JP2007519693A - 縮合ヘテロアリール誘導体およびｐ３８キナーゼインヒビターとしてのそれらの用途 - Google Patents

縮合ヘテロアリール誘導体およびｐ３８キナーゼインヒビターとしてのそれらの用途 Download PDF

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Abstract

式（I）の化合物はp38キナーゼのインヒビターであり、p38キナーゼ活性により媒介される又はp38の活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または病態の治療において有用である。
【化１】

Description

本発明は、新規化合物、およびp38キナーゼ活性により媒介される又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または病態の治療のための医薬としての、特にp38キナーゼインヒビターとしてのそれらの用途に関する。
我々は、本発明において、p38キナーゼのインヒビターである一群の新規化合物を見出した。
本発明においては、式（I）：
Figure 2007519693
［式中、
Aは、独立してC1-6アルキル、-(CH2)k-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-(CH2)kOR3、-(CH2)kCO2R3、-(CH2)kNR3R4、-(CH2)kCONR3R4、-(CH2)kNHCOR3、-(CH2)kSO2NR3R4、-(CH2)kNHSO2R3、-(CH2)kSO2(CH2)mR5から選ばれる2個までの置換基で所望により置換されていてもよい縮合5員環ヘテロアリール環、C1-2アルキルまたは-(CH2)kCO2R3で所望により置換されていてもよい、窒素を含有する5員または6員ヘテロシクリル環、およびC1-2アルキルで所望により置換されていてもよい5員ヘテロアリール環である；
Aは、-BR6により置換された縮合5員ヘテロアリール環であり、Aは更に、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7およびC1-6アルキル（これはヒドロキシで所望により置換されていてもよい）から選ばれる1個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Aは、-(CH2)nヘテロシクリルにより置換された縮合5員ヘテロアリール環であり、ここで、該ヘテロシクリルは、独立してオキソ、C1-6アルキル、-(CH2)pフェニル、-OR7、-(CH2)pCO2R7、-NR7R8および-CONR7R8から選ばれる2個までの置換基で所望により置換されていてもよい、独立して酸素、硫黄および窒素から選ばれる1個または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員複素環であり、Aは更に、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7およびC1-6アルキル（これはヒドロキシで所望により置換されていてもよい）から選ばれる1個の置換基で所望により置換されていてもよい；あるいは
Aは、-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロアリールで置換された縮合5員ヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、独立してオキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR9、-(CH2)rCO2R10、-NR9R10、-(CH2)rCONR9R10、-NHCOR9、-SO2NR9R10、-NHSO2R9および-S(O)sR9から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよく、Aは更に、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7およびC1-6アルキル（これはヒドロキシで所望により置換されていてもよい）から選ばれる1個の置換基で所望により置換されていてもよい；
R1は、メチルおよびクロロから選ばれる；
R2は、-NH-CO-R11および-CO-NH-(CH2)t-R12から選ばれる；
R3は、水素、C1-6アルキル（これは2個までのOH基で所望により置換されていてもよい）、-(CH2)k-C3-7シクロアルキル、-(CH2)kフェニル（これはR13および／またはR14で所望により置換されていてもよい）および-(CH2)kヘテロアリール（これはR13および／またはR14で所望により置換されていてもよい）から選ばれ、
R4は、水素およびC1-6アルキルから選ばれるか、あるいは、
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる追加的な1個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい5員または6員複素環を形成している；
R5は、C1-6アルキル（これは3個までのハロゲン原子で所望により置換されていてもよい）、C2-6アルケニル（これはフェニルで所望により置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル、ヘテロアリール（これは3個までのR13および／またはR14で所望により置換されていてもよい）およびフェニル（これはR13および／またはR14基で所望により置換されていてもよい）から選ばれる；
R6は、独立して-OR16、-NR16R17、-CO2R16、-CONR16R17、-NHCOR16および-NHSO2R16から選ばれる少なくとも2個の置換基で置換されているC3-6アルキル基である；
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1-6アルキルから選ばれる；
R9は、水素、-(CH2)u-C3-7シクロアルキル、-(CH2)uヘテロシクリル、-(CH2)uアリールおよびC1-6アルキル（これらは、独立して-OR18および-NR18R19から選ばれる2個までの置換基で所望により置換されていてもよい）から選ばれ、
R10は、水素およびC1-6アルキルから選ばれるか、あるいは
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる追加的な1個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい5員または6員複素環を形成している；
R11は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)t-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、-(CH2)vヘテロアリール（これはR20および／またはR21で所望により置換されていてもよい）および-(CH2)vフェニル（これはR20および／またはR21で所望により置換されていてもよい）から選ばれる；
R12は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR22、フェニル（これはR20および／またはR21で所望により置換されていてもよい）およびヘテロアリール（これはR20および／またはR21で所望により置換されていてもよい）から選ばれる；
R13およびR14はそれぞれ独立して、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR22R23、-COR24、-CO2R24およびヘテロアリールから選ばれるか、あるいは
R13およびR14は一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる1個のヘテロ原子を含有する縮合5員ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環を形成している；
R15は、水素およびメチルから選ばれる；
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して、水素およびC1-6アルキルから選ばれる；
R20は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)t-C3-7シクロアルキル、-CONR22R23、-NHCOR23、ハロゲン、-CN、-(CH2)wNR25R26、トリフルオロメチル、フェニル（これは1以上のR21基で所望により置換されていてもよい）およびヘテロアリール（これは1以上のR21基で所望により置換されていてもよい）から選ばれる；
R21は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-(CH2)wNR25R26から選ばれる；
R22およびR23はそれぞれ独立して、水素およびC1-6アルキルから選ばれるか、あるいは
R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる追加的な1個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい5員または6員複素環を形成しており、ここで、該環は2個までのC1-6アルキル基で置換されていてもよい；
R24はC1-6アルキルである；
R25は、水素、C1-6アルキルおよび-(CH2)t-C3-7シクロアルキル（これはC1-6アルキルで所望により置換されていてもよい）から選ばれ、
R26は、水素およびC1-6アルキルから選ばれるか、あるいは
R25およびR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる追加的な1個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい5員または6員複素環を形成している；
R27は水素またはC1-6アルキルである；
Bは、結合、酸素、NHおよびS(O)xから選ばれる；
XおよびYはそれぞれ独立して、水素、メチルおよびハロゲンから選ばれる；
Zは、ハロゲン、C1-6アルキルおよび／または-OR27から選ばれる；
k、mおよびwはそれぞれ独立して、0、1、2および3から選ばれる；
n、q、r、s、tおよびxはそれぞれ独立して、0、1および2から選ばれる；ならびに
uおよびvはそれぞれ独立して、0および1から選ばれる］
の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
1つの実施形態においては、Aは、独立して酸素、窒素および硫黄から選ばれる2個までのヘテロ原子を含有する縮合5員ヘテロアリール環を含む。もう1つの実施形態においては、Aは、独立して酸素および窒素から選ばれる2個までのヘテロ原子を含有する縮合5員ヘテロアリール環を含む。もう1つの実施形態においては、Aは、独立して酸素および窒素から選ばれる2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環、例えば、窒素原子と、酸素および窒素から選ばれる追加的な1個のヘテロ原子とを含有する環を含む。適当なA基の具体例には、縮合イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびピロリル環、例えば以下に示すものが含まれる。
Figure 2007519693
A基の代表例には、縮合イソオキサゾリルおよびピラゾリル環、例えば以下に示すものが含まれる。
Figure 2007519693
例えば、Aは、縮合ピラゾリル環：
Figure 2007519693
である。
環Aは、該環上の任意の位置に位置する置換基で所望により置換されていてもよい。好ましくは、環Aは1個の置換基で置換されている。
式（I）の化合物の代表例は、以下に示すとおり、Aが、（i）位または（ii）位、例えば（ii）位において置換された縮合イソオキサゾリルまたはピラゾリル環であるものである。
Figure 2007519693
1つの実施形態においては、Aは、独立してC1-4アルキル、特にメチル; (CH2)k-C3-7シクロアルキル、特に-(CH2)k-シクロプロピル; -(CH2)kOR3; -(CH2)kCO2R3; -(CH2)kNR3R4; -(CH2)kCONR3R4; -(CH2)kNHCOR3; -(CH2)kSO2(CH2)mR5; および窒素を含有する5員または6員ヘテロシクリル環、特に4-ピペリジニル（これはC1-2アルキルまたは-(CH2)kCO2R3で所望により置換されていてもよい）から選ばれる2個までの置換基で所望により置換されていてもよい。
もう1つの実施形態においては、Aは-BR6で置換されている。
もう1つの実施形態においては、Aは-(CH2)nヘテロシクリルで置換されており、該ヘテロシクリルは、独立してオキソ、C1-6アルキル、-(CH2)pフェニル、-OR7、-(CH2)pCO2R7、-NR7R8および-CONR7R8から選ばれる2個までの置換基で所望により置換されていてもよい、独立して酸素、硫黄および窒素から選ばれる1個または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員複素環である。典型的には、該ヘテロシクリルは、独立して酸素および窒素から選ばれる1個または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員複素環であり、ここで、該ヘテロシクリルは、該環上の任意の位置に位置する2個までの置換基で所望により置換されていてもよい。例えば、該ヘテロシクリルが硫黄原子を含有する場合には、該硫黄原子は2個までのオキソ置換基を有しうる。1つの実施形態においては、該ヘテロシクリルは-(CH2)nフェニルで置換されている。
もう1つの実施形態においては、Aは-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロアリールで置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは、独立してオキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR9、-(CH2)rCO2R10、-NR9R10、-(CH2)rCONR9R10、-NHCOR9、-SO2NR9R10、-NHSO2R9および-S(O)sR9から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい。典型的には、該-(CH2)qアリール基は-(CH2)qフェニルであり、該-(CH2)qヘテロアリール基は、該ヘテロアリールが、独立して酸素および窒素から選ばれる2個までのヘテロ原子を含有する5員または6員ヘテロアリール環である基である。例えば、該-(CH2)qヘテロアリール基は、該ヘテロアリールが、1個の窒素原子を含有する5員または6員ヘテロアリール環、例えばピリジルである基である。該-(CH2)qアリールおよび-(CH2)qヘテロアリール基は所望により置換されていてもよく、置換基は、該アリールまたはヘテロアリール上の任意の位置に位置しうる。好ましくは、該アリールは、独立してC1-6アルキル、特にメチル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR9、-NR9R10、-(CH2)rCONR9R10および-S(O)sR9から選ばれる1個または2個の置換基で所望により置換されていてもよい。好ましくは、該ヘテロアリールは、独立してオキソおよびC1-6アルキル、特にメチルから選ばれる1個または2個の置換基で所望により置換されていてもよい。
代表例には、Aが-(CH2)qヘテロアリールで置換されており、該ヘテロアリールが、独立して酸素および窒素から選ばれる2個までのヘテロ原子を含有する5員または6員ヘテロアリール環でありオキソで所望により置換されていてもよい、式（I）の化合物が含まれる。他の代表例には、Aが-(CH2)qヘテロアリールで置換されており、該ヘテロアリールが、独立して酸素および窒素から選ばれる2個までのヘテロ原子を含有する5員または6員ヘテロアリール環でありハロゲンまたは-OR9で所望により置換されていてもよい、式（I）の化合物が含まれる。例えば、Aは-(CH2)qヘテロアリールで置換されており、該ヘテロアリールは、独立して酸素および窒素から選ばれる2個までのヘテロ原子を含有する6員ヘテロアリール環、例えばピリジルであり、オキソ、ハロゲンまたは-OR9で所望により置換されていてもよい。
式（I）の化合物においては、Z基は、以下の式(IA)、(IB)および(IC)に示すとおり、該ベンゼン環上の任意の位置に存在しうる。
Figure 2007519693
1つの実施形態においては、式（I）の化合物は、式（IB）（式中、R1、R2、A、X、YおよびZは前記と同意義を有する）の化合物である。
R1の代表例はメチルである。
R2の代表例は-CO-NH-(CH2)t-R12である。
1つの実施形態においては、R3は、水素; 2個までのOH基で所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、特に、2個までのOH基で所望により置換されていてもよいメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチルまたは2,2-ジメチルプロピル; -(CH2)k-C3-7シクロアルキル、特に-(CH2)k-シクロプロピル; R13および／またはR14で所望により置換されていてもよい-(CH2)kフェニル; ならびにR13および／またはR14で所望により置換されていてもよい-(CH2)kヘテロアリール、特にチアゾリルから選ばれる。
1つの実施形態においては、R4は水素およびC1-4アルキル、例えばメチルから選ばれる。
あるいは、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる追加的な1個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい5員または6員複素環、特にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは4-メチルピペラジニルまたはモルホリニル環を形成している。
1つの実施形態においては、R5は、3個までのハロゲン原子で所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、特に、3個までのハロゲン原子で所望により置換されていてもよいメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチルおよびn-ヘキシル; フェニルで所望により置換されていてもよいC2-6アルケニル、特に、フェニルで所望により置換されていてもよいエテニル; C3-7シクロアルキル、特にシクロプロピル; R13および／またはR14で所望により置換されていてもよいヘテロアリール、特に、3個までのR13および／またはR14基で所望により置換されていてもよい、酸素、窒素および硫黄から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環、例えばフリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル; R13および／またはR14で所望により置換されていてもよいフェニルから選ばれる。
1つの実施形態においては、R16は、独立して-OR16、-NR16R17および-CO2R16から選ばれる2〜4個の置換基、例えば2個の置換基で置換されたC3-6アルキル基である。
1つの実施形態においては、R7およびR8は、独立して、水素およびC1-4アルキルから選ばれる。
1つの実施形態においては、R9は、水素; -(CH2)u-C3-7シクロアルキル、特に-(CH2)u-シクロヘキシル; -(CH2)uヘテロシクリル、特に、該ヘテロシクリルが、酸素、窒素および硫黄から選ばれる1個のヘテロ原子を含有する5員または6員ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであるもの; ならびに独立して-OR18および-NR18R19から選ばれる2個までの置換基で所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、特にC1-4アルキル、例えばメチル、エチルまたはn-プロピルから選ばれる。R9の代表例はC1-6アルキル、特にC1-4アルキル、例えばメチルである。
1つの実施形態においては、R10は水素である。
あるいは、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる追加的な1個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい5員または6員複素環、特にモルホリニルを形成している。
1つの実施形態においては、R20および／またはR21で所望により置換されていてもよい-(CH2)vヘテロアリールである。
1つの実施形態においては、R12は、C3-7シクロアルキル、フェニル（これはR20および／またはR21で所望により置換されていてもよい）およびヘテロアリール（これはR20および／またはR21で所望により置換されていてもよい）から選ばれる。R12の代表例はC3-6シクロアルキル、特にシクロプロピルである。R12のもう1つの代表例はC1-6アルキル、特にC1-4アルキル、例えばエチルである。
1つの実施形態においては、R13およびR14はそれぞれ独立して、ハロゲン、特に塩素またはフッ素; -CN; トリフルオロメチル; ニトロ; C1-4アルキル、特にメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはn-ブチル; C1-4アルコキシ、特にメトキシ; -CONR22R23; -COR15; -CO2R15; およびヘテロアリール、特に、独立して窒素および酸素から選ばれる2個までのヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環、例えばイソオキサゾリルから選ばれる。
あるいは、R13およびR14は一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる1個のヘテロ原子を含有する縮合5員ヘテロシクリル環を形成している。
1つの実施形態においては、R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して、水素およびC1-4アルキルから選ばれる。
1つの実施形態においては、R20およびR21はそれぞれ独立して、C1-4アルコキシまたは-(CH2)wNR25R26である。
1つの実施形態においては、R22およびR23はそれぞれ独立して、水素およびC1-4アルキルである。
1つの実施形態においては、R24はC1-4アルキルである。
1つの実施形態においては、R25およびR26は、それらが結合している窒素と一緒になって、追加的な酸素原子を所望により更に含有していてもよい5員または6員複素環を形成している。
1つの実施形態においては、R27は水素またはC1-2アルキルである。
1つの実施形態においては、Bは結合である。
1つの実施形態においては、XおよびYはそれぞれ独立して、水素、塩素およびフッ素から選ばれる。Xの代表例には水素およびフッ素、例えば水素が含まれる。Yの代表例は水素である。
1つの実施形態においては、Zはハロゲン、特にフッ素である。
1つの実施形態においては、kおよびmは、独立して0、1および2から選ばれる。
1つの実施形態においては、nおよびrは、独立して1である。
1つの実施形態においては、qおよびuは、独立して0および1から選ばれる。qの代表例は0である。
1つの実施形態においては、sは2である。
tの代表例は0である。
1つの実施形態においては、vおよびwは、独立して0である。
本発明は前記の実施形態および特定の及び好ましい基（グループ）の全ての組合せを包含すると理解されるべきである。また、本発明は、特定の基またはパラメーター、例えばR3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、k、m、p、r、s、t、uまたはwが2回以上出現しうる式（I）の化合物を包含すると理解されるべきである。そのような化合物においては、各基（グループ）またはパラメーターは、独立して、示されている選択肢から選ばれると理解されるであろう。
本発明の個々の化合物には、実施例に記載の化合物が含まれる。挙げられうる具体例には、N-シクロプロピル-3-[5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド; および
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
およびそれらの医薬上許容される誘導体、例えばN-シクロプロピル-3-[5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミドおよびその医薬上許容される誘導体が含まれる。
本明細書中で用いる「医薬上許容される」なる語は、医薬用途に適した化合物を意味する。医学における使用に適した本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものであるものである。しかし、医薬上許容されるものでない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用の場合には、本発明の範囲内である。
本明細書中で用いる「医薬上許容される誘導体」なる語は、被投与体に投与されると（直接的または間接的に）本発明の化合物またはその活性代謝産物もしくは残基を与えうる、本発明の化合物の任意の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えばエステルを意味する。そのような誘導体は、過度な実験を伴うことなく当業者に認識されうる。また、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（そのような誘導体の教示に関してそれを参照により本明細書に組み入れることとする）の教示が参照されうる。好ましい医薬上許容される誘導体は塩、溶媒和物、エステル、カルバマートおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬上許容される誘導体は塩およびエステル、特に塩である。
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であることが可能であり、および／または、医薬上許容される塩として投与されることが可能である。適当な塩に関する総説としては、Bergeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。
典型的には、医薬上許容される塩は、適宜、所望の酸または塩基を使用することにより容易に製造されうる。該塩は溶液から沈殿し濾過により集められることが可能であり、あるいは溶媒の蒸発により回収されうる。
本発明の化合物の塩は、例えば、式（I）の化合物中に存在する窒素原子と酸との反応から生じた酸付加塩を含みうる。「医薬上許容される塩」なる語に含まれる塩は本発明の化合物の無毒性塩を意味する。適当な付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、具体例としては以下のものが挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カムシラート、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸水素塩、ヒドロヨージド、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカラート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセタート、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩。テオクラート、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩。
医薬上許容される塩基塩には、アンモニウム塩、例えばトリメチルアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびに有機塩基との塩、例えば第一級、第二級および第三級アミン、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミンの塩が含まれる。
多数の有機化合物は、それらを反応させる際の溶媒またはそれらを析出もしくは結晶化する際の溶媒と複合体を形成しうる、と有機化学の当業者は理解するであろう。これらの複合体は「溶媒和」として公知である。本明細書中で用いる「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明においては式（I）の化合物またはその塩）および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を意味する。本発明の目的のためのそのような溶媒は該溶質の生物活性を妨げるものであってはならない。適当な溶媒の具体例には、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、使用する溶媒は医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の具体例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。最も好ましくは、使用する溶媒は水である。水との複合体は「水和物」として公知である。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。
本明細書中で用いる「プロドラッグ」なる語は、体内で、例えば血流中の加水分解により、医学的効果を有するその活性形態へ変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグはT. HiguchiおよびV. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; ならびにD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（それらのそれぞれを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与されると式（I）の化合物をin vivoで放出する任意の共有結合性運搬体である。プロドラッグは、一般的には、官能基を修飾することにより製造され、この場合、該修飾は、親化合物を与えるよう通常の操作により又はin vivoで切断される。プロドラッグには、例えば、患者に投与されると切断されてヒドロキシまたはアミン基を与える任意の基にヒドロキシまたはアミン基が結合している本発明の化合物が含まれる。したがって、プロドラッグの代表例には、（限定的なものではないが）式（I）の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセタート、ホルマートおよびベンゾアート誘導体が含まれる。さらに、カルボン酸（-COOH）の場合には、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステルなどが用いられうる。エステルはそれ自体が活性であることが可能であり、および／または、人体内のin vivo条件下で加水分解されうる。適当な医薬上許容されるin vivoで加水分解されうるエステル基には、人体内で容易に分解されて親酸またはその塩を与えるものが含まれる。
本明細書中で用いる「アルキル」なる語は、特定された数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-6アルキルは、少なくとも1個かつ多くとも6個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状アルキルを意味する。本明細書中で用いる「アルキル」の具体例には、限定的なものではないがメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれる。C1-4アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはt-ブチルが好ましい。該アルキル基は、例えばトリフルオロメチルのように、1以上のフッ素原子で所望により置換されていてもよい。
本明細書中で用いる「アルケニル」なる語は、特定された数の炭素原子を含有し少なくとも1個の二重結合を含有する直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。例えば、C2-6アルケニルは、少なくとも2個かつ多くとも6個の炭素原子を含有し少なくとも1個の二重結合を含有する直鎖状または分枝状アルケニルを意味する。本明細書中で用いる「アルケニル」の具体例には、限定的なものではないがエテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、3-ヘキセニルおよび1,1-ジメチルブタ-2-エニルが含まれる。
本明細書中で用いる「アルコキシ」なる語は、特定された数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を意味する。例えば、C1-6アルコキシは、少なくとも1個かつ多くとも6個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状アルコキシを意味する。本明細書中で用いる「アルコキシ」の具体例には、限定的なものではないがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが含まれる。C1-4アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシが好ましい。
本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、1個までの二重結合を所望により含有していてもよい、特定された数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環を意味する。例えば、C3-7シクロアルキルは、少なくとも3個かつ多くとも7個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書中で用いる「シクロアルキル」の具体例には、限定的なものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。C3-6シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが好ましい。
本明細書中で用いる「アリール」なる語は、芳香族炭化水素環、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。好ましくは、アリールはフェニルである。
本明細書中で用いる「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」なる語は、特に示さない限り、独立して酸素、窒素および硫黄から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式5〜7員不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロアリール環は5個または6個の環原子を有する。ヘテロアリール環の具体例には、限定的なものではないがフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが含まれる。該環は、独立してC1-6アルキルおよびオキシから選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい。
本明細書中で用いる「複素環」または「ヘテロシクリル」なる語は、特に示さない限り、独立して酸素、窒素および硫黄から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式3〜7員飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロシクリル環は5個または6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基の具体例には、限定的なものではないがピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびチオモルホリノが含まれる。該環は、独立してC1-6アルキルおよびオキシから選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい。
本明細書中で用いる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、元素であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。好ましいハロゲンはフッ素、塩素および臭素である。特に好ましいハロゲンはフッ素または塩素である。
本明細書中で用いる「所望により（場合によっては）」なる語は、その直後に記載されている事象が生じても生じなくてもよいことを意味し、生じる事象および生じない事象の両方を包含する。
本明細書中で用いる「置換」なる語は、挙げられている置換基による置換を意味し、特に示さない限り、複数の置換度が許容される。
式（I）の或る化合物は立体異性体として存在しうる（例えば、それらは1以上の不斉炭素原子を含有することがあり、あるいはシス-トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明は、1以上のキラル中心が反転した式（I）で表される化合物の異性体の混合物としての、式（I）で表される化合物の個々の異性体をも包含する。同様に、式（I）の化合物は、該式で表される以外の互変異性体として存在しうると理解され、これらも本発明の範囲内に含まれる。
ジアステレオマーまたはシスおよびトランス異性体の分離は、通常の技術、例えば分別晶出、クロマトグラフィーまたはHPLCにより達成されうる。該物質の立体異性体混合物は、対応する光学的に純粋な中間体から製造されることが可能であり、あるいは分割により、例えば、適当なキラル支持体を使用する、対応するラセミ化合物のHPLCにより、あるいは適宜、対応するラセミ化合物と適当な光学的に活性な酸または塩基との反応により形成されたジアステレオ異性体塩の分別晶出により製造されうる。
さらに、構造（I）の化合物の結晶形態のいくつかは多形として存在することが可能であり、それらも本発明に含まれる。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により製造されうる。特に示さない限り、既に定義されているすべての可変基は、既に定義されている意味を尚も有する。例示的な一般的な合成方法を以下に記載し、ついで実施例において本発明の特定の化合物を製造する。
式（I）の化合物は、触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、式（II）
Figure 2007519693
 （式中、AおよびZは前記と同意義を有し、Halはハロゲン、特に臭素である）の化合物を式（IIIA）または（IIIB）
Figure 2007519693
 （式中、R1、R2、XおよびYは前記と同意義を有する）の化合物と反応させることにより製造されうる。
Aが縮合ピラゾリル環である式（II）の化合物は、例えば、式（IV）
Figure 2007519693
 （式中、Z、Hal、-(CH2)qアリールおよび-(CH2)qヘテロアリールは前記と同意義を有し、Hal1はハロゲン、特にフッ素である）の化合物を式（V）
H2NNH-P （V）
（式中、Pは保護基、例えばBocである）の、保護されたヒドラジン誘導体と反応させ、ついで塩基、例えばDBUの存在下で環化させることにより製造されうる。
Aが縮合イソオキサゾリル環である式（II）の化合物は、例えば、前記と同意義を有する式（V）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、ついで塩基、例えばDBUの存在下で環化させることにより製造されうる。
式（IIIA）の化合物は、例えば、式（VI）
Figure 2007519693
 （式中、R1、R2、XおよびYは前記と同意義を有し、Hal2はハロゲン、特にヨウ素である）の化合物を、溶媒、例えばDMF中、ビス(ピンナコラト)二ホウ素、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II)錯体 (PdCl2(ppdf))および酢酸カリウムと反応させることにより製造されうる。
式（IIIB）の化合物は、例えば、前記と同意義を有する式（VI）の化合物を、溶媒、例えばTHF中、n-ブチルリチウムおよびトリイソプロピルボラートと反応させることにより製造されうる。
R2が-NH-CO-R11である場合には、式（VI）の化合物は、式（VII）
Figure 2007519693
 （式中、R1、X、YおよびHal2は前記と同意義を有する）のアミンを、アミド形成条件下、式（VIII）
R11CO2H (VIII)
（式中、R11は前記と同意義を有する）の酸化合物と反応させることにより製造されうる。
適当なアミノ形成条件は当技術分野でよく知られており、塩基、例えばDIPEAを、溶媒、例えばDMF中、式（VII）のアミン、式（VIII）の酸およびHATU混合物に加えることを含む。
あるいは、R2が-CO-NH-(CH2)t-R12である場合には、式（VI）の化合物は、式（IX）
Figure 2007519693
 （式中、R1、X、YおよびHal2は前記と同意義を有する）の、対応する酸化合物から容易に製造されうる。該製造は、該酸を、例えばチオニルクロリドでの処理により、該酸の活性化形態、例えば酸クロリドへ変換し、ついで、このようにして生成した活性化酸を、アミド形成条件下、式（X）
R12-(CH2)t-NH2 （X）
（式中、R12は前記と同意義を有する）のアミン化合物と反応させることにより行われうる。
適当なアミド形成条件は当技術分野でよく知られており、例えばDMF中の、式（IX）の酸またはその活性化形態の溶液を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、式（X）のアミンで処理することを含む。
あるいは、もう1つの一般的な方法は、式（I）の1つの化合物から式（I）の別の化合物への最終段階の修飾を含む。式（I）の1つの化合物を式（I）の別の化合物へ変換するための適当な官能基変換は当技術分野でよく知られており、例えばComprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. ReesおよびE. F. V. Scriven編 (Pergamon Press,1996), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-CohnおよびC.W. Rees (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995), Comprehensive Organic Chemistry, D. BartonおよびW.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979), ならびにComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989)に記載されている。
例えば、式（I）の化合物を製造するための1つの一般的な方法は以下のスキーム1に記載の反応を含む。
Figure 2007519693
例えば、式（I）の化合物を製造するためのもう1つの方法は以下のスキーム2に記載の反応を含む。
Figure 2007519693
例えば、式（I）の化合物を製造するためのもう1つの方法は以下のスキーム3に記載の反応を含む。
Figure 2007519693
例えば、式（I）の化合物を製造するためのもう1つの方法は以下のスキーム4に記載の反応を含む。
Figure 2007519693
例えば、式（I）の化合物を製造するためのもう1つの方法は以下のスキーム5に記載の反応を含む。
Figure 2007519693
例えば、式（I）の化合物を製造するためのもう1つの方法は以下のスキーム6に記載の反応を含む。
Figure 2007519693
例えば、式（I）の化合物を製造するためのもう1つの方法は以下のスキーム7に記載の反応を含む。
Figure 2007519693
例えば、式（I）の化合物を製造するためのもう1つの方法は以下のスキーム8に記載の反応を含む。
Figure 2007519693
例えば、式（I）の化合物を製造するためのもう1つの方法は以下のスキーム9に記載の反応を含む。
Figure 2007519693
例えば、式（I）の化合物を製造するためのもう1つの方法は以下のスキーム10に記載の反応を含む。
Figure 2007519693
本発明の化合物の製造においては、望ましくない副反応を妨げるために該分子内の1以上の感受性基を保護することが必要および／または望ましいかもしれない、と当業者は理解するであろう。本発明で使用するための適当な保護基は当業者によく知られており、通常の方法で使用されうる。例えば、“Protective groups in organic synthesis”T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) または“Protecting Groups” P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照されたい。適当なアミノ保護基の具体例には、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）および置換Cbz）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）、t-ブチルオキシカルボニル（Boc）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が含まれる。適当な酸素保護基の具体例には、例えばアルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはtert-ブチルジメチルシリル; アルキルエーテル、例えばテトラヒドロピラニルまたはtert-ブチル; あるいはエステル、例えばアセタートが含まれうる。
本発明の化合物を原化合物（raw chemical）として投与することは可能ではあるが、例えば該物質が、意図される投与経路および標準的な医薬実施慣例に基づいて選択された適当な医薬賦形剤、希釈剤および／または担体と混合されている場合には、式（I）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は医薬組成物の形態で簡便に投与される。
したがって、本発明のもう1つの態様においては、本発明者らは、式（I）の少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される誘導体と、1以上の医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体とを含む医薬組成物を提供する。該賦形剤、希釈剤または担体は、製剤中のその他の成分に適合可能であり該製剤の被投与体に有害でないという意味において許容されるものでなければならない。
もう1つの態様においては、本発明は、療法における使用のための、特に、p38キナーゼのインヒビターによる改善に感受性である状態に罹患したヒトまたは動物対象の治療における使用のための、有効成分としての本発明の少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される誘導体と、1以上の医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物の治療的有効量と医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体（それらの組合せを含む）とを含む医薬組成物を提供する。
本発明は更に、本発明の少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
該医薬組成物はヒトおよび獣医学におけるヒトまたは動物用であることが可能であり、典型的には、医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体の任意の1以上を含むであろう。療法用の、許容される担体または希釈剤は薬学分野でよく知られており、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro編. 1985)に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤または担体は、意図される投与経路および標準的な医薬実施慣例に基づいて選択されうる。該医薬組成物は、賦形剤、希釈剤もしくは担体として又はそれに加えて、任意の適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤および可溶化剤を含みうる。
保存剤、安定剤、色素および更には香味剤が該医薬組成物中に加えられうる。保存剤の具体例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびp-ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤および懸濁化剤も使用されうる。
いくつかの実施形態においては、本発明の物質はシクロデキストリンと組合せても使用されうる。シクロデキストリンは薬物分子と包接複合体および非包接複合体を形成することが公知である。薬物-シクロデキストリン複合体の形成は薬物分子の溶解度、解離速度、バイオアベイラビリティおよび／または安定性特性を改変しうる。薬物-シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用である。薬物との直接的な複合体化に代わる手段として、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として使用することが可能である。α-、β-およびγ-シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適当な具体例はWO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に記載されている。
本発明の化合物は、錠剤形成および他の剤形に適した粒径を得るために、公知粉砕法、例えば湿式粉砕を用いて粉砕されうる。本発明の化合物の微粉砕（ナノ粒子）製剤は、当技術分野で公知の方法により製造されうる。例えば、WO 02/00196 (SmithKline Beecham)を参照されたい。
運搬系によって異なる組成物／製剤要件が存在するかもしれない。例えば、本発明の医薬組成物は、小型ポンプ（mini-pump）を使用して、または粘膜経路により、例えば、鼻腔内噴霧剤もしくは吸入用エアゾール剤もしくは摂取可能な溶液として、または非経口的（この場合、該組成物は、例えば静脈内、筋肉内または皮下経路による運搬のための注射可能な形態として製剤化される）に投与されるように製剤化されうる。あるいは、該製剤は、両方の経路により投与されるように設計されうる。
該物質を胃腸粘膜から粘膜的に運搬しようとする場合には、それは胃腸管通過中に安定に維持されうるべきである。例えば、それはタンパク質分解に抵抗性であり、酸性pHに安定であり、胆汁の浄化（detergent）作用に抵抗性であるべきである。
適当な場合には、該医薬組成物は、吸入により、または坐剤もしくはペッサリーの形態で、またはローション剤、水剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤の形態で局所的に、または皮膚パッチの使用により、またはデンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で経口的に、またはカプセル剤もしくは膣坐剤として（単独で又は賦形剤と混合して）、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、水剤もしくは懸濁剤の形態で投与されうる。あるいは、該医薬組成物は、例えば静脈内、筋肉内または皮下に非経口的に注射されうる。非経口投与の場合には、該組成物は、他の物質（例えば、無菌水性溶液を血液と等張にするのに十分な塩または単糖）を含有しうる該無菌水性溶液の形態で最もよく使用されうる。頬側または舌下投与の場合には、該組成物は、通常の方法で製剤化されうる錠剤またはロゼンジの形態で投与されうる。
投与（運搬）経路には、限定的なものではないが経口（例えば、錠剤、カプセル剤または摂取可能な溶液）、局所、粘膜（例えば、鼻腔内噴霧剤または吸入用エアゾール剤）、鼻腔内、非経口（例えば、注射可能な形態によるもの）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼内（硝子体内または腔内を含む）、経皮、直腸、頬側、硬膜外および舌下の1以上が含まれうる。該化合物のすべてを同一経路により投与する必要があるわけではないと理解されるべきである。同様に、該組成物が2以上の有効成分を含む場合には、それらの成分は、異なる経路で投与されうる。
式（I）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、任意の適当な方法での投与用に製剤化されうる。それらは、例えば、局所投与または吸入による投与用、あるいはより好ましくは、経口、経皮または非経口投与用に製剤化されうる。該医薬組成物は、式（I）の化合物およびその医薬上許容される誘導体のコントロールリリースをもたらしうる形態でありうる。好ましい実施形態においては、本発明の物質は、例えば経口的、頬側または舌下により全身的に運搬される。特に好ましい投与方法および対応製剤は経口投与である。
経口投与の場合には、該医薬組成物は、例えば、即時放出、遅延放出、修飾放出、徐放、律動的（pulsed）放出またはコントロールリリース用の許容される賦形剤を使用して通常の手段により製造される錠剤（舌下錠を含む）およびカプセル剤（それぞれ、時限（timed）放出および徐放製剤を含む）、膣坐剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、水剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとりうる。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合には、活性薬物成分は、医薬上許容される経口無毒性不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと併用されうる。該錠剤は微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウムおよびグリシンのような賦形剤、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび或る複合シリカートのような崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような顆粒化結合剤をも含有しうる。また、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘナートおよびタルクのような滑沢剤が加えられうる。
同様のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することも可能である。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤の場合には、該物質は、種々の甘味または香味剤、着色剤または色素、乳化および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンのような希釈剤ならびにそれらの組合せと併用されうる。
散剤は、該化合物を適当な微小サイズに粉末化し、同様に粉末化された医薬担体、例えば可食性炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在しうる。
カプセル剤は、前記の粉末混合物を調製し、成型されたゼラチン殻物質に充填することにより製造される。充填操作の前に、滑剤（glidant）および滑沢剤、例えばコロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールを該粉末混合物に加えることが可能である。カプセルが摂取された際の医薬の利用能を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを加えることも可能である。
さらに、所望により又は必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を該混合物中に加えることも可能である。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定的なものではないがデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化または乾式顆粒圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、該化合物（適切には粉末化されたもの）を前記希釈剤または基剤と、また、場合によっては結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、再吸収促進剤、例えば第四級塩、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより製造される。該粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカジア粘質物（acadia musilage）またはセルロース性もしくは重合性物質の溶液で湿式造粒し、篩いにかけることが可能である。顆粒化の代替手段として、該粉末混合物を錠剤機にかけることが可能であり、生じるものは、顆粒に分解する不完全に形成したスラッグである。錠剤形成鋳型への付着を妨げるために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により該顆粒を滑化（lubricate）することが可能である。ついで該滑化混合物を錠剤に圧縮する。また、本発明の化合物を自由流動性不活性担体と一緒にし、顆粒化または乾式顆粒圧縮工程を経ることなく直接的に錠剤に圧縮することも可能である。セラックのシーリングコート、糖または高分子物質のコーティングおよびロウの光沢コーティングよりなる透明または不透明な保護コーティングを付与することが可能である。異なる単位投与形を区別するために、これらのコーティングに染料を加えることが可能である。
経口流体、例えば水剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、ある与えられた量が所定量の該化合物を含有するよう単位投与形として製造されうる。シロップ剤は、該化合物を、適切に香味づけされた水性溶液に溶解することにより製造されうる。一方、エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを使用することによっても製造される。懸濁剤は、該化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより製剤化されうる。安定剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香味添加剤、例えばハッカ油またはサッカリンなども加えられうる。
適当な場合には、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化されうる。また、該製剤は、例えば、高分子、ロウなどで粒子状物質をコーティングまたは包埋することにより、放出が遅延または持続されるように製造されうる。
本発明の化合物は、リポソーム運搬系（例えば、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞）の形態としても投与されうる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成されうる。
本発明の化合物は、リポソームエマルション運搬系（例えば、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞）の形態としても投与されうる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成されうる。
本発明の化合物は、該化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても運搬されうる。また、本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性高分子に結合されうる。そのような高分子には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシン（パルミトイル残基で置換されているもの）が含まれうる。さらに、本発明の化合物は、薬物のコントロールリリースの達成に有用な生分解性高分子のクラス、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体に結合されうる。
本発明は、0.1〜99.5％、より詳しくは0.5〜90％の式（I）の化合物と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物を含む。
同様に、該組成物は、鼻腔内、眼、耳、直腸、局所、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、関節内、皮下または筋肉内、吸入または通気形態で、すべて薬学分野の当業者によく知られた形態を用いて投与されうる。
経皮投与の場合には、該医薬組成物は、経皮パッチ、例えば経皮イオン導入パッチの形態で与えられうる。
本発明の化合物を非経口的に投与する場合には、そのような投与の具体例には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下への該物質の投与、および／または注入技術の利用の1以上が含まれる。非経口投与の場合には、該医薬組成物は注射剤または連続的注入剤（例えば、静脈内、血管内または皮下）として与えられうる。該組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、水剤（溶液）または乳剤の形態をとることが可能であり、製剤添加物、例えば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有しうる。注射による投与の場合には、これらは単位投与形または多投与形（multidose presentation）（好ましくは保存剤が添加されているもの）の形態をとりうる。あるいは、非経口投与の場合には、有効成分は、適当なビヒクルでの還元（再構成）のための粉末形態でありうる。非経口投与の場合には、該化合物は、他の物質（例えば、無菌水性溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース）を含有しうる該無菌水性溶液の形態で最もよく使用される。必要に応じて、該水性溶液は適切に（好ましくは3〜9のpHに）平衡化されるべきである。無菌条件下での適当な非経口製剤の製造は、当業者によく知られた標準的な薬学技術により容易に達成される。
本発明の組成物は直接的な注射により投与されうる。
本発明の化合物はデポー剤としても製剤化されうる。そのような長期作用性製剤は移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与されうる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂で、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤化されうる。
あるいは、該組成物は、局所適用用に、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、眼軟膏剤、点眼剤、点耳剤、洗口剤、含浸包帯および縫合材ならびにエアゾール剤の形態で製剤化されることが可能であり、例えば保存剤、薬物の浸透を促進する溶剤ならびに軟膏剤およびクリーム剤中の緩和薬を含む適当な通常の添加剤を含有しうる。そのような局所製剤は、適合しうる通常の担体、例えばクリームまたは軟膏基剤、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコールをも含有しうる。そのような担体は該製剤の約1重量％〜約98重量％を構成することが可能であり、より通常は、それらは該製剤の約80重量％までを構成するであろう。
皮膚への局所適用の場合には、本発明の物質は、例えば鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水の1以上との混合物中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化されうる。
あるいは、それは、例えば鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルロウ、セテアリール（cetearyl）アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の1以上の混合物中に懸濁または溶解された適当なローション剤またはクリーム剤として製剤化されうる。
吸入による投与の場合には、本発明の化合物は、適当なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えばテトラフルオロエタンまたはヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の適当な気体の使用により、加圧パックまたは噴霧器からエアゾール噴霧剤の形態で簡便に運搬される。加圧エアゾール剤の場合には、投与単位は、一定量を運搬するための弁を設けることにより定められうる。吸入器または通気器において使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物と適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有するように製剤化されうる。
あるいは、本発明の化合物は坐剤またはペッサリーの形態で投与されることが可能であり、あるいはそれはゲル剤、ヒドロゲル、ローション剤、水剤（溶液）、クリーム剤、軟膏剤または粉剤の形態で局所適用されうる。
本発明の化合物は肺または直腸経路によっても投与されうる。それらは眼経路によっても投与されうる。眼に対する使用の場合には、該化合物は、pH調整された無菌等張塩類液中の微粒化懸濁液として、あるいはpH調整された無菌等張塩類液中の溶液（場合によっては、保存剤、例えばベンジルアルコニウムクロリドと組合されている）として製剤化されうる。あるいは、それらは軟膏剤、例えばペトロラタム中に製剤化されうる。
該医薬組成物は、一般には、特定の状態の治療または予防に有効な量で投与される。ヒトにおける初期投与には、症状、例えば選択された状態に関する症状の臨床モニターが伴う。一般には、該組成物は少なくとも約100μg/kg体重の活性物質の量で投与される。ほとんどの場合には、それらは、約20mg/kg体重/日を超えない量の1以上の用量で投与されるであろう。好ましくは、ほとんどの場合には、用量は約100μg/kg〜約5mg/kg体重/日である。特に哺乳動物および特にヒトへの投与の場合には、活性物質の1日量レベルは0.1mg/kg〜10mg/kg、典型的には約1mg/kgであると予想される。最適用量は、適応症、その重症度、投与経路、合併症状などを考慮して、各治療様式および適応症に関して標準的な方法により決定されると理解されるであろう。いずれの場合においても、個体に最も適した実際の投与量は医師により決定され、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排泄速度、薬物の組合せ、個々の状態の重症度ならびに個々の個体の応答によって様々となろう。選択された実際の用量の有効性は、例えば、選択された用量の投与の後の臨床症状または標準的な抗炎症徴候を測定することにより容易に決定されうる。前記投与量は平均的な場合の典型例である。もちろん、より高い又はより低い投与量範囲が妥当な個々の場合がありうる。それらも本発明の範囲内である。本発明により治療される状態または病態に対しては、長期間にわたって対象において一定の1日量を（例えば、維持治療計画において）維持することが特に有益でありうる。ヒトへの経口および非経口投与の場合には、該物質の1日量レベルは1回量または分割量でありうる。
もう1つの態様においては、本発明は、療法における使用のための、式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明の化合物は、一般には、セリン／トレオニンキナーゼp38のインヒビターであり、したがって、p38キナーゼにより媒介されるサイトカイン産生のインヒビターでもある。「セリン／トレオニンキナーゼp38のインヒビター」なる語の意味には、後記アッセイにおいて、ATPからタンパク質基質へリン酸基を転移するp38の能力を妨げる化合物が含まれる。
本発明の化合物は、p38のアイソフォーム、例えばp38α、p38β、p38γおよび／またはp38δの1以上に対して選択的でありうると理解されるであろう。1つの実施形態においては、本発明の化合物はp38αアイソフォームを選択的に抑制する。もう1つの実施形態においては、本発明の化合物はp38βアイソフォームを選択的に抑制する。もう1つの実施形態においては、本発明の化合物はp38αおよびp38βアイソフォームを選択的に抑制する。p38アイソフォームに対する化合物の選択性を測定するためのアッセイは例えばWO 99/61426、WO 00/71535およびWO 02/46158に記載されている。
p38キナーゼ活性は（局所的または全身的に）上昇しうること、p38キナーゼは不適当な時間に活性であり又は発現されうること、p38キナーゼは不適当な位置において発現されうる又は活性でありうること、p38キナーゼは構成的に発現されうること、あるいはp38キナーゼ発現は不安定でありうること、同様に、p38キナーゼ活性により媒介されるサイトカイン産生は不適当な時間に不適当な位置で生じている可能性があること、あるいはそれは有害な高レベルで生じうることが公知である。
したがって、本発明は、p38キナーゼ活性により媒介される又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または病態の治療または予防における使用のための式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明はまた、式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療的有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるp38キナーゼ活性により媒介される又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または病態の治療方法をも提供する。該化合物は、単結晶または多形結晶形態、アモルファス形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物として投与されうる。
本発明は、本発明の化合物の治療的またはサイトカイン抑制的な量を、サイトカイン産生の抑制を要する対象に投与することを含む、該対象、例えばヒトにおけるp38キナーゼ活性により媒介されるサイトカイン産生の抑制方法をも提供する。該化合物は、単結晶または多形結晶形態、アモルファス形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物として投与されうる。
本発明は、本発明の化合物の治療的有効量を投与することにより、これらの状態を治療する。「治療的有効量」は、化合物の、症状を改善する又は症状を軽減する量、サイトカインを減少させる量、サイトカインを抑制する量、キナーゼを調節する量、および／またはキナーゼを抑制する量を意味する。そのような量は、標準的な方法により、例えば、サイトカインレベルを測定する又は臨床症状の改善を観察することにより、容易に決定されうる。例えば、臨床家は、抗炎症治療のための、受け入れられた測定スコアをモニターすることが可能である。治療に対する言及は、急性治療または予防、および確立された症状の改善を包含すると理解されるであろう。
本発明の化合物は、p38キナーゼの抑制もしくは調節を要する又はp38により媒介されるサイトカイン産生の抑制もしくは調節を要する任意の対象に投与されうる。特に、該化合物は哺乳動物に投与されうる。そのような哺乳動物には、例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、最も好ましくはヒトが含まれうる。
したがって、本発明は、式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療的有効量を対象に投与することを含む、例えば慢性関節リウマチ、骨関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎、慢性塞栓性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、毒素ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、多発性硬化症、動脈瘤、卒中、過敏性腸管症候群、筋変性、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、敗血症、全身悪液質、感染または悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）に続発する悪液質、マラリア、らい病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、痛風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、痛風関節炎、脊椎炎、および非関節性炎症状態、例えばヘルニア様／裂傷／脱出椎間円板症候群、滑液嚢炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症候群および靱帯捻挫および局所筋骨格挫傷に関連した他の炎症状態、疼痛、例えば炎症および／または外傷に関連したもの、大理石骨病、再発狭窄症、血栓症、血管新生、癌、例えば乳癌、結腸癌、肺癌または前立腺癌に罹患したヒトまたは動物対象における症状を治療または軽減するための方法を提供する。
本発明のもう1つの態様は、式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療的有効量を対象に投与することを含む、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎、慢性塞栓性肺疾患、慢性心不全、全身悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、ならびに癌、例えば乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌に罹患したヒトまたは動物対象の治療方法を提供する。
本発明のもう1つの態様は、式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療的有効量を対象に投与することを含む、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎、慢性塞栓性肺疾患、慢性心不全、全身悪液質、糸球体腎炎、クローン病ならびに癌、例えば乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌に罹患したヒトまたは動物対象の治療方法を提供する。
本発明のもう1つの態様は、式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療的有効量を対象に投与することを含む、慢性関節リウマチ、喘息、慢性肺炎、慢性塞栓性肺疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病およびてんかんに罹患したヒトまたは動物対象の治療方法を提供する。
本発明のもう1つの態様は、式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療的有効量を対象に投与することを含む、任意のタイプの疼痛、例えば慢性疼痛、無痛覚（analgesis）の急速発現、神経筋痛、頭痛、癌痛、骨関節症および慢性関節リウマチに関連した急性および慢性炎症痛、術後炎症痛、神経障害痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛(post-hepatic neuralgia)、炎症性神経障害および片頭痛に罹患したヒトまたは動物対象の治療方法を提供する。
本発明のもう1つの態様は、p38キナーゼ活性により媒介される又はp38キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または病態の治療における使用のための医薬の製造における、式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
式（I）の化合物およびその誘導体は、単独で、または前記状態の治療のための他の治療剤と組合せて使用されうる。したがって、本発明は、もう1つの態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と他の治療剤との組合せを提供する。
特に、慢性関節リウマチの療法においては、他の化学療法剤または抗体物質との組合せが予想される。したがって、本発明の組合せ療法は、式（I）の少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の投与と、少なくとも1つの他の医薬上活性な物質の投与とを含む。式（I）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、および他の医薬上活性な物質は、一緒に又は別々に投与することが可能であり、別々に投与する場合には、投与は同時に又は任意の順序で連続的に行うことが可能である。式（I）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物および他の医薬上活性な物質の量ならびに投与の相対時機(relative timing)は、所望の組合せ療法効果が達成されるように選ばれる。適当な用量は当業者により容易に認識されるであろう。治療に要する本発明の化合物の量は、治療する状態の性質ならびに患者の年齢および状態に左右され、最終的には、担当医師または獣医の判断に委ねられると理解されるであろう。慢性関節リウマチの療法のための、式（I）の化合物ならびにその塩および溶媒和物と組合せて使用される他の医薬上活性な物質の具体例には、免疫抑制剤、例えばアントルメチングアシル（amtolmetin guacil）、ミゾリビン（mizoribine）およびリメキソロン（rimexolone）；抗TNFα剤、例えばエタネルセプト（etanercept）、インフリキシマブ（infliximab）、ジアセレイン（diacerein）；チロシンキナーゼインヒビター、例えばレフルノミド（leflunomide）；カリクレインアンタゴニスト、例えばスブレウム（subreum）；インターロイキン11アゴニスト、例えばオプレルベキン（oprelvekin）；インターフェロンβ1アゴニスト；ヒアルロン酸アゴニスト、例えばNRD-101（Aventis）；インターロイキン1受容体アンタゴニスト、例えばアナキンラ（anakinra）；CD8アンタゴニスト、例えば塩酸アミプリローセ（amiprilose hydrochloride）；βアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト、例えばリューマコン（reumacon）；マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、例えばシペマスタット（cipemastat）および他の疾患修飾性抗リ
ウマチ薬（DMARD）、例えばメトトレキセート（methotrexate）、スルファサラジン（sulphasalazine）、シクロスポリンA、ヒドロキシコロキン（hydroxychoroquine）、オーラノフィン（auranofin）、オーロチオグルコース（aurothioglucose）、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシラミン（penicillamine）が含まれる。
前記の組合せは、簡便には、医薬製剤の形態での使用のために提供され、したがって、医薬上許容される担体または賦形剤と前記の組合せを含む医薬製剤は本発明のもう1つの態様を構成する。
そのような組合せの個々の成分は、連続的または同時に、別々の又は組合された医薬製剤として任意の簡便な経路により投与されうる。
投与が連続的である場合には、本発明の化合物または第2の治療剤のいずれかが最初に投与されうる。投与が同時である場合には、該組合せは、同じ又は異なる医薬組成物として投与されうる。
同一製剤中に組合された場合には、それらの2つの化合物は安定であり且つお互いに及び該製剤のその他の成分に適合性でなければならないと理解されるであろう。別々に製剤化される場合には、それらは、簡便には、当技術分野においてそのような化合物に関して公知の様態で任意の簡便な製剤として提供されうる。
実施例
以下の実施例は本発明の例示的な実施形態であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。試薬は商業的に入手可能であるか、または文献中の方法に従い製造される。
LCMSは、カラム（3.3cm×4.6mm内径, 3μm ABZ+PLUS）上、3ml/分の流速、5μlの注入容量、室温および215〜330nmのUV検出範囲で行った。溶媒A：10mM水性酢酸アンモニウム + 0.1％ ギ酸。溶媒B：95％ アセトニトリル + 0.05％ ギ酸。勾配：0％ A/0.7分、0〜100％ A/3.5分、100％ A/1.1分、100〜0％ A/0.2分。
中間体1：Z/E 1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-ピリジニル)メタンイミン
Figure 2007519693
窒素下の無水ジエチルエーテル (50ml)中の1,4-ジブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン (2.72g)の攪拌溶液をドライアイス／アセトン浴内で-78℃に冷却し、ついでn-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6M, 7.2ml)で処理した。該反応混合物を20分間攪拌し、ジエチルエーテル (60ml)中の4-シアノピリジン (1.4g)の溶液を滴下した。得られた混合物を更に20分間攪拌し、ついで飽和水性塩化アンモニウムで処理した。エーテル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配を溶離液として使用するSPEカートリッジ（シリカ）上で精製して、表題化合物を無色ガム (1.50g)として得た。
NMR: [δH CDCl3] 10.35 (1H , s, 小), 10.35 (1H, s, 大) 8.74(2H, d, J=6Hz, 大および小), 7.58 (2H, d, J=6Hz, 大), 7.48-7.42(1H, m,), 7.40-7.03 (4H, m, 大および小)。
中間体2: 1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-ピリジニル)メタナノン
Figure 2007519693
メタノール (20ml)中の1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-ピリジニル)メタンイミン (中間体 1, 1.30g)の混合物を0.5M 塩酸 (1.5ml)で処理した。該反応混合物を室温で18時間放置し、ついで酸性イオン交換カートリッジ（SCX）に適用した。メタノールおよびそれに続くメタノール中の10％ 水性アンモニアでの溶出は表題化合物を白色固体 (1.20g)として与えた。LC-MS: Rt 2.96, MH+ 298/300。
中間体 3: 1,1-ジメチルエチル (2Z)-2-[(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)(4-ピリジニル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシラート
Figure 2007519693
メタノール (6ml)および酢酸 (0.5ml)中の1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-ピリジニル)メタナノン (中間体 2, 900mg)およびt-ブチルカルバザート (400mg)の溶液を還流温度で(at reflux)12時間攪拌した。該混合物を水および酢酸エチル間に分配し、有機層を水およびブラインで洗浄し、疎水性フィルターチューブを使用して乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチル (9:1〜6:4)で溶出するSPEカートリッジ（シリカ, 5g）上で精製して、表題化合物を黄色ゲル(880mg)として得た。LC-MS: Rt 3.1/3.26, MH+ 412/414。
中間体4: 6-ブロモ-5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾール
Figure 2007519693
THF (3ml)中の1,1-ジメチルエチル (2Z)-2-[(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)(4-ピリジニル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシラート (中間体 3, 250mg)およびDBU (95μl)の溶液をマイクロ波オーブン中、150℃で攪拌した。30分後、該混合物を水および酢酸エチル間で分配させ、有機層を水およびブラインで洗浄し、疎水性フィルターチューブを使用して乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色固体(150mg)として得た。LC-MS: Rt 2.7分, MH+ 292/294。
中間体5: Z/E (4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)(4-ピリジニル)メタノン オキシム
Figure 2007519693
エタノール (2ml)中のZ/E 1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-ピリジニル)メタンイミン (中間体 1, 150mg)の溶液を水 (0.4ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩 (44mg)および酢酸ナトリウム (50mg)の溶液で処理し、ついで還流温度で2時間攪拌した。エタノールを真空下で除去し、残渣を水および酢酸エチル間に分配させた。水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチル (4:1〜1:1)で溶出するSPEカートリッジ（シリカ, 2g）上で精製して、表題化合物を白色泡(130mg)として得た。LC-MS: 2.83分, 2.90分, MH+ 313, 315。
中間体6: 6-ブロモ-5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール
Figure 2007519693
テトラヒドロフラン (1.5ml)中のZ/E (4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)(4-ピリジニル)メタノンオキシム (中間体, 124mg) および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (40mg)の溶液をマイクロ波オーブン中、150℃で30分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を少量のメタノールでトリチュレートして表題化合物をクリーム色固体(32mg)として得た。LC-MS: Rt 3.21分, MH+ 293, 295。
中間体7: N-メチル-N,6-ビス(メチルオキシ)-3-ピリジンカルボキサミド
Figure 2007519693
DMF (10ml)中の6-メトキシニコチン酸 (0.784g)の混合物をN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.5g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (1.16g)および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (50mg)と共に攪拌した。トリエチルアミン (1.67ml)を加え、該反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配させた。有機層を、疎水性フィルターチューブを使用して分離し、溶媒を蒸発させて表題化合物を無色油 (0.86g)として得た。NMR: [δH CDCl3] 8.65 (1H, s), 8.00 (1H, d), 6.76 (1H, d,), 3.99 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H,s)。
中間体8: (2,5-ジブロモ-3,6-ジフルオロフェニル)[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタノンおよび(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタノン
Figure 2007519693
THF (20ml)中の1,4-ジブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン (1.4g)の混合物を-70℃で攪拌し、ヘキサン (3.31ml)中の1.6M BuLiで処理した。10分後、該反応混合物をTHF (10ml)中のN-メチル-N,6-ビス(メチルオキシ)-3-ピリジンカルボキサミド (中間体7, 0.84g)で処理した。該反応混合物を-70℃で90分間攪拌し、室温に加温し、20時間攪拌した。該混合物を-78℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムで処理し、ついで酢酸エチルおよび更に水性塩化アンモニウムで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、疎水性フィルターチューブを使用して乾燥させた。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル勾配 (24：1〜1:1)で溶出するシリカSPEカートリッジ上で精製して、表題化合物を2:3混合物として得た。LC-MS: Rt: 3.33分 MH+ 327, 329 (小)。LC-MS: Rt: 3.53分 MH+ 406, 408, 410 (大)。
中間体9: 4,7-ジブロモ-5-フルオロ-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-イミダゾールおよび6-ブロモ-5-フルオロ-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-イミダゾール
Figure 2007519693
メタノール (4.5ml)中の(2,5-ジブロモ-3,6-ジフルオロフェニル)[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタノン-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタノン (中間体8, 0.429g)、1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシラート (0.152g)および酢酸 (0.1ml)の混合物を還流温度で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた油を6時間加熱した。THF (4.5ml)中の粗物質をDBU (0.3ml)で処理し、ついでマイクロ波オーブン中、密封チューブ内で150℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルおよび0.5M水性塩酸間に分配させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配 (40:1〜1:1)で溶出するシリカSPEカートリッジを使用することにより精製して、表題化合物を3:7混合物 (22mg)として得た。LC-MS: Rt: 3.4分 MH+ 322 (小)。LC-MS: Rt: 3.68分 MH+ 400, 402 (大)。
中間体10: N-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2007519693
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 (1.3g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (1.44g) および3H-[1,2,3] 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (0.077g)を、クロロホルム (30ml)中のテトラヒドロフラン (2M, 5ml)中のエチルアミンの攪拌溶液に加え、該混合物を24時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ、疎水性フィルターチューブに通し、有機相を真空下で濃縮した。残留固体を、メタノールで溶出するSCXカートリッジ上で精製して、表題化合物を淡黄色固体(1.36g)として得た。LC-MS: Rt 3.2分。
中間体11: (4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)(6-クロロ-3-ピリジニル)メタノン
Figure 2007519693
無水THF (20ml)および1.6M n-BuLi (ヘキサン (3.43ml)中)中の1,4-ジブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン (1.36g)の混合物を窒素下、-78℃で20分間攪拌した。該反応混合物をTHF (20ml)中の6-クロロ-N-メチル-N-(メチルオキシ)-3-ピリジンカルボキサミド (0.921g)に加え、-78℃で攪拌した。ついで該混合物を-70℃で30分間攪拌し、室温に加温し、ついで再び-70℃に冷却し、10％ 水性塩化アンモニウムで処理した。該反応混合物を室温に加温し、酢酸エチルおよび10％ 水性塩化アンモニウム間に分配させた。有機層を、疎水性フィルターチューブを使用して分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(9:1〜1:3)を溶出するシリカSPEカートリッジを使用して精製して、不純物としての表題化合物(0.548g)を得た。LC-MS: Rt 3.42分, MH+ 332, 334。
中間体12: 6-ブロモ-3-(6-クロロ-3-ピリジニル)-5-フルオロ-1H-イミダゾール
Figure 2007519693
メタノール (2ml)中の不純物としての(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)(6-クロロ-3-ピリジニル)メタノン (0.548g)を1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシラート (0.152g)および酢酸 (100μl)と共に20時間攪拌した。粗混合物を炭酸水素ナトリウムおよびクロロホルム間に分配させた。有機層を、疎水性フィルターチューブを使用して分離し、溶媒を真空下で除去した。THF (1ml)中の粗物質をDBU (0.358ml)で処理し、マイクロ波オーブン中、密封チューブ内で150℃で30分間加熱した。該反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび0.5M水性塩酸間に分配させた。有機層を水、ついでブラインで洗浄し、ついで疎水性フィルターチューブを使用して分離した。有機層を真空下で濃縮し、残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチル (100:0〜0:100)で溶出するシリカSPEカートリッジ (50g)を使用して精製して、表題化合物(87mg)を得た。LC-MS: Rt 3.51分, MH+ 326, 328, 330。
N-シクロプロピル-3-[5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
Figure 2007519693
イソプロパノール (2ml)中の6-ブロモ-5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾール (中間体4, 20mg)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (21mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2mg)および水性炭酸水素ナトリウム (1M, 1ml)の懸濁液をマイクロ波オーブン中、150℃で15分間攪拌した。該混合物を水および酢酸エチル間に分配させ、有機層を水およびブラインで洗浄し、疎水性フィルターチューブを使用して乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン:酢酸エチル (1:1〜1:4)で溶出するSPEカートリッジ (シリカ, 5g)上で精製して、表題化合物を白色固体(9.72mg)として得た。LC-MS: Rt 2.64, MH+ 387。
N-シクロプロピル-3-[5-フルオロ-3-(1-オキシド-4-ピリジニル)-1H-イミダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
Figure 2007519693
クロロホルム (2ml)中のN-シクロプロピル-3-[5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド (実施例1, 9.3mg)およびm-CPBA (20mg)の溶液を窒素下、60℃で1時間攪拌した。該混合物をイソルート（Isolute）アミノカートリッジ (1g)に適用し、クロロホルム/メタノール (100:0および90:10)で溶出して、表題化合物を黄色固体(5.5mg)として得た。LC-MS: Rt 2.58, MH+ 403。
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
Figure 2007519693
6-ブロモ-5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール (中間体6, 25mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸 (boronic acid) (24mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1mg)および飽和水性炭酸水素ナトリウム (0.25ml)を使用して、実施例1の方法に従った。シクロヘキサン/酢酸エチル (100:0〜66:33)でSPEカートリッジ (シリカ, 1g)を溶出し、表題化合物を白色固体(21mg)として得た。LC-MS: Rt 3.26分, MH+ 406。
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[5-フルオロ-3-(1-オキシド-4-ピリジニル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
Figure 2007519693
窒素下のクロロホルム (1ml)中のN-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド (実施例3, 12mg)の溶液をm-CPBA (10mg)で処理し、該混合物を60℃で40分間攪拌した。さらに、m-CPBA (10mg)を加え、攪拌を1時間継続した。該溶液を、クロロホルム/メタノール (100:0〜90:10)で溶出するイソルート（Isolute）アミノカートリッジ (1g)に適用してガラス状物質を得た。少量のエーテルを使用するトリチュレーションにより表題化合物を白色粉末(9mg)として得た。LC-MS: Rt 2.85分, MH+ 422。
N-エチル-3-{5-フルオロ-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-イミダゾール-6-イル}-4-メチルベンズアミド
Figure 2007519693
イソプロパノール中の4,7-ジブロモ-5-フルオロ-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-イミダゾールおよび6-ブロモ-5-フルオロ-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-イミダゾール (2:1) (中間体9, 20mg)、N-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (中間体10, 32mg)、1M 水性炭酸水素ナトリウム(1ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6mg)の混合物を密封容器中、マイクロ波により150℃で15分間加熱した。該反応混合物をクロロホルムおよび水間に分配させ、有機層を、疎水性フィルターチューブを使用して分離した。有機層を真空下で濃縮し、残渣を逆相分取HPLCにより精製して表題化合物(3mg)を得た。LC-MS: Rt 3.2分, MH+ 404。
3-[3-(6-クロロ-3-ピリジニル)-5-フルオロ-1H-イミダゾール-6-イル]-N-エチル-4-メチルベンズアミド
Figure 2007519693
イソプロパノール (1ml)中の6-ブロモ-3-(6-クロロ-3-ピリジニル)-5-フルオロ-1H-イミダゾール (中間体12, 16mg)、N-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体10, 15mg)、1M 水性炭酸水素ナトリウム (1ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (6mg)の混合物をマイクロ波オーブン中、150℃で15分間加熱した。該反応混合物をクロロホルムおよび水間に分配させ、有機層を疎水性フィルターチューブで分離した。有機層を蒸発させ、質量誘導 (mass directed)分取HPLCにより精製して表題化合物 (1.64mg)を得た。LC-MS: 3.4分, MH+ 409, 411。
略語
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
Boc t-ブトキシカルボニル
BuLi ブチルリチウム
tBuONO 亜硝酸t-ブチル
CDI カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
Et2O ジエチル エーテル
EtOH エタノール
h 時間
Hal ハロゲン
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
KOAc 酢酸カリウム
m-CPBA 3-クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
Ms メシル
NaOtBu ナトリウム tert-ブトキシド
NaOEt ナトリウムエトキシド
NCS N-クロロスクシンイミド
PdCl2(dppf) ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II)錯体 (1:1)
Rt 保持時間
SPE 固相抽出
THF テトラヒドロフラン
生物学的実施例
p38インヒビターとしての式（I）の化合物の活性は以下のインビトロアッセイにより測定されうる。
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ1
試験化合物の非存在下では蛍光リガンドが有意（> 50％）に酵素結合し、十分な濃度（> 10×Ki）の強力なインヒビターの存在下では未結合蛍光リガンドの異方性が該結合値とは測定上異なるようになる条件下で熱力学的平衡に到達するようキナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートする。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、> 1×Kfであるべきである。必要な蛍光リガンドの濃度は、使用する装置ならびに蛍光および物理化学的特性に左右されるであろう。用いる濃度は、キナーゼ酵素の濃度より低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満である。典型的なプロトコールは以下のとおりである。
最終組成62.5 mM HEPES, pH 7.5, 1.25 mM CHAPS, 1.25 mM DTT, 12.5 mM MgCl2 3.3％ DMSOのバッファーにすべての成分を溶解する
p38酵素濃度：12nM
蛍光リガンド濃度：5nM
試験化合物濃度：0.1nM〜100nM
平衡に達するまで（5〜30分間）、NUNC 384黒色マイクロタイタープレート内で30μlの最終容量中で成分をインキュベートする
蛍光異方性をLJL Acquestにおいて読取る
定義：Ki = インヒビター結合に関する解離定数
Kf = 蛍光リガンド結合に関する解離定数
蛍光リガンドは以下の化合物である。これは5-[2-(4-アミノメチルフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導されたものである。
Figure 2007519693
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ2（大容量アッセイ）
試験化合物の非存在下では蛍光リガンドが有意（> 50％）に酵素結合し、十分な濃度（> 10×Ki）の強力なインヒビターの存在下では未結合蛍光リガンドの異方性が該結合値とは測定上異なるようになる条件下で熱力学的平衡に到達するようキナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートする。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、2×Kfであるべきである。必要な蛍光リガンドの濃度は、使用する装置ならびに蛍光および物理化学的特性に左右されるであろう。用いる濃度は、キナーゼ酵素の濃度より低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満である。
蛍光リガンドは以下の化合物である。これは5-[2-(4-アミノメチルフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導されたものである。
Figure 2007519693
組換えヒトp38αをGSTタグ付きタンパク質として発現させた。このタンパク質を活性化するために、3.5μMの未活性化p38αを、50 mM Tris-HCl pH 7.5、0.1 mM EGTA、0.1％ 2-メルカプトエタノール、0.1mM バナジン酸ナトリウム、10mM MgAc、0.1mM ATP中、200nM MBP-MKK6 DDと共に30℃で30分間インキュベートした。活性化後、p38αを再精製し、標準的なフィルター結合アッセイを用いて活性を評価した。
プロトコール：組成62.5 mM HEPES, pH 7.5, 1.25 mM CHAPS, 1 mM DTT, 12.5 mM MgCl2のバッファーに最終濃度12nMのp38αおよび5nMの蛍光リガンドと共にすべての成分を溶解する。30μlのこの反応混合物を、NUNC 384黒色マイクロタイタープレート内に1μlの種々の濃度の試験化合物（0.28nM〜16.6μM（最終））またはDMSOビヒクル（最終3％）を含有するウェルに加え、室温で30〜60分間平衡化した。蛍光異方性をMolecular Devices Acquest（励起485nm/発光535nm)において読取る。
定義：Ki = インヒビター結合に関する解離定数
Kf = 蛍光リガンド結合に関する解離定数
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ3（小容量アッセイ）
試験化合物の非存在下では蛍光リガンドが有意（> 50％）に酵素結合し、十分な濃度（> 10×Ki）の強力なインヒビターの存在下では未結合蛍光リガンドの異方性が該結合値とは測定上異なるようになる条件下で熱力学的平衡に到達するようキナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートする。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、2×Kfであるべきである。必要な蛍光リガンドの濃度は、使用する装置ならびに蛍光および物理化学的特性に左右されるであろう。用いる濃度は、キナーゼ酵素の濃度より低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満である。
蛍光リガンドは以下の化合物である。これは5-[2-(4-アミノメチルフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導されたものである。
Figure 2007519693
組換えヒトp38αをGSTタグ付きタンパク質として発現させた。このタンパク質を活性化するために、3.5μMの未活性化p38αを、50 mM Tris-HCl pH 7.5、0.1 mM EGTA、0.1％ 2-メルカプトエタノール、0.1mM バナジン酸ナトリウム、10mM MgAc、0.1mM ATP中、200nM MBP-MKK6 DDと共に30℃で30分間インキュベートした。活性化後、p38αを再精製し、標準的なフィルター結合アッセイを用いて活性を評価した。
プロトコール：組成62.5 mM HEPES, pH 7.5, 1.25 mM CHAPS, 1 mM DTT, 12.5 mM MgCl2のバッファーに最終濃度12nMのp38αおよび5nMの蛍光リガンドと共にすべての成分を溶解する。6μlのこの反応混合物を、Greiner 384黒色低容量マイクロタイタープレート内に0.2μlの種々の濃度の試験化合物（0.28nM〜16.6μM（最終））またはDMSOビヒクル（最終3％）を含有するウェルに加え、室温で30〜60分間平衡化した。蛍光異方性をMolecular Devices Acquest（励起485nm/発光535nm)において読取る。
定義：Ki = インヒビター結合に関する解離定数
Kf = 蛍光リガンド結合に関する解離定数
結果
実施例に記載の化合物を、前記アッセイの少なくとも1つにおいて試験したところ、該化合物は< 10μMのIC50値または> 6のpKi値を有していた。

Claims (14)

  1. 式（I）：
    Figure 2007519693
     ［式中、
    Aは、独立してC1-6アルキル、-(CH2)k-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-(CH2)kOR3、-(CH2)kCO2R3、-(CH2)kNR3R4、-(CH2)kCONR3R4、-(CH2)kNHCOR3、-(CH2)kSO2NR3R4、-(CH2)kNHSO2R3、-(CH2)kSO2(CH2)mR5から選ばれる2個までの置換基で所望により置換されていてもよい縮合5員環ヘテロアリール環、C1-2アルキルまたは-(CH2)kCO2R3で所望により置換されていてもよい、窒素を含有する5員または6員ヘテロシクリル環、およびC1-2アルキルで所望により置換されていてもよい5員ヘテロアリール環である；
    Aは、-BR6により置換された縮合5員ヘテロアリール環であり、Aは更に、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7およびC1-6アルキル（これはヒドロキシで所望により置換されていてもよい）から選ばれる1個の置換基で所望により置換されていてもよい；
    Aは、-(CH2)nヘテロシクリルにより置換された縮合5員ヘテロアリール環であり、ここで、該ヘテロシクリルは、独立してオキソ、C1-6アルキル、-(CH2)pフェニル、-OR7、-(CH2)pCO2R7、-NR7R8および-CONR7R8から選ばれる2個までの置換基で所望により置換されていてもよい、独立して酸素、硫黄および窒素から選ばれる1個または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員複素環であり、Aは更に、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7およびC1-6アルキル（これはヒドロキシで所望により置換されていてもよい）から選ばれる1個の置換基で所望により置換されていてもよい；あるいは
    Aは、-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロアリールで置換された縮合5員ヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、独立してオキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR9、-(CH2)rCO2R10、-NR9R10、-(CH2)rCONR9R10、-NHCOR9、-SO2NR9R10、-NHSO2R9および-S(O)sR9から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよく、Aは更に、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7およびC1-6アルキル（これはヒドロキシで所望により置換されていてもよい）から選ばれる1個の置換基で所望により置換されていてもよい；
    R1は、メチルおよびクロロから選ばれる；
    R2は、-NH-CO-R11および-CO-NH-(CH2)t-R12から選ばれる；
    R3は、水素、C1-6アルキル（これは2個までのOH基で所望により置換されていてもよい）、-(CH2)k-C3-7シクロアルキル、-(CH2)kフェニル（これはR13および／またはR14で所望により置換されていてもよい）および-(CH2)kヘテロアリール（これはR13および／またはR14で所望により置換されていてもよい）から選ばれ、
    R4は、水素およびC1-6アルキルから選ばれるか、あるいは、
    R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる追加的な1個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい5員または6員複素環を形成している；
    R5は、C1-6アルキル（これは3個までのハロゲン原子で所望により置換されていてもよい）、C2-6アルケニル（これはフェニルで所望により置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル、ヘテロアリール（これは3個までのR13および／またはR14基で所望により置換されていてもよい）およびフェニル（これはR13および／またはR14で所望により置換されていてもよい）から選ばれる；
    R6は、独立して-OR16、-NR16R17、-CO2R16、-CONR16R17、-NHCOR16および-NHSO2R16から選ばれる少なくとも2個の置換基で置換されているC3-6アルキル基である；
    R7およびR8はそれぞれ独立して、水素およびC1-6アルキルから選ばれる；
    R9は、水素、-(CH2)u-C3-7シクロアルキル、-(CH2)uヘテロシクリル、-(CH2)uアリールおよびC1-6アルキル（これらは、独立して-OR18および-NR18R19から選ばれる2個までの置換基で所望により置換されていてもよい）から選ばれ、
    R10は、水素およびC1-6アルキルから選ばれるか、あるいは
    R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる追加的な1個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい5員または6員複素環を形成している；
    R11は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)t-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、-(CH2)vヘテロアリール（これはR20および／またはR21で所望により置換されていてもよい）および-(CH2)vフェニル（これはR20および／またはR21で所望により置換されていてもよい）から選ばれる；
    R12は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR22、フェニル（これはR20および／またはR21で所望により置換されていてもよい）およびヘテロアリール（これはR20および／またはR21で所望により置換されていてもよい）から選ばれる；
    R13およびR14はそれぞれ独立して、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR22R23、-COR24、-CO2R24およびヘテロアリールから選ばれるか、あるいは
    R13およびR14は一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる1個のヘテロ原子を含有する縮合5員ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環を形成している；
    R15は、水素およびメチルから選ばれる；
    R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して、水素およびC1-6アルキルから選ばれる；
    R20は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)t-C3-7シクロアルキル、-CONR22R23、-NHCOR23、ハロゲン、-CN、-(CH2)wNR25R26、トリフルオロメチル、フェニル（これは1以上のR21基で所望により置換されていてもよい）およびヘテロアリール（これは1以上のR21基で所望により置換されていてもよい）から選ばれる；
    R21は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-(CH2)wNR25R26から選ばれる；
    R22およびR23はそれぞれ独立して、水素およびC1-6アルキルから選ばれるか、あるいは
    R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる追加的な1個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい5員または6員複素環を形成しており、ここで、該環は2個までのC1-6アルキル基で置換されていてもよい；
    R24はC1-6アルキルである；
    R25は、水素、C1-6アルキルおよび-(CH2)t-C3-7シクロアルキル（これはC1-6アルキルで所望により置換されていてもよい）から選ばれ、
    R26は、水素およびC1-6アルキルから選ばれるか、あるいは
    R25およびR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R15から選ばれる追加的な1個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい5員または6員複素環を形成している；
    R27は水素またはC1-6アルキルである；
    Bは、結合、酸素、NHおよびS(O)xから選ばれる；
    XおよびYはそれぞれ独立して、水素、メチルおよびハロゲンから選ばれる；
    Zは、ハロゲン、C1-6アルキルおよび／または-OR27から選ばれる；
    k、mおよびwはそれぞれ独立して、0、1、2および3から選ばれる；
    n、q、r、s、tおよびxはそれぞれ独立して、0、1および2から選ばれる；ならびに
    uおよびvはそれぞれ独立して、0および1から選ばれる］
    の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
  2. Aが、独立して酸素および窒素から選ばれる2個までのヘテロ原子を含有する縮合5員ヘテロアリール環である、請求項1記載の化合物。
  3. Aが-(CH2)qアリールまたは-(CH2)qヘテロアリールで置換されており、該アリールまたはヘテロアリールが、独立してオキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR9、-(CH2)rCO2R10、-NR9R10、-(CH2)rCONR9R10、-NHCOR9、-SO2NR9R10、-NHSO2R9および-S(O)sR9から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい、請求項1または請求項2記載の化合物。
  4. R1がメチルである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
  5. R2が-CO-NH-(CH2)t-R12である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
  6. Xが水素またはフッ素である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
  7. 実施例1〜6のいずれか1つに関して前記で定義されているのと実質的に同じである請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
  8. N-シクロプロピル-3-[5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミドおよび
    N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[5-フルオロ-3-(4-ピリジニル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
    またはそれらの医薬上許容される誘導体から選ばれる化合物。
  9. 請求項1〜8のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される誘導体と1以上の医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体とを含んでなる医薬組成物。
  10. 療法における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
  11. p38キナーゼ活性により媒介される又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または病態の治療または予防において使用するための、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
  12. p38キナーゼ活性により媒介される又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または病態の治療方法であって、それを要する患者に請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
  13. p38キナーゼ活性により媒介される又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される状態または病態の治療における使用のための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
  14. 式（II）
    Figure 2007519693
     （式中、Aは請求項1において定義されているとおりであり、Halはハロゲンである）の化合物を、触媒の存在下、式（IIIA）または（IIIB）
    Figure 2007519693
     （式中、R1、R2、XおよびYは請求項1において定義されているとおりである）の化合物と反応させること、または
    （b）請求項1記載の式（I）の1つの化合物を最終段階の修飾に付して、請求項1記載の式（I）の別の化合物を得ること
    を含んでなる、請求項1〜8のいずれか1項記載の式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法。
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