ES2295553T3 - Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de p38. - Google Patents

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Nicola Mary Aston
Paul Bamborough
Ann Louise Walker
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que R 1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxilo C1 - 6, halógeno e hidroxilo, alquenilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 - 6, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R 5 y R 6 , y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R 5 y R 6 , R 2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3 - 7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 - 6, o (CH2)mR 1 y R 2 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C1 - 6; R 3 es cloro o metilo; R 4 es el grupo -NH-CO-R 7 o -CO-NH-(CH2)q-R 8 ; R 5 se selecciona de alquilo C1 - 6, alcoxilo C1 - 6, -(CH2)q-cicloalquilo C3 - 7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 - 6, -CONR 9 R 10 , -NHCOR 10 , -SO2NHR 9 , -(CH2)sNHSO2R 10 , halógeno, CN, OH, -(CH2)sNR 11 R 12 , y trifluorometilo; R 6 se selecciona de alquilo C1 - 6, alcoxilo C1 - 6, halógeno, trifluorometilo y -(CH2)sNR 11 R 12 ; R 7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 6, -(CH2)q-cicloalquilo C3 - 7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 - 6, trifluorometilo, -(CH2)r heteroarilo opcionalmente sustituido con R 13 y/o R 14 , y -(CH2)r fenilo opcionalmente sustituido con R 13 y/o R 14 ; R 8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 - 6, CONHR 9 , fenilo opcionalmente sustituido con R 13 y/o R 14 , y heteroarilo opcionalmente sustituido con R 13 y/o R 14 ; R 9 y R 10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1 - 6, o R 9 y R 10 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R 15 , en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquilo C1 - 6; R 11 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3 - 7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 - 6, R 12 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1 - 6, o R 11 y R 12 , junto con el átomo de nitrógeno al que están uni-dos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R 15 ; R 13 se selecciona de alquilo C1 - 6, alcoxilo C1 - 6, -(CH2)q-cicloalquilo C3 - 7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 - 6, -CONR 9 R 10 , -NHCOR 10 , halógeno, CN, -(CH2)sNR 11 R 12 , trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 14 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 14 ; R 14 se selecciona de alquilo C1 - 6, alcoxilo C1 - 6, halógeno, trifluorometilo y -NR 11 R 12 ; R 15 se selecciona de hidrógeno y metilo; X e Y se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo y halógeno; Z es halógeno; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, en el que cada átomo de carbono de la cadena de carbono resultante puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1 - 6 y halógeno; n se selecciona de 0, 1 y 2; q se selecciona de 0, 1 y 2; r se selecciona de 0 y 1; y s se selecciona de 0, 1, 2 y 3, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de p38.
Esta invención se refiere a compuestos novedosos y su uso como productos farmacéuticos, particularmente con inhibidores de la quinasa p38, para el tratamiento de afecciones o estados patológicos mediados por la actividad quinasa p38 o mediados por citocinas producidos por la actividad de la quinasa p38.
La solicitud de patente WO 01/70695 describe una serie de derivados de piridina como inhibidores de p38.
Ahora, los inventores han encontrado un grupo de compuestos novedosos que son inhibidores de la quinasa p38.
Según la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxilo C_{1-6}, halógeno e hidroxilo, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R^{5} y R^{6}, y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R^{5} y R^{6},
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y -(CH_{2})q-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, o (CH_{2})_{m}R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C_{1-6};
R^{3} es cloro o metilo;
R^{4} es el grupo -NH-CO-R^{7} o -CO-NH-(CH_{2})_{q}-R^{8};
R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, -CONR^{9}R^{10}, -NHCOR^{10}, -SO_{2}NHR^{9}, -(CH_{2})_{s}NHSO_{2}R^{10}, halógeno, CN, OH, -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12}, y trifluorometilo;
R^{6} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo y -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12};
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, -(CH_{2})_{r}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y -(CH_{2})_{r}fenilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14};
R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, CONHR^{9}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14};
R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R^{15}, en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquilo C_{1-6};
R^{11} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6},
R^{12} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R^{15};
R^{13} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, -CONR^{9}R^{10}, -NHCOR^{10}, halógeno, CN, -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12}, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14};
R^{14} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo y -NR^{11}R^{12};
R^{15} se selecciona de hidrógeno y metilo;
X e Y se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo y halógeno;
Z es halógeno;
m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, en la que cada átomo de carbono de la cadena de carbono resultante puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6} y halógeno;
n se selecciona de 0, 1 y 2;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
r se selecciona de 0 y 1; y
s se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una realización adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (IA):
2
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m son según se definió anteriormente.
Según una realización de la presente invención, R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}, y heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}, y R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7}.
En una realización preferida, R^{1} se selecciona de alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etil-1-metil-propilo, n-butilo, isobutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-pentilo o 1-metilpentilo, opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxilo C_{1-6}, en particular grupos alcoxilo C_{1-4} tales como metoxilo o t-butoxilo, halógeno, en particular flúor, e hidroxilo; alquenilo C_{2-6}, por ejemplo alquenilo C_{4-6} tales como 3-metilbut-2-enilo o 1,1-dimetilbut-2-enilo; cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} tales como metilo o etilo; fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R^{5} y R^{6}, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, por ejemplo uno o dos sustituyentes, tales como alquilo C_{1-4}, en particular metilo, alcoxilo C_{1-4}, en particular metoxilo, halógeno, en particular flúor o cloro, trifluorometilo, -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12} o -(CH_{2})_{s}NHSO_{2}R^{10}, situado en cualquier posición del anillo; heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R^{5} y R^{6}, por ejemplo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, en particular un heteroarilo de 5 miembros tal como furilo, tienilo o tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, en particular metilo. En una realización particularmente preferida, R^{1} es alquilo C_{1-6}, por ejemplo alquilo C_{2-5}, tales como etilo, n-propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, n-butilo, isobutilo, 3-metilbutilo o 2-pentilo.
En otra realización preferida, R^{1} se selecciona de cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}, y heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}. En una realización más preferida, R^{1} se selecciona de cicloalquilo C_{3-6} tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo, y fenilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}. El fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, situados en cualquier posición del anillo fenilo. Los sustituyentes preferidos para el fenilo incluyen alcoxilo C_{1-4}, en particular metoxilo, -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12}, y -(CH_{2})_{s}NHSO_{2}R^{10}.
En otra realización preferida, R^{1} se selecciona de alquilo C_{1-6}, por ejemplo n-propilo, 1-metilpropilo, isobutilo, 3-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo, y cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo.
En una realización preferida adicional, R^{1} se selecciona de alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1-etil-1-metil-propilo, n-butilo, isobutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-pentilo o 1-metilpentilo, opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxilo C_{1-6}, en particular grupos alcoxilo C_{1-4} tales como metoxi o t-butoxilo, halógeno, en particular flúor, e hidroxilo; alquenilo C_{2-6}, por ejemplo alquenilo C_{4-6} tales como 3-metilbut-2-enilo o 1,1-dimetilbut-2-enilo; cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos etilo; fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R^{5} y R^{6}, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes tales como alquilo C_{1-4}, en particular metilo, alcoxilo C_{1-4}, en particular metoxilo, halógeno, en particular flúor o cloro y trifluorometilo, situado en cualquier posición en el anillo; heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R^{5} y R^{6}, en particular un heteroarilo de 5 miembros tales como furilo, tienilo o tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, en particular metilo.
En una realización preferida, R^{2} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-4}, en particular metilo, etilo, isopropilo o isobutilo; y -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-6}, en particular ciclopropilo, -CH_{2}-ciclopentilo, -(CH_{2})_{2}-ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra realización preferida, R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4} y -CH_{2}-ciclopropilo. Más preferiblemente R^{2} es hidrógeno.
En una realización preferida adicional, (CH_{2})_{m}R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C_{1-6}, en particular un anillo azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, etilo o propilo.
En una realización preferida, R^{3} es metilo.
En una realización preferida, R^{4} es el grupo -CO-NH-(CH_{2})_{q}-R^{8}.
En una realización de la presente invención, R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7}, -CONR^{9}R^{10}, -NHCOR^{10}, -SO_{2}NHR^{9}, -(CH_{2})_{s}NHSO_{2}R^{10}, halógeno, CN, OH, -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12}, y trifluorometilo.
En una realización preferida, R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-4}, en particular metilo; alcoxilo C_{1-4}, en particular metoxilo; -(CH_{2})_{s}NHSO_{2}R^{10}; halógeno, en particular cloro o flúor; -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12}; y trifluorometilo.
En otra realización preferida, R^{5} se selecciona de alcoxilo C_{1-4}, en particular metoxilo, -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12}, y -(CH_{2})_{s}
NHSO_{2}R^{10}.
En una realización preferida adicional, R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-4}, en particular metilo; alcoxilo C_{1-4}, en particular metoxilo; halógeno, en particular cloro o flúor; y trifluorometilo.
En una realización preferida, R^{6} se selecciona de alquilo C_{1-4}, en particular metilo, etilo o propilo; alcoxilo C_{1-4}, en particular metoxilo; halógeno, en particular cloro o flúor; y trifluorometilo.
En una realización preferida adicional, R^{6} es alcoxilo C_{1-4}, en particular metoxilo.
En una realización de la presente invención, R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo, -(CH_{2})_{r}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y -(CH_{2})_{r}fenilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}.
En una realización preferida, R^{7} se selecciona de alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo, -(CH_{2})_{r}
heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y -(CH_{2})_{r}fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7}, -CONR^{9}R^{10}, -NHCOR^{10}, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14}. En otra realización preferida, R^{7} se selecciona de alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-6}, trifluorometilo, -(CH_{2})_{r}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y -(CH_{2})_{r}fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7}, -CONR^{9}R^{10}, -NHCOR^{10}, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14}. En una realización más preferida, R^{7} es -(CH_{2})_{r}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, en particular un heteroarilo de cinco o seis miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, piridinilo opcionalmente sustituido con -NR^{11}R^{12}, furilo o tiofenilo.
En una realización de la presente invención, R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
CONHR^{9}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}.
En una realización preferida, R^{8} se selecciona de cicloalquilo C_{3-7}, CONHR^{9}, heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7}, -CONR^{9}R^{10},-NHCOR^{10}, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14}. En otra realización preferida, R^{8} se selecciona de cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7}, -CONR^{9}R^{10}, -NHCOR^{10}, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14}. En una realización más preferida, R^{8} se selecciona de cicloalquilo C_{3-6} tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, en particular un heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y azufre, por ejemplo, tiazolilo o tiadiazolilo, y fenilo opcionalmente sustituido con heteroarilo. En una realización particularmente preferida, R^{8} se selecciona de cicloalquilo C_{3-6} tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo.
En una realización preferida, R^{9} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
En una realización preferida, R^{10} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, en particular metilo.
En una realización, R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}.
En una realización preferida, R^{1} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente además un heteroátomo adicional N-R^{15}.
En una realización de la presente invención, R^{13} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7},-CONR^{9}R^{10}, -NHCOR^{10}, halógeno, CN, -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12}, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14}.
En una realización preferida, R^{13} se selecciona de alquilo C_{1-4}, en particular metilo, alcoxilo C_{1-4}, en particular metoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12}, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14}. En una realización más preferida, R^{13} se selecciona de -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12} y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14}, en particular un heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, piridilo.
En una realización preferida R^{14} se selecciona de alquilo C_{1-4}, en particular metilo, alcoxilo C_{1-4}, en particular metoxilo, y -NR^{11}R^{12}.
En una realización preferida, R^{15} es metilo.
En una realización preferida, X e Y se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cloro y flúor. En una realización preferida adicional, X es flúor. En otra realización preferida, Y es hidrógeno.
En una realización preferida, Z es flúor.
En una realización de la presente invención, m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4. En otra realización de la presente invención, m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, en el que cada átomo de carbono de la cadena de carbono resultante puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}.
En una realización preferida, m se selecciona de 0, 1, 2 y 3. En una realización más preferida, m se selecciona de 0, 1 y 2, en particular 0 y 1. Cuando la cadena de carbono de m está sustituida, estos sustituyentes son preferiblemente uno o dos grupos metilo o átomos de flúor. En una realización, los sustituyentes son preferiblemente uno o dos grupos metilo. En otra realización, los sustituyentes son preferiblemente uno o dos átomos de flúor.
En una realización preferida, n se selecciona de 0 y 1. En particular, n es 0.
En una realización preferida, q se selecciona de 0 y 1. En particular, q es 0.
En una realización preferida, r es 0.
En una realización preferida, s se selecciona de 0 y 1.
Debe entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos descritos anteriormente.
Los compuestos particulares según la invención incluyen los mencionados en los ejemplos. Los ejemplos específicos que pueden mencionarse incluyen:
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclopropilmetil-nicotinamida;
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(1-ciclopropiletil)-nicotinamida;
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida;
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2-metilpropil)-nicotinamida; y
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(1-metilpropil)-nicotinamida.
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Los ejemplos específicos adicionales que pueden mencionarse incluyen:
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclobutilmetilnicotinamida;
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclobutil-nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,4,5-trifluorobencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,5-difluorobencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3,4-difluorobencil)nicotinamida;
N-(3-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
N-(4-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
N-(3-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
N-(2-cloro-3,6-difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3-difluoro-4-metilbencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3,5-trifluorobencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-fluoro-4-metilbencil)nicotinamida;
N-(5-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
N-(2-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4-fluorobencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3,4-trifluorobencil)nicotinamida;
N-bencil-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-iluoro-2-metilfenil}-N-[3-(trifluorometil)bencil]nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1,1-dimetilbutil)nicotinamida;
N-(4-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]nicotinamida;
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6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(5-metil-2-furil)metil]nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3-difluorobencil)nicotinamida;
N-(3-cloro-4-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4-metilbencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(3-metiltien-2-il)metil]nicotinamida;
N-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1-etil-1-metilpropil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-fluorobencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(terc-pentil)nicotinamida; y
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-metilbencil)nicotinamida.
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Según se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C_{1-6} significa un alquilo lineal o ramificado que contienen al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" según se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y t-butilo. Se prefiere un grupo alquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo o t-butilo. Dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor por ejemplo, trifluorometilo.
Según se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo C_{2-6} significa un alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 2, y como máximo 6, átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de "alquenilo" según se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, 3-metilbut-2-enilo y 1,1-dimetilbut-2-enilo.
Según se usa en el presente documento, el término "alcoxilo" se refiere a un grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, prop-2-oxilo, butoxilo, but-2-oxilo, 2-metilprop-1-oxilo, 2-metilprop-2-oxilo, pentoxilo o hexiloxilo. Se prefiere un grupo alcoxilo C_{1-4}, por ejemplo metoxilo o etoxilo.
Según se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono que puede contener opcionalmente hasta un doble enlace. Por ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como máximo siete, átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de "cicloalquilo" según se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo cicloalquilo C_{3-6}, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Dichos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo uno o dos grupos metilo. En una realización, los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo uno o dos grupos alquilo C_{1-6}, en particular uno o dos grupos alquilo C_{1-4} tales como metilo o etilo.
Según se usa en el presente documento, los términos "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" se refieren a un anillo de hidrocarburo no saturado de cinco a siete miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6} y oxi.
Según se usa en el presente documento, los términos "anillo heterocíclico" o "heterociclilo" se refieren a un anillo de hidrocarburo saturado de tres a siete miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos de anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y tiomorfolino. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6} y oxi.
Según se usa en el presente documento, los términos "halógeno" o "halo" se refieren a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo. Un halógeno particularmente preferido es flúor o cloro.
Según se usa en el presente documento, el término "opcionalmente" significa que el/los acontecimiento(s) descrito(s) posteriormente puede(n) o no ocurrir, e incluye tanto el/los acontecimiento(s) que se produce(n) como los acontecimientos que no se producen.
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Según se usa en el presente documento, el término "sustituido" se refiere a la sustitución con el sustituyente o los sustituyentes nombrado(s), permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se indique lo contrario.
Según se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Tales disolventes para el fin de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Todos los solvatos de este tipo se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y las mezclas de éstos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos en la que uno o más centros quirales están invertidos. Igualmente, se comprende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas diferentes de las mostradas en la fórmula y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de los compuestos de la presente invención también están abarcadas dentro del alcance de la invención y pueden comprender, por ejemplo, sales de adición de ácido que resultan de la reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno básico presente en un compuesto de fórmula (I).
Las sales abarcadas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta invención y forman un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos, incluyendo la química convencional. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido a menos que se indique lo contrario. A continuación se exponen los procedimientos sintéticos generales ilustrativos, y después se preparan los compuestos específicos de la invención en los ejemplos de trabajo.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
3
en la que R^{1}, R^{2}, Z, m y n son según se definieron anteriormente y W es halógeno, en particular bromo o cloro, con un compuesto de fórmula (III)
4
en la que R^{3}, R^{4}, X e Y son según se definieron anteriormente, en presencia de un catalizador, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse fácilmente a partir de un compuesto ácido de fórmula (IV) correspondiente
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5 
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en la que Z, W y n son según se definieron anteriormente, convirtiendo el ácido en una forma activada del ácido, por ejemplo el cloruro de ácido, mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, y después haciendo reaccionar el ácido activado así formado con un compuesto amina de fórmula (V)
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6 
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en la que R^{1}, R^{2} y m son según se definieron anteriormente, en condiciones de formación de amida.
Las condiciones de formación de amida adecuadas se conocen bien en la técnica e incluyen el tratar una disolución del ácido de fórmula (IV), o la forma activada del mismo, por ejemplo en acetona o diclorometano, con una amina de fórmula (V) en presencia de carbonato de sodio.
Un compuesto de fórmula (III) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
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7 
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en la que R^{3}, R^{4}, X e Y son según se definieron anteriormente y hal es halógeno, en particular yodo, con bis(pinacolato)diboro, PdCl_{2}dppf y acetato de potasio en un disolvente tal como DMF.
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Como alternativa, cuando R^{4} es -CO-NH-(CH_{2})_{q}-R^{8}, puede prepararse un compuesto de fórmula (III) haciendo reaccionar un compuesto ácido de fórmula (VII)
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8 
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en la que R^{3}, hal, X e Y son según se definieron anteriormente, con bis(pinacolato)diboro, PdCl_{2}dppf y acetato de potasio en un disolvente tal como DMF, y después formando una amida mediante reacción con un compuesto amina de fórmula (V) según se definió anteriormente.
También puede prepararse un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
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9 
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con un compuesto de fórmula (III) según se definió anteriormente y después haciendo reaccionar el ácido así formado con una amina de fórmula (V) según se definió anteriormente, en condiciones de formación de amida.
Adicionalmente, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) según se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (IX)
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10 
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en la que R^{3}, R^{4}, X e Y son según se definieron anteriormente, en presencia de un catalizador, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
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Por ejemplo, un procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el esquema 1 a continuación.
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Esquema 1
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11 
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i. R^{7}CO_{2}H, HATU, DIPEA, DMF.
ii. Bis(pinacolato)diboro, PdCl_{2}dppf, KOAc, DMF.
iii. SOCl_{2}.
iv. R^{1}(CH_{2})_{m}R^{2}NH, Na_{2}CO_{3}, acetona.
v. Na_{2}CO_{3}, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.
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Por ejemplo, otro procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el esquema 2 a continuación.
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Esquema 2
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12 
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i. SOCl_{2}.
ii. R^{8}(CH_{2})_{q}NH_{2}, Na_{2}CO_{3}, acetona.
iii. Bis(pinacolato)diboro, PdCl_{2}dppf, KOAc, DMF.
iv. SOCl_{2}.
v. R^{1}(CH_{2})_{m}R^{2}NH, Na_{2}CO_{3}, acetona.
vi. Na_{2}CO_{3}, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.
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Por ejemplo, otro procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el esquema 3 a continuación.
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Esquema 3
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13 
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i. Bis(pinacolato)diboro, PdCl_{2}dppf, KOAc, DMF.
ii. R^{8}(CH_{2})_{q}NH_{2}, HATU, DIPEA, DMF.
iii. SOCl_{2}.
iv. R^{1}(CH_{2})_{m}R^{2}NH, Na_{2}CO_{3}, DCM.
v. Na_{2}CO_{3}, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.
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Por ejemplo, otro procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el esquema 4 a continuación.
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Esquema 4
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i. NaHCO_{3}, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.
ii. R^{1}(CH_{2})_{m}R^{2}NH, HATU, DIPEA, DMF.
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Por ejemplo, otro procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el esquema 5 a continuación.
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Esquema 5
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15 
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i. SOCl_{2}.
ii. R^{8}(CH_{2})_{q}NH_{2}, Na_{2}CO_{3}, DCM.
iii. NaH, n-BuLi, THF, (iPrO)_{3}B.
iv. SOCl_{2}.
v. R^{1}(CH_{2})_{m}R^{2}NH, Na_{2}CO_{3}, DCM.
vi. NaHCO_{3}, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.
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Aunque pueden administrarse los compuestos de la presente invención como el nuevo compuesto químico, los compuestos de fórmula (I) se administran convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), en mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para su administración en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, pueden formularse para la administración tópica o para la administración por inhalación o, más preferiblemente para la administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que puede realizar la liberación controlada de los compuestos de fórmula (I). Un procedimiento de administración particularmente preferido, y su formulación correspondiente, es la administración oral.
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Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, y administrarse como, por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales) y cápsulas (que incluyen ambos formulaciones de liberación controlada y de liberación sostenida), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, emulsiones, disoluciones, jarabes o suspensiones preparados por medios convencionales con excipientes aceptables.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el principio activo puede combinarse con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan desmenuzando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico desmenuzado de forma similar, tal como un hidrato de carbono comestible, por ejemplo almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas pueden fabricarse preparando una mezcla en polvo según se describió anteriormente, y rellenado vainas de gelatina formadas. Antes de la operación de llenado pueden añadirse a la mezcla en polvo deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido. También puede añadirse un agente disgregante o solubilizantes tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula.
Además, cuando sea deseable o necesario, también pueden incorporarse a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los agentes disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o agitando, añadiendo un lubricante y un disgregante y comprimiendo en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, desmenuzando de forma adecuada, con un diluyente o base según se describió anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolución tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o disoluciones de materiales poliméricos o celulósicos y forzándola a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede hacerse pasar a través de una máquina de comprimir y el resultado son bloques formados de forma imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para prevenir la adhesión a las boquillas de formación de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. Entonces se comprime la mezcla lubricada para dar comprimidos. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un vehículo inerte de flujo libre y comprimirse directamente en comprimidos sin pasar por las etapas de granulación o agitación. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento de sellado de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento de brillo de cera. Pueden añadirse tintes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosis unitarias.
Los fluidos orales tales como disolución, jarabes y elixires pueden prepararse en formas unitarias de dosificación de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una disolución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílcios etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos con aroma tales como aceite de menta o sacarina y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para administración oral pueden estar microencapsuladas. La formulación también pueden prepararse para prolongar o sostener la liberación tal como por ejemplo recubriendo o incrustando el material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de un sistema de administración de emulsión en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polhidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), polepsilon caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen del 0,1% al 99,5%, más particularmente del 0,5% al 90% de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Igualmente, la composición también puede administrarse en forma nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, por inhalación o insuflación, usando todos formas bien conocidas para los expertos en la técnica farmacéutica.
Para la administración transdérmica, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un parche transdérmico, tales como un parche transdérmico iontoforético.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica puede administrarse como una inyección o una infusión continua (por ejemplo, por vía intravenosa, intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Para la administración mediante inyección, pueden tomar la forma de una presentación de dosis unitaria o una presentación multidosis, preferiblemente con un conservante añadido. Como alternativa para la administración parenteral el principio activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución en un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención también pueden formularse como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de larga acción pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados solubles efervescentes, por ejemplo, como una sal soluble efervescente.
Como alternativa, la composición puede formularse para su aplicación tópica, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas, lociones, pomadas oculares, colirios, gotas para los oídos, enjuagues bucales, gasas impregnadas y suturas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados, incluyendo, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco, y emolientes en pomadas y cremas. Tales formulaciones tópicas también pueden contener vehículos compatibles convencionales, por ejemplo bases de pomadas o cremas, y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden constituir desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 98% en peso de la formulación; más normalmente constituirán hasta aproximadamente el 80% en peso de la
formulación.
Para la administración mediante inhalación los compuestos según la invención se administran convenientemente en forma de una presentación de pulverizador en aerosol en envases presurizados o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la forma unitaria puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas se administran generalmente en una cantidad eficaz para el tratamiento o profilaxis de una afección o afecciones específicas. La dosificación inicial en humanos se acompaña por la monitorización clínica de los síntomas, tales síntomas para la afección seleccionada. En general, las composiciones se administran en una cantidad de principio activo de al menos aproximadamente 100 \mug/kg de peso corporal. En la mayoría de los casos se administrarán en una o más dosis de una cantidad no superior a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, en la mayoría de los casos, la dosis es desde aproximadamente 100 \mug/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, al día. Para la administración en particular a mamíferos, y en particular a seres humanos, se espera que el nivel de dosificación diario del principio activo sea desde 0,1 \mug/kg hasta 10 mg/kg y normalmente alrededor de 1 mg/kg. Se apreciará que la dosificación óptima se determinará mediante procedimientos habituales para cada modalidad de tratamiento e indicación, teniendo en cuenta la indicación, su gravedad, vía de administración, afecciones complicadas y similares. El médico determinará en cualquier caso la dosificación real que será la más adecuada para un individuo y variará con la edad, peso y respuesta del individuo particular. La eficacia de una dosis real seleccionada puede determinarse fácilmente, por ejemplo, midiendo los síntomas clínicos o los indicios antiinflamatorios habituales tras la administración de la dosis seleccionada. Las dosificaciones anteriores son ejemplos del caso medio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se necesiten intervalos de dosificación mayores o menores, y los mismos están dentro del alcance de esta invención. Para afecciones o estados patológicos según se tratan por la presente invención, puede ser particularmente beneficioso mantener unos niveles diarios constantes en un sujeto a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, en un régimen de
mantenimiento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento.
Los compuestos de la presente invención son generalmente inhibidores de la serina/treonina quinasa p38 y por lo tanto son inhibidores de la producción de citocinas que está mediada por la quinasa p38. Dentro del significado de la expresión "inhibidores de la serina/treonina quinasa p38" se incluyen aquellos compuestos que interfieren con la capacidad de la p38 para transferir un grupo fosfato desde el ATP hasta un sustrato de proteína según el ensayo descrito a continuación.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden ser selectivos para una o más de las isoformas de la p38, por ejemplo, p38\alpha, p38\beta, p38\gamma y/o p38\delta. En una realización, los compuestos de la invención inhiben selectivamente la isoforma p38\alpha. En otra realización, los compuestos de la invención inhiben selectivamente la isoforma p38\beta. En una realización adicional, los compuestos de la invención inhiben selectivamente las isoformas p38\alpha y p38\beta. Por ejemplo en los documentos WO 99/61426, WO 00/71535 y WO 02/46158 se describen ensayos para determinar la selectividad de los compuestos para las isoformas de p38.
Se sabe que la actividad de la quinasa p38 puede elevarse (localmente o en todo el cuerpo), la quinasa p38 puede expresarse o estar activa temporalmente de forma incorrecta, la quinasa p38 puede expresarse o ser activa en una ubicación inapropiada, la quinasa p38 puede expresarse constitutivamente, o la expresión de la quinasa p38 puede ser errática; de forma similar, la producción de citocinas mediada por la actividad de la quinasa p38 puede producirse en momentos no apropiados, en ubicaciones no apropiadas o puede producirse a niveles perjudicialmente altos.
En consecuencia, la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una afección o estado patológico mediado por la actividad de la quinasa p38. El compuesto puede administrarse como una forma o formas cristalina(s) polimórfica(s) o individual(es), una forma amorfa, un enantiómero individual, una mezcla racémica, un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, un diastereoisómero individual o una mezcla de diastereoisómeros.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para su uso en la inhibición de la producción de citocinas que está mediada por la actividad de la quinasa p38. El compuesto puede administrarse como una forma o formas cristalina(s) polimórfica(s) o individual(es), una forma amorfa, un enantiómero individual, una mezcla racémica, un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, un diastereoisómero individual o una mezcla de diastereoisómeros.
La presente invención trata estas afecciones proporcionando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad que alivia los síntomas o reduce los síntomas, una cantidad reductora de citocinas, una cantidad inhibidora de citocinas, una cantidad reguladora de quinasas y/o una cantidad inhibidora de quinasa de un compuesto. Tales cantidades pueden determinarse fácilmente por procedimientos habituales, tales como midiendo los niveles de citocinas u observando el alivio de síntomas clínicos. Por ejemplo, el médico puede monitorizar las puntuaciones de medición aceptadas para los tratamientos antiinflamatorios.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a cualquier sujeto que necesite la inhibición o regulación de la quinasa p38 o que necesite la inhibición o regulación de la producción de citocinas mediada por p38. En particular, los compuestos pueden administrarse a mamíferos. Tales mamíferos pueden incluir, por ejemplo, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, perros, gatos, primates tales como chimpancés, gorilas, monos rhesus y lo más preferiblemente, seres humanos.
Por tanto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o reducción de los síntomas en un sujeto animal o humano que padecen, por ejemplo, artritis reumatoide, artrosis, asma, psoriaris, eccema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca crónica, silicosis, endotoxemia, síndrome del choque tóxico, enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, ateroesclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, accidente cerebrovascular, síndrome de intestino irritable, degeneración muscular, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, diabetes, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazos de aloinjerto, septicemia, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o cáncer, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosas, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis rubelar, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, sinovitis aguda, artritis gotosa, espondilitis, y afecciones inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome del disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras afecciones inflamatorias asociadas con distensión ligamentosa, y distensión musculoesquelética regional, dolor, por ejemplo el asociado con inflamación y/o traumatismo, osteopetrosis, restenosis, trombosis, angiogénesis, cáncer, incluyendo el cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un sujeto animal o humano que padece artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca crónica, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia y cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de próstata.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un sujeto animal o humano que padece artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca crónica, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, y cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de próstata.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un sujeto animal o humano que padece artritis reumatoide, asma, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y epilepsia.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un sujeto animal o humano que padece cualquier tipo de dolor incluyendo dolor crónico, aparición rápida de analgesia, dolor neuromuscular, cefalea, dolor por cáncer, dolor inflamatorio agudo y crónico asociado con artrosis y artritis reumatoide, dolor inflamatorio posoperatorio, dolor neuropático, neuropatía diabética, neuralgia del trigémino, neuralgia post-hepática, neuropatías inflamatorias y dolor migrañoso.
Los compuestos de fórmula (I) pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente. En particular, en el tratamiento de la artritis reumatoide, se prevé la combinación con otros agentes quimioterapéuticos o de anticuerpos. Las terapias de combinación según la presente invención comprenden por tanto la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) y al menos con otro agente farmacéuticamente activo. El/los compuesto(s) de fórmula (I) y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, esto se puede producir de forma separada o secuencial en cualquier orden. Las cantidades del/de los compuesto(s) de fórmula (I) y el/los otro(s) principio(s) farmacéuticamente activo(s) y el momento relativo de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. Los ejemplos de otros agentes farmacéuticamente activos que pueden emplearse en combinación con los compuestos de fórmula (I) para el tratamiento de la artritis reumatoide incluyen: inmunosupresores tales como amtolmetina guacilo, mizoribina y rimexolona; agentes anti-TNF\alpha tales como etanercept, infliximab, diacereina; inhibidores de la tirosina quinasa tales como leflunomida; antagonistas de la calicreína tales como Subreum; agonistas de la interleucina 11 tales como oprelvekina; agonistas del interferón beta 1; agonistas del ácido hialurónico tales como NRD-101 (Aventis); antagonistas del receptor de la interleucina 1 tales como anakinra; antagonistas de CD8 tales como clorhidrato de amiprilosa; antagonistas de la proteína precursora de beta amiloide tales como Reumacon; inhibidores de la metaloproteasa de la matriz tales como cipemastat y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, hidroxicloroquina, auranofina, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro y penicilamina.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos son realizaciones ilustrativas de la invención, no limitativas del alcance de la invención en modo alguno. Los reactivos están disponibles en el mercado o se preparan según los procedimientos de la bibliografía.
La CL-EM se realizó en una columna (3,3 cm x 4,6 mm DI, 3 \mum ABZ+PLUS), a un flujo de 3 ml/min, volumen de inyección de 5 \mul, a temperatura ambiente y un intervalo de detección UV de 215 a 330 nm.
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Producto intermedio 1
6-Cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 2,5 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetona (4 ml), se añadieron a la disolución ciclopropilmetilamina (71 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad a vacío para dar 6-cloro-N-ciclopropilinetilnicotinamida como un sólido color crema. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 8,82, (2H, m), 8,23, (1H, dd), 7,63, (1H, d), 3,14, (2H, t), 1,01, (1H, m), 0,44, (2H, m), 0,22, (2H, m).
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Producto intermedio 2
6-Cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se añadieron a la disolución p-anisidina (123 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad a vacío para dar 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,37, (1H, b), 8,94, (1H, d), 8,34, (1H, dd), 7,70, (1H, d), 7,66, (2H, m), 6,95, (2H, m), 3,75, (3H, s).
Producto intermedio 3
6-Cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se añadieron a la disolución 3-metoxibencilamina (137 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad a vacío para dar 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,29, (1H, t), 8,88, (1H, d), 8,28, (1H, dd), 7,66, (1H, d), 7,25, (1H, t), 6,90, (2H, m), 6,83, (1H, m), 4,47, (2H, d), 3,74, (3H, s).
Producto intermedio 4
6-Cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se añadieron a la disolución 3-metilsulfonilaminobencilamina (200 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad a vacío para dar 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,30, (1H, t), 8,88, (1H, d), 8,28, (1H, dd), 7,67, (1H, d), 7,23, (1H, t), 7,10, (1H, s), 7,04, (1H, d), 6,97, (1H, d), 4,45, (2H, d), 2,90, (3H, s).
Producto intermedio 5
6-Cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]nicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se añadieron a la disolución 1-(2-aminobencil)-4-metilpiperazina (205 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad a vacío para dar 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]nicotinamida. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 11,62, (1H, s), 8,95, (1H, d), 8,32, (1H, dd), 8,25, (1H, d), 7,77, (1H, d), 7,34, (1H, m), 7,28, (1H, m), 7,10, (1H, m), 3,73, (2H, s), 2,56-2,20, (8H, b), 2,12, (3H, s).
Producto intermedio 6
4-Metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
Se calentaron 3-yodo-4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)benzamida (producto intermedio 7) (83 mg, 0,20 mmol), bis(pinacolato)diboro (100 mg, 0,39 mmol), acetato potásico (97 mg, 1,0 mmol) y PdCl_{2}dppf(12 mg) a 80ºC en DMF (2,5 ml) durante 4 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice, se aplicó a una columna Bond-Elut (10 g, sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (del 0 al 100%). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto a vacío y el residuo se trituró con éter para dar 4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida como un sólido blanco (31 mg). CL-EM: tiempo de retención 3,69 min, MH^{+} 415.
Producto intermedio 7
3-Yodo-4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)benzamida
Se calentó ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (154 mg, 0,59 mmol) a 80ºC en cloruro de tionilo (2 ml) durante 3 horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetona (3 ml), se añadieron a la disolución 2-(3-aminofenil)piridina (100 mg, 0,59 mmol) y carbonato sódico (400 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 11 días, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad a vacío. El residuo se disolvió en éter y se filtró a través de una columna Bond-Elut (1 g, sílice), lavando con éter. El disolvente se evaporó del filtrado combinado y se lavó para dar 3-yodo-4-metil-N-(3-piridin-2-ilfenil)benzamida como una espuma color crema. RMN: \deltaH CDCl_{3} 8,70, (1H, dt), 8,33, (1H, d), 8,18, (1H, t), 7,93-7,89, (2H, m), 7,79-7,75, (4H, m), 7,50, (1H, t), 7,35, (1H, d), 7,26, (1H, m), 2,51, (3H, s).
Producto intermedio 8
N-Ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
Se calentaron N-ciclopropil-3-yodo-4-metilbenzamida (producto intermedio 9) (1,1 g, 3,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,85 g, 7,28 mmol), acetato potásico (1,79 g, 18,2 mmol) y PdCl_{2}dppf (55 mg) a 85ºC en DMF (30 ml) durante 4,5 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice, se aplicó a una columna Bond-Elut (10 g, sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (del 0 al 100%). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto a vacío y el residuo se trituró con ciclohexano para dar N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida como un sólido blanco (650 mg). RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 8,40, (1H, d), 8,06, (1H, d), 7,76, (1H, dd), 7,23, (1H, d), 2,82, (1H, m), 2,48, (3H, s), 1,30, (12H, s), 0,66, (2H, m), 0,56, (2H, m).
Producto intermedio 9
N-Ciclopropil-3-yodo-4-metilbenzamida
Se calentó 3-yodo-4-metilbenzoico (1,0 g, 3,8 mmol) a 80ºC en cloruro de tionilo (10 ml) durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se añadieron a la disolución ciclopropilamina (0,32 ml) y carbonato sódico (2,0 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad a vacío. El residuo se trituró con éter para dar N-ciclopropil-3-yodo-4-metilbenzamida como un sólido blanco (1,1 g). RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 8,46, (1H, d), 8,24, (1H, d), 7,74, (1H, dd), 7,38, (1H, d), 2,82, (1H, m), 2,38, (3H, s), 0,67, (2H, m), 0,55, (2H, m).
Producto intermedio 10
N-Ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
Se disolvieron ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (producto intermedio 17) (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) y HATU (3,05 g, 8,02 mmol) en DMF (20 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió ciclopropilmetilamina (568 mg, 8,01 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío y la reacción se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y agua (50 ml). Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico (2 N, 50 ml) y bicarbonato sódico acuoso (1 M, 50 ml), después se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (4:1). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto a vacío para dar N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (1,73 g). CL-EM: tiempo de retención 3,47 min, MH^{+} 316. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 8,54, (1H, t), 8,11, (1H, d), 7,82, (1H, dd), 7,26, (1H, d), 3,12, (2H, t), 1,32, (12H, s), 1,03, (1H, m), 0,42, (2H, m), 0,22, (2H, m).
Producto intermedio 11
4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida
Se disolvieron ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) y HATU (3,05 g, 8,02 mmol) en DMF (20 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 min, se añadió 2-aminotiazol (801 mg, 8,01 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío y la reacción se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y agua (50 ml). Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico (2 N, 50 ml) y bicarbonato sódico acuoso (1 M, 50 ml), después se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (4:1). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto a vacío hasta obtener 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (1,72 g). CL-EM: tiempo de retención 3,66 min, MH^{+} 345. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 12,65, (1H, b), 8,32, (1H, d), 8,08, (1H, dd), 7,56, (1H, d), 7,35, (1H, d), 7,28, (1H, d), 2,54, (3H, s), 1,34, (12H, s).
Producto intermedio 12
4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida
Se disolvieron ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) y HATU (3,05 g, 8,02 mmol) en DMF (20 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 min, se añadió 2-aminotiadiazol (810 mg, 8,01 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío y la reacción se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y ácido clorhídrico (2 N, 150 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (4:1 después 1:1). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto a vacío hasta obtener 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida (0,95 g). CL-EM: tiempo de retención 3,34 min, MH^{+} 346. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 13,08, (1H, b), 9,22, (1H, s), 8,35, (1H, d), 8,11, (1H, dd), 7,38, (1H, d), 2,55, (3H, s), 1,34, (12H, s).
Producto intermedio 13
N-[4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida
Se calentaron N-(3-yodo-4-metilfenil)-3-furamida (producto intermedio 15) (2,5 g, 7,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,13 g, 8,41 mmol), acetato potásico (825 mg, 8,41 mmol) y PdCl_{2}dppf (312 mg, 0,38 mmol) en DMF (20 ml) a 80ºC durante 20 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a una columna Bond-Elut (sílice, 10 g) y se eluyó con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron a vacío, se disolvieron en DMF (40 ml) y se hicieron reaccionar con bis(pinacolato)diboro (7,76 g, 30,57 mmol), acetato potásico (3,0 g, 30,57 mmol) y PdCl_{2}dppf(249 mg, 0,306 mmol) a 80ºC durante 23 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a columnas Bond-Elut (sílice, 2 x 10 g) y se eluyó con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron a vacío para dar N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida. CL-EM: tiempo de retención 3,55 min, MH^{+} 328. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,86, (1H, b), 8,36, (1H, m), 7,86-7,82, (2H, m), 7,77, (1H, t), 7,14, (1H, d), 6,99, (1H, m), 2,41, (3H, s), 1,30, (12H, s).
Producto intermedio 14
N-[4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofen-3-amida
Se calentaron N-(3-yodo-4-metilfenil)tiofen-3-amida (producto intermedio 16) (2,64 g, 7,64 mmol), bis(pinacolato)diboro(2,13 g, 8,41 mmol), acetato potásico (825 mg, 8,41 mmol) y PdCl_{2}dppf (312 mg, 0,38 mmol) en DMF (20 ml) a 80ºC durante 20 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a una columna Bond-Elut (sílice, 10 g) y se eluyó con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron a vacío, se disolvieron en DMF (20 ml) y se hicieron reaccionar con bis(pinacolato)diboro (1,77g, 7,0 mmol), acetato potásico (687 mg, 7,0 mmol) y PdCl_{2}dppf (143 mg, 0,175 mmol) a 80ºC durante 16 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a una columna Bond Elut (sílice, 10 g) y se eluyó con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron a vacío para dar N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofen-3-amida. CL-EM: tiempo de retención 3,65 min, MH^{+} 344. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,99, (1H, b), 8,35, (1H, s), 7,90, (1H, d), 7,85, (1H, dd), 7,63, (2H, m), 7,14, (1H, d), 2,42, (3H, s), 1,30, (12H, s).
Producto intermedio 15
N-(3-Yodo-4-metilfenil)-3-furamida
Se agitaron ácido 3-furoico (2,4 g, 21,45 mmol) y HATU (8,15 g, 21,45 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadieron HOBT (2,9 g, 21,45 mmol), 3-yodo-4-metilanilina (5,0 g, 21,45 mmol) y DIPEA (11,2 ml, 64,35 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y carbonato sódico acuoso (10%, 100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (2 N, 75 ml), agua (75 ml) y salmuera (75 ml). La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y absorbió sobre sílice. El sílice se aplicó a una columna de sílice de resolución rápida y se eluyó con ciclohexano/acetato de etilo (3:1). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto a vacío para dar N-(3-yodo-4-metilfenil)-3-furamida. CL-EM: tiempo de retención 3,52 min, MH^{+} 328. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,92, (1H, b), 8,36, (1H, d), 8,23, (1H, d), 7,80, (1H, t), 7,66, (1H, dd), 7,29, (1H, d), 6,98, (1H, d), 2,33, (3H, s).
Producto intermedio 16
N-(3-Yodo-4-metilfenil)tiofen-3-amida
Se agitaron ácido tiofen-3-carboxílico (2,75 g, 21,45 mmol) y HATU (8,15 g, 21,45 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron HOBT (2,9 g, 21,45 mmol), 3-yodo-4-metilanilina (5,0 g, 21,45 mmol) y DIPEA (11,2 ml, 64,35 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y carbonato sódico acuoso (10%, 100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (2 N, 75 ml), agua (75 ml) y salmuera (75 ml). La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y absorbió sobre sílice. El sílice se aplicó a una columna de sílice de resolución rápida y se eluyó con ciclohexano/acetato de etilo (4:1). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto a vacío para dar N-(3-yodo-4-metilfenil)tiofen-3-amida. CL-EM: tiempo de retención 3,69 min, MH^{+} 344. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,06, (1H, b), 8,34, (1H, m), 8,29, (1H, d), 7,70, (1H, dd), 7,66, (1H, dd), 7,62, (1H, dd), 7,30, (1H, d), 2,34, (3H, s).
Producto intermedio 17
Ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoico
Se calentaron ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (10 g, 38,16 mmol), bis(pinacolato)diboro (14,5 g, 57,24 mmol), acetato potásico (18,73 g, 190,8 mmol) y PdCl_{2}dppf (3,12 g, 3,8 mmol) en DMF (200 ml) a 80ºC durante 21 horas. El disolvente se evaporó de la reacción enfriada a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y ácido clorhídrico (2 N, 300 ml) y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (500 ml) y se secaron (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se absorbió sobre sílice y se aplicó a una columna de resolución rápida de sílice. Esto se eluyó con ciclohexano/acetato de etilo (5:1). Las fracciones de producto se concentraron a vacío para dar ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoico. CL-EM: tiempo de retención 3,65 min. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 12,83, (1H, b), 8,23, (1H, d), 7,89, (1H, dd), 7,29, (1H, d), 2,51, (3H, s), 1,30, (12H, s).
Producto intermedio 18
N-[4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida
Se añadió bis(pinacolato)diborano (7,24 g, 28,5 mmol) a una mezcla de N-(3-yodo-4-metilfenil)-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida (producto intermedio 19) (7,73 g, 19 mmol) en dimetilformamida (100 ml) acetato potásico (9,32 g, 95 mmol) y PdCl_{2}dppf y la reacción se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se llevó a cloroformo (150 ml), se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (de 20:80 de acetato de etilo:ciclohexano a 50:50 de acetato de etilo:ciclohexano) para dar N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida como un sólido blanco (1,5 g, 3,7 mmol). CL-EM: tiempo de retención 2,90 min MH^{+} 408. RMN: \deltaH - CDCl_{3} 8,27 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,76 (1H, b), 7,65 (1H, d), 6,20 (1H, d), 6,82 (1H, b), 6,77 (1H, b), 3,52 (4H, t aparente), 2,52 (3H, s), 2,25 (4H, m).
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Producto intermedio 19
N-(3-yodo-4-metilfenil)-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida
Se calentó una disolución de N-(3-yodo-4-metilfenil)-2-cloro-isonicotinamida (producto intermedio 20) (7,00 g, 18,8 mmol) en pirrolidina (20 ml) a 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La pirrolidina en exceso se eliminó a vacío y el residuo se trituró con dietil éter (20 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar N-(3-yodo-4-metilfenil)-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida como un sólido amarillo pálido (7,73 g, 18 mmol). CL-EM: tiempo de retención 2,77 min MH^{+} 408. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 10,29 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 6,97 (1H, ancho), 6,88 (1H, b), 3,45 (2H, t aparente), 3,09 (2H, m), 2,35 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,82 (2H, m).
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Producto intermedio 20
2-Cloro-N-(3-yodo-4-metilfenil)-isonicotinamida
Se calentaron ácido 2-cloroisonicotínico (3,3 g, 21 mmol), HATU (8,75 g, 23 mmol), diisopropiletilamina (10,9 ml, 63 mmol) y 4-yodo-3-metilanilina (5,00 g, 21 mmol) en dimetilformamida (50 ml) bajo nitrógeno durante 16 horas. Se enfrió la reacción, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se llevó a diclorometano (150 ml). La disolución orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (40:60 de acetato de etilo:ciclohexano) para dar 2-cloro-N-(3-yodo-4-metilfenil)-isonicotinamida como un sólido blanco (7,00 g, 18,8 mmol). CL-EM: tiempo de retención 3,59 min MH^{+} 373. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 10,52 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,99 (1H, b), 7,87 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 2,36 (3H, s).
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Producto intermedio 21
6-Cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 2,5 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetona (4 ml), se añadieron a la disolución ciclopropilmetilamina (71 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad a vacío para dar 6-cloro-N-ciclopropilinetilnicotinamida como un sólido color crema. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 8,82, (2H, m), 8,23, (1H, dd), 7,63, (1H, d), 3,14, (2H, t), 1,01, (1H, m), 0,44, (2H, m), 0,22, (2H, m).
Método general A
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (100 mg, 0,5 mmol) a 95ºC en cloruro de tionilo (0,63 ml) durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en DCM (2 ml). Se añadieron a esta disolución, amina (0,5 mmol) y carbonato sódico (100 mg) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se filtró y el residuo se lavó con DCM. El filtrado combinado y lavado se redujo hasta la sequedad para dar la 6-cloronicotinamida deseada.
16 
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Producto intermedio 32
6-Cloro-N-ciclobutilmetilnicotinamida
Se preparó 6-cloro-N-ciclobutilmetilnicotinamida a partir de ciclobutilmetilamina usando el método general A. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 8,81, (1H, d), 8,70, (1H, bt), 8,22, (1H, dd), 7,64, (1H, d), 3,30, (2H, t), 2,52, (1H, m), 1,99, (2H, m), 1,81, (2H, m), 1,73, (2H, m).
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Producto intermedio 33
6-Cloro-N-(1-metilpropil)nicotinamida
Se preparó 6-cloro-N-(1-metilpropil)nicotinamida a partir de 1-metilpropilamina usando el método general A. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 8,82, (1H, d), 8,42, (1H, d), 8,24, (1H, dd), 7,64, (1H, d), 3,91, (1H, m), 1,51, (2H, m), 1,15, (3H, d), 0,87, (3H, t).
Producto intermedio 34
N-Ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
Se mezclaron 3-bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (producto intermedio 35, 900 mg), bispinacolatodiboro (4,5 g), acetato potásico (2,1 g) y PdCl_{2}dppf (75 mg) en DMF (40 ml) y se calentaron a 100ºC durante 18 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a SPE (Si 2 x 10 g). Los productos de SPE se eluyeron con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (0-6,25% de acetato de etilo). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto a vacío y el residuo se volvió a cristalizar en ciclohexano para dar N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (260 mg). CL-EM: MH^{+} 320, tiempo de retención 3,39 min.
Producto intermedio 35
3-Bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida
Se añadió ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico (462 mg, 3,0 mmol) a una mezcla agitada de bromo (2,31 ml, 45 mmol) y polvo de hierro (252 mg, 4,5 mmol) en nitrógeno. La reacción se agitó a 20ºC durante 4 horas y después se dejó en reposo durante 16 horas. Se añadió disolución de tiosulfato sódico (200 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron y evaporaron a vacío. El producto en bruto (mezcla de isómeros) se disolvió en dimetilformamida (7 ml). Se añadieron ciclopropilamina (208 \mul, 3,0 mmol), HOBT (405 mg, 3,0 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (575 mg, 3,0 mmol) y DIPEA (525 ml, 3,0 mmol) a esta disolución agitada. La reacción se agitó durante 5 horas a 20ºC. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron de forma secuencial con hidrogenocarbonato sódico acuoso y ácido clorhídrico (0,5 m), después se secó (sulfato magnésico). El acetato de etilo se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía Biotage de sílice eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (6:1) para dar 3-bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (359 mg, 44%).RMN: \deltaH - CDCl_{3} 7,68, (1H, s), 7,39, (1H, d), 6,19, (1H, sa), 2,88, (1H, m), 2,36, (3H, d), 0,88, (2H, m), 0,63, (2H, m). CL-EM: MH^{+} 272.
Producto intermedio 36
Ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico
Se enfrió N-ciclopropil-5-fluoro-3-yodo-4-metilbenzamida (producto intermedio 37,5 g) en THF (75 ml) hasta 0ºC y se añadieron por porciones hidruro sódico (60%, 1,23 g) durante 10 minutos. Una vez que se acabó la efervescencia, la reacción se enfrió hasta -75ºC y se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 20 ml) durante 25 minutos manteniendo una temperatura de <-70ºC. Se añadió borato de triisopropilo (8 ml) a la reacción durante 10 minutos y se agitó la reacción a -70ºC durante 4 horas. La reacción se extinguió con agua (20 ml) y se dejó que la mezcla se calentara hasta 5ºC. La reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre cloruro amónico saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro amónico saturado, salmuera, se secó (sulfato sódico) y se redujo hasta la sequedad a vacío. El residuo se disolvió en DCM/acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/DCM (5-100% de acetato de etilo) y después metanol. Las fracciones de producto se combinaron y el disolvente se evaporó a vacío para dar ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico. CL-EM MH^{+} 238, tiempo de retención 2,19 min.
Producto intermedio 37
N-Ciclopropil-5-fluoro-3-yodo-4-metilbenzamida
Se añadió N-yodosuccinimida (22,5 g) en porciones a una disolución de ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico (15,4 g) en ácido trifluorometansulfónico (100 ml) a 0ºC durante 3 horas y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (400 ml) y el precipitado se eliminó por filtración y se lavó con agua. El sólido restante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con tiosulfato sódico acuoso (x2), después con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se mezcló con cloruro de tionilo (30 ml) y se calentó a 100ºC durante 2,5 horas. El cloruro de tionilo en exceso se eliminó de la reacción enfriada a vacío y el residuo se disolvió en DCM (100 ml). Se añadieron a la disolución carbonato sódico (25 g) y ciclopropilamina (13 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se filtró y el residuo se lavó con DCM y acetato de etilo. El disolvente se evaporó del filtrado combinado y lavado a vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se sometió a cromatografía sobre una columna de sílice de resolución rápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (22-28% de acetato de etilo). Se redujeron las fracciones apropiadas hasta la sequedad a vacío para dar N-ciclopropil-5-fluoro-3-yodo-4-metilbenzamida. CL-EM; MH^{+} 320, tiempo de retención 3,16 minutos.
Producto intermedio 38
Ácido 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotínico
Se mezclaron N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (3,2 g), 6-cloronicotinato de metilo (1,73 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (210 mg) e hidrogenocarbonato sódico acuoso (1 M, 30 ml) en 2-propanol (100 ml) y se calentaron a 90ºC durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar y el 2-propanol se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso (1 M). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 N) y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se redujeron hasta la sequedad a vacío. La espuma resultante se trituró con éter para dar ácido 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotínico como un sólido. CL-EM: MH^{+} 315, tiempo de retención 2,87 min.
Producto intermedio 39
(2-Etilciclopropil)metilamina
Se calentó una disolución de 2-etilciclopropilcarboxamida (250 mg, 2,2 mmol) en THF a reflujo. Se añadió gota a gota borano-sulfuro de dimetilo (disolución 1 M en DCM, 3,2 ml, 3,2 mmol) durante 30 minutos y la reacción se sometió a reflujo durante 16 horas. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (6 N, 0,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (20 ml), se lavó con éter (50 ml) y se basificó con hidróxido sódico (6 N). La fase acuosa se extrajo con éter (50 ml x 3) y acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato magnésico), se acidificaron con cloruro de hidrógeno (3,3 M en metanol) y se redujeron hasta la sequedad a vacío para dar (2-etilciclopropil)metilamina (230 mg). RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 7,85, (3H, b), 2,66, (2H, d), 1,30-1,13, (2H, m), 0,91, (3H, t), 0,77-0,66, (2H, m), 0,46, (1H, m), 0,33, (1H, m).
Método general B
Se calentaron 2-cloropiridina (0,05 mmol), pinacolborano de fenilo (0,05 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1 mg) y carbonato sódico acuoso (0,25 ml) en 2-propanol (1 ml) a 85ºC en nitrógeno durante 18 horas. La reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (4 ml) y metanol (2 ml) y se filtró a través de una columna Bond-Elut SCX (1 g). El producto se eluyó con amoniaco al 10% (s.g. 0,88) en metanol. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró con éter.
Ejemplo 1 N-(3-[5-(Ciclopropilmetil-carbamoil)-piridin-2-il]-4-metilfenil)-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida
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Se calentaron 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (producto intermedio 1) (25 mg, 0,098 mmol) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida (producto intermedio 18) (30 mg, 0,074 mmol), carbonato sódico acuoso (2 N, 0,5 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (4 mg) a 80ºC en DMF (1 ml) durante 18 horas. La reacción se absorbió sobre sílice, se aplicó a una columna Bond-Elut (10 g, sílice) y se eluyó con un gradiente acetato de etilo/ciclohexano (del 0 al 100%), después acetona y metanol. El disolvente se evaporó de las fracciones de producto a vacío y el residuo se trituró con éter para dar N-(3-[5-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridin-2-il]-4-metilfenil)-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida como un sólido blanco (20 mg). CL-EM: tiempo de retención 2,42 min, MH^{+} 456. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,32, (1H, s), 9,09, (1H, s), 8,82, (1H, t), 8,28, (1H, m), 8,19, (1H, m), 7,85, (1H, t), 7,76, (1H, m), 7,64, (1H,m), 7,31, (1H, m), 6,98, (1H, m), 6,88, (1H, s), 3,43, (4H, m), 3,18, (2H, m), 2,31, (3H, s), 1,95, (4H, m), 1,07, (1H, m), 0,45, (2H, m), 0,25, (2H, m).
Ejemplo 2 N-Ciclopropilmetil-6-[2-metil-5-(3-piridin-2-il-fenilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida 
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18 
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Se calentaron 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (producto intermedio 1) (18,5 mg, 0,073 mmol) y 4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 6) (30 mg, 0,072 mmol), carbonato sódico acuoso (2 N, 0,5 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (4 mg) a 90ºC en DMF (1 ml) durante 4 horas. La reacción se absorbió sobre sílice, se aplicó a una columna Bond-Elut (5 g, sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (del 0 al 100%) y después acetona. El disolvente se evaporó de las fracciones de producto a vacío y el residuo se trituró con éter para dar N-ciclopropilmetil-6-[2-metil-5-(3-piridin-2-il-fenilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida como un sólido blanco (20 mg). CL-EM: tiempo de retención 3,18 min, MH^{+} 463. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,43, (1H, s), 9,14, (1H, s), 8,86, (1H, t), 8,69, (1H, s), 8,53, (1H, s), 8,34, (1H, d), 8,11, (1H, s), 8,01, (1H, d), 7,95-7,89, (3H, m), 7,81-7,78, (2H, m), 7,53-7,46, (2H, m), 7,38, (1H, t), 3,21, (2H, t), 2,44, (3H, s), 1,07, (1H, m), 0,47, (2H, m), 0,27, (2H, m).
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Ejemplo 3 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-ciclopropilmetilnicotinamida 
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19 
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Se calentaron 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (producto intermedio 1) (25,5 mg, 0,10 mmol) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 8) (30 mg, 0,10 mmol), carbonato sódico acuoso (2 N, 0,5 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (4 mg) a 90ºC en DMF (1 ml) durante 3 horas. La reacción se absorbió sobre sílice, se aplicó a una columna Bond-Elut (5 g, sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (del 0 al 100%) y después acetona. El disolvente se evaporó de las fracciones de producto a vacío y el residuo se trituró con éter hasta obtener 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-ciclopropilmetil-nicotinamida como un sólido color crema. CL-EM: tiempo de retención 2,70 min, MH^{+} 350. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,11, (1H, s), 8,84, (1H, t), 8,48, (1H, d), 8,31, (1H, dd), 7,88, (1H,s), 7,81, (1H, d), 7,70, (1H, d), 7,41, (1H, d), 3,20, (1H, t), 2,86, (1H, m), 2,37, (3H, s), 1,06, (1H, m), 0,69, (2H, m), 0,57, (2H,m), 0,46, (2H, m), 0,26, (2H, m).
Ejemplo 4 N-Ciclopropilmetil-6-[5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-nicotinamida
20
Se preparó N-ciclopropilmetil-6-[5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (producto intermedio 1) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tia
diazol-2-il)-benzamida (producto intermedio 12) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,79 min, MH^{+} 394. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 13,14, (1H, b), 9,24, (1H, s), 9,14, (1H, s), 8,86, (1H, t), 8,35, (1H, d), 8,25, (1H, s), 8,10, (1H, d), 7,82, (1H, d), 7,54, (1H, d), 3,21, (2H, t), 2,46, (3H, s), 1,07, (1H, m), 0,47, (2H, m), 0,27, (2H, m).
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Ejemplo 5 N-Ciclopropilmetil-6-[5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-nicotinamida
21
Se preparó N-ciclopropilmetil-6-[5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (producto intermedio 1) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (producto intermedio 11) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,99 min, MH^{+} 393. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 12,71, (1H, b), 9,13, (1H, s), 8,86, (1H, t), 8,34, (1H, d), 8,21, (1H, s), 8,07, (1H, d), 7,81, (1H, d), 7,57, (1H, d), 7,52, (1H, d), 7,29, (1H, d), 3,21, (2H, t), 2,45, (3H, s), 1,07, (1H, m), 0,47, (2H, m), 0,27, (2H, m).
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Ejemplo 6 6-[5-(Ciclopropilmetilcarbamoil)-2-metil-fenil]-N-ciclopropilmetil-nicotinamida 
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22
Se preparó 6-[5-(ciclopropilmetil)carbamoil-2-metil-fenil]-N-ciclopropilmetilnicotinamida a partir de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (producto intermedio 1) y N-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 10) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,87 min, MH^{+} 364. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,10, (1H, s), 8,83, (1H, t), 8,60, (1H, t), 8,30, (1H, dd), 7,92, (1H, s), 7,84, (1H,
d), 7,71, (1H, d), 7,41, (1H, d), 3,19, (2H, t), 3,13, (2H, t), 2,37, (3H, s), 1,03, (2H, m), 0,44, (4H, m), 0,23, (4H, m).
Ejemplo 7 N-Ciclopropilmetil-6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metilfenil]-nicotinamida
23
Se preparó N-ciclopropilmetil-6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (producto intermedio 1) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (producto intermedio 13) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,96 min, MH^{+} 376. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,99, (1H, s), 9,10, (1H, s), 8,83, (1H, t), 8,38, (1H, s), 8,30, (1H, d), 7,80, (2H, s), 7,75, (1H, d), 7,66, (1H, d), 7,30, (1H, d), 3,20, (2H, t), 2,31, (3H, s), 1,06, (1H, m), 0,46, (2H, m), 0,27, (2H, m).
Ejemplo 8 N-Ciclopropilmetil-6-[2-metil-5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-fenil]-nicotinamida
24
Se preparó N-ciclopropilmetil-6-[2-metil-5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (producto intermedio 1) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofen-3-amida (producto intermedio 14) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 3,07 min, MH^{+} 392. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,11, (1H, s), 9,11, (1H, s), 8,83, (1H, t), 8,35, (1H, s), 8,30, (1H, dd), 7,85, (1H, s), 7,78,
(1H, d), 7,67-7,63, (3H, m), 7,31, (1H, d), 3,20, (2H, t), 2,31, (3H, s), 1,06, (1H, m), 0,46, (1H, m), 0,27, (1H, m).
Ejemplo 9 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida
25
Se preparó 6-[5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (producto intermedio 2) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 8) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,96 min, MH^{+} 402. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,38, (1H, s), 9,20, (1H, s), 8,49, (1H, d), 8,40, (1H, dd), 7,91, (1H, s), 7,82, (1H, d), 7,76, (1H, d), 7,71, (2H, d), 7,43, (1H, d), 6,96, (2H, d), 3,76, (3H, s), 2,87, (1H, m), 2,40, (3H, s), 0,70, (2H, m), 0,58,
(2H, m).
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Ejemplo 10 N-(4-Metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida 
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26 
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Se preparó N-(4-metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (producto intermedio 2) y 4-metil-3-(4,4,5,6-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadia-
zol-2-il)-benzamida (producto intermedio 12) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 3,05 min, MH^{+} 446. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 13,15, (1H, b), 10,41, (1H, s), 9,24, (2H, m), 8,45, (1H, dd), 8,28, (1H, s), 8,11, (1H, d), 7,88, (1H, d), 7,71, (2H, d), 7,56, (1H, d), 6,97, (2H, d), 3,76, (3H, s), 2,48, (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 N-(4-Metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida 
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27 
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Se preparó N-(4-metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (producto intermedio 2) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (producto intermedio 11) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 3,22 min, MH^{+} 445. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 12,72, (1H, s), 10,40, (1H, s), 9,22, (1H, d), 8,44, (1H, dd), 8,24, (1H, s), 8,09, (1H, d), 7,87, (1H, d), 7,71, (2H, d), 7,58, (1H, d), 7,53, (1H, d), 7,30, (1H, d), 6,97, (2H, d), 3,76, (3H, s), 2,48, (3H, s).
Ejemplo 12 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida 
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28
Se preparó 6-[5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (producto intermedio 2) y N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 10) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 3,12 min, MH^{+} 416. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,39, (1H, s), 9,21, (1H, d), 8,63, (1H, t), 8,41, (1H, dd), 7,96, (1H, s), 7,86, (1H, d), 7,79, (1H, d), 7,71, (2H, d), 7,44, (1H, d), 6,96, (2H, d), 3,76, (3H, s), 3,15, (2H, t), 2,41, (3H, s), 1,03, (1H, m), 0,43, (2H, m), 0,23, (2H, m).
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Ejemplo 13 6-[5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida 
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29
Se preparó 6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (producto intermedio 2) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (producto intermedio 13) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 3,19 min, MH^{+} 428. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,38, (1H, s), 10,00, (1H, s), 9,19, (1H, s), 8,38, (2H, m), 7,83, (1H, s), 7,80, (1H, s), 7,76, (1H, s), 7,73-7,69, (3H, m), 7,32, (1H, s), 7,01, (1H, s), 6,96, (2H, d), 3,76, (3H, s), 2,34, (3H, s).
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Ejemplo 14 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida
30
Se preparó 6-[5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida (producto intermedio 3) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 8) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,94 min, MH^{+} 416. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,29, (1H, t), 9,15, (1H, s), 8,48, (1H, d), 8,35, (1H, d), 7,89, (1H, s), 7,81, (1H, d), 7,72, (1H, d), 7,41, (1H, d), 7,26, (1H, t), 6,93, (2H, m), 6,84, (1H, s), 4,51, (2H, d), 3,75, (3H, s), 2,86, (1H, m), 2,38, (3H, s), 0,69, (2H, m), 0,57, (2H, m).
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Ejemplo 15 N-(3-Metoxibencil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida 
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31 
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Se preparó N-(3-metoxibencil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida (producto intermedio 3) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tia-
diazol-2-il)-benzamida (producto intermedio 12) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 3,02 min, MH^{+} 460. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 13,14, (1H, b), 9,32, (1H, t), 9,24, (1H, s), 9,18, (1H, d), 8,40, (1H, dd), 8,26, (1H, s), 8,10, (1H, d), 7,84, (1H, d), 7,55, (1H, d), 7,27, (1H, t), 6,94, (2H, m), 6,84, (1H, d), 4,53, (2H, d), 3,75, (3H, s), 2,46, (3H, s).
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Ejemplo 16 N-(3-Metoxibencil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida 
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32 
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Se preparó N-(3-metoxibencil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida (producto intermedio 3) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tia-
zol-2-il)-benzamida (producto intermedio 11) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 3,20 min, MH^{+} 459. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 12,71, (1H, b), 9,31, (1H, t), 9,17, (1H, d), 8,39, (1H, dd), 8,22, (1H, s), 8,07, (1H, d), 7,83, (1H, d), 7,57, (1H, d), 7,52, (1H, d), 7,29-7,25, (2H, m), 6,94, (2H, m), 6,84, (1H, d), 4,52, (2H, d), 3,75, (3H, s), 2,45, (3H, s).
Ejemplo 17 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida
33
Se preparó 6-[5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida (producto intermedio 3) y N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 10) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 3,07 min, MH^{+} 430. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,30, (1H, t), 9,16, (1H, d), 8,62, (1H, t), 8,36, (1H, dd), 7,94, (1H, s), 7,85, (1H, d), 7,74, (1H, d), 7,43, (1H, d), 7,27, (1H, t), 6,94-6,92, (2H, m), 6,84, (1H, d), 4,51, (2H, d), 3,75, (3H, s), 3,14, (2H, t), 2,39, (3H, s),51,03, (1H, m), 0,43, (2H, m), 0,23, (2H, m).
Ejemplo 18 6-[5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida
34
Se preparó 6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida (producto intermedio 3) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (producto intermedio 13) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 3,17 min, MH^{+} 442. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,99, (1H, s), 9,29, (1H, t), 9,15, (1H, d), 8,38, (1H, s), 8,34, (1H, dd), 7,81, (2H, m), 7,75, (1H, d), 7,67, (1H, d), 7,31-7,25, (2H, m), 7,00, (1H, s), 6,94, (2H, m), 6,84, (1H, d), 4,51, (2H, d), 3,75, (3H, s), 2,32, (3H, s).
Ejemplo 19 N-(3-Metoxibencil)-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metilfenil]-nicotinamida 
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35
Se preparó N-(3-metoxibencil)-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida (producto intermedio 3) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofen-3-amida (producto intermedio 14) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 3,27 min, MH^{+} 458.RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,12, (1H, s), 9,29, (1H, t), 9,15, (1H, d), 8,35-8,32, (2H, m), 7,86, (1H, s), 7,78, (1H, d), 7,68-7,65, (3H, m), 7,32-7,24, (2H, m), 6,94, (2H, m), 6,84, (2H, d), 4,51, (2H, d), 3,75, (3H, s), 2,32, (3H, s).
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Ejemplo 20 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida 
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36 
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Se preparó 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (producto intermedio 4) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetra-
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 8) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,71 min, MH^{+} 479. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,33, (1H, t), 9,15, (1H, s), 8,48-8,33, (3H, m), 7,89, (1H, s), 7,81, (1H, d), 7,73, (1H; d), 7,41, (1H, d), 7,31, (1H, t), 7,21, (1H, s), 7,10, (2H, m), 4,51, (2H, d), 2,99, (3H, s), 2,86, (1H, m), 2,38, (3H, s), 0,69, (2H, m), 0,57, (2H, m).
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Ejemplo 21 N-(3-Metilsulfonilaminobencil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida 
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37 
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Se preparó N-(3-metilsulfonilaminobencil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (producto intermedio 4) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida (producto intermedio 12) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,80 min, MH^{+} 523. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,35, (1H, t), 9,17, (2H, m), 8,38, (1H, d), 8,26, (1H, s), 8,09, (1H, d), 7,83, (1H, d), 7,52, (1H, d), 7,31, (1H, t), 7,22, (1H, s), 7,11, (2H, m), 4,52, (2H, d), 2,99, (3H, s), 2,46, (3H, s).
Ejemplo 22 N-(3-Metilsulfonilaminobencil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida
38
Se preparó N-(3-metilsulfonilaminobencil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (producto intermedio 4) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (producto intermedio 11) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,96 min, MH^{+} 522. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,19, (2H, b), 9,35, (1H, t), 9,17, (1H, s), 8,38, (1H, dd), 8,22, (1H, s), 8,07, (1H, d), 7,84, (1H, d), 7,57, (1H, d), 7,52, (1H, d), 7,31-7,28, (2H, m), 7,22, (1H, s), 7,11, (2H, m), 4,52, (2H, d), 2,99, (3H, s), 2,45, (3H, s).
Ejemplo 23 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida
39
Se preparó 6-(5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (producto intermedio 4) y N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 10) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,88 min, MH^{+} 493. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,34, (1H, t), 9,16, (1H, d), 8,96, (1H, b), 8,62, (1H, t), 8,35, (1H, dd), 7,94, (1H, s), 7,85, (1H, d), 7,75, (1H, d), 7,43, (1H, d), 7,31, (1H, t), 7,21, (1H, s), 7,11, (2H, m), 4,52, (2H, d), 3,14, (2H, t), 2,99, (3H, s), 2,39, (3H, s), 1,03, (1H, m), 0,43, (2H, m), 0,23, (2H, m).
Ejemplo 24 6-[5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida
40
Se preparó 6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (producto intermedio 4) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (producto intermedio 13) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,93 min, MH^{+} 505. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,99, (1H, s), 9,32, (1H, t), 9,15, (1H, d), 8,95, (1H, b), 8,38, (1H, s), 8,33, (1H, dd), 7,81, (2H, d), 7,75, (1H, d), 7,68, (1H, d), 7,33-7,30, (2H, m), 7,21, (1H, s), 7,11, (2H, m), 7,01, (1H, s), 4,51, (2H, d), 2,99, (3H, s), 2,32, (3H, s).
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Ejemplo 25 N-(3-Metilsulfonilaminobencil)-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida 
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41 
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Se preparó N-(3-metilsulfonilaminobencil)-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (producto intermedio 4) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofen-3-amida (producto intermedio 14) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 3,03 min, MH^{+} 521. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,12, (1H, s), 9,33, (1H, t), 9,15, (1H, s), 8,78, (1H, b), 8,36-8,32, (2H, m), 7,86, (1H, s), 7,78, (1H, d), 7,69-7,65, (3H, m), 7,31, (2H, m), 7,21, (1H, s), 7,11, (2H, m), 4,51, (2H, d), 2,99, (3H,s), 2,32, (3H, s).
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Ejemplo 26 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida 
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42 
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Se preparó 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (producto intermedio 5) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 8) usando el método general B. CL-EM : tiempo de retención 2,36 min, MH^{+} 484. RMN: \deltaH -DMSO 11,70, (1H, b), 9,23, (1H, s), 8,50, (1H, d), 8,38, (1H, d), 8,33, (1H, d), 7,92, (1H, s), 7,83, (2H, m), 7,43, (1H, d), 7,36, (1H, t), 7,29, (1H, d), 7,11, (1H, t), 3,77, (2H, s), 2,87, (1H, m), 2,67-2,24, (11H, m), 2,13, (3H, s), 0,70, (2H, m), 0,58, (2H, m).
Ejemplo 27 N-[2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida 
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Se preparó N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil) fenil]-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a
partir de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (producto intermedio 5) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida (producto intermedio 12) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,43 min, MH^{+} 528. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 13,07, (1H, b), 11,74, (1H, s), 9,26, (1H, s), 9,21, (1H,s), 8,43, (1H, d), 8,34, (1H, d), 8,29, (1H, s), 8,12, (1H, d), 7,93, (1H, d), 7,56, (1H, d), 7,36, (1H, t), 7,29, (1H, d), 7,11, (1H,t), 3,78, (2H, s), 2,67-2,26, (11H, m), 2,11, (3H, s).
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Ejemplo 28 N-[2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida 
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44 
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Se preparó N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (producto intermedio 5) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (producto intermedio 11) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,53 min, MH^{+} 527. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 12,73, (1H, b), 11,70, (1H, b), 9,26, (1H, d), 8,43, (1H, dd), 8,33, (1H, d), 8,25, (1H, s), 8,10, (1H, d), 7,93, (1H, d), 7,58, (1H, d), 7,54, (1H, d), 7,36, (1H, t), 7,30, (2H, m), 7,12, (1H,t), 3,78, (2H, s), 2,67-2,25, (11H, b), 2,14, (3H, s).
Ejemplo 29 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida 
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Se preparó 6-(5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida a
partir de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (producto intermedio 5) y N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 10) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,46 min, MH^{+} 498. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 11,67, (1H, b), 9,24, (1H, s), 8,63, (1H, t), 8,39, (1H, d), 8,32, (1H, d), 7,97, (1H, s), 7,88-7,83, (2H, m), 7,45, (1H, d), 7,36, (1H, t), 7,30, (1H, d), 7,11, (1H, t), 3,77, (2H, s), 3,15, (2H, t), 2,70-2,21, (11H, m), 1,04, (1H, m), 0,43, (2H, m), 0,23, (2H, m).
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Ejemplo 30 6-[5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida 
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46 
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Se preparó 6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (producto intermedio 5) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (producto intermedio 13) usando el método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,53 min, MH^{+} 510. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 11,64, (1H, b), 10,02, (1H, s), 9,23, (1H, s), 8,38, (2H, m), 8,31, (1H, d), 7,86, (1H, s), 7,80, (1H, s), 7,76, (2H, m), 7,38-7,29, (3H, m), 7,11, (1H, t), 7,01, (1H, s), 3,77, (2H, s), 2,66-2,20, (11H, m), 2,16, (3H, s).
Ejemplo 31 N-[2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida 
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47 
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Se preparó N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (producto intermedio 5) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofen-3-amida (producto intermedio 14) usando método general B. CL-EM: tiempo de retención 2,58 min, MH^{+} 526. RMN: \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 11,64, (1H, b), 10,14, (1H, s), 9,23, (1H, s), 8,38, (2H, m), 8,31, (1H, d), 7,91, (1H, s), 7,79-7,75, (2H, m), 7,65, (2H, m), 7,38-7,29, (3H, m), 7,11, (1H, t), 3,77, (2H, s), 2,67-2,24, (11H, m), 2,16, (3H, m).
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Método general C
Se mezclaron 6-cloronicotinamida (25 mg), N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (producto intermedio 34, 15 mg), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (2 mg) e hidrogenocarbonato sódico acuoso (1 M, 0,5 ml) en 2-propanol (2 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. El 2-propanol se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo/ciclohexano (1:2). La disolución se aplicó a una SPE (Si, 2 g) y se eluyó con acetato de etilo/ciclohexano (1:2) y después acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la fracción de acetato de etilo y el residuo se trituró con éter para dar el producto deseado como un sólido blanco.
Los ejemplos 32 a 44 pueden prepararse también usando ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico (producto intermedio 36) en lugar del producto intermedio 34.
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(Tabla pasa a página siguiente)
48
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50
51
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\newpage
Método general D
Se trató el producto intermedio 38 (40 \mumol) en DMF (0,5 ml) con HATU (1,12 eq) y DIPEA (3 eq). Cuando se agitó se formó una disolución que se añadió a una disolución de amina (1,2-2,0 eq) en DMF (0,5 ml). Tras agitar las reacciones se agitaron toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se disolvió en cloroformo (1,0 ml) y se aplicó a una SPE (NH_{2}, 0,5 g). El producto se eluyó con cloroformo (1,5 ml), acetato de etilo (1,5 ml) y metanol/acetato de etilo (1:9, 1,5 ml). El disolvente se evaporó a vacío a partir de la fracción de producto.
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Abreviaturas
DCM
Diclorometano
DIPEA
N,N-Diisopropiletilamina
DME
Dimetoxietano
DMF
Dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfóxido
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBT
Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
SPE
Bond-Elut (columna de extracción en fase sólida)
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de p38 puede demostrarse en los siguientes ensayos:
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Ensayo de la quinasa p38
El sustrato peptídico usado en el ensayo de p38 era biotina-IPTSPITTTYFFFRRR-amida. Se purificaron las proteínas p38 y MEK6 hasta la homogeneidad a partir de sistemas de expresión de E. coli. Las proteínas de fusión se marcaron en el N-terminal con glutatión-S-transferasa (GST). Se logró la activación máxima incubando 20 \mul de una mezcla de reacción de proteína MEK6 30 nM y proteína p38 20 nM en presencia de péptido 1,5 \muM y Mg(CH_{3}CO_{2})_{2}
10 mM en HEPES 100 mM, pH 7,5, se añadió a 15 \mul de una mezcla de ATP 1,5 \muM con [g-^{33}P]ATP 0,08 uCi, con o sin 15 \mul de inhibidor en DMSO al 6%. Los controles eran reacciones en presencia (controles negativos) o ausencia (controles positivos) de EDTA 50 mM. Se dejaron transcurrir las reacciones durante 60 min a temperatura ambiente y se extinguieron con adición de 50 \mul de EDTA 250 mM y se mezclaron con 150 \mul de perlas SPA de estreptavidina (Amersham) hasta 0,5 mg/reacción. Las placas de fondo en U Dynatech Microfluor se sellaron y se dejó que las perlas se sedimentaran durante toda la noche. Las placas se contaron en un Packard Top Count durante 60 segundos. Se obtuvieron los valores de CI_{50} ajustando los datos sin procesar hasta %I = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2)), en la que I es CPM de fondo, C1 era el control positivo y C2 era el control negativo.
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Método de polarización de fluorescencia \alpha P38
Se preparó \alphaP38 en el laboratorio. El ligando SB4777790-R se diluyó en HEPES que contenía MgCl_{2}, CHAPS, DTT y DMSO. Esto se añadió a pocillos blanco de una placa Black NUNC de 384 pocillos. Se añadió \alphaP38 a esta mezcla de ligandos, después se añadió al resto de los 384 pocillos que contenían controles y compuestos. Las placas se leyeron en un dispositivo de anisotropía por fluorescencia y análisis LJL usado para calcular la inhibición del compuesto.
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Resultados
Los compuestos descritos en los ejemplos se sometieron a prueba tal como se describió anteriormente y tenía valores CI_{50} de <10 mM.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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64 
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en la que
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxilo C_{1-6}, halógeno e hidroxilo, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R^{5} y R^{6}, y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R^{5} y R^{6},
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, o (CH_{2})_{m}R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C_{1-6};
R^{3} es cloro o metilo;
R^{4} es el grupo -NH-CO-R^{7} o -CO-NH-(CH_{2})_{q}-R^{8};
R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, -CONR^{9}R^{10}, -NHCOR^{10}, -SO_{2}NHR^{9}, -(CH_{2})_{s}NHSO_{2}R^{10}, halógeno, CN, OH, -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12}, y trifluorometilo;
R^{6} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo y -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12};
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, -(CH_{2})_{r}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y -(CH_{2})_{r}fenilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14};
R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, CONHR^{9}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14};
R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R^{15}, en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquilo C_{1-6};
R^{11} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6},
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R^{12} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R^{15};
R^{13} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, -CONR^{9}R^{10}, -NHCOR^{10}, halógeno, CN, -(CH_{2})_{s}NR^{11}R^{12}, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14};
R^{14} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo y -NR^{11}R^{12};
R^{15} se selecciona de hidrógeno y metilo;
X e Y se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo y halógeno;
Z es halógeno;
m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, en el que cada átomo de carbono de la cadena de carbono resultante puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6} y halógeno;
n se selecciona de 0, 1 y 2;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
r se selecciona de 0 y 1; y
s se selecciona de 0, 1, 2 y 3,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{1} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de R^{5} y R^{6}, heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de R^{5} y R^{6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R^{2} es hidrógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{3} es metilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que X es flúor.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{7} se selecciona de alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo, -(CH_{2})_{r}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y -(CH_{2})_{r}
fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7}, -CONR^{9}R^{10}, -NHCOR^{10}, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14}.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{8} se selecciona de cicloalquilo C_{3-7}, CONHR^{9}, heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3-7}, -CONR^{9}R^{10}, -NHCOR^{10}, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14}.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclopropilmetilnicotinamida;
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(1-ciclopropiletil)-nicotinamida;
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2-metilpropil)-nicotinamida; y
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(1-metilpropil)-nicotinamida,
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclobutilmetilnicotinamida;
6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclobutil-nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,4,5-trifluorobencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,5-difluorobencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3,4-difluorobencil)nicotinamida;
N-(3-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
N-(4-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
N-(3-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
N-(2-cloro-3,6-difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3-difluoro-4-metilbencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3,5-trifluorobencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-fluoro-4-metilbencil)nicotinamida;
N-(5-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
N-(2-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4-fluorobencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3,4-trifluorobencil)nicotinamida;
N-bencil-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[3-(trifluorometil)bencil]nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1,1-dimetilbutil)nicotinamida;
N-(4-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil-N-[4-(trifluorometil)bencil]nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(5-metil-2-furil)metil]nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3-difluorobencil)nicotinamida;
N-(3-cloro-4-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4-metilbencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(3-metiltien-2-il)metil]nicotinamida;
N-(3-cloro-Z,6-difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1-etil-1-metilpropil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-fluorobencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(terc-pentil)nicotinamida; o
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-metilbencil)nicotinamida.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 6-(5-ciclopropilcarbarmoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una afección o estado patológico mediado por la actividad de la quinasa p38 o mediado por citocinas producidas por la actividad de la quinasa p38.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, Z, m y n son según se definieron en la reivindicación 1 y W es halógeno, con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4}, X e Y son según se definieron en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador, o
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\newpage
con un compuesto de fórmula (III) según se definió anteriormente y después hacer reaccionar el ácido así formado con una amina de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y m son según se definieron en la reivindicación 1, en condiciones de formación de amida, o
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) según se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4}, X e Y son según se definieron en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador.
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