TW542836B

TW542836B - Pyrazolopyridine derivatives

Info

Publication number: TW542836B
Application number: TW088119040A
Authority: TW
Inventors: Ian Baxter Campbell; Alan Naylor
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-11-03
Filing date: 1999-11-02
Publication date: 2003-07-21
Also published as: HUP0104204A3; WO2000026216A1; TR200101208T2; AU767464B2; CN1263755C; NZ511349A; JP2002528547A; CN1332741A; NO20012156D0; EP1127058A1; DE69919887T2; PL348208A1; EP1127058B1; CO5150164A1; DE69919887D1; HUP0104204A2; GC0000112A; ES2228127T3; ATE275148T1; NO318884B1

Description

542836 五、發明說明（1) 本發明係關於吡唑啉[1，5 -a ]吡啶衍生物，其製法，含其之藥學組合物及其在醫學之用途。

酶環加氧酶近來已發現以兩種異構形式存在，C0X-1與 COX-2。C0X-1相當於最初證驗之構成酶而COX-2由許多試劑快速地且易於誘發，其包括分裂素，内毒素，激素與生長因素。COX之作用產生之前列腺素具有生理與病理之角色。一般相信，C0X-1負責重要之生理功能，如腸胃完整性與腎血液流動之維持。相對下，誘發形式c〇x_2據信負責前列腺素之病理效果，其中反應如發炎劑，激素，生長因素與細胞激素之試劑而發生酶之快速誘發。C0X-2之選擇性抑制劑因此具有消炎，退燒與止痛性質，而無伴隨 COX-1抑制之可能副作用。現在已發現一組新穎之化合物 ’其為C0X-2之有效及選擇性抑制劑。本發明因此提供式（I)化合物

及其藥學可接受衍生物，其中： R0與R1獨立地選自H，鹵素，Ci 6烷基，Ci 6烷氧基，或經一 f更多個氟原子取代之C16烷氧基； R2 烷基，經一或更多個氟原子取代之Ci 6烷基，Ci 6 烧氧基’ Ch羥烷基，SC] 6烷基，c(〇)H，C(0)Ch烷基，Ch

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子取代之C!-6烷氧基；及院基磺基，經一或更多個氟原 R為C!_6院基或n H2。、樂學可接受衍生物表鹽，溶劑合物，醋或酿胺乂二物之任何藥學可接受或其；= = 接或間接)式⑴化合物上乂綫基之任何其他化合物。热”匕技藝者應了解，式⑴化合物可修改化合物中之 ^ S此基以提供其藥學可接受衍生物。特別令人感興趣 ^何生物為修改苯磺醯胺官能基以提供代謝不穩定苯磺醯如之化合物。 /酿化苯續酿胺衍生物特別令人感興趣。此醯化苯磺醯胺衍生物之實例包括： N〜烧基幾基苯項醯胺；烷氧基烷基羰基苯磺醯胺； N-烧氧基戴基苯續酿胺；芳基羰基苯磺醯胺；烷氧基羰基烷基羰基笨磺醯胺； N-綾基烧基獄基苯確醯胺；

N -烷基羰氧基烷基羰基苯磺醯胺； N -烷基胺基烧基羰基笨續醯胺；及 N-二烧基胺基烧基羰基苯續醯胺。參考此種苯續醯胺衍生物，及僅以實例之方式’烧基< 為C1-6烧基或經一或更多個鹵（例如，氯）原子取代之炫基；烷氧基可為(ν6烷氧基或經一或更多個鹵（例如，氯）

第7頁 542836 五、發明說明（3) 原子取代之烷氣基；；511 熟悉此技藝者應了解，式(t苯基或产取代苯基。物可由超過一個位置衍生。 σ物之藥學可接受衍生 m技藝者應進一步了解’式⑴之苯續 z在式⑴化合物之製備中作為中物藥學可接受衍生物，或兩者。 &作為式⑴之 β應了解，對於藥學用途’上述之鹽為生理疋，例如，在式（I ) 卜人你Β甘丄皿仁可使用其他鹽其生理可接受鹽之製備令，

適合之藥學可接受鹽包括成鹽，較佳為無機鹽，例如鹽；及由鹼金屬鹼之加成形物，例如，納鹽。 •以無機或有機鹽形成之酸加 ’氫氣酸鹽，氫溴酸鹽與硫酸成之驗金屬，如驗金屬氫氧化使用各詞鹵素代表氟，氯，溴或碘。一組或一組之一部份之各詞"烷基"表示直鏈或分支鏈烷基，例如，曱基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，第二丁基或第三丁基。在本發明之一種狀態中，RG在苯環之3—或4—位置，如 (I )所定義。

在本發明之另一種狀態中，R2在吡唑啉吡啶環之6—位置 ’如式（I )所定義。在本發明之另一種狀態中，RG與R1獨立地為Η，鹵素，

Cl-6烷基，或Ci 6烷氧基。在本發明之另一種狀態中，R2為經一或更多個氟原子取

542836 五、發明說明（4) 代之烷基。在本發明之另一種狀態中，R3為Ci 3烷基或NH2。在本發明中，提供一組式（I)化合物（A組），其中：與 R1獨立地為Η，鹵素，Ci_6烷基，或Ch烷氧基；R2為經一或更多個氟原子取代之烷基；及R3為(^_3烷基或NH2。在A組中’提供另一組化合物（a 1組），其中：與y獨立地為H/F，C1，Ci3烷基（例如，甲基），或Ci3烷氧基（例如士氧基）；R2為經一或更多個氟原子取代之Ci 3烷基（例如 ’三氟曱基）；及R3為曱基或NH2。

在A1組中，提供另一組化合物（A2組），其中：R〇為F， j1. ’i或烷基（例如，甲基），或Ci_3烷氧基（例如，乙氧基 R為11 ; R2為經一或更多個氟原子取代之q 3烷基（例如 ’二氟曱基）；及R3為曱基或NH2。在A，A1與A 2組中，提供另一組化合物，其中…在苯環之或4-位置，及R2在吡唑啉吡啶環之6—位置，式所定義。罝如八

盘，本發明中，提供另一組式（I )化合物（Β組），其中：R0 其1^•獨立地為Η，鹵素，Ch烷基，或Ch烷氧基；R2為q 3烷土’及R3為C卜3烷基或NH2。在B短中，提供另一組化合物（B 1組），其中：RG與R1獨立 i也為ρ /、如:’ F，*ci-3烷氧基（例如，乙氧基）；R2為Ch烷基（例 ’曱基）；及R3為曱基或NH2。在B1組中，提供另一組化合物（β 2組），其中：rG為η，ρ 或燒氧基（例如，乙氧基）；R1為Η ; R2為q 3烷基（例如

542836 五、發明說明（5) ，曱基）；及R3為曱基或NH2。在B，B1與B2組中，提供另一組化合物，其中RG在苯環之3-或4-位置，及R2在吡唑啉吡啶環之6-位置，如式（I) 所定義。應了解，本發明包含式（I)化合物及其藥學可接受衍生物之所有異構物，其包括所有之幾何，互變異構與光學形式，及其混合物（例如，消旋混合物）。在本發明之一種狀態中提供以下之化合物··

4-[2-(3-氟-苯基）-6-三氟甲基-D比唾琳[1，5-a]吼咬-3-基 ]-苯磺醯胺； 2-(3-氟-苯基）- 3-(4-甲烧續基-苯基）-6 -三氟甲基_〇比嗤啉[1，5-a]吡啶； 4-[ 2-(4-乙氧基苯基）-6 -三氟曱基-吡唑啉[1，5-a]吡啶-3 -基]-苯績酿胺； 4-[2-(4-氟-苯基）-6-三氟甲基-吡唑啉[l，5-a]吡啶-3 -基 ]-苯磺醯胺； 2- (4-氟-苯基）-3-(4-曱烷磺基-苯基）-6 -三氟甲基-吡唑啉[1，5 - a ] D比咬；

4-(2-苯基-6 -三氣曱基-吼。坐琳[1，5-a] D比咬-3_基]-苯石黃醯胺； 3- （4-甲烧續基-苯基）-2 -苯基-6_三II曱基-吼σ坐琳 [1，5-a]吡啶； 4- [2-(4-曱基-苯基）-6_三氟曱基-吡唑啉[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺醯胺；

第10頁 542836 五、發明說明（6) 及其藥學可接受衍生物。在本發明之另一種狀態中提供以下之化合物： N一乙醯基-4-[2-(3-氟苯基）-6-（三氟甲基）吡唑啉[1，5-a] 吼啶-3-基]苯磺醯胺； N—乙醯基—4-[2-(4-氟苯基）- 6-(三氟甲基）吡唑啉[1，5-a] 吼啶-3 -基]苯磺醯胺； N-乙醜基—4-[2 -苯基-6-(三氟甲基）吡唑啉[1，5-a]吡啶一3 一基]苯續醯胺； N-乙酿基-4-[2-(3-氟苯基）-6-(三氟甲基）吡唑琳[1，5-a] 吼啶-3-基]笨磺醯胺之鈉鹽； 4一 [2-(3-氟笨基）-6-(三氟甲基）吡唑啉[1，5-a]吡啶-3 -基卜曱氧基乙醯基）苯磺醯胺； 4一 [2-（3-氟笨基）-6-(三氟曱基）吡唑啉[1，5-a]吡啶一3 —基 ]丙醯基笨磺醯胺； 4 —[2-（3-氟笨基）一6_(三氟曱基）吡唑啉[1，5-a]吡咬一3 —基 ]~N-異丁酿基苯續酿胺； N-本曱醯基- 4 - [2 -（3 -氟苯基）- 6-(三氟曱基）η比唾啉 [1，5-a]吡啶-3-基]苯磺醯胺； 4-[({4-[2-(3 -氟苯基）-6-(三氟曱基）吼唑啉[1，5 — a] 口比咬 -3-基]-苯基}磺基）胺基]一4-氧丁酸甲酯； & 4 - [({4 - [2-(3-氟苯基）- 6-(三氟曱基）哦°坐琳[1，5 — a] D比咬 -3-基]-苯基}磺基）胺基]—4_氧丁酸； & 4 - [2 -（3-氟笨基）-6-(三氟甲基）卩比唾啉[1，5-a] 口比咬一3_美 ]-N-戊醯基笨續醯胺；

542836 五、發明說明（7) 2-[({4-[2-（3-氟苯基）-6-(三氟甲基）吡唑咐[1，5-a] [I比咬 - 3-基]-苯基}績基）胺基]-2_氧乙酸乙酯； N-乙醯基-4-[2-(4-氟苯基）-6-（三氟曱基）吼唾啉[1，5 — a] 吡啶-3 -基]苯續醯胺； N-(2-氣乙酿基）一4 - [2-（3 -氟苯基）-6-(三氟甲基）[I比唾啉 [1，5-a]吡啶—3-基；]苯磺醯胺； N-[2-(二乙基胺基）乙醯基]—4-[2-(3_氟苯基）一6一（三氟甲基）吡唑啉[l，5-a]吡啶-3—基]苯磺醯胺； { 4-[2-（3-氟苯基）一6_(三氟甲基）吡唑啉[；[，5 —a]卩比啶一3一基]-苯基}磺基胺甲酸曱酯；及 {4-[2-(3-氟苯基）-6-(三氟曱基）吡唑啉[1，5 —a]吼啶_3一基]-苯基}續基胺曱酸第三丁醋。在本發明之另一種狀態中提供以下之化合物： 4-[6-氣-2-(3-乙氧基苯基）吡唑啉[;l，5_a]吡啶—3-基]苯磺醯胺； a 6 -氣-2-(3-乙氧基苯基）—3-[4-(甲基磺基）笨基]吡唑啉 [1，5-a]吡啶； 4-[6-曱基-2-苯基-吡唑啉[u — a]吡啶一 3—基]苯磺醯胺； 4- [2 -（3-氟苯基）-6-曱基_吡唑啉[iLa]吡啶-3_基]苯磺醯胺； ~ 4-[2-（3-乙氧基苯基）-6-曱基-吡唑啉[i，5 —a]吡啶一3_基] 苯續酿胺， 4-[2-（4-乙氧基苯基）-6-曱基-吡唑啉[1，吡啶—3_基] 笨磺醯胺；

第12頁 542836 五、發明說明（8) 6-曱基-2-苯基-3-[4-(曱基磺基）苯基]吡唑啉[1，5-a] ti比咬； 2-(3-氟苯基）-6-曱基-3- [4-(曱基磺基）苯基]吡唑啉 [1，5 - a ] π比咬； 2 -（3-乙氧基苯基6-曱基-3-[4-（曱基磺基）苯基]吡唑啉 [1，5 - a ] Π比咬； 2-（4-乙氧基苯基）-6-甲基-3-[4-(甲基磺基）苯基]吡唑啉 [1，5 - a ] π比淀；及其藥學可接受衍生物。本發明之化合物為C0X-2之有效及選擇性抑制劑。此活性由其選擇性地抑制C0X-2而非COX-1之能力描述。關於其選擇性C0X-2抑制活性，本發明之化合物具有用於人類與獸醫醫學之興趣，特別是因C0X-2之選擇性抑制導致之各種病況與疾病之疼痛（慢性與急性），發燒及發炎之治療。此種病況與疾病在此技藝為已知的並且包括風濕性熱；伴隨流行性感冒或其他滤過性病毒感染之症狀，如常見之感冒；下背與頸部疼痛；頭痛；牙痛；扭傷與拉傷 •，神經性疼痛（例如，神經痛，如後來療神經痛，三叉神經神經痛與交感神經持續疼痛）；滑膜炎；關節炎，包括風濕性關節炎；關節退化疾病，包括骨關節炎；痛風與關節僵硬脊椎炎；腱炎；滑囊炎；皮膚相關病況，如乾癬，濕疹，燒傷與皮膚炎；傷害，如運動傷害及由手術與牙醫手續所引起者。本發明之化合物亦可用於因COX- 2之選擇性抑制導致之

第13頁 542836 五、發明說明（9) 其他病況之治療例如，本發明之化合物長，因此可用於特定癌症之治療胞2變形及轉位腫瘤生本發明之化合物亦藉由抑制神：：：。，及氧化性壓迫）而防止神經細胞Ί胞自由基之產生（因風；癲癇；及_癎腦溢血（包括大J害，因此具有治療中份腦溢血）之用途。 ’ ’小病’肌癌瘤與部 ^發明之化合物亦可用於抑制 ’因此可用於治療痛經及甲產分娩素誘發平滑肌收縮本發明之化合物亦抑制發過敏性鼻炎與，吸性疾病症 =具氣喘，二咖氏疾病，胃炎，刺激性二如發/性腸病偏頭痛，動脈外膜炎節，，、甲以肌無力，多發性1;广硬，病，第1型糖尿病，重症

Bechet氏Γ C〇ld〇SiS ’腎病综合症，

Bechet氏症狀，多肌炎，牙齦炎，結膜之疾病之發炎之用途。局邛缺血本發明之化合物亦可用於眼部疾病之治療，如 ’視網膜病，《萄膜炎，及對眼睛組織之急性傷害。、大、本發明之化合物亦可用於識別失能，如癡呆症退化性癡呆症（包括老年癡呆症，Alzheimer氏疾病^ 1 氏疾病Hunt i ngton氏舞蹈症，pa rk i nson氏疾病與 Creutzfeldt-Jakob氏疾病），及血管性癡呆症（包括多塞癡呆症），及伴隨顱内佔據空間損傷，外傷，感染與相 542836 五、發明說明（ίο) ，毒素，缺氧與維生素缺乏性識別損害，特別是伴隨年關病況（包括ΗIV感染），代謝之癡呆症；及伴隨老化之溫和齡之記憶力損害。藥病依照本發明之進一步狀態，提供一種式（i)化合物或其學可接文衍生物，以用於人類或獸醫醫學。〆 ϊίίί明之另一種狀態，提供-種式⑴化合物或其衍生物’以用於因cox-2之選擇性抑制導致之況之治療。之= 之進一步狀態，提供一種治療遭受因cox-2 ^擇性抑制導致之病況之人類或動物病患之方法，含對該病患施以有效量之式（I彳人4 — ' Α男双里化合物或其藥學可接受衍生物。依…、本發明之進一步狀態，提供一種治療遭受發炎性員或動物病患之方法’此方法包含對該病患施以有效里之式（I)化合物或其藥學可接受衍生物。 —依照本發明之另一種狀態，提供一種式（I )化合物或其藥學可接受衍生物在治療因COX —2之選擇性抑制導致之病況之治療試劑製造之用途。 < 依照本發明之另一種狀態，提供式（丨）化合物或其藥學可接受衍生物在治療發炎失能之治療試劑製造之用途。應了解，提及之治療包括已出現症狀之治療及預防性户療’除非另有明確陳述。應了解，本發明之化合物可有利地結合一或更多種其他之治療試劑使用。適合輔助治療之試劑之實例包括疼^舒

第15頁 542836 五、發明說明（11) 解劑，如甘胺酸對抗劑，鈉通道抑制劑（例如， lamotrigine)，物質P對抗劑（例如，NKji抗劑），乙醯胺基苯或乙醯對胺苯乙醚；基質金屬蛋白酶；氮氧化物合成酶（N0S)抑制劑（例如，iN〇s 或 — os抑制劑）；腫瘤壞疽因素α之釋放’或作用之抑制劑；抗體治療劑（例如，單無性繁殖抗體治療劑）；刺激劑，包括咖啡因；Η厂對抗劑，，j稀一私：，質子泵抑制劑，如〇 m e p r a ζ ο 1 e ;抗酸劑，如：：t鋁或鎂；排氣劑，如聚二甲矽氧烷；解除充血劑眙去本兴亡，素，苯丙醇胺，假麻黃痕，羥間唑啉，腎上脫氧麻黃痕；鎮^唾啉，六氫脫氧麻黃*，或左旋 carmiphen，檸檬X酸^ 可待因，一氫可待因酮，劑；或鎮靜或非雜挺衣戍 ;利尿 (I)化合物或其藥組胺劑。應了解’本發明涵蓋式療試劑之使用。’、予艾衍生物組合一或更多種其他治式（I ) 4匕合物y ·*·^卢狩“ 、物形式施藥。因2此、，樂予可接受衍生物方便地以藥學組合含式⑴化合物或其藥在學本發日^之另一種狀態，^共-種包用於人類或獸醫醫與接戈街生物之藥學組合物，以接=體或賦形劑：方:更；=可或更多種生理< 々式⑴化合物或其藥學可接2知方式使用。式配製以施藥。例如，其p得又诉生物可以任何適合之方藥，更佳為，口服，腦^:配製用於局部施藥或藉吸入施為使得其可進行式（丨 ’非經腸道施藥。藥學組合物玎 σ物或其藥學可接受衍生物之控

542836 五、發明說明（12) 制釋放之形式對於口服施藥，藥學組合物可藉習劑取為，例如，錠片（包括舌下錠"片*知方法以可接受赋形，糖漿，或懸浮液之形式。勝囊，粉束，溶液對於腦内施藥，藥學組合物可為内離子電滲貼片。貼片之形式，如腦對於非經腸道施藥，藥學組合物可例如，靜脈，血管内或皮下）。組合為j主射或連續點滴（性媒液中之懸浮液，溶液或乳液之形°取為如在油或水劑：如懸浮’安定及/或分散劑。姆=’而且可含配製試為早位劑量表現之形式，或如射施藥，盆玎取腐劑。〜現，較佳為添加防或者，對於非經腸道施藥，活適合之媒液重組。 77可為粉末形式以與士發明之化合物亦可配製成儲。可错移植（例如，皮下或肌下）或拉广。°。此長期作用配方例如’本發明之化合物可與適射施藥。因此，如，如在可接受油中之乳液） A 或疏水性物質（例衍生物，彳丨l 次離子交換樹脂，或如微、、容打玍物，例如，如微溶鹽而配製。乂如微令如上所述，本發明之化合物用。因此，在本發明之了組合其他之治療試劑使化合物或宜ϊ i::，進一步狀態中提供-種包含式(!）。二’、予°接文衍生物與其他治療試劑一起之組人上述之組合可以藥學配方之形式方便地使用，因此包含 $ 17頁五、發明說明（13) 以上定義之組合盥藥風 ☆ :本發明之進-步狀J :此二3歟形劑之藥學配方包合=學配方中循序或同時施；？個別成份可在分別或組在式（η化合物或其藥學劑活性物使用而對抗相同又狀7生物組合第二治療試 :異於在單獨使用化合物時。'適；時，各化合物之劑二者認可。 k σ之劑量易由熟悉此技藝用於人類治療之式（丨）化合物之曰克/公斤至500毫克/公斤，如"5毫°母曰劑量為〇. 01宅斤，例*，〇」毫克/公斤至50毫元，克二公斤/1〇°毫克/公 2ί:ί 二精確劑量視病人之年齡與病況及樂路線而定。因此，例如，0.25毫克/公斤至ι〇毫克/公斤之母日劑量對系統性施藥可能為適合的。式（I)化合物或其藥學可接受衍生物可藉此技藝已知用於類似結構化合物之製備之任何方法製備。如 Ϊ— ; NBS 為Ν DMF 為Ν，Ν- 因此，依ί 過渡金屬觸媒式（I)化合物或其藥學可接受衍生物之適合之製法敘述於下。在以下之討論與配製中，R。至R3如以上式（丨）所定義，除非另有所述·’ Hal為鹵素，如Br或I ; χ-為相對離子，一溴破拍酿亞胺；NCS為Ν-氯琥珀醯亞胺· 甲基甲醯胺·，及烷基與_素如先前所定義。照第一方法（Α)，式（I)化合物可藉由在適合之之存在下，反應式（I I)化合物口

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五、發明說明 (14)

(II) r3〇2s 與式（m)

B(〇H)2 (ill) 或其適合之衍生物而製備。式（III)之適合之衍生物包括

爛酸S旨，如敘述於r. Miyaura等人之J· Org. Chem·， 1995，60，7508-7510者。方便地，反應在溶劑中，如醚 (例如，1,2 -二曱氧基乙烷）；在鹼之存在下，如無機鹼 (例如，碳酸鈉）；及使用鈀觸媒，如肆（三笨膦）鈀（〇 )而進行。 “依照另一種方法（B)，其中R3為Ci6烷基之式（1)化合物可藉由在習知條件下氧化式（丨v)化合物

(IV)

5備。方便地，氧化使用單過硫酸化合物而進行，如過早硫酸已知為〇χ_ΤΜ) ’而且反應在溶劑中，如醇水液（例如’甲醇水溶液）’及在HC至周溫進行

第19胃 542836 五、發明說明（15) 依照另一種方法（C)，其中R2為G 6烷基磺基之式化合物可藉由在習知條件下氧化式（V )化合物

而製備。方便地，氧化上述用於方法（B)之方式進行。、依照另一種方法（D )，其中R2為經一或更多個氟原子取代之燒氧基之式（丨）化合物藉由在習知條件下反應式 (VI)之酚

與函敦烷屬烴而製備。方便地，反應在溶劑中，如極性溶劑（例如，DMF )，在強鹼之存在下，如無機氫化物（例如，氮化納）’在大約周溫及使用適合之溴氟烷屬烴而進行，以產生所需之式（I)化合物。依照另一種方法（E)，其中R3為NH2之式（I)化合物可藉由在習矣口條件下反應式（X )化合物

第20頁 542836 五、發明說明（16)

Hal〇，S

㈧與氨來源而製備。方便地，反應在溶劑中，如酯（例如，乙酸乙S旨）；在周溫或高溫（例如，周溫）；使用氳氣化銨作為氨來源及使用其中Hal為C1式（X)化合物而進行。依照另一種方法（F )，式（I )化合物可利用其他之式（！）化合物作為先質，藉由相互轉變而製備。以下之步驟為適合之相互轉變之描述。其中R2表示經一或更多個氟原子取代之q 6烷基之式（f) 化合物可藉由以適合之氟來源處理，由其中R2為匕6羥烷基 ’C(0)H或C(0)Ci_6烷基之適合之式（I)化合物製備。適合之氣來源包括，例如，（二乙基胺基）硫三氟化物。方便地 ’反應在溶劑之存在下，如鹵化烴（例如，二氯甲烷），及在低溫’如-7 8 °C而進行。其中R2表示C(0)H之式（I)化合物可藉氧化由其中R2表示 ClOH之式（I )化合物製備。適合之氧化劑包括，例如，锰 (IV)氧化物。方便地，氧化在溶劑之存在下，如鹵化烴 (例如，氣仿），及在高溫（例如，在回流下）進行。其中R2表示Ch羥烷基，及其中羥基連接鏈聯至吡啶環之碳之式（I)化合物可藉其中R2表示對應之醛或酮之式（I)化合物之還原製備。適合之還原劑包括氫化物還原劑’如二異丁銘氫化物。方便地，還原在溶劑之存在下，如鹵化烴

第21頁 542836 五、發明說明（17) (例如，二氣曱烷），及在低溫，如-7 8 °C而進行。如熟悉此技藝者所了解，在式（I )化合物合成之任何階段保護分子中之一或更多個敏感基為必要或希望的，以防止不欲之側反應。製備式（I )化合物之另一種方法（G )因此包含將式（I )化合物之被保遵竹生物去保護。用於式（I )化合物之製備中保護基可以習知方式使用。例如’參見Theodora W Green 與Peter G M Wuts之 ’’Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版， (John Wiley and Sons，1991)所述者，其在此併入作為參考，其亦敛述去除此基之方法。將其中R3為N &之式（I)化合物化以提供對應之醢化苯磺醯胺衍生物可藉習知方法進行，例如，藉由使用習知醯化劑’如 J March 之，，Advanced Organic Chemistry” ，第四版 ’（John Wiley and Sons，1992)，第 417-424 頁所述者，其在此併入作為參考。式（I I )化合物可藉由以習知方法鹵化式（V丨j )化合物

而製備。因此，式（VII)之酯首先水解成其對應之酸，例如，藉由在 >谷劑之存在下（例如，乙醇）及在高溫以強鹼（例如，

542836 五、發明說明（18) 氫氧化鈉）處理。對應之酸然後方便地在周溫及在溶劑中 (例如，氯化烴）中以鹵化劑處理，在此條件下，酸進行函化與去羧化。方便地，鹵化劑為溴化劑，如漠或NBS存在下在強酸之存在下（例如’氫溴酸於乙酸中）鹵化劑為溴化劑，如漠，以產生其中Hal為溴之對應之式（11)化合物、。式（V I I )之酯可藉由在習知條件下反應式（v I I I )化合物 x〇2烷基

與式（I X )之胺基吡啶錯合物 (VIII) (IX) 、N + I NH， X* 而製備。方便地，及廡,^ ^ 中，如DMF，及名田w在鹼之存在下’如碳酸鉀，在溶劑久在周溫進行式(I I )化口物亦可藉由以習知方法鹵化式（XI )化合物

、N (XI) R1-te I) ' … 而製備。方便地，% 用溴化劑（例如，NBS}、在周溫及溶劑中（例如，氣化烴）使式（I I)化合物。進行’以產生其中Ha 1為溴之對應之

第23頁 542836 五、發明說明（19) 式（X I )化合物可藉由以習知方法鹵化式（X I I )之氮雜環丙稀 R2

(XII) 1,2,4- 製備。方便地，反應在溶劑中，如芳族烴（例如三氯苯）及在高溫（例如，在回流中）進行。式（X I I )化合物可藉習知方法由式（X I I I)之肟

(ΧΠ1) 製備。方便地，假溶於溶劑中，如鹵烧屬烴（例如，二氣曱烷），以鹼處理，如胺（例如，三乙胺），混合物冷卻至約0 °C及以酐處理（例如，三氟乙酸酐），混合物然後加溫至周溫。式（X 11 I )化合物可藉習知方法由式（X I V)之酮

0 (XIV) 製備。方便地，反應在溶劑中，如醇（例如，甲醇）及在高溫以羥基胺或其鹽（例如，羥基胺氫氯酸鹽）進行。

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式（XIV)化合物可在習知條件下藉由反應式（χν)化合物

ch3 { (XV) 〇與式（XVI )化合物

n-^ (XVI) 而製備。方便地，式（XVI)化合物為氯衍生物而且反應在強驗之存在下，如無機氫化物（例如，氫化鈉）及在大溫進行。 4周例式（III)之硼酸為已知化合物或可由文獻方法製備，如，如EPA公告533268所述者。式（X)化合物可藉由在習知條件下磺化式（X v丨丨）化合物

(例如，二氯甲烷）；及在一78 °C至周溫（例如，-70。〇，使用磺酸或其衍生物，如鹵磺酸（例如，氯磺酸）而進行。而製備式（IV) ’（V)與（VI)及（XVII)可藉類似對應之式（丨）化合物之製備所述之方法製備。式（VIII)，（ΐχ)，（χν)，（χνΐ)化合物為已知化合物或

第25頁 542836 五、發明說明（21) 可藉文獻方法製備，例如： D H Wadsworth 等人之 J Org Chem，（ 1 98 7 )，52(16)， 3662-8 ； J Morris 與D G Wishka， Synthesis，（1994)，（1)， 4 3-6; Y Kobayashi 等人之Chem Pharm Bull，（1971)，19(10)， 2106-15 ； K Novitskii 等人之Khim Geterotskil Soedin，（ 1 970 ) 2，5 7 - 6 2 ;及 T Tsuchiya， J Kurita 與K Takayama, Chem Pharm Bull， (1980)，28(9) 2676-81 ;所述者；其均在此併入作為參考。上述之特定中間產物為新穎化合物，而且應了解，在此所有之新穎中間產物形成本發明之進一步狀態。式（I I )， (I V )，（ X )與（XV I I )化合物為關鍵中間產物，並且表示本發明之特定狀態。方便地，本發明之化合物以自由鹼之形式在作業後隔離。本發明化合物之藥學可接受酸加成鹽可使用習知方法製備。本發明化合物之溶劑合物（例如，水合物）可在上述處理步驟之一之作業步驟時形成。以下之實例描述本發明但非在任何方面限制本發明。所有之溫度為C。急驟層析術使用μ e r c k 9 3 8 5石夕膠進行。固相萃取（SPE)層析術使用Varian Mega Bond Elut (Si)匣

第26頁 542836

em) =15毫米汞以分段梯度溶析進行。薄層層析術 —C)在碎膠板上進行。NMR在Brucker 4〇()MHz光譜儀上進仃。化學_轉移以相對四曱基矽烷作為内化學轉移參考之占 PPm而表示。除了已定義者，使用以下之簡稱：^，甲基 ’ DMS〇 ’二甲基亞楓；TFA，三氟乙酸；DME，二甲氧基乙烧’丁HF ’四氫呋喃；DCM，二氣甲烷；M，莫耳；s，單線 ’ d ’雙線；t，三線；m，多線；及&，寬。實例1 -三氟曱基-吡唑啉「1· 5-al DH:啶-其 1苯磺醯脍二氟甲基-亞吼咬-1-基胺2, 4，6-三曱基装基靖酸酯固態第二丁氧基幾基—〇-菜續基經基胺（13.44克，42.5 毫莫耳）1經1〇分鐘攪拌遂份加入TFA (40毫升），然後又攪拌30分鐘。溶液倒在冰（〜25 0毫升）上且靜置直到冰熔化。生成之白色固體過濾，以水清洗，及溶於DME ( 200毫升）。溶液以4〗分子篩乾燥1 · 5小時，過濾，然後加入3 -三氟甲基吡啶（5克，34毫莫耳）且反應在周溫攪拌2〇小時。中間產物鹽藉過濾隔離，以DME清洗而產生標題化合物如白色固體（6.63 克，54%)。111 NMR5(DMSO) 9.34 (1H，s); 9.0 (1H, d, J 6Hz)； 8.8 (2H, br s); 8.68 (1H, d, J 8Hz); 8·22 (1H, t， J 7Hz); 6·75 (2H， s); 2.17 (3H, s) 參照1 Josef G Krause，Synthesis，1972， 14〇 jj) l-(2, 2-二溴-乙烯基3-氟-茉

第27頁 542836 五、發明說明（23) 在四溴化碳（48.82克）於無水DCM ( 20 0毫升）之搜拌，冷卻（冰/鹽，0。）溶液經3分鐘遂份加入三笨膦（77· 1克），7 其維持在低於10 ° 。生成之橘色懸浮液在將其加入3〜氣苯甲搭（7.8毫升）之前，在〇°攪拌1小時。加成完成後，懸浮液在0 授拌1小時然後以水（7 5毫升）之加成急冷。有機相分離及以鹽水（7 5毫升）清洗，乾燥（N S 〇4)且蒸發至乾。殘渣倒入環己烷（1公升）中且攪拌30分鐘。有機相傾^ 及殘渣溶於DCM中且倒入環己烷（1公升）中。此步驟再重覆兩次且組合之有機相濃縮至〜1〇〇毫升並且通過矽膠。濾液濃縮而產生標題化合物如移動之黃色油（24克，100%)。 MH+280, MH-279 NMR (CDC13) 57.05 (1H，tm，J:9Hz) 7·3 (3H，m) 7.45 (1H, s) i ii) (3-氟-笨基）-丙炔酸甲酯在1-(2, 2-二溴-乙烯基）-3-氟-苯（23· 8克）於冷卻至 -78。之無水THF (350毫升）之攪拌溶液經3〇分鐘遂滴加入正丁鋰（2. 2當量，1· 6Μ於己烷）。混合物在加入氣甲酸曱醋（11.6克，9·5毫升）之前，在-78。攪拌又3〇分鐘，而且生成之混合物在以破酸氣納：氣化錢之1 : 1飽和水溶液 (100¾升）稀釋前’加溫至〇。1小時，並且萃取至趟中 (2x100宅升）。組合之有機萃取物以鹽水（25毫升）清洗，乾燥（NadO4)且蒸發至乾而產生標題化合物如棕色油（16. 7 克，100°/。）。MH-173

第28頁 542836 五、發明說明（24) ίχ)_之一（3-氟-茉某）-6 羧酸曱酯 ^氟曱基-吡t 在（3-氟-苯基）一丙妹酸曱酯（1· 75克，9· 83毫莫耳）與^ 一氟曱基-亞D比咬一；[-基胺2，4，6二甲笨基項酸酉旨（1 克，5·17毫莫耳）於乙腈（15毫升）之溶液加入ι，8〜二氮雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（1·47毫升），而且混合物加熱至回^ 3 0分鐘。反應真空濃縮，倒入水中及萃取至乙酸乙_( 5 0毫升）中。組合之有機相以水（2 0毫升）清洗，乾燥及藉管柱層析術以環己烷/乙酸乙酯（2 0 : 1 )作為溶析液而純^ 。如此產生標題化合物如白色固體（448毫克，26%)。 1Η NMR (CDC13) 5 8·9 (1Η，s); 8·35 (1Η，d，J 9Hz); 7.60 (2H, 2x d, J 8Hz); 7.55 (1H, d, J l〇Hz)； 7.45 OH, dt, J 8 & 6Hz); 7.20 (1H, dt, J 8 & 2Hz)； 3.89 (3H, s) xl 2-(3-氟-茉某）-6 -三氟甲基二批.i-啉[1，5-al吡啶- Μ 在2-(3 -氟-苯基）_6-三氟甲基-吡唑啉[1，5-a]吡啶-3-羧酸曱酯（4 48毫克）於乙醇（10毫升）之懸浮液加入2 N氫氧化鈉並且在回流加熱3小時。冷卻之反應混合物以2 N氫氯酸酸化，而且生成之固體藉過濾隔離及在60°真空乾燥而產生標題化合物如雜白色固體（403毫克’93%)+ = 323 1H NMR (DMS0) 5 9,55 (1H, s)； 8·3 (1H, d)； 7.8 OH, d)； 7.65 (2H, 2x d); 7.55 (1H, m)； 7.35 (1H, t)

第29頁 542836 五、發明說明（25) l^-3r漠一2一_.(3一氪二ϋΑΙ- 6-三氟甲基-吡唑啉「1，5-al吡 v 在2 -（3-襄-苯基）- 6 -三氟甲基—吡唑啉[L 5 一a]吡啶一 3 一敌酸（403毫克，1·24毫莫耳）與NaHC〇3 ( 3 5 5毫克，3.4當量）於DMF (10毫升）之溶液加入NBS (11當量，244毫克） ’而且生成溶液在室溫攪拌丨· 5小時。混合物以水稀釋及以乙酸乙醋（3x10毫升）萃取，乾燥且真空濃縮而產生標題也.合物如棕色固體（390毫克，85%)。MH + 358/359 1H NMR (CDC13) 8.8 (1H, s)； 7.9 (1H, d); 7.8 (1H, d); 7·65 (1H， d); 7·50 (1H， m); 7·35 (1H， d); 7·15 (1H， t)

XiJ ) 4-[ 2-(—3二苯基）-6-三氟甲某一吡唑啉「i，5 — ai d比啶 -3 -基]苯確醢胺 4-碘苯磺醯胺（651毫克）；二麟二硼烷（495毫克）2 ;乙酸鉀（860毫克）；及[1，1’ -貳（二苯膦）—二（環戊二烯）亞鐵 ]鈀（II)氯錯合物：二氣甲烷（1:1)(50毫克）；在DMF (5毫升）之混合物在氮下在8 0 °加熱1 · 5小時。在冷卻之反應混合物加入3 -溴-2 -（3-氟-苯基）-6 -三氟曱基-α比唾啉 [l，5-a]吡啶（ 330 毫克，0.919 毫莫耳），2N Na2C03 (4 毫升 )與肆（三苯膦）鈀（0)(40毫克），而且混合物在氮下在回流加熱1 8小時。冷卻之反應混合物倒入水中（3 0毫升）且懸浮液以乙酸乙酯（3x20毫升）萃取。有機萃取液組合，乾燥 (Na2S04)及真空濃縮。殘渣藉SPE層析術以環己烷··乙酸乙酯（100 : 0至0 : 100，每段10%)之梯度溶析而純化。含產物

第30頁 542836 五、發明說明（26) 之》辰縮部伤以《 —乙鍵滴疋而產生標題化合物如白色固體 (139 毫克，35%)。MH + 436 1H (CDC13) 8.87 (1H, s); 8.0 (2H, d, J 8Hz); 7.65 (1H， d， J 9Hz); 7·50 (2H， d， J 8Hz); 7·35 (4H， m); 7· 10 (1H，t，J 8Hz); 4·88 (2H，br s) 參照 2:R· Miyaura 等人之 J· Org. Chem·， 1 995，60， 7508-7510 實例2 k (3-氟-笨基）- 3-(4-曱烧確基—笨基）—6 一三氟曱基-p比唾贩[1，5-a 1啦咬在3-溴-2-（3-氟-苯基）-6 -三氟甲基-吡唑琳[l，5-a]吡咬（50毫克，0.139毫莫耳）於DMF( 5毫升）之溶液加入4-甲烧石頁基苯基棚酸（37毫升，1·3當量），研磨之填酸舒（83毫克）與肆（三苯膦）Ιε(〇)(1〇毫克），而且混合物在Ν2下加熱至9 0。1 8小時。冷卻之混合物倒入水中（1 〇毫升）且萃取至乙酸乙酯中（4χ 1 0毫升）。組合之有機相循序以水，鹽水， 2Ν氫氧化鈉與鹽水清洗，乾燥及真空濃縮而產生標題化合猃如雜白色固體（27毫克，4 5%)。ΜΗ + 43 5 !H NMR (CDC13) (5 8.9 (1H, s); 8.0 (2H, d, J 8Hz); 7·65 (1H, d, J 9Hz); 7.55 (2H, d, J 8Hz); 7.25-7.4 (3H> m)； 7. 1 (1H, m); 3. 15 (3H, s) 乙氧基-笨基）-6 -三氟曱基-听她啉Π · 5-al吡嗔二苯磺醯胺

第31頁 542836 五、發明說明（27) 重複實例1 ( i )-(vi i )出現之方法，但是在步驟（i i )以4-乙氧基苯曱醛取代3-氟苯甲醛。以實例1 (vi i )所述之方法由3 —漠- 2- (4-乙氧基—苯基）一6 -三氣甲基一口比口坐啉[1，5 -a] 吡啶得到標題化合物，如白色固體（127毫克，44%)。 MH + 462 1H NMR (CDC13) 5 8.85 (1H, s); 7.95 (2H, d, J 8Hz );7.60 (1H, d, J 9Hz); 7.52 (2H, d, 8Hz); 7.47 (2H, d， J 8Hz); 7.3 (1H, dd, J (&2Hz); 6.9 (2H, d, J 9Hz) ; 4. 86 (2H, br s) ; 4.07 (2H, q, J 7Hz); 1.45 (3H, t， J 7Hz) 實例4 4 一 [2 —（4—氣一苯基）一 6 —三氟甲基一口比哇啉[1，5 — a] 口比咬一 3 — 基]-笨磺醯胺重複實例1 ( i ) - ( v i i )出現之方法，但是在步驟（i i )以4 -氟苯曱醛取代3-氟苯曱醛。以實例l(vii)所述之方法由3-溴-2-(4-氟-苯基）-6 -三氟曱基-吡唑啉[1，5-a]吡啶得到標題化合物，如棕色固體（240毫克，70%)。 MH+436 1H NMR (CDC13) 5 8.85 (1H, s); 8.0 (2H, d, J 8Hz);

7.65 (1H, d? J 9Hz); 7.5 (4H, m), 7.33 (1H, dd, J 9&lHz); 7.1 (2H, t, 8Hz); 5.0 (2H, br s) 實例5 2-(4-氟-笨基）-3-( 4-曱烷磺基-笨基）-6-三氟曱基-吡唑嚇[1，5 - a ]哦咬

第32頁 542836 五、發明說明（28) 以實例2所述之方法，使用3-溴-2-(4-氟-苯基）-6-三氟甲基-吡唑啉[1，5-a]吡啶得到標題化合物如白色固體（95 毫克，48%)。 MH+435 1H NMR (CDC13) 5 8.87 (1H, s); 8.0 (2H, d, J 8Hz); 7.67 (1H, d, J 9Hz); 7.55 (4H, m), 7.35 (1H, dd, J 9&lHz); 7.1 (2H, t, J 9Hz); 3.15 (3H, s) 實例6 4-(2 -苯基-6 -三氟曱基-吡唑琳「1，5-a]吡啶-3 -基）笨磺醯

m 重複實例1 (i )-(vi i)出現之方法，但是在步驟（iv)以丙炔酸甲酯（Lancaster)取代（3 -氟-苯基）-丙炔酸甲酯。以實例1 (vi i)所述之方法由3-溴-2苯基-6 -三氟甲基-吡唑啉 [1，5-a]吡啶得到標題化合物，如白色固體（140毫克，43% )° MH + 418 1H NMR (CDC13) 5 8.85 (1H, s); 7.95 (2H, d, J 8Hz );7.65 (1H, d, J 9Hz); 7.53 (3H, m), 7.4 (4H, m)

4.86 (2H, br s) 實例7 3-(4-曱烧續基一苯基）_2 -苯基一 6 —三氟曱基—ο比唾啉 [1，5 - a ] D比唆以實例2所述之方法，使用3 -溴-2 _苯基- 6 -三氣曱基-吼唑啉[1，5 -a ]吡啶得到標題化合物如雜白色固體（21毫克，

第33頁 542836 五、發明說明（29) 34%)。 MH + 417 1H NMR (CDC13) 5 8.87 (1H, s)r 7.97 (2H, d, 8Hz); 7.67 (1H, d, J 9Hz); 7.55 (4H, m) ； 7.4 (4H, m); 3. 15 (3H, s) 實例8 4_[2 — (4-曱基—苯基）—6 —三氟曱基—D比口坐啉[1，5_a] 口比咬一 3 — 基]-苯磺醯胺重複實例1 ( i )-(vi i )出現之方法，但是在步驟（i i )以4-曱基苯曱醛取代3 -氟苯曱醛。以實例l(vii)所述之方法由 3 -漠- 2- (4-甲基-苯基）—6-三氟曱基一口比。坐啉[1，5-a] 口比淀得到標題化合物，如雜白色固體（168毫克，36%)。 MH+432 1H CDC13 5 8.85 (1H, s); 7.95 (2H, d, J 8Hz ); 7.63 (1H, d, J 9.3Hz); 7.47 (2H, d, J 8Hz); 7.44 (2H, d, J 8Hz); 7.31 (1H, d, J 8Hz); 7.18 (2H, d, J 8Hz); 5. 95 (2H, br s); 2.37 (3H, s) 實例9 N-乙醯基-4-「2-(3-氟苯基）-6 -三氟曱基-吡唑啉「l，5-a] D比咬_ 3 _基]苯續醢胺 4-[2-(3-氟苯基）-6 -三氟曱基-吡唑啉[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺醯胺（0·2克，0.46毫莫耳）與乙醯氯（Aldrich)(l 毫升）於乙酸（1毫升）在95 °加熱1小時。溶劑去除且生成之油溶於乙酸乙酯（30毫升），以M Na2CO3(10毫升）與鹽水

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(10毫升）清洗。乾燥（MgS〇4)及溶劑去除產生白其以40-60石油醚滴定，過濾及乾燥固體， 0.17 克，77%)。龍_476 產生 NMR (DMSO-d6): 6 !·82 (3H，s); 7 25-7 Μ / 7.45-7.52 (2H，m) 7.48 (2H，d) 7 55 (ih (3H，m) (1H，d) 7·89 (2H，d) 9· 48 (1H，s) ’ 7· 84 實例1 0 基苯D;6二 N-乙醯基 [U 5-a ]吡啶-3二苯磺醯胺

以實例9之方法，使用4—[2-(4-乙氧基~笨基）一基-吡唑啉[l，5-a]吡啶一3_基卜苯磺醯胺（〇」克〇2:氟甲 )得到拯題化如白色固體（0.11克，100%)。军莫耳 MH+: 504 NMR (CDC13): ά 1.44 (3Η, t) 2.25 (3H, s) 4 〇7 q) 6·90 (2H， d) 7.32 (1H， d) 7·60 (2H， d) 7 65 2H (2H，d) 8.07 (2H，d) 8·27 (1H，br) 8·85 (1H·、實例11 ，S) 立二（三氟甲基）吡唑啉 3 -基"I笨確醯脸 " "' ^ 以實例9之方法，使用4-（2-苯基-6-三氟甲基—吡唑 [1，5-a]吡啶-3 -基苯磺醯胺（〇·；[克〇· 2毫莫耳）得如淺棕色固體（〇· n克，100%)。 Θ MH十：460

第35頁 NMR (CDC13) 5 2· 30 (3H，

542836 五、發明說明（31) (3H, m) 7.51-7.56 (4H, m) 7.69 (1H, d) 8.07 (2H d) 8.18 (1H, br) 8. 88 (ih, s) 實例1 2 吼淀-3-基茉績醢胺之納^ 在N-乙醯基-4-[2-（3-氟苯基）—6 —(三氟曱基）吡唑啉 [1，5-a]吡啶-3-基]苯磺醯胺（0·087克，〇·2毫莫耳）於乙醇（5毫升）之溶液加入2Μ氫氧化鈉（〇·ι毫升，〇·2毫莫耳）且混合物在室溫靜置1 5分鐘。溶劑去除產生白色固體，其以二乙醚滴定，過濾及乾燥而產產生標題化合物（〇〇8克，80%) 〇 ' 實例1 3 121-2::.(3-氣苯基）-6_(一毛崖吡唑啉「彳.5一^吡啶—3—某 1 -Ν-(2-曱氧基乙醯基）笨^酿胺在4-[2-(3-氟-苯基）-6〜三氟曱基—吡唑啉吡啶 -3-基]苯磺醯胺（0.15克，〇.35毫莫耳）於無水thf (3毫升 )之溶液加入N，N-(二異丙基）胺基甲基聚苯乙烯（Arg〇naut 。以〇〇1〇“68)(0.25克，〇.9毫莫耳），4_二甲基胺基吡啶 (Aldrich)(0.03克，0.25毫莫耳）與甲氧基乙醯氯 (Aldrich)(0.09克，0.8毫莫耳），而且混合物在室溫搖動 18小時。加入參-(2-胺基乙基）聚苯乙烯（Arg〇naut

Technologies)(〇.5 克，1 7 客社甘、 ^ 士 ,^ ^ 笔莫耳）且持續搖動6小時。樹脂過濾，以二氯甲院（5毫升、、、主、士

^ 开h肖洗且溶劑去除。殘渣藉SPE 層析術以環己烷：乙酸乙酯h ·〕缺# 〇、 % U · 1然後2 : 1 )溶析而純化產生

第36頁

542836 五、發明說明（32) 標題化合物如白色固體（〇·〇7克，40%)。 MH+: 508 NMR (CDC13): (5 3.46 (3H, s) 3.94 (2H, s) 7.10 (1H, m) 7.25-7.38 (4H, m) 7.53 (2H, d) 7.68 (1H, d) 8.15 (2H, d) 8·86 (1H， s) 8·95 (1H, br) 實例1 4 3- l苯基）—6一〔三翁甲基）吡唑啉「1，5-a]吡啶-3-基 1_-N-丙醯基苯確醯脍以實例13之方法，使用丙醯氯（Aldrich) (0· 0 92克，1毫

莫耳）得到^^匕合物如白色固體（0· 11克，63%)。 MH+： 492 NMR (CDCI3)： 5 1.14 (3Η, t) 2.36 (2H, q) 7.10 (1H, m) 7.25-7.40 (4H, m) 7.53 (2H, d) 7.68 (1H, d) 8.13 (2H, d) 8.20 (1H, br) 8.87 (1H, s) 實例1 5 三氟甲基）吡唑啉「1，5-a]吡啶- M — S 丁姑 u 以實例1 3 + ，古^日之方法，使用異丁醯氣（八1(1]^以）（0.1〇7克，1

。*、耳）得至】匕合物如白色固體（0.068克，38%)。 MH+： 506 NMR (CDC13)； (1 H, m) 7.25 d) 8· 13 (2Η，實例1 6 ^ 1.15 (6Η, d) 2.46 (1H, sept) 7.09 ”· 40 (4H，m) 7· 53 (2H，d) 7· 68 (1H， d) 8·45 (1H， br) 8·87 (1H， s)

第37頁 542836 五、發明說明（33) N-笨甲醯基4-「2-ii-氟苯基）-6-(三氟甲基）吡唑ng [1，5-a] Dfc咬-3 - t]苯確醯胺以實例13之方法，使用苯甲醯氯（Aldrich) (0· 21克， 1 · 5毫莫耳）得到槔_題化合物如白色固體（0.07克，37%)。 MH+: 540 NMR (CD3OD)： 5 6.98 (1H, m) 7.15-7.25 (3H, m) 7·27-7·35 (4H, m) 7.66 (1H, d) 7·40 (2H, d) 7·77 (2H, d) 7· 99 (2H，d) 8· 95 (1H，s) 實例1 7 ir丄（{4-2-（3-氟盖基1^6-（三氟甲某）吡唑啉「1，5一31吡咭一 3 基]苯基}石黃基）胺基4 -氣丁酸甲g旨以實例13之方法，使用3-羰曱氧基丙醯氣（Aldrich)( 〇 · 1 5克’ 1毫莫耳）得到標題化合物如白色固體（〇 ·丨克， 52%)。MH+ : 550 NMR (CDC13): 5 2.64 (4H, m) 3.66 (3H, s) 7.10 (1H， m) 7.23-7.37 (4H, m) 7.52 (2H, d) 7·68 (1H， d) 8· 11 (2H，d) 8· 70 (1H，br) 8· 86 (1H，s) 實例1 8 (三氟甲基）吡唑啉「1. 5-a 1 基}嶒卷丄里氧丁酸 /4:[({4一2一（3一氟苯基）—6-(三氟甲基）吼唑啉[1，51]吼二ή：、基]苯基} %基）胺基卜4_氧丁酸曱酯（0.1克，0·18毫、於曱醇（2〇毫升）之溶液與“氫氧化鈉（〇45 0.9¾ 莫耳）& 社口下加熱24小時。溶劑去除且生成之固體

542836 五、發明說明（34) 溶於水（20毫升）中及pH以2M氫氯酸調整至2。解離之固體萃取至乙酸乙酯（3x20毫升）中，而且組合之萃取液以水 (20毫升）與鹽水（20毫升）清洗。乾燥（MgS04)及溶劑去除而產生標題化合物如白色固體（〇· 〇9克，92%)。MH+: 536 NMR (CDC13)： δ 2.62 (4Η, m) 7.07 (1H, m) 7.22-7.37 (3H, m) 7.37 (1H, d) 7.53 (2H, d) 7.67 (1H，d) 8.10 (2H, d) 8·88 (1H，s) 9.04 (1H, br) 實例1 9 4-「2-(3-氤笑某）-6 -（三氟曱基）Jt唑啉「1, 5-a 1吡啶-3-基 ]-N-(2-甲氧篡乙醯基）笨磺醯胺在4 - [2-(3-氟-苯基）-6 -三氟曱基-D比吐啉[1，5-a] D比咬 -3-基]-苯磺醯胺（0.109克，0·25毫莫耳）於氣仿（1〇毫升）之溶液加入二異丙基乙胺（Aldrich)(l〇〇#l)，4 -二甲基胺基吡啶（0· 02克，〇· 16毫莫耳）與戊醯氯（Aldrich) (0.072克，0.6毫莫耳），而且反應在室溫攪拌20小時。其以M Na2C03 (5毫升），水（5毫升）清洗及乾燥（MgS04)。溶劑去除產生固體，其藉SPE層析術純化。以環己烷··乙酸乙酯（2 : 1)溶析而產生標題化合物如白色固體（0.075克， 58%)。 MH-: 518 NMR (Acetone-d6) ： ^ 0.77 (3H, t) 1.20 (2H, m) 1.45 (2H, m) 7.14 (1H, m) 7.23 -7.42 ( 3H, m) 7.49 (1H, d) 7.58 (2H, d) 7.83 (1H, d) 8.04 (2H, d) 9· 13 (1H，s)

第39頁 542836 五、發明說明（35) 實例2 0 U({4-「2-(3- U基）-6-_(三氟曱某）[1[；卜唑啉「1，511吡啶二_3 -基]苯基丨墙基）胺基]-2~氧乙某乙酸g旨以實例19之方法，使用4-[2 -（3-氟-苯基）_6-(三氟甲基 )吡峻琳[1，5〜a]吡啶-3 -基]-苯磺醯胺（〇·丨5克，〇· 35毫莫耳），二異丙基乙胺（Aldrich)(150/zl)，4 -二曱基胺基吡咬（〇·〇4克，0.32毫莫耳）與乙醯氧基乙醯氣（Aidrich) (〇 · 1 0 9克，0 · 8毫莫耳）得到標題化合物如白色固體（〇 · 1 4 克，75%)。 MH+: 536 NMR (CDC13): 5 2.05 (3H, s) 4.55 (2H, s) 6.94 (1H，m) 7·1〇-7·30 (6H，m) 7·46 (1H，d) 7·97 (2h d) 8· 75 (1H，s) ’ 實例2 1 jiLl乙醯基-4- [ 2-(4-_·氣苯(三氟曱基）吡唑瞅「] R一吼咬-3-基]笨確醯胺 4-[2-(4-氟-苯基）-6-三氟甲基—吡唑啉n，5 — a]吡啶一3 — 基]-苯磺醯胺（0.185克，〇·42毫莫耳），三乙胺（〇·4毫，4 -二甲基胺基吡啶（0.024克，〇·18毫莫耳）與乙酸酐 (0.12毫升，1· 2毫莫耳）於氯仿（1〇毫升）之溶液在室溫拌4小時。反應混合物以2Μ氫氣酸（1〇毫升），M Na c〇宅升）與水（10宅升）清洗。乾燥（MgS〇4)及溶劑去除產題化合物如白色固體（〇·〇6克，31%)。 MH+ 478

第40頁 542836 五、發明說明（36) NMR (CDC13): 5 2·05 (3H，s) (2H，ΐ) 7.34 (1Η, d) 7.47 (2H, d) 7.55 (2H, m) 7.68 (1H, d) 8·05 (2H, d) 8·86 (1H， s) 實例2 2 N-(2-氣乙醯基J - 4-[2-(3 -氟苯基）-6-(三氟甲基）D比j坐啤 [1，5_al卩比唆_3 -基]苯確醯胺以實例21之方法’使用4—[2-（3-氟-苯基）-6 -三氟曱基〜吡唑啉[1，5-a]吡啶-3 -基]-苯磺醯胺（0.7克，1.6毫莫耳），三乙胺（1.6毫升），4 -二甲基胺基吡啶（0.1克，〇·8毫莫耳）與氯乙酸酐（Aldrich)(0.825克，4.8毫莫耳）得到標題化合物如白色固體（〇· 5克，61%)。MH_: 510,512 NMR (CDC13)： ^ 4.08 (2H, s) 7.11 (1H, m) 7.30- 7·40 (4H, m) 7·55 (2H, d) 7·68 (1H，d) 8·14 (2H， d) 8· 87 (1H，s) 8· 90 (1H，br) 實例2 3 N-[2-(二乙基胺）乙酿基l-4-[2-(3~~氟> 苯基）-6-(三氣唑啉「1，5-a]吡啶-3 -基]苯磺醯胺

N-(2-氣乙醯基）-4-[2-(3-氟-苯基）-6-（三氟甲基）η比味啉[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺醯胺（〇· 1克，〇· 2毫莫耳），一乙胺（0.073克，1毫莫耳）與碘化鈉（0.005克，〇·〇3毫莫耳 )於無水THF (5毫升）之混合物在室溫攪拌24小時。溶劑去除且殘逢在乙酸乙酯（1 〇毫升）與水（丨〇毫升）之間分布。有機層乾燥（MgS〇4) ’溶劑去除及殘渣藉SPE層析術使用含保留胺官能基3之離子交換吸收劑之匣純化。以5%乙酸於甲

第41頁 542836 五、發明說明（37) 醇’乙酸乙酿’然後2 Μ氣於曱醇溶析而產生整題化合你‘ 黃色固體（0.066 克，60%)。ΜΗ+: 549 ~~· NMR (CDC13)： δ 1.25 (6Η, t) 3.12 (4H, q) 3 52

(2H，s) 7·05 (1H，m) 7.25-7·35 (4H，m) 7.44 (2H d) 7.63 (1H, d) 8.08 (2H, d) 8.85 (1H, s) ’ 參照3 ··例如：含SCX之H(lsolute)。實例24 14 一 [2 —（3—氟苯基）一6 —（三氟曱基）η比口坐啉「1,5 — alPFF咕—2 — 基]笨基丨磺基胺甲酸甲酯

4-2-(3-氟-苯基）-6 -三氟曱基-吡唑啉[1，5-a]吡啶一3- 基]苯基醯胺（0· 1克，0· 23毫莫耳），氣曱酸曱酯（Aldrich )(0.028克，0.3毫莫耳）與碳酸鉀（0·07克，0·〇5毫莫耳）之混合物在氮下於丙酮（1 0毫升）中在回流攪拌及加熱丨8小時。加入另外之氯曱酸曱酯（0.028克）與碳酸鉀（〇.〇7克）且持續加熱又2 4小時。反應混合物倒入水（1 〇〇毫升）中及以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取。組合之萃取液以鹽水（30毫升）清洗，乾燥（MgS04)及去除溶劑。殘渣藉SPE層析術以環己烷··乙酸乙酯（3 : 1 )溶析而產生標題化合物如白色固

體（〇· 03 克，26%)。MH- 492 NMR (CDC 13 ): (5 3.73 ( 3H, s) 7.10 (1H, m) 7.25-7.40 (4H, m) 7.52 (2H, d) 7.68 (1H, d) 8.06 (2H， d) 8·88 (1H， s) 實例2 5 jj—[2-(3- 1 笨基）—6一（三氟甲基）吡唑啉「1，5 —a·[毗啶—3 —

第42頁 542836 五、發明說明（38) 基]苯基丨磺基胺曱酸第三 4-2-(3-氟-苯基）-6-(三氟甲基）吡唑啉[ι 5-a]吡啶一3一基]-苯基醯胺（〇·1克，〇·23毫莫耳），二碳酸二—第三酯 (Aldrich)(0· 0 66克，0.3毫莫耳）與4一二曱基胺基吡啶 (0.004克，0·03毫莫耳）之混合物在氮下在室溫於含三乙胺（100 //1)之無水DCM( 1 0毫升）攪拌2小時。反應混合物以 2M氫氣酸（10毫升），水（1〇毫升）清洗及乾燥（MgS〇4)。溶劑去除後，殘渣藉SPE層析術以環己烷：乙酸乙酯（2 0 : 1) 溶析而產生標題化合物如白色固體（〇· 1克，88%)。MH+: 536 NMR (CDC13): (5 1.44 (9H, s) 7.10 (1H, m) 7.25- 7·40 (4H，m) 7·53 (2H，d) 7·66 (1H，d) 8·06 (2H， d) 8·88 (1H， s) 依照上述之步驟製備實例26-35。實例2 6 j^[6-氯-2-(3-乙氧基苯基）吡唾啉「1，5_a]吡啶-3-基]笨基醯胺 MH- ， 426 實例2 7 反二氣-2-(3-乙氧基笨基）-3-[4^_(曱某旛基）苯基]吡唑啉 [1，5 - a 1 口比咬 MH+ ， 427 實例2 8 4 - [6-曱基-2-笨某-卩比唾琳「1，5-a"! DH:咬-3 -基1苯基醯胺

第43頁 542836 五、發明說明（39) NH+ ， 364 實例2 9 4-「2-(3-氟笨基）-6-曱基-吡唑啉「1，5-al吡啶-3 -基1笨基醯胺 MH+ ， 382 實例3 0 4-「2-(3-乙氧基笨基）-6-曱基-吡唑啉[1，5-al吡啶-3 -基] 苯基醯胺 MH+ ， 408 實例3 1 4-「2-(4-乙氧基笨基）-6-曱基-吡唑啉「1, 5-al吡啶-3 -基] 苯基醯胺 MH+ ， 408 實例3 2 6 -曱基-2—苯基一3 — [4-（甲基續基）苯基]口比口坐啉[l，5 — a]D比 MH+ ， 363 實例3 3 2-(3-氟笨基）-6-曱基-3-「4-(曱基磺基）笨基1吡唑啉「1，5-a〗吡啶 MH+ ， 381 實例34 2-(3-乙氧基笨基）-6-甲基-3-「4-(曱基磺基）笨基1吡唑啉 [1，5 - a ] D比咬

第44頁 542836 五、發明說明（40) '^ MH+ ， 407 實例3 5 之二(4-乙氧基甲基一3一「4一（曱基 [1，5-al吡唆苯基1吡唑遵 MH+ ， 407 實例36-錠片 a) 本發明之化合物乳糖微晶纖維素交聯聚乙烯基吡咯硬脂酸鎂壓縮重量咬酮 5· 0毫克 95· 0毫克毫克亳克毫克 90 200 本發明之化合物，微晶纖維素，乳糖與咯啶酮經50 0微米篩網筛選及在適合之混、人乂聯聚乙烯基吡脂酸鎂經250微米篩網筛選且摻合活性摻中摻合。硬用適合之衝床壓縮成錠片。 D物。摻合物使 b) 本發明之化合物乳糖預先膠化澱粉交聯聚乙烯基吡咯啶酮硬脂酸鎂壓縮重量 1 6520 〇毫克 0毫克 0毫克 0毫克 200 毫克本發明之化合物，乳糖與預先膠化澱粉摻合在一起且以水粒化。濕塊乾燥及研磨。硬脂酸鎂與交聯聚乙烯2吡=

542836 五、發明說明（41) 啶酮經2 5 0微米篩網過濾且摻合顆粒。生成之摻合物使用適合之錠片衝床壓縮。實例37-膠囊 a) 本發明之化合物 5. 0毫克乳糖 1 9 3. 0毫克硬脂酸鎂 2· 0毫克充填重量 2 0 0. 0毫克

本發明之化合物與預先膠化澱粉經50 0微米篩網過濾，與硬脂酸鎂（經25 0微米筛網篩選）摻合在一起及潤滑。摻合物充填至適當大小之硬膠囊中。 b) 本發明之化合物 5. 0毫克乳糖 1 7 7. 0毫克聚乙烯基吡咯啶酮 8.0毫克交聯聚乙烯基吡咯啶酮 8. 0毫克硬脂酸鎂 2· 0毫克充填重量 2 0 0. 0毫克

本發明之化合物與乳糖摻合在一起且以聚乙烯基吡咯啶酮之溶液粒化。濕塊乾燥及研磨。硬脂酸鎂與交聯聚乙烯基吡咯啶酮經2 50微米篩網過濾且摻合顆粒。生成之摻合物充填至適當大小之硬膠囊中。實例3 8 -糖漿 a) 本發明之化合物 5. 0 毫克經丙基甲基纖維素 45.0毫克羥基苯甲酸丙酯 1.5毫克

第46頁 542836 五、發明說明（42) 羥基苯曱酸丁酯糖精鈉葡萄糖醇溶液適合之緩衝液適合之调味劑純水至 0. 75毫克 5. 0毫克 1. 0毫升 qs qs 羥丙基甲基纖維素分散於一 10.0耄升醋，且溶液冷卻至周溫。將二知之熱純水與羥基苯甲酸液加入裝填溶液中。本發明，調味劑與葡萄糖醇溶且加入裝填溶液中。可加 ^合物溶於—部份之其餘水大安定性之區域。溶液组成之緩衝液以將Μ控制在最之容器中。、成所雨體積，過濾及充填至適合實例3 9 -注鼾明之化合物基甲基纖維入氣化納以本發羥丙可加或藉適於本發利於本。溶液整pH以例如包裝以素調整溶 % W / V 1· 00 100. 00 當之緩衝賤之7:'=張力’而且可使用稀酸或鹼明化合：：Γ; Γτ周整至最大安定性及/或利發明化合物：V :入溶解劑，如共溶劑，以澄清，邀ί 亦可包括抗氧劑與金屬鉗合降提二ίΐ;且Λ最如果需要，及測量‘ 用於㈣11由充填及密封在錢，小瓶或針筒中而 $。安瓿，小瓶或針筒可無菌地（例如，溶

第47頁、毛兄/笔升之式（I )化合物。 542836

液可藉過濾而滅菌及在或封蓋地滅菌（例如，夢由i、下充填至無菌安瓿中）及/ -加熱)充填。溶液可壓器中使用可接受循環之較佳為，溶液充填了至在性氣氛下包裝。滅菌。、女瓿中，熔融玻璃而密封及封蓋地其他之無菌配方以類似之方法製備而含〇. w/ν之本發明化合物，嫩各5，毫〇與= 發明化合物。、笔兄7笔升之本

AJl數據，cos細胞中評定對抗人類⑶χ-1與⑶χ_2之抑制活性，八已以用於人類C0X-1與人類c〇x_2 icDNA安定地轉汰實驗前24小肖’使用以下之步驟將⑶s細胞由其所：在 175平方公分燒瓶轉移至24井細胞培養板上。自合生之燒瓶（1個合生燒瓶含約丨χ丨〇7個細胞）去除培育介質匕應熱去活化胎牛血清（1〇%ν/ν)，盤尼西林（1〇〇Ιϋ/毫鏈霉素（100//g/毫升）與原生素（6〇〇 #g/毫升）之

Dulbecco s modified eagies medium (DMEM) 。1〇毫碟酸鹽緩衝鹽水（PBS)加入燒瓶以清洗細胞。丟棄pBs後之細胞然後在1 〇毫升之胰蛋白酶清洗2〇秒，然後去除胰蛋酶且燒瓶置於培養态（37 )1_2分鐘直到細胞脫離燒瓶。燒瓶然後自培育器移除且細胞再懸浮於丨〇毫升之新鮮培女介質。燒瓶之内容物轉移至2 50毫升容器且培育介質之"體月積繼而組成100毫升。1毫升之細胞懸浮液吸量至4χ24—井細胞培養板之各井中。板然後置於培育器（3 7 °C，9 5%空氣

第48頁五、發明說明（44) /5% C〇2)過液。如果需要超過^個 24-井板中之前組合得自燒瓿之細之細胞，在分配至培育過夜之後’自24 -井培養把^ 以250 // 1新鮮DMEM (37。〇取代。二全地去除培育介質且之所需試驗濃度之250倍，並且°式驗化合物組成在DMS0 然後藉由打璇而溫和地混合，妙;1之體積加入井。板，95%空氣/5% C〇2)。培育;|門；；後/於培育器1 *時（37 t ⑽…加入各井以產生⑽⑼之：1义生油酸然後培；又15分鐘’然後自板之各井去除培育介辰質度而板且

So用c 1式疫驗檢化定」則定前列腺素E2 (PEG2)含量之前儲存抑制5。%由細胞釋人C:值/示’其定義為 coo抑制之選擇:m ί j c〇x—1相對伴〖生比例由比較各I cSG值而計舁。對本發明之化合物得到以下之⑶與C0X_2抑制之〖^值：實例號碼 COX-2: IC,〇(nM) COX-1： IC5〇(nM) 1(vii) 34 >100,000 2 548 >100,000 3 34 32,200 4 34 _ >100,000 5 26 >100,000 6 31 26350 7 30 >100,000

Claims

542836 案號 88119040 年洋月曰修正六申請專利範圍 1 · 一種式（I )化合物

(I)

及其藥學可接受衍生物，其中： R0與R1獨立地選自Η，i素，Ci_6烷基，Cu烷氧基，或經一或更多個氟原子取代之Cp6烷氧基； R2為Η，（^_6烷基或經一或更多個氟原子取代之(^_6烷基；及 R3為(V6烷基或ΝΗ2。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中RG與R1獨立地為Η，鹵素，Cu烷基，或Cu烷氧基；R2為經一或更多個氟原子取代之Ci_3烷基；及R3為烷基或NH2。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中RG與R1獨立地為Η，F，C 1 ，Ch烧基（例如，甲基），或Ch烧氧基（例如，乙氧基）；R2為經一或更多個氟原子取代之1_3烷基（例如，三氟甲基）；及R3為甲基或NH2。 4 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中RG為F， C1 ，或匕^烷基（例如，甲基），或!^」烷氧基（例如，乙氧基）；R1為Η ; R2為經一或更多個氟原子取代之Ci_3烷基（例如，三氟甲基）；及R3為甲基或NH2。 5 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中RG在苯環

O:\61\61003-920421.ptc 第51頁 542836 t _案號88119040_^年 > 月日修正_ 六、申請專利範圍之3-或4-位置，及R2在吡唑啉吡啶環之6-位置。 6 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括以下之群組： 4 一 [2 — (3—氣一苯基）—6 —三氟甲基—口比吐啉[1，5 — a] 口比口定― 3 -基]-苯績驢胺； 2- (3-氣一苯基）—3 -（4-甲烧石黃基—苯基）-6 —三氟甲基一吡唑啉[1，5 - a ]吡啶； 4-[2-(4-乙氧基-苯基）-6 -三氟甲基-吡唑啉[l，5-a] 口比。定_ 3 -基]-苯續酿胺； 4-[2-(4-氟一苯基）-6 —三氟甲基一口比哇啉[1，5 —a] 口比。定一 3 -基]-苯磺醯胺； 2 — (4—氟—苯基）—3-（4—曱烧石黃基一苯基）_6 -三氟甲基― 吡唑啉[1，5 - a ]吡啶； 4 —(2 —苯基一6 —三氟曱基一口比。坐啉[1，5-a] 口比唆一3 —基]— 苯磺醯胺； 3- (4—曱烧石黃基-苯基）一2-苯基-6 —三氟甲基-[I比嗤啉 [1，5 - a ] D比唆； 4- [2 —(4-曱基-苯基）-6-三氟甲基一口比唾啉[1，5 -a] 口比 σ定- 3 -基]-苯續酸胺；及其藥學可接受衍生物。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括以下之群組： Ν-乙驢基-4-[2-(3-氟苯基）-6-(三敗曱基）D比嗤琳 [1，5 - a ]吼°定-3 -基]苯績酸胺；

O:\61\61003-920421.ptc 第52頁 542836 案號 88119040 曰修正六、申請專利範圍 N-乙醯基-4-[2-(4-氟苯基）-6-(三氟曱基）吡唑啉 [1，5 - a ]吡啶-3 -基]苯磺醯胺； N-乙醯基-4-[2 -苯基-6-(三氟甲基）吼唑啉[1，5-a]吡啶-3 -基]苯磺醯胺； N-乙醯基-4-[2-(3-氟苯基）-6-(三氟曱基）吡唑啉 [1，5 - a ]吡啶-3 -基]苯磺醯胺之鈉鹽； 4 一 [ 2 — ( 3 -氟苯基）一 6 -(三氟甲基）口比嗤啉[1，5 — a ]吼唆― 3 —基]一N -（2-甲氧基乙驢基）苯石黃酿胺；

4 — [ 2 — ( 3 -氟苯基）-6 —(三氟甲基）吼唾D林[1，5 - a ] 口比唆一 3-基]-N-丙驢基苯石黃酸胺； 4-[2-(3-氟苯基）-6-（三氟甲基）吡唑啉[1，5-a]吡啶-3 -基]-N -異丁醯基苯磺醯胺； ^苯申醯基-4-[2-(3-氟苯基）-6-（三氟甲基）[1比唑啉 [1，5 - a ] D比α定-3 -基]苯續Si胺； 4-[ ( {4-[ 2-(3-氟苯基）-6-（三氟甲基）吡唑啉[1，5-a] 吡啶-3-基]-苯基}磺基）胺基]-4-氧丁酸曱酯； 4-[({4_[2-(3-氟苯基）-6-(三氟曱基）吡唑啉[1，5-a] 1:1比ϋ定_ 3 -基]-苯基}石黃基）胺基]-4 —氧丁酸； 4—[2 —(3-氟苯基）-6 —(三氟甲基）口比嗤啉[1，5 —a]吼唆 - 3 -基]-N -戍驢基苯績酿胺；

2-[ ( {4-[2-(3-氟苯基）-6-(三氟曱基）吡唑啉[1，5-a] 吼°定-3 -基]-苯基}石黃基）胺基]-2 _氧乙酸乙酯； N-乙醯基-4-[2-(4-氟苯基）-6-(三氟甲基）吡唑啉 [1，5 - a ]吡啶-3 -基]苯磺醯胺；

O:\61\61003-920421.ptc 第53頁 542836 _案號88119040_年屮月曰修正_ 六、申請專利範圍 N -（2 —氯乙驢基）一4 一 [2 — (3—氟苯基）一6-（三氟甲基）口比唑啉[1，5 - a ]吡啶-3 -基]苯磺醯胺； N-[2-(二乙基胺基）乙醯基]-4-[2-(3_氟苯基）-6-(三氟曱基）吡唑啉[1，5 - a ]吡啶-3 -基]苯磺醯胺； { 4 - [ 2 - ( 3 -氟苯基）-6 -(三氟甲基）吡唑啉[1，5 - a ]吡啶 -3 -基]-苯基}石黃基胺甲酸甲酯；及 {4-[2-（3-氟苯基）-6-（三氟甲基）吡唑咐[1，5-3]吡啶基]-苯基}石黃基胺甲酸第三丁酉旨。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括以下之群組： 4 - [ 6 -氯-2-(3-乙氧基苯基）吼唑啉[1，5-a ]吼咬-3 -基 ]苯磺醯胺； 6 -氯-::2-(3-乙氧基苯基）-3-[4-(甲基磺基）苯基]吡唑啉[1，5 - a ]吼咬； 4 - [ 6—甲基-2—苯基一口比嗤啉[1，5 —a ] 口比唆—3 —基]苯石黃酉1 胺； 4—[2 — (3-氟苯基）一 6—甲基一口比°坐啉[1，5-8] 口比ϋ定一3 —基] 苯磺醯胺； 4—[2 —(3-乙氧基苯基）一6-甲基—吼哇啉[1，5-a] 口比唆一 3 -基]苯磺醯胺； 4-[2-(4—乙氧基苯基）-6-甲基-D比唑啉[1，5-a] 口比唆— 3 -基]苯磺醯胺； 6-曱基-2-苯基-3-[4-(曱基磺基）苯基]口比唑啉 [1，5 - a ] π比咬，

O:\61\61003-920421.ptc 第54頁 542836 _案號88119040 7立年4月曰修正_ 六、申請專利範圍 2-(3-氟苯基）—6—曱基—3-[4-(甲基石黃基）苯基]口比嗤啉 [1，5 - a ]吡啶； 2-(3-乙氧基苯基）-6-曱基-3-[4-（甲基石黃基）苯基]口比嗤啉[1，5 - a ] 口比σ定； 2 -（4-乙氧基苯基）- 6-甲基-3_[4-（曱基磺基）苯基]吡。坐啉[1，5 - a ] D比咬；及其藥學可接受衍生物。 9 . 一種製備根據申請專利範圍第1或2項中定義之式（I ) 化合物及其藥學可接受衍生物之方法，其包含： (A) 在把觸媒存在下反應式（II)化合物 R2

或其被保護衍生物，與式（I I I )化合物 R3〇2S —B(〇H)2 (III) 或其被保護衍生物；或 (B)其中R3表示Ci-4烷基，以氧化劑反應式（I V)化合物 R3S\ L·

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〇：\61\61003-920421.ptc

第56頁 542836 案號88119040 今工年W月日修正 — i — 六、申請專利範圍

與氨來源；或 (F ) 將式（I )化合物相互轉變成另一種式（I )化合物；或 (G ) 將式（I )化合物之被保護衍生物去保護；及視情況地將藉方法（A )至（G )任何之一製備之式（I )化合物轉化成其藥學可接受衍生物。 1 〇. —種i具選擇性COX-2抑制性活性之藥學組合物，其包含根據申請專利範圍第1或2項中之式（I )化合物或其藥學可接受衍生物摻和一或更多種生理可接受載體或賦形劑。 1 1 .根據申請專利範圍第1或2項中定義之式（I )化合物或其藥學可接受衍生物，其係用於人類或獸醫醫學。 1 2 .根據申請專利範圍第1或2項中定義之式（I )化合物或其藥學可接受衍生物，其係用於治療因COX-2導致之病況。 1 3.根據申請專利範圍第1 0項之藥學組合物，其係用於治療遭受發炎性失能之人類或動物病患，其包含有效量之根據申請專利範圍第1或2項中定義之式（I )化合物或其藥學可接受衍生物。

O:\61\61003-920421.ptc 第57頁 542836 案號 88119040 处年仏月曰修正六、申請專利範圍 1 4.根據申請專利範圍第1或2項中定義之式（I )化合物或其藥學可接受衍生物，其係用於治療因COX- 2之選擇性抑制導致之病況之治療試劑之製造。 1 5 .根據申請專利範圍第1或2項中定義之式（I )化合物或其藥學可接受衍生物，其係用於治療發炎性失能之治療試劑之製造。

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