NO318884B1 - Pyrazolopyridinderivater som selektive COX-2 inhibitorer, anvendelse og fremgangsmate for fremstillling derav, samt farmasoytisk preparat - Google Patents

Pyrazolopyridinderivater som selektive COX-2 inhibitorer, anvendelse og fremgangsmate for fremstillling derav, samt farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO318884B1
NO318884B1 NO20012156A NO20012156A NO318884B1 NO 318884 B1 NO318884 B1 NO 318884B1 NO 20012156 A NO20012156 A NO 20012156A NO 20012156 A NO20012156 A NO 20012156A NO 318884 B1 NO318884 B1 NO 318884B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrazolo
ene
trifluoromethyl
pyridin
phenyl
Prior art date
Application number
NO20012156A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20012156D0 (no
NO20012156L (no
Inventor
Alan Naylor
Ian Baxter Campbell
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9824062.5A external-priority patent/GB9824062D0/en
Priority claimed from GBGB9920909.0A external-priority patent/GB9920909D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20012156D0 publication Critical patent/NO20012156D0/no
Publication of NO20012156L publication Critical patent/NO20012156L/no
Publication of NO318884B1 publication Critical patent/NO318884B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyrazolo[1,5-a]pyridinderivater, samt anvendelse derav og fremstilling av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem.
Enzymet cyklooksygenase (COX) er nylig oppdaget å eksistere i to isoformer, COX-1 og COX-2. COX-1 svarer til opprinnelig identifisert konstitutivt enzym mens COX-2 er raskt og lett induserbar av flere midler omfattende mitogener, endotoksin, hormoner, cytokiner og vekstfaktorer. Prostaglandiner dannet av virkningen av COX har både fysiologiske og patologiske roller. Det er generelt antatt at COX-1 er ansvarlig for viktige fysiologiske funksjoner så som opprettholdelse av gastrointestinal integritet og nyre- blodstrøm. I motsetning til dette er den induserbare formen COX-2 antatt å være ansvarlig for de patologiske effekter av prostaglandiner hvor rask induksjon av enzymet skjer som respons på slike midler som inflammatoriske midler, hormoner, vekstfaktorer og cytokiner. En selektiv inhibitor for COX-2 ville derfor ha anti-inflammatoriske, anti-pyretiske og analgetiske egenskaper, uten de potensielle bivirkninger forbundet med hemning av COX-1. Vi har nå funnet en ny gruppe forbindelser som er både kraftige og selektive inhibitorer av COX-2.
Oppfinnelsen tilveiebringer således forbindelsene med formel (I)
og farmasøytisk akseptable derivater derav hvor:
R° og R<1> er uavhengig valgt fra H, halogen, Ci^alkyl, C^alkoksy eller Ci. 6alkoksy substituert med ett eller flere fluoratomer,
R<2> er H, Ci^alkyl, Ci-ealkyl substituert med ett eller flere fluoratomer, d-ealkoksy,
d-e hydroksyalkyl, Sd-ealkyl, C(0)H, CtOJCLsalkyl, Ci.6alkylsulfonyl, Ci.6alkoksy substituert med ett eller flere fluoratomer; og
R3 er d-ealkyl eller NH2.
Med farmasøytisk akseptabelt derivat menes hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, ester eller amid eller salt eller solvat av slik ester eller amid, av forbindelsene med formel (I) eller hvilken som helst annen forbindelse som ved administrering til mottageren kan gi (direkte eller indirekte) en forbindelse med formel (I) eller en aktiv metabolitt eller residue derav.
Det vil forstås av fagfolk på området at forbindelsene med formel (I) kan modifiseres for å gi farmasøytisk akseptable derivater derav ved hvilken som helst av de funksjo-nelle gruppene i forbindelsene. Av spesiell interesse som sådanne derivater er forbindelser modifisert ved benzensulfonamid funksjonen for å gi metabolsk labile benzensulfonamider.
Acylerte benzensulfonamid-derivater er av spesiell interesse, Eksempler på slike benzensulfonamid-derivater omfatter: N-alkylkarbonylbenzensulfonamider;
N-alkoksyalkylkarbonylbenzensulfonamider;
N-alkoksykarbonylbenzensulfonamider;
N-arylkarbonylbenzensulfonamider;
N-alkoksykarbonylalkylkarbonyl benzensulfonamider
N-karboksylalkylkarbonylbenzensulfonamider
N-alkylkarbonyloksyalkylkarbonylbenzensulfonamider;
N-alkylaminoalkylkarbonylbenzensulfonamider; og
N-dialkylaminoalkylkarbonylbenzensulfonamider.
Med referanse til slike benzensulfonamid-derivater og bare som eksempler, kan alkyl være Ci_6alkyl eller C-i^alkyl substituert med én eller flere halogen (f.eks. klor) atomer; alkoksy kan være Ci.6alkoksy eller Ci_6alkoksy substituert med én eller flere halogen (f.eks. klor) atomer; og aryl kan være fenyl eller substituert fenyl. Det vil forstås av fagfolk på området at de farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsene med formel (I) kan være derivatisert ved mer enn én stilling.
Det vil videre forstås av fagfolk på området at benzensulfonamid-derivater med formel (I) kan være anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formel (I) eller som farmasøytisk akseptable derivater med formel (I) eller begge.
Det vil forstås at for farmasøytisk anvendelse vil saltene referert til ovenfor være de fysiologisk akseptable salter, men andre salter kan anvendes, foreksempel ved fremstilling av forbindelser med formel (I) og de fysiologisk akseptable salter derav.
Egnede farmasøytisk akseptable salter omfatter: syreaddisjonssalter dannet med uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider og sulfater; og alkalimetallsalter, dannet fra tilsetning av alkalimetall baser, så som alkalimetallhydroksyder, f.eks. natriumsalter.
Betegnelsen halogen blir anvendt for å representere fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen 'alkyl' som en gruppe eller del av en gruppe betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe, for eksempel en metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl eller t-butylgruppe.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse er R° ved 3- eller 4- stilling av fenylringen, som definert i formel (I).
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R<2> ved 6- stilling av pyrazolopyridin-ringen, som definert i formel (I).
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R° og R<1> uavhengig H, halogen, C^alkyl eller Cvealkoksy.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R2 Ci^alkyl substituert med ett eller flere fluoratomer.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R3 Ci_3alkyl eller NH2.
Innen oppfinnelsen tilveiebringes én gruppe forbindelser med formel (I) (gruppe A) hvor: R° og R<1> er uavhengig H, halogen, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy; R2 er Ci-3alkyl substituert med ett eller flere fluoratomer, og R3 er Ci-3alkyl eller NH2.
Innen gruppe A, tilveiebringes en ytterligere gruppe forbindelser (gruppe A1) hvor: R° og R<1> er uavhengig H, F, Cl, Ci^alkyl (f.eks. metyl) eller Ci_3alkoksy (f.eks. etoksy); R2 er Ci^alkyl substituert med ett eller flere fluoratomer (f.eks. trifluormetyl); og R3 er metyl eller NH2.
Innen gruppe A1, tilveiebringes en ytterligere gruppe forbindelser (gruppe A2) hvor: R° er F, Cl eller Ci-3alkyl (f.eks. metyl) eller Ci^alkoksy (f.eks. etoksy); R<1> er
H;
R<2> er Ci^alkyl substituert med ett eller flere fluoratomer (f.eks. trifluormetyl); og R<3> er metyl eller NH2.
Innen gruppene A, A1 og A2 er det gitt ytterligere grupper av forbindelser hvor R° er i 3- eller 4- stilling av fenylringen og R<2> er i 6- stilling av pyrazolopyridin-ringen, som definert i formel (I).
Innen oppfinnelsen tilveiebringes en annen gruppe forbindelser med formel (I)
(gruppe B) hvor: R° og R<1> er uavhengig H, halogen, Ci^alkyl eller Ci-ealkoksy;
R<2> er Ci_3alkyl; og R3 er Ci_3alkyl eller NH2.
Innen gruppe B, tilveiebringes en ytterligere gruppe forbindelser (gruppe B1) hvor: R° og R<1> er uavhengig H, F eller Ci^alkoksy (f.eks. etoksy); R2 er Ci^alkyl (f.eks. metyl); og R<3> er metyl eller NH2.
Innen gruppe B1, tilveiebringes en ytterligere gruppe forbindelser (gruppe B2) hvor: R° er H, F eller Ci.3alkoksy (f.eks. etoksy); R<1> er H; R<2> er Ci.3alkyl (f.eks. metyl); og R3 er metyl eller NH2.
Innen gruppene B, B1 og B2 er det gitt ytterligere grupper av forbindelser hvor R° er i 3- eller 4- stilling av fenyl ringen og R<2> er i 6- stilling av pyrazolopyridin-ringen, som definert i formel (I).
Det skal forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter alle isomerer av forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable derivater, omfattende alle geometrisk, tautomere og optiske former og blandinger derav (f.eks. racemiske blandinger).
I ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen de følgende forbindelser: 4-[2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid; 2-(3-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin; 4-[2-(4-etoksy-fenyl)-6-trifluormetyl-pyTazolot1,5-a]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid; 4-[2-(4-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid; 2- (4-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin; 4-(2-fenyl-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-benzensulfonamid; 3- (4-metansulfonyl-fenyl)-2-fenyl-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin; 4- [2-(4-metyl-fenyl)-64rifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid; og farmasøytisk akseptable derivater derav.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen de følgende forbindelser: N-acetyl-4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; N-acetyl-4-[2-(4-etoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; N-acetyl-4-[2-fenyl-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; natriumsalt av N-acetyl-4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid;
4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(tirfluorm^ benzensulfonamid;
4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-propionylb sulfonamid;
4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isobutyrylbe sulfonamid;
N-benzoyl-4-[2-{3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzensulfonamid;
metyl 4-[({4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]fenyl}sulfonyl)-amino]-4-oksobutanoat;
4-[({4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyirdin-3-yl]fenyl}sulfo amino]-4-oksobutansyre;
4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-pentanoylbenzen-sulfonamid;
2- [({4-[2-{3-fluorfenyl)-6-(tirfluormety0 amino]-2-oksoetylacetat;
N-acetyM-[2-(4-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzensulfonamid;
N-(2-kloracetyl)-4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yljbenzen-sulfonamid;
N-[2-(dietylamino)ace1yl]-4-[2-{3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl]benzensulfonamid;
metyl {4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]fenyl}sulfonyl-karbamat; og
tert-butyl {4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(tirfluonnetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]fenyl}sulfonyl-karbamat.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen de følgende forbindelser: 4- [6-klor-2-(3-etoksyfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyirdin-3-yl]benzensulfonamid; 6-klor-2-(3-etoksyfenyl)-3-[4-{metylsulfonyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; 4-[6-metyl-2-fenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl] benzensulfonamid; 4-[2-(3-fluorfenyl)-6-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzensulfonamid;
4-[2-(3-etoksyfenyl)-6-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; 4-[2-(4-etoksyfenyl)-6-me1yl-pyrazolo[1>5-a]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; 6-metyl-2-fenyl -3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(3-fluorfenyl)-6-metyl-3-[4-(metylsulfonyt)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(3-etoksyfenyl)-6-metyl-3-[4-(rnetylsulfonyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(4-etoksyfenyl)-6-metyl-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; og farmasøytisk akseptable derivater derav.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er kraftige og selektive inhibitorer av COX-2. Denne aktivitet er illustrert ved deres evne til selektivt å hemme COX-2 over COX-1.
I betraktning av deres selektive COX-2 hemmende aktivitet, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse av interesse for anvendelse i human og veterinær-medisin, og kan anvendes for behandling av smerte (både kronisk og akutt), feber og inflammasjon av en rekke lidelser og sykdommer mediert av selektiv hemning av COX-2. Slik lidelser og sykdommer er velkjente på området og omfatter revmatisk feber; symptomer forbundet med influensa eller andre virale infeksjoner, så som vanlig forkjølelse; nedre rygg og hals smerte; hodepine; tannpine; sprengninger og smerter; myositt; nevropatisk smerte (f.eks. nevralgi, så som post herpetisk nevralgi, trigeminus-nevralgi og sympatetisk opprettholdt smerte); synovitt; artritt, omfattende revmatoid artritt; degenerative leddsykdommer, omfattende osteoartritt; gikt og ankylosing spondylitt; tendinitt; bursitt; hud beslektede tilstander, så som psoriasis, eksem, brannsår og dermatitt; skader, så som sportsskader og de som oppstår fra kirurgiske og dentale prosedyrer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige for behandling av andre tilstander mediert av selektiv hemning av COX-2.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer inflammatoriske prosesser og er derfor anvendelig ved behandling av astma, allergisk rhinitt og åndenødssyndrom; gastrointestinale tilstander så som inflammatorisk tarmsykdom, ChroiYs sykdom, gastritt, irritert tarm syndrom og utcerative kolitt; og inflammasjon i slike sykdommer som vaskulær sykdom, migrene, periarteritis nodosa, thyreoiditt, aplastisk anemi, Hodgkin's sykdom, sclerodoma, type I diabetes, myasthenia gravis, multippel sklerose, sorcoidosis, nefrotisk syndrom, Bechefs syndrom, polymyositt, gingivitt, konjunktivitt og myokardial ischemi.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav for anvendelse i human eller veterinær-medisin.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav for anvendelse ved behandling av en tilstand som blir mediert av selektiv hemning av COX-2.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en tilstand som blir mediert av selektiv hemning av COX-2.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en inflammatorisk lidelse.
Det skal forstås at ved referanse til behandling omfattes både behandling av etablerte symptomer og profylaktisk behandling, hvis ikke uttrykkelig angitt på annen måte.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fordelaktig anvendes sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler. Eksempler på egnede midler for tilleggsterapi omfatter smerte lindrere så som en glycin antagonist, en natriumkanal inhibitor (f.eks. lamotrigin), en substans P antagonist (f.eks. en NKi antagonist), acetaminofen eller fenacetin; en matriks metalloproteinase inhibitor; en nitrogenoksydsyntase (NOS) inhibitor (f.eks. en iNOS eller en nNOS inhibitor); en inhibitor for frigjøringen eller virkning, av tumornekrosefaktor a; antistoff terapi (f.eks. en monoklonalt antistoff terapi); en stimulant, omfattende koffein; en H2-antagonist, så som ranitidin; en protonpumpe inhibitor, så som omeprazol; en antacid, så som aluminium eller magnesiumhydroksyd; en antiflatulent, så som simethicon; en decongestant, så som fenylephrin, fenylpropanolamin, pseudoephedrin, oksymeta-zolin, epinephrin, naphazolin, xylometazolin, propylheksedrtn eller levo-desoksy-ephedrin; et antihostemiddel, så som codein, hydrocodon, carmifen, karbetapentan eller dekstramethorphan; et diuretisk middel; eller et beroligende eller ikke-beroligende antihistamin.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable derivater blir hensiktsmessig administrert i form av farmasøytiske preparater. Således omfatter et annet aspekt ved oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8 i blanding med én eller flere fysiologisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler. Slike preparater kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse på konvensjonell måte i blanding med en eller flere fysiologisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable derivater kan formuleres for administrering på hvilken som helst egnet måte. De kan for eksempel formuleres for topisk administrering eller administrering ved inhalering eller, mer foretrukket, for oral, transdermal eller parenteral administrering. Det farmasøytiske preparatet kan være i en form slik at det kan bevirke kontrollert frigjøring av forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable derivater.
For oral administrering kan det farmasøytiske preparatet være i form av, for eksempel tabletter (omfattende sub-lingual tabletter), kapsler, pulvere, løsninger, siruper eller suspensjoner fremstilt ved konvensjonelle metoder med akseptable tilsetningsmidler.
For transdermal administrering kan det farmasøytiske preparatet bli gitt i form av et transdermalt plaster, så som en transdermalt iontoforetisk plaster.
For parenteral administrering kan det farmasøytiske preparatet være gitt som en injeksjon eller en kontinuerlig infusjon (f.eks. intravenøst, intravaskulært eller subkutant). Preparatene kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige konstituenter og kan inneholde formulerings-midler så som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. For administrering ved injeksjon kan disse være i form av en enhetsdose presentasjon eller som en multidose presentasjon fortrinnsvis med et tilsatt konserveringsmiddel.
Alternativt for parenteral administrering kan den aktive bestanddel være i pulverform for rekonstituering med en egnet konstituent.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også formuleres som et depot-preparat. Slike langtidsvirkende preparater kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således, kan for eksempel forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres med egnet polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterharpikser eller som sparsomt oppløselige derivater, for eksempel som et sparsomt oppløselig salt.
Som angitt ovenfor kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler.
De individuelle komponenter av slike kombinasjoner kan administreres enten sekvensielt eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske preparater. Når en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav blir anvendt i kombinasjon med et andre terapeutisk middel aktiv mot samme sykdomstilstand kan dosen av hver forbindelse skille seg fra den når forbindelsen blir anvendt alene. Passende doser vil lett forstås av fagfolk på området.
En foreslått daglig dose av en forbindelse med formel (I) for behandling av mennesker er 0,01 mg/kg til 500 mg/kg, så som 0,05 mg/kg til 100 mg/kg, f.eks. 0,1 mg/kg til 50 mg/kg, som hensiktsmessig kan administreres i 1 til 4 doser. Den nøyaktige dose anvendt vil avhenge av alderen og tilstanden til pasienten og på administreringsveien. Således kan for eksempel en daglig dose på 0,25 mg/kg til 10 mg/kg være egnet for systemisk administrering.
Forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable derivater derav kan fremstilles ved hvilken som helst metode kjent på området for fremstilling av forbindelser med analog struktur.
Egnede metoder for fremstilling av forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable derivater derav er beskrevet nedenfor. I omtale og formlene som følger er R° til R3 som definert i formel (I) ovenfor hvis ikke annet er angitt; Hal er en halogen, så som Br eller I; X er et motion, så som I ; NBS er N-bromsuccinimid; NCS er N-klorsuccinimid; DMF er N,N-dimetylformamid; og alkyl og halogen er som tidligere definert.
Således omfatter foreliggende oppfinnelse videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable derivater derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, kjennetegnet ved at den omfatter:
(A) omsetning av en forbindelse med formel (II)
eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel (III)
eller et beskyttet derivat derav; eller
(B) hvor R<3> representerer C^alkyl, omsetning av en forbindelse med formel (IV)
eller et beskyttet derivat derav med et oksyderende middel; eller
(C) hvor R<2> er Ci^alkylsulfonyl, oksydering av en forbindelse med formel
(V)
eller et beskyttet derivat; eller
(D) hvor R2 er Ci-6alkoksy substituert med ett eller flere fluoratomer, omsetning av en alkohol med formel (VI)
eller et beskyttet derivat derav med en halogenfluoralkan; eller
(E) hvor R3 er NH2, omsetning av en forbindelse med formel (X)
med en kilde for ammoniakk under konvensjonelle betingelser; eller
(F) innbyrdes omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); eller (G) avbeskyttelse av et beskyttet derivat av forbindelse med formel (I);
og eventuelt omdannelse av forbindelser med formel (I) fremstilt ved hvilken
som helst én av prosessene (A) til (G) til farmasøytisk akseptable derivater derav.
Egnede derivater med formel (III) omfatter boronsyreestere, så som de beskrevet i R. Miyaura et al, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel, så som en eter (f.eks. 1,2-dimetoksyetan); i nærvær av en base, så som en uorganisk base (f.eks. natriumkarbonat); og ved anvendelse av en palladium- katalysator, så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).
I henhold til en en annen prosess (B), kan følgelig forbindelser med formel (I) hvor R<3> er Ci-ealkyl fremstilles ved oksydering av en forbindelse med formel (IV)
under konvensjonelle betingelser. Hensiktsmessig oksydasjonen blir utført ved anvendelse av en monopersulfatforbindelse, så som kaliumperoksymonosulfat (kjent som Oxone™) og reaksjonen blir utført i et løsningsmiddel, så som en vandig alkohol, (f.eks. vandig metanol) og ved mellom -78°C og omgivelsestemperatur. I henhold til en annen prosess (C), kan følgelig forbindelser med formel (I) hvor R<2 >er C-i-ealkylsulfonyl fremstilles ved oksydering av en forbindelse med formel (V) under konvensjonelle betingelser. Hensiktsmessig blir oksydasjonen utført som beskrevet ovenfor for prosess (B). I henhold til en en annen prosess (D), kan følgelig forbindelser med formel (I) hvor R<2> er Ci-ealkoksy substituert med ett eller flere fluoratomer fremstilles ved omsetning av en fenol med formel (VI) med en halogenfluoralkan under konvensjonelle betingelser. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført i et løsningsmiddel, så som et polart løsningsmiddel (f.eks. DMF), i nærvær av en sterk base, så som en uorganisk hydrid (f.eks. natriumhydrid), ved ca. omgivelsestemperatur og ved anvendelse av passende bromfluoralkan, hvilket girde ønskede forbindelse med formel (I). I henhold til en en annen prosess (E), kan følgelig forbindelser med formel (I) hvor R3 er NH2 fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (X)
med en kilde for ammoniakk under konvensjonelle betingelser. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført j et løsningsmiddel, så som en ester (f.eks. etylacetat); ved omgivelses- eller forhøyet temperatur (f.eks. omgivelsestemperatur); ved anvendelse av ammoniumhydroksyd som kilden for ammoniakk og ved anvendelse av en forbindelse med formel (X) hvor Hal er Cl.
I henhold til en annen prosess (F) kan følgelig forbindelser med formel (I) fremstilles ved innbyrdes omdannelse, ved å anvende andre forbindelser med formel (I) som forløpere. De følgende prosedyrer er illustrerende for egnete innbyrdes omdannelser.
Forbindelser med formel (I) hvor R<2> representerer Ci.6alkyl substituert med ett eller flere fluoratomer kan fremstilles fra hensiktsmessig forbindelse med formel (I) hvor R<2> er Ci-6 hydroksyalkyl, C(0)H eller C(0)Ci^alkyl, ved behandling med en egnet kilde for fluor. Egnede kilder for fluor omfatter, for eksempel (dietylamino)svovel-trifluorid. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført i nærvær av et løsningsmiddel, så som et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan) og ved redusert temperatur, så som -78°C.
Forbindelser med formel (I) hvor R2 representerer C(0)H kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R2 representerer CH2OH ved oksydasjon. Egnete oksydasjonsmidler omfatter, for eksempel mangan (IV) oksyd. Hensiktsmessig blir oksydasjonen utført i nærvær av et løsningsmiddel, så som et halogenert hydrokarbon (f.eks. kloroform) og ved forhøyet temperatur (f.eks. under tilbakeløp).
Forbindelser med formel (I) hvor R2 representerer C-ue hydroksyalkyl og hvor hydroksygruppen er bundet til karbon bundet til pyridin ring, kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen med formel (I) hvor R2 representerer de tilsvarende aldehyd eller keton. Egnede reduksjonsmidler omfatter hydrid reduksjonsmidler, så som diisobutylaluminiumhydrid. Hensiktsmessig blir reduksjonen utført i nærvær av et løsningsmiddel, så som et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan) og ved redusert temperatur, så som -78°C.
Som det vil forstås av fagfolk på området kan det være nødvendig eller ønskelig på hvilket som helst trinn i syntesen av forbindelser med formel (I) å beskytte én eller flere sensitive grupper i molekylet for å forhindre uønskede bireaksjoner.
En annen prosess (G) for fremstilling av forbindelser med formel (I) omfatter således avbeskyttelse av beskyttede derivater av forbindelser med formel (I). Beskyttelsesgruppene anvendt ved fremstilling av forbindelser med formel (I) kan anvendes på konvensjonell måte. Se, for eksempel de beskrevet i 'Protective groups in organic synthesis' av Theodora W Grønn og Peter G M Wuts, second edition, (John Wiley and Sons, 1991), inntatt her ved referanse, som også beskriver metoder for fjerning av slike grupper.
Acylering av forbindelser med formel (I) hvor R3 er NH2 for å gi tilsvarende acylerte benzensulfonamid-derivater kan utføres ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved anvendelse av konvensjonelle acyleringsmidler så som de beskrevet i 'Advanced organic chemistry' av J March, fjerde edition, (John Wiley and Sons, 1992), pp 417-424, inntatt her ved referanse.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved halogenering av forbindelser med formel (VII)
ved konvensjonelle metoder.
Således blir estere med formel (VII) først hydrolysen til deres tilsvarende syrer, for eksempel ved behandling med en sterk base (f.eks. natriumhydroksyd), i fore-liggende av et løsningsmiddel (f.eks. etanol) og ved forhøyet temperatur. De tilsvarende syrer blir deretter behandlet med et halogeneringsmiddel, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur og i et løsningsmiddel (f.eks. klorert hydrokarbon), hvor syren gjennomgår både halogenering og dekarboksylering. Hensiktsmessig er halogeneringsmidlet et bromeringsmiddel, så som brom i nærvær av en sterk syre (f.eks. bromhydrogensyre i eddiksyre) eller NBS, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel (II) hvor Hal er brom.
Estere med formel (VII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VIII)
med et aminopyridiniumkompleks med formel (IX) under konvensjonelle betingelser. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført i nærvær av en base, så som kaliumkarbonat, et løsningsmiddel, så som DM F og ved omgivelsestemperatur. Forbindelser med formel (11) kan også fremstilles ved halogenering av en forbindelse med formel (XI)
ved konvensjonelle metoder. Hensiktsmessig blir halogeneringen utført ved anvendelse av et bromeringsmiddel (f.eks. NBS), ved omgivelsestemperatur og i et løsningsmiddel (f.eks. klorert hydrokarbon), hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel (II) hvor Hal er brom.
Forbindelser med formel (XI) kan fremstilles fra en azirin med formel (XII)
ved konvensjonelle metoder. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført i et løsningsmiddel, så som et aromatisk hydrokarbon (f.eks. 1,2,4-triklorbenzen) og ved forhøyet temperatur (f.eks. under tilbakeløp). Forbindelser med formel (XII) kan fremstilles fra et oksim med formel (XIII) ved konvensjonelle metoder. Hensiktsmessig blir oksimet oppløst i et løsningsmiddel så som en halogenalkan (f.eks. diklormetan), behandlet med en base, så som et amin (f.eks. trietylamin), blandingen avkjølt til ca. 0°C og behandlet med et anhydrid (f.eks. trifluoreddiksyreanhydrid) og blandingen fikk deretter oppvarmes til omgivelsestemperatur. Forbindelser med formel (XIII) kan fremstilles fra et keton med formel (XIV)
ved konvensjonelle metoder. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført med hydroksylamin eller et salt derav (f.eks. hydroksylamin-hydroklorid), i et løsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. metanol) og ved omgivelsestemperatur.
Forbindelser med formel (XIV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XV) med en forbindelse med formel (XVI)
under konvensjonelle betingelser. Forbindelsen har hensiktsmessig formel (XVI) og er et klorderivat og reaksjonen blir utført i nærvær av en sterk base, så som et uorganisk hydrid (f.eks. natriumhydrid) og ved ca. omgivelsestemperatur.
Boronsyrer med formel (III) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved litteratur metoder så som de beskrevet i, for eksempel EPA publikasjon No. 533268.
Forbindelser med formel (X) kan fremstilles ved sulfonylering av en forbindelse med formel (XVII)
under konvensjonelle betingelser. Hensiktsmessig blir sulfonyleringen utført ved anvendelse av sulfonsyre eller et derivat derav, så som en halogensulfonsyre (f.eks. klorsulfonsyre); i nærvær av et løsningsmiddel, så som en halogenert alkan (f.eks. diklormetan); og ved mellom -78°C og omgivelsestemperatur (f.eks. -70°C).
Forbindelser med formlene (IV), (V) og (VI) og (XVII) kan fremstilles ved metoder analoge med de beskrevet for fremstilling av de tilsvarende forbindelser med formel (I).
Forbindelser med formlene (VIII), (IX), (XV), (XVI) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved litteraturkjente metoder så som de beskrevet i, for eksempel: D H Wadsworth et al, J Org Chem, (1987), 52(16), 3662-8;
J Morris og D G Wishka, Synthesis, (1994), (1), 43-6;
Y Kobayashi et al, Chem Pharm Bull, (1971), 19(10), 2106-15;
K Novitskii et al, Khim Geterotskil Soedin, (1970) 2, 57-62; og T Tsuchiya, J Kurita og K Takayama, Chem Pharm Bull, (1980), 28(9) 2676-81; alle inntatt her ved referanse.
Visse mellomprodukter beskrevet ovenfor er nye forbindelser og det skal forstås at alle nye mellomprodukter her utgjør ytterligere aspekter ved foreliggende oppfinnelse. Forbindelser med formlene (II), (IV), (X) og (XVII) er nøkkel mellomprodukter og representerer et spesielt aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Hensiktsmessig blir forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse isolert etter opparbeiding i form av den frie basen. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle metoder.
Solvater (f.eks. hydrater) av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan dannes i løpet av opparbeidingsprosedyren av én av ovennevnte prosess trinn.
De følgende Eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C. Flash kolonnekromatografi ble utført ved anvendelse av Merck 9385 silika. Fastfase Ekstraksjons (SPE) kromatografi ble utført ved anvendelse av Varian Mega Binding Elut (Si) patroner (Anachem) under 15mmHg vakuum med trinngradient eluering. Tynnskiktskromatografi (Tic) ble utført på silika plater. NM R ble utført på et Brucker 400MHz spektrometer. Kjemiske skift er gitt, med hensyn til tetrametylsilan som indre kjemisk shift referanse, i 5 ppm. I tillegg til de allerede definert, blir de følgende forkortelser anvendt: Me, metyl; DMSO, dimetylsulfoksyd; TFA, trifluoreddiksyre; DME, dimetoksyetan; THF, tetrahydrofuran; DCM, diklormetan; M, molar; s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multippelt; og br, bred.
Eksempel 1
4- f2- f3- fluor- fenvn- 6- trifluormetvl- pvrazolof1. 5- alpvridin- 3- vn- benzensulfonamid i) 3- trifluormetyl- pyridin- 1 - ylideneamin 2, 4, 6- trimetvlfenylsulfonat Fast stoff t-butoksykarbonyl-O-mesitylenesulfonylhydroksylamin (13,44 g, 42,5 mmol)<1> ble tilsatt porsjonsvis med omrøring til TFA {40 ml) over 10 minutter deretter omrørt i ytterligere 30 minutter. Løsningen ble hellet i is (-250 ml) og latt stå inntil isen smeltet. Det resulterende, hvite, faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og oppløst i DME (200 ml). Løsningen ble tørket over 4 Å mol. sikter i 1,5 timer, filtrert, deretter ble 3-trifluormetylpyridin (5 g, 34 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Saltmellomproduktet ble isolert ved filtrering, vasket med DME, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (6,63 g, 54%). 1H NMR 8 (DMSO) 9,34 (1H, s); 9,0 (1H, d. J 6Hz); 8,8(2H, brs); 8,68 (1H, d, J 8Hz); 8,22 (1H, t, J 7Hz); 6,75 (2H, s);2,17(3H, s)
Ref 1 Josef G Krause, Synthesis, 1972,140
ii) 1-( 2. 2- dibrom- vinvl)- 3- fluor- benzen
Til en omrørt, avkjølt (is/salt, 0°) løsning av karbontetrabromid (48,82 g) i vannfri DCM (200 ml) ble tilsatt, porsjonsvis over 3 minutter, trifenylfosfin (77,1 g), mens temperaturen holdes under 10°. Den resulterende oransje suspensjon ble omrørt ved 0° i 1 time før tilsetning av det til 3-fluorbenzaldehyd (7,8 ml). Etter at tilsetningen var fullstendig, ble suspensjonen omrørt ved 0° i 1 time deretter stoppet ved tilsetning av vann (75 ml). Den organiske fasen ble separert og vasket med saltvann (75 ml), tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet. Residuet ble hellet i cykloheksan (1L) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble dekantert og residuet tatt opp i DCM og hellet i cykloheksan (1L). Denne prosedyren ble gjentatt ytterligere to ganger og de samlede organiske faser konsentrert til -100 ml og ført gjennom silikagel. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som en mobil gul olje (24 g, 100%). MH+ 280, MH- 279NMR (CDCI3) 8 7,05 (1H, tm, J= 9Hz) 7,3 (3H, m ) 7,45 (1H, s)
iiO ( 3- fluor- fenvl)- propynsyre- metylester
Til en omrørt løsning av 1-(2,2-dibrom-vinyl)-3-fluor-benzen (23,8 g) i vannfri THF (350 ml) avkjølt til -78° ble tilsatt dråpevis over 30 minutter, n-butyllitium (2,2eq, 1,6M i heksaner). Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -78° før metyl-klorformiat (11,6 g, 9,5 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding fikk oppvarmes til 0° i 1time før fortynnet med 1:1 mettet vandig natriumbikarbonat: ammoniumklorid (100 ml) og ekstrahert inn i eter (2x 100 ml). Samlede organisk ekstrakt ble vasket med saltvann (25 ml), tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen som en brun olje (16,7 g, 100%). MH-173
NMR (CDCI3) 8 7,4-7,1 (4H, m) 3,85 (3H, s, C02Me)
iv) 2-( 3- lfuor- fenvn- 6- trifluormetvl- pvrazolof1. 5- alpvridin- 3- karboksvlsyre-met<y>lester
Til en løsning av (3-fluor-fenyl)-propynsyre-metylester (1,75 g, 9,83 mmol) og 3-trifluormetyl-pyridin-1-ylideneamin 2,4,6-trimetylfenylsulfonat (1,87 g, 5,17 mmol) i acetonitril (15 ml) ble tilsatt 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (1,47 ml) og blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2x50 ml). De samlede organiske faser ble vasket med vann (20 ml), tørket og renset ved kolonnekromatografi med cykloheksan/etylacetat (20:1) som elueringsmiddel. Dette ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (448 mg, 26%).
1H NMR (CDCI3) 8 8,9 (1H, s); 8,35 (1H, d, J 9Hz); 7,60 (2H, 2x d, J 8Hz); 7,55 (1H, d, J 10Hz); 7,45 (1H, dt, J 8 & 6Hz); 7,20(1 H, dt, J 8&2Hz); 3,89 (3H, s)
v) 2-( 3- fluor- fenvn- 6- trifluormetvl- pyrazolof1. 5- a1pvridin- 3- karboksvlsvre Til en suspensjon av 2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karboksylsyre-metylester (448 mg) i etanol (10 ml) ble tilsatt 2N natriumhydroksyd og oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble
surgjort med 2N saltsyre og det resulterende faste stoffet isolert ved filtrering og tørket /" vakuum ved 60°, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (403 mg, 93%). MH+= 323
1H NMR (DMSO) 6 9,55 (1H, s); 8,3 (1H, d); 7,8 (1H, d); 7,65 (2H, 2x d); 7,55 (1H, m);7,35 (1H,t)
vi) 3- brom- 2-( 3- lfuor- fenyl)- 6- trifluormetvl- pvrazolon. 5- alpyridin Til en løsning av 2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karboksylsyre (403 mg, 1,24 mmol) og NaHC03 (355 mg, 3,4eq) i DMF (10 ml) ble tilsatt NBS (1,1eq, 244 mg) og den resulterende løsning omrørt ved rt i 1,5 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (3x10 mi). De samlede organiske faser ble vasket med vann (3x10 ml), tørket og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff (390 mg, 85%). MH+ 358/359
1H NMR (CDCI3) 8,8 (1H, s); 7,9 (1H, d); 7,8 (1H, d); 7,65 (1H, d); 7,50 (1H, m); 7,35 (1H,d); 7,15 (1H,t)
vii) 4- r2-( 3- fluor- fenyl)- 6- trifluormetyl- pyrazolo[ 1. 5- alpyridin- 3- yl]- benzensulfonamid En blanding av 4-jodbenzensulfonamid (651 mg); dipinacoldiboran (495 mg)<2>; kaliumacetat (860 mg); og [1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocen]palladium{ll) klorid kompleks : diklormetan (1:1) (50 mg); i DMF (5 ml) ble oppvarmet under nitrogen ved 80° i 1,5 timer. Til den avkjølte reaksjonsblandingen ble tilsatt 3-brom-2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin (330 mg, 0,919 mmol), 2N Na2C03 (4 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (40 mg) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble hellet i vann (30 ml) og suspensjonen ekstrahert med etylacetat (3x20 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, tørket (Na2S04) og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved SPE kromatografi under eluering med en gradient av cykloheksan:etylacetat
(100:0 til 0:100,10% trinn). Utgnidning av de konsentrerte fraksjoner inneholdende produkt med dietyleter ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (139 mg, 35%). MH+436
1H (CDCI3) 8,87 (1H, s); 8,0 (2H, d, J 8Hz); 7,65 (1H, d, J 9Hz); 7,50 (2H, d, J 8Hz); 7,35 (4H, m); 7,10 (1H,t, J 8Hz); 4,88 (2H, br s)
Ref 2: R. Miyaura et al J.Org.Chem.,1995,60,7508-7510
Eksempel 2
2- f3- fluor- fenvh- 3- f4- metansulfonvl- fenvlV6- trifluormetvl- pvrazolori. 5- alpyridin Til en løsning av 3-brom-2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin (50 mg, 0,139 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt 4-metansulfonyl-fenylboronsyre (37 mg, 1,3eq), malt kaliumfosfat (83 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (10 mg) og blandingen ble oppvarmet til 90° i 18 timer under N2. Den avkjølte blandingen ble hellet i vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (4x 10 ml). De samlede organiske faser ble vasket sekvensielt med vann, saltvann, 2N natriumhydroksyd og saltvann, tørket og konsentrert / vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (27 mg, 45%). MH+ 435
tH NMR (CDCI3) 8 8,9 (1H, s); 8,0 (2H, d, J 8Hz); 7,65 (1H, d, J 9Hz); 7,55 (2H, d, J 8Hz); 7,25-7,4 (3H, m); 7,1(1 H, m); 3,15 (3H, s)
Eksempel 3
4- r2- f4- etoksv- fenvh- 6- trifluormetvl- pvrazolori. 5- a1pvridin- 3- vll- benzensulfonamid Fremgangsmåten representert ved Eksempel 1 (i)-(vii) ble gjentatt, men substituting av 4-etoksybenzaldehyd med 3-fluorbenzaldehyd i trinn (ii). Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-brom-2-(4-etoksy-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin som beskrevet for Eksempel 1 (vii), som et hvitt, fast stoff (127 mg, 44%).
MH+ 462
1H NMR (CDCI3) 8 8,85 (1H, s); 7,95 (2H, d, J 8Hz); 7,60 (1H, d, J 9Hz); 7,52 (2H, d, 8Hz); 7,47 (2H, d, J 8Hz); 7,3 (1H, dd, J (&2Hz); 6,9 (2H, d, J 9Hz); 4,86 (2H, br s); 4,07 (2H, q, J 7Hz); 1,45 (3H, t, J 7Hz)
Eksempel 4
4- f2-( 4- fluor- fenyl)- 6- trifluormetyl- pvrazolori. 5- alpyridin- 3- yl1- benzensulfonamid
Fremgangsmåten representert ved Eksempel 1 (i)-(vii), ble gjentatt, men substituering av 4-fluorbenzaldehyd med 3-fluorbenzaldehyd i trinn (ii). Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-brom-2-(4-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin som beskrevet for Eksempel 1(vii), som et brunt, fast stoff (240 mg, 70%).
MH+ 436
1H NMR (CDCI3) 5 8,85 (1H, s); 8,0 (2H, d, J 8Hz); 7,65 (1H, d, J 9Hz); 7,5 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J 9&1Hz); 7,1 (2H, t, 8Hz); 5,0 (2H, brs)
Eksempel 5
2- ( 4- fluor- fenvl)- 3-( 4- metansulfonvl- fenyl)- 6- trifluormetvl- pvrazolo[ 1. 5- alpyridin Ved anvendelse av 3-brom-2-(4-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt, fast stoff (95 mg, 48%) som beskrevet i Eksempel 2.
MH+ =435
1H NMR (CDCI3) 8 8,87 (1H, s); 8,0 (2H, d, J 8Hz); 7,67 (1H, d, J 9Hz); 7,55 (4H, m); 7,35 (1H, dd, J 9&1Hz); 7,1 (2H, t, J 9Hz); 3,15 (3H, s)
Eksempel 6
4-( 2- fenyl- 6- trifluormetyl- pyrazolo[ 1. 5- alpvridin- 3- vl)- benzensulfonamid Fremgangsmåten representert ved Eksempel 1 (i)-(vii), ble gjentatt, men substituering av propynsyre-metylester (Lancaster) i 3-fluor-fenyl)-propynsyre-metylester i trinn (iv). Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-brom-2-fenyl-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]-pyridin som beskrevet for Eksempel 1(vii), som et hvitt, fast stoff (140 mg, 43%). MH+ 418
1H NMR (CDCI3) 8 8,85 (1H, s); 7,95 (2H, d, J 8Hz); 7,65 (1H, d, J 9Hz) 7,53 (3H, m); 7,4 (4H, m) 4,86 (2H, br s)
Eksempel 7
3- ( 4- metansulfonvl- fenvl)- 2- fenvl- 6- trifluormetvl- pvrazolon, 5- alpvridin Ved anvendelse av 3-brom-2-fenyl-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin ble tittelforbindelsen oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (21 mg, 34%) som beskrevet i Eksempel 2. MH+417
1H NMR (CDCI3) 5 8,87 (1H, s); 7,97 (2H, d. 8Hz); 7,67 (1H, d, J 9Hz); 7,55 (4H, m); 7,4 (4H, m); 3,15 (3H, s)
Eksempel 8
4- f2-( 4- metvl- fenvlV6- trifluormetvl- pvrazolori. 5- alpvridin- 3- vll- benzensulfonami^ Fremgangsmåten representert ved Eksempel 1(i)-(vii), ble gjentatt, men substituering av 4-metylbenzaldehyd i 3-fluorbenzaldehyd i trinn (ii). Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3-brom-2-(4-metyl-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin som beskrevet for Eksempel 1 (vii), som et gråhvitt, fast stoff (168 mg, 36%). MH+432
1H CDCI3 8 8,85 (1H, s); 7,95 (2H, d, J 8Hz); 7,63,(1 H, d, J 9,3Hz); 7.,47 (2H, d, J 8Hz); 7,44 (2H, d, J 8Hz); 7,31 (1H, d, J 8Hz); 7,18 (2H, d, J 8Hz), 5,95 (2H, br s); 2,37 (3H, s)
Eksempel 9
N- acetvl- 4- r2-( 3- fluorfenvh- 6-( trifluormetvnpvrazolon. 5- alpvridin- 3- vnbenzensulfonamid
En blanding av 4-[2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid (0,2 g, 0,46 mmol) og acetylklorid (Aldrich) (1 ml) i eddiksyre (1 ml) ble oppvarmet ved 95° i 1 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og den resulterende olje ble oppløst i etylacetat (30 ml), vasket med M Na2C03 (10 ml) og saltvann (10 ml). Tørking (MgSCv) og fjerning av løsningsmiddel ga et hvitt, fast stoff som ble utgnidd med 40-60 petroleter, filtrert og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (0,17 g 77%). MH- 476
NMR (DMSO-de): 8 1,82(3H,s) 7,25-7,35 (3H,m) 7,45-7,52 (2H,m) 7,48 (2H,d) 7,55 (1H,d) 7,84 (1H,d) 7,89 (2H,d) 9,48 (1H,s)
Eksempel 10
N- acetyl- 4- r2- f4- etoksvfenvl)- 6-( trifluormetvnpvrazolof1. 5- a1pvridin- 3- vllbenzensulfonamid
Ved anvendelse av 4-[2-(4-etoksy-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid (0,1 g 0,2 mmol), ble tittelforbindelsen oppnådd som beskrevet i Eksempel 9 som et hvitt, fast stoff (0,11 g 100%).
Mh<f>: 504
NMR (CDCI3): 6 1,44(3H,t) 2,25 (3H,s) 4,07 (2H q) 6,90 (2H,d) 7,32 (1H,d) 7,60 (2H,d) 7,65 (2H,d) 8,07 (2H,d) 8,27(1H,br) 8,85 (1H,s)
Eksempel 11
N- acetvl- 4-[ 2- fenvl- 6- ftrifluormetvlbvrazolori. 5- a1pvridin- 3- vnbenzensulfonamid Ved anvendelse av 4-(2-fenyl-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-benzensulfonamid (0,1 g 0,2 mmol), ble tittelforbindelsen oppnådd som beskrevet i Eksempel 9 som et lysebrunt, fast stoff (0,11 g 100%).
MH<+>: 460
NMR(CDCI3) 5 2,30(3H,s) 7,34 (1H,s) 7,37-7,42 (3H,m) 7,51-7,56 (4H,m) 7,69 (1H,d) 8,07 (2H,d) 8,18(1H,br) 8,88(1H,s)
Eksempel 12
Natriumsalt av N- acetvl" 4- r2-( 3- fluorfenvl)- 6-( trifluormetv0pyrazolof1. 5- alpyridin- 3-vll benzensulfonamid
Til en løsning av N-acetyl-4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yTJbenzensulfonamid (0,087 g 0,2 mmol) i etanol (5 ml) ble tilsatt 2M natriumhydroksyd (0,1 ml 0,2 mmol) og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 15 minutter. Fjerning av løsningsmiddel ga et hvitt, fast stoff som ble utgnidd med dietyleter, filtrert og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (0,08 g 80%).
Eksempel 13
4- [ 2-( 3- fluorfenvn- 6-( trifluormetvnpvrazolori. 5- alpvridin- 3- vn- N-( 2- metoksvacetvl)-benzensulfonamid
Til en løsning av 4-[2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1 f 5-a] py rid i n-3-yl]-benzensulfonamid (0,15 g 0,35 mmol) i tørr THF (3 ml) ble tilsatt N.N-(diisopropyl)-aminometylpolystyren (Argonaut Technologies) (0,25 g 0,9 mmol), 4-dimetylamino-pyridin (Aldrich) (0,03 g 0,25 mmol) og metoksyacetylklorid (Aldrich)
(0,09 g 0,8 mmol) og blandingen ble ristet ved romtemperatur i 18 timer. Tris-(2-aminoetyl)amin polystyren (Argonaut Technologies) (0,5 g 1,7 mmol) ble tilsatt og risting fortsatt i 6 timer. Harpiksene ble filtrert, vasket med diklormetan (5 ml) og løsningsmidlene ble fjernet. Residuet ble renset ved SPE kromatografi under eluering med cykloheksan: etylacetat (5:1 deretter 2:1), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.(0,07 g, 40%). MH<+>: 508
NMR (CDCI3): 6 3,46(3H,s) 3,94 (2H,s) 7,10 (1H,m) 7,25-7,38 (4H,m) 7,53 (2H,d) 7,68 (1H,d) 8,15 (2H,d) 8,86 (1H,s) 8,95(1H,br)
Eksempel 14
4- r2-( 3- fluorfenvl)- 6- ftrifluormetvl) pvrazolof1. 5- alpvridin- 3- vll- N- propionvlbenzen-sulfonamid
Ved anvendelse av propionylklorid (Aldrich) (0,092 g 1 mmol) ble tittelforbindelsen oppnådd som beskrevet i Eksempel 13 som et hvitt, fast stoff (0,11 g 63%).
MH<+>: 492
NMR(CDCI3): 8 1,14(3H,t) 2,36 (2H,q) 7,10 (1H,m) 7,25-7,40 (4H,m) 7,53 (2H,d) 7;68(1H,d) 8,13 (2H,d) 8,20(1H,br) 8,87 (1H,s)
Eksempel 15
4- r2-( 3- fluorfenyl)- 6-( trifluormetyl) pyrazolof1. 5- a] pyridin- 3- yn- N- isobutvrvlbenzen-sulfonamid
Ved anvendelse av isobutyrylklorid (Aldrich) (0,107 g 1 mmol) ble tittelforbindelsen oppnådd som beskrevet i Eksempel 13 som et hvitt, fast stoff (0,068 g 38%).
MH<+>: 506
NMR (CDCI3): 5 1,15 (6H,d) 2,46 (1H,sept) 7,09 (1H,m) 7,25-7,40 (4H,m) 7,53 (2H,d) 7,68 (1H,d) 8,13 (2H,d) 8,45(1H,br) 8,87 (1H,s)
Eksempel 16
N- benzovl- 4- r2-( 3- fluorfenvlV6- ftrifluormetvl) pvrazolo[ 1. 5- a1pvridin- 3- vllbenzensulfonamid
Ved anvendelse av benzoylklorid (Aldrich) (0,21 g 1,5 mmol) ble tittelforbindelsen oppnådd som beskrevet i Eksempel 13 som et hvitt, fast stoff (0,07 g 37%).
MH<+>:540
NMR (CD3OD): 6 6,98(1H,m) 7,15-7,25 (3H,m) 7,27-7,35 (4H,m) 7,66 (1H,d) 7,40 (2H,d) 7,77 (2H,d) 7,99 (2H,d) 8,95 (1H,s)
Eksempel 17
Metyl 4-[(( 4- f2-( 3- fluorfenvh- 6- ftrifluormetyl) pvrazolo[ 1, 5- alpyridin- 3- vllfenvl)-sulfonvlteminol- 4- oksobutanoat
Ved anvendelse av 3-karbometoksypropionylklorid (Aldrich) (0,15 g 1 mmol) ble tittelforbindelsen oppnådd som beskrevet i Eksempel 13 som et hvitt, fast stoff (0,1 g52%). MH<+>: 550
NMR(CDCI3): 8 2,64{4H,m) 3,66 (3H,s) 7,10 (1H,m) 7,23-7,37 (4H,m) 7,52 (2H,d) 7,68 (1H,d) 8,11 (2H,d) 8,70(1H,br) 8,86 (1H,s)
Eksempel 18
4- r(( 4-[ 2-( 3- fluorfenvl)- 6- ftrifluormetvl) pvrazolori. 5- alPvridin- 3- vl1fenvl) sulfonvn-aminol- 4- oksobutansvre
En løsning av metyl 4-[({4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]fenyl}sulfonyl)amino]^4-oksobutanoat (0,1 g 0,18 mmol) i metanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp med 2M natriumhydroksyd (0,45 ml 0,9 mmol) i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og det resulterende faste stoffet ble oppløst i vann (20 ml) og pH ble regulert til 2 med 2M saltsyre. Frigjort fast stoff ble ekstrahert med etylacetat (3x20 ml) og de samlede ekstrakter ble vasket med vann (20 ml) og saltvann (20 ml). Tørking (MgS04) og fjerning av løsningsmiddel ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,09 g 92%). MH<+>: 536 NMR(CDCI3): 5 2,62(4H,m) 7,07 (1H,m) 7,22-7,37 (3H,m) 7,37 (1H,d) 7,53 (2H,d) 7,67 (1H,d) 8,10 (2H,d) 8,88 (1H,s) 9,04(1H,br)
Eksempel 19
4-[ 2-( 3- lfuorfenyl)- 6-( trilfuormety sulfonamid
Til en løsning av 4-[2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid (0,109 g 0,25 mmol) i kloroform (10 ml) ble tilsatt diisopropyletyl-amin (Aldrich) (100(4.1), 4-dimetylaminopyridin (0,02 g 0,16 mmol) og valerylklorid (Aldrich) (0,072 g 0,6 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Den ble vasket med M Na2C03 (5 ml), vann (5 ml) og tørket (MgS04). Fjerning av løsningsmiddel ga et fast stoff som ble renset ved SPE kromatografi. Eluering med cykloheksan:etylacetat (2:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,075 g 58%). MH-: 518
NMR (Aceton-de): 6 0,77(3H,t) 1,20 (2H,m) 1,45 (2H,m) 7,14 (1H,m) 7,23-7,42 (3H,m) 7,49 (1H,d) 7,58 (2H,d) 7,83 (1H,d) 8,04 (2H,d) 9,13 (1H,s)
Eksempel 20
2- f( f4- f2-( 3- fluorfenvl)- 6- ftrifluormetvl) pvrazolori. 5- a1pvridin- 3- vl1fenvl} sulfonvl)-aminol- 2- oksoetvlacetat
Ved anvendelse av 4-[2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylj-benzensulfonamid (0,15 g 0,35 mmol), diisopropyletylamin (Aldrich) (150^1), 4-dimetylaminopyridin (0,04 g 0,32 mmol) og acetoksyacetylklorid (Aldrich) (0,109 g 0,8 mmol), ble tittelforbindelsen oppnådd som beskrevet i Eksempel 19 som et hvitt, fast stoff (0,14 g 75%). MH+: 536
NMR(CDCI3): 8 2,05 (3H,s) 4,55 (2H,s) 6,94 (1H,m) 7,10-7,30 (6H,m) 7,46 (1H,d)7,97(2H,d) 8,75 (1H,s)
Eksempel 21
N- acetvl- 4- r2-( 4- fluorfenvn- 6-( trifluormetvl) pvrazolori, 5- alpvridin- 3- vnbenzensulfonamid
En løsning av 4-[2-(4-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzen-sulfonamid (0,185 g 0,42 mmol), trietylamin (0,4 ml), 4-dimetylaminopyridin (0,024 g 0,18 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,12 ml 1,2 mmol) i kloroform (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2M saltsyre (10 ml), M Na2C03 (5 ml) og vann (10 ml). Tørking (MgS04) og fjerning av løsnings-middel ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,06 g 31%). MH+ 478
NMR (CDCI3): 6 2,05 (3H,s) 7,07 (2H,t) 7,34 (1H,d) 7,47 (2H,d) 7,55 (2H,m) 7,68 (1H,d) 8,05 (2H,d) 8,86 (1H,s)
Eksempel 22
N-( 2- kloracetvl)- 4- r2- f3- fluorfenvl)- 6-( trifluormetvl) pvrazolori. 5- alpvridin- 3- vnbenzensulfonamid
Ved anvendelse av 4-[2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a] py rid i n-3-y I]-benzensulfonamid (0,7 g 1,6 mmol), trietylamin (1,6 ml), 4-dimetylaminopyridin (0,1 g 0,8 mmol) og kloreddiksyreanhydrid (Aldrich) (0,825 g 4,8 mmol) ble tittelforbindelsen oppnådd som i Eksempel 21 som et hvitt, fast stoff (0,5 g 61%).
MH-: 510,512
NMR(CDCI3): 5 4,08 (2H,s) 7,11 (1H,m) 7,30-7,40 (4H,m) 7,55 (2H,d) 7,68 (1H,d) 8,14 (2H,d) 8,87 (1H,s) 8,90(1H,br)
Eksempel 23
N- f2- fdietvlamino) acetyll- 4- r2- f3- fluorfenvlV6- ftrifluormetvnDvrazolo[ 1. 5- alpvridin-3- vnbenzensulfonamid
En blanding av N-(2-kloracetyl)-4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl]benzensulfonamid (0,1 g 0,2 mmol), dietylamin (0,073 g 1 mmol) og natriumjodid (0,005 g 0,03 mmol) i tørr THF (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuene fordelt mellom etylacetat (10 ml) og vann (10 ml). Det organiske laget bie tørket (MgS04), løsningsmidlet fjernet og residuene ble renset ved SPE kromatografi ved anvendelse av en patron inne-holdende en ionebytter sorbent som beholder aminofunksjonaliteten<3>. Eluering med 5% eddiksyre i metanol, etylacetat deretter 2M ammoniakk i metanol ga tittel-forbindelsen som et gult, fast stoff (0,066 g 60%). MH<*>: 549 NMR(CDCI3): 8 1,25(6H,t) 3,12 (4H,q) 3,52 (2H,s) 7,05 (1H,m) 7,25-7,35 (4H,m) 7,44 (2H,d) 7,63 (1H.d) 8,08 (2H,d) 8.85 (1H,s)
Ref 3: f.eks. en SCX inneholdende patron (Isolute).
Eksempel 24
Metyl l4- r2- f3- fluorfenvn- 6- ftrifluormetvl) pvrazolon. 5- alpvridin- 3- vnfenvl)-sulfonvlkarbamat
En blanding av 4-t2-{3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid (0,1 g 0,23 mmol), metylklorformiat (Aldrich) (0,028 g 0,3 mmol) og kaliumkarbonat (0,07 g 0,05 mmol) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i aceton (10 ml) i 18 timer. Ytterligere metylklorformiat (0,028 g) og kaliumkarbonat (0,07 g) ble tilsatt og oppvarmningen fortsatt i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann (30 ml), tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet. Residuene ble renset ved SPE kromatografi, eluering med cykloheksan:etylacetat (3:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,03 g 26%). MH- 492
NMR(CDCI3): 8 3,73 (3H,s) 7,10 (1H,m) 7,25-7,40 (4H,m) 7,52 (2H,d) 7,68 (1H,d) 8,06 (2H,d) 8,88 (1H,s)
Eksempel 25
tert- butyl { 4-[ 2-( 3- fluorfenyl)- 6-( trifluormetyl) pyrazolo[ 1. 5- alpyridin- 3- yl1fenyl}-sulfonylkarbamat
En blanding av 4-[2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid (0,1 g 0,23 mmol), di-tert-butyl dikarbonat (Aldrich) (0,066 g 0,3 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,004 g 0,03 mmol) ble omrørt i tørr DCM (10 ml) inneholdende trietylamin (100u.l) under nitrogen ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2M saltsyre (10 ml), vann (10 ml) og tørket (MgS04). Etter fjerning av løsningsmiddel ble residuene renset ved SPE kromatografi, eluering med cykloheksan:etylacetat (20:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,1 g 88%). MH<+>: 536
NMR(CDCU): 8 1,44(9H,s) 7,10 (1H,m) 7,25-7,40 (4H,m) 7,53 (2H,d) 7,66 (1H,d) 8,06 (2H,d) 8,88 (1H,s)
Eksemplene 26-35 ble fremstilt i henhold til prosedyrer beskrevet ovenfor.
Eksempel 26
4- f6- klor- 2- f3- etoksvfenvl) pvrazolof1. 5- alpvridin- 3- vllbenzensulfonamid MH-, 426
Eksempel 27
6- klor- 2- f3- etoksvfenyl)- 3-[ 4-( metylsulfonvl) fenyllpyrazolof1, 5- a] pvridin MH+, 427
Eksempel 28
4- f6- metvl- 2- fenvl- pvrazolori. 5- a1pvridin- 3- vl1 benzensulfonamid MH+, 364
Eksempel 29
4- r2- f3- fluorfenvlV6- metvl- pvrazolori. 5- a1pvridin- 3- vnbenzensulfonamid MH+, 382
Eksempel 30
4-[ 2-( 3- etoksyfenyl)- 6- metyl- pyrazolo[ 1. 5- a1pyridin- 3- vnbenzensulfonamid MH+, 408
Eksempel 31
4- f2- f4- etoksvfenvl)- 6- metvl- pvrazolo[ 1, 5- alpvridin- 3- vnbenzensulfonamid MH+, 408
Eksempel 32
6- metvl- 2- fenvl - 3-[ 4- fmetvlsulfonvnfenvllpvrazolori. 5- a1pvridin MH+, 363
Eksempel 33
2- f3- fluofrenvh- 6- metvl- 3- r4- fmetvlsulfonvl) fenvllpvrazolori. 5- a1pvridin MH+, 381
Eksempel
2- f3- etoksvfenvl)- 6- metvl- 3- r4- fmetvlsulfonvl) fenvllpyrazolori, 5- alpvridin MH+, 407
Eksempel 35
2- f4- etoksvfenvn- 6- metvl- 3- f4- fmetvlsulfonvl) fenvllpvrazolori. 5- alpvridin MH+, 407
Eksempel 36 - Tabletter
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, mikrokrystallinsk cellulose, laktose og kryssbundet polyvinylpyrrolidon blir siktet gjennom en 500 mikron sikt og blandet i en egnet blander. Magnesiumstearatet blir siktet gjennom en 250 mikron sikt og blandet med aktivt blanding. Blandingen blir presset til tabletter ved anvendelse av egnete stempler.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, laktose og pregelatinisert stivelse blir blandet sammen og granulert med vann. Våt masse blir tørket og malt. Magnesium-stearatet og kryssbundet polyvinylpyrrolidon blir screened gjennom en 250 mikron sikt og blandet med granulene. Den resulterende blanding blir sammenpresset ved anvendelse av egnete tablettstempler.
Eksempel 37 - Kapsler
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og pregelatinisert stivelse blir screened gjennom en 500 mikron mesh sikt, blandet sammen og smurt med magnesium-stearat, ( siktet gjennom en 250 mikron sikt). Blandingen blir fylt i harde gelatinkapsler med egnet størrelse.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og laktose blir blandet sammen og granulert med en løsning av polyvinylpyrrolidon. Våt masse blir tørket og malt. Magnesiumstearatet og kryssbundet polyvinylpyrrolidon blir skrinet gjennom en 250 mikron sikt og blandet med granulene. Den resulterende blanding blir fylt i harde gelatinkapsler med egnet størrelse.
Eksempel 38 - Sirup
hydroksypropylmetylcellulose blir dispergert i en porsjon varmrenset vann sammen med hydroksybenzoater og løsningen får avkjøle til omgivelsestemperatur. Sakkarin, natriumsmak og sorbitolløsning blir satt til bulkløsningen. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse blir oppløst i en porsjon av gjenværende vann og satt til bulkløsningen. Egnet buffere kan tilsettes for å kontrollere pH i region med maksimal stabilitet. Løsningen blir dannet opptil volum, filtrert og fylt inn i egnete beholdere.
Eksempel 39 - Injeksjonspreparat
Natriumklorid kan tilsettes for å regulere tonisiteten til løsningen og pH kan reguleres til den for maksimal stabilitet og/eller for å lette løsning av forbindelsen ifølge fore-liggende oppfinnelse ved anvendelse av fortynnet syre eller alkali eller ved tilsetning av egnete buffersalter. Oppløsningsmidler, så som medløsningsmidler, kan også tilsettes for å lette løsning av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Anti-oksydasjonsmidler og metall chelaterende salter kan også være omfattet. Løsningen blir klargjort, dannet opptil endelig volum med vann og pH på ny målt og regulert hvis nødvendig, for å gi 10 mg/ml av forbindelsen med formel (I).
Løsningen kan pakkes for injeksjon, for eksempel ved fylling og lukking i ampuller, medisinglass eller sprøyter. Ampullene, medisinglass eller sprøyter kan bli fylt aseptisk (f.eks. kan løsningen steriliseres ved filtrering og fylt inn i sterile ampuller under aseptiske betingelser) og/eller terminalt sterilisert (f.eks. ved oppvarmning i en autoklav ved anvendelse av én av de akseptable syklusene). Løsningen kan bli pakket under en inert atmosfære av nitrogen.
Fortrinnsvis blir løsningen fylt i ampuller, forseglet ved fusjon av glass og terminalt sterilisert.
Ytterligere sterile preparater blir fremstilt på lignende måte inneholdende 0,5, 2,0 og 5% vekt/volum av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, for å gi henholdsvis 5, 20 og 50 mg/ml forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Biologiske Data
Hemmende aktivitet mot human COX-1 og COX-2 ble bedømt i COS celler som hadde vært stabilt transfektert med cDNA for human COX-1 og human COX-2. 24 Timer før forsøk, ble COS celler overført fra 175cm<2> kolber hvor de ble dyrket, på 24-brønn cellekulturplater ved anvendelse av følgende prosedyre. Inkuberings-medium (Dulbecco's modifisert eagles medium (DMEM) supplert med varme-inaktivert føtalt kalveserum (10%v/v), penicillin (100 IU/ml), streptomycin (100ng/ml) og geneticin (600ng/ml)) ble fjernet fra en kolbe av sammenflytende celler (1 kolbe ved sammenflyting inneholder omtrent 1x10<7> celler). 10 ml fosfatbufret saltvann (PBS) ble satt til kolben for å vaske cellene. Etter kasting av PBS, ble celler deretter skyllet i 10 ml trypsin i 20 sekunder, etter som trypsin ble fjernet og kolben plassert i en inkubator (37°) i 1-2 minutter inntil celler ble frakoblet fra kolben. Kolben ble deretter fjernet fra inkubatoren og cellene resuspendert i 10 ml frisk inkuberings-medium. Innholdet av kolben ble overført til en 250 ml steril beholder og volumet av inkuberingsmediumet deretter gjort opptil 100 ml. 1 ml cellesuspensjon ble pipettert inn i hver brønn av 4x24-brønn cellekulturplater. Platene ble deretter plassert i en inkubator (37°C, 95% luft/5% C02) natten over. Hvis mer enn 1 kolbe av celler var nødvendig, ble cellene fra individuelle kolber samlet før de ble dispensert inn i 24-brønn plater.
Etter over natten inkubering, ble inkuberingsmediumet fullstendig fjernet fra 24-brønn cellekulturplater og erstattet med 250^1 frisk DM EM (37°C). Testforbindelsene ble dannet opptil 250x av nødvendig testkonsentrasjon i DMSO og ble satt til brønnene i et volum på 1nl. Plater ble deretter blandet forsiktig ved dreiing og deretter plassert i en inkubator i 1 time (37°C, 95% luft/5% CO2). Etter inkuberings-perioden, ble 10ul av arakidonsyre (750>M) satt til hverbrønn, hvilket ga en endelig arakidonsyre konsentrasjon på 30|iM. Plater ble deretter inkubert i ytterligere 15 minutter, hvoretter inkuberingsmediumet ble fjernet fra hver brønn av platene og lagret ved -20°C, før bestemmelse av prostaglandin E2 (PGE2) nivåer ved anvendelse av enzymimmunoassay. Hemmende potens til testforbindelsen ble uttrykt som en IC50 verdi, som er definert som konsentrasjonen av forbindelsen nødvendig for å hemme PGE2 frigjøring fra cellene med 50%. Selektivitetsforholdet av hemning av COX-1 versus COX-2 ble beregnet ved å sammenligne respektive IC50 verdier. De følgende IC50 verdier for hemning av COX-2 og COX-1 ble oppnådd for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse:

Claims (14)

1. Forbindelser .karakterisert ved at de har formel (I) og farmasøytisk akseptable derivater derav hvor: R° og R<1> er uavhengig valgt fra H, halogen, Ci.6alkyl, Ci^alkoksy eller C-i.6alkoksy substituert med ett eller flere fluoratomer; R<2> er H. Ci^alkyl, Ci-6alkyl substituert med ett eller flere fluoratomer, Ci.6alkoksy, C1.6 hydroksyalkyl, SCi.6alkyl, C(0)H, CfOJCLealkyl, C^alkylsulfonyl, Ci.6alkoksy substituert med ett eller flere fluoratomer; og R<3> er Ci.6alkyl eller NH2.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R°ogR<1>er uavhengig H, halogen, C^alkyl eller C-i.6alkoksy; R<2> er C^alkyl substituert med ett eller flere fluoratomer; og R3 er Ci-3alkyl eller NH2.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 , karakterisert ved atR°ogR<1 >er uavhengig H, F, Cl, Ci.3alkyl (f.eks. metyl) eller Ci^alkoksy (f.eks. etoksy); R<2> er Ci-3-alkyl substituert med ett eller flere fluoratomer (f.eks. trifluormetyl); og R3 er metyl eller NH2.
4. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R° er F, Cl eller Ci^alkyl (f.eks. metyl) eller Ci^alkoksy (f.eks. etoksy); R<1> er H; R<2> er Ci.3alkyl substituert med ett eller flere fluoratomer (f.eks. trifluormetyl); og R3 er metyl eller NH2.
5. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R°eri3- eller 4- stilling av fenylringen; og R2 er i 6-stilling av pyridinringen.
6. Forbindelser, karakterisert ved at de er 4-[2-(3-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid; 2-(3-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin; 4-[2-(4-etoksy-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid; 4-[2-(4-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid;
2- (4-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin; 4-(2-fenyl-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl)-benzensulfonamid;
3- (4-metansulfonyl-fenyl)-2-fenyl-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin;
4- [2-(4-metyl-fenyl)-6-trifluormetyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]-benzensulfonamid; og farmasøytisk akseptable derivater derav.
7. Forbindelser, karakterisert ved at de er N-acetyl-4-[2-(3-fluor-fenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; N-acetyl-4-[2-(4-etoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; N-acetyl-4-[2-fenyl-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; natriumsalt av N-acetyl-4-[2-{3-fluorfenyl)-6-(trifluomrietyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; 4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]-N-(2-metoksyacetyl)-benzensulfonamid; 4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]-N-propionyl benzensulfonamid; 4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]-N-isobutyrylbenzen-sulfonamid; N-benzoyl-4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; metyl 4-[({4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyra2olo[1,5-en]pyridin-3-yl]fe sulfonyl)amino]-4-oksobutanoat; 4-[({4-[2-(3-fluofrenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]fen amino]-4oksobutansyre; 4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]-N-pentanoylben sulfonamid;
2- [({4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]fenyl}sulfonyl)-amino]-2-oksoetylacetat; N-acetyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; N-(2-kloracetyl)-4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(tirfluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyirdin-3-y^ benzensulfonamid; N-[2-{dietylamino)acetyl]-4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3- yl]benzensulfonamid; metyl {4-[2-(3-lfuorfenyl)-6-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]fenyl}sulfonyl-karbamat; og tert-butyl {4-[2-(3-fluorfenyl)-6-(trifluonmetyl)pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]fenyl}-sulfonylkarbamat.
8. Forbindelser, karakterisert ved at de er
4- [6-klor-2-(3-etoksyfenyl)pyrazolo[1,5-en]pyirdin-3-yl]benzensulfonamid; 6-klor-2-(3-etoksyfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazolo[1,5-en]pyridin; 4-[6-metyl-2-fenyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; 4-[2-(3-fluorfenyl)-6-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; 4-[2-(3-etoksyfenyl)-6-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; 4-[2-(4-etoksyfenyl)-6-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyridin-3-yl]benzensulfonamid; 6-metyl-2-fenyl -3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazolo[1,5-en]pyridin; 2-(3-fluorfenyl)-6-metyl-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazolo[1,5-en]pyrtdin; 2-(3-etoksyfenyl)-6-metyl-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazolo[1,5-en]pyridin; 2-(4-etoksyfenyl)-6-metyl-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazolo[1,5-en]pyridin; og farmasøytisk akseptable derivater derav.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable derivater derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at den omfatter: (A) omsetning av en forbindelse med formel (II) eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel (III) eller et beskyttet derivat derav; eller (B) hvor R<3> representerer Ci^alkyl, omsetning av en forbindelse med formel (IV) eller et beskyttet derivat derav med et oksyderende middel; eller (C) hvor R2 er Ci^alkylsulfonyl, oksydering av en forbindelse med formel (V) eller et beskyttet derivat; eller (D) hvor R<2> er C^alkoksy substituert med ett eller flere fluoratomer, omsetning av en alkohol med formel (VI) eller et beskyttet derivat derav med en halogenfluoralkan; eller (E) hvor R<3> er Nhfe, omsetning av en forbindelse med formel (X) med en kilde for ammoniakk under konvensjonelle betingelser; eller (F) innbyrdes omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); eller (G) avbeskyttelse av et beskyttet derivat av forbindelse med formel (I); og eventuelt omdannelse av forbindelser med formel (I) fremstilt ved hvilken som helst én av prosessene (A) til (G) til farmasøytisk akseptable derivater derav.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8 i blanding med én eller flere fysiologisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler.
11. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at den er for anvendelse i human eller veterinær-medisin.
12. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at den er for anvendelse ved behandling av en tilstand som blir mediert av selektiv hemning av COX-2.
13. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en tilstand som blir mediert av selektiv hemning av COX-2.
14. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en inflammatorisk lidelse.
NO20012156A 1998-11-03 2001-05-02 Pyrazolopyridinderivater som selektive COX-2 inhibitorer, anvendelse og fremgangsmate for fremstillling derav, samt farmasoytisk preparat NO318884B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9824062.5A GB9824062D0 (en) 1998-11-03 1998-11-03 Chemical compounds
GBGB9920909.0A GB9920909D0 (en) 1999-09-03 1999-09-03 Chemical compounds
PCT/EP1999/008186 WO2000026216A1 (en) 1998-11-03 1999-11-01 Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20012156D0 NO20012156D0 (no) 2001-05-02
NO20012156L NO20012156L (no) 2001-07-02
NO318884B1 true NO318884B1 (no) 2005-05-18

Family

ID=26314603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20012156A NO318884B1 (no) 1998-11-03 2001-05-02 Pyrazolopyridinderivater som selektive COX-2 inhibitorer, anvendelse og fremgangsmate for fremstillling derav, samt farmasoytisk preparat

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7223772B1 (no)
EP (1) EP1127058B1 (no)
JP (1) JP3420751B2 (no)
KR (1) KR20010075673A (no)
CN (1) CN1263755C (no)
AR (1) AR021055A1 (no)
AT (1) ATE275148T1 (no)
AU (1) AU767464B2 (no)
BR (1) BR9915011A (no)
CA (1) CA2349567A1 (no)
CO (1) CO5150164A1 (no)
CZ (1) CZ20011556A3 (no)
DE (1) DE69919887T2 (no)
ES (1) ES2228127T3 (no)
GC (1) GC0000112A (no)
HU (1) HUP0104204A3 (no)
MY (1) MY119689A (no)
NO (1) NO318884B1 (no)
NZ (1) NZ511349A (no)
PE (1) PE20001305A1 (no)
PL (1) PL348208A1 (no)
TR (1) TR200101208T2 (no)
TW (1) TW542836B (no)
WO (1) WO2000026216A1 (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
GB0002312D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
JP2004515550A (ja) 2000-12-15 2004-05-27 グラクソ グループ リミテッド 治療用化合物
AU2002248531A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
ATE332301T1 (de) 2001-04-10 2006-07-15 Smithkline Beecham Corp Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
CN1518550A (zh) 2001-06-21 2004-08-04 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
EP1423389B1 (en) * 2001-09-07 2007-06-06 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridines for the treatment of herpes infections
EP1432712B1 (en) 2001-10-05 2006-05-17 SmithKline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
GB0124936D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002357740A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
DK1474395T3 (da) 2002-02-12 2008-02-11 Smithkline Beecham Corp Nicotinamidderivater, der er nyttige som p38-inhibitorer
ES2263058T3 (es) 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
JP4814783B2 (ja) 2003-02-27 2011-11-16 パラウ ファルマ、 ソシエダッド アノニマ ピラゾロピリジン誘導体
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
PL1745791T3 (pl) 2003-05-07 2013-11-29 Osteologix As Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
AU2005318372A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
DE102005024012A1 (de) * 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivaten in Arzneimitteln
BRPI0712381A2 (pt) * 2006-06-06 2012-07-10 Avigen Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituìda e seus métodos de uso
WO2008091530A2 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
ES2529233T3 (es) 2010-07-09 2015-02-18 Convergence Pharmaceuticals Limited Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio
ES2541416T3 (es) 2011-01-19 2015-07-20 Convergence Pharmaceuticals Limited Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5155114A (en) 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
KR920702621A (ko) 1989-06-13 1992-10-06 스튜어트 알. 슈터 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
KR930700104A (ko) 1990-06-12 1993-03-13 원본미기재 5-리프옥시게나제 및 사이클로옥시게나제 경로 개재된 질병의 억제
GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
WO1996031509A1 (en) * 1995-04-04 1996-10-10 Glaxo Group Limited IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
ES2247604T3 (es) 1995-06-12 2006-03-01 G.D. SEARLE &amp; CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
US6342510B1 (en) 1995-06-12 2002-01-29 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist
CN1155600C (zh) 1997-09-05 2004-06-30 葛兰素集团有限公司 2,3-二芳基吡唑并[1,5-b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2抑制剂
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6711762B2 (en) 2002-01-30 2004-03-30 Ktk Services, Inc. Method of using a truck cab bridge bed

Also Published As

Publication number Publication date
CO5150164A1 (es) 2002-04-29
NO20012156D0 (no) 2001-05-02
BR9915011A (pt) 2001-08-07
AU767464B2 (en) 2003-11-13
PE20001305A1 (es) 2000-12-06
HUP0104204A3 (en) 2002-06-28
WO2000026216A1 (en) 2000-05-11
EP1127058B1 (en) 2004-09-01
MY119689A (en) 2005-06-30
JP3420751B2 (ja) 2003-06-30
PL348208A1 (en) 2002-05-06
CA2349567A1 (en) 2000-05-11
CN1263755C (zh) 2006-07-12
JP2002528547A (ja) 2002-09-03
ES2228127T3 (es) 2005-04-01
US7223772B1 (en) 2007-05-29
KR20010075673A (ko) 2001-08-09
EP1127058A1 (en) 2001-08-29
DE69919887D1 (de) 2004-10-07
CZ20011556A3 (cs) 2001-11-14
DE69919887T2 (de) 2005-09-15
GC0000112A (en) 2005-06-29
TW542836B (en) 2003-07-21
AR021055A1 (es) 2002-06-12
NO20012156L (no) 2001-07-02
AU1266700A (en) 2000-05-22
NZ511349A (en) 2003-10-31
HUP0104204A2 (hu) 2002-04-29
TR200101208T2 (tr) 2001-10-22
ATE275148T1 (de) 2004-09-15
CN1332741A (zh) 2002-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318884B1 (no) Pyrazolopyridinderivater som selektive COX-2 inhibitorer, anvendelse og fremgangsmate for fremstillling derav, samt farmasoytisk preparat
ES2216631T3 (es) Pirazolpiridinas.
NO315559B1 (no) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasöytisk preparat
US20160263084A1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cystic fibrosis
TW201305139A (zh) 作為類香草素受體配體之經取代雜芳基甲醯胺及尿素衍生物
MX2012006391A (es) Agentes de induccion de apoptosis para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.
KR20060105050A (ko) Ｃｂ1 수용체 친화성을 갖는ｎ&#39;-(1,5-디페닐-1ｈ-피라졸-3-일)술폰아미드의 유도체
US9133157B2 (en) HIV protease inhibitors
JP2008543921A (ja) インドリジン誘導体
JP4861829B2 (ja) ピラゾール誘導体およびオレキシン受容体拮抗薬としてのこれらの使用
BR122020014933B1 (pt) Compostos, composições farmacêuticas, benzenossulfonatos, forma a de ácido ptoluenossulfônico, forma b de ácido p-toluenssulfônico, forma i do ácido naftalenodissulfônico e forma ii do ácido naftalendissulfônico
JPH04210981A (ja) アザオキシインドール誘導体
JP5865704B2 (ja) ２−ピリジン−２−イル−ピラゾール−３（２ｈ）−オンの誘導体、この調製および治療的使用
JP2007501780A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するインドールアミド誘導体
TW200914020A (en) Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-HT7 receptor antagonists
JP2024028642A (ja) カンナビノイド受容体部分アゴニストとしてのインダゾール誘導体
US9248122B2 (en) Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
JP5264772B2 (ja) ピロロピリジン−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
JP2021536503A (ja) 抗がん性薬物としてのｔｒｋ阻害剤
JP4414219B2 (ja) Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）インヒビターとしてのアリールスルホンアミド誘導体
TW201016699A (en) Novel derivatives
US9284286B2 (en) Specific carboxamides as KCNQ2/3 modulators
TW202304884A (zh) 經取代之吡咯甲醯胺、其製備方法及其作為激酶抑制劑之用途
ZA200103344B (en) Pyrazolopyridine derivatives as selective COX-2 inhibitors.