ES2314612T3 - Derivados de heteroarilo condensados y su uso como inhibidores de la quinasa p38. - Google Patents
Derivados de heteroarilo condensados y su uso como inhibidores de la quinasa p38. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que A es un anillo heteroarilo de 5 miembros condensado sustituido por piridilo opcionalmente sustituido por oxo, halógeno u -OR 9 ; R 1 se selecciona entre metilo y cloro; R 2 es -CO-NH-(CH2)t -R 12 ; R 9 se selecciona entre hidrógeno, -(CH2)u cicloalquilo C3 - 7, -heterociclilo (CH2)u, -arilo (CH2), y alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OR 18 y -NR 18 R 19 , R 12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, -CONHR 22 , fenilo opcionalmente sustituido por R 20 y/o R 21 , y heteroarilo opcionalmente sustituido por R 20 y/o R 21 ; R 15 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R 18 y R 19 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 - 6; R 20 se selecciona entre alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, -(CH2)t -cicloalquilo C3 - 7, -CONR 22 R 23 , -NHCOR 23 , halógeno, -CN, -(CH2)wNR 25 R 26 , trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 21 , y heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 21 ; R 21 se selecciona entre alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, halógeno, trifluorometilo, y -(CH2)wNR 25 R 26 ; R 22 y R 23 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 - 6, o R 22 y R 23 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y N-R 15 , en la que el anillo puede estar sustituido por hasta dos grupos alquilo C1 - 6; R 25 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6 y -(CH2)t -cicloalquilo C3 - 7 opcionalmente sustituido por alquilo C1 - 6, R 26 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1 - 6, o R 25 y R 26 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R 15 ; R 27 es hidrógeno o alquilo C1 - 6; X e Y se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno, metilo y halógeno; Z se selecciona entre halógeno, alquilo C1 - 6 y -OR 27 ; w se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; t se selecciona entre 0, 1 y 2; y u se selecciona entre 0 y 1; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de heteroarilo condensados y su uso
como inhibidores de la quinasa p38.
Esta invención se refiere a compuestos novedosos
y su uso como compuestos farmacéuticos, particularmente como
inhibidores de la quinasa p38, para el tratamiento de afecciones o
estados patológicos mediados por la actividad de la quinasa p38 o
mediados por las citoquinas producidas por la quinasa p38.
La solicitud de patente pendiente de aplicación
PCT/GB2003/003316 describe una serie de derivados de heteroarilo
condensados como inhibidores de la quinasa p38.
Los inventores ahora han encontrado un grupo de
compuestos novedosos que son inhibidores de la quinasa p38.
De acuerdo con la invención se proporciona un
compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es un anillo heteroarilo de 5 miembros
condensado sustituido por piridilo opcionalmente sustituido por oxo,
halógeno u -OR^{9};
R^{1} se selecciona entre metilo y cloro;
R^{2} es
-CO-NH-(CH_{2})_{t}-R^{12};
R^{9} se selecciona entre hidrógeno,
-(CH_{2})_{u} cicloalquilo C_{3-7},
-heterociclilo (CH_{2})_{u}, -arilo (CH_{2}), y
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por hasta
dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OR^{18}
y -NR^{18}R^{19},
R^{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
-CONHR^{22}, fenilo opcionalmente sustituido por R^{20} y/o
R^{21}, y heteroarilo opcionalmente sustituido
por R^{20} y/o R^{21};
R^{15} se selecciona entre hidrógeno y
metilo;
R^{18} y R^{19} se seleccionan cada uno de
ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
R^{20} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo
C_{3-7}, -CONR^{22}R^{23}, -NHCOR^{23},
halógeno, -CN, -(CH_{2})_{w}NR^{25}R^{26},
trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más
grupos R^{21}, y heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o
más grupos R^{21};
R^{21} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halógeno, trifluorometilo, y
-(CH_{2})_{w}NR^{25}R^{26};
R^{22} y R^{23} se seleccionan cada uno de
ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}, o
R^{22} y R^{23}, conjuntamente con el átomo
de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico
de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos
adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y
N-R^{15}, en la que el anillo puede estar
sustituido por hasta dos grupos alquilo
C_{1-6};
R^{25} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6} y
-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6},
R^{26} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}, o
R^{25} y R^{26}, conjuntamente con el átomo
de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico
de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo
seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R^{15};
R^{27} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
X e Y se seleccionan cada uno de ellos
independientemente entre hidrógeno, metilo y halógeno;
Z se selecciona entre halógeno, alquilo
C_{1-6} y -OR^{27};
w se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
t se selecciona entre 0, 1 y 2; y
u se selecciona entre 0 y 1;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, A incluye anillos
heteroarilo de 5 miembros condensados que contienen hasta dos
heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno,
nitrógeno y azufre. En otra realización, A incluye anillos
heteroarilo de 5 miembros condensados que contienen hasta dos
heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y
nitrógeno. En una realización adicional, A incluye anillos
heteroarilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno, por
ejemplo anillos que contienen un átomo de nitrógeno un heteroátomo
adicional seleccionado entre oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos de
grupos A adecuados incluyen anillos condensados de isoxazolilo,
pirazolilo y pirrolilo tales como los descritos a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos representativos de los grupos A
incluyen anillos isoxazolilo y pirazolilo tales como los descritos
a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Por ejemplo, A es un anillo condensado de
pirazolilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El anillo A puede estar opcionalmente sustituido
por sustituyentes localizados en cualquier posición.
Preferiblemente, el anillo A está sustituido por un
sustituyente.
Un ejemplo representativo de un compuesto de
fórmula (I) es en el que A es un anillo condensado de isoxazolilo o
pirazolilo sustituido en la posición (i) o (ii), por ejemplo
posición (ii), como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmula (1), el grupo Z se
puede localizar en cualquier posición sobre el anillo de benceno
como se muestra en las (IA), (IB) y (IC) a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto de fórmula (1)
es un compuesto de fórmula (IB) en la que R^{1}, R^{2}, A, X, Y
y Z son como se han definido en el presente documento
anteriormente.
Un ejemplo representativo de R^{1} es
metilo.
En una realización, R^{9} se selecciona entre
hidrógeno; -(CH_{2})_{u} cicloalquilo
C_{3-7}, en particular -(CH_{2})_{u}
ciclohexilo; -(CH_{2})_{u} heterociclilo, en particular
en la que heterociclilo es un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que
contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y
azufre tal como tetrahidrofurano o tetrahidropirano; y alquilo
C_{1-6}, en particular alquilo
C_{1-4} tal como metilo, etilo, o
n-propilo, opcionalmente sustituido hasta dos
sustituyentes seleccionados independientemente entre -OR^{18} y
-NR^{18}R^{19}. Un ejemplo representativo de R^{9} es alquilo
C_{1-6}, en particular alquilo
C_{1-4} tal como metilo.
En una realización, R^{12} se selecciona entre
cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente
sustituido por R^{20} y/o R^{21}, y heteroarilo opcionalmente
sustituido por R^{20} y/o R^{21}. Un ejemplo representativo de
R^{12} es cicloalquilo C_{3-6}, en particular
ciclopropilo. Un ejemplo representativo adicional de R^{12} es
alquilo C_{1-6}, en particular alquilo
C_{1-4} tal como etilo.
En una realización, R^{18} y R^{19} se
seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y
alquilo C_{1-4}.
En una realización, R^{20} y R^{21} son cada
uno de ellos independientemente alcoxi
C_{1-4}-(CH_{2})_{w}NR^{25}R^{26}.
En una realización, R^{22} y R^{23} son cada
uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
En una realización, R^{25} y R^{26},
conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los que están unidos,
forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que además
opcionalmente contiene un átomo de oxígeno adicional.
En una realización, R^{27} es hidrógeno o
alquilo C_{1-2}.
En una realización, X e Y se seleccionan cada
uno de ellos independientemente entre hidrógeno, cloro y flúor. Los
ejemplos representativos de X incluyen hidrógeno y flúor, por
ejemplo hidrógeno. Un ejemplo representativo de Y es hidrógeno.
En una realización, Z es halógeno, en particular
flúor.
En una realización, u se selecciona entre 0 y
1.
Un ejemplo representativo de t es 0.
En una realización, w es 0.
Se ha de entender que la presente invención
cubre todas las combinaciones de las realizaciones y los grupos
particulares y preferidos descritos en el presente documento
anteriormente. También se ha de entender que la presente invención
abarca los compuestos de fórmula (1) en la que un grupo o parámetro
particular, por ejemplo R^{9}, R^{15}, R^{18}, R^{19},
R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{25}, R^{25}, t, u o w pueden
aparecer más de una vez. En tales compuestos se apreciará que cada
grupo o parámetro se selecciona independientemente entre los
valores enumerados.
Los compuestos particulares de acuerdo con la
invención incluyen los mencionados en los ejemplos. Los ejemplos
específicos que se pueden mencionar incluyen:
N-ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida;
y
N-ciclopropil-3-fluoro-5-[5fluoro-3-(4-piridil)-1,2-benzoisoxazol-6-il]-4-metilbenzamida;
y las sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos, por ejemplo
N-ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Como se usa en el presente documento
"farmacéuticamente aceptable" significa que un compuesto que es
adecuado para uso farmacéutico. Las sales y solvatos de de los
compuestos de la que son adecuados para uso en medicina son
aquellos en los que el contraion o disolvente asociado es
farmacéuticamente aceptable. Sin embargo las sales y solvatos que
tienen contraiones o disolventes no farmacéuticamente aceptables
están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo,
para uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de
la invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar presentes en la forma de y/o se pueden administrar en forma
de una sal farmacéuticamente aceptable. Para una revisión de las
sales adecuadas véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977,
66, 1-19.
Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable
se puede preparar fácilmente usando un ácido o base según sea
apropiado. La sal puede precipitar en solución y recogerse mediante
filtración o se puede recuperar mediante evaporación del
disolvente.
Las sales de los compuestos de la presente
invención, pueden, por ejemplo las sales de adición de ácido que se
producen a partir de la reacción de un ácido con un átomo de
nitrógeno presente en un compuesto de fórmula (I). Las sales
comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a las sales no tóxicas de los compuestos
de la invención. Las sales de adición adecuadas se forman a partir
de ácidos que forman sales no tóxicas y los ejemplos son acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato,
esilato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato,
glutamato, glicolilarsenilato, hexilrresorcinato, hidrabamina,
bromhidrato, clorhidrato, fosfato ácido, yodhidrato,
hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato,
laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo,
nitrato de metilo, sulfato de metilo, maleato monopotásico, mucato,
napsilato, nitrato, oleato, N-metilglucamina,
oxalato, oxaloacetato, pamoato, (embonato), palmitato, pantotenato,
fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, sacarato,
salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato,
tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trifluoroacetato y
valerato.
Las sales básicas farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de amonio tal como sal trimetilamonio, sales de
metal alcalino tales como las de sodio y potasio, sales de metal
alcalino térreo tales como las de calcio y magnesio y las sales con
bases orgánicas, que incluyen las sales de aminas primarias,
secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina,
etanolamina, trimetilamina, diciclohexil amina y
N-metil-D-glucamina.
Los expertos en la técnica de química orgánica
apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos
con disolventes en los que se hace reaccionar o a partir de los
cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como
"solvatos". Como se usa en esta memoria descriptiva el término
"solvato" se refiere a un complejo de estereoquímica variable
formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula
(I) o una sal del mismo) y un disolvente. Tales disolventes para el
propósito de la invención puede no interferir con la actividad
biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados
incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol y ácido
acético. Preferiblemente el disolvente usado es un disolvente
farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes
farmacéuticamente aceptables incluyen agua, etanol y ácido acético.
Lo más preferiblemente el disolvente usado es agua. Un complejo con
agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos de los
compuestos de la invención están dentro del alcance de la
invención.
Como se usa en el presente documento, el término
"profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro
del cuerpo, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, en su
forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos
farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella,
Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de las A.C.S. Symposium
Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design,
American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987; y en D.
Fleisher, S. Ramon y H. Barbra "Improved oral drug delivery:
solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced
Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130, cada
una de las cuales se incorpora en el presente documento por
referencia.
Los profármacos son cualesquiera vehículos
unidos de manera covalente que liberan un compuesto de fórmula (I)
in vivo cuando tal profármaco se administra a un paciente.
Los profármacos en general se preparan mediante modificación de los
grupos funcionales de tal forma que la modificación se escinde, o
bien mediante manipulación de rutina o in vivo, que producen
el compuesto precursor, cuando se administra a un paciente, se
escinde para formar los grupos hidroxi o amina. De este modo, los
ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se
limitan a) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos
funcionales de alcohol y amina de los compuestos de formula (I).
Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), se pueden
emplear ésteres, tales como metil ésteres, etil ésteres, y
similares. Los ésteres pueden ser activos por propio derecho y/o
ser hidrolizables en condiciones in vivo en el cuerpo humano.
Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente
aceptables adecuados incluyen los que se descomponen fácilmente en
el cuerpo humano para dejar el ácido precursor o su sal.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo de cadena
lineal o ramificada que contiene el número de átomos especificado.
Por ejemplo, alquilo C_{1-6} significa un alquilo
lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos
de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usa en el
presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, isobutilo, isopropilo y
t-butilol. Se prefiere un grupo alquilo
C_{1-4}, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo o
t-butilo. Los grupos alquilo dichos pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor por
ejemplo, trifluorometilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquenilo" se refiere a cadenas hidrocarburos de cadena
lineal o ramificada que contiene el número de átomos de carbono
especificado y que contiene al menos un doble enlace. Por ejemplo,
alquenilo C_{2-6} significa un alquenilo lineal o
ramificado que contiene al menos 2, y como mucho 6, átomos de
carbono y que contienen al menos un doble enlace. Los ejemplos de
"alquenilo" como se usa en el presente documento incluyen,
pero no se limitan a etenilo, 2-propenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
3-hexenilol y
1,1-dimetilbut-2-enilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"alcoxi" se refiere a grupos alcoxi de cadena lineal o
ramificada que contiene el número de átomos de carbono
especificado. Por ejemplo, alcoxi C_{1-6},
significa un alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y
como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi" como
se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a
metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi,
butoxi, but-2-oxi,
2-metilprop-1-oxi,
2-metilprop-2-oxi,
pentoxi, o hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi
C_{1-4}, por ejemplo metoxi o etoxi.
Como se usa en el presente documento, el
término" cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo no
aromático que contiene el número de átomos de carbono especificado
que puede opcionalmente contener hasta un doble enlace. Por
ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} significa un anillo
no aromático que contiene al menos tres, y como mucho siete, átomos
de carbono en el anillo. Los ejemplos de "cicloalquilo" como se
usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Se prefiere un grupo cicloalquilo C_{3-6}, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexillo.
Como se usa en el presente documento, el término
"arilo" se refiere a un anillo carbocíclico aromático tal como
fenilo, bifenilo o naftilo. Preferiblemente el arilo es fenilo.
Como se usa en el presente documento, la frase
"anillo heteroarilo" y "heteroarilo", salvo que se defina
de otra manera, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico de 5
a 7 miembros no saturado que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Preferiblemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos en
el anillo. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se
limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Dicho anillo puede
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1-6} y
oxi.
Como se usa en el presente documento, la frase
"anillo heterocíclico" o "heterociclilo", salvo que se
defina de otra manera se refiere a un anillo hidrocarburo no
saturado de 5 a 7 miembros monocíclico que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno
y azufre. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o
seis átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo
incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino,
tetrahidropiranoilo, tetrahidrofuranoilo, y tiomorfolino. Dicho
anillo puede opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre alquilo
C_{1-6} y oxi.
Como se usa en el presente documento, los
términos "halógeno" o "halo" se refiere a los elementos
flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son flúor,
cloro y bromo. Un halógeno particularmente preferido es flúor o
cloro.
Como se usa en el presente documento, el término
"opcionalmente" significa que el (los) caso(s)
descrito(s) posteriormente se pueden o no producir, e incluye
tanto el (los) caso(s) que se produce(n) como el
(los) caso(s) que no se produce(n).
Como se usa en el presente documento, el término
"sustituido" se refiere una sustitución con el sustituyente o
sustituyentes nombrado(s), permitiéndose grados múltiples de
sustitución salvo que se establezca de otra manera.
Ciertos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir en formas estereoisoméricas (es decir, pueden contener uno
o más átomos de carbono asimétrico o pueden exhibir isomería cis -
trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y
disetereómeros) y las mezclas de estos están incluidos dentro del
alcance de la presente invención. También la presente invención
cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por
la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos en los que
uno o más centros quirales están invertidos. Del mismo modo, se ha
de entender que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas tautómeras distintas de la mostradas en la fórmula y éstas
están también incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
La separación de diastereoisómeros o isómeros
cis y trans se pueden lograr mediante cristalización fraccionada,
cromatografía o H.P.L.C. Una mezcla estereoisomérica de del agente
también se puede preparar a partir de un intermedio correspondiente
ópticamente puro o mediante resolución, tal como H.P.L.C. del
racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o
mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas
formadas mediante reacción del racemato con un ácido o base
ópticamente adecuado, según sea apropiado.
Además, alguna de las formas cristalinas de los
compuestos de estructura (I) puede existir en forma de polimorfos,
que están incluidos en la presente invención.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar mediante una diversidad de procedimientos que incluyen, la
química convencional. Cualquier variable definida previamente
continuará teniendo el significado definido previamente salvo que
se indique de otra manera. Los procedimientos de síntesis generales
ilustrativos se establecen más adelante y después los compuestos
específicos de la invención se preparan en los ejemplos
operativos.
Un compuesto de fórmula (1) se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A y Z son como se han
definido en el presente documento anteriormente y Hal es halógeno,
en particular bromo, con un compuesto de fórmula (IIIA) o
(IIIB)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, X e Y
son como se han definido en el presente documento anteriormente, en
la presencia de un catalizador, por ejemplo
tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (II) en la que A es un
anillo pirazolilo condensado se puede, por ejemplo, preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z, Hal,
-(CH_{2})_{q}arilo y -(CH_{2})_{q}heteroarilo
son como se han definido en el presente documento anteriormente y
Hal^{1} es halógeno, en particular
flúor,
con un derivado de hidrazina protegido de
fórmula (V)
(V)H_{2}NNH-P
en la que P es un grupo protector
tal como
Boc,
seguido de la ciclación en la presencia de una
base tal como DBU.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (II) en la que A es un
anillo isoxazolilo condensado se puede, por ejemplo, preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) como se ha definido
anteriormente en el presente documento con hidroxilamina, seguido
de la ciclación en la presencia de una base tal como DBU.
\newpage
Un compuesto de fórmula (IIIA) se puede preparar
mediante, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, X e Y
son como se han definido en el presente documento anteriormente y
Hal^{2} es halógeno, en particular
yodo,
con complejo
bis(pinacolato)diboro,
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
dicloropaladio (II) (PdCl_{2}(ppdf)) y acetato de potasio
en un disolvente tal como DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (IIIB) se puede preparar
mediante, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(VI) como se ha definido anteriormente en el presente documento, con
n-butil litio y borato de triisopropilo en un
disolvente tal como THF.
Cuando R^{2} es
-NH-CO-R^{11}, un compuesto de
fórmula (VI) se puede preparar haciendo reaccionar una amina de
fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, X, Y y Hal^{2}
son como se han definido en el presente documento
anteriormente,
con un compuesto de ácido de fórmula (VIII)
(VIII)R^{11}CO_{2}H
en la que R^{11} es como se ha
definido anteriormente en el presente
documento,
en condiciones de formación de amida.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de formación de amida adecuadas
se conocen bien en la técnica e incluyen la adición de una base tal
como DIPEA a una mezcla de amina de fórmula (VII), el ácido de
fórmula (VIII), y HATU en un disolvente tal como DMF.
\newpage
Como alternativa, cuando R^{2} es
-CO-NH-(CH _{2})_{t}-R12,
un compuesto de fórmula (VI) se puede preparar fácilmente a partir
de compuesto de ácido correspondiente de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, X, Y y Hal^{2}
son como se han definido en el presente documento anteriormente,
convirtiendo el ácido en una forma activada del ácido, por ejemplo
el cloruro de ácido, mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro
de tionilo, y después haciendo reaccionar el ácido activado así
formado con un compuesto amina de fórmula
(X)
(X)R^{12}-(CH_{2})_{t}-NH_{2}
en la que R^{12} es como se ha
definido anteriormente en el presente
documento,
en condiciones formadoras de amida.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones formadoras de amida adecuadas se
conocen en la técnica e incluyen tratamiento de una solución del
ácido de fórmula (IX), o la forma activada del mismo, en por ejemplo
DMF, con una amina de fórmula (X) en la presencia de a base tal
como trietilamina
Como alternativa, un procedimiento general
adicional comprende la modificación de fase final de un compuesto
de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (1). Las
transformaciones de grupos funcionales adecuadas para convertir un
compuesto de fórmula (I)en otro compuesto de fórmula (I) se
conocen bien en la técnica y se describen en, por ejemplo,
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, eds. A. R. Katritzky, C. W.
Rees y E. F. V. Scriven (Pergamon Press,1996), Comprehensive
Organic Functional Group Transformations, eds. A.R. Katritzky, O.
Meth-Cohn y C.W. Rees (Elsevier Science Ud.,
Oxford, 1995), Comprehensive Organic Chemistry, eds. D. Barton y
W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979), y Comprehensive Organic
Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York,
1989).
Por ejemplo, un procedimiento general los
compuestos de fórmula (1) comprenden la reacción establecida en el
esquema 1 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Por ejemplo, otro procedimiento para los
compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones establecidas en
el esquema 2 a continuación.
Esquema
2
Por ejemplo, otro procedimiento para preparar
los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas
en el esquema 3 a continuación.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Esquema
3
Por ejemplo, otro procedimiento para preparar
los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas
en el esquema 4 a continuación.
Esquema
4
Por ejemplo, otro procedimiento para preparar
los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas
en el esquema 5 a continuación.
Esquema
5
Por ejemplo, otro procedimiento para preparar
los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas
en el esquema 6 a continuación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, otro procedimiento para preparar
los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas
en el esquema 7 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Por ejemplo, otro procedimiento para preparar
los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas
en el esquema 8 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, otro procedimiento para preparar
los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas
en el esquema 9 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Por ejemplo, un procedimiento adicional para
preparar los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones
establecidas en el esquema 10 a continuación.
Esquema
10
Los expertos en la técnica apreciarán que en la
preparación de los compuestos de la invención puede ser necesario
y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para
evitar reacciones secundarais no deseables. Los grupos protectores
adecuados para uso de acuerdo con la presente invención son bien
conocidos por los expertos en la técnica y se pueden usar de manera
conveniente. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic
synthesis" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons
1991) o "Protecting Groups" por P.J. Kocienski (Georg Tieme
Verlag 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen
los grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo,
trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano
aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz
sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por
ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
t-butyloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo,
ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por
ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de grupos
protectores de oxígeno adecuados pueden incluir por ejemplo grupos
de alquil sililo, tales como trimetilsililo o
tertbutildimetilsililo; alquil éteres tales como tetrahidropiranoilo
o terc-butilo; o ésteres tales como acetato.
Mientras que para los compuestos de la presente
invención se han de administrar el compuesto químico bruto, los
compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente
aceptables se administran de manera conveniente en la forma de
composiciones farmacéuticas por ejemplo cuando el agente está en
mezcla con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente
aceptable seleccionado en relación con la vía propuesta de
administración y práctica farmacéutica convencional.
De este modo, en otro aspecto, los inventores
proporcionan una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, diluyentes
y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. El excipiente, diluyente
o vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la formulación y no
perjudicial para el receptor del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional, la
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende,
como ingrediente activo, al menos un compuestos de la invención o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en
asociación con excipientes, diluyentes y/o vehículos
farmacéuticamente aceptable para uso en terapia, y en particular,
en el tratamiento de sujetos humanos o animales que padecen una
afección susceptible de mejoría mediante un inhibidor de la quinasa
p38.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de los compuestos de la presente invención y un excipiente,
diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable (incluyendo las
combinaciones de los mismos).
Además la presente invención proporciona un
procedimiento de preparación de una composición farmacéutica, dicho
procedimiento comprende la mezcla de al menos un compuesto de la
invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, junto con un excipiente, diluyente y/o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser para
uso en medicina humana o veterinaria y típicamente comprenderán
cualquiera o más excipientes, diluyente o vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados. Los vehículos o diluyentes
aceptables para uso terapéutico se conocen bien en la técnica
farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit.
1985). La elección de excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico
se puede seleccionar con relación a la vía propuesta de
administración y la práctica farmacéutica habitual. Las
composiciones farmacéuticas pueden comprender como -o en adición a-
el excipiente, diluyente o vehículo cualquier aglutinante(s),
lubricante(s), agente(s) de suspensión,
agente(s) de revestimiento, agente(s)
solubilizante(s) adecuado(s).
solubilizante(s) adecuado(s).
Los agentes conservantes, estabilizadores,
tintes e incluso aromatizantes se pueden proporcionar en la
composición farmacéutica. Los ejemplos de conservantes incluyen
benzoato sódico, ácido sórbico y ésteres del ácido
p-hidroxibenzoico. También se pueden usar agentes
antioxidantes y de suspensión.
Para algunas realizaciones, los agentes de la
presente invención también se pueden usar en combinación con una
ciclodextrina. Las ciclodextrinas se sabe que forman complejos de
inclusión y no inclusión con las moléculas de fármaco. La formación
de un complejo fármaco - ciclodextrina puede modificar la
solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o
propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos
fármaco - ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de
las formas de dosificación y vías de administración. Como
alternativa a la formación de complejos directa con el fármaco la
ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, por ejemplo como
un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas alfa,
beta y gamma son las más comúnmente usadas y los ejemplos adecuados
se describen en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO
98/55148.
Los compuestos de la invención se pueden moler
usando los procedimientos de molienda conocidos tales como la
molienda húmeda para obtener un tamaño de partícula apropiado para
la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las
preparaciones finamente divididas (en nanopartículas) de los
compuestos de la invención se pueden preparar mediante los
procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo véase la
solicitud de patente internacional Nº WO 02/00196 (SmithKline
Beecham).
Pueden existir diferentes requerimientos de
composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de
distribución. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de la
presente invención se puede formular para que se distribuya usando
una minibomba o mediante una vía mucosal, por ejemplo, en forma de
un pulverizador nasal o aerosol para inhalación o solución
ingerible, o por vía parenteral en la que la composición se formula
mediante una forma inyectable, para distribución, mediante, por
ejemplo, una vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Como
alternativa, la formulación se puede diseñar para que se distribuya
mediante ambas vías.
Cuando el agente se va a distribuir por vía
mucosal a través de la mucosa gastrointestinal, debe ser capaz de
permanecer estable durante el tránsito a través del tracto
gastrointestinal; por ejemplo, debe ser resistente a la degradación
proteolítica, estable a pH ácido y resistente a los efectos
detergentes de los ácidos biliares.
Cuando sea apropiado, las composiciones
farmacéuticas se pueden administrar mediante inhalación, en la forma
de un supositorio o pesario, por vía tópica en la forma de una
loción, solución, crema, ungüento o polvo suelto, mediante el uso
de un parche cutáneo, por vía oral en forma de comprimidos que
contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u
óvulos bien solos o en mezcla con excipientes, o en forma de
elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes
aromatizantes o colorantes, o se pueden inyectar por vía parenteral,
por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para
la administración parenteral, las composiciones se pueden usar
mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener
otras sustancias, por ejemplo sales o monosacáridos suficientes
para hacer la solución isotónica con la sangre. Para la
administración bucal o sublingual las composiciones se pueden
administrar en forma de comprimidos o grageas que se pueden formular
de una manera convencional.
Las vías de administración (distribución)
incluyen, pro no se limitan a, una o más de: oral (por ejemplo, en
forma de comprimido, cápsula, o en forma de solución que se puede
ingerir), tópica, mucosal (por ejemplo en forma de una
pulverización o aerosol nasal para inhalación), nasal, parenteral
(por ejemplo, mediante una forma inyectable), gastrointestinal,
intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa,
intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratecal,
intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutánea,
oftálmica (incluyendo intravitreal o intracameral), transdérmica,
rectal, bucal, epidural y sublingual. Se ha de entender que no
todos los compuestos necesitan administrarse mediante la misma vía.
EDel mismo modo, si la composición comprende más de un componente
activo, entonces los componentes se pueden administrar mediante
vías diferentes.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden formular para la
administración de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, se pueden
formular para la administración tópica o administración por
inhalación o, más preferiblemente, para la administración oral,
transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar
en una forma tal que pueda efectuar la liberación controlada de los
compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente
aceptables. En una realización preferida, los agentes de la
presente invención se distribuyen de manera sistemática tal como por
vía oral, bucal, o sublingual. Un procedimiento de administración
particularmente preferido, y formulación correspondiente, es la
administración oral.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede tomar la forma de, y administrarse como, por
ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales) y
cápsulas (incluyendo cada una de ellas formulaciones de liberación
con el tiempo y de liberación sostenida), óvulos, píldoras, polvos,
gránulos, elixires, tinturas, emulsiones, soluciones, jarabes y
suspensiones preparadas mediante medios convencionales con
excipientes aceptables para las aplicaciones inmediata, retrasada,
modificada, sostenida, por pulsos o controlada.
Por ejemplo, para la administración oral en la
forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo
se puede combinar con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente
aceptable, inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los
comprimidos pueden contener también excipientes tales como celulosa
microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico,
fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón
(preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), glicolato de
almidón sódico, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos
complejos, y aglutinantes de granulación tales como
polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. De
manera adicional, se pueden incluir agentes de lubricación tales
como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y
talco.
También se pueden emplear las composiciones
sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los
excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón,
una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso
molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, el agente se
puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes,
colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y
con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina,
y las combinaciones de los mismos.
Los polvos se preparan desmenuzando los
compuestos hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo
desmenuzado de manera similar tal como carbohidrato comestible,
almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes
aromatizantes, conservantes, de dispersión y colorantes.
Las cápsulas se pueden fabricar preparando una
mezcla de polvo como se ha descrito anteriormente, y llenando las
cubiertas de gelatina formadas. También se pueden añadir deslizantes
y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de
magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla
de polvo antes de la operación de llenado. También se puede añadir
un agente disgregante o solubilizante tal como
agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio
para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la
cápsula.
Además, cuando se desea o son necesarios,
agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes necesarios y agentes
colorantes se pueden incorporar en al mezcla. Los aglutinantes
adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como
glucosa o beta - lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y
sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, o alginato de
sodio, carboximatilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares.
Los lubricantes usados en esta forma de dosificación incluyen oleato
de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de
sodio, acetato de sodio, cloruro sódico, y similares. Los
disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa,
agar, bentonita, goma xantano y similares.
Los comprimidos se formulan, por ejemplo,
preparando una mezcla en polvo, granulando o formando bloques,
añadiendo un lubricante y disgregante y formando comprimidos. Se
prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto, adecuadamente
desmenuzado, con un diluyente o base como se ha descrito
anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como
carboximatilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona,
una solución retardadora tal como parafina, un acelerador tal como
una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita,
caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular
humedeciendo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón,
mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o
poliméricos y constriñendo a través de un tamiz. Como alternativa a
la granulación, la mezcla en polvo se puede después pasar a través
de la máquina de comprimidos y el resultado es bloques formados de
manera imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos se pueden
lubricar para prevenir que se adhiera al comprimido formando moldes
mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o
aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en
comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se
pueden combinar con el vehículo inerte de flujo libre y se comprime
en comprimidos directamente sin ir a través de etapas de granulación
o formación de bloques. Se puede proporcionar un revestimiento
protector transparente u opaco constituido por un revestimiento de
sello de goma laca, un revestimiento de azúcar de material
polimérico y revestimiento de pulido de cera. Las materias
colorantes se pueden añadir a estos revestimientos para distinguir
diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como solución, jarabes
y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria de
manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada
del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el
compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras
que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo
alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular
dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se
pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes
isoestearílicos etoxilados y polioxi etilen sorbitol éteres,
conservantes, aditivos de aroma tales como aceite de pipermín o
sacarina, y similares.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cuando sea apropiado, las formulaciones de
unidades de dosificación para la administración oral se pueden
microencapsular. La formulación también se puede preparar para
prolongar o sostener la liberación como por ejemplo revistiendo o
embebiendo material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en la forma de sistemas de distribución de
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se pueden formar
liposomas a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en la forma de sistemas de distribución de
emulsión de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas,
vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se
pueden formar liposomas a partir de una diversidad de fosfolípidos,
tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también
se puede distribuir mediante el uso de anticuerpos monoclonales
como vehículos individuales a los que se acoplan moléculas del
compuesto. Los compuestos de la presente invención también se
pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco
dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinil pirrolidona,
copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenóxidopolilisina
sustituida con restos de palmitoílo. Además, los compuestos de la
presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros
biodegradables útiles en el logro de liberación controlada de un
fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona,
ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales,
polihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque
reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen entre 0,1 y 99,5%, más particularmente,
0,5 a 90% de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Del mismo modo, la composición también se puede
administrar en forma nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica,
intravenosa (tanto bolo como infusión), intraperitoneal,
intraarticular, subcutánea o intramuscular, inhalación o
insuflación, usando todas las formas bien conocidas por los expertos
en la técnica farmacéutica.
Para la administración transdérmica, la
composición farmacéutica se puede proporcionar en la forma de un
parche transdérmico, tal como parche iontoforético
transdérmico.
Si el compuesto de la presente invención se
administra por vía parenteral, entonces los ejemplos de tal
administración incluyen uno o más de por vía intravenosa,
intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular,
intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o
subcutánea administrando el agente, y/o usando técnicas de infusión.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica se
puede proporcionar como una inyección o como una infusión continua
(por ejemplo, por vía intravenosa, intravascular o subcutánea). Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o de dispersión. Para la administración mediante
inyección éstas pueden tomar la forma de una presentación de dosis
unitaria o como una presentación multidosis opcionalmente con un
conservante añadido. Como alternativa para la administración
parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para
la reconstitución con un vehículo adecuado. Para la administración
parenteral, el compuesto de usa mejor en forma de una solución
acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo,
suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la
sangre. Las soluciones acuosas se pueden tamponar adecuadamente (por
ejemplo hasta un pH de entre 3 y 9), si es necesario. La
preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones
estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas
farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar mediante inyección directa.
El compuesto de la invención también se puede
formular como una preparación de depósito de liberación prolongada.
Tales formulaciones de larga duración se pueden administrar mediante
implante (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o
mediante inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, el
compuesto de la invención se puede formular con materiales
poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo en forma de una
emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o
como derivados ligeramente solubles, por ejemplo, como una sal
ligeramente soluble.
Como alternativa la composición se puede
formular para aplicación tópica, por ejemplo en la forma de pomadas,
cremas, lociones, pomadas de ojos, gotas de ojos, gotas de oído,
enjuagues, vendajes impregnados y suturas y aerosoles, y pueden
contener aditivos convencionales apropiados, que incluyen, por
ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del
fármaco, y emolientes en pomadas y cremas. Tales formulaciones
tópicas también pueden contener vehículos convencionales
compatibles, por ejemplo bases de crema o pomada, y etanol o
alcohol oleico para lociones. Tales vehículos pueden constituir
entre aproximadamente 15 a aproximadamente 98% por peso de la
formulación; más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80%
por peso de la formulación.
Para la aplicación por vía tópica a la piel, el
agente de la presente invención se puede formular como una pomada
adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en,
por ejemplo, una mezcla con uno o más de lo siguiente: aceite
mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol,
compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y
agua.
Como alternativa, se puede formular en forma de
una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo,
una mezcla de uno o mas de lo siguiente: aceite mineral,
monoestearato de sorbitán, un polietilen glicol, parafina líquida,
polisorbato 60, ceras de cetil estrés, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para la administración mediante inhalación los
compuestos de acuerdo con la invención se distribuyen
convenientemente en la forma de una presentación de pulverización
en aerosol a partir de envases o un nebulizador, con el uso de un
propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano
tal como tetrafluoroetano o heptafluoroppropano, dióxido de carbono
u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad
de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para
distribuir una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de por
ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden
formular para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de
la invención y una base de polvo tal como lactona o almidón.
Como alternativa, el compuesto de la presente
invención se puede administrar en forma de un supositorio o
pesario, o se puede aplicar de manera tópica en la forma de un gel,
hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo suelto.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar mediante las vías pulmonar o rectal. También
se puede administrar por la vía ocular. Para uso oftálmico, el
compuesto se puede formular en forma de una suspensión micronizada
en solución isotónica, ajustada de pH, solución salina estéril, o
como una solución en solución isotótica, ajustada de pH, solución
salina estéril, opcionalmente en combinación con un conservante tal
como un cloruro de benzalconio. Como alternativa, se puede formular
en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas en general se
administran en una cantidad eficaz para el tratamiento o profilaxis
de una afección o afecciones específicas. La dosificación inicial en
seres humanos se lleva a cabo mediante el control clínico de los
síntomas, tales síntomas para al afección seleccionada. En general,
las composiciones se administran en una cantidad de agente activo
de al menos aproximadamente 100 \mug/kg de peso corporal. En la
mayoría de los casos se administrarán en una o más dosis en una
cantidad que no exceda de aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal
al día. Por ejemplo, en la mayoría de los casos, la dosis puede
estar entre aproximadamente 100 \mug/kg y aproximadamente 5 mg/kg
de peso corporal al día. Para la administración particularmente a
mamíferos, y particularmente a seres humanos, se espera que el nivel
de dosis diaria del agente activo esté entre 0,1 mg/kg y 10 mg/kg y
típicamente alrededor de 1 mg/kg. Se apreciará que al dosificación
óptima se determinará mediante procedimientos convencionales para
cada modalidad e indicación de tratamiento, teniendo en cuenta la
indicación, su gravedad, vía de administración, condiciones de
complicación y similares. El médico en cada caso determinará al
dosificación real que será la más adecuada para un individuo y
variará con la actividad del compuesto específico a emplear, la
estabilidad metabólica y longitud de la acción de ese compuesto,
edad, peso, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de
administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco,
gravedad de la afección particular y respuesta del individuo
particular. La eficacia de una dosis real seleccionada se puede
determinar fácilmente, por ejemplo, midiendo los síntomas clínicos o
indicios antiinflamatorios convencionales después de la
administración de la dosis seleccionada. Las dosificaciones
anteriores son ejemplares del caso medio. Pueden, de hecho, ser
casos individuales en los que son necesarios intervalos de
dosificación mayores o menores, y tales están dentro del alcance de
esta invención. Para las afecciones o estados patológicos como se
tratan por la presente invención, manteniendo niveles diarios
consistentes en un sujeto durante un período extenso de tiempo, por
ejemplo, en un régimen de mantenimiento, puede ser particularmente
beneficioso. Para la administración oral y parenteral a seres
humanos, el nivel de dosificación diaria del agente puede estar en
dosis individuales o divididas.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
Los compuestos de la presente invención son en
general inhibidores de la serina/treonina quinasa p38 y es por lo
tanto inhibidores de la producción de citoquinas que está mediada
por la quinasa p38. Dentro del significado del término
"inhibidores de al serina/treonina quinasa p38" se incluyen
aquellos compuestos que interfieren con la capacidad de la p38 de
transferir un grupo fosfato a partir de ATP a un sustrato proteico
de acuerdo con el ensayo descrito a continuación.
Se apreciará que los compuestos de la invención
pueden ser selectivos para una o más de las isoformas de la p38,
por ejemplo p38\alpha, p38\beta, p38\gamma y/o p38\delta. En
una realización, los compuestos de la invención inhiben de manera
selectiva la isoforma p38\alpha. En otra realización, los
compuestos de la invención inhiben de manera selectiva la isoforma
p38\beta. En otra realización, los compuestos de la invención
inhiben de manera selectiva las isoformas p38\alpha y p38\beta
Los ensayos para determinar la selectividad de los compuestos de
las isoformas p38 se describen, por ejemplo, en los documentos WO
99/61426, WO 00/71535 y WO 02/46158.
Se sabe que la actividad de la quinasa p38 se
puede elevar (localmente o a lo largo de todo el cuerpo), la
quinasa p38 se puede activar o expresar de manera temporal
incorrectamente, la quinasa p38 se puede expresar o activar en una
localización apropiada, la quinasa p38 se puede expresar de manera
constituyente, o la expresión de la quinasa p38 puede ser errática;
de manera similar, la producción de citoquina mediada por la
actividad de la quinasa p38 se puede estar produciendo en tiempos
inapropiados, localizaciones inapropiadas, o se puede producir a
niveles perjudicialmente altos.
Se describe un compuesto de fórmula (I) o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el
tratamiento o profilaxis de una afección o estado patológico mediado
por la actividad de la quinasa p38, o mediado por citoquinas
producidas por la actividad de la quinasa p38.
Se describe un procedimiento para el tratamiento
de una afección o estado patológico mediado por la actividad de la
quinasa p38, o mediado por citoquinas producidas por la actividad de
la quinasa p38, en un sujeto, que comprende la administración a
dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo. El compuesto se puede administrar como una forma o formas
cristalina(s)
individual(es) o polimórfica(s), una forma amorfa, un diastereómero individual o una mezcla de diastereómeros.
individual(es) o polimórfica(s), una forma amorfa, un diastereómero individual o una mezcla de diastereómeros.
La presente invención también proporciona un
procedimiento de inhibición de la producción de citoquinas que está
mediada por la actividad de la quinasa p38 en un sujeto, por
ejemplo, un ser humano, que comprende la administración a dicho
sujeto en necesidad de la inhibición de producción de citoquinas de
una cantidad terapéutica, o inhibidora de las citoquinas de un
compuesto de la presente invención. El compuesto se puede
administrar como una forma o formas cristalina(s)
individual(es) o polimórfica(s), una forma amorfa, un
enantiómero individual, una mezcla racémica, estereoisómero
individual, una mezcla de estereoisómeros, un diastereoisómero
individual o una mezcla de diastereómeros.
La presente invención trata estas afecciones
proporcionando una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto
de la invención. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se
entiende una cantidad aliviadora de síntoma o reductora de síntoma,
una cantidad reductora de citoquinas, una cantidad inhibidora de
citoquinas, una cantidad reguladora de quinasas y/o una cantidad
inhibidora de quinasas de un compuesto. Tales cantidades se pueden
determinar fácilmente mediante procedimientos convencionales, tales
como midiendo los niveles de citoquinas u observando el alivio de
los síntomas clínicos. Por ejemplo, el médico puede controlar las
puntuaciones de medición aceptadas para los tratamientos
antiinflamatorios. Se apreciará que la referencia al tratamiento
incluye tratamiento agudo o profilaxis así como el alivio de
síntomas establecidos.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar a cualquier sujeto en necesidad de inhibición o
regulación de la quinasa p38 o en necesidad de inhibición o
regulación de la producción de citoquinas mediada por la p38. En
particular, los compuestos se pueden administrar a mamíferos. Tales
mamíferos pueden incluir, por ejemplo, caballos, vacas, ovejas,
cerdos, ratones, perros, gatos, primates tales como chimpancés,
gorilas, monos rhesus, y lo más preferiblemente seres humanos.
Se describen procedimientos de tratamiento o
reducción de síntomas en un sujeto humano o animal que sufre de por
ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis,
eccema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de
insuficiencia respiratoria en adultos, inflamación pulmonar crónica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca
crónica, silicosis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico,
enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis,
aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple,
aneurisma, accidente cerebrovascular, síndrome de intestino
irritable, degeneración muscular, enfermedades de resorción ósea,
osteoporosis, diabetes, lesión de reperfusión, reacción de injerto
frente a huésped, rechazos de aloinjertos, sepsis, caquexia
sistémica, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia
secundaria a síndrome de insuficiencia inmune adquirida (SIDA),
malaria, lepra, artritis infecciosa, leismaniasis, enfermedad de
Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriática, síndrome de
Reiter, artritis traumática, artritis por rubéola, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, sinovitis aguda, artritis gotosa,
espondilitis, y afecciones inflamatorias articulares, por ejemplo,
síndrome del disco intervertebral herniado/roto/prolapsado,
bursitis, tendinitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras
afecciones inflamatorias asociadas a esguince de ligamentos y
estiramiento del músculo esquelético regional, dolor, por ejemplo el
asociado a inflamación y/o trauma, osteoporosis, reestenosis,
trombosis, angiogénesis, cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de
colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata, que comprende la
administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
mismo.
Se describe un procedimiento de tratamiento de
un sujeto humano o animal que sufre de artritis reumatoide, asma,
psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca crónica, caquexia
sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, enfermedad
neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, epilepsia, y cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de
colon, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, que comprende la
administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe un procedimiento de tratamiento de
un sujeto humano o animal que sufre de artritis reumatoide, asma,
psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca crónica, caquexia
sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn y cáncer que
incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer
de próstata, que comprende la administración a dicho sujeto de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe un procedimiento de tratamiento de
un sujeto humano o animal que sufre de artritis reumatoide, asma,
inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad
neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson
y epilepsia que comprende la administración a dicho sujeto de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe un procedimiento de tratamiento de
un sujeto humano o animal que sufre de cualquier tipo de dolor que
incluye dolor crónico, aparición rápida de analgesia, dolor
neuromuscular, cefalea, dolor de cáncer, dolor inflamatorios agudo
y crónico asociado a osteoartritis y artritis reumatoide, dolor
inflamatorio postoperativo, dolor neuropático, neuralgia
trigéminal, neuralgia posthepática, neuropatías inflamatorias y
dolor de migraña que comprende la administración a dicho sujeto de
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un aspecto adicional de la invención proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de una afección o estado
patológico mediada por la actividad de la quinasa p38 o mediada por
las citoquinas producidas por la actividad de la quinasa p38.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados se
pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos
para el tratamiento de las afecciones anteriormente mencionadas. La
invención de este modo, proporciona, en un aspecto adicional, una
combinación que comprende un compuesto de la invención o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un
agente terapéutico adicional.
En particular, en la terapia de artritis
reumatoide, se contempla la combinación con otros agentes
quimioterapéuticos o de anticuerpo. Las terapias de combinación de
acuerdo con la presente invención de este modo comprende la
administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro
agente otro agente farmacéuticamente activo. El (los)
compuesto(s) de fórmula (I) o la(s)
sal(es)
o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) y el (los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente ac-
tivo(s) se puede(n) administrar conjuntamente o separadamente, y cuando se administran separadamente, esto se puede producir separada o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) o la(s)
sal(es) o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) y el (los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y las programaciones de administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica. Se apreciará que la cantidad del compuesto de la invención requerida para tratamiento variará con la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y afección del paciente y por último estará a la discreción del médico o veterinario asistente. Los ejemplos de otros agentes farmacéuticamente activos que se pueden emplear en combinación con los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos para terapia de artritis reumatoide incluyen: inmunosupresores tales como amtolmetin guacilo, mizoribina y rimexolona: agentes anti-TNF\alpha tales como etanercept, infliximab, diacerein; inhibidores de la tirosina quinasa tales como leflunomida; antagonistas de kalikreína, tales como subreum; agonistas de la interleuquina 11 tales como oprelvekin; antagonistas del interferón beta 1; agonistas del ácido hialurónico tales como NRD-101 (Aventis); antagonistas de los receptores de la intereluquina 1 tales como anakinra; antagonistas de CD8 tal como clorhidrato de amiprilosa; antagonistas de la proteína del precursor de amiloide beta tal como reumacon, inhibidores de la metaloproteasa de matriz tales como cipemastat y otra enfermedad que modifica los fármacos antirreumáticos (DMARD) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, hidroxicloroquina, auranofin, aurotioglugosa, tiomalato sódico de oro y penicilamina.
o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) y el (los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente ac-
tivo(s) se puede(n) administrar conjuntamente o separadamente, y cuando se administran separadamente, esto se puede producir separada o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) o la(s)
sal(es) o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) y el (los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y las programaciones de administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica. Se apreciará que la cantidad del compuesto de la invención requerida para tratamiento variará con la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y afección del paciente y por último estará a la discreción del médico o veterinario asistente. Los ejemplos de otros agentes farmacéuticamente activos que se pueden emplear en combinación con los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos para terapia de artritis reumatoide incluyen: inmunosupresores tales como amtolmetin guacilo, mizoribina y rimexolona: agentes anti-TNF\alpha tales como etanercept, infliximab, diacerein; inhibidores de la tirosina quinasa tales como leflunomida; antagonistas de kalikreína, tales como subreum; agonistas de la interleuquina 11 tales como oprelvekin; antagonistas del interferón beta 1; agonistas del ácido hialurónico tales como NRD-101 (Aventis); antagonistas de los receptores de la intereluquina 1 tales como anakinra; antagonistas de CD8 tal como clorhidrato de amiprilosa; antagonistas de la proteína del precursor de amiloide beta tal como reumacon, inhibidores de la metaloproteasa de matriz tales como cipemastat y otra enfermedad que modifica los fármacos antirreumáticos (DMARD) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, hidroxicloroquina, auranofin, aurotioglugosa, tiomalato sódico de oro y penicilamina.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se
pueden presentar de manera conveniente para uso en la forma de una
formulación farmacéutica y de este modo las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido
anteriormente conjuntamente con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la
invención.
Los componentes individuales de tales
combinaciones se pueden administrar o bien secuencialmente o
simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas mediante cualquier vía convencional.
Cuando la administración es secuencial, o bien
el compuesto de la invención o el segundo agente terapéutico se
puede administrar primero. Cuando la administración es simultánea,
la combinación se puede administrar o bien en la misma o diferente
composición farmacéutica.
Cuando se combinan en la misma formulación se
apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles
entre sí y los otros componentes de la formulación. Cuando se
formulan de manera separada se pueden proporcionar en cualquier
formulación conveniente, de manera conveniente de tal manera como
son conocidos para tales compuestos en la técnica.
Los siguientes ejemplos son realizaciones
ilustrativas de la invención. Los reactivos están comercialmente
disponibles o se preparan de acuerdo con los procedimientos en la
bibliografía.
Se llevó a cabo EMCL sobre una columna (3,3 cm x
4,6 mm de DI, 3 \mum ABZ + PLUS), a un caudal de 3 ml/minuto,
volumen de inyección de 5 \mul, a temperatura ambiente e intervalo
de detección de UV a 215 a 330 nm. Disolvente A: acetato amónico
acuoso 10 mM + ácido fórmico al 0,1%. Disolvente B: acetonitrilo al
95% + ácido fórmico al 0,05%. Gradiente: 0% de A/0,7 minutos,
0-100% de A/3,5 minutos, 100% de A/1,1 minutos,
100-0% de A/0,2 minutos.
Intermedio
1
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Un solución agitada de
1,4-dibromo-2,5-difluorobenceno
(2,72 g) en dietiléter anhidro (50 ml) en nitrógeno se enfrió hasta
-78ºC en un baño hielo seco/acetona después se trató con
n-butil litio (1,6 M en hexanos, 7.2 m). La mezcla
de reacción se agitó mezcla de reacción se agitó durante 20 min y se
añadió gota a gota una solución de 4-cianopiridina
(1,4 g) en dietiléter (60 ml). La mezcla resultante se agitó durante
20 min adicionales después se trató con cloruro amónico acuoso
saturado. Se separó la fase de éter, se lavó con salmuera, se secó
(sulfato de sodio) y se concentró a vacío. El producto bruto se
purificó sobre un cartucho de SPE (sílice) usando un gradiente de
ciclohexano/acetato de etilo como eluyente proporcionando el
compuesto del título en forma de una goma incolora (1,50 g).
RMN: [\deltaH CDCl_{3}] 10,35 (1H, s,
secundario), 10,35 (1H, s, principal) 8,74 (2H, d, J = 6 Hz,
principal y secundario), 7,58 (2H, d, J = 6 Hz, principal),
7,48-7,42 (1H, m), 7,40-7,03 (4H, m,
principal y secundario).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-1-(4-piridil)metanimina
(Intermedio 1, 1,30 g) en metanol (20 ml) se trató con 0,5 M ácido
clorhídrico (1,5 ml). La mezcla de reacción se dejó a temperatura
ambiente durante 18 h después se aplicó a un cartucho de
intercambio iónico ácido (SCX). Elución con metanol seguido de 10%
amoníaco acuoso en metanol proporcionó el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco (1,20 g).
CL - EM: Tr 2,96, MH^{+} 298/300.
\newpage
Intermedio
3
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-1-(4-piridil)metananona
(Intermedio 2, 900 mg) y t-butilcarbazato (400 mg)
en metanol (6 ml) y ácido acético (0,5 ml) se agitó a reflujo
durante 12 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo y
la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó usando un tubo
de filtro hidrófobo y se concentró a vacío. El residuo se purificó
y se purificó sobre un cartucho de SPE (sílice, 5 g) eluyendo con
ciclohexano/acetato de etilo (9:1 a 6:4) proporcionando el compuesto
del título en forma de un gel de color amarillo (880 mg).
CL - EM: Tr 3.1/3.26, MH^{+} 412/414.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(2Z)-2-[(4-bromo-2,5-difluorofenil)(4-piridil)metilideno]hidrazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (Intermedio 3, 250 mg) y DBU
(95 \mul) en THF (3 ml) se agitó a 150ºC en un horno de
microondas. Después de 30 min la mezcla se repartió entre agua y
acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó un tubo de filtro hidrófobo y se concentró a vacío
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de
color naranja (150 mg).
CL - EM: Tr 2,7 min, MH^{+} 292/294.
\newpage
Intermedio
5
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Z/E
1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-1-(4-piridil)metanimina
(Intermedio 1, 150 mg) en etanol (2 ml) se trató con una solución
de clorhidrato de hidroxilamina (44 mg) y acetato de sodio (50 mg)
(0,4 ml) después se agitó a reflujo durante 2 h. El etanol se
retiró a vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de
etilo. Se volvió a extraer la fase acuosa con acetato de etilo y los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se sacaron
(sulfato de sodio) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó
sobre un cartucho de SPE (sílice, 2 g) eluyendo con
ciclohexano/acetato de etilo (4:1 a 1:1) proporcionando el compuesto
del título en forma de una espuma de color blanco (130 mg).
CL - EM: 2,83 min, 2,90 min, MH^{+}
313,315.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Z/E
(4-bromo-2,5-difluorofenil)(4-piridil)metanona
oxima (Intermedio 5, 124 mg) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(40 mg) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se calentó a 150ºC en un horno
de microondas durante 30 min. El disolvente se retiró a vacío y el
residuo se trituró con una pequeña cantidad de metanol
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de
color crema (32 mg).
CL - EM: Tr 3,21 min, MH^{+} 293, 295.
\newpage
Intermedio
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
6-metoxinicotínico (0,784 g) en DMF (10 ml) se agitó
con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,5
g), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,16 g) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(50 mg). Se añadió trietilamina (1,67 ml) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se
retiró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. Se separó la fase orgánica usando un tubo de filtro hidrófobo
y el disolvente se evaporó proporcionando el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (0,86 g).
RMN: [\deltaH CDCl_{3}] 8,65 (1H, s), 8,00
(1H, d), 6,76 (1H, d), 3,99 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,38 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1,4-dibromo-2,5-difluorobenceno
(1,4 g) en THF (20 ml) se agitó a -70ºC y se trató con 1,6 M BuLi
en hexano (3,31 ml). Después de 10 min la mezcla de reacción se
trató con
N-metil-N,6-bis(metiloxi)-3-piridinacarboxamida
(Intermedio 7, 0,84 g) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se
agitó a -70ºC durante 90 min, se calentó hasta temperatura ambiente
y se agitó durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta -78ºC, se trató
con cloruro amónico acuoso saturado después se diluyó con acetato de
etilo y más cloruro amónico acuoso. Se separó la fase orgánica, se
lavó con salmuera y se secó usando un tubo de filtro hidrófobo. El
residuo se purificó sobre un cartucho de SPE de sílice eluyendo con
un gradiente éter de petróleo/acetato de etilo (24:1 a 1:1)
proporcionando el compuesto del títulos en forma de una mezcla
2:3.
CL - EM: Tr: 3,33 min MH^{+} 327, 329
(secundario)
CL - EM: Tr: 3,53 min MH^{+} 406, 408, 410
(principal)
\newpage
Intermedio
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(2,5-dibromo-3,6-difluorofenil)[6-(metiloxi)-3-piridinil]metanona-(4-bromo-2,5-difluorofenil)[6-(metiloxi)-3-piridinil]metanona
(Intermedio 8, 0,429 g), 1,1-dimetiletil
hidrazinacarboxilato (0,152 g) y ácido acético (0,1 mi) en metanol
(4,5 ml) se agitó a reflujo durante 24 h. El disolvente se evaporó y
el aceite resultante se calentó durante 6 h. El material bruto en
THF (4,5 ml) se trató con DBU (0,3 ml) después se calentó en un tubo
sellado en un horno de microondas a 150ºC durante 30 min. El
disolvente se evaporó y el producto bruto se repartió entre acetato
de etilo y 0,5 M ácido clorhídrico acuoso. La fase orgánica se lavó
con agua y salmuera y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante el uso de un cartucho de SPE de sílice eluyendo con un
gradiente de ciclohexano/acetato de etilo (40:1 a 1:1)
proporcionando el compuesto del títulos en forma de una mezcla 3:1
(22 mg).
CL - EM: Tr: 3,4 min MH^{+} 322
(secundario)
CL - EM: Tr: 3,68 min MH^{+} 400, 402
(principal)
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido
4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
(1,3 g), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,44 g) y
3H-[1,2,3]1-hidroxi-1-azabenzotriazol
(0,077 g) a una solución agitada de etilamina en tetrahidrofurano
(2 M, 5 ml) en cloroformo (30 ml) y la mezcla se agitó durante 24
h. La mezcla se vertió en agua, se pasó a través de un tubo de
filtro hidrófobo y la fase orgánica se concentró a vacío. El sólido
resultante se purificó sobre un cartucho de SCX eluyendo con metanol
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de
color amarillo pálido (1,36 g).
CL - EM: Tr 3,2 min.
\newpage
Intermedio
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1,4-dibromo-2,5-difluorobenceno
(1,36 g) en THF anhidro (20 ml) y 1,6 M n-BuLi en
hexano (3,43 ml) se agitó a -18ºC en nitrógeno durante 20 min. La
mezcla de reacción se añadió a
6-cloro-N-metil-N-(metiloxi)-3-piridinacarboxamida
(0,921 g) en THF (20 ml) y se agitó a -78ºC. La mezcla después se
agitó a -70ºC durante 30 min se dejó calendar hasta temperatura
ambiente después se enfrió hasta -10ºC y se trató con 10% de cloruro
amónico acuoso. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura
ambiente y se repartió entre acetato de etilo y 10% de cloruro
amónico acuoso. Se separó la fase orgánica usando un tubo de filtro
hidrófobo y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó
usando un cartucho de SPE de sílice eluyendo con éter de
petróleo/acetato de etilo (9:1 a 1:3) proporcionando el compuesto
del título impuro (0,548 g).
CL - EM: Tr 3.42 min, MH^{+} 332,334.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(4-bromo-2,5-difluorofenil)(6-cloro-3-piridil)metanona
impura (0,548 g) en metanol (2 ml) con
1,1-dimetiletil hidrazinacarboxilato (0,152 g) y
ácido acético (100 \mul) durante 20 h. La mezcla bruta se repartió
entre bicarbonato de sodio y cloroformo. La fase orgánica se separó
usando un tubo de filtro hidrófobo y se retiró el disolvente a
vacío. El material bruto en THF (1 ml) se trató con DBU (0,358 ml) y
se calentó en un tubo sellado en un horno de microondas a 150ºC
durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre
acetato de etilo y 0,5 M de ácido clorhídrico acuoso. La fase
orgánica se lavó con agua después salmuera después se separó usando
un tubo de filtro hidrófobo. La fase orgánica se concentró a vacío y
el residuo se purificó sobre un cartucho de SPE de sílice. (50 g)
eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (100:0 a 0:100)
proporcionando el compuesto del título (87 mg).
CL - EM: Tr 3,51 min, MH^{+} 326, 328,
330.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
6-bromo-5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol
(Intermedio 4, 20 mg),
N-ciclopropil-4-metil3-(4,4,
5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (21 mg), tetraquiis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 mg) y carbonato ácido de sodio acuoso (1M, 1 ml) en isopropanol (2 ml) se agitó en un horno de microondas a 150ºC durante 15 min. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó usando un tubo de filtro hidrófobo y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre un cartuchos de SPE (sílice, 5 g) eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (1:1 a 1:4) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,72 mg).
5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (21 mg), tetraquiis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 mg) y carbonato ácido de sodio acuoso (1M, 1 ml) en isopropanol (2 ml) se agitó en un horno de microondas a 150ºC durante 15 min. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó usando un tubo de filtro hidrófobo y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre un cartuchos de SPE (sílice, 5 g) eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (1:1 a 1:4) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,72 mg).
CL - EM: Tr 2,64, MH^{+} 387.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida
(Ejemplo 1, 9,3 mg) y m-CPBA (20 mg) en cloroformo
(2 ml) se agitó en nitrógeno a 60ºC durante 1 h. La mezcla se aplicó
a un cartucho de Isolute Amino (1 g) y se eluyó con
cloroformo/metanol (100:0 y 90:10 proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo (5,5 mg).
CL - EM: Tr 2,58, MH^{+} 403.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento para el ejemplo 1 se siguió
usando
6-bromo-5-fluoro-3-(4-piridil)-1,2-benzoisoxazol
(Intermedio 6, 25 mg), ácido
{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico
(24 mg), tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) (1 mg)
y carbonato ácido de sodio saturado acuoso (0,25 ml) en isopropanol
(1 ml). La elución del cartucho de SPE (sílice, 1 g) con
ciclohexano/acetato de etilo (100:0 a 66:33) proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21
mg).
CL - EM: Tr 3.26 min, MH^{+} 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-ciclopropil-3-fluoro-5-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1,2-benzoisoxazol-6-il]-4-metilbenzamida
(Ejemplo 3, 12 mg) en cloroformo (1 ml) en nitrógeno se trató con
m-CPBA (10 mg) y la mezcla se agitó a 60ºC durante
40 min. Se añadió más m-CPBA (10 mg) y se continuó
la agitación durante 1 h. La solución se aplicó a un cartucho de
Isolute amino (1 g) que se eluyó con cloroformo/metanol (100:0 a
90:10) proporcionando un vidrio. La trituración usando una pequeña
cantidad de éter proporcionó el compuesto del título en forma de un
polvo de color blanco (9 mg).
CL - EM: Tr 2,85 min, MH^{+} 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4,7-dibromo-5-fluoro-3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H-indazol
y
6-bromo-5-fluoro-3-[6-(metiloxii)-3-piridinil]-1H-indazol
(2:1) (Intermedio 9, 20 mg),
N-etil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
(Intermedio 10, 32 mg), 1 M bicarbonato de sodio acuoso (1 ml) y
tetraquis(trifenilfosfina) paladio (6 mg) en isopropanol se
calentó en un recipiente sellado mediante microondas a 150ºC durante
15 min. La mezcla de reacción se repartió entre cloroformo y agua y
se separó la fase orgánica usando un tubo de filtro hidrófobo. Se
concentró la fase orgánica a vacío y el residuo se purificó
mediante HPLC preparativa de fase inversa proporcionando el
compuesto del título (3 mg).
CL - EM: Tr 3,2 min, MH^{+} 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
6-bromo-3-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-1H-indazol
(Intermedio 12, 16 mg),
N-etil-4-metil-3-(4,4,
5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermedio 10, 15 mg), 1M bicarbonato de sodio acuoso (1 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (6 mg) en isopropanol (1 ml) se calentó a 150ºC durante 15 min en un horno de microondas. La mezcla de reacción se repartió entre cloroformo y agua y se separó la fase orgánica en un tubo de filtro hidrófobo. Se evaporó la fase orgánica y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del título 1,64 mg.
5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermedio 10, 15 mg), 1M bicarbonato de sodio acuoso (1 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (6 mg) en isopropanol (1 ml) se calentó a 150ºC durante 15 min en un horno de microondas. La mezcla de reacción se repartió entre cloroformo y agua y se separó la fase orgánica en un tubo de filtro hidrófobo. Se evaporó la fase orgánica y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del título 1,64 mg.
CL - EM: 3,4 min, MH^{+} 409, 411.
\global\parskip0.970000\baselineskip
- Ac_{2}O
- Anhídrido acético
- AcOH
- Ácido acético
- Boc
- t-Butoxicarbonilo
- BuLi
- Butil litio
- ^{t}BuONO
- t-Butil nitrito
- CDI
- Carbonildiimidazol
- DBU
- 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- DIPEA
- N,N-Diisopropiletilamina
- DMF
- Dimetilformamida
- Et_{2}O
- Dimetil éter
- EtOH
- Etanol
- h
- Horas
- Hal
- Halógeno
- HATU
- Hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-Tetrametilurono
- HOBT
- 1-Hidroxibenzotriazol hidrato
- KOAc
- Acetato de potasio
- m-CPBA
- ácido 3-cloroperbenzoico
- MeCN
- Acetonitrilo
- MeOH
- Metanol
- min
- Minutos
- Ms
- Mesilo
- NaOtBu
- terc-butóxido de sodio
- NaOEt
- Etóxido de sodio
- NCS
- N-clorosuccinimida
- PdCl2(dppf)
- [1,1'-bis(Difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejo con diclorometano (1:1)
- Rt
- Tiempo de retención
- SPE
- Extracción de fase sólida
- THF
- Tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad del compuesto de la invención como
un inhibidor de la p38 se puede determinar mediante los siguientes
ensayos:
La enzima quinasa, ligando fluorescente y
concentración variable del compuesto de ensayo se incuban
conjuntamente para alcanzar equilibrio termodinámico en condiciones
tales que en ausencia del compuesto de ensayo el ligando
fluorescente está unido a enzima significativamente (> 50%) y en
presencia de una concentración suficiente (> 10 x K_{i}) de un
potente inhibidor de la anisotropía del ligando fluorescente no
unido se puede medir de manera diferente a partir del valor
unido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La concentración de la enzima quinasa debe ser
preferiblemente \geq 1 x K_{f}. La concentración del ligando
fluorescente requerida dependerá de la instrumentación usada, y las
propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración usada
debe ser menor que la concentración de la enzima quinasa, y
preferiblemente menor que la mitad de la concentración de la enzima
quinasa. Un protocolo típico es:
Se disolvieron todos los componentes en tampón
de composición final HEPES 62,5 mM, pH 7,5, CHAPS 1,25 mM, DTT 1,25
mM, MgCl_{2} 12,5 mM DMSO al 3,3%.
Concentración de enzima de p38 12 nM.
Concentración de ligando fluorescente 5 nM.
Concentración de compuesto de ensayo: 0,1
nM-100 \muM.
Los componentes se incubaron en 30 \mul de
volumen final en una placa de microvaloración de color negro NUNC
de 384 pocillos hasta que se alcanzó el equilibrio
(5-30 minutos).
La anisotropía de fluorescencia se mide en LJL
Acquest.
Definiciones: K_{i} = constante de disociación
para la unión de inhibidor
K_{f} = constante de disociación para la unión
de ligando fluorescente
\vskip1.000000\baselineskip
El ligando fluorescente es el siguiente
compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se deriva de
5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol
y verde de
rodamina.
\vskip1.000000\baselineskip
La enzima quinasa, ligando fluorescente y
concentración variable del compuesto de ensayo se incuban
conjuntamente para alcanzar equilibrio termodinámico en condiciones
tales que en ausencia del compuesto de ensayo el ligando
fluorescente está unido a enzima significativamente (> 50%) y en
presencia de una concentración suficiente (> 10 x K_{i}) de un
potente inhibidor de la anisotropía del ligando fluorescente no
unido se puede medir de manera diferente a partir del valor
unido.
La concentración de la enzima quinasa debe ser
preferiblemente \geq 2 x K_{f}. La concentración del ligando
fluorescente requerida dependerá de la instrumentación usada, y las
propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración usada
debe ser menor que la concentración de la enzima quinasa, y
preferiblemente menor que la mitad de la concentración de la enzima
quinasa.
\newpage
El ligando fluorescente es el siguiente
compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se deriva de
5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol
y verde de
rodamina.
La p38\alpha recombinante humana se expresó
como proteína etiquetada con GST. Para activar esta proteína, se
incubó la p38\alpha 3,5 \muM inactivada en
Tris-HCl 50 mM pH 7,5, EGTA 0,1 mM,
2-mercaptoetanol al 0,1%, vanadato de sodio 0,1 mM,
MgAc 10 mM, ATP 0,1 mM con MBP-MKK6 DD 200 nM a 30
grados durante 30 minutos. Después de la activación se volvió a
purificar la p38\alpha y se determinó la actividad usando un
ensayo convencional de unión a filtro.
Protocolo: Se disuelven todos los componentes en
tampón de composición HEPES 62,5 mM, pH 7,5, CHAPS 1,25 mM, DTT 1
mM, MgCl_{2} 12,5 mM con concentraciones finales de p38 12 nM y
ligando fluorescente 5 nM. 30 \mul de esta mezcla de reacción se
añade a pocillos que contienen 1 \mul de diversas concentraciones
de compuestos de ensayo (0,28 nM-16,6 \muM final)
o vehículo DMSO (3% final) en una placa de microvaloración de color
negro NUNC de 384 pocillos y equilibrada durante
30-60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía
de fluorescencia se mide en Molecular Devices Acquest (excitación
485 nm/emisión 535 nm).
Definiciones: K_{i} = constante de disociación
para la unión de inhibidor
K_{f} = constante de disociación para la unión
de ligando fluorescente
\vskip1.000000\baselineskip
La enzima quinasa, ligando fluorescente y
concentración variable del compuesto de ensayo se incuban
conjuntamente para alcanzar equilibrio termodinámico en condiciones
tales que en ausencia del compuesto de ensayo el ligando
fluorescente está unido a enzima significativamente (> 50%) y en
presencia de una concentración suficiente (> 10 x K_{i}) de un
potente inhibidor de la anisotropía del ligando fluorescente no
unido se puede medir de manera diferente a partir del valor unido.
La concentración de la enzima quinasa debe ser preferiblemente 2 x
K_{f}. La concentración del ligando fluorescente requerida
dependerá de la instrumentación usada, y las propiedades
fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración usada debe ser
menor que la concentración de la enzima quinasa, y preferiblemente
menor que la mitad de la concentración de la enzima quinasa.
El ligando fluorescente es el siguiente
compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se deriva de
5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol
y verde de
rodamina.
La p38\alpha recombinante humana se expresó
como proteína etiquetada con GST. Para activar esta proteína, se
incubó la p38\alpha 3,5 \muM inactivada en
Tris-HCl 50 mM pH 7,5, EGTA 0,1 mM,
2-mercaptoetanol al 0,1%, vanadato de sodio 0,1 mM,
MgAc 10 mM, ATP 0,1 mM con MBP-MKK6 DD 200 nM a 30
grados durante 30 minutos. Después de la activación se volvió a
purificar la p38\alpha y se determinó la actividad usando un
ensayo convencional de unión a filtro.
Protocolo: Se disuelven todos los componentes en
tampón de composición HEPES 62,5 mM, pH 7,5, CHAPS 1,25 mM, DTT 1
mM, MgCl_{2} 12,5 mM con concentraciones finales de p38 12 nM y
ligando fluorescente 5 nM. 30 \mul de esta mezcla de reacción se
añade a pocillos que contienen 1 \mul de diversas concentraciones
de compuestos de ensayo (0,28 nM-16,6 \muM final)
o vehículo DMSO (3% final) en una placa de microvaloración de color
negro NUNC de 384 pocillos y equilibrada durante
30-60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía
de fluorescencia se mide en Molecular Devices Acquest (excitación
485 nm/emisión 535 nm).
Definiciones: K_{i} = constante de disociación
para la unión de inhibidor
K_{f} = constante de disociación para la unión
de ligando fluorescente
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos descritos en los ejemplos se
ensayaron en al menos uno de los ensayos descritos anteriormente y
tenían o bien los valores de CI_{50} de < 10 \muM o valores
de pK_{i} de > 6.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
A es un anillo heteroarilo de 5 miembros
condensado sustituido por piridilo opcionalmente sustituido por oxo,
halógeno u -OR^{9};
R^{1} se selecciona entre metilo y cloro;
R^{2} es
-CO-NH-(CH_{2})_{t}-R^{12};
R^{9} se selecciona entre hidrógeno,
-(CH_{2})_{u} cicloalquilo C_{3-7},
-heterociclilo (CH_{2})_{u}, -arilo (CH_{2}), y
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por hasta
dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OR^{18}
y -NR^{18}R^{19},
R^{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
-CONHR^{22}, fenilo opcionalmente sustituido por R^{20} y/o
R^{21}, y heteroarilo opcionalmente sustituido
por R^{20} y/o R^{21};
R^{15} se selecciona entre hidrógeno y
metilo;
R^{18} y R^{19} se seleccionan cada uno de
ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
R^{20} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo
C_{3-7}, -CONR^{22}R^{23}, -NHCOR^{23},
halógeno, -CN, -(CH_{2})_{w}NR^{25}R^{26},
trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más
grupos R^{21}, y heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o
más grupos R^{21};
R^{21} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halógeno, trifluorometilo, y
-(CH_{2})_{w}NR^{25}R^{26};
R^{22} y R^{23} se seleccionan cada uno de
ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}, o
R^{22} y R^{23}, conjuntamente con el átomo
de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico
de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos
adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y
N-R^{15}, en la que el anillo puede estar
sustituido por hasta dos grupos alquilo
C_{1-6};
R^{25} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6} y
-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6},
R^{26} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}, o
R^{25} y R^{26}, conjuntamente con el átomo
de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico
de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo
seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R^{15};
R^{27} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
X e Y se seleccionan cada uno de ellos
independientemente entre hidrógeno, metilo y halógeno;
Z se selecciona entre halógeno, alquilo
C_{1-6} y -OR^{27};
w se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
t se selecciona entre 0, 1 y 2; y
u se selecciona entre 0 y 1;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que A es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene
hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente entre
oxígeno y nitrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que R^{1} es metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que X es hidrógeno o
flúor.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es:
N-Ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(1-oxido-4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[5-fluoro-3-(4-piridinil)-1,2-benzoisoxazol-6-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[5-fluoro-3-(1-oxido-4-piridil)-1,2-benzoisoxazol-6-il]-4-metilbenzamida;
N-Etil-3-{5-fluoro-3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H-indazol-6-il}-4-metilbenzamida;
3-[3-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-1H-indazol-6-il]-N-etil-4-metilbenzamida
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en
asociación con uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos
farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en terapia.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o profilaxis de una
afección o estado patológico seleccionado entre artritis
reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis, eccema, rinitis
alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de insuficiencia
respiratoria en adultos, inflamación pulmonar crónica, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca crónica,
silicosis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, enfermedad
inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis,
enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral
amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, accidente
cerebrovascular, síndrome de intestino irritable, degeneración
muscular, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, diabetes,
lesión de reperfusión, reacción de injerto frente a huésped,
rechazos de aloinjertos, sepsis, caquexia sistémica, caquexia
secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome
de insuficiencia inmune adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis
infecciosa, leismaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis,
gota, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis traumática,
artritis por rubéola, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
sinovitis aguda, artritis gotosa, espondilitis, y afecciones
inflamatorias articulares, por ejemplo, síndrome del disco
intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis,
tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras afecciones
inflamatorias asociadas a esguince de ligamentos y estiramiento del
músculo esquelético regional, dolor, por ejemplo el asociado a
inflamación y/o trauma, osteoporosis, reestenosis, trombosis,
angiogénesis, cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de colon,
cáncer de pulmón o cáncer de próstata.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de afecciones o estados patológicos enumerados en la
reivindicación 8.
\newpage
10. A Un procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
en la que A se define en la
reivindicación 1 y Hal es
halógeno,
con un compuesto de fórmula (IIIA) o (IIIB)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, X e Y
son como se han redefinido en la reivindicación
1,
en la presencia de un catalizador, o
(b) modificación de la fase final de un
compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 1
para proporcionar otro compuesto de fórmula (I) como se ha definido
en la reivindicación 1.
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