ES2909048T3

ES2909048T3 - Compuesto inhibidor de Brk

Info

Publication number: ES2909048T3
Application number: ES16814365T
Authority: ES
Inventors: Shingo Yamamoto; Hiroshi Tokura; Masakuni Kurono; Yoshinori Nomura; Shingo Hotta
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-06-22
Filing date: 2016-06-21
Publication date: 2022-05-05
Anticipated expiration: 2036-06-21
Also published as: EP3312182A1; MX2017016325A; WO2016208595A1; CA2990145A1; US11512087B2; AU2016284402B2; RU2719477C2; CN107709327A; JPWO2016208595A1; HK1250159A1; PH12017502363A1; EP3312182B9; EP3312182B1; US10377759B2; AU2016284402A1; BR112017027951A2; IL256414A; RU2017145026A3; JP6819585B2; ZA201708699B

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en donde: **(Ver fórmula)** representa **(Ver fórmula)** el Anillo 1 representa un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar parcialmente saturado; R1 representa un halógeno, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, NR4R5, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4, dicho grupo alquilo C1-4 o dicho grupo alcoxi C1-4 pueden estar sustituidos con un halógeno; R4 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4; p representa un número entero de 0 a 7; R3 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alquenilo C2-4, un grupo alquinilo C2-4, un grupo (cicloalquilo C3- 6)-(CH2)r o un grupo (heterociclo saturado de 3 a 6 miembros)-(CH2)s, dicho R3 puede estar sustituido con un halógeno; r representa un número entero de 0 a 4; s representa un número entero de 0 a 4; el Anillo 2 representa un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar parcialmente saturado; R2 representa un halógeno, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, C(O)R6, SO2R7, un grupo alquilo C1- 4 o un grupo alcoxi C1-4, dicho grupo alquilo C1-4 o dicho grupo alcoxi C1-4 puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, C(O)R8, NR9R10 y SO2R11; R6 representa un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o NR12R13; R7 y R11 representan cada uno independientemente un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-4 o un grupo cicloalquilo C3-6, dicho grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con un halógeno o CO2R14; R8 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4 o NR15R16; R9, R10, R12 y R13 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C1-4 o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con NR15R16; R9 y R10, así como R12 y R13, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar una amina cíclica saturada de 5 a 6 miembros; R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; R15 o R16 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4 o un grupo acilo C1- 4. 4; R15 y R16, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar una amina cíclica saturada de 5 a 6 miembros; q representa un número entero de 0 a 7; con la condición de que, cuando p y q representan cada uno un número entero de 2 o más, R1 y R2 cada uno independientemente pueden ser iguales o diferentes; una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto inhibidor de Brk

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto inhibidor de Brk representado por la siguiente fórmula general (I):

(en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describe a continuación), una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo (denominado, en lo sucesivo en el presente documento, compuesto de la presente invención), y un medicamento que comprende el mismo como principio activo.

Antecedentes de la técnica

Brk (quinasa de tumor de mama) es también denominada PTK6 (proteína tirosina quinasa 6), y es una tirosina quinasa no receptora que pertenece a las quinasas de la familia FRK (quinasa relacionada con Fyn)/PTK6 que son tirosina quinasas. Brk se codifica por 451 aminoácidos. Brk se identificó en melanocitos normales humanos en primer lugar, e inmediatamente después, Brk se identificó en cáncer de mama. Brk se expresa altamente en muchos tumores incluyendo el cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de células escamosas orales, cáncer epidermoide de cabeza y cuello, melanoma, linfoma de linfocitos B y linfoma de linfocitos T. En particular, Brk es un factor de mal pronóstico en el cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer nasofaríngeo y cáncer de pulmón no microcítico. Además, se cree que Brk desempeña papeles importantes en la tumorigénesis tales como la promoción de la proliferación, migración e invasión de las células cancerosas, y la evitación de la muerte celular (véanse las Bibliografías no de patente 1 a 7).

En consecuencia, se cree que un compuesto que inhiba la activación de Brk es útil para tratar diversos tipos de cáncer.

Por otro lado, se ha descrito en la Bibliografía de patente 1 que, un compuesto de la siguiente fórmula general (A) o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo se usa para el tratamiento o la mejora de uno o más síntomas de la toxicidad de a-sinucleína, enfermedades mediadas por a-sinucleína o enfermedades en las que fibrillas de a-sinucleína son un síntoma o una causa de la enfermedad.

La fórmula general (A) es la siguiente:

(en donde:

cada Xa es independientemente N o CH;

R1A y ZA son cada uno independientemente R5A, C(O)R5A o similares;

R2A y R3A son cada uno independientemente H, halo, R5A, OR5A, OC(O)R5A o similares;

R4A es independientemente H, halo, NR5AR5A, NR5AR6A o similares; o alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y cada uno de R5A y R6A es independientemente H, o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido (la definición de grupos se ha resumido parcialmente)).

Además, se ha descrito en la Bibliografía de patente 2 un método para tratar a un sujeto para un trastorno caracterizado por un tráfico de proteínas deteriorado, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (B) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el trastorno no es una sinucleinopatía.

La fórmula general (B) es la siguiente:

(en donde:

cada XB es independientemente N, CH o C(alquilo C1-C4);

cada X1B es independientemente N, NR3B, Ch o C(alquilo C1-C4);

R1B y ZB son cada uno independientemente R5B, C(O)R5B o similares; o, NR1BZB, tomados conjuntamente, es N=CH-NR5BR5B;

R2B y R3B son cada uno independientemente H, halo, R5B o similares;

R4B es independientemente H, halo, NR5BR5B, NR5BR6B o similares;

o alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido;

y cada uno de R5B y R6B es independientemente H, o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido (la definición de grupos se ha resumido parcialmente)).

Adicionalmente, se ha descrito en la Bibliografía de patente 3 que un compuesto de la siguiente fórmula (C) o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa para tratar enfermedades relacionadas con Syk y/o JAK tales como enfermedad cardíaca, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmunomediada y trastorno de proliferación celular.

La fórmula general (C) es la siguiente:

un compuesto que tiene:

([en donde,

Y1 a C se selecciona entre el grupo que consiste en N, CH y C;

Z1 a C se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -SO2-, -CO- y similares;

R1 a C se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo C1-8 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, hidroxi, alcoxi C1-8 y similares, (c) cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes amino, (d) arilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilamino C1-8 y similares, (e) heterociclilo, halógeno, ciano que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: alquilo C1-8, oxo y similares, ciano alquilcarbonilo C1-6, aminocarbonilo y similares, y (f) heteroarilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilsulfonilo C1-8 y similares;

R2 a C es H o alquilo C1-8 o similares;

R3 a C es H o alquilo C1-8 o similares;

R4 a C se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) arilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes R4 c C, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alcoxi C1-8, amino, alquilcarbonilo C1-8 y aminocarbonil alcoxi C1-8, (b) heteroarilo, alquilo C1-8 heterobicíclico, halo, hidroxilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes R4 c C, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C1-8, halógeno, hidroxilo, oxo alcoxi C1-8 y =S, (c) heterociclilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes R4 c C, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C1-8 y oxo;

R4 b C se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-8, alquilcarbonilo C1-8, alquilcarbonilamino C1-8, alquilsulfonilo C1-8, alquilsulfinilo C1-8, alquiltio C1-8, alcoxi C1-8, alcoxicarbonilamino C1-8, alcoxicarbonilo C1-8, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonil alcoxi C1-8, amino alquileno C1-8, carboxi, cicloalquilcarbonilamino C3-8, cicloalquilcarbonilo C3-8, halo, hidroxi, oxo y heterociclilo;

cuando R4 b C es heterociclilo, puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes R4 d C independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: alquilo C1-8, alcoxi C1-8, hidroxi, amino, halo, ciano, oxo y similares; R5 a C se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8 y similares;

R6 a C se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8 y similares;

R7 a C se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8 y arilo y similares, cada uno de arilo y heteroarilo puede estar sustituido con halo, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, ciano, amino, hidroxilo, heteroarilo; y la línea de trazo discontinuo indica un doble enlace o un enlace sencillo] o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (la definición de grupos se ha resumido parcialmente)).

Sin embargo, ninguna de la Bibliografías de patente describe o sugiere un compuesto que sea selectivo para Brk. La Bibliografía no de patente 8 describe inhibidores de Brk basándose en un núcleo de imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina.

Lista de citas

Bibliografías de patente

Bibliografía de patente 1: Documento WO 2007/126841 A

Bibliografía de patente 2: Documento WO 2009/062118 A

Bibliografía de patente 3: Documento WO 2009/131687 A

Bibliografías no de patente

Bibliografía no de patente 1: Breast Cancer-Current and Alternative Therapeutic Modalities, páginas 413-434, 2011 Bibliografía no de patente 2: Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 1806, páginas 66-73, 2010

Bibliografía no de patente 3: Cell Cicle, Vol. 8, páginas 2728-2732, 2009

Bibliografía no de patente 4: Cancer Research, Vol. 73, páginas 5810-5820, 2013

Bibliografía no de patente 5: Cancer Research, Vol. 73, páginas 5426-5437, 2013

Bibliografía no de patente 6: OncoTargets and Therapy, Vol. 6, páginas 183-188, 2013

Bibliografía no de patente 7: Journal o f Translational Medicine, Vol. 11, 59, 2013

Bibliografía no de patente 8: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 21, páginas 5870-5875, 2011.

Sumario de la invención

Problemas técnicos

Un objetivo de la presente invención es descubrir un compuesto útil como agente preventivo y/o terapéutico para diversas enfermedades de cáncer creando un compuesto que tiene una actividad inhibidora sobre Brk.

Soluciones a los problemas

Los presentes han realizado estudios exhaustivos para hallar un compuesto que tenga una actividad inhibidora sobre Brk con el fin de lograr el objetivo descrito anteriormente. Como resultado, los presentes inventores han hallado que un compuesto representado por la fórmula general (I) descrita a continuación tiene acción inhibidora de Brk y una alta selectividad de Brk en comparación con otras quinasas, y han completado la presente invención.

En otras palabras, la presente invención se refiere a los siguientes:

[1] Un compuesto representado por la fórmula general (I):

(en donde:

representa

el Anillo 1 representa un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar parcialmente saturado;

R1 representa un halógeno, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, NR4 R5, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4, dicho grupo alquilo C1-4 o grupo alcoxi C1-4 puede estar sustituido con un halógeno; R4 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;

p representa un número entero de 0 a 7;

R3 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alquenilo C2-4, un grupo alquinilo C2-4, un grupo (cicloalquilo C3-6)-(CH2)r, o un grupo (heterociclo saturado de 3 a 6 miembros)-(CH2)s, dicho R3 puede estar sustituido con un halógeno;

r representa un número entero de 0 a 4;

s representa un número entero de 0 a 4;

el Anillo 2 representa un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar parcialmente saturado;

R2 representa un halógeno, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, C(O)R6, SO2R7, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4,

dicho grupo alquilo C1-4 o grupo alcoxi C1-4 puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, C(O)R8, n R9 R10 y SO2R11;

R6 representa un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o NR12R13;

R7 y R11 representan cada uno independientemente un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-4 o un grupo cicloalquilo C3-6, dicho grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con un halógeno o CO2R14;

R8 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4 o NR15R16;

R9, R10, R12 y R13 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C1-4 o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con NR15 R16;

R9 y R10, así como R12 y R13, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar una amina cíclica saturada de 5 a 6 miembros;

R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4;

R15 o R16 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;

R15 y R16, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar una amina cíclica saturada de 5 a 6 miembros;

q representa un número entero de 0 a 7;

con la condición de que, cuando p y q representan cada uno un número entero de 2 o más, R1 y R2 cada uno independientemente pueden ser iguales o diferentes);

una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo;

[2] El compuesto de acuerdo con el punto anterior [1], en donde q es un número entero de 1 o más;

[3 ] El compuesto de acuerdo con el punto anterior [1] o [2], que se representa por la fórmula general (I-a):

en donde, todos los símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1];

[4] El compuesto de acuerdo con el punto anterior [1] o [2], que se representa por la fórmula general (I-b):

[5] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores [1], [2] y [4], en donde R3 es un grupo alquilo ramificado C3-4 que puede estar sustituido con un halógeno;

[6] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores [1], [2], [4] y [5], en donde el Anillo 2 es un anillo de benceno, y cuando q representa un número entero de 1 o más, al menos un R2 es un halógeno;

[7] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores [1], [2], [4] y [5], en donde el Anillo 2 es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros;

[8] El compuesto de acuerdo con el punto anterior [1], que se representa por la fórmula general (I-c):

[9] El compuesto de acuerdo con el punto anterior [1] o [2], que es:

(1) N6 -(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(1H-indol-5-il)-1 -isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;

(2 ) N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;

(3) 3-(7-cloro-1H-indazol-4-il)-N6 -[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;

(4) N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; (5) 3-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-N6 -[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; o

(6) 4-(4-amino-2-{[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1H-indazol-7-carbonitrilo;

una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo;

[10] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores [1], [2] y [9], que es: N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;

una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo;

[11] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores [1], [2] y [9], que es:

(1) N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4, 6-diamina;

(4) N6 -[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; (5) 3-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-N6 -[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; o

[12] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores [1], [2], [9] y [11], que es: N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4, 6-diamina;

[13] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores [1] a [12], una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo como un principio activo;

[14] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores [1] a [12], una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo, o una composición de acuerdo con el punto anterior [13], para su uso en la prevención y/o el tratamiento del cáncer, opcionalmente en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de intestino grueso, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, tumor cerebral, glioma, adenoma hipofisario, melanoma maligno uveal, meningioma, timoma, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer duodenal, cáncer hepatocelular, cáncer de las vías biliares, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, cáncer de células renales, cáncer de pelvis renal-ureteral, cáncer de vejiga, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer de piel, tumor óseo maligno, sarcoma de tejidos blandos, condrosarcoma, leucemia, síndrome mielodisplásico y mieloma múltiple;

[15] Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores [1] a [12], una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo junto con al menos un tipo seleccionado entre un agente alquilante, un antimetabolito, un antibiótico anticáncer, un preparado derivado de plantas, un preparado de hormonas, un compuesto de platino, un inhibidor de topoisomerasa, un inhibidor de quinasa, un anticuerpo anti-CD20, un anticuerpo anti-HER2, un anticuerpo anti-EGFR y un anticuerpo anti-VEGF.

Efectos ventajosos de la invención

El compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora de Brk y una alta selectividad de Brk en comparación con otras quinasas y, por lo tanto, es un agente preventivo/terapéutico con una seguridad excelente para enfermedades en las que Brk implica, por ejemplo, cáncer.

Descripción de las realizaciones

La presente invención se describe con detalle en lo sucesivo en el presente documento.

En la descripción en la traducción de la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones en un idioma tal como el español, a menos que se defina de otro modo, una expresión en una forma singular abarca la de una forma plural, y una expresión en una forma plural abarca la de una forma singular.

En la presente memoria descriptiva, un "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

En la presente memoria descriptiva, un "grupo alquilo C1-4" se refiere a, por ejemplo, grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ferc-butilo e isobutilo.

En la presente memoria descriptiva, un "grupo alquenilo C2-4" se refiere a, por ejemplo, grupos vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo y similares.

En la presente memoria descriptiva, un "grupo alquinilo C2-4" se refiere a, por ejemplo, grupos etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y similares.

En la presente memoria descriptiva, un "grupo cicloalquilo C3-6" se refiere a grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

En la presente memoria descriptiva, un "grupo alcoxi C1-4" se refiere a grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi e isobutoxi.

En la presente memoria descriptiva, un "grupo acilo C1-4" se refiere a grupos metanoílo, etanoílo, propanoílo, butanoílo, e isómeros de los mismos.

En la presente memoria descriptiva, un "grupo alquilo ramificado C3-4" se refiere a grupos isopropilo, sec-butilo, tercbutilo e isobutilo.

En la presente memoria descriptiva, un "heterociclo saturado de 3 a 6 miembros" se refiere a, por ejemplo, anillos de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, oxirano, oxetano, oxolano (tetrahidrofurano), oxano (tetrahidropirano), tiirano, tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno), tiano (tetrahidrotiopirano), pirazolidina, imidazolidina, dioxolano, ditiolano, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, hexahidropiridazina, piperazina, dioxano, ditiano, morfolina, tiomorfolina y similares.

En la presente memoria descriptiva, un "anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros" se refiere a, por ejemplo, anillos de pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, furazano, tetrazol, benceno, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tetrazina y similares.

En la presente memoria descriptiva, un "heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros" se refiere a, por ejemplo, anillos de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina y similares.

En la presente memoria descriptiva, un "anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros" se refiere a, por ejemplo, anillos de naftaleno, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indol, isoindol, indolizina, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, indazol, benzoimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, cromeno, pirrolopiridina, pirazolopiridina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, piridopirimidina, triazolopiridina, triazolopirimidina, pirazolotriazina y similares.

En la presente memoria descriptiva, un "anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar parcialmente saturado" se refiere a, por ejemplo, anillos de naftaleno, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indol, isoindol, indolizina, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, indazol, benzoimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, cromeno, pirrolopiridina, pirazolopiridina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, piridopirimidina, triazolopiridina, triazolopirimidina, pirazolotriazina, indano, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzotiofeno, indolina, 2,3-dihidro-1H-indazol y similares.

En la presente memoria descriptiva, un "heterociclo aromático de 9 a 10 miembros" se refiere a, por ejemplo, anillos de indol, isoindol, indazol, purina, benzoimidazol, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina y similares.

En la presente memoria descriptiva, una "amina cíclica saturada de 5 a 6 miembros" se refiere a, por ejemplo, anillos de pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetrazolidina, piperidina, pirazolidina, perhidropirimidina, piperazina, perhidropiridazina, tetrahidrooxazol (oxazolidina), tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), tetrahidrotiazol (tiazolidina), tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), tetrahidrofurazano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), tetrahidrooxazina, tetrahidrooxadiazina, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetrahidrotiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina y similares.

En la presente memoria descriptiva,

es preferiblemente

y es más preferiblemente,

En la presente memoria descriptiva, el Anillo 1 es un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar parcialmente saturado, es preferiblemente un anillo de imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, benceno, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, 2,3-dihidrobenzofurano o piridopirimidina, es aún más preferiblemente un anillo de benceno, piridina, benzofurano, indol, indazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, 2,3-dihidrobenzofurano o pirrolopiridina, es, de forma especialmente preferible, un heterociclo aromático de 9 a 10 miembros en donde heteroátomos contenidos en el mismo son solo nitrógeno, y es lo más preferiblemente un anillo de indol o indazol.

En la presente memoria descriptiva, el Anillo 2 es un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar parcialmente saturado, es preferiblemente un anillo de imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, benceno, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indolizina, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzoimidazol, benzofurazano, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, indano, indolina o quinazolina, es aún más preferiblemente un anillo de pirazol, tiazol, benceno, piridina, indano, indolina o pirimidina, es, de forma especialmente preferible, un benceno o un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros, y es lo más preferiblemente un anillo de benceno o pirazol.

En la presente memoria descriptiva, un anillo de benceno del Anillo 2 es preferiblemente un anillo de benceno en donde en el caso en el que q es un número entero de 1 o más, al menos un R2 es un halógeno, y es más preferiblemente un anillo de benceno en donde en el caso en el que q es un número entero de 2 o más, R2 es al menos un halógeno y SO2R7.

En la presente memoria descriptiva, R1 es preferiblemente un grupo halógeno, oxo, hidroxi, ciano, amino, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, es más preferiblemente un grupo halógeno, oxo, hidroxi, ciano, amino, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, y es lo más preferiblemente un grupo halógeno o ciano.

En la presente memoria descriptiva, p es preferiblemente un número entero de 0 a 4, y es más preferiblemente 0 o 1.

En la presente memoria descriptiva, R3 es preferiblemente un grupo metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, oxetanilo, oxetanilmetilo, oxolanilo u oxolanilmetilo, es más preferiblemente un grupo difluorometilo, isopropilo, ferc-butilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclobutilo, ciclopentilo u oxetanilo, es aún más preferiblemente un grupo alquilo ramificado C3-4 que puede estar sustituido con un halógeno, y es, de forma especialmente preferible, un grupo isopropilo.

En la presente memoria descriptiva, un cicloalquilo C3-6 en un grupo R3 es preferiblemente un grupo ciclobutilo o ciclopentilo.

En la presente memoria descriptiva, un heterociclo saturado de 3 a 6 miembros en un grupo R3 es preferiblemente un anillo de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, oxirano, oxetano, oxolano (tetrahidrofurano), oxano (tetrahidropirano), tiirano, tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno) o tiano (tetrahidrotiopirano), es más preferiblemente un anillo de aziridina, azetidina, pirrolidina, oxirano, oxetano u oxolano (tetrahidrofurano), y es, de forma especialmente preferible, un anillo de oxetano.

En la presente memoria descriptiva, r es preferiblemente 0 o 1, y es más preferiblemente 0.

En la presente memoria descriptiva, s es preferiblemente 0 o 1, y es más preferiblemente 0.

En la presente memoria descriptiva, R2 es preferiblemente un halógeno, oxo, C(O)R6, SO2R7, un alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4, el alquilo C1-4 o el grupo alcoxi C1-4 puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, C(O)R8, NR9R10 y SO2R11, es más preferiblemente un grupo halógeno, oxo, acetilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dimetilaminoetoxi, 4 morfolinilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, 4-morfolinilcarbonilmetilo, piperidin-1 -carbonilo, 2-(dimetilamino)etilcarbamoílo, carboxi, carboximetilo, 2-carboxipropan-2-ilo, metilo, difluorometilo, cianometilo, dimetilaminoetilo, morfolina-4-carbonilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-ilo, metoxi, 2-amino-2-oxoetilo, 2-metoxi-2-oxoetilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, ciclopropilsulfonilo, carboximetilsulfonilo o 3-(carboximetil)sulfonilo, y es, de forma especialmente preferible, metilo, un halógeno o un grupo metilsulfonilo.

En la presente memoria descriptiva, R4 y R5 son preferiblemente cada uno independientemente un átomo de hidrógeno.

En la presente memoria descriptiva, R6 es preferiblemente un grupo hidroxilo, un alquilo C1-4 o NR12R13, es más preferiblemente metilo, un grupo hidroxilo, amina, metilamina, dimetilamina, piperidina, piperazina, dimetilaminoetilamina o morfolina, y es, de forma especialmente preferible, metilo, un grupo hidroxilo, metilamina, dimetilamina o piperazina.

En la presente memoria descriptiva, R7 es preferiblemente un grupo alquilo C1-4 o un grupo cicloalquilo C3-6, es más preferiblemente un grupo metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y es especialmente preferiblemente un grupo metilo o ciclopropilo. En paralelo, el R7 preferible, R7 más preferible y R7 especialmente preferible mencionados anteriormente pueden estar cada uno independientemente sustituidos con CO2R14.

En la presente memoria descriptiva, R8 es preferiblemente un grupo hidroxilo, metoxi, etoxi, amina, metilamina, dimetilamina, piperidina, piperazina o morfolina, y es más preferiblemente un grupo hidroxilo, metoxi, amina, dimetilamina o morfolina.

En la presente memoria descriptiva, R9 y R10 son preferiblemente cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o metilo.

En la presente memoria descriptiva, una amina cíclica saturada de 5 a 6 miembros que está formada por R9 y R10, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, es preferiblemente morfolina.

En la presente memoria descriptiva, R11 es preferiblemente un grupo metilo, etilo o ciclopropilo, y es más preferiblemente un grupo metilo.

En la presente memoria descriptiva, R12 y R13 son preferiblemente cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, y R12 y R13 preferibles pueden estar cada uno independientemente sustituidos con NR15R16. En la presente memoria descriptiva, una amina cíclica saturada de 5 a 6 miembros formada por R12 y R13, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, es preferiblemente piperazina.

En la presente memoria descriptiva, R15 y R16 son preferiblemente cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo.

En la presente memoria descriptiva, una amina cíclica saturada de 5 a 6 miembros formada por R15 y R16, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, es preferiblemente morfolina.

En la presente memoria descriptiva, q es preferiblemente un número entero de 1 o más, es más preferiblemente un número entero de 1 a 4, es aún más preferiblemente 2 o 3, y es, de forma especialmente preferible, 2.

En la presente memoria descriptiva, X es preferiblemente N.

En la presente memoria descriptiva, la fórmula general (I) es preferiblemente una combinación del significado preferible descrito anteriormente de cada uno del Anillo 1, el Anillo 2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, p, q, r, s y

En la presente memoria descriptiva, la fórmula general (I) es preferiblemente un compuesto representado por la fórmula general (I-a):

(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1]), una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo. Otro aspecto preferible es un compuesto representado por la fórmula general (I-b):

(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1]), una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo. Otro aspecto preferible es un compuesto representado por la fórmula general (I-c):

(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1]), una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.

En la presente memoria descriptiva, otro aspecto preferible de la fórmula general (I) es un compuesto representado por la fórmula general (I-1):

(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1]), una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo y un aspecto preferible de la fórmula general (I-1) es un compuesto representado por la fórmula general (I-d):

(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1]), una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo. Otro aspecto preferible de la fórmula general (I-1) es un compuesto representado por la fórmula general (I-e):

(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1]), una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo y un aspecto más preferible es un compuesto representado por la fórmula general (I-f):

(en donde el Anillo 1-1 representa un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar parcialmente saturado, y todos los otros símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1]), una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo. Otro aspecto más preferible es un compuesto representado por la fórmula general (I-g):

(en donde el Anillo 2-1 representa un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar parcialmente saturado, y todos los otros símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1]), una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo y es aún más preferiblemente es un compuesto representado por la fórmula general (I-h):

(en donde el Anillo 1-1 representa un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar parcialmente saturado, el Anillo 2-1 representa un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar parcialmente saturado, y todos los otros símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1]), una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.

En la presente memoria descriptiva, en la fórmula general seleccionada entre el grupo de la fórmula general (I-a), la fórmula general (I-b), la fórmula general (I-c), la fórmula general (I-1), la fórmula general (I-d), la fórmula general (I-e), la fórmula general (I-f), la fórmula general (I-g) y la fórmula general (I-h) descritas anteriormente, R3 es preferiblemente cada uno independientemente alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, es más preferiblemente metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo, ciclobutanilo y ciclooxetanilo, es aún más preferiblemente un grupo alquilo ramificado C3-4 que puede estar sustituido con un halógeno, y es, de forma especialmente preferible, un grupo isopropilo. El R3 preferible y R3 más preferible descritos anteriormente pueden estar sustituidos con un halógeno. En la presente memoria descriptiva, otro aspecto de la fórmula general (I) es lo más preferiblemente todos los compuestos de la presente invención descritos en los siguientes Ejemplos, una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.

En la presente memoria descriptiva, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alcoxi y similares incluyen grupos lineales y ramificados. Además, todos los isómeros debido a anillo(s) y anillo(s) condensado(s) (formas E, Z, cis y trans), isómeros debido a la presencia de carbono(s) asimétrico(s), y similares (formas R, S, a y p, enantiómero(s) y diastereómero(s)), sustancias ópticamente activas que tienen rotación óptica (formas D, L, d y l), sustancias polares por separación cromatográfica (sustancias más polares y menos polares), compuestos en equilibrio, isómeros rotacionales, una mezcla de los mismos en cualquier proporción y una mezcla racémica se incluyen en la presente invención. Además, todos los isómeros debido a tautomería están incluidos en la presente invención.

En la presente memoria descriptiva, a menos que se especifique de otro modo, el símbolo: representa que un sustituyente se une al reverso de la superficie del papel (en otras palabras, configuración a), el símbolo: ^ representa que un sustituyente se une al anverso de la superficie del papel (en otras palabras, configuración p), y el símbolo: representa una mezcla arbitraria de configuración a y configuración p, como resultará evidente para los expertos en la materia.

[Sales]

El compuesto representado por la fórmula general (I) se puede convertir en una sal mediante un método conocido. Preferentemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

La sal es preferentemente una sal soluble en agua.

Los ejemplos de la sal incluyen una sal de adición de ácido, una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo, una sal de amonio, una sal de amina y similares.

Los ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen una sal de ácido inorgánico tal como un clorhidrato, un bromhidrato, un yodhidrato, un sulfato, un fosfato y un nitrato así como una sal de ácido orgánico tal como un acetato, un lactato, un tartrato, un benzoato, un citrato, un metanosulfonato, un etanosulfonato, un trifluoroacetato, un bencenosulfonato, un toluenosulfonato, un isetionato, un glucuronato y un gluconato.

Los ejemplos de la sal de metal alcalino incluyen una sal de potasio, una sal de sodio y similares.

Los ejemplos de la sal de metal alcalinotérreo incluyen una sal de calcio, una sal de magnesio y similares.

Los ejemplos de la sal de amonio incluyen una sal de tetrametil amonio y similares.

Los ejemplos de la sal de amina incluyen una sal de trietilamina, una sal de metilamina, una sal de dimetilamina, una sal de ciclopentilamina, una sal de bencilamina, sal de fenetilamina, una sal de piperidina, una sal de monoetanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de tris(hidroximetil)aminometano, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de N-metil-D-glucamina y similares.

Además, el compuesto de la presente invención puede convertirse en un N-óxido por un método arbitrario. Un N-óxido representa un compuesto obtenido oxidando un átomo de nitrógeno en el compuesto representado por la fórmula general (I). Específicamente, un N-óxido se refiere a, cuando X, Y y Z mostrados en la fórmula general (I) representan cada uno independientemente un átomo de nitrógeno, un compuesto en el que al menos uno del átomo de nitrógeno y átomos de nitrógeno en la pirimidina está oxidado, cuando el Anillo 1, el Anillo 2 y un sustituyente R3 son un heterociclo que contiene nitrógeno, un compuesto en el que el átomo de nitrógeno está oxidado, y cuando los sustituyentes R1 y R2 contienen un átomo de nitrógeno, un compuesto en el que el átomo de nitrógeno está oxidado.

El compuesto representado por la fórmula general (I) y una sal del mismo también se pueden convertir en un solvato.

El solvato es preferentemente un solvato no tóxico y soluble en agua. Ejemplos del solvato apropiado incluyen un solvato de agua y un solvato de un disolvente a base de alcohol (tal como un solvato de etanol). Cuando se forma un solvato, el compuesto puede coordinarse con un número arbitrario de moléculas de disolvente.

Cada átomo que constituye el compuesto representado por la fórmula general (I) también puede reemplazarse con un isótopo (tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16N, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 77Br y 125I) y similares.

[Procesos para la preparación del compuesto de la presente invención]

El compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) puede prepararse por un método conocido. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención se puede preparar mejorando adecuadamente métodos descritos en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2a Edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) o métodos equivalentes a los mismos, o los métodos descritos en los Ejemplos, y similares, o combinando estos métodos. En paralelo, en cada uno de los siguientes procesos para la preparación, un compuesto de materia prima puede usarse en forma de sal. Los ejemplos de la sal usada incluyen los descritos en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula general (I).

Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I), un compuesto en el que:

es

puede prepararse por un método mostrado por el siguiente Esquema de Reacción I.

E s q u e m a d e r e a c c ió n I

(en donde, W representa un halógeno, PG representa un grupo protector de un grupo amino, BY2 representa un ácido borónico o un éster de boronato, y los otros símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1]).

El compuesto de la presente invención que tiene un grupo amino, un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo se puede preparar de la siguiente manera. Las reacciones a la reacción de Buchwald-Hartwig, o la reacción de sustitución II mostradas en el Esquema de Reacción I descrito anteriormente se llevan a cabo usando, según sea necesario, un compuesto protegido por un grupo protector que se usa generalmente para estos grupos, por ejemplo, un grupo protector descrito en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) y, posteriormente, se lleva a cabo una reacción de desprotección conocida, o, por ejemplo, una reacción de desprotección descrita en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)".

En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo protector de un grupo amino" cuando PG es un grupo protector de un grupo amino incluyen un grupo protector descrito en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)".

En el Esquema de Reacción I, una etapa de reacción (halogenación) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (III) a partir del compuesto representado por la fórmula general (II) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En el Esquema de Reacción I, una etapa de reacción (aminación) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (IV) a partir del compuesto representado por la fórmula general (III) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En el Esquema de Reacción I, una etapa de reacción (alquilación) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (V) a partir del compuesto representado por la fórmula general (VI) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En el Esquema de Reacción I, una etapa de reacción (desprotección) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (VI) a partir del compuesto representado por la fórmula general (V) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En el Esquema de Reacción I, una etapa de reacción (acoplamiento de Suzuki-Miyaura) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (VII) a partir del compuesto representado por la fórmula general (VI) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En el Esquema de Reacción I, una etapa de reacción (reacción de Buchwald-Hartwig) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (1-2) a partir del compuesto representado por la fórmula general (VII) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

Por otro lado, en el Esquema de Reacción I, el compuesto representado por la fórmula general (1-2) también se puede preparar a través de una etapa de reacción (reacción de sustitución I) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (VIII) a partir del compuesto representado por la fórmula general (VII), una etapa de reacción (reacción de oxidación) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (IX) a partir del compuesto representado por la fórmula general (VIII), la reacción de sustitución II a partir del compuesto representado por la fórmula general (IX), y una reacción de desprotección realizada según sea necesario. La reacción de sustitución I, la reacción de oxidación y la reacción de sustitución II descritas anteriormente se pueden realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

puede prepararse por un método mostrado por el siguiente Esquema de Reacción II.

(en donde, W representa un halógeno, PG representa un grupo protector de un grupo amino, BY2 representa cada uno independientemente un ácido borónico o un éster de boronato, y los otros símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en el punto anterior [1]).

El compuesto de la presente invención que tiene un grupo amino, un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo se puede preparar de la siguiente manera. La reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura descrita en el Esquema de Reacción descrito anteriormente se lleva a cabo usando, según sea necesario, un compuesto protegido por un grupo protector que se usa generalmente para estos grupos, por ejemplo, un grupo protector descrito en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) y, posteriormente, se lleva a cabo una reacción de desprotección conocida, o, por ejemplo, una reacción de desprotección descrita en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)".

En el Esquema de Reacción II, una etapa de reacción (reacción de aminación) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (XI) a partir del compuesto representado por la fórmula general (X) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En el Esquema de Reacción II, una etapa de reacción (reacción de Buchwald-Hartwig) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (XII) a partir del compuesto representado por la fórmula general (XI) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En el Esquema de Reacción II, una etapa de reacción (reacción de halogenación) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (XIII) a partir del compuesto representado por la fórmula general (XII) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En el Esquema de Reacción II, una etapa de reacción (reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (XVI) a partir del compuesto representado por la fórmula general (XIII) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En el Esquema de Reacción II, una etapa de reacción (reacción de desprotección) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (XV) a partir del compuesto representado por la fórmula general (XIV) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En el Esquema de Reacción II, una etapa de reacción (reacción de halogenación) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (XVI) a partir del compuesto representado por la fórmula general (XV) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En el Esquema de Reacción II, una etapa de reacción (reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura) para preparar el compuesto representado por la fórmula general (1-3) a partir del compuesto representado por la fórmula general (XVI) se puede realizar por el método descrito en la presente memoria descriptiva o un método conocido.

En los Esquemas de Reacción I y II, una reacción de aminación es conocida, y por ejemplo, se realiza usando un compuesto de amina correspondiente, en un disolvente orgánico (tal como metanol, etanol, isopropanol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano y cloroformo) o en ausencia de un disolvente, en presencia o ausencia de una base (tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de cesio, carbonato de potasio y carbonato de sodio), de 0 °C a reflujo.

En los Esquemas de Reacción I y II, una reacción de halogenación es conocida, y por ejemplo, se realiza usando un agente de halogenación (tal como N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína y 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína), en un disolvente orgánico (tal como diclorometano, cloroformo, metanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo y acetato de etilo), en presencia o ausencia de un ácido (tal como ácido sulfúrico y ácido acético), a una temperatura de -70 °C a 120 °C.

En los Esquemas de Reacción I y II, una reacción de alquilación es conocida, y por ejemplo, la alquilación se puede realizar sometiendo el compuesto a una reacción de Mitsunobu. La reacción de Mitsunobu es conocida y, por ejemplo, se realiza usando un compuesto de alcohol correspondiente, en un disolvente orgánico (tal como diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno, tolueno o un disolvente mixto de 2 o más de ellos), en presencia de un compuesto azo (tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, y 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida)) y un compuesto de fosfina (tal como trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina y trifenilfosfina soportada en polímero) de 0 a 60 °C.

Además, la alquilación también se puede realizar usando un haluro de alquilo. La alquilación usando un haluro de alquilo es conocida, y se realiza usando un haluro de alquilo correspondiente (tal como un yoduro, un bromuro y un cloruro), en un disolvente orgánico (tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo y N,N-dimetilformamida), en presencia de una base (tal como trietilamina, diisopropilamina, carbonato de potasio y carbonato de cesio), de 0 °C a reflujo.

En los Esquemas de Reacción I y II, una reacción de desprotección es conocida, y se puede realizar de la siguiente manera.

Ejemplos del grupo protector de un grupo amino incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc), un grupo 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo (BOM), un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y similares.

El grupo protector no está limitado particularmente a los descritos anteriormente siempre que el grupo protector se pueda eliminar fácil y selectivamente. Por ejemplo, se usan grupos protectores descritos en "Green's Protective Groups in Organic Synthesis", quinta edición (Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2014).

Una reacción de desprotección de un grupo protector es bien conocida, y los ejemplos de la reacción de desprotección incluyen,

(1) hidrólisis alcalina;

(2) una reacción de desprotección en condiciones ácidas;

(3) una reacción de desprotección por hidrogenólisis;

(4) una reacción de desprotección usando un ion fluoruro;

(5) una reacción de desprotección usando un metal;

(6) una reacción de desprotección usando un complejo metálico; y similares.

Estos métodos se describen específicamente de la siguiente manera:

(1) Se realiza una reacción de desprotección por hidrólisis alcalina, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como metanol, tetrahidrofurano y dioxano), usando un hidróxido de un metal alcalino (tal como hidróxido de sodio), hidróxido de potasio e hidróxido de litio), un hidróxido de un metal alcalinotérreo (tal como hidróxido de bario e hidróxido de calcio), un carbonato (tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio), una solución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 40 °C.

(2) Se realiza una reacción de desprotección en condiciones ácidas, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo y anisol), en un ácido orgánico (tal como ácido acético), ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-tósico), un ácido inorgánico (tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico) o una mezcla de los mismos (tal como ácido bromhídrico/ácido acético) a una temperatura de 0 a 100 °C.

(3) Se realiza una reacción de desprotección por hidrogenólisis, por ejemplo, en un disolvente (tal como un disolvente etéreo (tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dietílico), un disolvente a base de alcohol (tal como metanol y etanol), un disolvente a base de benceno (tal como benceno y tolueno), un disolvente a base de cetona (tal como acetona y metiletilcetona), un disolvente a base de nitrilo (tal como acetonitrilo), un disolvente a base de amida (tal como dimetilformamida), agua, acetato de etilo, ácido acético o un disolvente mixto de dos o más de ellos), en presencia de un catalizador (tal como paladio sobre carbón, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino y níquel Raney), en una atmósfera de hidrógeno a presión normal o bajo presurización, o en presencia de formiato de amonio, a una temperatura de 0 a 200 °C.

(4) Una reacción de desprotección usando un ion fluoruro se realiza, por ejemplo, en un disolvente orgánico miscible en agua (tal como tetrahidrofurano y acetonitrilo), usando fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura de 0 a 40 °C.

(5) Se realiza una reacción de desprotección utilizando un metal, por ejemplo, en un disolvente ácido (tal como ácido acético, una solución de tampón de pH 4,2 a 7,2, o una solución mixta de dicha solución y un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano), en presencia de cinc en polvo a una temperatura de 0 a 40 °C, si es necesario, mientras se aplica una onda ultrasónica.

(6) Se realiza una reacción de desprotección mediante el uso de un complejo metálico, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano y etanol), agua o un disolvente mixto de los mismos, en presencia de un reactivo de captura (tal como hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina y pirrolidina), un ácido orgánico (tal como ácido acético, ácido fórmico y ácido 2-etilhexanoico) y/o una sal de ácido orgánico (tal como 2-etilhexanoato de sodio y 2-etilhexanoato de potasio), en presencia o ausencia de un reactivo a base de fosfina (tal como trifenilfosfina), usando un complejo metálico (tal como tetraquistrifenilfosfinapaladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II) y clorotris(trifenilfosfina)rodio (I)), a una temperatura de 0 a 40 °C.

Además de los métodos descritos anteriormente, se puede realizar una reacción de desprotección, por ejemplo, mediante un método descrito en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Quinta Edición (Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2014).

Como podrían entender fácilmente los expertos en la materia, el compuesto de la presente invención de interés se puede preparar fácilmente usando estas reacciones de desprotección de forma apropiada.

En los Esquemas de Reacción I y II, la reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura es conocida, y por ejemplo, se realiza llevando a cabo la reacción usando un compuesto de boro correspondiente, en un disolvente orgánico (tal como benceno, tolueno, dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, metanol, acetonitrilo, dimetoxietano y acetona), en presencia de una base (tal como etilato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de talio, fosfato de tripotasio, fluoruro de cesio, hidróxido de bario y fluoruro de tetrabutilamonio), una solución acuosa del mismo, o una mezcla del mismo, en presencia de un catalizador (tal como (tetraquis(trifenilfosfina)paladio (dicloruro de Pd(PPh3 )4), bis(trifenilfosfina)paladio (PdCh(PPh3)2), acetato de paladio (Pd(OAc)2), negro de paladio, [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (PdCl2(dppf)2), dicloruro de dialilpaladio (PdCh (alil)2) y yoduro de fenilbis(trifenilfosfina)paladio (PhPdI(PPh3)2)) a temperatura ambiente a 120 °C.

En los Esquemas de Reacción I y II, la reacción de Buchwald-Hartwig es conocida, y por ejemplo, se realiza llevando a cabo la reacción usando un compuesto de amina correspondiente, en un disolvente orgánico (tal como dioxano, tolueno, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, terc-butanol o un disolvente mixto apropiado de estos disolventes orgánicos), en presencia de un catalizador de paladio (tal como acetato de paladio, dímero de alilcloruro de paladio (II) (Pd2Cl2(alil)2) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3)) y un ligando de fósforo (tal como trifenilfosfina, tributilfosfina, triciclohexilfosfina, Xantphos y Xphos), en presencia de una base (tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, butóxido de sodio y fosfato de tripotasio), a una temperatura de temperatura ambiente a aproximadamente 180 °C.

En el Esquema de Reacción I, la reacción de sustitución I es conocida, y se realiza, por ejemplo, usando un tiol correspondiente o un tioalcóxido de metal correspondiente, en un disolvente orgánico (tal como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, isopropanol y tetrahidrofurano), en agua, o en un disolvente mixto de los mismos, en presencia o ausencia de una base (tal como trietilamina y diisopropiletilamina), de 0 °C a reflujo.

En el Esquema de Reacción I, es conocida una reacción de oxidación de azufre y se realiza, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como diclorometano, cloroformo, benceno, hexano, metanol, alcohol t-butílico, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, ácido acético y N,N-dimetilformamida), en agua, o en un disolvente mixto de los mismos, en presencia de un agente oxidante en exceso (tal como peróxido de hidrógeno, peryodato de sodio, nitrito de acilo, perborato de sodio, hipoclorito de sodio, un perácido (tal como ácido 3-cloroperbenzoico y ácido peracético), Oxone (nombre comercial, abreviado en lo sucesivo en el presente documento como Oxone; peroximonosulfato de potasio), permanganato de potasio, ácido crómico y dimetildioxolano), en presencia o ausencia de un catalizador de oxidación (tal como tetrahidrato de heptamolibdato de hexaamonio ((NH4)6Mo7O24'4H2O)) a una temperatura de 20 a 60 °C.

En el Esquema de Reacción I, la reacción de sustitución II es conocida, y se realiza, por ejemplo, usando una amina correspondiente, en un disolvente orgánico (tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etanol, isopropanol, acetonitrilo y tetrahidrofurano), en presencia o ausencia de una base (tal como trietilamina, diisopropilamina y tercbutóxido de sodio), de 0 °C a reflujo.

En los Esquemas de Reacción, los compuestos representados por la fórmula general (II), la fórmula general (X), la fórmula general (R-1), la fórmula general (R-2), la fórmula general (R-2-2) y la fórmula general (R-3) usados como los materiales de partida son conocidos o se pueden preparar fácilmente usando un método conocido, por ejemplo, un método descrito en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)".

Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I), compuestos que no sean los descritos anteriormente pueden prepararse combinando los métodos descritos en Ejemplos en la presente memoria descriptiva o un método conocido, por ejemplo, un método descrito en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)".

En la presente memoria descriptiva, una reacción que implica calentamiento en cada una de las reacciones se puede realizar usando un baño de agua, un baño de aceite, un baño de arena o un microondas, como resulta evidente para los expertos en la materia.

En la presente memoria descriptiva, un reactivo soportado en fase sólida que está soportado por un polímero macromolecular (tal como poliestireno, poliacrilamida, polipropileno y polietilenglicol) puede usarse apropiadamente en cada una de las reacciones.

En la presente memoria descriptiva, el producto de reacción en cada una de las reacciones se puede purificar mediante un medio de purificación convencional. Los ejemplos de medios de purificación incluyen destilación a presión normal o presión reducida, cromatografía líquida de alto rendimiento que utiliza gel de sílice o silicato de magnesio, cromatografía de capa fina, una resina de intercambio iónico, una resina depuradora, cromatografía en columna, o métodos tales como lavado, recristalización y similares. La purificación se puede realizar en cada una de las reacciones o se puede realizar después de completar varias reacciones.

[Toxicidad]

La toxicidad del compuesto de la presente invención es baja y, por lo tanto, el compuesto de la presente invención se puede usar como un medicamento de forma segura.

[Aplicación a productos farmacéuticos]

El compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora de Brk y, por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con Brk, por ejemplo, cáncer y similares.

Más ejemplos específicos de cáncer incluyen cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de intestino grueso (tal como cáncer de colon), cáncer de pulmón (tal como cáncer de pulmón no microcítico), cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello (tal como cáncer de células escamosas orales, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer faríngeo, cáncer laríngeo, cáncer de lengua, cáncer de tiroides y schwannoma acústico), linfoma (tal como linfoma de linfocitos B y linfoma de linfocitos T), tumor cerebral, glioma, adenoma hipofisario, melanoma maligno uveal, meningioma, timoma, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer duodenal, cáncer hepatocelular, cáncer de las vías biliares, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, cáncer de células renales, cáncer de pelvis renal-ureteral, cáncer de vejiga, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer de piel (tal como melanoma maligno (melanoma)), tumor óseo maligno, sarcoma de tejidos blandos, condrosarcoma, leucemia (tal como leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica y leucemia linfocítica crónica), síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple y similares.

El compuesto de la presente invención se puede administrar como un agente combinado combinándolo con otro u otros fármacos con el propósito de:

1) complementación y/o mejora del efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto,

2) mejora en la cinética - absorción, y reducción de la dosis del compuesto, y/o

3) reducción del efecto secundario del compuesto.

El agente combinado del compuesto de la presente invención con otro fármaco o fármacos puede administrarse en forma de un agente de combinación en el que ambos ingredientes se combinan en un preparado o pueden administrarse por medio de preparados separados. El caso de administración por medio de preparados separados incluye la administración concomitante y las administraciones con diferencia de tiempo. Además, en el caso de las administraciones con diferencia de tiempo, el compuesto de la presente invención puede administrarse en primer lugar, seguido de la administración del otro u otros fármacos. Como alternativa, el otro u otros fármacos se pueden administrar en primer lugar, seguido de la administración del compuesto de la presente invención. Un método para administrar el compuesto de la presente invención y que para la administración el otro u otros fármacos pueden ser iguales o diferentes.

La enfermedad contra la que el agente combinado descrito anteriormente exhibe el efecto de prevención y/o tratamiento no está particularmente limitada siempre que la enfermedad sea contra la que se complemente y/o mejore el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención.

Ejemplos del otro u otros fármacos para la complementación y/o mejora del efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención sobre un cáncer incluyen un agente alquilante, un antimetabolito, un antibiótico anticáncer, un preparado derivado de plantas, un preparado de hormonas, un compuesto de platino, un inhibidor de topoisomerasa, un inhibidor de quinasa, un inhibidor de puntos de control inmunitario, un anticuerpo anti-CD20, un anticuerpo anti-HER2, un anticuerpo anti-EGFR, un anticuerpo anti-VEGF, otros fármacos antineoplásicos y similares.

Ejemplos del agente de alquilación incluyen ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina, clorhidrato de nimustina, ranimustina, bendamustina, tiotepa, carbocuona y similares.

Los ejemplos del antimetabolito incluyen metotrexato, pemetrexed, fluorouracilo, tegafur, tegafur/uracilo, tegafur/gimestat/potasio otastat, doxifluridina, capecitabina, citarabina, clorhidrato de gemcitabina, fludarabina, nelarabina, carmofur, clorhidrato de procarbazina y similares.

Los ejemplos del antibiótico anticáncer incluyen mitomicina C, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de aclarrubicina, clorhidrato de pirarrubicina, epirrubicina, cromomicina A3, bleomicina, sulfato de peplomicina, terarrubicina y similares.

Los ejemplos de la preparación derivada de plantas incluyen clorhidrato de irinotecán, etopósido, sulfato de vincristina, sulfato de vinblastina, sulfato de vindesina, ditartrato de vinorelbina, docetaxel hidrato, mesilato de eribulina, paclitaxel. y similares.

Los ejemplos de la preparación de hormonas incluyen estramustina fosfato sodio, flutamida, bicalutamida, acetato de goserelina, acetato de leuprorelina, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrozol, letrozol, exemestano, mepitiostano, acetato de medroxiprogesterona, epitiostanol, fosfestrol, hidrato de clorhidrato de fadrozol, abiraterona, fulvestrant, aminoglutetimida y similares.

Los ejemplos del compuesto de platino incluyen carboplatino, cisplatino, nedaplatino, oxaliplatino y similares.

Los ejemplos de los inhibidores de topoisomerasa incluyen topotecán, sobuzoxano y similares.

Los ejemplos del inhibidor de quinasa incluyen inhibidor de EGFR, incluyendo erlotinib, gefitinib y afatinib, un inhibidor de h ER2 incluyendo lapatinib, un inhibidor de BCR-ABL incluyendo imatinib, un inhibidor de ALK incluyendo crizotinib, un inhibidor de múltiples quinasas incluyendo regorafenib y dasatinib y similares.

Ejemplos del inhibidor de puntos de control inmunitario incluyen un anticuerpo anti-CTLA-4 incluyendo ipilimumab, un anticuerpo anti-PD-1 incluyendo nivolumab y pembrolizumab, un anticuerpo anti-PD-Ll incluyendo RG7446/MPDL3280A, MSB0010718C y MEDI4736, y similares.

Los ejemplos del anticuerpo anti-CD20 incluyen rituximab, ibritumomab, ibritumomab tiuxetano, ocrelizumab y similares.

Los ejemplos del anticuerpo anti-HER2 incluyen trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab y similares.

Los ejemplos del anticuerpo anti-EGFR incluyen cetuximab, panitumumab y similares.

Ejemplos del anticuerpo anti-VEGF incluyen bevacizumab y similares.

Una relación en masa del compuesto de acuerdo con la presente invención y otro fármaco o fármacos no está particularmente limitada.

Dos o más tipos arbitrarios cualesquiera de otros fármacos pueden administrarse en combinación.

Además, otro(s) fármaco(s) para complementar y/o potenciar el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención incluye(n) no solo aquellos que se han encontrado hasta la fecha sino también aquellos que se encontrarán en el futuro basándose en el mecanismo descrito anteriormente.

Los ejemplos de otros métodos de tratamiento a combinar con el compuesto de la presente invención para prevenir y/o tratar cánceres incluyen terapia de radiación (tal como rayos X, rayos y, haz de electrones, haz de protones e ion pesado), terapia de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), termoterapia, terapia con linfocitos NK, terapia con linfocitos NKT y/o similares.

Con el fin de usar el compuesto de la presente invención como un único agente o como un agente combinado que combina el compuesto de la presente invención con otro(s) fármaco(s) para el fin de la prevención y/o tratamiento de la enfermedad descrita anteriormente, la sustancia que es un principio activo se formula normalmente con diversos tipos de vehículos farmacéuticamente aceptables tales como aditivos y disolventes y se administra sistémica o localmente en forma de un preparado oral o un preparado parenteral. En el presente caso, un vehículo farmacéuticamente aceptable significa una sustancia que no sea un principio activo que se usa generalmente para la formulación de un medicamento. Es preferible que el vehículo farmacéuticamente aceptable no exhiba una acción farmacológica en una dosis de la formulación, que sea inofensivo y que no interfiera con el efecto terapéutico del principio activo. Además, el vehículo farmacéuticamente aceptable también se puede usar para el fin de potenciar la utilidad del principio activo y la formulación, facilitar la formulación, estabilizar la calidad, mejorar la utilizabilidad o similares. Específicamente, una sustancia descrita en "lyakuhin tenkabutsu jiten" (Directorio de Excipientes Farmacéuticos Japoneses) (editado por Japan Pharmaceutical Excipients Council), YAKUJINIPPO LlMlTED, publicado en 2000 o similares, se puede seleccionar apropiadamente de acuerdo con un fin.

Las formas farmacéuticas para la administración incluyen, por ejemplo, preparado oral (por ejemplo: comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones orales, jarabes, agentes de gelatina orales, etc.), preparados para la mucosa oral (por ejemplo: comprimidos para aplicación en la mucosa oral, pulverizados para la aplicación en la mucosa oral, preparados semisólidos para la aplicación en la mucosa oral, gárgaras, etc.), preparados para inyección (por ejemplo: inyecciones, etc.), preparados para diálisis (por ejemplo: agentes de diálisis, etc.), preparado para inhalación (por ejemplo: inhalaciones, etc.), preparado para aplicación oftálmica (por ejemplo: líquidos y soluciones oftálmicas, pomadas oftálmicas, etc.), preparado para aplicación ótica (por ejemplo: preparado ótico, etc.), preparado para la aplicación nasal (preparados nasales, etc.), preparados rectales (por ejemplo: supositorios, preparados semisólidos para aplicación rectal, enemas para aplicación rectal, etc.), preparados para aplicación vaginal (por ejemplo: comprimidos para uso vaginal, supositorios para uso vaginal, etc.) y preparado para aplicación cutánea (por ejemplo: preparados sólidos para aplicación cutánea, líquidos y soluciones para aplicación cutánea, pulverizaciones, pomada, cremas, geles, parches, etc.).

[Preparado oral]

El preparado oral incluye, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos y solución para la administración oral, jarabes, gelatinas para la administración oral, etc. En forma de preparación oral, hay formas farmacéuticas de liberación inmediata que muestran un patrón de liberación de los principios activos que no se modifica intencionalmente, y las formas farmacéuticas de liberación modificada son preparados que muestran un patrón modificado de principios activos que se modifica adecuadamente para el fin deseado por medio de un diseño de formulación y/o métodos de fabricación específicos. Las formas farmacéuticas de liberación modificada incluyen preparados con recubrimiento entérico y de liberación prolongada. Los preparados con recubrimiento entérico (liberación retardada) liberan la mayor parte de los principios activos no en el estómago, sino principalmente en el intestino delgado, para prevenir la degradación o descomposición de los principios activos en el estómago o para disminuir la irritación de los principios activos en el estómago. En general, los preparados con recubrimiento entérico están recubiertos de una película entérica insoluble en ácido. Los preparados de liberación prolongada están diseñados para controlar la velocidad de liberación y el período de liberación de los principios activos y para restringir la liberación a sitios apropiados del tracto gastrointestinal con el fin de disminuir la frecuencia de dosificación y/o reducir los efectos adversos o secundarios. En general, los preparados de liberación prolongada se preparan usando agentes adecuados que prolongan la liberación de los principios activos. Las formas farmacéuticas orales tales como las cápsulas, los gránulos y los comprimidos pueden recubrirse con agentes de recubrimiento apropiados, tales como azúcares, alcoholes de azúcar o polímeros, con el fin de permitir la ingestión fácil o prevenir la degradación de los principios activos.

(1) Comprimidos

Los comprimidos son preparados sólidos que tienen una forma y un tamaño deseados, destinados a la administración oral, e incluyen comprimidos que se deshacen por vía oral, comprimidos masticables, comprimidos efervescentes, comprimidos dispersables, comprimidos solubles, además de los comprimidos denominados comprimidos normales, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos de múltiples capas y comprimidos recubiertos a presión, etc. En general, los comprimidos normales se preparan de acuerdo con los siguientes métodos (a), (b) y (c):

(a) Se mezclan homogéneamente los principios activos y los excipientes tales como diluyentes, aglutinantes y disgregantes, se granulan con agua o una solución aglutinante mediante métodos adecuados, se mezclan con un lubricante y luego se comprimen hasta obtenerse la forma y el tamaño deseados;

(b) Se mezclan homogéneamente los principios activos y los excipientes tales como diluyentes, aglutinantes y disgregantes, y luego se comprimen directamente, o se comprimen tras la adición de los principios activos y del lubricante a los gránulos preparados previamente a partir de excipientes, y luego se mezcla homogéneamente; (c) se mezclan homogéneamente los principios activos y excipientes tales como diluyentes y aglutinantes, se humedecen con un disolvente, se les da una cierta forma y tamaño, y luego se secan mediante métodos adecuados;

Los comprimidos recubiertos con película se pueden preparar, habitualmente, recubriendo comprimidos normales usando agentes de recubrimiento adecuados tales como polímeros. Los comprimidos recubiertos de azúcar pueden prepararse, habitualmente, recubriendo comprimidos normales con el uso de agentes de recubrimiento adecuados que incluyen azúcares y alcoholes de azúcar. Los comprimidos de múltiples capas se pueden preparar comprimiendo gránulos de diferentes composiciones para formar comprimidos estratificados mediante un método adecuado. Los comprimidos recubiertos a presión se pueden preparar comprimiendo los gránulos para cubrir los comprimidos de núcleo interno con diferentes composiciones. Además, los comprimidos se pueden preparar como comprimidos con recubrimiento entérico o comprimidos de liberación programada mediante métodos adecuados y bien conocidos. Los comprimidos disgregantes orales, comprimidos masticables, comprimidos efervescentes, comprimidos dispersables, comprimidos solubles son comprimidos a los que se añade una función distinta seleccionando excipientes adecuados, y pueden prepararse de acuerdo con dichos métodos. Los comprimidos disgregantes orales son comprimidos que se disuelven o deshacen rápidamente en la cavidad bucal; Los comprimidos masticables son comprimidos que se administran por masticación; Los comprimidos efervescentes son comprimidos que se disuelven o dispersan rápidamente con burbujas en el agua; Los comprimidos dispersables son comprimidos que se administran tras su dispersión en agua; Los comprimidos solubles son comprimidos que se administran después de haberse disuelto en agua. Los comprimidos efervescentes se pueden preparar usando sustancias ácidas adecuadas y carbonatos o hidrogenocarbonatos como excipientes.

(2) Cápsulas

Las cápsulas son preparados encerrados en cápsulas o envueltas con bases de cápsula, destinados a la administración oral. Las cápsulas se clasifican en cápsulas duras y cápsulas blandas. Las cápsulas duras pueden prepararse mediante un método en el que una mezcla homogénea de principios activos con diluyentes y otros excipientes adecuados, o gránulos o masas formadas preparados mediante métodos adecuados, se rellenan en cubiertas de cápsulas tal como están o tras una ligera compresión. Las cápsulas blandas pueden prepararse mediante un método en el que se mezclan los principios activos y los excipientes adecuados, se encierran en una base de cápsula adecuada, tal como gelatina plastificada mediante la adición de glicerina, D-sorbitol, etc. y se moldean en una forma y un tamaño adecuados. Las cápsulas se pueden preparar como cápsulas con recubrimiento entérico o de liberación prolongada mediante un método bien conocido adecuado. Se pueden añadir agentes colorantes y conservantes, etc., a las bases de cápsula.

(3) Gránulos

Los gránulos son preparados que se preparan mediante granulación, e incluyen gránulos efervescentes además de los que se denominan en general gránulos. Los gránulos se pueden preparar mediante los siguientes métodos (a), (b) y (c);

(a) A los principios activos en polvo, se añaden diluyentes, aglutinantes, disgregantes u otros excipientes adecuados, se mezcla para homogeneizar y se granula mediante un método adecuado;

(b) A los principios activos previamente granulados, se añaden excipientes tales como diluyentes y se mezcla para homogeneizar;

(c) A los principios activos previamente granulados, se añaden excipientes tales como diluyentes y se granulan mediante un método adecuado;

Los gránulos pueden recubrirse si es necesario, y pueden prepararse en forma de gránulos con recubrimiento entérico o de liberación prolongada. Los gránulos efervescentes se pueden preparar usando sustancias ácidas adecuadas y carbonatos o hidrogenocarbonatos. Los gránulos efervescentes son gránulos que se disuelven o dispersan rápidamente con burbujas en el agua. Los gránulos se pueden preparar como agentes de grano fino ajustando el tamaño de partícula.

(4) Polvos

Los polvos son preparados en forma de polvo, y, en general, se preparan mezclando homogéneamente los principios activos con diluyentes u otros excipientes adecuados.

(5) Líquidos y solución para la administración oral

Los líquidos y la solución para la administración oral son preparados en forma líquida o en estado gelatinoso fluido y viscoso, y los elixires, suspensiones, las emulsiones y las limonadas se incluyen en esta categoría, además de los denominados en general líquidos y solución para la administración oral. Los líquidos y la solución para la administración oral, en general, se preparan disolviendo, emulsionando o suspendiendo los principios activos en agua purificada junto con excipientes, y filtrando si es necesario. Los elixires son preparados líquidos transparentes, edulcorados y aromáticos, que contienen etanol, y en general, se preparan disolviendo principios activos sólidos o sus extractos en etanol y agua purificada, añadiendo agentes aromáticos y sacarosa, otros azúcares o agentes edulcorantes, y clarificando mediante filtración u otro procedimiento. Las suspensiones son preparados líquidos de principios activos suspendidos fina y homogéneamente en un vehículo, y en general, se preparan mediante la adición de un agente de suspensión u otros excipientes adecuados, y agua o aceite purificados, a principios activos sólidos, y suspendiendo de manera homogénea en su totalidad mediante un método adecuado. Las emulsiones son preparados líquidos de principios activos emulsionados fina y homogéneamente en un vehículo líquido, y en general, se preparan añadiendo agentes emulsionantes y agua purificada a principios activos líquidos, y emulsionando fina y homogéneamente mediante un método adecuado. Además, las limonadas son preparados líquidos transparentes agridulces, destinados a la administración oral.

(6) Jarabes

Los jarabes son preparados líquidos o sólidos viscosos que contienen azúcares o agentes edulcorantes, e incluyen los preparados para jarabes. En general, los jarabes se preparan disolviendo, mezclado, suspendiendo o emulsionando principios activos en una solución de sacarosa, otros azúcares o agentes edulcorantes, o en jarabe simple. Cuando sea necesario, la mezcla se hierve y se filtra mientras está caliente. Los preparados para jarabes son preparados en forma de gránulos o polvos, que se convierten en jarabes mediante la adición de agua. Pueden denominarse "jarabes secos". En general, los preparados para jarabes se preparan con azúcares o agentes edulcorantes de acuerdo con dicho método de preparación de gránulos o polvos.

(7) Gelatinas para la administración oral

Las gelatinas para la administración oral son preparados gelatinosos no fluidos que tienen una cierta forma y un cierto tamaño, y que normalmente se preparan mezclando los principios activos con excipientes adecuados y base de gel polimérico, gelatinizando y formando una cierta forma y un cierto tamaño mediante un método adecuado.

[Preparado para la aplicación en la mucosa oral]

(1) Comprimidos para la aplicación en la mucosa oral

Los comprimidos para la aplicación en la mucosa oral son preparados sólidos que tienen una cierta forma, e incluyen trociscos/grageas, comprimidos sublinguales, comprimidos bucales, comprimidos mucoadhesivos y gomas de mascar medicinales. En general, los preparados para la aplicación en la mucosa oral se preparan de acuerdo con dicho método de comprimidos. Los trociscos/las grageas son comprimidos para la aplicación en la mucosa oral, que se disuelven o desintegran gradualmente en la boca; Los comprimidos sublinguales son comprimidos para la aplicación en la mucosa oral, a partir de los que los principios activos se disuelven rápidamente por vía sublingual y se absorben a través de la mucosa oral; Los comprimidos bucales son comprimidos para aplicaciones en la mucosa oral, a partir de las que los principios activos se disuelven gradualmente entre la mejilla y los dientes, y se absorben a través de la mucosa oral; Los comprimidos mucoadhesivos son comprimidos para la aplicación en la mucosa oral que se aplican mediante la adhesión a la mucosa oral; Las gomas de mascar medicinales son comprimidos para la aplicación en la mucosa oral, que liberan los principios activos al masticarse.

(2) Pulverizados para la aplicación en la mucosa oral

El pulverizado para la aplicación en la mucosa oral es un preparado en el que los principios activos se aplican mediante pulverización en la cavidad oral en forma de bruma, polvo, espuma o pasta, y en general, se prepara mediante la disolución o suspensión de los principios activos y los excipientes adecuados en un disolvente, filtrar, cuando sea necesario, y rellenando un recipiente junto con gas licuado o comprimido, o la disolución o suspensión de los principios activos y los excipientes adecuados en un disolvente, y rellenando en un recipiente, y el acoplamiento de una bomba para pulverizar.

(3) Preparados semisólidos para aplicación en la mucosa oral

Los preparados semisólidos para aplicación en la mucosa oral son preparados en forma de crema, gel o pomada, destinados a la aplicación en la mucosa oral. En general, los preparados semisólidos para la aplicación en la mucosa oral se preparan emulsionando los principios activos junto con excipientes, usando agua purificada y componente oleoso tal como la vaselina, u homogeneizando los principios activos junto con excipientes adecuados con el uso de gel polimérico o aceite y grasas como base. Las cremas son preparados semisólidos, que están en forma de emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Los preparados hidrófobos en forma de emulsiones de agua en aceite pueden denominarse "cremas oleosas". En general, las cremas se preparan mezclando homogéneamente y emulsionando un componente de fase oleosa y un componente de fase acuosa, ambos calentados, de los que cualquiera de los dos contiene los principios activos. Estos componentes tienen los siguientes constituyentes. Componente de la fase oleosa: vaselina, alcoholes grasos, etc., con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados. Componente de la fase acuosa: agua purificada con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados. Los geles son preparados gelatinosos. Hay geles acuosos y geles oleosos. Generalmente, los geles acuosos se preparan añadiendo polímeros, otros excipientes y agua purificada a los principios activos, disolviéndolos o suspendiéndolos, y gelatinizando mediante calentamiento y enfriamiento o añadiendo agentes gelatinizantes. En general, los geles oleosos se preparan mediante la adición de bases oleosas líquidas tales como glicoles, alcoholes grasos y otros excipientes a los principios activos y mezclando. Las pomadas son preparados semisólidos, que disuelven o dispersan principios activos en una base. Existen dos tipos, pomadas hidrófobas y pomadas hidrófilas. En general, las pomadas hidrófobas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófobas tales como aceites grasos, ceras o parafina, la adición y mezcla de los principios activos en la base para disolverlos o dispersarlos, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo. En general, las pomadas hidrófilas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófilas tales como el macrogol, la adición y mezcla de los principios activos en las bases, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo.

(4) Preparados para hacer gárgaras

Los preparados para hacer gárgaras son preparados líquidos destinadas a aplicarse localmente en las cavidades de la boca y de la garganta. Los preparados de tipo sólido que se disuelven en agua antes de su uso también se incluyen en esta categoría. En general, los preparados para hacer gárgaras se preparan disolviendo los principios activos en un disolvente junto con excipientes adecuados, y filtrando cuando sea necesario. Los preparados sólidos se preparan de acuerdo con dicho método de preparación de comprimidos o gránulos.

[Preparado para inyección]

(1) Inyecciones

Las inyecciones son preparados estériles para administrarse directamente en el cuerpo a través de la piel, de un músculo o de un vaso sanguíneo, por lo general, en forma de una solución, una suspensión o una emulsión de los principios activos, o de un sólido que contiene principios activos que se disolverán o suspenderán antes de su uso, e incluyen inyecciones liofilizadas, polvos, jeringas precargadas, cartuchos, infusiones parenterales, implantes/microgránulos e inyecciones de liberación prolongada, además de las inyecciones denominadas en general. Las inyecciones se preparan mediante el siguiente método (a) y (b):

(a) Se disuelven, suspenden o emulsionan los principios activos con o sin excipientes en agua para inyección, o en un vehículo acuoso o no acuoso de manera homogénea, se llenan con ello recipientes para inyección, se sellan y se esterilizan.

(b) Se disuelven, suspenden o emulsionan los principios activos con o sin excipientes en agua para inyección, o en un vehículo acuoso o no acuoso, y se filtra de forma aséptica o se prepara de forma aséptica un líquido homogéneo, se llenan con ello recipientes para inyección y se sellan; En general, las inyecciones liofilizadas se preparan disolviendo los principios activos con o sin excipientes tales como diluyentes en agua para inyección, esterilizando la solución mediante filtración aséptica, llenando con la fracción filtrada directamente recipientes individuales para inyección, y liofilizando, o dividiendo la fracción filtrada en envases especiales, que se liofilizan y se transfieren a envases individuales para inyección. En general, el polvo para inyecciones se prepara filtrando de forma aséptica una solución de principios activos, obteniéndose polvos por cristalización de la solución o mezclando más los polvos con excipientes esterilizados, y llenando con los polvos recipientes individuales para inyecciones. En general, las jeringas precargadas para inyección se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando los principios activos con o sin excipientes en un vehículo, y rellenando jeringas. Los cartuchos se usan fijándolos en un dispositivo de inyección para uso exclusivo. En general, los cartuchos para inyección se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando los principios activos con o sin excipientes en un vehículo, y rellenando los cartuchos. En general, las infusiones parenterales son inyecciones de no menos de 100 ml, destinadas a la administración intravenosa. Los implantes/microgránulos son inyecciones sólidas o en forma de gel, destinadas a la administración subcutánea o intramuscular mediante un dispositivo de implante o tratamiento quirúrgico, con el fin de liberar los principios activos durante un largo período de tiempo. En general, los implantes/microgránulos se preparan en forma de microgránulo, microesfera o gel usando polímeros biodegradables. Las inyecciones de liberación prolongada son inyecciones para la administración intramuscular, con el fin de liberar los principios activos durante un largo período de tiempo, y en general, se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehículo no acuoso tal como un aceite vegetal, o suspendiendo microesferas preparadas con polímeros biodegradables.

[Preparados para diálisis]

(1) Agentes de diálisis

Los agentes de diálisis son preparados en forma líquida o en forma sólida que se deben disolver antes de su uso, destinados a la diálisis peritoneal o hemodiálisis, e incluyen agentes de diálisis peritoneal y agentes de hemodiálisis. Los agentes de diálisis peritoneal son agentes de diálisis estériles, destinados a usarse para la diálisis peritoneal, y en general, se preparan disolviendo los principios activos con excipientes adecuados en un vehículo para producir cierto volumen, o llenando con los principios activos combinados con excipientes adecuados un recipiente, y sellándolo. Si es necesario, se esteriliza. En el caso de preparados sólidos que se han de disolver antes de su uso, se pueden preparar de acuerdo con dicho método de preparación de comprimidos o gránulos. Los agentes de hemodiálisis son agentes de diálisis que se usan para la hemodiálisis, y en general, se preparan disolviendo los principios activos con excipientes en un vehículo para producir cierto volumen, o llenando con los principios activos junto con excipientes un recipiente. En el caso de los preparados sólidos que se han de disolver antes de su uso, se pueden preparar de acuerdo con dicho método de preparación de comprimidos o gránulos.

[Preparado para inhalación]

(1) Inhalaciones

Las inhalaciones son preparados destinados a la administración en forma de aerosoles en los bronquios o en el pulmón. Las inhalaciones se clasifican en inhaladores de polvo seco, preparados líquidos para inhalación e inhaladores de dosis medidas. Los inhaladores de polvo seco son preparados que suministran un consumo respiratorio constante, destinados a la administración en forma de aerosoles de partículas sólidas, y en general, se preparan mediante la pulverización de los principios activos en partículas finas. Cuando sea necesario, se añaden lactosa u otros excipientes adecuados para formar una mezcla homogénea. Los preparados líquidos para inhalación son inhalaciones líquidas que se administran mediante un dispositivo de inhalación tal como un nebulizador operativo. En general, los preparados líquidos para inhalación se preparan mezclando los principios activos con un vehículo y agentes isotónicos adecuados y/o agentes de ajuste del pH para formar una solución o suspensión, y filtrando cuando sea necesario. Los inhaladores de dosis medidas son preparados que administran una dosis constante de principios activos del recipiente junto con el propulsor cargado. En general, los inhaladores de dosis medidas se preparan disolviendo los principios activos con agentes dispersantes y estabilizantes adecuados en un vehículo para preparar una solución o suspensión, y llenando recipientes resistentes a la presión junto con propulsor líquido, y colocando válvulas dosificadoras.

[Preparado para la aplicación oftálmica]

(1) Líquidos y soluciones oftálmicos

Los líquidos y las soluciones oftálmicos son preparados estériles de líquido, o sólidos que se disuelven o suspenden antes de su uso, destinados a la aplicación en el saco conjuntivo o en otros tejidos oculares. En general, los líquidos y las soluciones oftálmicos se preparan disolviendo, suspendiendo principios activos en un vehículo tras añadir excipientes, formando un volumen constante, o mezclando los principios activos y excipientes, y llenando con ellos recipientes.

(2) Pomadas oftálmicas

Las pomadas oftálmicas son preparados estériles de semisólido, destinadas a la aplicación en el saco conjuntivo y en otros tejidos oculares. En general, las pomadas oftálmicas se preparan mezclando una solución homogénea de principios activos finamente pulverizados con vaselina u otras bases, y llenando con ellos recipientes.

[Preparado para la aplicación ótica]

(1) Preparado ótico

Los preparados óticos son preparados líquidos, semisólidos o sólidos que se han de disolver o suspender antes de su uso, destinados a la aplicación en el oído externo o interno. En general, los preparados óticos se preparan llenando recipientes con líquidos en los que se disuelven o suspenden principios activos y excipientes en un vehículo para obtener un volumen constante, o con polvos en los que se mezclan principios activos y excipientes.

[Preparados para la aplicación nasal]

(1) Preparados nasales

Los preparados nasales son preparados destinados a la aplicación en las cavidades nasales o en la membrana mucosa nasal. Los preparados nasales se clasifican en inhaladores nasales de polvo seco y preparados líquidos nasales. Los inhaladores nasales de polvo seco son preparados en polvo fino, destinados a aplicarse en las cavidades nasales. En general, los inhaladores nasales de polvo seco se preparan pulverizando principios activos en partículas moderadamente finas, o mezclando de forma homogénea con excipientes cuando sea necesario. Los líquidos y las soluciones nasales son preparados líquidos, o preparados sólidos que se disuelven o suspenden antes de su uso, destinados a aplicarse en las cavidades nasales. En general, los líquidos y las soluciones nasales se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehículo junto con excipientes, y filtrando cuando sea necesario. Se pueden usar agentes isotónicos y/o agentes de ajuste del pH.

[Preparados para la aplicación rectal]

(1) Supositorios para la aplicación rectal

Los supositorios para la aplicación rectal son preparados semisólidos de una forma y de un tamaño deseados, destinados a la aplicación intrarrectal, que liberan los principios activos al fundirse a la temperatura corporal, o disolverse o dispersarse gradualmente en las secreciones. En general, los supositorios para la aplicación rectal se preparan mezclando homogéneamente los principios activos y excipientes tales como agentes dispersantes y agentes emulsionantes, disolviendo o suspendiendo uniformemente en una base que se licua mediante calentamiento, llenando con un volumen constante del material resultante recipientes, y moldeando en una forma y un tamaño. Normalmente, se usan bases lipófilas o bases hidrófilas.

(2) Preparados semisólidos para la aplicación rectal

Los preparados semisólidos para la aplicación rectal son preparados que están en una forma de crema, gel o pomada destinados a la aplicación en torno o en el interior del ano. En general, los preparados semisólidos para la aplicación rectal se preparan emulsionando los principios activos con excipientes en agua purificada y componentes oleoso tal como la vaselina, o mezclando homogéneamente los principios activos y los excipientes en una base de grasa o gel polimérico. En general, las cremas para la aplicación rectal se preparan mezclando homogéneamente y emulsionando un componente de fase oleosa (tal como vaselina, alcoholes grasos, etc.) y un componente de fase acuosa (tal como agua purificada con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados), ambos calentados, de los que cualquiera de los dos contiene los principios activos. Los geles para la aplicación rectal son preparados gelatinosos. Hay geles acuosos y geles oleosos. Los geles acuosos se preparan añadiendo polímeros, otros excipientes y agua purificada a los principios activos, y disolviendo o suspendiendo, y gelatinizando mediante calentamiento y enfriamiento, o añadiendo agentes gelatinizantes. Los geles oleosos se preparan mediante la adición de bases oleosas líquidas tales como glicoles, alcoholes grasos y otros excipientes a los principios activos y mezclando. Las pomadas para la aplicación rectal son preparados semisólidos, que disuelven o dispersan principios activos en una base. Existen dos tipos, pomadas hidrófobas y pomadas hidrófilas. En general, las pomadas hidrófobas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófobas tales como aceites grasos, ceras o parafina, la adición y mezcla de los principios activos en las bases para disolverlos o dispersarlos, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo. En general, las pomadas hidrófilas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófilas tales como el macrogol, la adición y mezcla de los principios activos en las bases, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo.

(3) Enemas para la aplicación rectal

Los enemas para la aplicación rectal son preparados en forma líquida o en estado viscoso y gelatinoso, destinados a aplicaciones a través del ano. En general, los enemas para la aplicación rectal son preparados que se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en agua purificada o un vehículo acuoso adecuado para producir un volumen determinado y rellenando con ello recipientes. Se pueden usar agentes dispersantes, estabilizantes y/o agentes de ajuste del pH.

[Preparados para la aplicación vaginal]

(1) Comprimidos para uso vaginal

Los comprimidos para uso vaginal son preparados sólidos de formas y tamaños deseados, destinados a la aplicación en la vagina, que liberan los principios activos al disolverse o dispersarse gradualmente en las secreciones. Los comprimidos para uso vaginal normalmente se preparan de acuerdo con dicho método de preparación de comprimidos.

(2) Supositorios para uso vaginal

Los supositorios para uso vaginal son preparados semi-sólidos de formas y tamaño deseados, destinados a la aplicación en la vagina, que liberan los principios activos por fusión a la temperatura del cuerpo, o al disolverse o dispersarse gradualmente en las secreciones. En general, los supositorios para uso vaginal se preparan de acuerdo con dicho método de preparación de supositorios para aplicaciones rectales.

[Preparado para la aplicación cutánea]

(1) Preparados sólidos para la aplicación cutánea

Los preparados sólidos para la aplicación cutánea son preparados sólidos destinados a la aplicación en la piel (incluyendo el cuero cabelludo) o en las uñas. Se incluyen en esta categoría los polvos para la aplicación cutánea. Los polvos para la aplicación cutánea son preparados sólidos en polvo destinados a la aplicación externa. En general, los polvos para la aplicación cutánea se preparan mezclando homogéneamente los principios activos y excipientes tales como diluyentes, y pulverizando la mezcla.

(2) Líquidos y soluciones para la aplicación cutánea

Los líquidos y las soluciones para la aplicación cutánea son preparados líquidos destinados a la aplicación en la piel (incluyendo el cuero cabelludo) o en las uñas. Se incluyen en esta categoría los linimentos y las lociones. En general, los líquidos y las soluciones para la aplicación cutánea se preparan mezclando los principios activos y excipientes en un vehículo, y filtrando si es necesario. Los linimentos son preparados líquidos o en suspensión destinados a la aplicación externa en la piel por frotamiento. Las lociones son líquidos externos en los que los principios activos se disuelven, se emulsionan o se dispersan finamente en un vehículo acuoso. En general, las lociones se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando los principios activos en agua purificada con excipientes, y volviendo el conjunto homogéneo.

(3) Pulverizado para la aplicación cutánea

Los pulverizados para la aplicación cutánea son preparados destinados a pulverizar principios activos sobre la piel en brumas, polvos, formas o estado pastoso. Los pulverizados para la aplicación cutánea se clasifican en aerosoles para la aplicación cutánea y pulverizados de bomba para la aplicación cutánea. En general, el pulverizado para las aplicaciones cutáneas se prepara disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehículo, filtrando cuando sea necesario y llenando con ello recipientes. Los aerosoles para la aplicación cutánea son pulverizados que atomizan los principios activos junto con gas licuado o comprimido que llena los recipientes. En general, los aerosoles para la aplicación cutánea se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehículo, llenando con propulsores licuados recipientes resistentes a la presión, y ajustando una válvula de pulverización continua. Si es necesario, se pueden usar agentes dispersantes y estabilizantes. Los pulverizados de bomba para la aplicación cutánea son pulverizados que atomizan los principios activos de recipientes mediante bombeo. En general, los pulverizados de bomba para la aplicación cutánea se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos con excipientes en un vehículo, llenando recipientes con ellos y colocando bombas en los recipientes.

(4) Pomadas

Las pomadas son preparados semisólidos que se aplican en la piel, que disuelven o dispersan principios activos en una base. Existen dos tipos, pomadas hidrófobas y pomadas hidrófilas. En general, las pomadas hidrófobas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófobas tales como aceites grasos, ceras o parafina, la adición y mezcla de los principios activos en la base para disolverlos o dispersarlos, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo. En general, las pomadas hidrófilas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófilas tales como el macrogol, la adición y mezcla de los principios activos en las bases, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo.

(5) Cremas

Las cremas son preparados semisólidos que se aplican en la piel, que están en forma de emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Los preparados hidrófobos en forma de emulsiones de agua en aceite pueden denominarse "cremas oleosas". En general, las cremas se preparan mezclando homogéneamente y emulsionando un componente de fase oleosa y un componente de fase acuosa, ambos calentados, de los que cualquiera de los dos contiene los principios activos. Estos componentes tienen los siguientes constituyentes. Componente de la fase oleosa: vaselina, alcoholes grasos, etc., con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados. Componente de la fase acuosa: agua purificada con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados.

(6) Geles

Los geles son preparados gelatinosos destinados a la aplicación en la piel. Hay geles acuosos y geles oleosos. Generalmente, los geles acuosos se preparan añadiendo polímeros, otros excipientes y agua purificada a los principios activos, disolviéndolos o suspendiéndolos, y gelatinizando mediante calentamiento y enfriamiento o añadiendo agentes gelatinizantes. En general, los geles oleosos se preparan mediante la adición de bases oleosas líquidas tales como glicoles, alcoholes grasos y otros excipientes a los principios activos y mezclando.

(7) Parches

Los parches son preparados destinados a adherirse a la piel. Los parches se clasifican en cintas/emplastos y cataplasmas/parches de gel. En general, los parches se preparan mezclando los principios activos de manera homogénea con una base tal como un polímero o una mezcla de polímeros, extendiendo sobre una capa de soporte o revestimiento, y cortando en un tamaño dado. Los preparados de tipo de absorción percutánea se pueden preparar usando una membrana que controle la velocidad de liberación. Cuando sea necesario, se pueden usar agentes adhesivos o potenciadores de la penetración. Las cintas/los emplastos son parches que se preparan con bases que prácticamente no contienen agua. En general, las cintas/los emplastos se preparan mezclando homogéneamente los principios activos con o sin excipientes y una base de polímeros naturales o sintéticos no hidrosolubles tales como resinas, plásticos o caucho, y extendiendo sobre un paño, o extendiendo y sellando sobre un paño o película de plástico, cortando en un tamaño dado. Los preparados también pueden prepararse llenando con una mezcla de principios activos y una base con o sin otros excipientes antiadhesivos compuestos de una película de control de la liberación, un soporte y un revestimiento. Las cataplasmas/los geles son parches que usan bases que contienen agua. En general, los parches de cataplasma/gel se preparan mezclando los principios activos, agua purificada y glicerina u otros materiales líquidos, o mezclando y amasando polímeros naturales o sintéticos, que son hidrosolubles o absorbentes de agua, con agua purificada, añadiendo los principios activos, mezclando el conjunto homogéneamente, extendiéndolo sobre un paño o una película, y cortando en un tamaño dado.

Ejemplos

La presente invención se describe con detalle haciendo referencia a ejemplos en lo sucesivo en el presente documento, pero la presente invención no se limita a los Ejemplos.

En cuanto a la separación cromatográfica y CCF, un disolvente entre paréntesis corresponde a un disolvente de elución o un disolvente de desarrollo empleado y la relación se expresa en relación en volumen.

En cuanto a la RMN, un disolvente entre paréntesis corresponde a un disolvente utilizado para la medición.

La cromatografía en columna de gel de sílice se realizó usando un equipo automatizado de purificación Yamazen o un sistema de MPLC Isco Combiflash Companion.

Se realizó una purificación preparativa por HPLC en las siguientes condiciones: [fase móvil (A): solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil (B): ácido trifluoroacético al 0,1 %-acetonitrilo].

La CL-EM/ELSD se realizó en las siguientes condiciones:

[columna: Waters ACQUITY C18 (tamaño de partícula: 1,7 x 10-6 m; longitud de la columna: 30 x 2,1 mm de D.I.); caudal: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; fase móvil (A): solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %; fase móvil (B): solución de ácido fórmico-acetonitrilo al 0,1 %; gradiente (se describe la relación de fase móvil (A) : fase móvil (b )): [0 min] 95 : 5; [0,1 min] 95 : 5; [1,2 min] 5 : 95; [1,4 min] 5 : 95; [1,41 min] 95 : 5; [1,5 min] 95 : 5; Detector: UV(PDA), ELSD, EM].

Un nombre de compuesto usado en la presente memoria descriptiva se dio usando un programa informático ACD/Name (marca registrada) que generalmente denomina un compuesto de acuerdo con la nomenclatura IUPAC, usando Chem-draw Ultra (Versión 12.0, suministrado por Cambridge Soft) o mediante denominación de acuerdo con la nomenclatura IUPAC.

Ejemplo de Referencia 1: N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)formamida

A una solución de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina (2 g) en ácido fórmico (10,2 ml), se añadió formiato de sodio (1,84 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y, posteriormente, la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y una solución salina saturada. A la capa acuosa, se añadió cloruro de sodio, y la mezcla se extrajo con una solución mixta de diclorometano y tetrahidrofurano. Las capas orgánicas se combinaron y, posteriormente, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con metil ferc-butil éter y, posteriormente, se filtró para dar el compuesto del título (1,41 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,33 (acetato de etilo : metanol = 20 : 1);

RMN 1H (CDCh): 82,20-2,24, 3,81-3,83, 6,60-6,94, 7,86, 8,30.

Ejemplo de Referencia 2: 4,6-Dicloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

A una solución de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (5,0 g) en acetonitrilo (265 ml)/N,N-dimetilformamida (50 ml), se añadió N-yodosuccinimida (7,74 g) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. A la solución de reacción, se añadió ácido acético (0,5 ml) y la solución se agitó durante 9 horas. Después de que el acetonitrilo se retirara por destilación a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo. A la solución, se añadieron una pequeña cantidad de hexano, agua y una solución acuosa de sulfito de sodio y la solución se agitó. A la solución obtenida, se añadió agua y la mezcla se sometió a una separación de líquidos. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y una solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se añadió una pequeña cantidad de gel de sílice a la capa orgánica obtenida, y la mezcla se agitó y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (7,58 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,36 (hexano : acetato de etilo = 4:1);

RMN 1H (DMSO-d6); 811,13.

Ejemplo de Referencia 3: 6-Cloro-3-yodo-N-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

A una solución suspendida del compuesto (6,5 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 2 en etanol (50 ml), se añadieron 4-metoxibencilamina (2,97 ml) y diisopropiletilamina (7,14 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, posteriormente, se añadió acetato de etilo al residuo. La solución obtenida se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, posteriormente, se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (6,5 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,16 (hexano : acetato de etilo = 4:1);

RMN 1H (DMSO-d6): 83,76, 4,70-4,75, 6,92-6,98, 7,34-7,40, 7,51-7,59.

Ejemplo de Referencia 4: 6-Cloro-3-yodo-N-(4-metoxibencil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

A una solución de trifenilfosfina (3,91 g) en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 mol/l, 5,9 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A la solución de reacción, se añadió isopropanol (0,86 ml), y la solución se agitó a 0 °C durante 10 minutos. A la solución de reacción, se añadió el compuesto (3,1 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 3, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, posteriormente, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3,0 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,51 (hexano : acetato de etilo = 4:1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,47-1,53, 3,82, 4,75-4,78, 4,97-5,09, 6,42-6,52, 6,89-6,95, 7,30-7,36.

Ejemplo de Referencia 5: 6-Cloro-3-yodo-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

El compuesto (3,0 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 4 se disolvió en ácido trifluoroacético (9,8 ml), y la solución se agitó a 60 °C durante 16 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, posteriormente, se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y, posteriormente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida y, posteriormente, el residuo se lavó con metil ferc-butil éter. El sólido obtenido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,9 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,26 (hexano : acetato de etilo = 4:1);

RMN 1H (CDCls): 8 1,48-1,56, 4,99-5,09, 5,75-6,10.

Ejemplo de Referencia 6: 3-Yodo-6-(metilsulfanil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

A una solución del compuesto (1,9 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 5 en dimetilsulfóxido (50 ml), se añadió tiometóxido de sodio (473 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y una solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para dar el compuesto del título (1,9 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,29 (hexano : acetato de etilo = 4:1);

RMN 1H (CDCh): 8 1,48-1,55, 2,56, 4,97-5,09, 5,63-5,81.

Ejemplo de Referencia 7: 3-Yodo-6-(metilsulfonil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

A una solución del compuesto (1,97 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 6 en acetonitrilo (50 ml), se añadieron tetrahidrato de molibdato de amonio (348 mg) y peróxido de hidrógeno - agua (solución acuosa al 30 %, 3,16 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y, posteriormente, se lavó con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con metil ferc-butil éter y, posteriormente, el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,62 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,23 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,53-1,60, 3,33, 5,05-5,20, 6,10-6,45.

Ejemplo de Referencia 8: N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-yodo-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

A una solución del compuesto (1,62 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 7 en N,N-dimetilformamida (43 ml), se añadieron el compuesto (1,18 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 1 y ferc-butóxido de sodio (817 mg) a 0 °C, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. A la solución de reacción, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (21,2 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y, posteriormente, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,2 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,43 (acetato de etilo);

RMN 1H (CDCls): 8 1,49-1,55, 2,24, 3,86, 4,82-4,95, 5,47-5,62, 6,33, 7,81.

Ejemplo de Referencia 9: 3-{1-[ferc-Butil(dimetil)silil]-1H-indol-5-il}-N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

A una solución del compuesto (250 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 8 en dimetilacetamida (5 ml), se añadieron fosfato de tripotasio (0,61 ml, solución acuosa 2 M) y ácido 1-(ferc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico (n.° de CAS 913835-68-4) (200 mg). La solución de reacción se desaireó y, posteriormente, a la solución, se añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (un precatalizador de XPhos de segunda generación, n.° de CAS 1310584-14-5) (38 mg) en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (250 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,25 (acetato de etilo);

RMN 1H (CDCls): 8 0,09-0,12, 0,88-0,94, 1,55-1,63, 2,27, 3,87, 4,96-5,04, 5,18-5,24, 6,32, 6,60-6,64, 7,26-7,30, 7,51-7,53, 7,90-7,96.

Ejemplo 1: N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

A una solución del compuesto (250 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 9 en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,97 ml, solución de tetrahidrofurano 1 M), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto de la presente invención (115 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,41 (acetato de etilo : metanol = 10 : 1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,58-1,64, 2,26, 3,87, 4,95-5,05, 5,18-5,26, 6,34, 6,61-6,64, 7,25-7,30, 7,51, 7,90-7,95, 8,34. Ejemplo de Referencia 10: 4-Bromo-7-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol

A una solución de 4-bromo-7-fluoro-1H-indazol (918 mg) en cloruro de metileno (14 ml), se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (1,56 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (81 mg), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1,5 horas. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y, posteriormente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,24 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,61 (hexano : acetato de etilo = 5:1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,48-1,82, 2,03-2,23, 2,51-2,68, 3,69-3,80, 4,00-4,08, 5,83-5,90, 6,91-7,00, 7,17-7,23, 8,03 8,06.

Ejemplo de Referencia 11: Ácido [7-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]borónico

En una atmósfera de nitrógeno, el compuesto (1,24 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 10 y triisopropilborato (3,8 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (16,6 ml), y la solución se enfrió a -78 °C. A la solución, se añadió n-butil litio (8,02 ml, 1,55 M/hexano) gota a gota y, posteriormente, la solución se agitó a -40 °C durante 1 hora. A la solución de reacción, se añadió agua, y la capa orgánica se extrajo de nuevo con solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N. A la capa acuosa obtenida, se añadió acetato de amonio (1,39 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a 0 °C y, posteriormente, a la solución, se añadió dihidrogenofosfato de sodio, y el pH se ajustó a de 4 a 5. El sólido precipitado se recogió por filtración y, posteriormente, se lavó con agua fría. El sólido obtenido se secó para dar el compuesto de la presente invención (710 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,34 (hexano : acetato de etilo = 2:1);

RMN 1H (DMSO-d6): 81,47-1,60, 1,63-1,82, 1,97-2,10, 2,35-2,54, 3,58-3,69, 3,83-3,94, 5,79-5,85, 7,18-7,27, 7,58 7,64, 8,27, 8,34-8,37.

Ejemplo de Referencia 12: N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-[7-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 9 se realizó usando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 11 en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,51 (acetato de etilo, sílice NH);

RMN 1H (CDCls): 8 1,54-1,64, 1,72-1,83, 2,06-2,23, 2,26, 2,55-2,70, 3,73-3,83, 3,88, 4,03-4,12, 4,98-5,16, 5,92 5,98, 6,34, 7,16-7,23, 7,31-7,36, 7,88, 8,25-8,26.

Ejemplo 2: N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

A una solución del compuesto (61 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 12 en diclorometano (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,9 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y, posteriormente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto de la presente invención (34 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,27 (acetato de etilo, sílice NH);

RMN 1H (CDCla): 8 1,60-1,66, 2,27, 3,88, 5,00-5,09, 5,12-5,22, 6,39, 7,17-7,25, 7,34-7,40, 7,90, 8,33-8,36.

Ejemplo 3: 3-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 9 se realizó usando ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-borónico en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

RMN 1H (DMSO-d6): 81,41-1,46, 2,12, 3,24-3,30, 3,73, 4,57-4,62, 4,84-4,92, 6,10-6,40, 6,87-6,90, 7,32-7,36, 7,48, 7,93, 8,15.

Pureza (CL-EM/ELSD): 99,3 % (Tiempo de retención: 0,77 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 405 (M H)+.

Ejemplo de Referencia 13: N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-yodo-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 8 se realizó usando 2-fluoro-4-(metilsulfonil)anilina en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,34 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,54-1,62, 3,05, 4,89-5,03, 5,58-5,82, 7,37-7,43, 7,63-7,69, 7,75-7,79, 8,89-8,97.

Ejemplos 4-1 a 4-4:

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 9 ^ Ejemplo 2 se realizó usando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 13 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 8, y usando un ácido borónico correspondiente en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

Ejemplo 4-1: 3-(7-Cloro-1H-indazol-4-il)-N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

CCF: Rf 0,55 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN 1H (DMSO-d6): 81,49-1,60, 3,23, 4,97-5,06, 6,38-7,15, 7,31-7,35, 7,56-7,61, 7,68-7,79, 8,25, 8,66-8,73, 8,86, 13,74.

Ejemplo 4-2: N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

CCF: Rf 0,43 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN 1H (CDCla): 8 1,65-1,71, 3,08, 5,08-5,20, 5,32-5,42, 7,42-7,47, 7,51-7,62, 7,65-7,71, 7,77-7,82, 8,33, 9,01 9,08.

Ejemplo 4-3: 3-(7-Fluoro-1H-indazol-4-il)-N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

CCF: Rf 0,48 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN 1H (CDCla): 8 1,63-1,71, 3,08, 5,04-5,20, 5,27-5,40, 7,20-7,25, 7,35-7,40, 7,41-7,43, 7,66-7,71, 7,79-7,85, 8,34-8,36, 9,00-9,07, 10,35-10,50.

Ejemplo 4-4: 4-(4-Amino-6-{[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indazol-7-carbonitrilo

CCF: Rf 0,44 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN 1H (DMSO-6): 8 1,48-1,60, 3,22, 4,98-5,10, 7,44-7,48, 7,63-7,70, 8,02-8,07, 8,35, 8,63-8,70, 8,90, 14,13.

Ejemplos 5-1 a 5-5:

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 ^ Ejemplo 2 se realizó usando un compuesto de amina correspondiente en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina y usando un ácido borónico correspondiente en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas. En el Ejemplo 5-5, se realizó una purificación preparativa por HPLC en lugar de la cromatografía en columna sobre gel de sílice en el Ejemplo 2.

Ejemplo 5-1: 3-(7-Fluoro-1H-indazol-4-il)-1-isopropil-N6-{3-metil-1-[(metilsulfonil)metil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

CCF: Rf 0,27 (acetato de etilo);

RMN 1H (CDCl3): 8 1,60-1,66, 2,31, 2,90, 5,00-5,12, 5,24-5,36, 6,61, 7,17-7,25, 7,34-7,40, 8,30-8,36.

Ejemplo 5-2: 3-(7-Fluoro-1H-indazol-4-il)-1-isopropil-N6-[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

CCF: Rf 0,33 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN 1H (CD3OD): 81,60-1,65, 3,13, 4,06, 5,06-5,21, 7,24-7,31, 7,35-7,38, 7,49, 7,58-7,63, 8,21-8,23, 8,98-9,01.

Ejemplo 5-3: N6-[4-(ciclopropilsulfonil)-2-fluorofenil]-3-(1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

RMN 1H (DMSO-d6): 81,04-1,06, 1,12-1,15, 1,53-1,55, 2,85-2,92, 5,00-5,06, 7,34-7,36, 7,48-7,52, 7,62-7,75, 8,16, 8,70-8,75, 8,82, 13,24.

Pureza (CL-EM/ELSD): 100 % (Tiempo de retención: 0,92 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 507 (M H)+.

Ejemplo 5-4: N6-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

CCF: Rf 0,42 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN 1H (CDCla): 8 1,62-1,68, 3,92, 5,00-5,15, 5,20-5,32, 6,64-6,71, 7,18-7,25, 7,35-7,40, 8,09, 8,34-8,37.

Ejemplo 5-5: di(trifluoroacetato) de 1-(4-{[4-amino-3-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]amino}-3-fluorofenil)etanona

RMN 1H (CD3OD): 8 1,61-1,65, 2,59, 5,09-5,19, 7,26-7,31, 7,36-7,40, 7,75-7,79, 7,88-7,91, 8,22-8,23, 8,86-8,92. Pureza (Cl-EM/ELSD): 93,2 % (Tiempo de retención: 0,95 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 463 (M H)+.

Ejemplos 6-1 a 6-9:

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 ^ Ejemplo 1 se realizó usando un compuesto de amina correspondiente en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina y usando un ácido borónico correspondiente en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas. En los Ejemplos 6-4 a 6-9, se realizó una purificación preparativa por HPLC en lugar de la cromatografía en columna sobre gel de sílice en el Ejemplo 1.

Ejemplo 6-1: 3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-N6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

CCF: Rf 0,35 (hexano : acetato de etilo = 1 : 3);

RMN 1H (CDCla): 8 1,56-1,62, 2,31, 4,95-5,08, 5,23-5,37, 6,39, 6,61-6,64, 7,27-7,31, 7,48-7,53, 7,94, 8,10, 8,28 8,35.

Ejemplo 6-2: N6-[1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

CCF: Rf 0,26 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,60-1,65, 2,32, 4,95-5,05, 5,23-5,31, 6,42, 6,62-6,65, 6,90-7,33, 7,50-7,54, 7,95, 8,28-8,34, 8,44.

Ejemplo 6-3: N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina CCF: Rf 0,40 (hexano : acetato de etilo = 1 : 3);

RMN 1H (CDCla): 8 1,55-1,61, 2,28, 3,74, 4,92-5,04, 5,27-5,37, 6,15, 6,55-6,66, 7,27-7,31, 7,47-7,54, 7,93, 8,26 8,34.

Ejemplo 6-4: Trifluoroacetato de 3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-N6-(5-pirimidinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina Pureza (CL-EM/ELSD): 85,0 % (Tiempo de retención: 0,76 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 386 (M H)+.

Ejemplo 6-5: Trifluoroacetato de 3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-N6-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

Pureza (CL-EM/ELSD): 96,4 % (Tiempo de retención: 0,85 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 415 (M H)+.

Ejemplo 6-6: Trifluoroacetato de 5-{[4-amino-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]amino}-N,N-dimetil-2-pirimidinacarboxamida

Pureza (CL-EM/ELSD): 99,4 % (Tiempo de retención: 0,76 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 457 (M H)+.

Ejemplo 6-7: di(trifluoroacetato) de N6-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-fluorofenil}-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

Pureza (CL-EM/ELSD): 99,9 % (Tiempo de retención: 0,66 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 489 (M H)+.

Ejemplo 6-8: di(trifluoroacetato) de N6-[2-fluoro-4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

Pureza (CL-EM/ELSD): 99,5 % (Tiempo de retención: 0,68 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 501 (M H)+.

Ejemplo 6-9: Trifluoroacetato de 5-{[4-amino-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]amino}-1-indanona

Pureza (CL-EM/ELSD): 100 % (Tiempo de retención: 0,89 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 438 (M H)+.

Ejemplo 7: 3-(6-Amino-5-metoxi-3-piridinil)-N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 9 se realizó usando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 13 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 8 y usando éster de pinacol de ácido 6-amino-5-metoxipiridin-3-borónico en lugar de ácido 1-(ferc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,25 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN 1H (CDCla): 8 1,59-1,64, 3,06, 3,94, 4,86-4,94, 4,97-5,11, 5,36-5,42, 7,23-7,26, 7,39-7,43, 7,62-7,69, 7,72 7,80, 7,95-7,97, 8,98-9,05.

Ejemplo 8: di(trifluoroacetato) de 3-(1-benzofuran-5-il)-N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 4 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 se realizó usando 2,2,2-trifluoroetanol en lugar de isopropanol y usando ácido benzofuran-5-borónico en lugar de ácido 1-(ferc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas. En paralelo, Se realizó una purificación preparativa por HPLC en lugar de la cromatografía en columna sobre gel de sílice en el Ejemplo de Referencia 9.

RMN 1H (DMSO-d6): 82,13, 3,74, 5,02-5,13, 6,25-6,70, 7,07-7,08, 7,57-7,59, 7,74-7,76, 7,92, 7,99, 8,08-8,09, 8,45. Pureza (Cl-EM/ELSD): 99,7 % (Tiempo de retención: 0,85 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 443 (M H)+.

Ejemplo 9: N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-1-(3-oxetanil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 4 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 ^ Ejemplo 2 se realizó usando oxetan-3-ol en lugar de isopropanol y usando el ácido borónico preparado en el Ejemplo de Referencia 11 en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

RMN 1H (DMSO-da): 8 2,13, 3,76, 4,98-5,02, 5,12-5,16, 5,89-5,96, 6,30-6,80, 7,30-7,37, 8,03, 8,29-8,31, 8,45, 13,85.

Pureza (CL-EM/ELSD): 99,0 % (Tiempo de retención: 0,61 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 435 (M H)+.

Ejemplo 10: Trifluoroacetato de 1-ciclobutil-N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 4 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 ^ Ejemplo 1 se realizó usando ciclobutanol en lugar de isopropanol y usando ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-6-ilborónico en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas. En paralelo, se realizó una purificación preparativa por HPLC en lugar de la cromatografía en columna sobre gel de sílice en el Ejemplo 1. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,83-1,90, 2,13, 2,36-2,41, 2,65-2,73, 3,76, 5,14 5,22, 6,51-6,52, 7,29-7,31, 7,44-7,46, 7,67-7,70, 7,96, 8,25-8,50, 11,27.

Pureza (CL-EM/ELSD): 96,2 % (Tiempo de retención: 0,81 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 414 (M H)+.

Ejemplo de Referencia 14: 1-terc-Butil-6-cloro-N-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

A una solución de 2,4,6-tricloropirimidin-5-carbaldehído (1,1 g) en etanol (25 ml), se añadieron una suspensión de clorhidrato de t-butilhidrazina (620 mg) en etanol (10 ml) y trietilamina (3,3 ml) lentamente a -78 °C, y la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas. Mientras se agitaba la solución de reacción, la temperatura se elevó a lo largo de 2 horas a 0 °C, y la solución se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la solución de reacción, se añadió 4-metoxibencilamina (656 mg) a 0 °C, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de reacción, se añadieron agua, acetato de etilo y hexano, la solución se agitó, y el precipitado se recogió por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, posteriormente, se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/hexano. El residuo se combinó con el precipitado recogido por filtración previamente para dar el compuesto del título (1,47 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,35 (hexano : acetato de etilo = 3:1);

RMN 1H (CDCl3): 8 1,76, 3,18, 4,70-4,76, 6,84-6,92, 7,21-7,34, 7,73.

Ejemplo 11: 3-(7-Fluoro-1H-indazol-4-il)-N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-metil-2-propanil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 2 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 ^ Ejemplo 2 se realizó usando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 14 en lugar de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina y usando el ácido borónico preparado en el Ejemplo de Referencia 11 en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,64 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN 1H (CDCla): 8 1,89, 3,08, 5,23-5,31, 7,17-7,25, 7,34-7,40, 7,41-7,45, 7,65-7,71, 7,76, 7,82, 8,35-8,38, 8,97 9,03.

Ejemplo 12: 4-{[4-Amino-1-ciclopentil-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]amino}-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 4 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 se realizó usando 4-amino-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina, usando ciclopentanol en lugar de isopropanol, y usando ácido 3-hidroxifenilborónico en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-lH-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

RMN 1H (DMSO-d6): 81,65-1,68, 1,75-1,87, 2,02-2,12, 2,98, 5,00-5,11,6,84-6,87, 7,04-7,06, 7,24-7,26, 7,29-7,35, 8,20-8,27, 8,72, 9,60-9,75.

Pureza (CL-EM/ELSD): 100 % (Tiempo de retención: 0,89 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 476 (M H)+.

Ejemplos 13-1 a 13-15:

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 2 ^ Ejemplo de Referencia 3 ^ Ejemplo de Referencia 4 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 ^ Ejemplo 2 se realizó usando clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina o un compuesto de amina correspondiente en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina, usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en lugar de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina y usando un ácido borónico correspondiente en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas. En paralelo, en los Ejemplos 13-7, se realizó una purificación preparativa por HPLC en lugar de la cromatografía en columna sobre gel de sílice en el Ejemplo 2.

Ejemplo 13-1: 4-(4-Amino-2-{[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1H-indazol-7-carbonitrilo

CCF: Rf 0,18 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,59-1,64, 3,07, 4,94-5,08, 7,19, 7,27-7,31, 7,36-7,40, 7,62-7,68, 7,75-7,80, 7,81-7,84, 8,27, 8,99-9,06.

Ejemplo 13-2: 5-{[4-Amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropil-7H-pin'olo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida

CCF: Rf 0,32 (acetato de etilo : metanol = 10 : 1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,54-1,61, 3,08-3,23, 4,90-5,12, 7,01, 7,07, 7,19-7,23, 7,43-7,50, 7,68-7,72, 8,13, 8,23-8,27, 8,93-8,95, 10,21-10,36.

Ejemplo 13-3: 1-(4-{[4-Amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metil-2-propanol CCF: Rf 0,31 (acetato de etilo : metanol = 9 : 1);

RMN 1H (CD3OD): 81,26, 1,57-1,62, 2,29, 4,09, 4,90-5,07, 7,20-7,23, 7,42, 7,49-7,56, 7,59-7,63, 8,01, 8,08.

Ejemplo 13-4: 2-(4-{[4-Amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida CCF: Rf 0,40 (acetato de etilo : metanol = 9:1);

RMN 1H (CDCls): 8 1,52-1,58, 2,28, 3,00, 3,07, 4,85-5,03, 6,25, 6,99, 7,19-7,23, 7,43-7,49, 8,08, 8,13.

Ejemplo 13-5: 2-(4-{[4-Amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-(4-morfolinil)etanona CCF: Rf 0,31 (acetato de etilo : metanol = 9 : 1);

RMN 1H (CD3OD): 81,54-1,61, 2,29, 3,60-3,64, 3,66-3,75, 4,95-5,04, 5,08, 7,17, 7,19-7,22, 7,47-7,57, 8,06, 8,12. Ejemplo 13-6: 2-(4-{[4-Amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metil-1,3-propanodiol CCF: Rf 0,51 (acetato de etilo : metanol = 10:1);

RMN 1H (CD3OD): 81,57-1,62, 2,27, 3,83-3,88, 3,92-3,97, 4,95-5,02, 7,16, 7,18-7,22, 7,46-7,56, 8,06, 8,16.

Ejemplo 13-7: Trifluoroacetato de 6-{[4-amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona CCF: Rf 0,35 (acetato de etilo, sílice NH);

RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,56-1,62, 3,19, 3,56, 4,85-4,98, 7,13-7,00, 7,02-7,27, 7,44-7,51, 7,54-7,60, 7,74, 8,14, 9,58 9,74, 13,10-13,36.

Ejemplo 13-8: [4-({4-Amino-7-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-3-fluorofenil](1-piperazinil)metanona CCF: Rf 0,28 (acetato de etilo : metanol = 20 : 1, sílice NH);

RMN 1H (CDCls): 8 1,53-1,58, 2,82-2,96, 3,55-3,75, 4,94-5,07, 6,93, 7,16-7,27, 7,59-7,63, 7,68-7,73, 8,76-8,83. Ejemplo 13-9: 4-(4-Amino-2-{[2-fluoro-4-(1-piperazinilcarbonil)fenil]amino}-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo

CCF: Rf 0,24 (acetato de etilo : metanol = 20 : 1, sílice NH);

RMN 1H (CDCls): 51,44-1,60, 2,83-2,94, 3,57-3,72, 4,86-5,04, 6,96, 7,15-7,27, 7,57-7,62, 7,69-7,76, 8,74-8,81. Ejemplo 13-10: [4-({4-Amino-7-isopropil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-2-il}amino)-3-fluorofenil](1-piperazinil)metanona CCF: Rf 0,23 (acetato de etilo : metanol = 20 : 1, sílice NH);

RMN 1H (CDCls): 8 1,51-1,58, 2,92-3,01, 3,63-3,78, 4,96-5,08, 6,88, 7,17-7,34, 7,48-7,56, 8,76-8,83.

Ejemplo 13-11: (4-{[4-Amino-7-isopropil-5-(3-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-fluorofenil)(1-piperazinil)metanona CCF: Rf 0,20 (acetato de etilo : metanol = 20 : 1, sílice NH);

RMN 1H (CDCls): 8 1,52-1,57, 2,82-2,94, 3,50-3,70, 3,86, 4,92-5,10, 6,85-6,91, 7,00-7,03, 7,04-7,12, 7,13-7,25, 7,34 7,40, 8,76-8,84.

Ejemplo 13-12: N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-fluoro-1H-indazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

CCF: Rf 0,60 (acetato de etilo : metanol = 10 : 1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,52-1,58, 2,72, 3,86, 4,80-5,04, 6,21,6,98-7,04, 7,05-7,12, 7,91, 8,10.

Ejemplo 13-13: N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-isopropil-5-(6-metil-1H-indazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

CCF: Rf 0,20 (acetato de etilo : metanol = 20 : 1);

RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,40-1,48, 2,11, 2,45, 3,72, 4,80-4,93, 5,55-6,05, 6,90, 7,20-7,30, 7,48-7,68, 7,85-7,98, 12,98.

Ejemplo 13-14: N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-isopropil-5-(7-metil-1H-indazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

CCF: Rf 0,51 (acetato de etilo : metanol = 10:1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,52-1,58, 2,27, 2,60, 3,86, 4,82-5,04, 6,22, 6,95, 7,12-7,18, 7,21-7,30, 7,92, 8,13.

Ejemplo 13-15: N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-isopropil-5-(5-metil-1H-indazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

CCF: Rf 0,27 (acetato de etilo : metanol = 20 : 1);

RMN 1H (CDCh): 51,48-1,60, 2,26, 2,37, 3,85, 4,48-4,62, 4,91-5,06, 6,26, 6,80, 7,26, 7,32-7,43, 7,82, 7,92. Ejemplos 14-1 a 14-13:

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 2 ^ Ejemplo de Referencia 3 ^ Ejemplo de Referencia 4 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 se realizó usando clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina o un compuesto de amina correspondiente en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina, usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en lugar de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina y usando un ácido borónico correspondiente en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

Ejemplo 14-1: 5-(1-Benzofuran-3-il)-N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

CCF: Rf 0,65 (acetato de etilo : metanol = 10 : 1);

RMN 1H (CDCh): 8 1,50-1,60, 2,26, 3,86, 4,82-5,02, 6,24, 6,90, 7,22-7,44, 7,54-7,59, 7,61-7,65, 7,72, 7,91. Ejemplo 14-2: 5-(1,2-Benzotiazol-5-il)-N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

CCF: Rf 0,54 (acetato de etilo, sílice NH);

RMN 1H (CDCh): 8 1,48-1,58, 2,27, 3,87, 4,84-5,02, 6,18-6,23, 6,87, 7,68-7,72, 7,91, 8,01-8,05, 8,16-8,17, 8,95.

Ejemplo 14-3: 5-(2,1-Benzotiazol-5-il)-N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina CCF: Rf 0,23 (acetato de etilo);

RMN 1H (CDCh): 8 1,51-1,57, 2,27, 3,86, 4,88-5,02, 6,20, 6,89, 7,61-7,66, 7,84, 7,89-7,94,9,18.

Ejemplo 14-4: N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-isopropil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

CCF: Rf 0,36 (acetato de etilo : metanol = 5:1);

RMN 1H (CDCh): 8 1,51-1,58, 2,27, 3,86, 4,79-4,83, 4,91-5,02, 6,17, 6,83, 7,14-7,18, 7,37-7,40, 7,93, 7,98-8,01, 8,37-8,40, 8,79.

Ejemplo 14-5: 5-(4-Amino-2-{[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pyiimidin-5-il)-1(2H)-isoquinolinona

CCF: Rf 0,27 (acetato de etilo);

RMN 1H (CD3OD): 81,56-1,64, 3,13, 4,98-5,07, 6,43-6,67, 7,12, 7,13-7,17, 7,58-7,79, 8,36-8,41, 9,08-9,16.

Ejemplo 14-6: N2-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-7-isopropil-5-(5-quinolinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina CCF: Rf 0,23 (acetato de etilo);

RMN 1H (CDCla): 8 1,52-1,68, 3,07, 4,52-4,62, 4,98-5,10, 6,98, 7,31-7,38, 7,39-7,44, 7,60-7,67, 7,74-7,82, 8,15 8,19, 8,28-8,32, 8,95-8,99, 9,01-9,09.

Ejemplo 14-7: Acetato de metil(4-{[4-amino-5-(1-benzofuran-5-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-2-il]amino}-3-metil-1H-pirazol-1-ilo)

CCF: Rf 0,50 (acetato de etilo);

RMN 1H (CDCh): 51,49-1,55, 2,29, 3,78, 4,86, 4,90-5,00, 6,26, 6,78-6,81, 7,39-7,43, 7,54-7,59, 7,67-7,70, 8,05. Ejemplo 14-8: 5-(1-Benzofuran-5-il)-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina CCF: Rf 0,58 (acetato de etilo);

RMN 1H (CDCh): 8 1,44-1,51, 2,23, 3,80, 4,83-5,02, 6,01, 6,77, 6,78-6,81, 7,39-7,44, 7,53-7,58, 7,66-7,70, 7,84. Ejemplo 14-9: 5-(1-Benzofuran-5-il)-N2-[1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

CCF: Rf 0,56 (hexano : acetato de etilo = 2:3);

RMN 1H (CDCh): 8 1,53-1,60, 2,32, 4,89-5,03, 6,29, 6,79-6,84, 7,40-7,45, 7,55-7,61, 7,65-7,72, 8,45.

Ejemplo 14-10: 5-(1-Benzofuran-5-il)-N2-(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina CCF: Rf 0,25 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN 1H (CDCh): 8 1,52-1,59, 2,37, 2,63, 4,89-5,03, 6,59-6,66, 6,80-6,84, 7,39-7,43, 7,56-7,60, 7,67-7,71.

Ejemplo 14-11: 5-(1-Benzofuran-5-il)-7-isopropil-N2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

CCF: Rf 0,48 (hexano : acetato de etilo = 1 : 4);

RMN 1H (CDCh): 8 1,46-1,54, 3,77, 3,96, 4,80-5,01,6,32, 6,70-6,81, 7,40-7,44, 7,54-7,58, 7,66-7,70, 7,86.

Ejemplo 14-12: 5-[4-(Difluorometoxi)fenil]-N2-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina CCF: Rf 0,33 (hexano : acetato de etilo = 2:1);

RMN 1H (CDCh): 8 1,53-1,58, 3,07, 4,92-5,03, 6,32-6,81, 6,89, 7,18-7,27, 7,28-7,34, 7,47-7,51, 7,62-7,67, 7,73-7,77, 9,00-9,07.

Ejemplo 14-13: 4-{[4-Amino-5-(4-cloro-3-metoxifenil)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-fluoro-N-metilbenzamida CCF: Rf 0,47 (hexano : acetato de etilo = 1 : 4);

RMN 1H (CDCh): 8 1,50-1,60, 3,00-3,03, 3,96, 4,92-5,03, 6,00-6,08, 6,89, 7,00-7,12, 7,18-7,21, 7,40-7,45, 7,52-7,59, 8,80-8,86.

Ejemplo de Referencia 15: 4-{[4-Amino-5-(1-benzofuran-5-il)-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3fluorobenzoato de metilo

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 2 ^ Ejemplo de Referencia 3 ^ Ejemplo de Referencia 4 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 se realizó usando metil 4-amino-3-fluorobenzoato en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina, usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en lugar de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina y usando ácido benzofuran-5-borónico en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,81 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,55-1,62,3,90, 4,93-5,06, 6,81, 6,89, 7,22-7,28, 7,40-7,44, 7,56-7,61, 7,64-7,77, 7,84-7,91, 8,84-8,92.

Ejemplo 15: Ácido 4-{[4-amino-5-(1-benzofuran-5-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-fluorobenzoico

A una solución del compuesto (113 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 15 en etanol (5 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (1 ml), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 3 horas. La solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y, posteriormente, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto de la presente invención (65 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,45 (hexano : acetato de etilo = 2:3);

RMN 1H (DMSO-d6): 81,43-1,49, 4,80-4,95, 6,00-6,30, 6,96-7,00, 7,26, 7,36-7,42, 7,60-7,76, 8,00-8,03, 8,25-8,43, 8,60-8,71.

Ejemplo 16: Ácido [(4-{[4-amino-5-(1-benzofuran-5-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-fluorofenil)sulfonil]acético

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 2 ^ Ejemplo de Referencia 3 ^ Ejemplo de Referencia 4 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 ^ Ejemplo 15 se realizó usando [(4-amino-3-fluorofenil)sulfonil]acetato de etilo en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina, usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en lugar de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina y usando ácido benzofuran-5-borónico en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,40 (acetato de etilo : metanol = 3:1);

RMN 1H (DMSO-d6): 81,40-1,50, 4,44, 4,87-4,98, 5,95-6,18, 6,98-7,01, 7,25, 7,37-7,42, 7,63-7,75, 8,00-8,02, 8,45 8,50, 8,81-8,90.

Ejemplo 17: N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-indol-3-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 2 ^ Ejemplo de Referencia 3 ^ Ejemplo de Referencia 4 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 ^ Ejemplo 1 se realizó usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en lugar de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, y usando un producto protegido con N-tercbutildimetilsililo de ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indolo-3-borónico en lugar de ácido 1-(ferc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,40 (acetato de etilo : metanol = 20 : 1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,50-1,57, 2,26, 3,86, 4,81-5,02, 6,22, 6,84, 7,13-7,21, 7,25-7,31, 7,41-7,45, 7,64-7,70, 7,93, 8,29.

Ejemplos 18-1 a 18-2:

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 2 ^ Ejemplo de Referencia 3 ^ Ejemplo de Referencia 4 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 ^ Ejemplo 2 ^ Ejemplo 15 se realizó usando un compuesto de amina correspondiente en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina, usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en lugar de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina y usando ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il-4-borónico en lugar de ácido 1-(ferc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

Ejemplo 18-1: Ácido (4-{[4-amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-2,5-difluorofenil)acético

CCF: Rf 0,41 (acetato de etilo : metanol = 20 : 1);

RMN 1H (CD3OD): 81,57-1,63, 3,51, 4,95-5,03, 7,04-7,14, 7,17-7,22, 7,43-7,54, 8,04, 8,53-8,60.

Ejemplo 18-2: Ácido 2-(4-{[4-Amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-2,3-difluorofenil)-2-metilpropanoico

CCF: Rf 0,61 (acetato de etilo : metanol = 20 : 1);

RMN 1H (CD3OD): 81,54-1,60, 4,94-5,03, 7,07-7,21, 7,43-7,54, 8,03, 8,33-8,40.

Ejemplo de Referencia 16: [4-({4-Amino-7-(propan-2-il)-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-3-metil-1H-pirazol-1-il]acetato de bencilo

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 2 ^ Ejemplo de Referencia 3 ^ Ejemplo de Referencia 4 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 se realizó acetato de usando bencil(4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-ilo) en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina, usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en lugar de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina y usando ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il-4-borónico en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,62 (acetato de etilo);

RMN 1H (CDCl3): 8 1,42-1,58, 1,62-1,84, 2,04-2,23, 2,35, 2,54-2,67, 3,73-3,83, 4,03-4,11, 4,80-5,00, 5,22, 5,74 5,80, 6,22, 6,95, 7,19-7,38, 7,42-7,49, 7,52-7,57, 8,07.

Ejemplo de Referencia 17: Ácido [4-({4-amino-7-(propan-2-il)-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-3-metil-1H-pirazol-1-il]acético

A una solución del compuesto (20 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 16 en etanol (1 ml), se añadió paladio al 10 % sobre carbono (Pd/C) (4 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto de la presente invención (15 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,39 (acetato de etilo : metanol = 1 : 1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,42-1,58, 1,62-1,84, 2,00-2,65, 2,35, 3,68-3,83, 4,02-4,10, 4,78-4,95, 5,75-5,82, 6,98, 7,13 7,19, 7,42-7,48, 7,59-7,64, 7,71, 8,01.

Ejemplo de Referencia 18: 2-[4-({4-Amino-7-(propan-2-il)-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-3-metil-1H-pirazol-1-il]acetamida

A una solución del compuesto (50 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 17 en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadieron diisopropiletilamina (25 jl), cloruro de amonio (8 mg) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (abreviado, en lo sucesivo en el presente documento, como HATU) (54 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (37 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,43 (acetato de etilo : metanol = 9 : 1);

RMN 1H (CDCla): 8 1,51-1,59, 1,62-1,88, 2,06-2,24, 2,37, 2,54-2,67, 3,73-3,83, 4,03-4,11, 4,77, 4,87-5,01, 5,39 5,62, 5,75-5,80, 6,30, 6,99, 7,18-7,21, 7,43-7,49, 7,56-7,61, 8,03, 8,09.

Ejemplo 19: 2-(4-{[4-Amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetamida

A una solución del compuesto (10 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 18 en diclorometano (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético (140 j l ) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 6 horas. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de capa fina preparativa para dar el compuesto de la presente invención (5,5 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,40 (acetato de etilo : metanol = 1 : 1);

RMN 1H (CD3OD): 81,56-1,61, 2,29, 4,81, 4,95-5,04, 7,17, 7,19-7,22, 7,43-7,57, 8,05, 8,10.

Ejemplo 20: (4-{[4-Amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetonitrilo

A una solución del compuesto (20 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 18 en diclorometano (1,5 ml), se añadieron piridina (0,5 ml) y anhídrido trifluoroacético (27 j l) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar un producto protegido con tetrahidropirano del compuesto del título (15 mg). Un procedimiento similar al del Ejemplo 2 se realizó usando el producto protegido con tetrahidropirano (15 mg) para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,29 (acetato de etilo);

RMN 1H (CDCla): 8 1,56-1,61, 2,29, 4,88-5,04, 6,41, 7,02, 7,20-7,23, 7,43-7,48, 8,14, 8,22.

Ejemplo 21: 4-{[4-Amino-5-(1-benzofuran-5-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-fluorobenzamida

A una solución del compuesto (20 mg) preparado en el Ejemplo 15 en N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadieron diisopropiletilamina (23 jl), N,N-dimetiletilendiamina (10 j l) y HATU (26 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto de la presente invención (19 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,30 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2, sílice NH);

RMN 1H (CDCla): 8 1,53-1,60, 2,29, 2,49-2,57, 3,48-3,56, 4,94-5,08, 6,75-6,83, 6,88, 7,18-7,22, 7,40-7,45, 7,55 7,64, 7,68-7,72, 8,81-8,88.

Ejemplo 22: 4-{[4-Amino-5-(4-cloro-3-hidroxifenil)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-fluoro-N-metilbenzamida

A una solución del compuesto (32 mg) preparado en el Ejemplo 14-13 en diclorometano (2 ml), se añadió tribromuro de boro (38 j l) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a 0 °C y, posteriormente, se añadió agua amoniacal a la solución. La solución de reacción se extrajo con diclorometano y, posteriormente, la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar un trifluoroacetato del compuesto de la presente invención. Al trifluoroacetato, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida para dar el compuesto de la presente invención (8 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,24 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN 1H (DMSO-da): 81,42-1,47, 2,76-2,80, 4,76-4,86, 6,91-6,97, 6,98-7,00, 7,17-7,22, 7,63-7,72, 8,36-8,41, 8,43 8,52, 10,28.

Ejemplo de Referencia 19: 2,4-Didoro-5-yodo-7-(oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 2 ^ Ejemplo de Referencia 4 se realizó usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en lugar de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, y usando oxetan-3-ol en lugar de isopropanol para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,51 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);

RMN 1H (CDCla): 84,84-4,92, 5,15-5,23, 5,92-6,02, 7,89.

Ejemplo de Referencia 20: 2-Cloro-5-yodo-7-(oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Una solución del compuesto (127 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 19 en amoniaco/metanol (1,5 ml, 8 M) se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 90 °C durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y, posteriormente, se lavó con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con agua, hexano y acetato de etilo para dar el compuesto del título (88 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,33 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);

RMN 1H (CDCla): 84,80-4,88, 5,09-5,20, 5,70-5,98, 7,56.

Ejemplo 23: 1-(4-{[4-Amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-(3-oxetanil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-metil-1H-pirazol-1 -il)-2-metil-2-propanol

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 ^ Ejemplo 2 se realizó usando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 20 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 8, usando 1-(4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol en lugar de clorhidrato de 1,3-dimetilpirazol-4-amina, y usando ácido [1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]borónico en lugar del ácido borónico preparado en el Ejemplo de Referencia 11 para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,51 (acetato de etilo : metanol = 9 : 1);

RMN 1H (CDCls): 8 1,19, 2,29, 4,01, 4,84-4,96, 5,12-5,18, 5,34-5,40, 5,65-5,77, 6,33, 7,12, 7,20-7,23, 7,45-7,50, 8,12, 8,23.

Ejemplo de Referencia 21: 2,4-Dicloro-7-(difluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

2,4-Dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (188 mg) se disolvió en una solución acuosa (2,7 ml) de hidróxido de potasio (898 mg). A la solución, se añadió una solución de 1-cloro-4-clorodifluorometanosulfonilbenceno (392 mg) en acetonitrilo (3 ml) a -78 °C, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. A la solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, posteriormente, se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con metanol y, posteriormente, se filtró para dar el compuesto del título (96 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf 0,25 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN 1H (CDCls): 86,78-6,80, 7,52-7,92.

Ejemplo 24: 4-{[4-Amino-5-(1-benzofuran-5-il)-7-(difluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 ^ Ejemplo de Referencia 2 ^ Ejemplo de Referencia 3 ^ Ejemplo de Referencia 5 ^ Ejemplo de Referencia 6 ^ Ejemplo de Referencia 7 ^ Ejemplo de Referencia 8 ^ Ejemplo de Referencia 9 se realizó usando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 21 en lugar de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, usando ácido benzofuran-5-borónico en lugar de ácido 1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-5-ilborónico, y usando 4-amino-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida en lugar de 2-fluoro-4-(metilsulfonil)anilina para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas.

CCF: Rf: 0,37 (diclorometano: metanol = 9 : 1);

RMN 1H (CDCla): 63,00-3,18, 5,02-5,12, 6,82-6,84, 7,05, 7,16-7,19, 7,21-7,27, 7,40-7,45, 7,48-7,89, 8,58-8,64.

Ejemplo de Referencia 22: N,N-dibencil-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 2,4-dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (19 mg) en isopropanol (1 ml), se añadió dibencilamina (20 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, posteriormente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (30 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas. RMN 1H (CDCla): 64,99, 6,49-6,53, 7,28 7,36, 7,55-7,59.

Ejemplo de Referencia 23: 4-{[4-(Dibencilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amino}-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

A una solución del compuesto (30 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 22 y 4-amino-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (31,5 mg) en ferc-butanol (2 ml) se añadieron carbonato de potasio (36 mg) y Xantphos (10 mg), y la mezcla se desaireó. En una atmósfera de nitrógeno, a la solución de reacción, se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)(Pd2 (dba)3) (8 mg), y la mezcla se calentó a 120 °C durante 1 hora usando un microondas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (40 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas. RMN 1H (CDCh): 63,06, 5,01, 6,42-6,49, 6,73, 7,15, 7,20, 7,28-7,38, 7,50-7,51, 8,50.

Ejemplo de Referencia 24: 4-{[7-Bromo-4-(dibencilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amino}-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

A una solución del compuesto (30 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 23 en diclorometano (5 ml), se añadió N-bromosuccinimida (11 mg) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (40 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas. RMN 1H (CDCh): 63,07, 4,99, 6,52, 6,85, 6,87, 7,19-7,23, 7,27-7,38, 8,68.

Ejemplo de Referencia 25: 4-{[4-(Dibencilamino)-7-(prop-1-en-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amino}-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

A una solución del compuesto (40 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 24 en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (24 mg), solución acuosa de bicarbonato de sodio 2 M (0,11 ml) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (Il)-diclorometano (complejo de PdCl2(dppf)CH2Cl2 ) (6 mg). La solución de reacción se desaireó y, posteriormente, en una atmósfera de nitrógeno, la solución se agitó a 80 °C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (35 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas. RMN 1H (CDCh): 62,22, 3,06, 5,01, 5,38, 6,21, 6,47, 6,50, 6,75, 7,12-7,21, 7,27-7,38, 8,41.

Ejemplo de Referencia 26: 4-{[4-Amino-7-(propan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amino}-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

A una solución del compuesto (35 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 25 en etanol (3 ml), se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (Pd(OH)2/C) (3,5 mg, 10 % en peso) y, en una atmósfera de gas hidrógeno, la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y, posteriormente, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (15 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas. RMN 1H (CDCh): 8 1,34, 3,08, 3,46-3,53, 5,20, 6,38, 6,55, 6,80, 7,20-7,29, 8,61.

Ejemplo de Referencia 27: 4-{[4-Amino-5-bromo-7-(propan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amino}-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

A una solución del compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 26 en tetrahidrofurano (30 ml), se añadió N-bromosuccinimida (50 mg) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (130 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas. RMN 1H (CDCh): 8 1,34, 3,08, 3,40-3,47, 6,19, 6,36, 6,96, 7,21-7,27, 8,48.

Ejemplo de Referencia 28: 4-({4-Amino-5-[3-(benciloxi)fenil]-7-(propan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}amino)-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

A una solución del compuesto (130 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 27 en 1,4-dioxano (15 ml), se añadieron ácido 3-benciloxifenilborónico (137 mg), una solución acuosa de fosfato de tripotasio 2 M (0,45 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)4) (69 mg). La solución de reacción se desaireó y, posteriormente, en una atmósfera de nitrógeno, la solución se agitó a 100 °C durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (33 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas. RMN 1H (CDCh): 81,42, 3,09, 3,48 3,55, 5,13, 6,37, 6,78, 6,97-7,00, 7,07-7,09, 7,21-7,24, 7,28-7,29, 7,34-7,46, 8,61.

Ejemplo 25: 4-{[4-Amino-5-(3-hidroxifenil)-7-isopropilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amino}-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

A una solución del compuesto (33 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 28 en etanol (10 ml), se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (Pd(OH)2/C) (6,6 mg, 20 % en peso) y, en una atmósfera de gas hidrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y, posteriormente, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua, sistema de MPLC Isco Combiflash Companion) para dar el compuesto de la presente invención (17 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas. RMN 1H (CDCÍ3): 8 1,41, 3,09, 3,47-3,54, 5,27, 5,95, 6,34, 6,73-6,88, 6,99-7,02, 7,19-7,25, 8,61.

Pureza (CL-EM/ELSD): 100 % (Tiempo de retención: 0,96 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 449 (M+H)+.

Ejemplos 26-1 a 26-3:

Un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 23 ^ Ejemplo de Referencia 24 ^ Ejemplo de Referencia 25 ^ Ejemplo de Referencia 26 ^ Ejemplo de Referencia 27 ^ Ejemplo de referencia 28 ^ Ejemplo 2 se realizó usando 4-amino-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida o un compuesto de amina correspondiente en lugar de 4-amino-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida, y usando ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol en lugar de 4-benciloxifenilborónico para dar el compuesto de la presente invención que tiene las siguientes propiedades físicas. En paralelo, se realizó una purificación preparativa por HPLC en lugar de la cromatografía en columna sobre gel de sílice en el Ejemplo 2.

Ejemplo 26-1: Trifluoroacetato de 4-{[4-amino-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amino}-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

RMN 1H (CDCla): 5 1,35, 2,98, 3,36-3,45, 6,55, 7,13-7,55, 7,97, 8,07, 8,61, 13,21. Pureza (CL-EM/ELSD): 100% (Tiempo de retención: 0,94 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 473 (M+H)+.

Ejemplo 26-2: Trifluoroacetato de N2-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2,4-diamina

RMN 1H (DMSO-da): 51,38, 3,23, 3,41-3,51,6,59, 7,23, 7,41-7,56, 7,71-7,77, 7,98, 8,46, 8,55.

Pureza (CL-EM/ELSD): 100 % (Tiempo de retención: 0,97 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 480 (M+H)+.

Ejemplo 26-3: Trifluoroacetato de N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-indazol-4-il)-7-isopropilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2,4-diamina

RMN 1H (DMSO-da): 51,36, 2,15, 3,38-3,45, 3,75, 6,50, 7,10-7,12, 7,40-7,44, 7,52-7,54, 7,84-7,97, 7,98, 13,21. Pureza (CL-EM/ELSD): 99,8 % (Tiempo de retención: 0,81 minutos);

MASA (IEN, Pos.): 402 (M+H)+.

Ejemplos experimentales farmacológicos:

Ejemplo experimental farmacológico 1: Medición de la actividad inhibidora de Brk

Medición de una actividad inhibidora sobre enzima Brk se realizó usando un sistema LanthaScreen (marca registrada) (Invitrogen) de acuerdo con el manual adjunto. A continuación se describen reactivos usados.

Tampón de reacción: Una solución que contenía HEPES 50 mmol/l (pH 7,5), Brij 35 al 0,01 %, MgCl210 mmol/l y EGTA 1 mmol/l se preparó usando agua purificada.

Una solución de una sustancia de prueba (el compuesto de la presente invención): Una solución de cada concentración de un compuesto de prueba en DMSO se diluyó 20 veces con Tampón de Reacción, y se preparó una solución que contenía un compuesto de prueba a una concentración 5 veces la de una concentración final.

Una solución de enzima: Una solución que contenía 480 ng/ml de enzima Brk se preparó usando Tampón de Reacción.

Una solución de sustrato: Una solución que contenía 57 ^mol/l de ATP y 500 nmol/l de Fluoresceína-Poli GT (Invitrogen) se preparó usando Tampón de Reacción.

Una solución de detección: Una solución que contenía 20 mmol/l de EDTA y 4 nmol/l de PY20 (Invitrogen) se preparó usando Dilución B (Invitrogen).

En una placa de 96 pocillos (Nunc), se dispensó una solución de 10 mmol/l de un compuesto de prueba en DMSO y, además, se preparó una serie de dilución a una relación común de tres usando DMSO. A cada uno de los pocillos de la placa de 96 pocillos para la medición, 5 ^l de Tampón de Reacción que contenía DMSO se añadió para un grupo de blanco y un grupo de vehículo y 5 ^l de una solución de sustancia de prueba se añadió para un grupo de sustancia de prueba. A continuación, 10 ^l por pocillo de Tampón de Reacción se añadió para el grupo de blanco, y 10 ^l por pocillo de la solución de enzima se añadió para el grupo de vehículo y el grupo de compuestos de prueba y, posteriormente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de completar la agitación, se añadieron 10 ^l de la solución de sustrato a cada uno de los pocillos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una condición de penumbra durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadieron 25 |jl de la solución de detección a cada pocillo, y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente bajo una condición de penumbra durante 30 minutos. Después de dejarse reposar, se midieron intensidades de fluorescencia a 520 nm y 495 nm usando Analyst GT (Molecular Devices, LLC) cuando se irradió con una luz de excitación a 340 nm. Se cuantificó la fosforilación del sustrato artificial mediante Transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal (TR-FRET). Con respecto a cada pocillo, se calculó la relación TR-FRET dividiendo la señal de fluorescencia a 52o nm entre la señal de fluorescencia a 495 nm, y se calculó la tasa de inhibición (%) en el grupo de compuestos de prueba de acuerdo con la siguiente Fórmula numérica 1.

[Fórmula numérica 1]

Velocidad de inhibición (%) = {1 -(relación TR-FRET del grupo del compuesto de ensayo - A) / (B - A)} x 100

A: Valor medio de la relación TR-FRET de grupo de blanco

B: Valor medio de la relación TR-FRET de grupo de vehículo

El valor (valor de CI50) de la tasa de inhibición del 50 % del compuesto de prueba se calculó a partir de la curva de inhibición basándose en la tasa de inhibición a cada concentración del compuesto de prueba.

Como resultado, se halló que cada valor de CI50 de los compuestos de la presente invención era igual a o menor que 0,1 jmol/l, y el compuesto de la presente invención tiene una potente actividad inhibidora de Brk. Por ejemplo, los valores de CI50 de varios compuestos de la presente invención eran como se muestra en la siguiente Tabla 1.

Ejemplo experimental farmacológico 2: Pruebas de actividades inhibidoras de enzima sobre quinasas que no sean Brk (Experimento sobre la selectividad)

2-1: Actividad inhibidora de Lck

La fosforilación de tirosina de Lck se realizó usando Kit de Ensayo de Quinasa Z'-LYTE-Péptido Tyr 2 (Invitrogen) que contenía los siguientes reactivos (Péptido Tyr 2, Fosfo-Péptido Tyr 2, 5 x Tampón de Quinasa, ATP, Reactivo de Colorante A, Tampón de Colorante y Reactivo de Parada) y Lck. La actividad de Lck se determinó usando el método de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET).

Se añadió una solución diluida (5 j l) del compuesto de la presente invención en dimetilsulfóxido (DMSO; Sigma-Aldrich Co. LLC) a una placa de ensayo de 96 pocillos. Además, se añadió Péptido/Tampón de Quinasa compuesto por DL-ditiotreitol (DTT; 2 mM), Péptido Tyr 2 (2 jM), Tampón de Quinasa y Lck a la placa de ensayo, y la solución de reacción se preincubó a 25 °C durante 20 minutos. Entonces, una solución de ATP (5 j l ) compuesta por adenosina trifosfato (ATP; 45 jM ) y Tampón de Quinasa se añadió y la solución de reacción se incubó a 25 °C durante 1 hora. Después de la incubación, se añadió Solución de Colorante A (10 j l) compuesta por Reactivo de Colorante B y Tampón de Colorante, y la solución de reacción se incubó a 25 °C durante 1 hora. Se añadió Reactivo de Parada (10 j l) a cada pocillo de tal modo que la reacción enzimática se detuvo. El colorante fluorescente de cada pocillo se midió en un lector de placas fluorescentes usando longitudes de onda de 445 nm y 520 nm. La relación de fosforilación se determinó mediante una relación de colorante a 445 nm con respecto a 520 nm de acuerdo con manual adjunto.

La tasa de inhibición (%) del compuesto de la presente invención se calculó de acuerdo con la siguiente Fórmula numérica 2.

[Fórmula numérica 2]

Tasa de inhibición (%) = {1 -(AX - AB)/(AC - AB)} x 100

AX: Relación de fosforilación en la adición del compuesto de la presente invención

AB: Relación de fosforilación en el blanco

AC: Relación de fosforilación en la adición de solo DMSO

El valor de una tasa de inhibición del 50 % (CI50) del compuesto de la presente invención se determinó a partir de la curva de inhibición basándose en la tasa de inhibición a cada concentración del compuesto de la presente invención.

2-2: Actividad inhibidora de Syk

El compuesto de la presente invención se disolvió en DMSO para preparar una solución con una concentración de 100 veces la de la concentración de prueba de 1 pmol/l. La solución se diluyó adicionalmente 25 veces con Tampón de Ensayo (HEPES 20 mmol/l, Triton X-100 al 0,01 %, DTT 2 mmol/l, pH 7,5) para dar una solución de sustancia de prueba. Con respecto a una sustancia de control positivo (Estaurosporina), una solución de la sustancia de control positivo se preparó de una manera similar.

Cinco microlitros de una solución de sustancia de prueba con una concentración de cuatro veces preparada usando Tampón de Ensayo, 5 pl de una solución de un sustrato (Blk/Lyntide)/ATP/un metal (Mg) con una concentración de cuatro veces y 10 pl de una solución de Syk quinasa con una concentración de dos veces se mezclaron en un pocillo de una placa de 384 pocillos hecha de polipropileno, y la mezcla se sometió a una reacción a temperatura ambiente durante 1 hora (la concentración final del sustrato fue de 1.000 nmol/l, y la concentración final de ATP fue de 26 pmol/l). A la mezcla se le añadieron 60 pl de Tampón de Terminación (QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences, Inc.) para detener la reacción. El péptido de sustrato y el péptido fosforilado en la solución de reacción se separaron y se cuantificaron. La reacción de quinasa se evaluó mediante una relación de productos (P/(P S)) calculada a partir de la altura de pico (S) del péptido de sustrato y una altura de pico (P) del péptido fosforilado.

Las tasas de inhibición de los compuestos de la presente invención sobre quinasas Lck y Syk en el Ejemplo Farmacológico 2, por ejemplo, en los casos de los compuestos de la presente invención del Ejemplo 1, el Ejemplo 4 3 y el Ejemplo 13-1, eran como se muestra en la siguiente Tabla 2.

T l 2

A partir del resultado, con respecto a una actividad inhibidora selectiva sobre Brk frente a Lck, en el caso del compuesto del Ejemplo 1, la actividad inhibidora selectiva sobre Brk frente a Lck fue de 4.762 veces, en el caso del compuesto del Ejemplo 4-3, la actividad inhibidora selectiva sobre Brk frente a Lck fue de 294 veces y, en el caso del compuesto del Ejemplo 13-1, la actividad inhibidora selectiva sobre Brk frente a Lck fue de 3.030 veces. Además, sobre Syk, ninguno de los tres compuestos tuvo actividad inhibidora alguna a 1 pM. En consecuencia, se halló que el compuesto de la presente invención tiene una potente actividad inhibidora de Brk y es excelente en cuanto a la selectividad de Brk.

[Ejemplos de preparación]

Ejemplo de preparación 1

Los siguientes ingredientes se pueden mezclar de manera convencional y comprimirse para dar 10.000 comprimidos que contienen cada uno 10 mg del ingrediente activo.

• N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina... 100 g

• Carboximetilcelulosa de calcio (un agente desintegrante)... 20 g

• Estearato de magnesio (un lubricante)... 10 g

• Celulosa microcristalina... 870 g

Aplicabilidad industrial

El compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora de Brk, y es efectivo para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que está implicada Brk, por ejemplo, cáncer y similares.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):

en donde:

representa

R1 representa un halógeno, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, NR4R5, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4, dicho grupo alquilo C1-4 o dicho grupo alcoxi C1-4 pueden estar sustituidos con un halógeno; R4 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;

p representa un número entero de 0 a 7;

R3 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alquenilo C2-4, un grupo alquinilo C2-4, un grupo (cicloalquilo C3-6 )-(CH2)r o un grupo (heterociclo saturado de 3 a 6 miembros)-(CH2)s, dicho R3 puede estar sustituido con un halógeno;

r representa un número entero de 0 a 4;

s representa un número entero de 0 a 4;

dicho grupo alquilo C1-4 o dicho grupo alcoxi C1-4 puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, C(O)R8, NR9R10 y SO2R11;

R6 representa un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o NR12R13; R7 y R11 representan cada uno independientemente un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-4 o un grupo cicloalquilo C3-6, dicho grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con un halógeno o CO2R14;

R8 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4 o NR15R16;

R9, R10, R12 y R13 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C1-4 o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con NR15R16;

R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4;

R15 o R16 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;

q representa un número entero de 0 a 7;

con la condición de que, cuando p y q representan cada uno un número entero de 2 o más, R1 y R2 cada uno independientemente pueden ser iguales o diferentes;

una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde q es un número entero de 1 o más.

3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que se representa por la fórmula general (I-a):

en donde, todos los símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en la reivindicación 1.

4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que se representa por la fórmula general (I-b):

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, en donde R3 es un grupo alquilo ramificado C3-4 que puede estar sustituido con un halógeno.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 4 y 5, en donde el Anillo 2 es un anillo de benceno, y cuando q representa un número entero de 1 o más, al menos un R2 es un halógeno.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 5, en donde el Anillo 2 es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se representa por la fórmula general (I-c):

en donde, todos los símbolos representan los mismos significados que los de los símbolos expuestos en la reivindicación 1.9

9. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que es:

(1) N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;

(2) N6-(l,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; (3) 3-(7-doro-1H-indazol-4-il)-N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-isopropil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; (4) N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;

(5 ) 3-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-isopropil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; o

una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 9, que es:

N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;

una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 9, que es:

(2) N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; (3) 3-(7-cloro-1H-indazol-4-il)-N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; (4) N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(1H-indazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;

(5 ) 3-(7-fluoro-1H-indazol-4-il)-N6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; o

(6) 4-(4-amino-2-{[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1H-indazol-7-carbonitrilo.

12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 9 y 11, que es:

N6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(1H-indol-5-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina.

13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo como un principio activo.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 13, para su uso en la prevención y/o el tratamiento del cáncer, opcionalmente en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de intestino grueso, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, tumor cerebral, glioma, adenoma hipofisario, melanoma maligno uveal, meningioma, timoma, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer duodenal, cáncer hepatocelular, cáncer de las vías biliares, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, cáncer de células renales, cáncer de pelvis renal-ureteral, cáncer de vejiga, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer vulvar, cáncer de piel, tumor óseo maligno, sarcoma de tejidos blandos, condrosarcoma, leucemia, síndrome mielodisplásico y mieloma múltiple.

15. Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo junto con al menos un tipo seleccionado entre un agente alquilante, un antimetabolito, un antibiótico anticáncer, un preparado derivado de plantas, un preparado de hormonas, un compuesto de platino, un inhibidor de topoisomerasa, un inhibidor de quinasa, un anticuerpo anti-CD20, un anticuerpo anti-HER2, un anticuerpo anti-EGFR y un anticuerpo anti-VEGF.