KR20040082425A - Ｐ38 억제제로 유용한 니코틴아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물은 p38 키나제의 억저제로서, p38 키나제 활성에 의해 매개되거나 p38의 활성에 의해 생성된 사이토카인에 의해 매개되는 질환 또는 질병 상태를 치료하는데 유용하다.

Description

Ｐ38 억제제로 유용한 니코틴아미드 유도체{NICOTINAMIDE DERIVATES USEFUL AS P38 INHIBITORS}
본 발명은 신규한 화합물 및 p38 키나제 활성에 의해 매개되거나 p38 키나제의 활성에 의해 생산된 사이토카인에 의해 매개된 질환 또는 질병상태를 치료하기 위한 약제, 구체적으로 p38 키나제 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 p38 키나제의 억제제인 신규한 화합물의 그룹을 발견하였다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
(I)
상기 식에서,
R1은 수소, C1내지 C6알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C6알킬, C2내지 C6알케닐, 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 C3내지 C7시클로알킬, R5및 R6로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 및 R5및 R6로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 것이며;
R2는 수소, C1내지 C6알킬 및 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)q-C3-7시클로알킬이거나,
(CH2)mR1과 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3개 이하의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R3는 클로로 또는 메틸이며;
R4는 -NH-CO-R7기 또는 -CO-NH-(CH2)q-R8기이며;
R5는 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, -(CH2)sNHSO2R10, 할로겐, CN, OH, -(CH2)SNR11R12, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 것이며;
R6는 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 -(CH2)SNR11R12로부터 선택된 것이며;
R7은 수소, C1내지 C6알킬, 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)q-C3-7시클로알킬, 트리플루오로메틸, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r헤테로아릴, 및 R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r페닐로부터 선택된 것이며;
R8은 수소, C1내지 C6알킬, 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 C3내지 C7시클로알킬, CONHR9, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 및 R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 것이며;
R9및 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1내지 C6알킬로부터 선택된 것이거나, R9과 R10은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 N-R15로부터 선택된 하나의 추가 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 고리는 두개 이하의 C1내지 C6알킬기로 치환될 수 있으며;
R11은 수소, C1내지 C6알킬 및 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)q-C3-7시클로알킬로부터 선택된 것이며;
R12는 수소 및 C1내지 C6알킬로부터 선택된 것이거나, R11과 R12는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 N-R15로부터 선택된 하나의 추가 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R13은 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, CN, -(CH2)SNR11R12, 트리플루오로메틸, 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 것이며;
R14는 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 -NR11R12로부터 선택된 것이며;
R15는 수소 및 메틸로부터 선택된 것이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로, 수소, 메틸 및 할로겐으로부터 선택된 것이며;
Z는 할로겐이며;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 것이며, 여기서 생성된 탄소 사슬의 각각의 탄소 원자는 독립적으로 C1내지 C6알킬 및 할로겐으로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
n은 0, 1 및 2로부터 선택된 것이며;
q는 0, 1 및 2로부터 선택된 것이며;
r은 0 및 1로부터 선택된 것이며;
s는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 화학식 (IA)의 화합물을 제공한다:
(IA)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 하나의 구체예에 따르면, R1은 수소, C1내지 C6알킬, C3내지 C7시클로알킬, R5및/또는 R6로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 및 R5및/또는 R6로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 것이며, R2는 수소, C1내지 C6알킬 및 -(CH2)q-C3-7시클로알킬로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R1은 C1내지 C6알콕시, 특히 메톡시 또는 3차-부톡시와 같은 C1내지 C4알콕시기, 할로겐, 특히 불소, 및 히드록시기로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은, C1내지 C6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸-1-메틸-프로필, n-부틸, 이소부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-펜틸 또는 1-메틸펜틸; C2내지 C6알케닐, 예를 들어 3-메틸부트-2-에닐 또는 1,1-디메틸부트-2-에닐과 같은 C4내지 C6알케닐; 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 C3내지 C7시클로알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 하나 또는 두개의 C1내지 C4알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 특히 시클로프로필; R5및 R6로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 예를 들어 고리의 임의의 자리에 위치한 C1내지 C4알킬, 특히 메틸, C1내지 C4알콕시, 특히 메톡시, 할로겐 특히 불소 또는 염소, 트리플루오로메틸, -(CH2)SNR11R12또는 -(CH2)SNHSO2R10과 같은 3개 이하의 치환기, 예를 들어 하나 또는 두개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; R5및 R6로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예를 들어 하나 또는 두개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 특히 C1내지 C4알킬, 특히 메틸기로 치환되거나 치환되지 않은 퓨릴, 티에닐 또는 티아졸일과 같은 5 원 헤테로아릴로부터 선택된 것이다. 특히 바람직한 구체예에서는, R1은 C1내지 C6알킬, 예를 들어 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n-부틸, 이소부틸, 3-메틸부틸 또는 2-펜틸과 같은 C2내지 C5알킬이다.
다른 바람직한 구체예에서는, R1은 C3내지 C7시클로알킬, R5및/또는 R6로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 및 R5및/또는 R6로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 것이다. 더욱 바람직한 구체예에서는, R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 특히 시클로프로필과 같은 C3내지 C6시클로알킬, 및 R5및/또는 R6로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로부터 선택된 것이다. 페닐은 페닐 고리의 임의의 자리에 위치하는 하나 또는 두개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 페닐을 위한 바람직한 치환기는 C1내지 C4알콕시, 특히 메톡시, -(CH2)SNR11R12, 및 -(CH2)SNHSO2R10을 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서는, R1은 C1내지 C6알킬, 예를 들어, n-프로필, 1-메틸프로필, 이소부틸, 3-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필, 및 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 C3내지 C7시클로알킬, 예를 들어 하나 또는 두개의 메틸기로 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필로부터 선택된 것이다.
또 다른 바람직한 구체예에서는, R1은 C1내지 C6알콕시, 특히 메톡시 또는 3차-부톡시와 같은 C1내지 C4알콕시기, 할로겐, 특히 불소, 및 히드록시기로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은, C1내지 C6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, 1-에틸-1-메틸-프로필, n-부틸, 이소부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-펜틸 또는 1-메틸펜틸; C2내지 C6알케닐, 예를 들어 3-메틸부트-2-에닐, 또는 1,1-디메틸부트-2-에닐과 같은 C4내지 C6알케닐; 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 C3내지 C7시클로알킬, 예를 들어 하나 또는 두개의 에틸기로 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; R5및 R6로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 예를 들어 고리의 임의의 자리에 위치한 C1내지 C4알킬, 특히 메틸, C1내지 C4알콕시, 특히 메톡시, 할로겐, 특히 불소 또는 염소 및 트리플루오로메틸과 같은 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; R5및 R6로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 특히 C1내지 C4알킬, 특히 메틸로 치환되거나 치환되지 않은 퓨릴, 티에닐 또는 티아졸일과 같은 5원 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R2는 수소; C1내지 C4알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸; 및 -(CH2)q-C3-6시클로알킬, 특히 시클로프로필, -CH2-시클로펜틸, -(CH2)2-시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된 것이다.
다른 바람직한 구체예에서는, R2는 수소, C1내지 C4알킬 및 -CH2-시클로프로필로부터 선택된 것이다. 더욱 바람직하게는 R2는 수소이다.
또 다른 바람직한 구체예에서는, (CH2)mR1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3개 이하의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리, 특히 하나 또는 두개의 메틸, 에틸 또는 프로필기로치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성한다.
바람직한 구체예에서는, R3는 메틸이다.
바람직한 구체예에서는, R4는 -CO-NH-(CH2)q-R8기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서는, R5는 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, -(CH2)SNHSO2R10, 할로겐, CN, OH, -(CH2)SNR11R12, 및 트리플루오로메틸기로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R5는 C1내지 C4알킬, 특히 메틸; C1내지 C4알콕시, 특히 메톡시; -(CH2)SNHSO2R10; 할로겐, 특히 염소 또는 불소; -(CH2)SNR11R12; 및 트리플루오로메틸기로부터 선택된 것이다.
다른 구체예에서는, R5는 C1내지 C4알콕시, 특히 메톡시, -(CH2)SNR11R12, 및 -(CH2)SNHSO2R10으로부터 선택된 것이다.
또 다른 바람직한 구체예에서는, R5는 C1내지 C4알킬, 특히 메틸; C1내지C4알콕시, 특히 메톡시; 할로겐, 특히 염소 또는 불소; 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R6는 C1내지 C4알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 프로필; C1내지 C4알콕시, 특히 메톡시; 할로겐, 특히 염소 또는 불소; 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 것이다.
또 다른 바람직한 구체예에서는, R6는 C1내지 C4알콕시, 특히 메톡시이다.
본 발명의 하나의 구체예에서는, R7은 수소, C1내지 C6알킬, -(CH2)q-C3-7시클로알킬, 트리플루오로메틸, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r헤테로아릴, 및 R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r페닐로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R7은 C1내지 C6알킬, -(CH2)q-C3-7시클로알킬, 트리플루오로메틸, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r헤테로아릴, 및 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸, 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐및/또는 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r페닐로부터 선택된 것이다. 다른 바람직한 구체예에서는, R7은 C1내지 C4알킬, -(CH2)q-C3-6시클로알킬, 트리플루오로메틸, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r헤테로아릴, 및 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸, R14기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및/또는 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r페닐로부터 선택된 것이다. 더욱 바람직한 구체예에서는, R7은 R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r헤테로아릴, 특히 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어 -NR11R12, 퓨릴 또는 티오페닐로 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이다.
본 발명의 하나의 구체예에서는, R8는 수소, C1내지 C6알킬, C3내지 C7시클로알킬, CONHR9, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 및 R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R8는 C3내지 C7시클로알킬, CONHR9, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸, 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및/또는 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로부터 선택된 것이다. 다른 바람직한 구체예에서는, R8은 C3내지 C7시클로알킬, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸, 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및/또는 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로부터 선택된 것이다. 더욱 바람직한 구체예에서는, R8은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 특히 시클로프로필과 같은 C3내지 C7시클로알킬, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 특히 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어 티아졸일 또는 티아디아졸일, 및 헤테로아릴로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로부터 선택된 것이다. 특히 바람직한 구체예에서는, R8은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 특히 시클로프로필과 같은 C3내지 C6시클로알킬로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R9는 수소 및 C1내지 C4알킬로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R10은 수소 및 C1내지 C4알킬, 특히 메틸로부터 선택된 것이다.
하나의 구체예에서는, R11은 수소, C1내지 C6알킬 및 C1내지 C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)q-C3-7시클로알킬로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R11및 R12는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 하나의 추가의 헤테로 원자 N-R15를 추가로 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 하나의 구체예에서는, R13은 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, CN, -(CH2)SNR11R12, 트리플루오로메틸, 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R13은 C1내지 C4알킬, 특히 메틸, C1내지 C4알콕시, 특히 메톡시, 할로겐, -(CH2)SNR11R12, 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 것이다. 더욱 바람직한 구체예에서는, R13은 -(CH2)SNR11R12및 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 특히 하나 이상의 질소 원자를 함유한 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R14는 C1내지 C4알킬, 특히 메틸, C1내지 C4알콕시, 특히 메톡시 및 -NR11R12로부터 선택된 것이다.
바람직한 구체예에서는, R15는 메틸이다.
바람직한 구체예에서는, X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 염소 및 불소으로부터 선택된 것이다. 또다른 바람직한 구체예에서는, X는 불소이다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, Y는 수소이다.
바람직한 구체예에서는, Z는 불소이다.
본 발명의 하나의 구체예에서는, m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 것이다. 본 발명의 다른 구체예에서는, m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 것으로, 생성된탄소 사슬의 각각의 탄소 원자는 독립적으로 C1내지 C6알킬로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
바람직한 구체예에서는, m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 것이다. 또다른 바람직한 구체예에서는, m은 0, 1 및 2, 특히 0 및 1로부터 선택된 것이다. m의 탄소 사슬이 치환되는 경우, 이러한 치환기는 바람직하게는 하나 또는 두개의 메틸기 또는 불소 원자이다. 하나의 구체예에서는, 치환기는 바람직하게 하나 또는 두개의 메틸기이다. 다른 구체예에서는, 치환기는 바람직하게 하나 또는 두개의 불소 원자이다.
바람직한 구체예에서는, n은 0 및 1로부터 선택된 것이다. 특히, n은 0이다.
바람직한 구체예에서는, q는 0 및 1로부터 선택된 것이다. 특히, q는 0이다.
바람직한 구체예에서는, r은 0이다.
바람직한 구체예에서는, s는 0 및 1로부터 선택된 것이다.
본 발명은 상기 기술된 특정한 기 및 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 특정한 화합물은 실시예에서 기술된 것을 포함한다. 언급될 수 있는 특정 예들로는 하기 화합물이 있다:
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-시클로프로필메틸-니코틴아미드;
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-니코틴아미드;
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-디메틸프로필)-니코틴아미드;
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2-메틸프로필)-니코틴아미드; 및
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(1-메틸프로필)-니코틴아미드.
언급될 수 있는 다른 특정 예들로는 하기 화합물이 있다:
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-시클로부틸메틸-니코틴아미드;
6-(5-시클로프로필카르바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-시클로부틸-니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,4,5-트리플루오로벤질)니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,5-디플루오로벤질)니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드;
N-(3-클로로벤질)-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아미드;
N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아미드;
N-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)니코틴아미드;
N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아미드;
N-(2-클로로벤질)-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(4-플루오로벤질)니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)니코틴아미드;
N-벤질-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(1,1-디메틸부틸)니코틴아미드;
N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-[(5-메틸-2-퓨릴)메틸]니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,3-디플루오로벤질)니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(4-메틸벤질)니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-[(3-메틸티엔-2-일)메틸]니코틴아미드;
N-(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(1-에틸-1-메틸프로필)니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2-플루오로벤질)니코틴아미드;
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(3차-펜틸)니코틴아미드; 및
6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(3-메틸벤질)니코틴아미드.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 칭한다. 예를 들어, C1내지 C6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예들로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필 및 3차-부틸을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. C1내지 C4알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3차-부틸이 바람직하다. 상기 알킬기는 하나 이상의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 예를 들어 트리플루오로메틸이다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 특정 수의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 칭한다. 예를 들어, C2내지 C6알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알케닐"의 예들로는 에테닐, 프로페닐, 3-메틸부트-2-에닐 및 1,1-디메틸부트-2-에닐을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 선형 또는 분지형 사슬 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 또는 헥실옥시를 칭한다. C1내지 C4알콕시기, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 한개 이하의 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 탄화수소를 칭한다. 예를 들어, C3내지 C7시클로알킬은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리를 의미한다. 본원에서 사용되는 "시클로알킬"의 예들로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로펩틸을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. C3내지 C6시클로알킬기, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 바람직하다. 상기 시클로알킬기는 하나 이상의 C1내지 C6알킬기, 예를 들어 하나 또는 두개의 메틸기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 하나의 구체예에서는, 시클로알킬기는 4개 이하의 C1내지 C6알킬기, 예를 들어 하나 또는 두개의 C1내지 C6알킬기, 특히 하나 또는 두개의 메틸 또는 에틸과 같은 C1내지 C4알킬기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴 고리" 및 "헤테로아릴"은 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일시클릭 5원 내지 7원 불포화 탄화수소 고리를 칭한다. 바람직하게, 헤테로아릴 고리는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로 고리의 예들로는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 고리는 독립적으로 C1내지 C6알킬 및 옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로시클릴"은 독립적독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일시클릭 3원 내지 7원 포화 탄화수소 고리를 칭한다. 바람직하게, 헤테로시클릴 고리는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릴기의 예들로는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 및 티오모르폴리노를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 고리는 독립적으로 C1내지 C6알킬 및 옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원소를 칭한다. 바람직한 할로겐은 불소, 염소 및 브롬이다. 특히 바람직한 할로겐은 불소 또는 염소이다.
본원에서 사용되는 용어 "~되거나 되지 않은"은 그 결과로서 기술된 결과(들)가 발생하거나 발생하지 않은 것을 의미하며, 발생된 결과 및 발생되지 않은 결과(들) 둘 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 명명된 치환기(들)로 치환됨을 의미하며, 달리 기술되지 않는 경우 다중 치환도가 허용된다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염) 및 용매에 의해 형성되는 변동될 수 있는 화학양론의 복합체를 칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적당한 용매의 예들로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 바람직하게 사용되는 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 적당한 약제학적으로 허용되는 용매의 예들로는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 이러한 모든 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
특정 화학식 (I)의 화합물은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다(예를 들어, 이들이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하거나 시스-트랜스 이성질 현상을 나타낼 수 있다). 개개의 입체이성질체(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 개개의 이성질체를 하나 이상의 키랄 중심이 뒤집혀진 이들의 이성질체와의 혼합물로서 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 화학식으로 표시되는 것 외에 호변체 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 염은 또한 본 발명의 범위내에 포함되며, 예를 들어, 산과 화학식 (I)의 화합물내에 존재하는 염기성 질소 원자와 반응하여 얻어진 산 부가염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염" 내에 포함하는 염은 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 칭한다. 대표적인 염은 하기 염을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프톨에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노칼륨 말레에이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트를 포함한다. 약제학적으로 허용되지 않는 다른 염은 본 발명의 화합물을 제조하는 데에 사용될 수 있으며 이러한 것은 본 발명의 또 다른 양태를 형성한다.
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 임의로 이미 정의된 변수는 다른 것으로 지시되지 않는 경우, 계속해서 이미 정의된 뜻을 지닐 것이다. 예시적인 일반적인 합성 방법은 하기에 기술되고 본 발명의 특정 화합물은 실시예에서 제조된다.
화학식 (I)의 화합물은 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에서 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
(II)
(III)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, W는 할로겐, 특히 브롬 또는 염소이다.
화학식 (II)의 화합물은 (예를 들어 티에닐 클로라이드로 처리하여) 상응하는 하기 화학식 (IV)의 산 화합물로부터 산을 산의 활성화된 형태, 예를 들어 산 클로라이드로 전환시킨 후, 이렇게 형성된 활성화된 산을 아미드 형성 조건하에서 하기 화학식 (V)의 아민 화합물과 반응시켜 용이하게 제조될 수 있다:
(IV)
(V)
상기 식에서, R1, R2, Z, W, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
적당한 아미드 형성 조건은 당해 분야에서 잘 알려져 있으며 나트륨 카보네이트 존재하에서 예를 들어 아세톤 또는 디클로로메탄 중 화학식 (IV)의 산 용액 또는 이의 활성화된 형태를 화학식 (V)의 아민으로 처리함을 포함한다.
화학식 (III)의 화합물은 DMF와 같은 용매에서 하기 화학식 (VI)의 화합물을 비스(핀나콜레이토)디보론, PdCl2dppf 및 칼륨 아세테이트와 반응시켜 제조될 수 있다:
(VI)
상기 식에서, R3, R4, X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같으며 hal은 할로겐, 특히 요오드이다.
대안적으로, R4가 -CO-(NH-(CH2)q-R8인 경우, 화학식 (III)의 화합물은 DMF와 같은 용매에서 하기 화학식 (VII)의 산 화합물을 비스(핀나콜레이토)디보론, PdCl2dppf 및 칼륨 아세테이트와 반응시킨 후 상기에서 정의된 화학식 (V)의 아민 화합물과 반응시켜 아미드를 형성시킴으로써 제조될 수 있다:
(VII)
상기 식에서, R3, hal, X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 상기에서 정의된 화학식 (III)의 화합물과 반응시킨 후 형성된 산을 아미드 형성 조건하에서 상기에서 정의된 화학식 (V)의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다:
(VIII)
추가적으로, 화학식 (I)의 화합물은 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐)의 존재하에서 상기에서 정의된 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
(IX)
상기 식에서, R3, R4, X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 하나의 일반적인 방법은 하기 반응식 1에 나타낸 반응을 포함한다:
i. R7CO2H, HATU, DIPEA, DMF.
ii. 비스(핀나콜레이토)디보론, PdCl2dppf, KOAc, DMF.
iii. SOCl2.
iv. R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, 아세톤.
v. Na2CO3, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 프로판-2-올.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 다른 일반적인 방법은 하기 반응식 2에 나타낸 반응을 포함한다.
i. SOCl2.
ii. R8(CH2)qNH2, Na2CO3, 아세톤.
iii. 비스(핀나콜레이토)디보론, PdCl2dppf, KOAc, DMF.
iv. SOCl2.
v. R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, 아세톤.
vi. Na2CO3, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 프로판-2-올.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 다른 일반적인 방법은 하기 반응식 3에 나타낸 반응을 포함한다.
i. 비스(핀나콜레이토)디보론, PdCl2dppf, KOAc, DMF.
ii. R8(CH2)qNH2, HATU, DIPEA, DMF.
iii. SOCl2.
iv. R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, DCM.
v. Na2CO3, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 프로판-2-올.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 다른 일반적인 방법은 하기 반응식 4에 나타낸 반응을 포함한다.
i. NaHCO3, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 프로판-2-올.
ii. R1(CH2)mR2NH, HATU, DIPEA, DMF.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 다른 일반적인 방법은 하기 반응식 5에 나타낸 반응을 포함한다.
i. SOCl2.
ii. R8(CH2)qNH2, Na2CO3, DCM.
iii. NaH, n-BuLi, THF, (iPrO)3B.
iv. SOCl2.
v. R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, DCM.
vi. NaHCO3, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 프로판-2-올.
본 발명의 화합물이 신규한 화학물질로서 투여되는 것이 가능하지만, 화학식 (I)의 화합물은 약제 조성물의 형태로 알맞게 투여된다. 따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명자들은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 혼합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 적당한 방법으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 국부적 투여 또는 흡입에 의한 투여, 또는 더욱 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 약제 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 조절된 방출을 성취할 수 있는 형태일 수 있다. 특히 바람직한 투여 방법, 및 상응하는 제형은 경구 투여이다.
경구 투여를 위해, 약제 조성물은 예를 들어, 허용되는 첨가제와 함께 통상적인 방법에 의해 제조되는 정제(설하 정제 포함) 및 캡슐(시간이 조절된 방출 및 지속 방출 제형을 각각 포함), 환제, 분말제, 과립제, 엘릭시르(elixir), 팅크제, 유제, 액제, 시럽제 또는 현탁제의 형태로 복용하거나 이로서 투여될 수 있다.
이를테면, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약제 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비-독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. 분말제는 화합물을 적당하게 미세한 크기로 분쇄하고 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 유사하게 분쇄된 약제학적 담체와 혼합하여 제조될 수 있다. 향료제, 방부제, 분산제 및 색소제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기에서 기술된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고 형성된 젤라틴외장으로 충전하여 제조될 수 있다. 콜로이드성 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고형의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 미끄럼제(glidant) 및 윤활제는 충전 공정 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 아거-아거(agar-agar), 칼슘 카보네이트 또는 나트륨 카보네이트와 같은 붕해제 또는 용해제는 또한 캡슐을 섭취할 때 약제의 유용성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
더욱이, 요망하거나 필요할 경우, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 색소제는 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적당한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코즈 또는 베타-락토즈와 같은 천연 설탕, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투약 형태에서 사용되는 윤활제는 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로즈, 아거, 벤토나이트, 잔탄검 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 정제는 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러지화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 정제로 가압시켜 제형화된다. 분말 혼합물은 적당하게 분쇄된 화합물을 상기 기술된 희석제 또는 염기와 혼합하고, 선택적으로 카복시메틸셀룰로즈, 알리기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용액 지연제, 4차 염과 같은 재흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제를 혼합하여 제조될 수 있다. 분말 혼합물은 시럽, 전분, 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로즈성 또는 고분자성 물질의 용액으로 적시고 스크린을 통과시켜 과립화될 수 있다. 대안적인 과립화에 따르면, 분말 혼합물은 정제 장치를 통해 흐를 수 있으며 생성물은 과립에서 깨진 슬러지로 불완전하게 형성된다. 과립은 정제 형성 다이에서 고착되는 것을 방지하기 위해 추가로 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 이용하여 매끄럽게 될 수 있다. 매끄럽게된 혼합물은 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 흐름 불활성 담체와 조합시킬 수 있으며 과립화 또는 슬러지화 단계를 직접적으로 수행되지 않고 정제를 압축할 수 있다. 셸락의 밀폐된 피막, 설탕 또는 고분자성 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 구성된 깨끗하거나 불투명한 방어 코팅은 제공될 수 있다. 염료는 서로 다른 단위 투약을 구별하기 위해 이러한 코팅에 첨가될 수 있다.
액제, 시럽제 및 엘릭시르와 같은 구강 유체는 투약 단위 형태로 제조되어 주어진 양이 예측된 양의 화합물을 함유할 수 있다. 시럽제는 엘릭시르를 비-독성 알코올성 비히클을 이용하여 제조하는 동안, 적당하게 향료를 지닌 수용액에서 화합물을 용해시켜 제조될 수 있다. 현탁제는 비-독성 비히클에 화합물을 분산시켜 제형화될 수 있다. 에톡시화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 용해제 및 유제, 방부제, 페퍼민트 오일 또는 사카린과 같은 향료 첨가제 등은 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투약 단위 제형은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제형은 또한 예를 들어 고분자, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅하거나 끼워넣음으로써 방출을 연장하거나 지속하도록 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 작은 단일층판 소포, 거대 단일층판 소포 및 다중층판소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 포스포지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 작은 단일층판 소포, 거대 단일층판 소포 및 다중층판 소포와 같은 리포좀 유제 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 포스포지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자와 짝지워진 개개의 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 목표를 정할 수 있는 약물 담체로서 수용성 고분자와 연결될 수 있다. 이러한 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔부로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리라이신을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 성취하기에 유용한 생분해성 고분자의 클래스, 예를 들어 폴리락트산, 폴레프실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교되거나 양극성의 하이드로젤의 블록 공중합체에 연결될 수 있다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물을 0.1 내지 99.5%, 더욱 구체적으로 0.5 내지 99%로 함유하는 약제 조성물을 포함한다.
마찬가지로, 조성물은 또한 코, 눈, 귀, 직장, 국소, 정맥(거환 및 주입 둘모두), 복막내, 관절내, 피하 또는 근육내에 흡입 또는 통기법 형태, 약제 분야의 당업자에서 잘 알려진 모든 형태로 투여될 수 있다.
경피 투여를 위해, 약제 조성물은 경피 이온삼투요법 패치와 같은 경피 패치의 형태로 주어질 수 있다.
비경구 투여를 위해, 약제 조성물은 주사 또는 연속 주입(예를 들어, 정맥내, 혈관내 또는 피하로)으로서 주어질 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클에 현탁제, 액제 또는 유제와 같은 형태로 주어질 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 정형적인 약제를 함유할 수 있다. 주사제로 투여하기 위해, 이러한 화합물은 바람직하게는 첨가된 방부제와 함께 단일 투약 표시의 형태 또는 다중 투약 표시와 같은 형태를 가질 수 있다. 대안적으로 비경구 투여를 위해, 활성 성분은 적당한 비히클에 타서 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 디폿(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속성 제형은 삽입(예를 들어 피하 또는 근육내로) 또는 근육내 주사로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적당한 고분자성 또는 친수성 물질(예를 들어 허용되는 오일 중 유제로서) 또는 이온교환수지와 함께 제형화되거나 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
대안적으로, 조성물은 국부적 적용을 위해, 예를 들어 연고, 크림, 로션, 안구 연고, 안구 점적약제, 귀 점적약제, 함수제, 함침된 드레싱 및 봉합사 및 에어로졸의 형태로 제형화될 수 있으며, 연고 및 크림에서 방부제, 약 침투를 돕기 위한 용매, 및 완화제를 포함하는 적절한 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 국부적 제형은 또한 양립할 수 있는 통상적인 담체, 예를 들어 크림 또는 연고 베이스, 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알코올을 함유한다. 이러한 담체는 제형의 약 1 중량% 내지 약 98 중량%로 구성될 수 있으며, 더욱 유용하게는 제형의 약 80 중량% 이하로 구성될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 통상적으로 일정 기압이 유지된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 표시의 형태로 적당한 추진체, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 탄소 디옥시드 또는 기타 적당한 가스를 사용과 함께 전달될 수 있다. 일정한 압력이 가하여진 에어로졸의 경우, 투약 단위는 미터 양으로 전달하기 위한 벨브를 제공하여 측정될 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 취분기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐제 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물과 락토즈 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스를 함유하여 제형화될 수 있다.
약제 조성물은 일반적으로 특정 질환 또는 질환들을 치료하거나 예방하기 위한 유효량으로 투여될 수 있다. 인간에 초기 투약함은 선택된 질환에 대한 증상의 의학적 모니터링에 의해 수행된다. 일반적으로, 조성물은 약 100 ㎍/㎏ 체중 이상의 활성제의 양으로 투여될 수 있다. 대부분의 경우, 조성물은 하루에 약 20 ㎎/㎏ 체중을 초과하지 않는 양으로 한번 이상 투약으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 대부분의 경우, 투여량은 매일 약 100 ㎍/㎏ 체중 내지 약 5 ㎎/㎏이다. 구체적으로 포유동물 및 인간에 투여하기 위해, 활성 성분의 일일 투여량 수준은 0.1㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 및 전형적으로 1 ㎎/㎏ 정도일 것으로 예상된다. 이는 최적 투여량이 징후의 원인, 이의 고통, 투여 경로, 악화되는 상태 등을 고려하여 각각 치료 종류 및 징후에 대한 표준 방법으로 결정될 수 있다. 임의의 결과에서 의사는 개개인에 대해 가장 적절할 수 있는 활성 투여량을 결정할 것이며, 특정 개인의 나이, 몸무게 및 반응으로 다양화할 수 있다. 선택된 활성 투약의 유효성은 예를 들어, 선택된 투여량으로 투여한 후에 의학적 증상 또는 표준 항-염증 징후를 측정하여 용이하게 결정될 수 있다. 상기 투여량은 대표적인 평균적인 경우이다. 물론, 더욱 높거나 더욱 낮은 투여량 범위가 가치를 갖는 것은 개인의 실례일 수 있으며 이러한 것은 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명에 의해 처리되는 질환 또는 질병상태에 대해 확장된 시간을 초과하여 피검체에 일정한 일일 수준을 유지하는 것, 예를 들어 유지 체계는 특히 유익할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 세린/트레오닌 키나제 p38의 억제제이며, 또한 p38 키나제에 의해 매개된 사이토카인 생성물의 억제제이다. 용어 "세린/트레오닌 키나제 p38의 억제제"의 의미내에 하기 기술된 검정에 따라 ATP에서부터 단백질 기질에까지 포스페이트기를 전환하기 위한 p38의 능력을 방해하는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 p38의 이소폼, 예를 들어 p38α, p38β, p38γ에 대해 선택적일 수 있다. 하나의 구체예에서는, 본 발명의 화합물은 선택적으로 p38α 이소폼을 억제한다. 다른 구체예에서는, 본 발명의 화합물은 선택적으로 p38β이소폼을 억제한다. 또 다른 구체예에서는, 본 발명의 화합물은 선택적으로 p38α 및 p38β이소폼을 억제한다. p38 이소폼에 대한 화합물의 선택성을 측정하는 검정은 예를 들어, WO 99/61426호, WO 00/71535호 및 WO 02/46158호에 기술되어 있다.
p38 키나제 활성이 상승될 수 있으며(국부적이거나 몸 전체에서 대해), p38 키나제는 부정확하게 일시적으로 활성화되거나 발현될 수 있으며, p38 키나제는 부적절한 위치에서 발현되거나 활성화될 수 있으며, p38 키나제는 구성적으로 발현될 수 있거나, p38 키나제 발현은 비정상적으로 될 수 있으며; 유사하게, p38 키나제 활성에 의해 매개된 사이토카인 생성물은 부적절한 시간, 부적절한 위치에서 발생될 수 있거나 유해하게 높은 수준으로 발생할 수 있음은 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 치료학적으로 유효량을 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 피검체에 p38 키나제 활성에 의해 매개되거나 p38 키나제의 활성에 의해 생성된 사이토카인에 의해 매개된 질환 또는 질병상태를 치료하는 방법을 제공한다. 화합물은 단일 또는 다형의 결정 형태 또는, 비결정 형태, 단일 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 사이토카인 생성 억제를 필요로하는 피검체에게 치료량 또는 사이토카인-억제량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 피검체, 예를 들어 인간에게서 p38 키나제 활성에 의해 매개된 사이토카인 생성을 억제하는 방법을 제공한다. 화합물은 단일 또는 다형의 결정 형태 또는, 비결정 형태, 단일 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 치료학적으로 유효량을 제공함으로서 질환을 치료한다. "치료학적으로 유효량"은 화합물의 증상-완화 또는 증상-감소 양, 사이토카인-감소 양, 사이토카인-억제 양, 키나제-조절 양 및/또는 키나제-억제 양을 의미한다. 이러한 양은 사이토카인 수준을 측정하거나 의학적 증상의 완화를 관찰하는 것과 같은 표준 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 임상의는 항-염증성 치료에 대한 허용되는 측정 점수를 모니터할 수 있다.
본 발명의 화합물은 p38의 억제 또는 조절을 필요로 하거나, p38 매개 사이토카인 생성물의 억제 또는 조절을 필요로 하는 임의의 피검체에 투여될 수 있다. 특히, 화합물은 포유동물에 투여될 수 있다. 이러한 포유동물은 예를 들어, 말, 소, 양, 돼지, 마우스, 개, 고양이, 침팬지, 고릴라, 붉은털 원숭이, 및 인간과 같은 영장류, 바람직하게는 인간을 포함한다.
따라서, 본 발명은 피검체에 치료학적 유효량으로 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하여, 예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염, 천식, 건선, 습진, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐렴, 만성 폐쇄 폐질환, 만성 심부전증, 규소폐증, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 염증성 장질환, 결핵, 죽상경화증, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머 질환, 파킨스 질환, 헌팅톤 질환, 근육위축성 외측 경화증, 간질, 다발 경화증, 동맥류, 뇌졸중, 과민대장증후군, 근육 변성, 뼈흡수 질환, 골다공증, 당뇨병, 재관혈류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부, 폐혈증, 전신 종말증, 감염 또는 암에 대한 2차적인 종말증, 후천성면역결핍증후군(AIDS)에 대한 2차적인 종말증, 말라리아, 나병, 감염성 관절염, 리슈만편모충증, 라임 질환, 사구체신염, 통풍, 건선 관절염, 라이터 증후군, 외상관절염, 크론 질환, 궤양결장염, 급성 윤활막염, 통풍관절염, 및 비 관절 면역성 질환, 예를 들어 탈장/파열/탈출된 척추 디스크 증후군, 윤활낭염, 건염, 건초염, 섬유근육통 증후군 및 인대 염좌 및 국소 근육골격 과로와 관련된 기타 면역성 질환, 염증성 및/또는 외상과 관련된 통증, 골화석증, 재발협착증, 혈전증, 혈관신생, 유방암, 결장암, 폐암 또는 전립선암을 포함하는 암으로 고통당하는 인간 또는 동물 피검체에 징후를 치료하거나 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 피검체에 치료학적 유효량으로 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하여, 류마티스 관절염, 천식, 건선, 만성 폐렴, 만성 폐쇄 폐질환, 만성 심부전, 전신 종말증, 사구체신염, 크론 질환, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머 질환, 파킨스 질환, 간질 및 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암을 포함하는 암으로부터 고통당하는 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 피검체에 치료학적 유효량으로 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하여, 류마티스 관절염, 천식, 건선, 만성 폐렴, 만성 폐쇄 폐질환, 만성 심부전, 전신 종말증, 사구체신염, 크론 질환 및 유방암, 폐암 및 전립선암을 포함하는 암으로부터 고통당하는 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 피검체에 치료학적 유효량으로 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하여, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐렴, 만성 폐쇄 폐질환, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머 질환, 파킨슨씨 질환 및 간질로부터 고통당하는 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 피검체에 치료학적 유효량으로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 만성 통증, 진통의 급속 발병, 신경근육 통증, 두통, 암 통증, 골관절염 및 류마티스 관절염과 관련된 급성 및 만성 염증성 통증, 수술 후 염증성 통증, 신경병증 통증, 당뇨병 신경병증, 삼차 신경통, 헤르페스 후 신경통, 염증성 신경병증 및 편두통증으로부터 고통당하는 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 상기 기술된 질환을 치료하기 위해 단독 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 류마티스 관절염 치료에서, 다른 화학요법제 또는 항체 효능제와의 조합이 구상될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 조합 치료는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 활성 효능제의 투여를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물(들) 및 기타 약제학적으로 활성 효능제(들)는 함께 투여되거나 개별적으로 투여될 수 있으며, 개별적으로 투여되는 경우, 이는 개별적이거나 임의의 순서로 순차적으로 이루어질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(들)과 기타 약제학적으로 활성 효능제(들)의 양 및 상대적인 투여 시간은 요망되는 조합된 치료 효과를 성취하기 위해 선택될 것이다. 류마티스 관절염 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 기타 약제학적으로 활성 효능제의 예들로는 암토메틴 구아실, 미조리빈 및 리멕솔론과 같은 면역 억제제; 에타네르셉트, 인플릭시마브, 디아세레인과 같은 항-TNFα효능제; 레플루노미드와 같은 티로신 키나제 억제제; 수브레움과 같은 칼리크레인 길항제; 오프렐베킨과 같은 인터루킨 11 효능제; 인터페론 베타 1 효능제; NRD-101 (아벤티스)와 같은 히알루론산 효능제; 아나킨라와 같은 인터루킨 1 수용체 길항제; 아미프릴로즈 염산과 같은 CD8 길항제; 레우마콘과 같은 베타 아밀로이드 전구체 단백질 길항제; 시페마스테이트와 같은 매트릭스 금속단백분해효소 억제제 및 메토트랙세이트, 설파살라진, 시클로스포린 A, 히드록시코로퀸, 아우라노핀, 아우로티오글루코즈, 금 나트륨 티오말레이트 및 페니실아민과 같은 기타 질환 변형 항-류마티스성 약제(DMARD)를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 실례가 되는 구체예이지만, 임의의 방법으로 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 시약은 상업적으로 구입하거나 문헌에서 절차에 따라 제조되었다.
LCMS는 컬럼(3.3 ㎝ ×4.6 mm ID, 3 ㎛ ABZ+PLUS)에서 3 ml/분의 흐름속도, 5 ㎕의 주입량, 실온 및 215 내지 330 nm의 UV 검출 범위로 수행되었다.
중간체 1: 6- 클로로 -N- 시클로프로필메틸니코틴아미드
6-브로모니코틴산 (200 mg, 0.99 mmol)을 티오닐 클로라이드 (2 ml)에서 환류하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 아세톤 (4 ml), 시클로프로필메틸아민(71 mg, 0.10 mmol)에 용해시키고 나트륨 카보네이트(500 mg)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공하에서 건조상태로 감소시켜 크림 고형물의 6-클로로-N-시클로프로필메틸니코틴아미드를 수득하였다. NMR: δH[2H6]-DMSO 8.82,(2H,m), 8.23,(1H,dd), 7.63,(1H,d), 3.14,(2H,t), 1.01,(1H,m), 0.44,(2H,m), 0.22,(2H,m).
중간체 2: 6- 클로로 -N-(4- 메톡시페닐 ) 니코틴아미드
6-브로모니코틴산 (200 mg, 0.99 mmol)을 티오닐 클로라이드 (2 ml)에서 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 DCM (2 ml), p-아니시딘 (123 mg, 0.10 mmol)에 용해시키고 나트륨 카보네이트(500 mg)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공하에서 건조상태로 감소시켜 6-클로로-N-(4-메톡시페닐)니코틴아미드를 수득하였다. NMR: δH[2H6]-DMSO 10.37,(1H,b), 8.94,(1H,d), 8.34,(1H,dd), 7.70,(1H,d), 7.66,(2H,m), 6.95,(2H,m), 3.75,(3H,s).
중간체 3: 6- 클로로 -N-(3- 메톡시벤질 ) 니코틴아미드
6-브로모니코틴산 (200 mg, 0.99 mmol)을 티오닐 클로라이드 (2 ml)에서 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 DCM (2 ml), 3-메톡시벤질아민 (137mg, 0.10 mmol)에 용해시키고 나트륨 카보네이트(500 mg)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공하에서 건조상태로 감소시켜 6-클로로-N-(3-메톡시벤질)니코틴아미드를 수득하였다. NMR: δH[2H6]-DMSO 9.29,(1H,t), 8.88,(1H,d), 8.28,(1H,dd), 7.66,(1H,d), 7.25,(1H,t), 6.90,(2H,m), 6.83,(1H,m), 4.47,(2H,d), 3.74,(3H,s).
중간체 4: 6- 클로로 -N-(3- 메틸설포닐아미노벤질 ) 니코틴아미드
6-브로모니코틴산 (200 mg, 0.99 mmol)을 티오닐 클로라이드 (2 ml)에서 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 DCM (2 ml), 3-메틸설포닐아미노벤질아민 (200 mg, 0.10 mmol)에 용해시키고 나트륨 카보네이트(500 mg)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공하에서 건조상태로 감소시켜 6-클로로-N-(3-메틸설포닐아미노벤질)니코틴아미드를 수득하였다. NMR: δH[2H6]-DMSO 9.30,(1H,t), 8.88,(1H,d), 8.28,(1H,dd), 7.67,(1H,d), 7.23,(1H,t), 7.10,(1H,s), 7.04,(1H,d), 6.97,(1H,d), 4.45,(2H,d), 2.90,(3H,s).
중간체 5: 6- 클로로 -N-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐] 니코틴아미드
6-브로모니코틴산 (200 mg, 0.99 mmol)을 티오닐 클로라이드 (2 ml)에서 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 DCM (2 ml), 1-(2-아미노벤질)-4-메틸피페라진 (205 mg, 0.10 mmol)에 용해시키고 나트륨 카보네이트(500 mg)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공하에서 건조상태로 감소시켜 6-클로로-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]니코틴아미드를 수득하였다. NMR: δH[2H6]-DMSO 11.62,(1H,s), 8.95,(1H,d), 8.32,(1H,dd), 8.25,(1H,d), 7.77,(1H,d), 7.34,(1H,m), 7.28,(1H,m), 7.10,(1H,m), 3.73,(2H,s), 2.56-2.20,(8H,b), 2.12,(3H,s).
중간체 6: 4-메틸-N-(3-피리딘-2-일-페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일)- 벤즈아미드
3-요오도-4-메틸-N-(3-피리딘-2-일-페닐)벤즈아미드(중간체 7) (83 mg, 0.20 mmol), 비스(핀나콜레이토)디보론 (100 mg, 0.39 mmol), 칼륨 아세테이트 (97mg, 1.0 mmol) 및 PdCl2dppf (12 mg)을 DMF (2.5 ml)에서 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 실리카에 흡착시키고, 본드-엘루트(bond-elut) (10 g, 실리카)에 적용하고 에틸아세테이트/시클로헥산 기울기 (0 내지 100%)로 용리하였다. 용매를 진공하에서 생성물 분획으로부터 증발시키고 잔부를 에테르와 함께 분쇄하여 백색 고형물의 4-메틸-N-(3-피리딘-2-일-페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드 (31 mg)를 수득하였다. LCMS: 체류 시간 3.69 분, MH+415.
중간체 7: 3- 요오도 -4- 메틸 -N-(3- 피리딘 -2-일-페닐) 벤즈아미드
3-요오도-4-메틸벤조산 (154 mg, 0.59 mmol)을 티오닐 클로라이드 (2 ml)에서 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 아세톤 (3 ml), 2-(3-아미노페닐)피리딘 (100 mg, 0.59 mmol)에 용해시키고 나트륨 카보네이트(400 mg)를 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 11일 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공하에서 건조상태로 감소시켰다. 잔부를 에테르에 용해시키고 본드-엘루트(1 g, 실리카)를 통해 여과시키고 에테르로 세척하였다. 용매를 합쳐진 여과물로부터 증발시키고 세척하여 크림 발포체의 3-요오도-4-메틸-N-(3-피리딘-2-일-페닐)벤즈아미드를 수득하였다. NMR: δH CDCl38.70,(1H,dt), 8.33,(1H,d), 8.18,(1H,t), 7.93-7.89,(2H,m), 7.79-7.75,(4H,m), 7.50,(1H,t), 7.35,(1H,d), 7.26,(1H,m), 2.51,(3H,s).
중간체 8: N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 벤즈아미드
N-시클로프로필-3-요오도-4-메틸벤즈아미드 (중간체 9) (1.1 g, 3.64 mmol), 비스(핀나콜레이토)디보론 (1.85 g, 7.28 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.79 g, 18.2 mmol) 및 PdCl2dppf (55 mg)를 DMF (30 ml)에서 85℃로 4.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 실리카에 흡착시키고 본드-엘루트 (10 g, 실리카)에 적용하고 에틸아세테이트/시클로헥산 기울기 (0 내지 100%)로 용리하였다. 용매를 진공하에서생성물 분획으로부터 증발시키고 잔부를 시클로헥산과 함께 분쇄하여 백색 고형물의 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드 (650 mg)를 수득하였다. NMR: δH[2H6]-DMSO 8.40,(1H,d), 8.06,(1H,d), 7.76,(1H,dd), 7.23,(1H,d), 2.82,(1H,m), 2.48,(3H,s), 1.30,(12H,s), 0.66,(2H,m), 0.56,(2H,m).
중간체 9: N- 시클로프로필 -3- 요오도 -4- 메틸벤즈아미드
3-요오도-4-메틸벤조산 (1.0 g, 3.8 mmol)을 티오닐 클로라이드 (2 ml)에서 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 DCM (2 ml), 시클로프로필아민 (0.32 ml)에 용해시키고 나트륨 카보네이트(2.0 g)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공하에서 건조상태로 감소시켰다. 잔부를 에테르와 함께 분쇄시켜 백색 고형물의 N-시클로프로필-3-아이도-4-메틸벤즈아미드(1.1 g)를 수득하였다. NMR: δH[2H6]-DMSO 8.46,(1H,d), 8.24,(1H,d), 7.74,(1H,dd), 7.38,(1H,d), 2.82,(1H,m), 2.38,(3H,s), 0.67,(2H,m), 0.55,(2H,m).
중간체 10: N-시클로프로필메틸-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 -2일)- 벤즈아미드
4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산(중간체17) (2.0 g, 7.63 mmol), DIPEA (4 ml, 22.89 mmol) 및 HATU (3.05 g, 8.02 mmol)를 DMF (20 ml)에 용해시키고 상온에서 15 분 동안 교반하였다. 시클로프로필메틸아민 (568 mg, 8.01 mmol)을 첨가하고 반응물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 반응물을 에틸 아세테이트 (250 ml) 및 물 (50 ml)로 분할하였다. 유기상을 염산 (2N, 50 ml)과 수성의 나트륨 비카보네이트 (1M, 50 ml)로 세척한 후 (마그네슘 설페이트로) 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 실리카에 흡착시키고 시클로헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공하에서 생성물 분획으로부터 증발시켜 N-시클로프로필메틸-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드 (1.73 g)을 수득하였다. LCMS: 체류 시간 3.47 분, MH+316. NMR: δH[2H6]-DMSO 8.54,(1H,t), 8.11,(1H,d), 7.82,(1H,dd), 7.26,(1H,d), 3.12,(2H,t), 1.32,(12H,s), 1.03,(1H,m), 0.42,(2H,m), 0.22,(2H,m).
중간체 11: 4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-N-( 티아졸 -2-일)- 벤즈아미드
4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 (2.0 g, 7.63 mmol), DIPEA (4 ml, 22.89 mmol) 및 HATU (3.05 g, 8.02 mmol)를 DMF (20 ml)에 용해시키고 상온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-아미노티아졸 (801 mg, 8.01 mmol)을 첨가하고 반응물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 반응물을 에틸 아세테이트 (250 ml) 및 물 (50 ml)로 분할하였다. 유기상을 염산 (2N, 50 ml)과 수성의 나트륨 비카보네이트 (1M, 50 ml)로 세척한 후 (마그네슘 설페이트로) 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 실리카에 흡착시키고 시클로헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공하에서 생성물 분획으로부터 증발시켜 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아졸-2-일)-벤즈아미드 (1.72 g)를 수득하였다. LCMS: 체류 시간 3.66 분, MH+345. NMR: δH[2H6]-DMSO 12.65,(1H,b), 8.32,(1H,d), 8.08,(1H,dd), 7.56,(1H,d), 7.35,(1H,d), 7.28,(1H,d), 2.54,(3H,s), 1.34,(12H,s).
중간체 12: 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아디아졸 -2-일)- 벤즈아미드
4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 (2.0 g, 7.63 mmol), DIPEA (4 ml, 22.89 mmol) 및 HATU (3.05 g, 8.02 mmol)를 DMF (20 ml)에 용해시키고 상온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-아미노티아디아졸 (810 mg, 8.01 mmol)을 첨가하고 반응물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 반응물을 에틸 아세테이트 (250 ml) 및 염산 (2N, 150 ml)으로 분할하였다. 수성상을 에틸아세테이트(2 ×250 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 (마그네슘 설페이트로) 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 실리카에 흡착시키고 시클로헥산/에틸 아세테이트 (4:1 이후 1:1)로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공하에서 생성물 분획으로부터 증발시켜 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아디아졸-2-일)-벤즈아미드 (0.95 g)을 수득하였다. LCMS: 체류 시간 3.34 분, MH+346. NMR: δH[2H6]-DMSO 13.08,(1H,b), 9.22,(1H,s), 8.35,(1H,d), 8.11,(1H,dd), 7.38,(1H,d), 2.55,(3H,s), 1.34,(12H,s).
중간체 13: N-[4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-페닐]-3- 퓨라미드
N-(3-요오도-4-메틸페닐)-3-퓨라미드(중간체 15) (2.5 g, 7.64 mmol), 비스(핀나콜레이토)디보론 (2.13 g, 8.41 mmol), 칼륨 아세테이트 (825 mg, 8.41 mmol) 및 PdCl2dppf (312 mg, 0.38 mmol)를 DMF (20 ml)에서 80℃로 20 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 실리카에 흡착시키고 본드-엘루트 (10 g, 실리카)에 적용하고 시클로헥산/에틸아세테이트 기울기로 용리하였다. 생성물 분획을 진공하에서 농축하고, DMF (40 ml)에 용해시키고 비스(핀나콜레이토)디보론 (7.76 g, 30.57 mmol), 칼륨 아세테이트 (3.0 g, 30.57 mmol) 및 PdCl2dppf (249 mg, 0.306 mmol)로 80℃에서 23 시간 동안 반응시켰다. 냉각된 반응물을 실리카에 흡착시키고 본드-엘루트(실리카, 2 ×10 g)에 적용하고 시클로헥산/에틸 아세테이트 기울기로 용리하였다. 생성물 분획을 진공하에서 농축시켜 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-퓨라미드를 수득하였다. LCMS: 체류 시간 3.55 분, MH+328. NMR: δH[2H6]-DMSO 9.86,(1H,b), 8.36,(1H,m), 7.86-7.82,(2H,m), 7.77,(1H,t), 7.14,(1H,d), 6.99,(1H,m), 2.41,(3H,s), 1.30,(12H,s).
중간체 14: N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]티오펜 -3- 아미드
N-(3-요오도-4-메틸페닐)티오펜-3-아미드(중간체 16) (2.64 g, 7.64 mmol), 비스(핀나콜레이토)디보론 (2.13 g, 8.41 mmol), 칼륨 아세테이트 (825 mg, 8.41 mmol) 및 PdCl2dppf (312 mg, 0.38 mmol)를 DMF (20 ml)에서 80℃로 20 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 실리카에 흡착시키고 본드-엘루트 (10 g, 실리카)에 적용하고 시클로헥산/에틸아세테이트 기울기로 용리하였다. 생성물 분획을 진공하에서 농축하고, DMF (20 ml)에 용해시키고 비스(핀나콜레이토)디보론 (1.77 g, 7.0 mmol), 칼륨 아세테이트 (687 mg, 7.0 mmol) 및 PdCl2dppf (143 mg, 0.175 mmol)로 80℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 냉각된 반응물을 실리카에 흡착시키고 본드-엘루트(실리카, 10 g)에 적용하고 시클로헥산/에틸 아세테이트 기울기로 용리하였다. 생성물 분획을 진공하에서 농축시켜 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]티오펜-3-아미드를 수득하였다. LCMS: 체류 시간 3.65 분, MH+344. NMR: δH[2H6]-DMSO 9.99,(1H,b), 8.35,(1H,s), 7.90,(1H,d), 7.85,(1H,dd), 7.63,(2H,m), 7.14,(1H,d), 2.42,(3H,s), 1.30,(12H,s).
중간체 15: N-(3- 요오도 -4- 메틸페닐 )-3- 퓨라미드
DMF (25 ml) 중 3-퓨로산 (2.4 g, 21.45 mmol) 및 HATU (8.15 g, 21.45mmol)를 상온에서 15 분 동안 교반하였다. HOBT (2.9 g, 21.45 mmol), 3-요오도-4-메틸아닐린 (5.0 g, 21.45 mmol) 및 DIPEA (11.2 ml, 64.35 mmol)를 첨가하고 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔부를 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 수성의 나트륨 카보네이트 (10%, 100 ml)로 분할하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하고 합쳐진 유기상을 염산(2N, 75 ml), 물 (75 ml) 및 식염수 (75 ml)로 세척하였다. 유기상을 (마그네슘 설페이트로) 건조하고 실리카에 흡착시켰다. 실리카를 플래시 실리카로 적용하고 시클로헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시켰다. 용매를 진공하에서 생성물 분획으로부터 증발시켜 N-(3-요오도-4-메틸페닐)-3-퓨라미드를 수득하였다. LCMS: 체류 시간 3.52 분, MH+328. NMR: δH[2H6]-DMSO 9.92,(1H,b), 8.36,(1H,d), 8.23,(1H,d), 7.80,(1H,t), 7.66,(1H,dd), 7.29,(1H,d), 6.98,(1H,d), 2.33,(3H,s).
중간체 16: N-(3- 요오도 -4- 메틸페닐 ) 티오펜 -3- 아미드
DMF (25 ml) 중 티오펜-3-카르복시산 (2.75 g, 21.45 mmol) 및 HATU (8.15 g, 21.45 mmol)을 상온에서 15 분 동안 교반하였다. HOBT (2.9 g, 21.45 mmol), 3-요오도-4-메틸아닐린 (5.0 g, 21.45 mmol) 및 DIPEA (11.2 ml, 64.35 mmol)를 첨가하고 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔부를 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 수성 나트륨 카보네이트 (10%, 100 ml)로 분할하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하고 합쳐진 유기상을 염산(2N, 75 ml), 물 (75 ml) 및 식염수 (75 ml)로 세척하였다. 유기상을 (마그네슘설페이트로) 건조하고 실리카에 흡착시켰다. 실리카를 플래시 실리카 컬럼에 적용하고 시클로헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리시켰다. 용매를 진공하에서 생성물 분획으로부터 증발시켜 N-(3-요오도-4-메틸페닐)티오펜-3-아미드를 수득하였다. LCMS: 체류 시간 3.69 분, MH+344. NMR: δH[2H6]-DMSO 10.06,(1H,b), 8.34,(1H,m), 8.29,(1H,d), 7.70,(1H,dd), 7.66(1H,dd), 7.62,(1H,dd), 7.30,(1H,d), 2.34,(3H,s).
중간체 17: 4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일) 벤조산
DMF (200 ml) 중 3-요오도-4-메틸벤조산 (10 g, 38.16 mmol), 비스(핀나콜레이토)디보론 (14.5 g, 57.24 mmol), 칼륨 아세테이트 (18.73 g, 190.8 mmol) 및 PdCl2dppf (3.12 g, 3.8 mmol)를 80℃에서 21 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 냉각된 반응물로부터 증발시키고, 잔부를 에틸 아세테이트 (300 ml)와 염산 (2N, 300 ml)에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트 (2 ×300 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 식염수 (500 ml)로 세척하고 (마그네슘 설페이트로) 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔부를 실리카에 흡착시키고 실리카 플래시 컬럼에 적용하였다. 이를 시클로헥산/에틸 아세테이트 (5:1)로 용리하였다. 생성물 분획을 진공하에서 농축시켜 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조산을 수득하였다. LCMS:체류 시간 3.65 분. NMR: δH[2H6]-DMSO 12.83,(1H,b), 8.23,(1H,d),7.89,(1H,dd), 7.29,(1H,d), 2.51,(3H,s), 1.30,(12H,s).
중간체 18: N-[4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-페닐]-2- 피롤리딘 -1-일- 이소니코틴아미드
비스(핀나콜레이토)디보란 (7.24 g 28.5 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 ml) 중 N-(3-요오도-4-메틸페닐)-2-피롤리딘-1-일-이소니코틴아미드(중간체 19) (7.73 g, 19 mmol), 칼륨 아세테이트 (9.32 g, 95 mmol) 및 PdCl2dppf의 혼합물에 첨가하고 반응물을 질소 분위기하, 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔부를 클로로포름 (150 ml)에서 녹이고, 물 (3 ×100 ml)과 식염수 (100 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(20:80 에틸 아세테이트:시클로헥산 내지 50:50 에틸 아세테이트:시클로헥산)으로 정제하여 백색 고형물의 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-피롤리딘-1-일-이소니코틴아미드 (1.5 g, 3.7 mmol)을 수득하였다. LCMS: 체류 시간 2.90 분, MH+408. NMR: δH-CDCl38.27(1H,d), 7.99(1H,dd), 7.76(1H,b), 7.65(1H,d), 6.20(1H,d), 6.82(1H,b), 6.77(1H,b), 3.52(4H, 외견상 t), 2.52(3H,s), 2.25(4H,m).
중간체 19: N-(3- 요오도 -4- 메틸페닐 )-2- 피롤리딘 -1-일- 이소니코틴아미드
피롤리딘 (20 ml) 중 N-(3-요오도-4-메틸페닐)-2-클로로-이소니코틴아미드(중간체 20) (7.00 g, 18.8 mmmol)의 용액을 질소 분위기하에서 80℃에서 16 시간동안 가열하였다. 과량의 피롤리딘을 진공하에서 제거하고 잔부를 디에틸 에테르 (20 ml)와 함께 분쇄하였다. 얻어진 고형물을 여과하여 수집하고 진공하에서 건조시켜 연황색 고형물의 N-(3-요오도-4-메틸페닐)-2-피롤리딘-1-일-이소니코틴아미드 (7.73 g, 18 mmol)를 수득하였다. LCMS: 체류 시간 2.77 분, MH+408. NMR: δH[2H6]-DMSO 10.29(1H,s), 8.29(1H,d), 8.20(1H,d), 7.71(1H,dd), 7.72(1H,dd), 6.97(1H,brd), 6.88(1H,b), 3.45(2H,외견상 t), 3.09(2H,m), 2.35(3H,s), 1.98(2H,m), 1.82(2H,m).
중간체 20: 2- 클로로 -N-(3- 요오도 -4- 메틸페닐 )- 이소니코틴아미드
디메틸포름아미드 (50 ml) 중 2-클로로이소니코틴산 (3.3 g, 21 mmol), HATU (8.75 g, 23 mmol), 디이소프로필에틸 아민 (10.9 ml, 63 mmol) 및 4-요오도-3-메틸아닐린 (5.00 g, 21 mmol)을 질소하에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하고 잔부를 디클로로메탄 (150 ml)에 녹였다. 유기 용액을 물 (3 ×100 ml)과 식염수 (100 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(40:60 에틸 아세테이트:시클로헥산)으로 정제하여 백색 고형물의 2-클로로-N-(3-요오도-4-메틸페닐)-이소니코틴아미드 (7.00 g, 18.8 mmol)를 수득하였다. LCMS: 체류 시간 3.59 분, MH+373. NMR: δH[2H6]-DMSO 10.52(1H,s), 8.62(1H,d), 8.29(1H,d), 7.99(1H,b), 7.87(1H,dd), 7.70(1H,dd), 7.34(1H,d),2.36(3H,s).
중간체 21: 6- 클로로 -N- 시클로프로필메틸니코틴아미드
6-브로모니코틴산 (200 mg, 0.99 mmol)을 티오닐 클로라이드 (2 ml)에서 환류하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 아세톤 (4 ml), 시클로프로필메틸아민 (71 mg, 0.10 mmol)에 용해시키고 나트륨 카보네이트 (500 mg)를 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공하에서 건조상태로 감소시켜 크림 고형물의 6-클로로-N-시클로프로필메틸니코틴아미드를 수득하였다. NMR: δH[2H6]-DMSO 8.82,(2H,m), 8.23,(1H,dd), 7.63,(1H,d), 3.14,(2H,t), 1.01,(1H,m), 0.44,(2H,m), 0.22,(2H,m).
일반적인 방법 A
6-브로모니코틴산 (100 mg, 0.5 mmol)을 티오닐 클로라이드 (0.63 ml)에서 95℃로 2 시간 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 증발시키고 잔부를 DCM (2 ml)에 용해시켰다. 용액에 아민 (0.5 mmol)과 나트륨 카보네이트 (100 mg)을 첨가하고 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 잔부를 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 여과물 및 세척물을 건조상태로 감소시켜 요망하는 6-클로로니코틴아미드를 수득하였다.
중간체 32: 6- 클로로 -N- 시클로부틸메틸니코틴아미드
6-클로로-N-시클로부틸메틸니코틴아미드를 일반적인 방법 A를 이용하여 시클로부틸메틸아민으로부터 제조하였다. NMR: δH[2H6]-DMSO 8.81,(1H,d), 8.70(1H,bt), 8.22,(1H,dd), 7.64,(1H,d), 3.30,(2H,t), 2.52,(1H,m), 1.99,(2H,m), 1.81,(2H,m), 1.73,(2H,m).
중간체 33: 6- 클로로 -N-(1- 메틸프로필 ) 니코틴아미드
6-클로로-N-(1-메틸프로필)니코틴아미드를 일반적인 방법 A를 이용하여 1-메틸프로필아민으로부터 제조하였다. NMR: δH[2H6]-DMSO 8.82,(1H,d), 8.42,(1H,d), 8.24,(1H,dd), 7.64,(1H,d), 3.91,(1H,m), 1.51,(2H,m), 1.15,(3H,d), 0.87,(3H,t).
중간체 34: N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일)- 벤즈아미드
3-브로모-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드(중간체 35, 900 mg), 비스핀나콜레이토디보론 (4.5 g), 칼륨 아세테이트 (2.1 g) 및 PdCl2dppf (75 mg)를 DMF (40 ml)에서 혼합하고 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 실리카에 흡착시키고 SPE's (Si 2 ×10 g)에 적용하였다. SPE's를 에틸아세테이트/시클로헥산 기울기 (0 내지 6.25% 에틸아세테이트)로 용리하였다. 용매를 진공하에서 생성물 분획으로부터 증발시키고 잔부를 시클로헥산으로부터 재결정하여 N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드 (260 mg)을 수득하였다.
LCMS: MH+320, 체류 시간 3.39 분.
중간체 35: 3- 브로모 -N- 시클로프로필 -5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
3-플루오로-4-메틸벤조산 (462 mg, 3.0 mmol)을 질소하에서 브롬 (2.31 ml,45 mmol)과 철 분말 (252 mg, 4.5 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 4 시간 동안 교반한 후 16 시간 동안 정치하였다. 나트륨 티오설페이트 용액 (200 ml)을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 ×150 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합치고 진공하에 증발시켰다. 미정제 생성물(이성질체의 혼합물)을 디메틸포름아미드 (7 ml)에 용해시켰다. 시클로프로필아민 (208 ㎕, 3.0 mmol), HOBT (405 mg, 3.0 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (575 mg, 3.0 mmol) 및 DIPEA (525 ㎕, 3.0 mmol)을 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔부를 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 추출물을 수성 탄산수소나트륨 및 염산 (0.5 M)으로 순차적으로 세척한 후 (마그네슘 설페이트로) 건조하였다. 에틸 아세테이트를 진공하에서 증발시키고 잔부를 시클로헥산:에틸 아세테이트 (6:1)로 용리하는 실리카 바이오티지 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (359 mg, 44%)를 수득하였다.
NMR: δH-CDCl37.68,(1H,s), 7.39,(1H,d), 6.19,(1H,bs), 2.88,(1H,m), 2.36,(3H,d), 0.88,(2H,m), 0.63,(2H,m). LCMS:MH+272.
중간체 36: {5-[( 시클로프로필아미노 )카르보닐]-3- 플루오로 -2- 메틸페닐 } 보론산
THF (75 ml) 중 N-시클로프로필-5-플루오로-3-요오도-4-메틸벤즈아미드(중간체 37, 5g)를 0℃로 냉각시키고 나트륨 히드리드 (60%, 1.23 g)를 10 분 동안 분할하여 첨가하였다. 거품 발생이 중지되자 마자 반응을 -75℃로 냉각시키고 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M , 20 ml)을 25 분에 걸쳐 첨가하였다. 트리이소프로필 보레이트 (8 ml)를 반응물에 10 분에 걸쳐 첨가하고 반응물을 -70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 담금질하고 혼합물을 5℃로 가온시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시키고 잔부를 포화 암모늄 클로라이드와 에틸 아세테이트로 분할하였다. 유기상을 포화 암모늄 클로라이드, 식염수로 세척하고, (나트륨 설페이트로) 건조하고 진공하에서 건조상태로 감소시켰다. 잔부를 DCM/에틸 아세테이트에 용해시키고 실리카에 에틸아세테이트/DCM 기울기 (5 내지 100% 에틸 아세테이트)로 용리하고 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 {5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}보론산을 수득하였다. LCMS MH+238, 체류 시간 2.19 분.
중간체 37: N- 시클로프로필 -5- 플루오로 -3- 요오도 -4- 메틸벤즈아미드
N-요오도숙신이미드 (22.5 g)을 트리플루오로메탄설폰산 (100 ml) 중 3-플루오로-4-메틸벤조산 (15.4 g)의 용액에 0℃에서 3 시간에 걸쳐 분할하여 첨가하고 반응물을 하룻밤 동안 상온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 얼음/물 (400 ml)에 붓고 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 잔류하는 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 수성 나트륨 티오설페이트 (×2)로 세척한 후 식염수로 세척하고, (마그네슘 설페이트로) 건조하고 용매를 진공하에 증발하였다. 잔부를 티오닐 클로라이드 (30 ml)와 혼합하고 100℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 냉각된 반응물로부터 제거하고 잔부를 DCM (100 ml)에 용해시켰다. 나트륨 카보네이트 (25 g)와 시클로프로필아민 (13 ml)을 용액에 첨가하고 반응물을 상온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 잔부를 DCM과 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 합쳐진 여과물 및 세척물로부터 진공하에서 증발시켰다. 잔부를 실리카에 흡착시키고 에틸 아세테이트/시클로헥산 기울기 (22 내지 28% 에틸 아세테이트)로 용리하는 플래시 실리카 컬럼으로 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 진공하에서 건조상태로 감소시켜 N-시클로프로필-5-플루오로-3-요오도-4-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
LCMS; MH+320, 체류 시간 3.16 분.
중간체 38: 6-{5-[( 시클로프로필아미노 )카르보닐]-3- 플루오로 -2- 메틸페닐 }니코틴산
N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드 (3.2 g), 메틸-6-클로로니코티네이트 (1.73 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (210 mg) 및 수성 탄산수소나트륨 (1M, 30 ml)을 프로판-2-올 (100 ml)에서 혼합하고 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 프로판-2-올을 진공하에서 제거하였다. 잔부를 에틸 아세테이트와 수성 탄산수소나트륨 (1M)로 분할하였다. 수성상을 염산 (2N)으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (마그네슘 설페이트로) 건조하고 진공하에서 건조상태로 감소시켰다. 얻어진 발포체를 에테르로 분쇄하여 고형물의 6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴산을 수득하였다.
LCMS: MH+315, 체류 시간 2.87 분.
중간체 39: (2- 에틸시클로프로필 ) 메틸아민
THF 중 2-에틸시클로프로필카르복사미드 (250 mg, 2.2 mmol)의 용액을 환류하에서 가열하였다. 보란-디메틸설파이드 (DCM 중 1M 용액, 3.2 ml, 3.2 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하고 반응물을 16 시간 동안 환류하였다. 염산 (6N, 0.5 ml)을 적가하고 혼합물을 환류하에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석시키고, 에테르 (50 ml)로 세척하고 나트륨 히드록시드 (6N)로 염기화하였다. 수성상을 에테르 (50 ml ×3) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 (마그네슘 설페이트로) 건조하고, 염산 (메탄올 중 3.3.M)으로 산성화시키고 진공하에서 건조상태로 감소시켜 (2-에틸시클로프로필)메틸아민 (230 mg)을 수득하였다. NMR: δH[2H6]-DMSO 7.85,(3H,b), 2.66,(2H,d), 1.30-1.13,(2H,m), 0.91,(3H,t), 0.77-0.66,(2H,m), 0.46,(1H,m), 0.33,(1H,m).
일반적인 방법 B
프로판-2-올 (1 ml) 중 2-클로로피리딘 (0.05 mmol), 페닐 핀나콜보란 (0.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1 mg) 및 수성 나트륨 카보네이트 (0.25 ml)를 질소 기체하에서 85℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 에틸 아세테이트 (4 ml) 및 메탄올 (2 ml)로 희석시키고 SCX 본드-엘루트 (1 g)를 통해 여과하였다. 생성물을 메탄올 중 10% 암모니아 (비중 0.88)로 용리하였다. 용매를 증발시키고 잔부를 에테르와 함께 분쇄하였다.
실시예 1: N-(3-[5-( 시클로프로필메틸 - 카르바모일 )- 피리딘 -2-일]-4- 메틸 -페닐)-2- 피롤리딘 -1-일- 이소니코틴아미드
6-클로로-N-시클로프로필메틸니코틴아미드(중간체 1) (25 mg, 0.098 mmol)와 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-피롤리딘-1-일-이소니코틴아미드(중간체 18) (30 mg, 0.074 mmol), 수성 나트륨 카보네이트 (2N, 0.5 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (4 mg)을 DMF (1 ml)에서 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실리카에 흡착시키고 본드-엘루트 (10 g, 실리카)에 적용하고 에틸아세테이트/시클로헥산 (0 내지 100%)로 용리한 후 아세톤과 메탄올로 용리하였다. 용매를 진공하에서 생성물 분획으로부터 증발시키고 잔부를 에테르와 함께 분쇄하여 백색 고형물의 N-(3-[5-(시클로프로필메틸-카르바모일)-피리딘-2-일]-4-메틸-페닐)-2-피롤리딘-1-일-이소니코틴아미드 (20 mg)를 수득하였다. LCMS: 체류 시간 2.42 분, MH+456. NMR: δH [2H6]-DMSO 10.32,(1H, s), 9.09,(1H, s), 8.82,(1H, t), 8.28,(1H, m), 8.19,(1H, m), 7.85,(1H, t), 7.76,(1H, m), 7.64,(1H, m), 7.31,(1H, m), 6.98,(1H, m), 6.88,(1H, s),3.43,(4H, m), 3.18,(2H, m), 2.31,(3H, s), 1.95,(4H, m), 1.07,(1H, m), 0.45,(2H, m), 0.25,(2H, m).
실시예 2: N- 시클로프로필메틸 -6-[2- 메틸 -5-(3- 피리딘 -2-일- 페닐카르바모일 )-페닐]- 니코틴아미드
6-클로로-N-시클로프로필메틸니코틴아미드(중간체 1) (18.5 mg, 0.073 mmol)와 4-메틸-N-(3-피리딘-2-일-페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(중간체 6) (30 mg, 0.072 mmol), 수성 나트륨 카보네이트 (2N, 0.5 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (4 mg)을 DMF (1 ml)에서 90℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실리카에 흡착시키고 본드-엘루트 (5 g, 실리카)에 적용하고 에틸아세테이트/시클로헥산 (0 내지 100%)로 용리한 후 아세톤으로 용리하였다. 용매를 진공하에서 생성물 분획으로부터 증발시키고 잔부를 에테르와 함께 분쇄하여 백색 고형물의 N-시클로프로필메틸-6-[2-메틸-5-(3-피리딘-2-일-페닐카르바모일)-페닐]-니코틴아미드 (20 mg)를 수득하였다. LCMS: 체류 시간 3.18 분, MH+463. NMR: δH [2H6]-DMSO 10.43,(1H, s), 9.14,(1H, s), 8.86,(1H, t), 8.69,(1H, t), 8.53,(1H, s), 8.34,(1H, d), 8.11,(IH., s), 8.01,(1H, d), 7.95-7.89,(3H, m), 7.81-7.78,(2H, m), 7.53-7.46,(2H, m), 7.38,(1H, t), 3.21,(2H, t), 2.44,(3H, s), 1.07,(1H, m), 0.47,(2H, m), 0.27,(2H, m).
실시예 3: 6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-N-시클로프로필메틸-니코틴아미드
6-클로로-N-시클로프로필메틸니코틴아미드(중간체 1) (25.5 mg, 0.10 mmol)와 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(중간체 8) (30 mg, 0.10 mmol), 수성 나트륨 카보네이트 (2N, 0.5 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (4 mg)을 DMF (1 ml)에서 90℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실리카에 흡착시키고 본드-엘루트 (5 g, 실리카)에 적용하고 에틸아세테이트/시클로헥산 (0 내지 100%)로 용리한 후 아세톤으로 용리하였다. 용매를 진공하에서 생성물 분획으로부터 증발시키고 잔부를 에테르와 함께 분쇄하여 크림 고형물의 6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-N-시클로프로필메틸-니코틴아미드 (20 mg)를 수득하였다. LCMS: 체류 시간 2.70분, MH+350. NMR: δH [2H6]-DMSO 9.11,(1H, s), 8.84,(1H, t), 8.48,(1H, d), 8.31,(1H, dd), 7.88,(1H, s), 7.81,(1H, d), 7.70,(1H, d), 7.41,(1H, d), 3.20,(1H, t), 2.86,(1H, m),2,37,(3H, s), 1.06,(1H, m), 0.69,(2H, m), 0.57,(2H, m), 0.46,(2H, m), 0.26,(2H, m).
실시예 4: N-시클로프로필메틸-6-[5-(티아디아졸-2-일카르바모일)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드
N-시클로프로필메틸-6-[5-(티아디아졸-2-일카르바모일)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-시클로프로필메틸니코틴아미드(중간체 1) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아디아졸-2-일)-벤즈아미드(중간체 12)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.79 분, MH+394. NMR: δH [2H6]-DMSO 13.14,(1H, b), 9.24,(1H, s), 9.14,(1H, s), 8.86,(1H, t), 8.35,(1H, d), 8.25,(1H, s), 8.10,(1H, d), 7.82,(1H, d), 7.54,(1H, d), 3.21,(2H, t), 2.46,(3H, s), 1.07,(1H, m), 0.47,(2H, m), 0.27,(2H, m).
실시예 5: N-시클로프로필메틸-6-[5-(티아졸-2-일카르바모일)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드
N-시클로프로필메틸-6-[5-(티아졸-2-일카르바모일)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-시클로프로필메틸니코틴아미드(중간체 1) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아졸-2-일)-벤즈아미드(중간체 11)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.99 분, MH+393. NMR: δH [2H6]-DMSO 12.71,(1H, b), 9.13,(1H, s), 8.86,(1H, t), 8,34,(1H, d), 8.21,(1H, s), 8.07,(1H, d), 7.81,(1H, d), 7.57,(1H, d), 7.52,(1H, d), 7.29,(1H, d), 3.21,(2H, t), 2.45,(3H, s), 1.07,(1H, m), 0.47,(2H, m), 0.27,(2H, m).
실시예 6: 6-[5-(시클로프로필메틸카르바모일)2-메틸-페닐]-N-시클로프로필메틸-니코틴아미드
6-[5-(시클로프로필메틸카르바모일)2-메틸-페닐]-N-시클로프로필메틸-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-시클로프로필메틸니코틴아미드(중간체 1) 및 N-(시클로프로필메틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(중간체 10)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.87 분, MH+364. NMR: δH [2H6]-DMSO 9.10,(1H, s), 8.83,(1H, t), 8.60,(1H, t), 8.30,(1R, dd), 7.92,(1H, s), 7.84,(1H, d), 7.71,(1H, d), 7.41,(IH, d), 3.19,(2H, t), 3.13,(2H, t), 2.37,(3H, s), l,03,(2H, m), 0.44,(4H, m), 0.23,(4H, m).
실시예 7: N-시클로프로필메틸-6-[5-(퓨르-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드
N-시클로프로필메틸-6-[5-(퓨르-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-시클로프로필메틸니코틴아미드(중간체 1) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-퓨라미드(중간체 13)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.96 분, MH+376. NMR:δH [2H6]-DMSO 9.99,(1H, s), 9.10,(1H, s), 8,83,(1H, t), 8.38,(IH, s), 8.30,(1H, d), 7.80,(2H, s), 7.75,(1H, d), 7.66,(1H, d), 7.30,(1H, d), 3,20,(2H, t), 2.31,(3H, s), 1.06,(1H, m), 0.46,(2H, m), 0,27,(2H, m).
실시예 8: N-시클로프로필메틸-6-[2-메틸-5-(티오펜-3-일카르보닐아미노)-페닐]-니코틴아미드
N-시클로프로필메틸-6-[2-메틸-5-(티오펜-3-일카르보닐아미노)-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-시클로프로필메틸니코틴아미드(중간체 1) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]티오펜-3-아미드(중간체 14)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 3.07 분, MH+392. NMR: δH [2H6]-DMSO 10.11,(1H, s), 9.11,(1H, s), 8.83,(1H, t), 8.35,(1H, s), 8.30,(1H, dd), 7.85,(1H, s), 7.78,(1H, d), 7.67-7.63,(3H, m), 7.31,(IH, d), 3.20,(2H, t), 2.31,(3H, s), 1.06,(1H, m), 0.46,(1H, m), 0,27,(1H, m).
실시예 9: 6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(4-메톡시페닐)-니코틴아미드
6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(4-메톡시페닐)-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(4-메톡시페닐)니코틴아미드(중간체 2) 및 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(중간체 8)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.96 분, MH+402. NMR: δH [2H6]-DMSO 10.38,(1H, s), 9.20,(1H, s), 8.49,(1H, d), 8.40,(1H, dd), 7.91,(1H, s), 7.82,(1H, d), 7.76,(1H, d), 7.71,(2H, d), 7.43,(1H, d), 6.96,(2H, d), 3.76,(3H, s), 2.87,(1H, m), 2.40,(3H, s), 0.70,(2H, m), 0.58,(2H, m).
실시예 10: N-(4-메톡시페닐)-6-[2-메틸-5-(티아디아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드
N-(4-메톡시페닐)-6-[2-메틸-5-(티아디아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(4-메톡시페닐)니코틴아미드(중간체 2) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아디아졸-2-일)-벤즈아미드(중간체 12)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 3.05 분, MH+446. NMR: δH [2H6]-DMSO 13.15,(1H, b), 10.41,(1H, s), 9.24,(2H, m), 8.45,(1H, dd), 8.28,(1H, s), 8.11,(1H, d), 7.88,(1H, d), 7.71,(2H, d), 7.56,(1H, d), 6.97,(2H, d), 3.76,(3H, s), 2.48,(3H, s).
실시예 11: N-(4-메톡시페닐)-6-[2-메틸-5-(티아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드
N-(4-메톡시페닐)-6-[2-메틸-5-(티아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(4-메톡시페닐)니코틴아미드(중간체 2) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아졸-2-일)-벤즈아미드(중간체 11)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 3.22 분, MH+445. NMR: δH [2H6]-DMSO 12.72,(1H, s), 10.40,(1H, s), 9.22,(1H, d), 8.44,(1H, dd),8.24,(1H, s), 8.09,(1H, d), 7.87,(1H, d), 7.71,(2H, d), 7.58,(1H, d), 7.53,(1H, d), 7.30,(1H, d), 6.97,(2H, d), 3.76,(3H, s), 2.48,(3H, s).
실시예 12: 6-(5-시클로프로필메틸카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(4-메톡시페닐)-니코틴아미드
6-(5-시클로프로필메틸카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(4-메톡시페닐)-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(4-메톡시페닐)니코틴아미드(중간체 2) 및 N-시클로프로필메틸-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(중간체 10)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 3.12 분, MH+416. NMR: δH [2H6]-DMSO 10.39,(1H, s), 9.21,(1H, d), 8.63,(1H, t), 8.41,(1H, dd), 7.96,(1H, d), 7.86,(1H, d), 7.79,(1H, d), 7.71,(2H, d), 7.44,(1H, d), 6.96,(2H, d), 3.76,(3H, s), 3.15,(2H, t), 2.41,(3H, s), 1.03,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.23,(2H, m).
실시예 13: 6-[5-(퓨르-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-N-(4-메톡시페닐)-니코틴아미드
6-[5-(퓨르-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-N-(4-메톡시페닐)-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(4-메톡시페닐)니코틴아미드(중간체 2) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-퓨라미드(중간체 13)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 3.19 분, MH+428. NMR: δH [2H6]-DMSO 10.38,(1H, s), 10.00,(1H, s), 9,19,(1H, s), 8.38,(2H, m), 7.83,(1H, s), 7.80,(1H, s), 7.76,(1H, s), 7.73-7.69,(3H, m), 7.32,(1H, s), 7.01,(1H, s), 6.96,(2H, d), 3.76,(3H, s), 2,34,(3H, s).
실시예 14 : 6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(3-메톡시벤질)-니코틴아미드
6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(3-메톡시벤질)-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메톡시벤질)니코틴아미드(중간체 3)및 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(중간체 8)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.94 분, MH+416. NMR: δH [2H6]-DMSO 9.29,(1H, t), 9.15,(1H, s), 8.48,(1H, d), 8.35,(1H, d), 7.89,(1H, s), 7.81,(1H, d), 7.72,(1H, d), 7.41,(1H, d), 7.26,(1H, t), 6.93,(2H, m), 6.84,(1H, s), 4.51,(2H, d), 3.75,(3H, s), 2.86,(1H, m), 2.38,(3H, s), 0.69,(2H, m), 0.57,(2H, m).
실시예 15: N-(3-메톡시벤질)-6-[2-메틸-5-(티아디아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드
N-(3-메톡시벤질)-6-[2-메틸-5-(티아디아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메톡시벤질)니코틴아미드(중간체 3) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아디아졸-2-일)-벤즈아미드(중간체 12)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 3.02 분, MH+460. NMR: δH [2H6]-DMSO 13.14,(1H, b), 9.32,(1H, t), 9.24,(1H, s), 9.18,(1H, d), 8.40,(1H, dd), 8.26,(1H, s), 8.10,(1H, d), 7.84,(1H, d),7.55,(1H, d), 7.27,(1H, t), 6.94,(2H, m), 6.84,(1H, d), 4.53,(2H, d), 3.75,(3H, s), 2.46,(3H, s).
실시예 16: N-(3-메톡시벤질)-6-[2-메틸-5-(티아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드
N-(3-메톡시벤질)-6-[2-메틸-5-(티아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메톡시벤질)니코틴아미드(중간체 3) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아졸-2-일)-벤즈아미드(중간체 11)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 3.20 분, MH+459. NMR: δH [2H6]-DMSO 12.71,(1H, b), 9.31,(1H, t), 9.17,(1H, d), 8.39,(1H, dd), 8.22,(1H, s), 8.07,(1H, d), 7.83,(1H, d), 7.57,(1H, d), 7.52,(1H, d), 7.29-7.25,(2H, m), 6.94,(2H, m), 6.84,(1H, d), 4.52,(2H, d), 3.75,(3H, s), 2.45,(3H, s).
실시예 17: 6-(5-시클로프로필메틸카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(3-메톡시벤질)-니코틴아미드
6-(5-시클로프로필메틸카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(3-메톡시벤질)-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메톡시벤질)니코틴아미드(중간체 3) 및 N-시클로프로필메틸-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(중간체 10)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 3.07 분, MH+430. NMR: δH [2H6]-DMSO 9.30,(1H, t), 9.16,(1H, d), 8.62,(1H, t), 8.36,(1H, dd), 7.94,(1H, s), 7.85,(1H, d), 7.74,(1H, d), 7.43,(1H, d), 7.27,(1H, t), 6.94-6.92,(2H, m), 6.84,(1H, d), 4.51,(2H, d), 3.75,(3H, s), 3.14,(2H, t), 2.39,(3H, s), 1.03,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.23,(2H, m).
실시예 18: 6-[5-(퓨르-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-N-(3-메톡시벤질)-니코틴아미드
6-[5-(퓨르-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-N-(3-메톡시벤질)-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메톡시벤질)니코틴아미드(중간체 3) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-퓨라미드(중간체 13)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 3.17 분, MH+442. NMR: δH [2H6]-DMSO 9.99,(1H, s), 9.29,(1H, t), 9.15,(1H, d), 8.38,(1H, s), 8.34,(1H, dd), 7.81,(2H, m), 7.75,(1H, d), 7.67,(1H, d), 7.31-7.25,(2H, m), 7.00.(1H, s), 6.94,(2H, m), 6.84,(1H, d), 4.51,(2H, d), 3.75,(3H, s), 2.32,(3H, s).
실시예 19: N-(3-메톡시벤질)-6-[5-(티오펜-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드
N-(3-메톡시벤질)-6-[5-(티오펜-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메톡시벤질)니코틴아미드(중간체 3) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]티오펜-3-아미드(중간체 14)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 3.27 분, MH+458.NMR: δH [2H6]-DMSO 10.12,(1H, s), 9.29,(1H, t), 9.15,(1H, d), 8.35-8.32,(2H, m), 7.86,(1H, s), 7.78,(1H, d), 7.68-7.65,(3H, m), 7.32-7.24,(2H, m), 6.94,(2H, m), 6.84,(2H, d), 4.51,(2H, d), 3.75,(3H, s), 232,(3H, s).
실시예 20: 6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(3-메틸설포닐아미노벤질 )- 니코틴아미드
6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(3-메틸설포닐아미노벤질)-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메틸설포닐아미노벤질)니코틴아미드(중간체 4) 및 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(중간체 8)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.71 분, MH+479. NMR: δH [2H6]-DMSO 9.33,(1H, t), 9,15,(1H, s), 8.48-8.33,(3H, m), 7.89,(1H, s), 7.81,(1H, d), 7.73,(1H; d), 7.41,(1H, d), 7.31,(1H, t), 7.21,(1H, s), 7.10,(2H, m), 4.51,(2H, d), 2.99,(3H, s), 2.86,(1H, m), 2,38,(3H, s), 0.69,(2H, m), 0.57,(2H, m).
실시예 21: N-(3-메틸설포닐아미노벤질)-6-[2-메틸-5-(티아디아졸-2-일카르바모일 )-페닐]- 니코틴아미드
N-(3-메틸설포닐아미노벤질)-6-[2-메틸-5-(티아디아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메틸설포닐아미노벤질)니코틴아미드(중간체 4) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아디아졸-2-일)-벤즈아미드(중간체 12)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.80 분, MH+523. NMR: δH [2H6]-DMSO 9.35,(1H, t), 9.17,(2H, m), 8.38,(1H, d), 8.26,(1H, s), 8.09,(1H, d), 7.83,(1H, d), 7.52,(1H, d), 7.31,(1H, t), 7.22,(1H, s), 7,11,(2H, m), 4.52,(2H, d), 2.99,(3H, s), 2.46,(3H, s).
실시예 22: N-(3- 메틸설포닐아미노벤질 )-6-[2- 메틸 -5-( 티아졸 -2- 일카르바모일 )-페 닐 ]- 니코틴아미드
N-(3-메틸설포닐아미노벤질)-6-[2-메틸-5-(티아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메틸설포닐아미노벤질)니코틴아미드(중간체 4) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아졸-2-일)-벤즈아미드(중간체 11)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.96 분, MH+522. NMR: δH [2H6]-DMSO 10.19,(2H, b), 9.35,(1H, t), 9.17,(1H, s), 8.38,(1H, dd), 8.22,(1H, s), 8.07,(1H, d), 7.84,(1H, d), 7.57,(1H, d), 7.52,(1H, d), 7.31-7.28,(2H, m), 7.22,(1H, s), 7.11,(2H, m), 4.52,(2H, d), 2.99,(3H, s), 2.45,(3H, s).
실시예 23: 6-(5-시클로프로필메틸카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(3-메틸술포닐아미노벤질 )- 니코틴아미드
6-(5-시클로프로필메틸카르바모일-2-메틸-페닐)-N-(3-메틸술포닐아미노벤질)-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메틸설포닐아미노벤질)니코틴아미드(중간체 4) 및 N-시클로프로필메틸-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(중간체 10)로부터 제조하였다. LCMS: 체류시간 2.88 분, MH+493. NMR: δH [2H6]-DMSO 9.34,(1H, t), 9.16,(1H, d), 8.96,(1H, b), 8.62,(1H, t), 8.35,(1H, dd), 7.94,(1H, s), 7.85,(1H, d), 7.75,(1H, d), 7.43,(1H, d), 7.31,(1H, t), 7.21,(1H, s), 7.11,(2H, m), 4.52,(2H, d), 3.14,(2H, t), 2.99,(3H, s), 2.39,(3H, s), 1.03,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.23,(2H, m).
실시예 24: 6-[5-(퓨르-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-N-(3-메틸설포닐아미노벤질 )- 니코틴아미드
6-[5-(퓨르-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-N-(3-메틸설포닐아미노벤질)-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메틸설포닐아미노벤질)니코틴아미드(중간체 4) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-퓨라미드(중간체 13)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.93 분, MH+505. NMR: δH [2H6]-DMSO 9,99,(1H, s), 9.32,(1H, t), 9.15,(1H, d), 8.95,(1H, b), 8.38,(1H, s), 8.33,(1H, dd), 7.81,(2H, d), 7.75,(1H, d), 7.68,(1H, d), 7.33-7.30,(2H, m), 7.21,(1H, s), 7,11,(2H, m), 7.01,(1H, s),4.51,(2H, d), 2.99,(3H, s), 2,32,(3H, s).
실시예 25: N-(3-메틸설포닐아미노벤질)-6-[5-(티오펜-3-일카르보닐아미노)-2-메틸 -페닐]- 니코틴아미드
N-(3-메틸설포닐아미노벤질)-6-[5-(티오펜-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-(3-메틸설포닐아미노벤질)니코틴아미드(중간체 4) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]티오펜-3-아미드(중간체 14)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 3.03 분, MH+521. NMR: δH [2H6]-DMSO 10.12,(1H, s), 9.33,(1H, t), 9.15,(1H, s), 8.78,(1H, b), 8.36-8.32,(2H, m), 7,86,(1H, s), 7.78,(1H, d), 7.69-7.65,(3H, m), 7.31,(2H, m), 7.21,(1H, s), 7.11,(2H, m), 4.51,(2H, d), 2.99,(3H, s), 2.32,(3H, s).
실시예 26: 6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸 )페닐]- 니코틴아미드
6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]니코틴아미드(중간체 5) 및 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(중간체 8)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.36 분, MH+484. NMR: δH [2H6]-DMSO 11.70,(1H, b), 9.23,(1H, s), 8.50,(1H, d), 8.38,(1H, d), 8.33,(1H, d), 7,92,(1H, s), 7,83,(2H, m), 7.43,(1H, d), 7.36,(1H, t), 7.29,(1H, d), 7.11,(1H, t), 3.77,(2H, s), 2.87,(1H, m), 2,67-2,24,(11H, m), 2.13,(3H, s), 0.70,(2H, m), 0.58,(2H, m).
실시예 27: N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-6-[2-메틸-5-(티아디아졸-2-일카르바모일 )-페닐]- 니코틴아미드
N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-6-[2-메틸-5-(티아디아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]니코틴아미드(중간체 5) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아디아졸-2-일)-벤즈아미드(중간체 12)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.43 분, MH+528. NMR: δH [2H6]-DMSO 13.07,(1H, b), 11.74,(1H, s), 9.26,(1H, s), 9.21,(1H, s), 8.43,(1H, d), 8.34,(1H, d), 8.29,(1H, s), 8.12,(1H, d), 7.93,(1H, d), 7.56,(1H, d), 7.36,(1H, t), 7.29,(1H, d), 7.11,(1H, t), 3.78,(2H, s), 2.67-2.26,(11H, m), 2.11,(3H, s).
실시예 28: N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-6-[2-메틸-5-(티아졸-2-일카르바모일 )-페닐]- 니코틴아미드
N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-6-[2-메틸-5-(티아졸-2-일카르바모일)-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]니코틴아미드(중간체 5) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-N-(티아졸-2-일)-벤즈아미드(중간체 11)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.53 분, MH+527. NMR: δH [2H6]-DMSO 12.73,(1H, b), 11.70,(1H, b), 9.26,(1H, d), 8.43,(1H, dd), 8.33,(1H, d), 8.25,(1H, s), 8.10,(1H, d), 7.93,(1H, d), 7.58,(1H, d), 7.54,(1H, d), 7.36,(1H, t), 7.30,(2H, m), 7.12,(1H, t), 3.78,(2H, s), 2.67-2.25,(11H, b), 2.14,(3H, s).
실시예 29: 6-(5- 시클로프로필메틸카르바모일 -2- 메틸 -페닐)-N-[2-(4- 메틸피페라진 -1- 일메틸 )페닐]- 니코틴아미드
6-(5-시클로프로필메틸카르바모일-2-메틸-페닐)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]니코틴아미드(중간체 5) 및 N-시클로프로필메틸-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(중간체 10)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.46 분, MH+498. NMR: δH [2H6]-DMSO 11.67,(1H, b), 9.24,(1H, s), 8.63,(1H, t), 8.39,(1H, d), 8.32,(1H, d), 7.97,(1H, s), 7.88-7.83,(2H, m), 7.45,(1H, d), 7.36,(1H, t), 7.30,(1H, d), 7.11,(1H, t), 3.77,(2H, s), 3.15,(2H, t), 2.70-2.21,(11H, m), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.23,(2H, m).
실시예 30: 6-[5-( 퓨르 -3- 일카르보닐아미노 )-2- 메틸 -페닐]-N-[2-(4- 메틸피페라진 -1- 일메틸 )페닐]- 니코틴아미드
6-[5-(퓨르-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]니코틴아미드(중간체 5) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-퓨라미드(중간체 13)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.53 분, MH+510. NMR: δH [2H6]-DMSO 11.64,(1H, b), 10.02,(1H, s), 9.23,(1H, s), 8.38,(2H, m), 8.31,(1H, d), 7.86,(1H, s), 7.80,(1H, s), 7.76,(2H, m), 7.38-7.29,(3H, m), 7.11,(1H, t), 7.01,(1H, s),3.77,(2H, s), 2.66-2.20,(11H, m), 2.16,(3H, s).
실시예 31: N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-6-[5-(티오펜-3-일카르보닐아미노 )-2- 메틸 -페닐]- 니코틴아미드
N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-6-[5-(티오펜-3-일카르보닐아미노)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드를 일반적인 방법 B를 이용하여 6-클로로-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]니코틴아미드(중간체 5) 및 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]티오펜-3-아미드(중간체 14)로부터 제조하였다. LCMS: 체류 시간 2.58 분, MH+526. NMR: δH [2H6]-DMSO 11.64,(1H, b), 10.14,(1H, s), 9.23,(IH, s), 8.38,(2H, m), 8.31,(1H, d), 7.91,(1H, s), 7.79-7.75,(2H, m), 7.65,(2H, m), 7.38-7.29,(3H, m), 7.11,(1H, t), 3.77,(2H, s), 2.67-2.24,(11H, m), 2.16,(3H, m).
일반적인 방법 C
6-클로로니코틴아미드 (25 mg), N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(중간체 34, 15 mg), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (2 mg) 및 수성 탄산수소나트륨 (1M, 0.5 ml)을 프로판-2-올 (2 ml)에 혼합하고 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 프로판-2-올을 증발시키고 잔부를 에틸아세테이트/시클로헥산 (1:2)로 희석시켰다. 용액을 SPE (Si, 2g)에 적용하고 에틸아세테이트/시클로헥산 (1:2)로 용리한 후 에틸아세테이트로 용리하였다. 용매를 에틸아세테이트 분획으로부터 증발시키고 잔부를 에테르와 함께 분쇄하여 백색 고형물의 요망하는 생성물을 수득하였다.
실시예 32 내지 44는 또한 중간체 34 대신에 {5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}보론산(중간체 36)을 사용하여 제조하였다.
일반적인 방법 D
DMF (0.5 ml) 중 중간체 38 (40 μmol)을 HATU (1.12 당량) 및 DIPEA (3 당량)과 함께 처리하였다. 형성된 용액을 흔들어주면서 DMF (0.5 ml) 중 아민 (1,2 내지 2.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 흔들어준 후에 반응물을 상온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔부를 클로로포름 (1.0 ml)에 용해시키고 SPE (NH2, 0.5 g)에 적용하였다. 생성물을 클로로포름 (1.5 ml), 에틸 아세테이트 (1.5 ml)및 메탄올/에틸 아세테이트(1:9, 1.5 ml)로 용리하였다. 용매를 진공하에서 생성물 분획으로부터 증발시켰다.
약어들
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사
플루오로포스페이트
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트
SPE 본드-엘루트(고상 추출 컬럼)
p38 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 하기 시험에서 증명될 것이다.
p38 키나제 검정
p38 검정에서 사용되는 펩티드 기질은 바이오틴-IPTSPITTTYFFFRRR-아미드였다. p38 및 MEK6 단백질을 E.coli. 발현 시스템으로부터 균질하도록 정제하였다. 융합 단백질을 N-말단에 글루타티온-S-트란스퍼라제(GST)로 표식을 달았다. 최대 활성화는 (0.08 μCi[g-33P]ATP를 지니고, 6% DMSO 중 15 ㎕의 억제제를 지니거나 지니지 않은 15 μM ATP의 혼합물 15 ㎕에 첨가된) pH 7.5의 100 mM HEPES 중 1.5 μM 펩티드 및 10 mM Mg(CH3CO2)2존재하에서 30 nM MEK 6 단백질 및 120 nM p38 단백질의 반응 혼합물 20 ㎕를 인큐베이션함으로써 달성되었다. 대조군은 50 mM EDTA 존재(음성 대조군) 또는 부재(양성 대조군) 하의 반응이었다. 반응을 상온에서 60 분 동안 진행하도록 하고, 50 ㎕의 250 mM EDTA를 첨가하여 켄칭하고 150 ㎕의 스트렙타비딘(Streptavidine) SPA 비드 (Amersham)와 함께 0.5 ㎎/반응물로 혼합하였다. 다이나테크 마이크로플루어 화이트 (Dynatech Microfluor white) U자형 바닥 플레이트를 밀봉하고 비드를 하룻밤 동안 안정화시켰다. 플레이트를 팩커드 톱카운트(Packard TopCount)에서 60 초 동안 계산하였다. IC50값은 원시 데이타를 %I=100*(1-(I-C2)/(C1-C2)에 적용시켜 얻었는데, 여기서 I는 바탕의 CPM이며, C1은 양성 대조군이며, C2는 음성 대조군이다.
αP38 형광 편광 방법
αP38을 하우스에서 제조하였다. SB4777790-R 리간드를 MgCl2, CHAPS, DTT및 DMSO를 함유한 HEPES에 희석시켰다. 이것을 블랙 NUNC 384 웰 플레이트의 블랙 웰에 첨가하였다. αP38을 이러한 리간드 혼합물에 첨가한 후 대조군과 화합물을 함유하는 384 웰 플레이트의 잔류부에 첨가하였다. 플레이트를 화합물 억제를 측정하기 위해 사용되는 LJL Analyst 및 플루오레센스 아니소트로피(Fluorescence Anisotropy)에서 판독하였다.
결과
실시예에서 기술된 화합물은 상기에서 기술된 바와 같이 시험되었고, 10 μM 미만의 IC50값을 지녔다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1내지 C6알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C6알킬, C2내지 C6알케닐, 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 C3내지 C7시클로알킬, R5및 R6로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 및 R5및 R6로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1내지 C6알킬 및 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)q-C3-7시클로알킬이거나,
    (CH2)mR1과 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3개 이하의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R3는 클로로 또는 메틸이며;
    R4는 -NH-CO-R7기 또는 -CO-NH-(CH2)q-R`기이며;
    R5는 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, -(CH2)sNHSO2R10, 할로겐, CN, OH, -(CH2)SNR11R12, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 것이며;
    R6는 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 -(CH2)SNR11R12로부터 선택된 것이며;
    R7은 수소, C1내지 C6알킬, 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)q-C3-7시클로알킬, 트리플루오로메틸, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r헤테로아릴, 및 R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r페닐로부터 선택된 것이며;
    R8은 수소, C1내지 C6알킬, 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 C3내지 C7시클로알킬, CONHR9, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 및 R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 것이며;
    R9및 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1내지 C6알킬로부터 선택된 것이거나, R9과 R10은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 N-R15로부터 선택된 하나의 추가 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 고리는 두개 이하의 C1내지 C6알킬기로 치환될 수 있으며;
    R11은 수소, C1내지 C6알킬 및 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)q-C3-7시클로알킬로부터 선택된 것이며;
    R12는 수소 및 C1내지 C6알킬로부터 선택된 것이거나, R11과 R12은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 N-R15로부터 선택된 하나의 추가 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R13은 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, CN, -(CH2)SNR11R12, 트리플루오로메틸, 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 것이며;
    R14는 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 -NR11R12로부터 선택된 것이며;
    R15는 수소 및 메틸로부터 선택된 것이며;
    X 및 Y는 각각 독립적으로, 수소, 메틸 및 할로겐으로부터 선택된 것이며;
    Z는 할로겐이며;
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 것이며, 여기서 생성된 탄소 사슬의 각각의 탄소 원자는 독립적으로 C1내지 C6알킬 및 할로겐으로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    n은 0, 1 및 2로부터 선택된 것이며;
    q는 0, 1 및 2로부터 선택된 것이며;
    r은 0 및 1로부터 선택된 것이며;
    s는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 것이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 C1내지 C6알킬, C2내지 C6알케닐, 하나 이상의 C1내지 C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 C3내지 C7시클로알킬, R5및 R6로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, R5및 R6로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 불소임을 특징으로 하는화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1내지 C6알킬, -(CH2)q-C3-7시클로알킬, 트리플루오로메틸, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r헤테로아릴 및 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸, 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및/또는 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)r페닐로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 C3내지 C7시클로알킬, CONHR9, R13및/또는 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, -(CH2)q-C3-7시클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸, 하나 이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및/또는 하나이상의 R14기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 실시예 1 내지 123 중 어느 하나에 정의된 화합물임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제과 함께 혼합된 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  10. 청구항 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제 활성에 의해 매개되거나 p38 키나제의 활성에 의해 생성된 시토카인에 의해 매개되는 질환 또는 질병 상태를 치료하는 방법.
  11. 치료에 이용하기 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  12. p38 키나제 활성에 의해 매개되거나 p38 키나제의 활성에 의해 생성된 시토카인에 의해 매개되는 질환 또는 질병 상태의 치료에 이용되는 약제를 제조하는 데에 사용되는, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. (a) 촉매의 존재하에서 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키거나;
    (b) 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시키고 형성된 산을 아미드 형성 조건하에서 하기 화학식 (V)의 아민과 반응시키거나;
    (c) 화학식 (II)의 화합물을 촉매의 존재하에서 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    (II)
    (III)
    (VIII)
    (V)
    (IX)
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같으며, W는 할로겐이다.
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