilmetilnicotinamida (Intermediário 27) 410 3,22
Exemplo 40 To 6-Cloro-N- 368 2,79
6-(5- ciclobutilnicotina-
Ciclopropilcarbamoil f / mida (Intermediário
-3-fluoro-2-metil- 28)
fenil)-N-ciclobutil-
nicotinamida X)
Exemplo 41 6-(5- Qs. J 6-Cloro-N-(2- metilpropil)nicoti- 370 2,86
Ciclopropilcarbamoil namida
-3-fluoro-2-metil- fenil)-N-(2- o (Intermediário 29)
metilpropil)-
nicotinamida T V
Exemplo 42 6-Cloro-N-(l- 370 2,84
6-(5- metilpropil)nicoti-
Ciclopropilcarbamoil- Íj namida
3-fluoro-2-metil- (Intermediário 33)
fenil)-N-(l-
metilpropil)-
nicotinamida v
Exemplo 43 6-Cloro-N- 356 2,72
6-(5- propilnicotinamida
Ciclopropilcarbamoil O (Intermediário 30)
-3 -fiuoro-2-metil-
fenil)-N-propil-
nicotinamida X)
Exemplo 44 6-Cloro-N- 382 2,92
6-(5- ò ciclopentilnicotina-
Ciclopropilcarbamoil mida (Intermediário
-3-fluoro-2-metil- 31)
fenil)-N- ciclopentil- nicotinamida Xj TX
Método Geral D
Figure BRPI0307351B1_D0096
O Intermediário 38 (40 pmoles) em DMF (0,5 ml) foi tratado com HATU (1,12 eq) e DIPEA (3 eq). Em agitação, formou-se uma solução que foi adicionada a uma solução de amina (1,2 - 2,0 eq) em DMF (0,5 ml).
Após a agitação, as reações foram deixadas durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (1,0 ml) e aplicado a um SPE (NH2, 0,5 g). O produto foi eluído com clorofórmio (1,5 ml), acetato de etila (1,5 ml) e metanol/acetato de etila (1:9,1,5 ml). O solvente foi evaporado sob vácuo da fração do produto.
Composto Amina MH* Tempo de retenção minutos
Exemplo 45 6-{5- [(ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(l ,3tiazol-2-ilmetil)nicotinamida 2-aminometiltiazol 411 2,79
Exemplo 46 6-{5- [(ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-[2-(l ,3tiazol-2-il)etil] nicotinamida 2-(2-aminoetil)tiazol 425 2,78
Exemplo 47 6-{5- [(ciclopropilamino) carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil} -N-(2metilbenzil) nicotinamida 2-metilbenzilamina 418 3,26
Exemplo 48 6-{5- [(ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2- metilfenil}-N-(2,4,5- trifluorobenzil)nicotina- mida 2,4,5-trifluorobenzilamina 458 3,29
Figure BRPI0307351B1_D0097
• ·· *
Figure BRPI0307351B1_D0098
Exemplo 49 6-{5- [(ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(2,5difluorobenzil)nicotinamida 2,5-difluorobenzilamina 440 3,21
Exemplo 50 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(3,4difluorobenzil)nicotinamida 3,4-difluorobenzilamina 440 3,24
Exemplo 51 N-(3-clorobenzil)-6-(5[(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil} nicotinamida 3-clorobenzilamina 438 3,33
Exemplo 52 N-(4-clorobenzil)-6- {5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} nicotinamida 4-clorobenzilamina 438 3,34
Exemplo 53 N-(3-cloro-2fluorobenzil)-6- {5[(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil} nicotinamida 3-cloro-2-fluorobenzilamina 456 3,36
Exemplo 54 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil} -N-(5-fluoro2-metilbenzil)-nicotinamida 5-fluoro-2-metilbenzilamina 436 3,30
Exemplo 55 N-(2-cloro-3,6difluorobenzil)-6- {5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} nicotinamida 2-cloro-3,6-difluorobenzilamina 474 3,31
Exemplo 56 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(l metilbutila)nicotinamida 2-pentilamina 384 3,14
Figure BRPI0307351B1_D0099
Exemplo 57 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(2,3difluoro-4-metilbenzil)nicotinamida 2,3-difluoro-4-metilbenzilamina 454 3,36
Exemplo 58 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil}-N-(2,3,5trifluorobenzil)nicotinamida 2,3,6-trifluorobenzilamina 458 3,29
Exemplo 59 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil} -N-(l ,3dimetilbutil)-nicotinamida 1,3 -dimetilbutilamina 398 3,28
Exemplo 60 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(3-fluoro4-metilbenzil)-nicotinamida 3 -fluoro-4-metilbenzilamina 436 3,32
Exemplo 61 N-(5-cloro-2fluorobenzil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} nicotinamida 5-cloro-2-fluorobenzilamina 456 3,36
Exemplo 62 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3-fluoro-2metilfenil}-N-(2feniletil)nicotinamida 2-feniletilamina 418 3,20
Exemplo 63 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(2-metóxi-2metilpropil)-nicotinamida 2-metóxi-2-metilpropilamina 400 2,79
Exemplo 64 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metoxietil)nicotinamida 2-metoxietilamina 372 2,63
Exemplo 65 3,3 -dimetilbutilamina 398 3,30
6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(3,3dimetilbutil)-nicotinamida
Exemplo 66 N-(2-terc-butoxietil)-6- {5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} nicotinamida 2-t-butoxietilamina 414 2,98
Exemplo 67 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil} -N-(tercpentil)nicotinamida 1,1 -dimetilpropilamina 384 3,17
Exemplo 68 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-[(4-metil-1,3tiazol-2- il)metil]nicotinamida 2-(aminometil)-4-metiltiazol 425 2,88
Exemplo 69 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(2-hidróxi1,1-dimetilpentil)nicotinamida l]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2hidróxi-1,1- dimetilpentil)nicotinamida l,l-dimetil-2- hydroxipentilamina 428 3,08
Exemplo 70 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[2(trifluorometil)benzil] nicotinamida 2-trifluorometilbenzilamina 472 3,38
Exemplo 71 N-(2-clorobenzil)-6- {5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil) nicotinamida 2-clorobenzilamina 438 3,30
·♦ ··· *· ··♦· »♦»· ♦··· ····
Figure BRPI0307351B1_D0100
Figure BRPI0307351B1_D0101
Exemplo 72 N-ciclopropil-3-fluoro-4- metil-5-{5-[(4- metilpiperidin-1- il)carbonil]piridin-2- il}benzamida 4-metilpiperidina 396 3,09
Exemplo 73 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil} -N-isobutilN-metilnicotinamida N-isobutil-N-metilamina 384 3,02
Exemplo 74 6-{5~ [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(4fluorobenzil)-mcotinamida 4-fluorobenzilamina 422 3,19
Exemplo 75 N-ciclopropil-3- {5-[(3,3 dietilazetidin-1il)carbonil]piridin-2-il} -5fluoro-4-metilbenzamida 3,3-dietilazetidina 410 3,24
Exemplo 76 N-ciclopentila-6- {5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-Nmetilnicotinamida N-ciclopropil-N-metilamina 396 3,06
Exemplo 77 6- {5-[(ciclopropilamino)carbonil] -3-fluoro-2metilfenil} -N-etil-Nisopropilnicotinamida N-etil-N-isopropilamina 384 2,98
Exemplo 78 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil} -N-(2,3,4trifluorobenzil)nicotinamida 2,3,4-trifluorobenzilamina 458 3,30
Exemplo 79 N-benzil-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil} nicotinamida benzilamina 404 3,14
Exemplo 80 N-ciclopropil-3-{5-[(2etilpiperidin-1il)carbonil]piridin-2-il} -5fluoro-4-metilbenzamida 2-etilpiperidina 410 3,17
Figure BRPI0307351B1_D0102
Exemplo 81 6-{5- [(ciclopropilamino)- carbonil]-3-fluoro-2- metilfenil}-N-[3- (trifluorometil)benzil] nicotinamida 3 -trifluorometilbenzilamina 472 3,40
Exemplo 82 N-ciclopropil-3- {5 - [(2etil-2-metilpiperidin-1 il)carbonil]piridin-2-il} -5fluoro-4-metilbenzamida 2-etil-2-metilpiperidina 424 3,30
Exemplo 83 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil}-N-(l,ldimetilbutila)-nicotinamida 1,1 -dimetilbutilamina 398 3,30
Exemplo 84 N-(4-cloro-2fluorobenzil)-6- {5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} nicotinamida 4-cloro-2-fluorobenzilamina 456 3,37
Exemplo 85 6-{5- [(ciclopropilamino)- carbonil]-3-fluoro-2- metilfenil}-N-(3,3,3- trifluoropropil)- nicotinamida 3,3,3-trifluoropropilamina 410 3,00
Exemplo 86 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil}-N-[4(trifluorometil)benzil] nicotinamida 4-trifluorometilbenzilamina 472 3,41
Exemplo 87 6-{5- [(ciclopropilamino)carbanil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(3metoxifenil)-nicotinamida 3-metoxianilina 420 3,26
Exemplo 88 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(4metilfenil)nicotinamida 4-metilanilina 404 3,34
Figure BRPI0307351B1_D0103
Exemplo 89 6-{5- [(ciclopropilamino)- carbonil]-3-fluoro-2- metilfenil}-N-(3- fluorobenzil)-nicotinamida 3 -fluorobenzilamina 422 3,20
Exemplo 90 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil-N-[5-metil-2furil)metil]nicotinamida 2-aminometil-5-metilfurano 408 3,09
Exemplo 91 6-{5- [(ciclopropilamino)- carbonil]-3-fluoro-2- metilfenil}-N-(3- metilfenil)nicotinamida 3-metilamlina 404 3,36
Exemplo 92 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(2,3difluorobenzil)nicotinamida 2,3-difluorobenzilamina 440 3,23
Exemplo 93 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil}-N-(2,4difluorobenzil)nicotinamida 2,4-difluorobenzilamina 440 3,23
Exemplo 94 N-(3-cloro-4fluorobenzil)-6- {5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida 3-cloro-4-fluorobenzilamina 456 3,37
Exemplo 95 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(4metilbenzil)-nicotinamida 4-metilbenzilamina 418 3,27
Exemplo 96 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(3,4,5trifluorobenzil)nicotinamida 3,4,5-trifluorobenzilamina 458 3,33
Figure BRPI0307351B1_D0104
·« ·»· ·· ···· ·» «*·>·*······ • · · · «· · · · <·* ·♦ ··· · · · · · · ··· ·· ·· <· · ·· ··
Exemplo 97 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil} -N-[(3 metiltien-2-il)metil]nicotinamida 2-aminometil-3-metiltiofeno 424 3,21
Exemplo 98 N-(3-cloro-2,6difluorobenzil)-6- {5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} nicotinamida 3-cloro-2,6-difluorobenzilamina 474 3,35
Exemplo 99 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil}-N-[(2etilciclopropil)metil]nicotinamida (2-etilaciclopropil)-metilamina (Intermediário 39) 396 3,24
Exemplo 100 N-ciclopropil-3-fluoro-4- metil-5-{5-[(2- propilpiperidin-1- il)carbonil]piridin-2- il}benzamida 2-propilpiperidina 424 3,33
Exemplo 101 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[2-(4metil-l,3-tiazol-2il)etil]nicotinamida 2-(2-aminoetil)~4-metiltiazol 439 2,65
Exemplo 102 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-2-fluoro-2feniletil)nicotinamida 2-fluoro-2-feniletilamina 436 3,07
Exemplo 103 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N- [ 1 -metil2-(l,3-tiazol-2il)etil]nicotinamida 2-(2-aminopropil)tiazol 439 2,70
Exemplo 104 N-ciclopropil-3- {5-[(2,4dimetilpiperidin-1 -il)carbonil]piridin-2-il} -5fluoro-4-metilbenzamida 2,4-dimetilpiperidina 410 3,07
·· ♦·*·♦······ • · · ···
Exemplo 105 N-ciclopropil-3- {5-[(2,3 dimetilpiperidin-1 il)carbonil]piridin-2-il} -5fluoro-4-metilbenzamida 2,3-dimetilpiperidina 410 3,02
Exemplo 106 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(3 metilbut-2enil)nicotinamida 3 -metilbut-2-enilamina 382 2,97
Exemplo 107 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-metil-N(1 -metilciclopentil)nicotinamida N-metil-N-(l- metilciclopentil)amina 410 3,14
Exemplo 108 N-(2-ciclopentiletil)-6- {5- [(ciclopropilamino)- carbonil]-3-fluoro-2- metilfenil}-N- metilnicotinamida N-(2-ciclopentiletil)-N- metilamina 424 3,26
Exemplo 109 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[(2E)-l,ldimetilbut-2-enil] nicotinamida 1,1 -dimetilbut-2-enilamina 396 3,06
Exemplo 110 N-ciclopropil-3 -fluoro-4metil-5-{5-[(2,2,3trimetilpirrolidin-1 il)carbonil]piridin-2iljbenzamida 2,2-dimetil-3 -metil-pirrolidina 410 3,07
Exemplo 111 N-ciclopropil-3 - {5- [(3 etilpiperidin-1il)carbonil]piridin-2-il} -5fluoro-4-metilbenzamida fluoro-4-metilbenzamida 3-etilpiperidina 410 3,10
Exemplo 112 6-(5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3,3,3trifluoro-2- metilpropil)-mcotinamida 2-metil-3,3,3- trifluoropropilamina 424 3,00
Figure BRPI0307351B1_D0105
Exemplo 113 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil} -N-(l -etil1 -metilpropil)-nicotinamida 1 -etil-1 -metilpropilamina 398 3,15
Exemplo 114 N-ciclopropil-3 -fluoro-4metil-5-{5-[(2metilpiperidin-1il)carbonil]piridin-2il}benz amida 2-metilpiperidina 396 2,90
Exemplo 115 N-ciclopropil-3- {5-((3,3dimetilpiperidin-1 il)carbonil]piridin-2-il} -5fluoro-4-metilbenzamida 3,3 ,-dimetilpiperidina 410 3,04
Exemplo 116 N-ciclopropil-3-fluoro-4- metil-5-{5-[(3- metilpiperidin-1- il)carbonil]piridin-2- il}benzamida 3-metilpiperidina 396 2,95
Exemplo 117 N-cicloexil-6-{5- [(ciclopropilamino)- carbonil] -3 -fluoro-2- metilfenil}-N- etilnicotinamida N-cicloexila-N-etilaamina 424 3,18
Exemplo 118 6-{5- [(ciclopropilamino)- carbonil]-3-fluoro-2- metilfenil}-N- etibiicotinamida etilamina 342 2,58
Exemplo 119 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfenil} -N-isopropilN-metilnicotinamida N-isopropil-N-metilamina 370 2,72
Exemplo 120 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2hidróxi-1 -metilpentil)nicotinamida 3-hidróxi-1 -metilpentilamina 414 2,88
Exemplo 121 6-{5- [(ciclopropilamino)- 2-fluorobenzilamina 422 3,18
Figure BRPI0307351B1_D0106
Figure BRPI0307351B1_D0107
carbonil]-3-fluoro-2- metilfenil}-N-(2- fluorobenzil)-nicotinamida
Exemplo 122 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3metilbenzil)-nicotinamida 3-metilbenzilamina 418 3,27
Exemplo 123 N-(ciclopentilmetil)-6- {5[(ciclopropilamino)carbonil] -3 -fluoro-2metilfeml}nicotmamida ciclopentilmetilamina 396 3,23
Abreviaturas
DCM Diclorometano
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina
DME Dimetoxietano
5 DMF Dimetilformamida
- DMSO Dimetilsulfóxido
- HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N’, N’-tetrametilurônio
HOBT Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
10 SPE bond-elut (coluna de extração de fase sólida)
A atividade dos compostos da invenção, como os inibidores p38, podem ser demonstrada nos seguintes ensaios:
Ensaio de p38 Quinase
O substrato peptídico usado no ensaio de p38 foi biotina15 IPTSPITTTYFFFRRR-amida. As proteínas p38 e MEK6 foram purificadas, até a homogeneidade, dos sistemas de expressão de E. coli. As proteínas de fusão foram rotuladas no término N com Glutationa-S-Transferase (GST). A ativação máxima foi obtida pela incubação de 20 ul de uma mistura de reação de proteína MEK6 30 nM e proteína p38 120 nM na presença de peptídeo 1,5 uM e Mg(CH3CO2)2 10 mM em HEPES 100 mM, pH de 7,5, adicionada a 15 ul de uma mistura de ATP 1,5 uM com 0,08 uCi [g-33P]ATP, com ou sem 15
Figure BRPI0307351B1_D0108
.15 ul do inibidor em DMSO a 6 %. Os controles foram reações na presença (controles negativos) ou na ausência (controles positivos) de EDTA 50 mM. As reações foram deixadas prosseguir por 60 minutos em temperatura ambiente e extintas com a adição de 50 ul de EDTA 250 mM e misturadas com 150 ul de contas de Estreptavidina SPA (Amersham) até 0,5 mg/reação. As placas de fundo em U brancas Dynatech Microfluor foram seladas e as contas foram deixadas em sedimentação durante a noite. As placas foram contadas em um TopCount Packard por 60 segundos. Os valores de IC50 foram obtidos pelo ajuste dos dados brutos a %I = 100*(l-(I-C2)/(Cl-C2)), em que I era CPM de fondo, Cl era o controle positivo, e C2 era o controle negativo.
Método de.......Polarização........da Ffoorescência......de........aP38 aP38 foi preparado intemamente. O Ligando SB4777790-R foi diluído em HEPES contendo MgCl2, CHAPS, DTT e DMSO. Isto foi adicionado a reservatórios em branco de uma placa de 384 reservatórios NUNC Negra. aP38 foi adicionado a esta mistura de ligandos, depois adicionado ao remanescente da placa de 384 reservatórios contendo controles e compostos. As placas foram lidas em um LJL Analyst e Fluorescence Anisotropy usados para calcular a inibição do composto.
Resultados
Os compostos descritos nos Exemplos foram testados como descrito acima e tiveram os valores de IC50 de < 10 μΜ.

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I):
em que
R1 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-6 opcionalmente 5 substituída por até três grupos selecionados de alcóxi Ci-6, halogênio e hidróxi, alquenila C2-6, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila C1-6, fenila opcionalmente substituída por até três grupos selecionados de R5 e R6, e heteroarila opcionalmente substituída por até três grupos selecionados de R5 e R6,
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila C1-6, fenila
20 opcionalmente substituída por até três substituintes selecionados de R5 e R6, heteroarila opcionalmente substituída por até três substituintes selecionados de R5 e R6.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
25
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.
5 halogênio, CN, trifluorometila, fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14 e/ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que X é flúor.
5 R15 é selecionado de hidrogênio e metila;
X e Y são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, metila e halogênio;
Z é halogênio;
m é selecionado de 0, 1, 2, 3 e 4, em que cada átomo de
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
Petição 870180057776, de 04/07/2018, pág. 11/15 precedentes, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de alquila C1-6, (CH2)q-cicloalquila C3-7, trifluorometila, -(CH2)rheteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, e -(CH2)rfenila opcionalmente substituída por alquila C1-6, alcóxi C1-6, -(CH2)q-cicloalquila C3-7, -CONR9R10, -NHCOR10,
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R8 é selecionado de cicloalquila
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, em mistura com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
20 de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma condição ou estado de doença mediados pela atividade de p38 quinase ou mediados por citocinas produzidas
25 pela atividade de p38 quinase.
10 C3-7, CONHR9, heteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, e fenila opcionalmente substituída por alquila C1-6, alcóxi C1-6, -(CH2)qcicloalquila C3-7, -CONR9R10, -NHCOR10, halogênio, CN, trifluorometila, fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14 e/ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14.
15
10 carbono da cadeia de carbono resultante pode ser opcionalmente substituído por até dois grupos independentemente selecionados de alquila C1-6 e halogênio;
n é selecionado de 0, 1 e 2; q é selecionado de 0, 1 e 2;
15 r é selecionado de 0 e 1; e s é selecionado de 0, 1, 2 e 3.
10 fenila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14, e heteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14;
R9 e R10 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-6, ou R9 e R10, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles 15 estão ligados, formam um anel heterocíclico de cinco a seis membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre e N-R15, em que o anel pode ser substituído por até dois grupos alquila C1-6;
R11 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6 e -(CH)q20 cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila C16,
R12 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-6, ou R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de cinco ou seis membros 25 opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre e N-R15;
R13 é selecionado de alquila C1-6, alcóxi C1-6, -(CH2)qcicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila C16, -CONR9R10, -NHCOR10, halogênio, CN, -(CH2)sNR11R12, trifluorometila,
Petição 870180057776, de 04/07/2018, pág. 10/15 fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14 e heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos R14;
R14 é selecionado de alquila C1-6, alcóxi C1-6, halogênio, trifluorometila e -NR11R12;
10 R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6 e -(CH2)qcicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Ci_ ou (CH2)mR1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de quatro a seis membros
15 opcionalmente substituído por até três grupos alquila C1-6;
R3 é cloro ou metila;
R4 é o grupo -NH-CO-R7 ou -CO-NH-(CH2)q-R8;
R5 é selecionado de alquila C1-6, alcóxi C1-6, -(CH2)qcicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila Ci_
20 6, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, -(CH2)sNHSO2R10, halogênio, CN,
Petição 870180057776, de 04/07/2018, pág. 9/15
OH, -(CH2)sNR11R12, e trifluorometila;
R6 é selecionado de alquila C1-6, alcóxi C1-6, halogênio, trifluorometila e -(CH2)sNR11R12;
R7 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, -(CH2)q5 cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila C16, trifluorometila, -(CH2)rheteroarila opcionalmente substituída por R13 e/ou
R14, e -(CH2)rfenila opcionalmente substituída por R13 e/ou R14;
R8 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila C1-6, CONHR9,
11. Processo para preparar um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, o processo caracterizado pelo fato de que compreende:
(a) reagir um composto de (II)
Petição 870180057776, de 04/07/2018, pág. 12/15 (II) em que R1, R2, Z, m e n são como definidos na reivindicação 1, e W é halogênio, com um composto de fórmula (III) γ (ΙΠ) em que R3, R4, X e Y são como definidos na reivindicação 1, na presença de um catalisador, ou (b) reagir um composto de fórmula (VIII) (VIII) com um composto de fórmula (III) como aqui acima definido, e depois reagir o ácido assim formado com uma amina de fórmula (V)
Petição 870180057776, de 04/07/2018, pág. 13/15 (V) em que R1, R2 e m são como definidos na reivindicação 1, sob condições de formação de amida, ou (c) reagir um composto de fórmula (II) como aqui anteriormente definido, com um composto de fórmula (IX) em que R3, R4, X e Y são como definidos na reivindicação 1, na presença de um catalisador.
Petição 870180057776, de 04/07/2018, pág. 14/15
BRPI0307351A 2002-02-12 2003-02-10 composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto BRPI0307351B8 (pt)

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