ES2541416T3 - Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2 - Google Patents

Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2 Download PDF

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ES2541416T3 ES12701164.1T ES12701164T ES2541416T3 ES 2541416 T3 ES2541416 T3 ES 2541416T3 ES 12701164 T ES12701164 T ES 12701164T ES 2541416 T3 ES2541416 T3 ES 2541416T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que (a) A es N, B es CR1b, D es CR1d y E es CR1e; o (b) B es N, A es CR1a, D es CR1d y E es CR1e; o (c) D es N, A es CR1a, B es CR1b y E es CR1e; o (d) E es N, A es CR1a, B es CR1b y D es CR1d; R1a, R1b, R1d y R1e se seleccionan, de manera independiente, entre H y alquilo C1-4; R2 es H o metilo; Y se selecciona entre:**Fórmula** R3, R4, R5, R6 y R7 representan de manera independiente H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4, de modo que al menos 1 de R3, R4, R5, R6 y R7 es un grupo distinto de H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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Esquema 5
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en el que A, B, D, E, R2 e Y son como se definen en el primer aspecto.
Se trata un compuesto de fórmula (Ic) con una base adecuada, tal como LiHMDS, a una temperatura adecuada, por ejemplo a -78 ºC, en un disolvente adecuado tal como THF, y después se hace reaccionar con yoduro de metilo, y la mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente Esquema 6.
Esquema 6
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en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en el primer aspecto.
En la reacción anterior, se disuelve el compuesto (XI) en ácido acético y ácido sulfúrico concentrado, y se enfría la solución hasta aproximadamente 0 ºC. A continuación, se añade nitrito de sodio y se mantiene la mezcla de reacción fría antes de añadir una solución saturada de dióxido de azufre en ácido acético a la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10 ºC.
Los compuestos de fórmula (XI) bien se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante métodos conocidos.
Los compuestos como los definidos del primer al tercer aspecto, o sus sales, se pueden usar para tratar enfermedades para las que el bloqueo de los canales de calcio Cav2.2 es beneficioso. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto, los compuestos como los definidos del primer al tercer aspecto pueden ser útiles en el tratamiento o la profilaxis del dolor, incluyendo, dolor agudo, dolor crónico, dolor articular crónico, dolor musculoesquelético, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor asociado con el cáncer, dolor asociado con la migraña, cefalea tensional y cefaleas en racimo, dolor asociado con trastornos funcionales del intestino, dolor de espalda y de cuello, dolor asociado con torceduras y esguinces, dolor mantenido por el sistema simpático; miositis, dolor asociado con la gripe u otras infecciones virales tal como el resfriado común, dolor asociado con fiebre reumática, dolor asociado con isquemia miocárdica, dolor postoperatorio, quimioterapia del cáncer, dolor de cabeza, dolor de muelas y dismenorrea.
Las afecciones de "dolor articular crónico" incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil.
El "dolor asociado con trastornos funcionales del intestino" incluye dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardiaco y síndrome del intestino irritable.
Los síndromes de "dolor neuropático" incluyen: neuropatía diabética, ciática, lumbalgia inespecífica, neuralgia del trigémino, dolor de esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, neuralgia post-herpética,
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aceptable.
Cuando se usa en el tratamiento o la profilaxis del dolor, el compuesto como se define del primer al tercer aspecto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede usar en combinación con otros medicamentos indicados como útiles en el tratamiento o la profilaxis del dolor de origen neuropático, incluyendo neuralgias, neuritis y dolor de espalda, y dolor inflamatorio incluyendo osteoartritis, artritis reumatoide, dolor inflamatorio agudo, dolor de espalda y migraña. Dichos agentes terapéuticos incluyen, por ejemplo, inhibidores de COX-2 (ciclooxigenasa-2), tales como celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, COX-189 o 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)pirazolo[1,5-b]piridazina (documento WO99/012930); inhibidores de 5-lipoxigenasa; AINE (fármacos antiinflamatorios no esteroideos)tales como diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; bisfosfonatos, antagonistas del receptor de leucotrienos; FARME (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad)tales como metotrexato; agonistas del receptor de adenosina A1; bloqueadores de canales de sodio, tales como lamotrigina; moduladores del receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato), tales como antagonistas del receptor de glicina o memantina; ligandos para la subunidad 2 de los canales de calcio regulados por voltaje, tales como gabapentina, pregabalina y solzira; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina; fármacos antiepilépticos estabilizadores neuronales; inhibidores de colinesterasa tales como galantamina; inhibidores de la absorción de monoaminérgicos tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locales; antagonistas de 5HT1, tales como triptanos, por ejemplo, sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina (nACh); moduladores del receptor de glutamato, por ejemplo, moduladores del subtipo NR2B; ligandos del receptor de EP4; ligandos del receptor de EP2; ligandos del receptor de EP3; agonistas de EP4 y agonistas de EP2; antagonistas de EP4; antagonistas de EP2 y antagonistas de EP3; ligandos del receptor de canabinoides; ligandos del receptor de bradiquinina; receptor vanilloide o ligandos del receptor de potencial transitorio (TRP); y ligandos del receptor purinérgico, incluyendo antagonistas en P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7 o P2X4/7; agentes de apertura de canales KCNQ/Kv7, tales como retigabina; se desvelan inhibidores de COX-2 adicionales en las patentes de EE.UU. Nº 5.474.995. US5.633.272; US5.466.823. US6.310.099 y US6.291.523; y en los documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO97/14691, WO99/12930, WO00/26216, WO00/52008, WO00/38311, WO01/58881 y WO02/18374.
Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto como se define del primer al tercer aspecto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar mediante la mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y a presión atmosférica, normalmente se adapta a la administración oral, parenteral o rectal y como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o para infusión, o supositorios. En general, se prefieren las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y las cápsulas para la administración oral pueden estar en una forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes de formación de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensión acuosa u oleosa, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes, y si se desea, aromas o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitaria fluidas se preparan utilizando un compuesto de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración que se usen, bien se puede suspender o disolver en el vehículo. Al preparar soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o una ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, en el vehículo, se disuelven adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes de tamponamiento. Para potenciar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y eliminar el agua al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma, salvo que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición al óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o un agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1 % a 99 % en peso, preferentemente de 10 % a 60 % en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto como se define del primer al tercer aspecto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, usada en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos mencionados anteriormente, variará de la forma habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del que lo padece y otros factores similares. Sin embargo, como guía general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1.000 mg, de forma más adecuada de 20 a 600 mg, y dichas dosis unitarias se pueden administrar más de
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Compuesto intermedio 8: 2-Metil-8,9,10,10a-tetrahidropirido[2',3': 3,4]pirrolo [1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
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Se enfrió una solución de bis(1,1-dimetiletil)2-{3-[(etiloxi)carbonil]-6-metil-2-piridinil}-1,4-piperazindicarboxilato (se puede preparar como se describe en el Compuesto intermedio 5; 4,96 g) en diclorometano (200 ml) hasta 0 ºC, y 5 después se añadió TFA (20 ml, 260 mmol). Se dejó esta calentar hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante 4 horas. Se volvió a disolver la mezcla de reacción en DCM (100 ml), después se añadió TFA (10 ml) y se agitó todo a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evaporó la mezcla de reacción por completo y se destiló azeotrópicamente con tolueno. Se disolvió esto en metanol (200 ml) y después se añadió carbonato de potasio (3,05 g), y se calentó la mezcla a reflujo durante 8 horas. Se evaporó el metanol y luego se repartió el residuo entre
10 EtOAc y agua. Se lavó la capa orgánica con agua y después con salmuera, se secó a través de una frita hidrófoba y luego se evaporó hasta obtenerse un aceite naranja (87 mg), que resultó ser impurezas.
Se evaporó la fase acuosa al vacío, dando un residuo marrón. Se disolvió una pequeña porción del residuo marrón en MeOH y se cargó en un cartucho de 50 g de SCX, se purgó con MeOH y después se eluyó el compuesto con NH3 2 M en MeOH. Esto se evaporó hasta obtenerse un aceite marrón, que se identificó como el producto deseado. El
15 resto del residuo también se pasó a través de 2 cartuchos SCX de 50 g, y se combinaron todas las fracciones deseadas y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un aceite marrón (1,84 g).
LCMS (pH bajo) Tr = 0,32 min: m/z (ES) 204 [M + H]+.
Compuesto intermedio 9: 4-Cloro-3-piridincarboxilato de metilo
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20 A una suspensión de ácido 4-cloro-3-piridincarboxílico (3,630 g) en diclorometano (20 ml) y metanol (8 ml) agitada bajo argón a 0 ºC, se añadió TMS-diazometano 2 M en Et2O (17,28 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporaron los disolventes al vacío y se añadió el producto bruto a una columna de gel de sílice, y se eluyó con ciclohexano/EtOAc = 7/3. La evaporación de las fracciones recogidas dio 2,7 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
25 LCMS (pH bajo) Tr = 0,65 min: m/z (ES) 172 + 174 [M + H]+.
Compuesto intermedio 10: 4-(2-Pirazinil)-3-piridincarboxilato de metilo
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A una solución de 4-cloro-3-piridincarboxilato de metilo (1.200 mg; se puede preparar como se describe en el Compuesto intermedio 18) y 2-(tributilestannanil)pirazina (3.000 mg) en tolueno (20 ml), se añadió
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Tabla 1
Compuesto Nº
Estructura Nombre Caracterización (LCMS)
2
2-Metil-9-({4-[(1-metiletil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)ona (pH alto) Tr = 1,02 min m/z 402
3
imagen23 3-[(2-Metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo (pH bajo) Tr = 0,79 min m/z 469
4
2-Metil-9-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)ona (pH alto) Tr = 1,03 min m/z 412
5
3-Metil-4-[(2-metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo (pH bajo) Tr = 0,86 min m/z 383
6
9-{[2,6-Dimetil-4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-2-metil8,9,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-5(7H)-ona (pH alto) Tr = 1,01 min m/z 402
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Compuesto Nº
Estructura Nombre Caracterización (LCMS)
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4-Cloro-2-[(2-metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo ( pH alto) Tr = 0,94 min m/z 403+405
8
4-[(2-Metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]-3-(trifluorometil)benzonitrilo (pH alto) Tr = 0,98 min m/z 437
9
imagen24 3-Cloro-4-[(2-metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo (pH alto) Tr = 0,91 min m/z 403+405
10
9-{[4-(Etiloxi)-2,5-dimetilfenil]sulfonil}-2-metil8,9,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-5(7H)-ona (pH alto) Tr = 1,12 min m/z 416
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Compuesto Nº
Estructura Nombre Caracterización (LCMS)
11
9-[(4-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-2-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)ona (pH alto) Tr = 0,96 min m/z 376
12
2-Metil-9-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]sulfonil}8,9,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-5(7H)-ona (pH alto) Tr = 0,89 min m/z 413
13
2-Metil-9-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]sulfonil}8,9,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-5(7H)-ona (pH bajo) Tr = 0,90 min m/z 413
14
9-({4-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-2-metil8,9,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-5(7H)-ona (pH alto) Tr = 0,94 min m/z 410
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Compuesto Nº
Estructura Nombre Caracterización (LCMS)
15
2-Metil-9-[(6-metil-2-piridinil)sulfonil]-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona (pH alto) Tr = 0,78 min m/z 359
16
2-Metil-9-{[5-metil-2-(metiloxi)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona (pH alto) Tr = 0,92 min m/z 388
17
2-Metil-9-({[4-(trifluorometil)fenil]metil}sulfonil)8,9,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-5(7H)-ona (pH alto) Tr = 1,01 min m/z 426
18
2-Metil-9-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}8,9,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-5(7H)-ona (pH alto) Tr = 1,08 min m/z 426
19
4-Metil-2-[(2-metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo (pH alto) Tr = min m/z

Compuesto 20: (10aS)-9-{[4-(Etiloxi)fenil]sulfonil}-2-metil-8,9,10,10a-tetrahidropirido[2′,3′:3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-5(7H)-ona y el Compuesto 21: (10aR)-9-{[4-(etiloxi)fenil]sulfonil}-2-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2′,3′:3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
Enantiómero 1: enantiómero más rápido (Compuesto 20 o Compuesto 21)
Separación quiral de 9-{[4-(etiloxi)fenil]sulfonil}-2-metil-8,9,10,10a-tetrahidropirido[2′,3′:3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)
imagen25
imagen26
E12701164
01-07-2015
Compuesto 27: 2-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4′,3′:3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-6(2H)-ona (racémica)
imagen27
Se calentó una mezcla de 2-{[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4′,3′:3,4]pirrolo[1,2
5 a]pirazin-6(2H)-ona (250 mg), trimetilboroxina (0,190 ml), carbonato de potasio (189 mg) y Pd(PPh3)4 (103 mg) hasta 90 ºC bajo argón durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se volvió a extraer la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron hasta obtenerse un aceite marrón. Se purificó este por cromatografía eluyendo con metanol a 0-5 % en DCM sobre 12 volúmenes de columna. Se combinaron las
10 fracciones limpias y se evaporaron, dando una goma de color amarillo pálido. Se purificó esto adicionalmente para eliminar el óxido de trifenilfosfina por MDAP. Se evaporó la fracción limpia, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (46 mg). LCMS (pH bajo) Tr = 0,99 min: m/z (ES) 412 [MH]+.
Compuestos proféticos: los siguientes compuestos de la Tabla 2 a 9, o las sales farmacéuticamente aceptables de 15 los mismos, se pueden preparar de una manera similar a la de los compuestos desvelados anteriormente.
Tabla 2
Compuesto Nº
Estructura Nombre
28
2-Metil-9-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
29
3,5-Dimetil-4-[(2-metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo
E12701164
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Compuesto Nº
Estructura Nombre
30
2,6-Dimetil-4-[(2-metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo
31
9-[(2,6-Dimetil-4-piridinil)sulfonil]-2-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
32
2-Metil-9-[(5-metil-2-piridinil)sulfonil]-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
33
2-Metil-9-[(4-metil-2-piridinil)sulfonil]-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
34
2-Metil-9-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
35
2-Metil-9-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
36
9-({3-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-2-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
37
2-Metil-9-({2-metil-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
38
9-({4-[(Difluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-2-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
01-07-2015
Compuesto Nº
Estructura Nombre
39
9-({4-[(Fluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-2-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
40
9-({4-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-2-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
41
9-({3-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-2-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
Tabla 3
Compuesto Nº
Estructura Nombre
42
9-({4-[(1-Metiletil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
E12701164
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Compuesto Nº
Estructura Nombre
43
3-[(5-Oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin9(5H)-il)sulfonil]benzonitrilo
44
9-{[4-(Trifluorometil)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
45
3-Metil-4-[(5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]benzonitrilo
46
9-{[2,6-Dimetil-4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
47
4-Cloro-2-[(5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]benzonitrilo
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
48
4-[(5-Oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin9(5H)-il)sulfonil]-3-(trifluorometil)benzonitrilo
49
imagen28 3-Cloro-4-[(5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]benzonitrilo
50
9-{[4-(Etiloxi)-2,5-dimetilfenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
51
9-[(4-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
52
9-({4-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
53
9-({4-[(Trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
54
3,5-Dimetil-4-[(5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]benzonitrilo
55
2,6-Dimetil-4-[(5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]benzonitrilo
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
56
9-{[3-(Trifluorometil)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
57
9-({3-[(Trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
58
9-({3-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
59
imagen29 9-({2-Metil-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
01-07-2015
Compuesto Nº
Estructura Nombre
60
9-({4-[(Difluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
61
9-({4-[(Fluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
62
imagen30 9-({4-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
63
9-({3-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
E12701164
01-07-2015
Tabla 4
Compuesto Nº
Estructura Nombre
64
10a-Metil-9-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
65
10a-Metil-9-({4-[(1-metiletil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
66
3-[(10a-Metil-5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]benzonitrilo
67
10a-Metil-9-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
68
3-Metil-4-[(10a-metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo
E12701164
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
69
9-{[2,6-Dimetil-4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-10a-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
70
4-Cloro-2-[(10a-metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo
71
imagen31 4-[(10a-Metil-5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]-3-(trifluorometil)benzonitrilo
72
3-Cloro-4-[(10a-metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
73
9-{[4-(Etiloxi)-2,5-dimetilfenil]sulfonil}-10a-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
74
imagen32 9-[(4-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-10a-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
75
9-({4-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-10a-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
76
10a-Metil-9-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
77
3,5-Dimetil-4-[(10a-metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[12-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo
78
2,6-Dimetil-4-[(10a-metil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo
79
10a-Metil-9-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
80
imagen33 10a-Metil-9-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
81
9-({3-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-10a-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
82
10a-Metil-9-({2-metil-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
83
9-({4-[(Difluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-10a-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
84
9-({4-[(Fluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-10a-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
01-07-2015
Compuesto Nº
Estructura Nombre
85
9-({4-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-10a-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
86
9-({3-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-10a-metil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
Tabla 5
Compuesto Nº
Estructura Nombre
87
2,10a-Dimetil-9-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
88
9-{[4-(Etiloxi)fenil]sulfonil}-2,10a-dimetil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
E12701164
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
89
2,10a-Dimetil-9-({4-[(1-metiletil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
90
imagen34 3-[(2,10a-Dimetil-5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]benzonitrilo
91
2,10a-Dimetil-9-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
92
imagen35 4-[(2,10a-Dimetil-5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]-3-metilbenzonitrilo
93
9-{[2,6-Dimetil-4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-2,10a-dimetil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
94
4-Cloro-2-[(2,10a-dimetil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo
95
4-[(2,10a-Dimetil-5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]-3-(trifluorometil)benzonitrilo
96
3-Cloro-4-[(2,10a-dimetil-5-oxo-7,8,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(5H)il)sulfonil]benzonitrilo
97
9-{[4-(Etiloxi)-2,5-dimetilfenil]sulfonil}-2,10a-dimetil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
98
9-[(4-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-2,10a-dimetil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
99
9-({4-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-2,10a-dimetil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
100
2,10a-Dimetil-9-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
101
4-[(2,10a-Dimetil-5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]-3,5-dimetilbenzonitrilo
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
102
4-[(2,10a-Dimetil-5-oxo-7,8,10,10a-tetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-9(5H)-il)sulfonil]-2,6-dimetilbenzonitrilo
103
imagen36 2,10a-Dimetil-9-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
104
2,10a-Dimetil-9-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
105
9-({3-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-2,10a-dimetil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
106
2,10a-Dimetil-9-({2-metil-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
107
9-({4-[(Difluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-2,10a-dimetil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
108
9-({4-[(Fluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-2,10a-dimetil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
109
9-({4-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-2,10a-dimetil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
01-07-2015
Compuesto Nº
Estructura Nombre
110
9-({3-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-2,10a-dimetil-8,9,10,10atetrahidropirido[2',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(7H)-ona
Tabla 6
Compuesto Nº
Estructura Nombre
111
9,10b-Dimetil-2-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
112
2-{[4-(Etiloxi)fenil]sulfonil}-9,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
113
9,10b-Dimetil-2-({4-[(1-metiletil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
E12701164
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
114
3-[(9,10b-Dimetil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]benzonitrilo
115
9,10b-Dimetil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
116
imagen37 4-[(9,10b-Dimetil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-3-metilbenzonitrilo
117
2-{[2,6-Dimetil-4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-9,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
118
4-Cloro-2-[(9,10b-dimetil-6-oxo-3,4,6,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)il)sulfonil]benzonitrilo
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
119
4-[(9,10b-Dimetil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-3-(trifluorometil)benzonitrilo
120
3-Cloro-4-[(9,10b-dimetil-6-oxo-3,4,6,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)il)sulfonil]benzonitrilo
121
2-{[4-(Etiloxi)-2,5-dimetilfenil]sulfonil}-9,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
122
2-[(4-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-9,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
123
2-({4-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-9,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
124
9,10b-Dimetil-2-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
125
4-[(9,10b-Dimetil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-3,5-dimetilbenzonitrilo
126
4-[(9,10b-Dimetil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-2,6-dimetilbenzonitrilo
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
127
9,10b-Dimetil-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
128
9,10b-Dimetil-2-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
129
2-({3-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-9,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
130
9,10b-Dimetil-2-({2-metil-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
01-07-2015
Compuesto Nº
Estructura Nombre
131
2-({4-[(Difluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-9,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
132
imagen38 2-({4-[(Fluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-9,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
133
2-({4-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-9,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
134
2-({3-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-9,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
E12701164
01-07-2015
Tabla 7
Compuesto Nº
Estructura Nombre
135
7,10b-Dimetil-2-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
136
2-{[4-(Etiloxi)fenil]sulfonil}-7,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
137
7,10b-Dimetil-2-({4-[(1-metiletil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
138
7,10b-Dimetil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
E12701164
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
139
4-[(7,10b-Dimetil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-3-metilbenzonitrilo
140
4-[(7,10b-Dimetil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-3-metilbenzonitrilo
141
4-Cloro-2-[(7,10b-dimetil-6-oxo-3,4,6,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)il)sulfonil]benzonitrilo
142
4-[(7,10b-Dimetil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-3-(trifluorometil)benzonitrilo
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
143
3-Cloro-4-[(7,10b-dimetil-6-oxo-3,4,6,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)il)sulfonil]benzonitrilo
144
imagen39 2-{[4-(Etiloxi)-2,5-dimetilfenil]sulfonil}-7,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
145
2-[(4-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-7,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
146
imagen40 2-({4-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
147
7,10b-Dimetil-2-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
148
4-[(7,10b-Dimetil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-3,5-dimetilbenzonitrilo
149
4-[(7,10b-Dimetil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-2,6-dimetilbenzonitrilo
150
imagen41 7,10b-Dimetil-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
151
7,10b-Dimetil-2-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
152
2-({3-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
153
7,10b-Dimetil-2-({2-metil-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
01-07-2015 E12701164
Compuesto Nº
Estructura Nombre
154
2-({4-[(Difluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-7,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
155
2-({4-[(Fluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-7,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
156
2-({4-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
01-07-2015
Compuesto Nº
Estructura Nombre
157
2-({3-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7,10b-dimetil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
Tabla 8
Compuesto Nº
Estructura Nombre
158
9-Metil-2-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
159
2-{[4-(Etiloxi)fenil]sulfonil}-9-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
160
9-Metil-2-({4-[(1-metiletil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
E12701164
01-07-2015
Compuesto Nº
Estructura Nombre
161
9-Metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
162
3-Metil-4-[(9-metil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]benzonitrilo
163
2-{[2,6-Dimetil-4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-9-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
164
4-Cloro-2-[(9-metil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]benzonitrilo
165
imagen42 4-[(9-Metil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-3-(trifluorometil)benzonitrilo
Compuesto Nº
Estructura Nombre
166
3-Cloro-4-[(9-metil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]benzonitrilo
167
imagen43 2-{[4-(Etiloxi)-2,5-dimetilfenil]sulfonil}-9-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
168
2-[(4-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-9-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
169
2-({4-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-9-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
Compuesto Nº
Estructura Nombre
170
9-Metil-2-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
171
3,5-Dimetil-4-[(9-metil-6-oxo-3,4,6,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)il)sulfonil]benzonitrilo
172
2,6-Dimetil-4-[(9-metil-6-oxo-3,4,6,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)il)sulfonil]benzonitrilo
173
9-Metil-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
Compuesto Nº
Estructura Nombre
174
9-Metil-2-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
175
imagen44 2-({3-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-9-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
176
9-Metil-2-({2-metil-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
177
imagen45 2-({4-[(Difluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-9-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
Compuesto Nº
Estructura Nombre
178
2-({4-[(Fluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-9-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
179
2-({4-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-9-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
180
2-({3-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-9-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
Tabla 9
Compuesto Nº
Estructura Nombre
181
7-Metil-2-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
Compuesto Nº
Estructura Nombre
182
2-{[4-(Etiloxi)fenil]sulfonil}-7-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
183
imagen46 7-Metil-2-({4-[(1-metiletil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
184
7-Metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
185
3-Metil-4-[(7-metil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]benzonitrilo
Compuesto Nº
Estructura Nombre
186
2-{[2,6-Dimetil-4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-7-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
187
4-Cloro-2-[(7-metil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]benzonitrilo
188
4-[(7-Metil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]-3-(trifluorometil)benzonitrilo
189
3-Cloro-4-[(7-metil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]benzonitrilo
Compuesto Nº
Estructura Nombre
190
2-{[4-(Etiloxi)-2,5-dimetilfenil]sulfonil}-7-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
191
imagen47 2-[(4-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-7-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
192
2-({4-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
193
7-Metil-2-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
Compuesto Nº
Estructura Nombre
194
3,5-Dimetil-4-[(7-metil-6-oxo-3,4,6,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)il)sulfonil]benzonitrilo
195
2,6-Dimetil-4-[(7-metil-6-oxo-3,4,6,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)il)sulfonil]benzonitrilo
196
7-Metil-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
197
7-Metil-2-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
Compuesto Nº
Estructura Nombre
198
2-({3-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
199
7-Metil-2-({2-metil-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
200
imagen48 2-({4-[(Difluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
Compuesto Nº
Estructura Nombre
201
2-({4-[(Fluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
202
2-({4-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
203
2-({3-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10btetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona
Equipamiento: Espectros de RMN de 1H
Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades). Las constantes de acoplamiento
(J) están en unidades de hercios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan
5 como s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), dd (doble doblete), dt (doble triplete), m (multiplete), a. (ancho).
HPLC automática dirigida por masas/preparación automática dirigida por masas (MDAP)
Cuando se indica en los compuestos anteriores, la purificación por HPLC automática dirigida por masas se llevó a cabo usando el siguiente aparato y las siguientes condiciones:
10 Soporte físico
Módulo de gradiente binario Waters 2525
Bomba de preparación Waters 515
imagen49
imagen50
El gradiente empleado fue B al 1-100 % en A a lo largo de un período de 2 min.
La detección UV fue una señal promediada de la longitud de onda de 220 nm a 350 nm, y los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas usando ionización por electronebulización en modo positivo y negativo de barridos alternos.
Como alternativa, el análisis se realizó en una columna XBridge C18 (4,6 mm x 50 mm de d.i., diámetro de empaquetamiento de 3,5 um) a 30 ºC.
Los disolventes empleados fueron:
A = bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con disolución de amoniaco;
B = acetonitrilo.
El gradiente empleado fue de B a 1-97 % en A a lo largo de un período de 5 min.
La detección UV fue una señal promediada de la longitud de onda de 220 nm a 350 nm, y los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas usando ionización por electronebulización en modo positivo y negativo de barridos alternos.
Biotage SP4®
Biotage-SP4® es un sistema de purificación automático. Usa columnas de gel de sílice precargadas. El usuario aplica su material en la parte superior de la columna y selecciona los disolventes, gradientes, caudales, tamaño de columna, método de recolección y volúmenes de elución.
El Biotage SP4® también se puede usar en modo de fase inversa usando una columna C18. El usuario aplica su material en la parte superior de la columna y ejecuta un gradiente convencional de 0-100 % (ácido fórmico a 0,1 % en acetonitrilo) en (ácido fórmico a 0,1 % en agua). El usuario selecciona el caudal, el tamaño de columna, el método de recolección y los volúmenes de elución.
Separadores de fase (frita hidrófoba)
Los separadores de fase son una selección de columnas ISOLUTE® dotadas de un material de frita optimizado que separa fácilmente la fase acuosa de los disolventes clorados por gravedad.
SCX-Cartucho de intercambio catiónico fuerte
Cuando se indica en los compuestos, se usó un cartucho SCX como parte del proceso de purificación del compuesto. Por lo general, se usó un cartucho ISOLUTE SCX-2. ISOLUTE SCX-2 es un sorbente a base de sílice con un grupo funcional de ácido propilsulfónico unido químicamente.
Datos químicos de ISOLUTE SCX-2;
Material base: sílice, 50 m;
Grupo funcional: ácido propilsulfónico;
Capacidad: 0,6 meq/g;
Contraión: protón.
SAX-Cartucho de intercambio aniónico fuerte
Cuando se indica en los compuestos, se usó un cartucho SAX como parte del proceso de purificación del compuesto. Por lo general, se usó un cartucho ISOLUTE SAX. ISOLUTE SAx es un sorbente a base de sílice con un grupo funcional de cloruro de trimetilaminopropilo unido químicamente.
NH2-Cartucho de intercambio iónico de aminopropilo
Cuando se indica en los compuestos, se usó un cartucho NH2 como parte del proceso de purificación del compuesto. Por lo general, se usó un cartucho ISOLUTE NH2. ISOLUTE NH2 es un sorbente a base de sílice con un grupo funcional de aminopropilo unido químicamente.
Descripción: sílice funcionalizada de aminopropilo. Fabricada usando silano trifuncional. pK = 9,8. Sin protección terminal.
Tamaño medio de partícula: 50 m; Porosidad nominal: 60 A; Capacidad del intercambio: 0,6 meq/g; Comentarios: sorbente de intercambio aniónico débil para la extracción de fármacos ácidos muy ionizados, en particular, para facilitar la elución.
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Claims (5)

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    2-{[4-(Etiloxi)-2,5-dimetilfenil]sulfonil}-7-metil-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona; 2-[(4-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-7-metil-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona; 2-({4-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona; 7-Metil-2-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona; 3,5-Dimetil-4-[(7-metil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]benzonitrilo; 2,6-Dimetil-4-[(7-metil-6-oxo-3,4,6,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil]benzonitrilo; 7-Metil-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona; 7-Metil-2-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona; 2-({3-[(Difluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona; 7-Metil-2-({2-metil-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)ona; 2-({4-[(Difluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)ona; 2-({4-[(Fluorometil)oxi]-2-metilfenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)ona; 2-({4-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona; y 2-({3-[(Fluorometil)oxi]fenil}sulfonil)-7-metil-1,3,4,10b-tetrahidropirido[4',3':3,4]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 12.
    Un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  3. 13.
    Un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o en la profilaxis del dolor.
  4. 14.
    Uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
  5. 15.
    Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    83
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