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Diese
Erfindung betrifft Pyrazolo[1,5-a]pyridin-Derivate, Verfahren zu
ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
und ihre Verwendung in der Medizin.
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Es
wurde kürzlich
gefunden, daß das
Enzym Cyclooxygenase (COX) in zwei Isoformen existiert, COX-1 und
COX-2. COX-1 entspricht dem ursprünglich identifizierten konstitutiven
Enzym, während
COX-2 schnell und leicht durch eine Anzahl von Mitteln induzierbar
ist, die Mitogene, Endotoxin, Hormone, Cytokine und Wachstumsfaktoren
einschließen.
Durch die Wirkung von COX erzeugte Prostaglandine besitzen sowohl physiologische
als auch pathologische Rollen. Es wird allgemein angenommen, daß COX-1
verantwortlich für die
wichtigen physiologischen Funktionen wie Aufrechterhaltung der gastrointestinalen
Integrität
und den Nierenblutfluß ist.
Im Gegensatz wird angenommen, daß die induzierbare Form, COX-2,
verantwortlich für
pathologische Wirkungen von Prostaglandinen ist, wenn eine schnelle
Induzierung des Enzyms als Reaktion auf Mittel wie inflammatorische
Mittel, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine auftritt. Ein selektiver
Inhibitor von COX-2 würde
deshalb entzündungshemmende,
fiebersenkende und schmerzstillende Eigenschaften ohne die potentiellen
Nebenwirkungen haben, die mit der Inhibierung von COX-1 verbunden
sind. Wir haben jetzt eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden,
die sowohl wirksame als auch selektive Inhibitoren von COX-2 sind.
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Die
Erfindung stellt daher die Verbindungen der Formel (I):
und pharmazeutisch akzeptable
Derivate davon bereit, worin:
R
0 und
R
1 unabhängig
ausgewählt
sind aus H, Halogen, C
1-6-Alkyl, C
1-6-Alkoxy oder C
1-6-Alkoxy,
das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;
R
2 H, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren
Fluoratomen substituiert ist, C
1-6-Alkoxy,
C
1-6-Hydroxyalkyl, SC
1-6-Alkyl,
C(O)H, C(O)C
1-6-Alkyl, C
1-6-Alkylsulfonyl
oder C
1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder
mehreren Fluoratomen substituiert ist; und
R
3 C
1-6-Alkyl oder NH
2 ist.
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Mit
pharmazeutisch akzeptablem Derivat ist jedes/jeder pharmazeutisch
akzeptable Salz, Solvat, Ester oder Amid oder Salz oder Solvat eines
solchen Esters oder Amids der Verbindungen der Formel (I) oder jede
andere Verbindung gemeint, die bei Verabreichung an den Empfänger eine
Verbindung der Formel (I) oder eine aktiven Metaboliten oder Rest
davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann.
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Die
Fachleute werden einsehen, daß die
Verbindungen der Formel (I) modifiziert werden können, um pharmazeutisch akzeptable
Derivate davon an jeder der funktionellen Gruppen in den Verbindungen
bereitzustellen. Von besonderem Interesse als solche Derivate sind
Verbindungen, die an der Benzolsulfonamid-Funktion modifiziert sind,
um stoffwechsellabile Benzolsulfonamide bereitzustellen.
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Acylierte
Benzolsulfonamid-Derivate sind von besonderem Interesse. Beispiele
für solche
Benzolsulfonamid-Derivate schließen ein:
N-Alkylcarbonylbenzolsulfonamide;
N-Alkoxyalkylcarbonylbenzolsulfonamide;
N-Alkoxycarbonylbenzolsulfonamide;
N-Arylcarbonylbenzolsulfonamide;
N-Alkoxycarbonylalkylcarbonylbenzolsulfonamide;
N-Carboxylalkylcarbonylbenzolsulfonamide;
N-Alkylcarbonyloxyalkylcarbonylbenzolsulfonamide;
N-Alkylaminoalkylcarbonylbenzolsulfonamide;
und
N-Dialkylaminoalkylcarbonylbenzolsulfonamide.
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Bezugnehmend
auf solche Benzolsulfonamid-Derivate und allein als Beispiel kann
Alkyl C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyl,
das mit einem oder mehreren Halogenatomen (z.B. Chlor) substituiert
ist, sein; Alkoxy kann C1-6-Alkoxy oder
C1-6Alkoxy, das mit einem oder mehreren
Halogenatomen (z.B. Chlor) substituiert ist, sein; und Aryl kann
Phenyl oder substituiertes Phenyl sein.
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Die
Fachleute werden einsehen, daß die
pharmazeutisch akzeptablen Derivate der Verbindungen der Formel
(I) an mehr als einer Position derivatisiert sein können.
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Die
Fachleute werden ferner einsehen, daß Benzolsulfonamid-Derivate
der Formel (I) als Zwischenstufen in der Herstellung von Verbindungen
der Formel (I) oder als pharmazeutisch akzeptable Derivate der Formel
(I) oder beides nützlich
sein können.
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Man
wird einsehen, daß die
oben bezeichneten Salze zur pharmazeutischen Verwendung die physiologisch
akzeptablen Salze sein werden, aber andere Salze können Anwendung
finden, z.B. in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
und der physiologisch akzeptablen Salze davon.
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Geeignete
pharmazeutisch akzeptable Salze schließen ein: Säureadditionssalze, die mit
anorganischen oder organischen Säuren
gebildet werden, bevorzugt mit anorganischen Säuren, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide
und Sulfate; und Alkalimetallsalze, die aus der Addition von Alkalimetallbasen
gebildet werden, wie Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natriumsalze.
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Der
Begriff Halogen wird verwendet, um Fluor, Chlor, Brom oder Iod darzustellen.
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Der
Begriff "Alkyl" als Gruppe oder
Teil einer Gruppe bezeichnet eine lineare oder verzweigtkettige
Alkyl-Gruppe, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-,
s-Butyl- oder t-Butyl-Gruppe.
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In
einem Aspekt der Erfindung ist R0 in der
3- oder 4-Position des Phenylrings, wie in Formel (I) definiert.
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In
einem anderen Aspekt der Erfindung ist R2 in
der 6-Position des Pyrazolopyridin-Rings, wie in Formel (I) definiert.
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In
einem anderen Aspekt der Erfindung sind R0 und
R1 unabhängig
H, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy.
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In
einem anderen Aspekt der Erfindung ist R2 C1-6-Alkyl,
das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist.
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In
einem anderen Aspekt der Erfindung ist R3 C1-3-Alkyl oder NH2.
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Innerhalb
der Erfindung wird eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt
(Gruppe A), worin: R0 und R1 unabhängig H,
Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy
sind; R2 C1-3-Alkyl
ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; und
R3 C1-3-Alkyl oder
NH2 ist.
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Innerhalb
der Gruppe A wird eine weitere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt
(Gruppe A1), worin: R0 und R1 unabhängig H,
F, Cl, C1-3-Alkyl (z.B. Methyl) oder C1-3-Alkoxy
(z.B. Ethoxy) sind; R2 C1-3-Alkyl
ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist (z.B.
Trifluormethyl); und R3 Methyl oder NH2 ist.
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Innerhalb
der Gruppe A1 wird eine weitere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt
(Gruppe A2), worin: R0 F, Cl, oder C1-3-Alkyl (z.B. Methyl) oder C1-3-Alkoxy
(z.B. Ethoxy) ist; R1 H ist; R2 C1-3-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren
Fluoratomen substituiert ist (z.B. Trifluormethyl); und R3 Methyl oder NH2 ist.
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Innerhalb
der. Gruppen A, A1 und A2 werden weitere Gruppen von Verbindungen
bereitgestellt, worin R0 in der 3- oder
4-Position des Phenylrings ist und R2 in
der 6-Position des Pyrazolopyridin-Rings ist, wie in Formel (I)
definiert.
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Innerhalb
der Erfindung wird eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel
(I) bereitgestellt (Gruppe B), worin: R0 und
R1 unabhängig
H, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy
sind; R2 C1-3-Alkyl
ist; und R3 C1-3-Alkyl oder NH2 ist.
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Innerhalb
der Gruppe B wird eine weitere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt
(Gruppe B1), worin: R0 und R1 unabhängig H,
F oder C1-3-Alkoxy (z.B. Ethoxy) sind; R2 C1-3-Alkyl (z.B.
Methyl ist); und R3 Methyl oder NH2 ist.
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Innerhalb
der Gruppe B1 wird eine weitere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt
(Gruppe B2), worin: R0 H, F oder C1-3-Alkoxy (z.B. Ethoxy) ist; R1 H
ist; R2 C1-3-Alkyl
(z.B. Methyl) ist; und R3 Methyl oder NH2 ist.
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Innerhalb
der Gruppen B, B1 und B2 werden weitere Gruppen von Verbindungen
bereitgestellt, worin R0 in der 3- oder
4-Position des Phenylrings ist und R2 in
der 6-Position des Pyrazolopyridin-Rings ist, wie in Formel (I)
definiert.
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Es
versteht sich, daß die
vorliegende Erfindung alle Isomere der Verbindungen der Formel (I)
und ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate umfaßt, einschließlich aller
geometrischen, tautomeren und optischen Formen und Mischungen daraus
(z.B. racemische Mischungen).
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In
einem Aspekt stellt die Erfindung die folgenden Verbindungen bereit:
4-(2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
2-(3-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo(1,5-a]pyridin;
4-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
4-(2-(4-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin;
4-(2-Phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)benzolsulfonamid;
3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-2-phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin;
4-[2-(4-Methyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
und
pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
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In
einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die folgenden Verbindungen
bereit:
N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
N-Acetyl-4-[2-(4-ethoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
N-Acetyl-4-[2-phenyl-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
Natriumsalz
von N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2-methoxyacetyl)benzolsulfonamid;
4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-propionylbenzolsulfonamid;
4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isobutyrylbenzolsulfonamid;
N-Benzoyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
Methyl-4-[({4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutanoat;
4-[({4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutansäure;
4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-pentanoylbenzolsulfonamid;
2-[({4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)phenyl}sulfonyl)amino]-2-oxoethylacetat;
N-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
N-(2-Chloracetyl)-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
N-[2-(Diethylamino)acetyl]-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
Methyl-{4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonylcarbamat
und
tert-Butyl-{4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonylcarbamat.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die folgenden Verbindungen
bereit:
4-[6-Chlor-2-(3-ethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
6-Chlor-2-(3-ethoxyphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin;
4-[6-Methyl-2-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-(3-Ethoxyphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-(4-Ethoxyphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
6-Methyl-2-phenyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin;
2-(3-Fluorphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin;
2-(3-Ethoxyphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin;
2-(4-Ethoxyphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
und
pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
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Verbindungen
der Erfindung sind wirksame und selektive Inhibitoren von COX-2.
Diese Aktivität
wird durch ihre Fähigkeit
zur selektiven Inhibierung von COX-2 gegenüber COX-1 veranschaulicht.
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Im
Hinblick auf ihre selektive COX-2-inhibierende Aktivität sind die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Interesse zur Verwendung
in der Human- und Veterinärmedizin,
insbesondere in der Behandlung des Schmerzes (sowohl chronisch als
auch akut), des Fiebers und der Entzündung einer Vielzahl von Zuständen und
Krankheiten, die durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt
werden. Solche Zustände
und Krankheiten sind allgemein fachbekannt und schließen ein:
rheumatisches Fieber; Symptome, die mit Grippe oder anderen viralen
Infektionen, wie mit allgemeiner Erkältung, verbunden sind; Rücken- und
Nackenschmerz; Kopfschmerz; Zahnschmerz; Spannungen und Stauchungen;
Myosititis; neuropathischer Schmerz (z.B. Neuralgie, wie postherpetische
Neuralgie, Trigeminusneuralgie und sympathisch aufrechterhaltener Schmerz);
Synovitis; Arthritis, einschließlich
rheumatoider Arthritis; degenerative Gelenkskrankheiten, einschließlich Osteoarthritis;
Gicht und Spondylitis ankylosans; Tendinitis; Bursitis; hautbezogene
Zustände,
wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen und Dermatitis; Verletzungen,
wie Sportverletzungen und diejenigen, die aus chirurgischen und
dentalen Behandlungsmethoden entstehen.
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Die
Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von anderen
Zuständen,
die durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt werden.
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Zum
Beispiel hemmen die Verbindungen der Erfindung die zelluläre und neoplastische
Umwandlung und das metastatische Tumorwachstum und sind daher nützlich in
der Behandlung bestimmter kanzeröser Krankheiten,
wie Dickdarmkrebs.
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Verbindungen
der Erfindung verhindern ebenfalls neuronale Verletzung durch Inhibierung
der Erzeugung von neuronalen freien Radikalen (und damit oxidativem
Streß)
und sind daher von Nutzen in der Behandlung von Schlaganfall; Epilepsie;
und epileptischen Anfällen
(einschließlich
Grand mal, Petit mal, myoklonische Epilepsie und partielle Anfälle).
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Verbindungen
der Erfindung hemmen ebenfalls die prostanoid-induzierte Kontraktion
der glatten Muskulatur und sie sind daher von Nutzen in der Behandlung
von Dysmenorrhoe und vorzeitigen Wehen.
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Verbindungen
der Erfindung inhibieren inflammatorische Prozesse und sind daher
von Nutzen in der Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis und
respiratorischem Distreßsyndrom;
gastrointestinalen Zuständen,
wie entzündliche
Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarmsyndrom und ulzeröse Kolitis; und
von Entzündung
in solchen Krankheiten wie Gefäßerkrankung,
Migräne,
Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastische Anämie, Hodgkin-Krankheit,
Sklerodoma, Typ 1-Diabetes, Myasthenia gravis, Multiple Sklerose, Sorkoidose,
nephrotisches Syndrom, Bechet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis,
Konjunktivitis und Myokardischämie.
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Verbindungen
der Erfindung sind ebenfalls nützlich
in der Behandlung von ophthalmischen Krankheiten, wie Retinitis,
Retiopathien, Uveitis und von akuter Verletzung des Augengewebes.
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Verbindungen
der Erfindung sind ebenfalls nützlich
zur Behandlung von kognitiven Störungen,
wie Demenz, insbesondere degenerative Demenz (einschließlich Altersdemenz,
Alzheimer-Krankheit, Pick-Krankheit, Huntington Chorea, Parkinson-Krankheit
und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) und vaskuläre Demenz (einschließlich Multiinfarktdemenz),
sowie von Demenz, die mit den Intrakranialraum besetzenden Läsionen,
Trauma, Infektionen und verwandten Zuständen verbunden ist (einschließlich HIV-Infektion),
Stoffwechsel, Toxinen, Anoxie und Vitaminmangel; und von milder
kognitiver Beeinträchtigung,
die mit dem Altern verbunden ist, insbesondere altersverbundene
Gedächtnisbeeinträchtigung.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel
(I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zur Verwendung
in der Human- oder Veterinärmedizin
bereit.
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Gemäß einem
anderen Aspekt der Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel
(I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zur Verwendung
in der Behandlung eines Zustands bereit, der durch selektive Inhibierung
von COX-2 vermittelt wird.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Behandlung
eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an einem
Zustand leidet, der durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt
wird, welches das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung
der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon
an den Patienten umfaßt.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Behandlung
eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an einer
inflammatorischen Störung
leidet, wobei das Verfahren das Verabreichen einer effektiven Menge
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats
davon an den Patienten umfaßt.
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Gemäß einem
anderen Aspekt der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung
der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon
zur Herstellung eine Therapeutikums zur Behandlung eines Zustands
bereit, der durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt wird.
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Gemäß einem
anderen Aspekt stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel
(I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon zur Herstellung
eines Therapeutikums zur Behandlung einer inflammatorischen Störung bereit.
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Es
versteht sich, daß ein
Verweis auf die Behandlung sowohl die Behandlung etablierter Symptome als
auch die prophylaktische Behandlung einschließt, wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben
ist.
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Man
wird einsehen, daß die
Verbindungen der. Erfindung vorteilhaft in Verbindung mit einem
oder mehreren anderen Therapeutika verwendet werden können. Beispiele
für geeignete
Mittel zur adjunktiven Therapie schließen Schmerzmittel ein, wie
einen Glycin-Antagonisten, einen Natriumkanalinhibitor (z.B. Lamotrigin),
einen Substanz P-Antagonisten (z.B. einen NK1-Antagonisten), Acetaminophen
oder Phenacetin; einen Matrixmetalloproteinaseinhibitor; einen Stickstoffoxidsynthase-(NOS)-Inhibitor
(z.B. einen iNOS- oder
einen nNOS-Inhibitor); einen Inhibitor der Freisetzung oder Wirkung
von Tumornekrosefaktor-α;
eine Antikörpertherapie
(z.B. eine monoklonale Antikörpertherapie);
ein Stimulationsmittel, einschließlich Koffein; einen H2-Antagonisten, wie Ranitidin; einen Protonenpumpeninhibitor,
wie Omeprazol; ein Antacidum, wie Aluminium- oder Magnesiumhydroxid;
ein Antiflatulenzmittel, wie Simethicon; ein Dekongestionsmittel,
wie Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Oxymetazolin,
Epinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levo-desoxyephedrin;
ein Hustenmittel, wie Codein, Hydrocodon, Carmiphen, Carbetapentan oder
Dextramethorphan; ein Diuretikum; oder ein sedierendes oder nichtsedierendes
Antihistamin. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Derivats davon in Kombinaiton mit einem oder mehreren
anderen Therapeutika umfaßt.
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Die
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen
Derivate werden zweckmäßig in Form
pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Daher stellen wir
in einem anderen Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung
bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
akzeptables Derivat davon umfaßt,
angepaßt
zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin. Solche Zusammensetzungen
können
zweckmäßig zur
Verwendung in herkömmlicher
Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen
Trägern
oder Exzipienten angeboten werden.
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Die
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen
Derivate können
zur Verabreichung in jeder geeigneten Weise formuliert werden. Sie
können
z.B. zur topischen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation
oder besonders bevorzugt zur oralen, transdermalen oder parenteralen
Verabreichung formuliert werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung
kann in einer solchen Form sein, daß sie die kontrollierte Freisetzung
der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen
Derivate bewirken kann.
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Zur
oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die
Form von z.B. Tabletten (einschließlich sublingualen Tabletten),
Kapseln, Pulvern, Lösungen,
Sirupen oder Suspensionen annehmen, die durch herkömmliche
Mittel mit akzeptablen Exzipienten hergestellt werden.
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Zur
transdermalen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung
in Form eines transdermalen Pflasters gegeben werden, wie als ein
transdermales iontophoretisches Pflaster.
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Zur
parenteralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung
als Injektion oder kontinuierliche Infusion gegeben werden (z.B.
intravenös,
intravaskulär
oder subkutan). Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen,
Lösungen
oder Emulsionen in öligen
oder wäßrigen Trägern annehmen
und können
Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder
Dispergiermittel enthalten. Zur Verabreichung durch Injektion können diese
die Form einer Einheitsdosisdarreichung oder einer Mehrfachdosisdarreichung
annehmen, bevorzugt mit einem hinzugegebenen Konservierungsmittel.
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Alternativ
kann der aktive Bestandteil zur parenteralen Verabreichung in Pulverform
zur Wiederherrichtung mit einem geeigneten Träger sein.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
ebenfalls als Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden
Formulierungen können
durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder
durch intramuskuläre
Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen der Erfindung
z.B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B.
als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen
oder als schwachlösliche
Derivate, z.B. als schwachlösliches
Salz, formuliert werden.
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Wie
oben angegeben, können
die Verbindungen der Erfindung auch in Kombination mit anderen Therapeutika
verwendet werden. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt
eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder
ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zusammen mit einem
weiteren Therapeutikum umfaßt.
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Die
oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form
einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit
umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie
oben definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder
Exzipienten umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen
Komponenten solcher Kombinationen können entweder sequenziell oder
gleichzeitig in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht
werden.
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Wenn
eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables
Derivat davon in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum gegen
den gleichen Krankheitszustand verwendet wird, kann sich die Dosis
jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung
allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden den Fachleuten leicht
ersichtlich sein.
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Eine
vorgeschlagene tägliche
Dosierung einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung des Menschen
beträgt
0,01 bis 500 mg/kg, wie 0,05 bis 100 mg/kg, z.B. 0,1 bis 50 mg/kg,
die zweckmäßig in 1
bis 4 Dosen verabreicht werden kann. Die genaue eingesetzte Dosis
wird vom Alter und Zustand des Patienten und vom Verabreichungsweg
abhängen.
So kann z.B. eine tägliche
Dosis von 0,25 bis 10 mg/kg zur systemischen Verabreichung geeignet
sein.
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Verbindungen
der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon können durch
jedes Verfahren hergestellt werden, das auf diesem Gebiet zur Herstellung
von Verbindungen analoger Struktur bekannt ist.
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Geeignete
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und von
pharmazeutisch akzeptablen Derivaten davon werden nachfolgend beschrieben.
In der folgende Diskussion und in den folgenden Formeln sind R0 bis R3 wie oben
in Formel (I) definiert, wenn nichts anderes angegeben ist; Hal
ist Halogen, wie Br oder 2; X– ist ein Gegenion, wie
I–;
NBS ist N-Bromsuccinimid; NCS ist N-Chlorsuccinimid; DMF ist N,N-Dimethylformamid;
und Alkyl und Halogen sind wie zuvor definiert.
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Somit
können
gemäß einem
ersten Verfahren (A) Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch
Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
mit einer Boronsäure der
der Formel (III):
oder einem geeigneten Derivat
davon in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators.
Geeignete Derivate der Formel (III) schließen Boronsäureester ein, wie die in R.
Miyaura et al. beschriebenen, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510.
Zweckmäßig wird
die Reaktion in einem Lösungsmittel
durchgeführt,
wie einem Ether (z.B. 1,2-Dimethoxyethan); in Gegenwart einer Base,
wie einer anorganischen Base (z.B. Natriumcarbonat); und unter Einsatz
eines Palladiumkatalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0).
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Gemäß einem
anderen Verfahren (B) können
Verbindungen der Formel (I), worin R
3 C
1-6-Alkyl ist, durch Oxidieren einer Verbindung
der Formel (IV):
unter herkömmlichen
Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Oxidation unter
Verwendung einer Monopersulfat-Verbindung bewirkt, wie Kaliumperoxymonosulfat
(bekannt als Oxon
TM), und die Reaktion wird
in einem Lösungsmittel,
wie einem wäßrigen Alkohol
(z.B. wäßriges Methanol),
und bei zwischen –78°C und Umgebungstemperatur
durchgeführt.
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Gemäß einem
anderen Verfahren (C) können
Verbindungen der Formel (I), worin R
2 C
1-6-Alkylsulfonyl ist, durch Oxidieren einer
Verbindung der Formel (V):
unter herkömmlichen
Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Oxidation in der
gerade oben für Verfahren
(B) beschriebenen Weise bewirkt.
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Gemäß einem
anderen Verfahren (D) können
Verbindungen der Formel (I), worin R
2 C
1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren
Fluoratomen substituiert ist, durch Umsetzen eines Phenols der Formel
(VI)
mit einem Halogenfluoralkan
unter herkömmlichen
Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion in einem
Lösungsmittel,
wie einem polaren Lösungsmittel
(z.B. DMF), in Gegenwart einer starken Base, wie einem anorganischen
Hydrid (z.B. Natriumhydrid), bei etwa Umgebungstemperatur und unter
Verwendung des entsprechenden Bromfluoralkans bewirkt, um die gewünschte Verbindung
der Formel (I) zu ergeben.
-
Gemäß einem
anderen Verfahren (E) können
Verbindungen der Formel (I), worin R
3 NH
2 ist, durch Umsetzen einer Verbindung der
Formel (X):
mit einer Ammoniakquelle
unter herkömmlichen
Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion in einem
Lösungsmittel,
wie einem Ester (z.B. Ethylacetat); bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur (z.B.
Umgebungstemperatur); unter Einsatz von Ammoniumhydroxid als Ammoniakquelle
und unter Verwendung einer Verbindung der Formel (X), worin Hal
Cl ist, durchgeführt.
-
Gemäß einem
anderen Verfahren (F) können
Verbindungen der Formel (I) durch gegenseitige Umwandlung unter
Verwendung anderer Verbindungen der Formel (2) als Vorstufen hergestellt
werden. Die folgenden Verfahren sind erläuternd für geeignete gegenseitige Umwandlungen.
-
Verbindungen
der Formel (I), worin R2 C1-6-Alkyl
darstellt, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert
ist, können
aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 C1-6-Hydroxyalkyl,
C(O)H oder C(O)C1-6-Alkyl ist, durch Behandlung
mit einer geeigneten Fluorquelle hergestellt werden. Geeignete Fluorquellen
schließen
z.B. (Diethylamino)schwefeltrifluorid ein. Zweckmäßig wird
die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten
Kohlenwasserstoffs (z.B. Dichlormethan), und bei reduzierter Temperatur,
wie –78°C, bewirkt.
-
Verbindungen
der Formel (I), worin R2 C(O)H darstellt,
können
aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 CH2OH darstellt,
durch Oxidation hergestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel schließen z.B.
Mangan(IV)-oxid ein. Zweckmäßig wird
die Oxidation in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten
Kohlenwasserstoffs (z.B. Chloroform), und bei erhöhter Temperatur
(z.B, unter Rückfluß) bewirkt.
-
Verbindungen
der Formel (I), worin R2 C1-6-Hydroxyalkyl
darstellt und worin die Hydroxy-Gruppe an den Kohlenstoff gebunden
ist, der mit dem . Pyridin-Ring verbunden ist, können durch Reduktion der Verbindung
der Formel (I), worin R2 das entsprechende
Aldehyd oder Keton darstellt, hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel
schließen
Hydridreduktionsmittel ein, wie Diisobutylaluminiumhydrid. Zweckmäßig wird
die Reduktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten
Kohlenwasserstoffs (z.B. Dichlormethan), und bei reduzierter Temperatur,
wie –78°C, bewirkt.
-
Wie
die Fachleute einsehen werden, kann es notwendig oder wünschenswert
in jeder Stufe der Synthese von Verbindungen der Formel (I) sein,
eine oder mehrere empfindliche Gruppen im Molekül zu schützen, um dadurch unerwünschte Nebenreaktionen
zu verhindern.
-
Ein
anderes Verfahren (G) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(I) umfaßt
somit das Entschützen
geschützter
Derivate von Verbindungen der Formel (I).
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Die
in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen
können
in herkömmlicher
Weise verwendet werden. Siehe z.B. diejenigen, die beschrieben werden
in "Protective Groups
in Organic Synthesis" von
Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, 2. Auflage (John Wiley and
Sons, 1991), hier durch Verweis eingeführt, das ebenfalls Verfahren
zur Entfernung solcher Gruppen beschreibt.
-
Die
Acylierung von Verbindungen der Formel (I), worin R3 NH2 ist, um entsprechende acylierte Benzolsulfonamid-Derivate
bereitzustellen, kann durch herkömmliche
Mittel durchgeführt
werden, z.B. durch Einsatz herkömmlicher
Acylierungsmittel, wie mit denjenigen, die beschrieben werden in "Advanced Organic
Chemistry" von J.
March, 4. Auflage (John Wiley and Sons, 1992) S. 417-424, hier durch
Verweis eingeführt.
-
Verbindungen
der Formel (II) können
durch Halogenieren von Verbindungen der Formel (VII):
durch herkömmliche
Mittel hergestellt werden.
-
So
werden Ester der Formel (VII) zuerst zu ihren entsprechenden Säuren hydrolysiert,
z.B. durch Behandlung mit einer starken Base (z.B. Natriumhydroxid),
in Gegenwart eines Lösungsmittels
(z.B. Ethanol) und bei erhöhter
Temperatur. Die entsprechende Säure
wird dann mit einem Halogenierungsmittel behandelt, zweckmäßig bei
Umgebungstemperatur und in einem Lösungsmittel (z.B. chlorierter
Kohlenwasserstoff), wobei die Säure
unter diesen Bedingungen sowohl eine Halogenierung als auch eine
Decarboxylierung erfährt. Zweckmäßig ist
das Halogenierungsmittel ein Bromierungsmittel, wie Brom in Gegenwart
einer starken Säure (z.B.
Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure)
oder NBS, um die entsprechende Verbindung der Formel (II) zu liefern,
worin Hal Brom ist.
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Ester
der Formel (VII) können
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII):
mit einem Aminopyridinium-Komplex
der Formel (IX):
unter herkömmlichen
Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion in Gegenwart
einer Base wie Kaliumcarbonat, eines Lösungsmittels wie DMF und bei
Umgebungstemperatur bewirkt.
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Verbindungen
der Formel (II) können
ebenfalls durch Halogenieren einer Verbindung der Formel (XI):
durch herkömmliche
Mittel hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Halogenierung
unter Verwendung eines Bromierungsmittels (z.B. NBS) bei Umgebungstemperatur
und in einem Lösungsmittel
(z.B. chlorierter Kohlenwasserstoff) bewirkt, um die entsprechende
Verbindung der Formel (II) zu liefern, worin Hal Brom ist.
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Verbindungen
der Formel (XI) können
aus einem Azirin der Formel (XII):
durch herkömmliche
Mittel hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion in einem
Lösungsmittel,
wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. 1,2,4-Trichlorbenzol),
und bei erhöhter
Temperatur (z.B. unter Rückfluß) bewirkt.
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Verbindungen
der Formel (XII) können
aus einem Oxim der Formel (XIII):
durch herkömmliche
Mittel hergestellt werden. Zweckmäßig wird das Oxim in einem
Lösungsmittel,
wie einem Halogenalkan (z.B. Dichlormethan), gelöst, mit einer Base, wie einem
Amin (z.B. Triethylamin), behandelt, die Mischung auf ca. 0°C abgekühlt und
mit einem Anhydrid (z.B. Trifluoressigsäureanhydrid) behandelt und
die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen.
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Verbindungen
der Formel (XIII) können
aus einem Keton der Formel (XIV):
durch herkömmliche
Mittel hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion mit Hydroxylamin
oder einem Salz davon (z.B. Hydroxylaminhydrochlorid) in einem Lösungsmittel,
wie einem Alkohol (z.B. Methanol), und bei Umgebungstemperatur bewirkt.
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Verbindungen
der Formel (XIV) können
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV):
mit einer Verbindung der
Formel (XVI):
unter herkömmlichen
Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig ist die Verbindung der
Formel (XVI) ein Chlor-Derivat, und die Reaktion wird in Gegenwart
einer starken Base, wie eines anorganischen Hydrids (z.B. Natriumhydrid),
und bei etwa Umgebungstemperatur bewirkt.
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Boronsäuren der
Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch
Literaturverfahren hergestellt werden, wie z.B. durch die in
EP 533268 beschriebenen.
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Verbindungen
der Formel (X) können
durch Sulfonylieren einer Verbindung der Formel (XVII):
unter herkömmliche
Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Sulfonylierung
unter Verwendung von Sulfonsäure
oder eines Derivats davon, wie einer Halogensulfonsäure (z.B.
Chlorsulfonsäure);
in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie eines halogenierten Alkans (z.B. Dichlormethan); und bei zwischen –78°C und Umgebungstemperatur
(z.B. –70°C) bewirkt.
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Verbindungen
der Formeln (IV), (V), (VI) und (XVII) können durch Verfahren hergestellt
werden, die analog zu denjenigen sind, die für die Herstellung der entsprechenden
Verbindungen der Formel (I) beschrieben wurden.
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Verbindungen
der Formeln (VIII), (IX), (XV) und (XVI) sind entweder bekannte
Verbindungen oder können
durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie durch diejenigen,
die z.B. beschrieben werden in:
- D.H. Wadsworth et al., J.
Org. Chem. (1987), 52(16), 3662-8;
- J. Morris und D.G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43-6;
- Y. Kobayashi et al., Chem. Pharm. Bull. (1971), 19(10), 2106-15;
- K. Novitskii et al., Khim. Geterotskil Soedin (1970) 2, 57-62
und
- T. Tsuchiya, J. Kurita und K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. (1980),
28(9), 2676-81;
die alle hier durch Verweis eingeführt werden.
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Bestimmte
oben beschriebene Zwischenstufen sind neue Verbindungen, und es
versteht sich, daß alle neuen
Zwischenstufen hier weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung bilden.
Verbindungen der Formeln (II), (IV), (X) und (XVII) sind Schlüsselzwischenstufen
und stellen einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
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Zweckmäßig werden
Verbindungen der Erfindung im Anschluß an eine Aufarbeitung in Form
der freien Base isoliert. Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze
der Verbindungen der Erfindung können
unter Verwendung herkömmlicher
Mittel hergestellt werden.
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Solvate
(z.B. Hydrate) einer Verbindung der Erfindung können während des Aufarbeitungsverfahrens aus
einem der zuvor genannten Verfahrensschritte gebildet werden.
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Die
folgenden Beispiele erläutern
die Erfindung, aber beschränken
die Erfindung in keiner Weise. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius.
Flash-Säulenchromatographie
wurde unter Verwendung von Merck 9385 Kieselgel durchgeführt. Festphasenextraktions-(SPE)-Chromatographie
wurde unter Verwendung von Varian Mega Bond Elut (Si)-Kartuschen
(Anachem) unter 15 mmHg Vakuum mit abgestufter Gradientenelution
durchgeführt.
Dünnschichtchromatographie
(DC) wurde an Kieselgelplatten durchgeführt. NMR wurde an einem Brucker
400 MHz-Spektrometer durchgeführt.
Chemische Verschiebungen sind in bezug auf Tetramethylsilan als
interne chemische Verschiebungsreferenz in δ ppm angegeben. Zusätzlich zu
den bereits definierten werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Me, Methyl;
DMSO, Dimethylsulfoxid; TFA, Trifluoressigsäure; DME, Dimethoxyethan; THF,
Tetrahydrofuran; DCM, Dichlormethan; M, molar; s, Singulett; d,
Dublett; t, Triplett; m, Multiplett; und br breit.
-
Beispiel 1
-
4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
-
i) 3-Trifluormethyl-pyridin-1-ylidenamin-2,4,6-trimethylphenylsulfonat
-
Festes
t-Butoxycarbonyl-O-mesitylensulfonylhydroxylamin (13,44 g, 42,5
mmol)l wurde portionsweise unter Rühren zu
TFA (40 ml) über
10 Minuten gegeben und dann für
weitere 30 Minuten gerührt.
Die Lösung wurde
auf Eis (ca. 250 ml) gegossen und belassen, bis das Eis schmolz.
Der resultierende weiße
Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in DME (200
ml) gelöst.
Die Lösung
wurde über
4 Å-Molekularsieben für 1,5 Stunden
getrocknet, filtriert, dann mit 3-Trifluormethylpyridin (5 g, 34
mmol) versetzt und die Reaktion bei Umgebungstemperatur 20 h gerührt. Das
intermediäre
Salz wurde durch Filtration isoliert und mit DME gewaschen, um die
Titelverbindung als weißen
Feststoff zu ergeben (6,63 g, 54 %).
1H-NMR δ (DMSO-d6): 9,34 (1H, S), 9,0 (1H, d, J 6Hz), 8,8
(2H, br s), 8,68 (1H, d, J 8Hz), 8,22 (1H, t, J 7Hz), 6,75 (2H,
s), 2,17 (3H, s).
Lit. 1 Josef G. Krause, Synthesis, 1972,
140,
-
ii) 1-(2,2-Dibrom-vinyl)-3-fluor-benzol
-
Zu
einer gerührten,
gekühlten
(Eis/Salz, 0°)
Lösung
aus Kohlenstofftetrabromid (48,82 g) in wasserfreiem DCM (200 ml)
wurde über
3 Minuten portionsweise Triphenylphosphin (77,1 g) gegeben, wobei
die Temperatur auf unter 10° gehalten
wurde. Die resultierende orangefarbene Suspension wurde bei 0° für 1 Stunde gerührt, bevor
3-Fluorbenzaldehyd (7,8 ml) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Suspension bei 0° für 1 Stunde gerührt und
dann durch Zugabe von Wasser (75 ml) abgeschreckt. Die organische
Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet
(Na2SO4) und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde in Cyclohexan (1 l) gegossen und für 30 Minuten gerührt. Die
organische Phase wurde abdekantiert und der Rückstand in DCM aufgenommen
und in Cyclohexan (1 l) gegossen. Dieses Verfahren wurde zwei weitere
Male wiederholt und die vereinigten organischen Phasen auf ca. 100
ml auf konzentriert und durch Kieselgel geleitet. Das Filtrat wurde
auf konzentriert, um die Titelverbindung als bewegliches gelbes Öl zu ergeben
(24 g, 100 %).
MH+ 280, MH– 279;
NMR
(CDCl3) δ:
7,05 (1H, tm, J=9Hz), 7,3 (3H, m), 7,45 (1H, s).
-
iii) (3-Fluor-phenyl)-propinsäuremethylester
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus 1-(2,2-Dibromvinyl)-3-fluor-benzol (23,8 g) in wasserfreiem
THF (350 ml), gekühlt
auf –78°, wurde über 30 Minuten
n-Butyllithium (2,2 äq.,
1,6M in Hexan) getropft. Die Mischung wurde für weitere 30 Minuten bei –78° gerührt, bevor
Methylchlorformiat (11,6 g, 9,5 ml) hinzugegeben und die resultierende
Mischung auf 0° für 1 Stunde
erwärmen
gelassen wurde, bevor sie mit 1:1 gesättigtem Natriumbicarbonat:Ammoniumchlorid
(100 ml) verdünnt
und in Ether (2 × 100
ml) extrahiert wurde. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit
Kochsalzlösung
(25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung
als braunes Öl
zu ergeben (16,7 g, 100 %).
MH– 173;
NMR (CDCl3) δ:
7,4 – 7,1
(4H, m), 3,85 (3H, s, CO2Me).
-
iv) 2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5]pyridin-3-carbonsäuremethylester
-
Zu
einer Lösung
aus (3-Fluor-phenyl)-propinsäuremethylester
(1,75 g, 9,83 mmol) und 3-Trifluormethylpyridin-1-ylidenamin-2,4,6-trimethyl-phenylsulfonat (1,87
g, 5,17 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
(1,47 ml) gegeben und die Mischung für 30 Minuten refluxiert. Die
Reaktion wurde im Vakuum auf konzentriert, in Wasser gegossen und
in Ethylacetat (2 × 50
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phase wurden mit Wasser
(20 ml) gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie mit Cyclohexan/Ethylacetat
(20:1) als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung
als weißen
Feststoff (448 mg, 26 %).
1H-NMR (CDCl3) δ:
8,9 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 9Hz), 7,60 (2H, 2x d, J 8Hz), 7,55 (1H,
d, J 10Hz), 7,45 (1H, dt, J 8 & 6Hz),
7,20 (1H, dt, J 8 & 2Hz),
3,89 (3H, s).
-
v) 2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure
-
Zu
einer Suspension aus 2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5]pyridin-3-carbonsäuremethylester
(448 mg) in Ethanol (10 ml) wurde 2N Natriumhydroxid gegeben und
für 3 h
refluxiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung
wurde mit 2N Salzsäure
angesäuert
und der resultierende Feststoff durch Filtration isoliert und im
Vakuum bei 60° getrocknet,
um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu ergeben (403
mg, 93 %).
MH+ = 323;
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,55 (1H,
s), 8,3 (1H, d), 7,8 (1H, d), 7,65 (2H, 2x d), 7,55 (1H, m), 7,35
(1H, t).
-
vi) 3-Brom-2-(3-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyyridin
-
Zu
einer Lösung
aus 2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure (403 mg,
1,24 mmol) und NaHCO3 (355 mg, 3,4 äq) in DMF
(10 ml) wurde NBS (1,1 äq,
244 mg) gegeben und die resultierende Lösung bei RT für 1,5 h
gerührt.
Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 ×10 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser
(3 × 10
ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf konzentriert, um die
Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (390 mg, 85 %).
MH+
358/359;
1H-NMR (CDCl3):
8,8 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,8 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,50 (1H, m),
7,35 (1H, d), 7,15 (1H, t).
-
vii) 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo(1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
-
Eine
Mischung aus 4-Iodbenzolsulfonamid (651 mg), Dipinacoldiboran (495
mg)2, Kaliumacetat (860 mg) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-chlorid:Dichlormethan-Komplex
(1:1) (50 mg) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoff für 1,5 h
auf 80° erwärmt. Zur
abgekühlten
Reaktionsmischung wurden 3-Brom-2-(3-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
(330 mg, 0,919 mmol), 2N Na2CO3 (4
ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (40 mg) gegeben
und die Mischung unter Stickstoff für 18 Stunden refluxiert. Die
abgekühlte
Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und die Suspension
mit Ethylacetat (3 × 20
ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet
(Na2SO4) und im
Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand
wurde durch SPE-Chromatographie
unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan:Ethylacetat (100:0
zu 0:100, 10 %-Stufen) gereinigt. Verreiben der aufkonzentrierten
Fraktionen, die Produkt enthielten, mit Diethylether ergab die Titelverbindung
als weißen
Feststoff (139 mg, 35 %).
MH+ 436.
1H-NMR
(CDCl3): 8,87 (1H, s), 8,0 (2H, d, J 8Hz),
7,65 (1H, d, J 9Hz), 7,50 (2H, d, J 8Hz), 7,35 (4H, m), 7,10 (1H,
t, J 8Hz), 4,88 (2H, br s).
Lit. 2: R. Miyaura et al., J. Org.
Chem., 1995, 60, 7508-7510.
-
Beispiel 2
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2-(3-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
-
Zu
einer Lösung
aus dem 3-Brom-2-(3-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
(50 mg, 0,139 mmol) in DMF (5 ml) wurden 4-Methansulfonylphenylboronsäure (37
mg, 1,3 äq),
gemahlenes Kaliumphosphat (83 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
(10 mg) gegeben und die Mischung für 18 h unter N2 auf
90° erwärmt. Die
abgekühlte
Mischung wurde in Wasser (10 ml) gegossen und in Ethylacetat (4 × 10 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden sequenziell
mit Wasser, Kochsalzlösung,
2N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung
als cremefarbenen Feststoff (27 mg, 45 %) zu ergeben.
MH+ 435;
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,9 (1H,
s), 8,0 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (1H, d, J 9Hz), 7,55 (2H, s, J 8Hz),
7,25 – 7,4
(3H, m), 7,1 (1H, m), 3,15 (3H, s).
-
Beispiel 3
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4-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
-
Das
durch Beispiel 1 (i)-(vii) dargestellte Verfahren wurde wiederholt,
aber unter Austausch von 3-Fluorbenzaldehyd in Schritt (ii) gegen
4-Ethoxybenzaldehyd. Die Titelverbindung wurde aus 3-Brom-2-(4-ethoxy-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
in der für
Beispiel 1 (vii) beschriebenen Weise als weißer Feststoff (124 mg, 44 %)
erhalten.
MH+ 462;
1H-NMR (CDCl3) δ:
8,85 (1H, s), 7,95 (2H, d, J 8Hz), 7,60 (1H, d, J 9Hz), 7,52 (2H,
d, 8Hz), 7,47 (2H, d, J 8Hz), 7,3 (1H, dd, J 8&2Hz), 6,9 (2H, d, J 9Hz), 4,86 (2H,
br s), 4,07 (2H, q, J 7Hz), 1,45 (3H, t, J 7Hz).
-
Beispiel 4
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4-[2-(4-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
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Das
durch Beispiel 1(i)-(vii) dargestellte Verfahren wurde wiederholt,
aber unter Austausch von 3-Fluorbenzaldehyd in Schritt (ii) gegen
4-Fluorbenzaldehyd. Die Titelverbindung wurde aus 3-Brom-2-(4-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
in der für
Beispiel 1(vii) beschriebenen Weise als brauner Feststoff (240 mg,
70 %) erhalten.
MH+ 436;
1H-NMR
(CDCl3) δ:
8,85 (1H, s), 8,0 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (1H, d, J 9Hz), 7,5 (4H,
m), 7,33 (1H, dd, J 9&1Hz), 7,1
(2H, t, 8Hz), 5,0 (2H, br s).
-
Beispiel 5
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2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo(1,5-a]pyridin
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Unter
Verwendung von 3-Brom-2-(4-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (95 mg, 48 %)
in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise erhalten.
MH+ = 435;
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,87 (1H,
s), 8,0 (2H, d, J 8Hz), 7,67 (1H, d, J 9Hz), 7,55 (4H, m), 7,35
(1H, dd, J 9&1Hz), 7,1
(2H, t, J 9Hz), 3,15 (3H, s).
-
Beispiel 6
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4-(2-Phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)benzolsulfonamid
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Das
durch Beispiel 1(i)-(vii) dargestellte Verfahren wurde wiederholt,
aber unter Austausch von (3-Fluor-phenyl)-propinsäuremethylester
in Schritt (iv) gegen Propinsäuremethylester
(Lancaster). Die Titelverbindung wurde aus 3-Brom-2-phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
in der für
Beispiel 1(vii) beschriebenen Weise als weißer Feststoff (140 mg, 43 %)
erhalten.
MH+ 418.
1H-NMR (CDCl3) δ:
8,85 (1H, s), 7,95 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (1H, d, J 9Hz), 7,53 (3H,
m), 7,4 (4H, m), 4,86 (2H, br s).
-
Beispiel 7
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3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-2-phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
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Unter
Verwendung von 3-Brom-2-phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin wurde die Titelverbindung
als cremefarbener Feststoff (21 mg, 34 %) in der in Beispiel 2 beschriebenen
Weise erhalten.
MH+ 417;
1H-NMR
(CDCl3) δ:
8,87 (1H, s), 7,97 (2H, d, 8Hz), 7,67 (1H, d, J 9Hz), 7,55 (4H,
m), 7,4 (4H, m), 3,15 (3H, s).
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Beispiel 8
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4-[2-(4-Methyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
-
Das
durch Beispiel 1(i)-(vii) dargestellt Verfahren wurde wiederholt,
aber unter Austausch von 3-Fluorbenzaldehyd in Schritt (ii) gegen
4-Methylbenzaldehyd.
Die Titelverbindung wurde aus 3-Brom-2-(4-methylphenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
in der für
Beispiel 1(vii) beschriebenen weise als cremefarbener Feststoff
(168 mg, 36 %) erhalten.
MH+ 432;
1H-NMR
(CDCl3) δ:
8,85 (1H, s), 7,95 (2H, d, J 8Hz), 7,63 (1H, d, J 9,3Hz), 7,47 (2H,
d, J 8Hz), 7,44 (2H, d, J 8Hz), 7,31 (1H, d, J 8Hz), 7,18 (2H, d,
J 8Hz), 5,95 (2H, br s), 2,37 (3H, s).
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Beispiel 9
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N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
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Eine
Mischung aus 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid
(0,2 g, 0,46 mmol) und Acetylchlorid (Aldrich) (1 ml) in Essigsäure (1 ml)
wurde für
1 h auf 95°C
erwärmt. Das
Lösungsmittel
wurde entfernt, und das resultierende Öl wurde in Ethylacetat (30
ml) gelöst
und mit M Na2CO3 (10
ml) und Kochsalzlösung
gewaschen. Trocknen (MgSO4) und Entfernung
von Lösungsmittel
ergaben einen weißen
Feststoff, der mit 40–60
Petrolether verrieben, filtriert und getrocknet wurde, um die Titelverbindung
(0,17 g, 77 %) zu ergeben.
MH– 476.
NMR δ (DMSO-d6)
6: 1,82 (3H, s), 7,25 – 7,35
(3H, m), 7,45–7,52
(2H, m), 7,48 (2H, d), 7,55 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,89 (2H, d),
9,48 (1H, s).
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Beispiel 10
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N-Acetyl-4-[2-(4-ethoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
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Unter
Verwendung von 4-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid
(0,1 g, 0,2 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel
9 als weißer
Feststoff (0,11 g, 100 %) erhalten.
MH+:
504;
NMR (CDCl3) δ: 1,44 (3H, t), 2,25 (3H, s),
4,07 (2H, q), 6,90 (2H, d), 7,32 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,65 (2H,
d), 8,07 (2H, d), 8,27 (1H, br), 8,85 (1H, s).
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Beispiel 11
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N-Acetyl-4-[2-phenyl-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
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Unter
Verwendung von 4-(2-Phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid
(0,1 g, 0,2 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel
9 als hellbrauner Feststoff (0,11 g, 100 %) erhalten.
MH+: 460;
NMR (CDCl3) δ: 2,30 (3H,
s), 7,34 (1H, s), 7,37 – 7,42
(3H, m), 7,51 – 7,56
(4H, m), 7,69 (1H, d), 8,07 (2H, d), 8,18 (1H, br), 8,88 (1H, s).
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Beispiel 12
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Natriumsalz von N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
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Zu
einer Lösung
aus N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
(0,087 g, 0,2 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 2M Natriumhydroxid (0,1
ml, 0,2 mmol) gegeben, und man ließ die Mischung für 15 Minuten
bei Raumtemperatur stehen. Entfernung von Lösungsmittel ergab einen weißen Feststoff,
der mit Diethylether verrieben, filtriert und getrocknet wurde,
um die Titelverbindung (0,08 g, 80 %) zu ergeben.
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Beispiel 13
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4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2-methoxyacetyl)benzolsulfonamid
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Zu
einer Lösung
aus 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid
(0,15 g, 0,35 mmol) in trockenem THF (3 ml) wurden N,N-(Diisopropyl)aminomethylpolystyrol
(Argonaut Technologies) (0,25 g, 0,9 mmol), 4-Dimethylaminopyridin
(Aldrich) (0,03 g, 0,25 mmol) und Methoxyacetylchlorid (Aldrich)
(0,09 g, 0,8 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur
für 18
h geschüttelt.
Tris-(2-aminoethyl)aminopolystyrol (Argonaut Technologies) (0,5
g, 1,7 mmol) wurde hinzugegeben und das Schütteln für 6 h fortgesetzt. Die Harze
wurden abfiltriert, mit Dichlormethan (5 ml) gewaschen und die Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand
wurde durch SPE-Chromatographie unter Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat
(5:1, dann 2:1) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff
zu ergeben (0,07 g, 40 %).
MH+: 508;
NMR
(CDCl3) δ:
3,46 (3H, s), 3,94 (2H, s), 7,10 (1H, m), 7,25–7,38 (4H, m), 7,53 (2H, d),
7,68 (1H, d), 8,15 (2H, d), 8,86 (1H, s), 8,95 (1H, br).
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Beispiel 14
-
4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-propionylbenzolsulfonamid
-
Unter
Verwendung von Propionylchlorid (Aldrich) (0,092 g, 1 mmol) wurde
die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 13 als weißer Feststoff
(0,11 g, 63 %) erhalten.
MH+: 492
NMR
(CDCl3) δ:
1,14 (3H, t), 2,36 (2H, q), 7,10 (1H, m), 7,25–7,40 (4H, m), 7,53 (2H, d),
7,68 (1H, d), 8,13 (2H, d), 8,20 (1H, br), 8,87 (1H, s).
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Beispiel 15
-
4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isobutyrylbenzolsulfonamid
-
Unter
Verwendung von Isobutyrylchlorid (Aldrich) (0,107 g, 1 mmol) wurde
die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 13 als weißer Feststoff
(0,068 g, 38 %) erhalten.
MH+: 506
NMR
(CDCl3) δ:
1,15 (6H, d), 2,46 (1H, sept), 7,09 (1H, m), 7,25–7,40 (4H,
m), 7,53 (2H, d), 7,68 (1H, d), 8,13 (2H, d), 8,45 (1H, br), 8,87
(1H, s).
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Beispiel 16
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N-Benzoyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
-
Unter
Verwendung von Benzylchlorid (Aldrich) (0,21 g, 1,5 mmol) wurde
die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 13 als weißer Feststoff
(0,07 g, 37 %) erhalten.
MH+: 540;
NMR
(CDCl3) δ:
6,98 (1H, m), 7,15–7,25
(3H, m), 7,27–7,35
(4H, m), 7,66 (1H, d), 7,40 (2H, d), 7,77 (2H, d), 7,99 (2H, d),
8,95 (1H, s).
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Beispiel 17
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Methyl-4-[({4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutanoat
-
Unter
Verwendung von 3-Carbomethoxypropionylchlorid (Aldrich) (0,15 g,
1 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 13 als
weißer
Feststoff (0,1 g, 52 %) erhalten.
MH+:
550;
NMR (CDCl3) δ: 2,64 (4H, m), 3,66 (3H, s),
7,10 (1H, m), 7,23–7,37
(4H, m), 7,52 (2H, d), 7,68 (1H, d), 8,11 (2H, d), 8,70 (1H, br),
8,86 (1H, s).
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Beispiel 18
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4-[({4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutansäure
-
Eine
Lösung
aus Methyl-4-[({4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutanoat
(0,1 g, 0,18 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit 2M Natriumhydroxid
(0,45 ml, 0,9 mmol) für
24 h refluxiert. Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der resultierende Feststoff wurde in Wasser
(20 ml) gelöst
und der pH mit 2M Salzsäure
auf 2 eingestellt. Der freigesetzte Feststoff wurde in Ethylacetat
(3 × 20
ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (20
ml) und Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen. Trocknen (MgSO4) und
Entfernung von Lösungsmittel
ergaben die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,09 g, 92 %).
MH+: 536.
NMR (CDCl3) δ: 2,62 (4H,
m), 7,07 (1H, m), 7,22–7,37
(3H, m), 7,37 (1H, d), 7,53 (2H, d), 7,67 (1H, d), 8,10 (2H, d),
8,88 (1H, s), 9,04 (1H, br).
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Beispiel 19
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4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo(1,5-a]pyridin-3-yl]-N-pentanoylbenzolsulfonamid
-
Zu
einer Lösung
aus 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo-[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid
(0,109 g, 0,25 mmol) in Chloroform (10 ml) wurden Diisopropylethylamin
(Aldrich) (100 μl),
4-Dimethylaminopyridin (0,02 g, 0,16 mmol) und Valerylchlorid (Aldrich)
(0,072 g, 0,6 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur
für 20
h gerührt.
Sie wurde mit M Na2CO3 (5
ml) und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4).
Entfernung von Lösungsmittel
ergab einen Feststoff, der durch SPE-Chromatographie gereinigt wurde. Elution
mit Cyclohexan:Ethylacetat (2.1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff
(0,075 g, 58 %).
MH–:
518;
NMR (Aceton-d6) δ: 0,77 (3H,
t), 1,20 (2H, m), 1,45 (2H, m), 7,14 (1H, m), 7,23–7,42 (3H,
m), 7,49 (1H, d), 7,58 (2H, d), 7,83 (1H, d), 8,04 (2H, d), 9,13
(1H, s).
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Beispiel 20
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2-[((4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-2-oxoethylacetat
-
Unter
Verwendung von 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid
(0,15 g, 0,35 mmol), Diisopropylethylamin (Aldrich) (150 μl), 4-Dimethylaminopyridin
(0,04 g, 0,32 mmol) und Acetoxyacetylchlorid (Aldrich) (0,109 g,
0,8 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 19 als
weißer
Feststoff (0,14 g, 75 %) erhalten.
MH+: 536;
NMR (CDCl3) δ:
2,05 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,94 (1H, m), 7,10–7,30 (6H, m), 7,46 (1H, d),
7,97 (2H, d), 8,75 (1H, s).
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Beispiel 21
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N-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
-
Eine
Lösung
aus 4-[2-(4-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid (0,185
g, 0,42 mmol), Triethylamin (0,4 mol), 4-Dimethylaminopyridin (0,024
g, 0,18 mmol) und Essigsäureanhydrid
(0,12 ml, 1,2 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde bei Raumtemperatur
für 4h
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 2M Salzsäure (10 ml), M Na2CO3 (5 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen. Trocknen
(MgSO4) und Entfernung von Lösungsmittel
ergaben die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,06 g, 31 %).
MH+:
478;
NMR (CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 7,07 (2H, t),
7,34 (1H, d), 7,47 (2H, d), 7,55 (2H, m), 7,68 (1H, d), 8,05 (2H,
d), 8,86 (1H, s).
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Beispiel 22
-
N-(2-Chloracetyl)-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
-
Unter
Verwendung von 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid
(0,7 g, 1,6 mmol), Triethylamin (1,6 ml), 4-Dimethylaminopyridin
(0,1 g, 0,8 mmol) und Chloressigsäureanhydrid (Aldrich) (0,825
g, 4,8 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel
21 als weißer Feststoff
(0,5 g, 61 %) erhalten.
MH–:
510, 512.
NMR (CDCl3) δ: 4,08 (2H,
s), 7,11 (1H, m), 7,30 – 7,40
(4H, m), 7,55 (2H, d), 7,68 (1H, d), 8,14 (2H, d), 8,87 (1H, s),
8,90 (1H, br).
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Beispiel 23
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N-[2-(Diethylamino)acetyl]-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
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Eine
Mischung aus N-(2-Chloracetyl)-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
(0,1 g, 0,2 mmol), Diethylamin (0,073 g, 1 mmol) und Natriumiodid
(0,005 g, 0,03 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur
für 24
h gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt und die Rückstände zwischen
Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgetrennt. Die organische
Schicht wurde getrocknet (MgSO4), das Lösungsmittel
entfernt und die Rückstände durch
SPE-Chromatographie unter Verwendung einer Kartusche gereinigt,
die ein Ionenaustausch-Sorptionsmittel enthielt, das Aminofunktionalität zurückhält3. Elution mit 5 % Essigsäure in Methanol, Ethylacetat
und dann 2M Ammoniak in Methanol ergab die Titelverbindung als gelben
Feststoff (0,066 g, 60 %).
MH+: 549.
NMR
(CDCl3) δ:
1,25 (6H, t), 3,12 (4H, q), 3,52 (2H, s), 7,05 (1H, m), 7,25 – 7,35 (4H,
m), 7,44 (2H, d), 7,63 (1H, d), 8,08 (2H, d), 8,85 (1H, s).
Lit.
3: z.B. eine SCX-haltige Kartusche (Isolute).
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Beispiel 24
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Methyl-{4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonylcarbamat
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Eine
Mischung aus 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid
(0,1 g, 0,23 mmol), Methylchlorformiat (Aldrich) (0,028 g, 0,3 mmol)
und Kaliumcarbonat (0,07 g, 0,05 mmol) wurde gerührt und unter Stickstoff in
Aceton (10 ml) für
18 h refluxiert. Zusätzliches
Methylchlorformiat (0,028 g) und Kaliumcarbonat (0,07 g) wurden
hinzugegeben und das Erwärmen
für weitere
24 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (100 ml)
gegossen und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden mit Kochsalzlösung
(30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
das Lösungsmittel entfernt.
Die Rückstände wurden
durch SPE-Chromatographie gereinigt, und Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat
(3:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,03 g, 26 %).
MH–: 492.
NMR
(CDCl3) δ:
3,73 (3H, s), 7,10 (1H, m), 7,25–7,40 (4H, m), 7,52 (2H, d),
7,68 (1H, d), 8,06 (2H, d), 8,88 (1H, s).
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Beispiel 25
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tert-Butyl-{4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonylcarbamat.
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Eine
Mischung aus 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid
(0,1 g, 0,23 mmol), Di-tert-butyl-dicarbonat (Aldrich) (0,066 g, 0,3 mmol)
und 4-Dimethylaminopyridin (0,004 g, 0,03 mmol) wurde in trockenem
DCM (10 ml), das Triethylamin (100 μl) enthielt, unter Stickstoff
bei Raumtemperatur für
2 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 2M Salzsäure (10 ml) und Wasser (10
ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach
Entfernung von Lösungsmittel
wurden die Rückstände durch SPE-Chromatographie
gereinigt, und Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (20:1) ergab die
Titelverbindung als weißen
Feststoff (0,1 g, 88 %).
MH+: 536.
NMR
(CDCl3) δ:
1,44 (9H, s), 7,10 (1H, m), 7,25–7,40 (4H, m), 7,53 (2H, d),
7,66 (1H, d), 8,06 (2H, d), 8,88 (1H, s).
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Die
Beispiele 26–35
wurden gemäß den hier
oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
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Beispiel 26
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4-[6-Chlor-2-(3-ethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
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Beispiel 27
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6-Chlor-2-(3-ethoxyphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
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Beispiel 28
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4-[6-Methyl-2-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
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Beispiel 29
-
4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
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Beispiel 30
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4-[2-(3-Ethoxyphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
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Beispiel 31
-
4-[2-(4-Ethoxyphenyl}-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
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Beispiel 32
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6-Methyl-2-phenyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
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Beispiel 33
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2-(3-Fluorphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
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Beispiel 34
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2-(3-Ethoxyphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
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Beispiel 35
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2-(4-Ethoxyphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
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Die
Verbindung der Erfindung, mikrokristalline Cellulose, Lactose und
vernetztes Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 500 μm-Sieb gesiebt
und in einem geeigneten Mischer vermischt. Das Magnesiumstearat wird
durch ein 250 μm-Sieg
gesiebt und mit der Wirkstoffmischung vermischt. Die Mischung wird
zu Tabletten unter Verwendung geeigneter Stempel verpreßt.
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Die
Verbindung der Erfindung, Lactose und vorgequollene Stärke werden
zusammen vermischt und mit Wasser granuliert. Die nasse Masse wird
getrocknet und gemahlen. Das Magnesiumstearat und vernetztes Polyvinylpyrrolidon
werden durch ein 250 μm-Sieb
gesiebt und mit den Granalien vermischt. Die resultierende Mischung
wird unter Verwendung geeigneter Tablettenstempel verpreßt.
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Die
Verbindung der Erfindung und vorgequollene Stärke werden durch ein Sieb mit
500 um Maschenweite gesiebt, zusammen vermischt und mit Magnesiumstearat
(durch ein 250 μm-Sieb
gesiebt) geschmiert. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln einger
geeigneten Größe gefüllt.
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Die
Verbindung der Erfindung und Lactose werden zusammen vermischt und
mit einer Lösung
aus Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die nasse Masse wird getrocknet
und gemahlen. Das Magnesiumstearat und vernetztes Polyvinylpyrrolidon
werden durch ein 250 μm-Sieb
gesiebt und mit den Granalien vermischt. Die resultierende Mischung
wird in Hartgelatinekapseln einer geeigneten Größe gefüllt.
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Die
Hydroxypropylmethylcellulose wird in einem Teil von heißem gereinigtem
Wasser zusammen mit den Hydroxybenzoaten dispergiert, und man läßt die Lösung auf
Umgebungstemperatur abkühlen.
Das Saccharin-Natrium, Aromastoffe und Sorbitlösung werden zur Masselösung gegeben.
Die Verbindung der Erfindung wird in einem Teil des verbliebenen
Wassers gelöst
und zur Masselösung
gegeben. Geeignete Puffer können
zur Einstellung des pH-Wertes in der Region maximaler Stabilität hinzugegeben
werden. Die Lösung wird
zum Volumen aufgefüllt,
filtriert und in geeignete Behälter
gefüllt. Beispiel
39 – Injektionsformulierung
| %
G/V |
Verbindung
der Erfindung | 1,00 |
Wasser
für Injektionen
B.P. auf | 100,00 |
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Natriumchlorid
kann zur Einstellung der Tonizität
der Lösung
hinzugegeben werden, und der pH kann auf denjenigen der maximalen
Stabilität
und/oder zur Erleichterung der Lösung
der Verbindung der Erfindung unter Verwendung von verdünnter Säure oder
verdünntem
Alkali oder durch Zugabe geeigneter Puffersalze eingestellt werden.
Solubilisatoren, wie Verschnittmittel, können ebenfalls zur Erleichterung
der Lösung
der Verbindung der Erfindung hinzugegeben werden. Antioxidantien
und Metallkomplexierungssalze können ebenfalls
eingeschlossen werden. Die Lösung
wird geklärt,
zum Endvolumen mit Wasser aufgefüllt
und der pH erneut gemessen und nach Bedarf eingestellt, um 10 mg/ml
der Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.
-
Die
Lösung
kann zur Injektion verpackt werden, z.B. durch Einfüllen und
Versiegeln in Ampullen, Fläschchen
oder Spritzen. Die Ampullen, Fläschchen
oder Spritzen können
aseptisch gefüllt
werden (z.B. kann die Lösung
durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen
Bedingungen eingefüllt
werden) und/oder zuletzt sterilisiert werden (z.B. durch Erhitzen
in einem Autoklaven unter Verwendung eines der akzeptablen Kreisläufe). Die
Lösung
kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre abgepackt werden.
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Bevorzugt
wird die Lösung
in Ampullen eingefüllt,
durch Schmelzen des Glases versiegelt und zuletzt sterilisiert.
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Weitere
sterile Formulierungen werden in einer ähnlichen Weise hergestellt,
enthaltend 0,5, 2,0 und 5 % G/V der Verbindung der Erfindung, um
5,20 bzw. 50 mg/ml der Verbindung der Erfindung bereitzustellen.
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Biologische Daten
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Die
inhibitorische Aktivität
gegen humanes COX-1 und COX-2 wurde in COS-Zellen bewertet, die
stabil mit cDNA für
humanes COX-1 und humanes COX-2 transfiziert worden waren. 24 Stunden
vor dem Experiment wurden COS-Zellen
aus den 1765 cm2-Kolben, in denen sie gezüchtet worden
waren, auf Zellkulturplatten mit 24 Vertiefungen unter Verwendung
des folgenden Verfahrens überführt. Das
Inkubationsmedium (Dulbeccos modifiziertes Eagle-Medium (DMEM), ergänzt mit hitzeinaktiviertem
fötalem
Kälberserum
(10 % V/V), Penicillin (100 IE/ml), Streptomycin (100 μg/ml) und
Geneticin (600 μg/ml))
wurde aus einem Kolben mit konfluenten Zellen entfernt (1 Kolben
mit Konfluenz enthält
ca. 1 × 107 Zellen). 10 ml phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS)
wurden zum Kolben zum Spülen
der Zellen gegeben. Nach Verwerfen des PBS wurden die Zellen dann
in 10 ml Trypsin für
20 Sekunden gespült,
worauf das Trypsin entfernt und der Kolben in einen Inkubator (37°) für 1–2 Minuten
gestellt wurde, bis sich die Zellen vom Kolben lösten. Der Kolben wurde dann aus
dem Inkubator entfernt und die Zellen in 10 ml frischem Inkubationsmedium
resuspendiert. Der Inhalt des Kolbens wurde in einem 250 ml-Sterilbehälter überführt und
das Volumen des Inkubationsmediums anschließend auf 100 ml aufgefüllt. 1 ml
Zellsuspension wurde in jede Vertiefung von vier Zellkulturplatten
mit 24 Vertiefungen pipettiert. Die Platten wurden dann in einen
Inkubator (37°C,
95 % Luft/5 % CO2) über Nacht gestellt. Falls mehr
als ein Kolben mit Zellen erforderlich war, wurden die Zellen aus
den individuellen Kolben vereinigt, bevor sie in die Platten mit
24 Vertiefungen verteilt wurden.
-
Im
Anschluß an
die Inkubation über
Nacht wurde das Inkubationsmedium vollständig aus den Zellkulturplatten
mit 24 Vertiefungen entfernt und gegen 250 μl frisches DMEM ausgetauscht
(37°C).
Die Testverbindungen wurden auf das 250-fache der erforderlichen
Testkonzentration in DMSO angesetzt und zu den Vertiefungen mit
einem Volumen von 1 μl
gegeben. Die Platten wurden dann vorsichtig durch Schwenken vermischt
und dann in einen Inkubator für
1 Stunde gegeben (37°C,
95 % Luft/5 % CO
2). Im Anschluß an den Inkubationszeitraum
wurden 10 μl
Arachidonsäure
(750 μM)
zu jeder Vertiefung gegeben, um eine Arachidonsäure-Endkonzentration von 30 μM zu ergeben.
Die Platten wurden dann für
weitere 15 Minuten inkubiert, worauf das Inkubationsmedium aus jeder
Vertiefung der Platten entfernt und bei –20°C vor der Bestimmung der Prostaglandin-E
2-(PGE2)-Spiegel unter Verwendung eines Enzym-Immunoassays
gelagert wurde. Die inhibitorische Wirksamkeit der Testverbindung
wurde als IC
50-Wert ausgedrückt, der
als die Konzentration der Verbindung definiert ist, die zur Inhibierung
der PGE2-Freisetzung
aus den Zellen um 50 % erforderlich ist. Das Selektivitätsverhältnis der
Inhibierung von COX-1 gegenüber
COX-2 wurde durch Vergleichen entsprechender IC
50-Werte
berechnet. Die folgenden IC
50-Werte für die Inhibierung
von COX-2 und COX-1 wurden für
Verbindungen der Erfindung erhalten: