NO315559B1 - 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasöytisk preparat - Google Patents

2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasöytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO315559B1
NO315559B1 NO20001102A NO20001102A NO315559B1 NO 315559 B1 NO315559 B1 NO 315559B1 NO 20001102 A NO20001102 A NO 20001102A NO 20001102 A NO20001102 A NO 20001102A NO 315559 B1 NO315559 B1 NO 315559B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
phenyl
compound
alkoxy
compounds
Prior art date
Application number
NO20001102A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20001102L (no
NO20001102D0 (no
Inventor
Paul John Beswick
Ian Baxter Campbell
Neil Mathews
Alan Naylor
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9718792.6A external-priority patent/GB9718792D0/en
Priority claimed from GBGB9727116.7A external-priority patent/GB9727116D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20001102D0 publication Critical patent/NO20001102D0/no
Publication of NO20001102L publication Critical patent/NO20001102L/no
Publication of NO315559B1 publication Critical patent/NO315559B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyrazolo[1,5-b]pyirdazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasøytiske preparater inneholdende dem.
Enzymet cyklooksygenase (COX) er nylig blitt oppdaget å eksistere i to isoformer, COX-1 og COX-2. COX-1 korresponderer med det opprinnelige identifiserte konstitu-tive enzymet, mens COX-2 er raskt og lett induserbar av flere midler omfattende mitogener, endotoxin, hormoner, cytokiner og vekstfaktorer. Prosta-glandiner dannet av virkningen av COX har både fysiologiske og patologiske roller. Det er generelt antatt at COX-1 er ansvarlig for viktige fysiologiske funksjoner slik som opprettholdelse av integriteten og blodstrømningen i nyrene. I motsetning til den induserbare formen,
er COX-2 antatt å våre ansvarlig for de patologiske effekter av prostaglandiner hvor rask induksjon av enzymet forekommer i respons til slike midler som inflammatoriske midler, hormoner, vekstfaktorer og cytokiner. En selektiv inhibitor av COX-2 vil derfor ha anti-inflammatoriske, anti-pyretiske og analgesiske egenskaper, uten potensielle bivirkninger assosiert med hemning av COX-1. Vi har nå funnet ny gruppe med forbindelser som er både kraftige og selektive inhibitorer av COX-2.
Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig forbindelsene med formel (I)
og farmasøytisk godtagbare derivater derav hvor:
R° er halogen, C^alkoksy eller Ci^alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer;
R<1> og R<2> er uavhengig valgt fra H, Ci^alkyl substituert med én eller flere fluoratomer, Ci.6alkylsulfonyl eller Ci.6alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer; og
R3 er C^alkyl eller NH2.
Med farmasøytisk godtagbart derivat menes et hvilket som helst farmasøytisk godtagbart salt, solvat eller ester, eller salt eller solvat av slik ester, av forbindelsene med formel (I), eller hvilke som helst andre forbindelser som ved administrering til mottageren kan tilveiebringe (direkte eller indirekte) en forbindelse med formel (I) eller en aktiv metabolitt eller rest derav.
Det vil forstås at, for farmasøytisk anvendelse, vil salter referert til ovenfor være fysiologiske godtagbare salter, men andre salter kan finne anvendelse, for eksempel ved fremstilling av forbindelser med formel (I) og fysiologisk godtagbare salter derav.
Egnete farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel (I) omfatter syreaddisjonssalter dannet med uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider og sulfater.
Betegnelsen halogen blir anvendt for å representere fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen 'alkyl' som en gruppe eller del av en gruppe betyr en lineær eller forgre-net alkylgruppe, foreksempel en metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl ellert-butyl gruppe.
Fortrinnsvis er R° i 3- eller 4-stillingen av fenylringen, som definert i formel (I). Fortrinnsvis er R<1> i 6-stillingen i pyridazinringen, som definert i formel (I).
Fortrinnsvis er R° F, Ci.3alkoksy eller Ci^-alkoksy substituert med én eller mer fluoratomer.
Fortrinnsvis er R<1> Cnalkylsulfonyl, d^alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer, eller, når R° er d-ealkoksy, kan den også være H. Mer foretrukket er R<1 >Ci^alkylsulfonyl, d^alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer eller, når R° er Ci.6alkoksy eller d-ealkoksy substituert med én eller flere fluoratomer, kan også være H.
Fortrinnsvis er R<2> H.
Fortrinnsvis er R<3> metyl eller NH2.
I foreliggende oppfinnelse tilveiebringes én gruppe med forbindelser med formel (I)
(gruppe A) hvor: R° er F, daafkoksy eller Ci^alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer, eller R<1> er Ci^alkylsulfonyl, C^alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer, eller, når R° er C^alkoksy eller Ci_3alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer, kan også være H; R2 er H og R3 er metyl eller NH2.
Innen gruppe A, tilveiebringes en annen gruppe med forbindelser (gruppe A1) hvor R° er F, Ci.2alkoksy eller OCHF2; R<1> er metylsulfonyl eller OCHF2, eller, når R° er Ci-2alkoksy eller OCHF2, kan også være H; R<2> er H og R<3> er metyl eller NH2.
Innen gruppe A, tilveiebringes en ytterligere gruppe med forbindelser (gruppe A2) hvor R° er F, Ci-3alkoksy eller Ci.3alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer; R<1> er C^alkylsulfonyl, C^alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer eller, når R° er Ci.3alkoksy eller d^alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer, kan også være H; R<2> er H; og R<3> er metyl eller NH2.
Innen gruppene A, A1 og A2, er R° fortrinnsvis 3- eller 4-stillingen av fenylringen og R2 er fortrinnsvis i 6-stillingen av pyridazinringen.
Det er å bemerke at foreliggende oppfinnelse omfatter alle isomerer av forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare derivater, omfattende alle geomet-riske, tautomere og optiske former, og blandinger derav (f.eks. racemiske blandinger).
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: 3-{4-metansulfonyl-fenyl)-2-(4-metoksy-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; 6-difluorme-toksy-2-(4-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; 2-(4-etoksy-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; 2-(4-fluor-fenyl)-6-metansulfonyl-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; 2-{4-difluormetoksy-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; 4-[2-(4-etoksy-fenyl)-pyra-zolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-benzensulfonamid; 6-difluormetoksy-2-(3-fluor-fenyl)-3-{4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; og farmasøytisk godtagbare derivater derav.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er sterke og selektive inhibitorer av COX-2. Denne aktiviteten er illustrert ved deres evne til selektivt å hemme COX-2 over COX-1.
I betraktning av deres selektive COX-2 hemmende aktivitet, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse av interesse for anvendelse i human og veterinærmedisin, spesielt ved behandling av smerte (both kronisk og akutt), feber og inflammasjon ved en rekke tilstander og sykdommer. Slike tilstander og sykdommer er velkjente i fag-området og omfatter revmatisk feber; symptomer assosiert med influensa eller andre viral infeksjoner, slik som vanlig forkjølelse; smerter i lavere del av rygg og nakke; hodepine; tannpine; sprengninger og smerte; myosit; nevralgi; synovitt; artritt, omfattende revmatoid artritt; degenerative ledd sykdommer, omfattende osteoartritt; gikt og ankylosing spondylitt; tendinit; bursitt; hud-beslektede tilstander, slik som psoriasis, eksem, brannsår og dermatitt; skader, slik som sportsskader og de som oppstår fra kirurgiske og dentale prosedyrer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være nyttige for behandlingen av andre tilstander mediert av selektiv hemning av COX-2.
For eksempel kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemme cellulær og neoplastisk transformasjon og metastasisk tumorvekst og følgelig være nyttige ved behandlingen av visse cancersykdommer, slik som tarmkreft.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også forhindre neuronal skade ved å hemme dannelsen av neuronale frie rester (og følgelig oksydativ stress) og kan derfor anvendes ved behandling av slag; epilepsi; og epileptiske anfall (omfattende grand mal, petit mal, myoklonisk epilepsi og del-anfall).
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer også prostanoid-fremkalt glatt-muskelkontraksjon og kan følgelig anvendes ved behandling av dysmenorré og pre-matur fødsel.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer inflammatoriske prosesser og kan derfor anvendes ved behandling av astma, allergisk rhinitt og åndenød syndrom; gastrointestinale tilstander slik som inflammatorisk tarmsykdom, Chron's sykdom, gastritt, irritabel tarmsyndrom og ulcerativ kolitt; og inflammasjon i slike sykdommer som vaskulær sykdom, migrene, periarterit nodosa, tyroidit, aplastisk anemi, Hodgkin's sykdom, sclerodoma, type I diabetes, myasthenia gravis, multippel skle-rose, sorcoidosis, nefrotisk syndrom, Bechefs syndrom, polymyositis, gingivitt, kon-junktivitt og myokardial ischemi.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være nyttige ved behandling av oftalmiske sykdommer slik som retinit, retinopatier, uveitt og akutt skade av øye-vev.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være nyttige for behandlingen av kognitive lidelser slik som demens, spesielt degenerativ demens (omfattende senil demens, Alzheimers sykdom, Pick's sykdom, Huntington's chorea, Parkinson's sykdom og Creutzfeldt-Jakob sykdom), og vaskulær demens (omfattende multiinfarkt demens), som demens assosiert med intracranial-rom okkuperende lesjoner, traume, infeksjoner og beslektede tilstander (omfattende HIV infeksjon), metabolisme, toksi-ner, anoksi og vitaminmangel; og mild kognitiv reduksjon ved aldring, spesielt assosiert med alder hukommelsessvikt.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen, er det tilveiebrakt anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en tilstand som blir mediert av selektiv hemning av COX-2, så som en inflammatorisk lidelse.
Det er å bemerke at referanse til behandling heri omfatter både behandling av eta-blerte symptomer og profylaktisk behandling, hvis det ikke er angitt eksplisitt på annen måte.
Det vil forstås at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fordelaktig bli anvendt i sammenheng med én eller flere andre terapeutisk midler. Eksempler på egn-ede midler for adjunktiv terapi omfatter smerte-lindrende midler slik som en glycin-antagonist, en natriumkanal inhibitor (f.eks. lamotrigin), en forbindelse P antagonist (f.eks. en NKi antagonist), acetaminofen eller fenacetin; en matriks metallo-protein-ase inhibitor; en salpetersyre-oksyd-syntase (NOS) inhibitor (f.eks. en iNOS eller en nNOS inhibitor); en inhibitor for frigjøringen, eller virkning, av tumor nekrose faktor a; en antistoff-terapi (f.eks. en monoklonal antistoff-terapi); et stimuleringsmiddel omfattende kaffein; en H2-antagonist, slik som ranitidin; en proton pumpeinhibitor, slik som omeprazol; et antacid, slik som aluminium eller magnesium-hydroksyd; et anti-flatuleringsmiddel, slik som simetikon; et dekongestant, slik som fenylefrin, fenylpro-panolamin, pseudoefedrin, oksymetazolin, epinefrin, nafazolin, xylometazolin, propyl-heksedrin, eller levo-desoksyefedrin; et anti-tussiv, slik som kodein, hydrokodon, kar-mifen, karbetapentan, eller dekstrametorfan; et diuretisk middel; eller et beroligende middel eller ikke-beroligende antihistamin. Det er å bemerke at forbindelsene med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart derivat derav kan anvendes i kombinasjon med én eller flere andre terapeutiske midler.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare derivater blir hensiktsmessig administrert i form av farmasøytiske preparater. Således, i et annet aspekt ved oppfinnelsen, er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart derivat derav i blanding med én eller flere fysiologisk godtagbare bærere eller tilsetningsmidler. Slike preparater kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse på konvensjonell måte i blanding med én eller flere fysiologisk godtagbare bærere eller tilsetningsmidler.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytiske godtagbare derivater kan være formulert for administrering på en hvilken som helst egnet måte. De kan, for eksempel, være formulert for topisk administrering eller administrering ved inhalering eller, mer foretrukket, for oral, transdermal eller parenteral administrering. Det farmasøy-tiske preparatet kan være i en form slik at det kan tilveiebringe kontrollert frigjøring av forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare derivater.
For oral administrering kan det farmasøytiske preparatet være i form av, for eksempel, tabletter (omfattende sub-linguale tabletter), kapsler, pulvere, løsninger, siruper eller suspensjoner fremstilt ved konvensjonelle metoder med godtagbare tilsetningsmidler.
For transdermal administrering kan det farmasøytiske preparat bli gitt i form av et transdermalt plaster, slik som et transdermalt iontoforetisk plaster.
For parenteral administrering kan det farmasøytiske preparat bli gitt som en injeksjon eller en kontinuerlig infusjon (f.eks. intravenøst, intravaskulært eller subkutant). Preparater kan være i slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige konstituenter og kan inneholde formulerings-midler slik som suspenderings-, stabilisings- og/eller dispergeringsmidler. For administrering ved injeksjon kan disse være i form av en enhetsdose presentasjon eller som en multidose presentasjon, fortrinnsvis med et tilsatt konserveringsmiddel. Alternativt kan for parenteral administrering den aktive bestanddel være i pulverform for rekonstituering med en egnet konstituent.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være formulert som et depot-preparat. Slike lenge virkende preparater kan administreres ved implantasjon (for
eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan for eksempel forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bli vær formulert med egnete polymerer eller hydrofobt materialer (for eksempel som en emulsjon i en god-tagbar olje) eller ione-bytte harpikser, eller som delvis oppløste derivater, for eksempel, som et delvis oppløst salt.
Som angitt ovenfor kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også bli anvendt i kombinasjon med andre terapeutisk midler.
Kombinasjoner referert til ovenfor kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse i form av en farmasøytisk formulering. De individuell komponentene til slike kombinasjoner kan administreres enten sekvensielt eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytisk preparater.
Når en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart derivat derav blir anvendt i kombinasjon med et andre terapeutisk middel aktiv mot samme sykdom kan dosen av hver forbindelse være forskjellig fra den når forbindelsen blir anvendt alene. Hensiktsmessige doser vil være lett å bestemme av fagfolk på området. En foreslått daglig dose av en forbindelse med formel (I) for behandlingen av et menn-eske er 0,01 mg/kg til 500mg/kg, slik som 0,05mg/kg til 100mg/kg, f.eks.
0,1 mg/kg til 50mg/kg, som kan bli hensiktsmessig administrert i 1 til 4 doser. Den nøyaktige anvendte dosen vil avhenge av alderen og tilstanden til pasienten og ad-ministreringsvei. Således kan for eksempel en daglig dose på 0,25mg/kg til 10mg/kg være egnet for systemisk administrering.
Forbindelser med formel (I) og farmasøytisk godtagbare derivater derav kan fremstilles ved hvilken som helst kjent metode for fremstilling av forbindelser med analog struktur.
Egnet metoder for fremstilling av forbindelser med formel (I) og farmasøytisk godtagbare derivater derav er beskrevet nedenfor. I formlene som følger er R° til R<3> som definert i formel (I) ovenfor hvis ikke annet er angitt; Hal er et halogen, slik som Br eller I; X er et motion, slik som I ; og alkyl er som tidligere definert.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig videre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I) og farmasøytisk godtagbare derivater derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 tit 7, kjennetegnet ved at den omfatter:
(A) omsetning av en forbindelse med formel (II)
eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel (III)
eller et beskyttet derivat derav; eller
(B) hvor R3 representerer Ci.6alkyl, omsetning av en forbindelse med formel (IV)
eller et beskyttet derivat derav med et oksyderingsmiddei; eller
(C) hvor R<1> er Ci.6alkylsulfonyl, oksydering av en forbindelse med formel (V)
eller et beskyttet derivat.
(D) hvor R<1> er Ci.ealkoksy substituert med én eller flere fluoratomer, omsetning av en alkohol med formel (VI)
eller et beskyttet derivat derav med et halogenfluoralkan. (E) innbyrdes omdannelse av en forbindelse med formel (l) til en annen forbindelse med formel (I); eller (F) avbeskyttelse av et beskyttet derivat av forbindelse med formel (I); og eventuelt omdannelse av forbindelser med formel (I) fremstilt ved hvilken som helst av fremgangsmåtene (A) til (F) til farmasøytisk godtagbare derivater derav. Således i henhold til første fremgangsmåte (A), kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (II) eller et beskyttet derivat derav med en boronsyre med formel (III)
eller et egnet derivat derav i nærvær av en egnet overgangsmetaJIkatalysator. Egnete derivater med formel (III) omfatter boronsyreestere, slik som de beskrevet i R. Miyaura et al, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført i et oppløsningsmiddel, slik som en eter (f.eks. 1,2 dimetoksyetan); i nærvær av en base, slik som en uorganisk base (f.eks. natriumkarbonat); og ved anvendelse av en palladiumkatalysator, slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).
I henhold til en annen fremgangsmåte (B), kan forbindelser med formel (I) hvor R<3> er d-ealkyl fremstilles ved oksydering av en forbindelse med formel (IV) eller et beskyttet derivat derav under konvensjonelle betingelser. Hensiktsmessig blir oksydasjonen oppnådd ved anvendelse av en monopersulfatforbindelse, slik som kaliumperoksymonosulfat (kjent som Oksone™) og reaksjonen blir utført i et oppløs-ningsmiddel, slik som en vandig alkohol, (f.eks. vandig metanol), og ved mellom
-78°C og omgivelsestemperatur.
I henhold til en annen fremgangsmåte (C), kan forbindelser med formel (I) hvor R<1> er Ci.6alkylsulfonyl fremstilles ved oksydering av en forbindelse med formel (V)
eller et beskyttet derivat derav under konvensjonelle betingelser. Hensiktsmessig blir oksydasjonen oppnådd som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte (B).
I henhold til en annen fremgangsmåte (D), kan forbindelser med formel (I) hvor R<1> er C-i.6alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer fremstilles ved omsetning av en alkohol med formel (VI) eller et beskyttet derivat derav med en halogenfluoralkan under konvensjonelle betingelser. Hensiktsmessig reaksjon blir oppnådd i et oppløsningsmiddel, slik som et polart oppløsningsmiddel (f.eks. N,N-dimetylformamid), i nærvær av en sterk base, slik som et uorganisk hyd rid (f.eks. natriumhydrid), ved omtrent omgivelsestemperatur og ved anvendelse av hensiktsmessig bromfluoralkan hvilket gir de ønskede forbindelsene med formel (I).
I henhold til en annen fremgangsmåte (E) kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved innbyrdes omdannelse, ved å anvende andre forbindelser med formel (I) som forløpere. De følgende prosedyrer illustrerer egnet innbyrdes omdannelser. Forbindelser med formel (I) hvor R<1> eller R2 representerer Ci^alkyl substituert med én eller flere fluoratomer kan fremstilles fra hensiktsmessig forbindelse med formel (I) hvor R<1> eller R2 er d-ehydroksyalkyl, C(0)H eller C(0)Ci^alkyl, ved behandling med en egnet fluor. Egnete kilder av fluor omfatter, for eksempel, dietyiaminosvovel-trifluorid. Hensiktsmessig reaksjon blir oppnådd i nærvær av et oppløsningsmiddel, slik som et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormethan), og ved redusert temperatur, slik som - 78°C.
Forbindelser med formel (I) hvor R<1> eller R2 representerer C(0)H kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvor R<1> eller R2 representerer CH2OH ved oksydasjon. Egnete oksyderingsmidler omfatter, for eksempel, mangan (IV) oxid. Hensiktsmessig blir oksydasjonene oppnådd i nærvær av et oppløsningsmiddel, slik som et halogenert hydrokarbon (f.eks. kloroform), og ved forhøyet temperatur (f.eks. tilbakeløp).
Forbindelser med formel (I) hvor R<1> eller R2 representerer Ci-ghydroksyalkyl, og hvor hydroksygruppen er tilknyttet til karbonet bundet til pyridazinringen, kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen med formel (I) hvor R<1> eller R<2> representerer tilsvarende aldehyd eller keton. Egnete reduksjonsmidler omfatter hydrid reduksjons-midler, slik som diisobutylaluminiumhydrid. Hensiktsmessig blir reduksjonen oppnådd i nærvær av et oppløsningsmiddel, slik som et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormethan), og ved redusert temperatur, slik som -78°C.
Som kjent for fagfolk på området kan det være nødvendig eller ønskelig ved et hvilket som helst trinn i syntesen av forbindelser med formel (I) å beskytte én eller flere sensitive grupper i molekylet for å forhindre uønskede side reaksjoner.
En annen fremgangsmåte (F) for fremstilling av forbindelser med formel (I) omfatter følgelig avbeskyttelse av beskyttede derivater av forbindelser med formel (I).
Beskyttelsesgruppene anvendt ved fremstilling av forbindelser med formel (I) kan bli anvendt på konvensjonell måte. Se for eksempel, de som er beskrevet i 'Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W. Green og Peter G. M. Wuts, second edition, (John Wiley og Sons, 1991), som også beskriver metoder for fjernelse av slik grupper.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved halogenering av forbindelser med formel (VII)
ved konvensjonelle metoder.
Således blir estere med formel (VI) først hydrolysen til deres tilsvarende syrer, for eksempel ved behandling med en sterk base (f.eks. natriumhydroxid), i nærvær av et oppløsningsmiddel (f.eks. etanol) og ved forhøyet temperatur. Den tilsvarende syren blir deretter behandlet med et halogeneringsmiddel, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur og i et oppløsningsmiddel (f.eks. klorert hydrokarbon), under noen betingelser gjennomgår syren både halogenering og dekarboksylering. Det er hensiktsmessig at halogeneringsmiddelet er et bromineringsmiddel, slik som brom i nærvær av en sterk syre (f.eks. bromhydrogensyre i eddiksyre) eller N-brom-succinimid, hvilket gir
de tilsvarende forbindelse med formel (II) hvor Hal er brom.
Estere med formel (VII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel
(VIII)
med et aminopyridaziniumkompleks med formel (IX)
under konvensjonelle betingelser. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført i nærvær av en base, slik som kaliumkarbonat, et oppløsningsmiddel, slik som N,N-dimetyl-forma-mid og ved omgivelsestemperatur.
Boronsyrer med formel (III) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder kjent i litteraturen slik som de beskrevet i, for eksempel, EPA publikasjon nr. 533268.
Forbindelser med formlene (IV), (V) og (VI) kan fremstilles ved metoder analoge til de beskrevet for fremstilling av forbindelsen med formel (I) fra forbindelser med formel (II).
Forbindelser med formel (VIII) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder kjent i litteraturen slik som de beskrevet i, for eksempel, D. H. Wadsworth et al., J Org Chem, (1987), 52(16), 3662-8 og J. Morris og D. G. Wishka, Synthesis
(1994), (1), 43-6.
Forbindelser med formel (IX) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder kjent i litteraturen slik som de beskrevet i, for eksempel, Y. Kobayashi et ai, Chem Pharm Bull, (1971), 19(10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurita og K. Takayama, Chem Pharm Bull, 28(9), 2676-2681, (1980) og K. Novitskii et al., Khim Geterotskil Soedin, 1970 2,57-62.
Visse mellomprodukter beskrevet ovenfor er nye forbindelser, og det er å bemerke at alle nye mellomprodukter utgjør aspekter ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelser med formel (II) er hoved mellomprodukter og representerer et spesiell aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Hensiktsmessig blir forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse isolert etter opparbei-delse i form av den frie basen. Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle metoder.
Solvater (f.eks. hydrater) av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli dannet i løpet av opparbeidelsesprosedyrene i én av ovennevnte prosesstrinn.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C. Flash kolonnekromatografi ble utført ved anvendelse av Merck 9385 silika. Tynnsjikts-kromatografi (Tic) ble utført på silikaplater. NMR ble utført på et Brucker 250MHz spectro-meter. Kjemiske skift er gitt, med hensyn til tetrametylsilan som indre kjemiske shift referanse, i □ ppm. De følgende forkortelser blir anvendt: Me = metyl, s = singlett,
d = dublett, t = triplett og m = multippelt.
EKSEMPEL 1
6-difluormetoksy-2-(4-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]-pyridazin (i) 6-metoksy-2-{4-fluor-fenyl-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyre-metylester.
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (3,39 ml) ble satt til en blanding av 3-(4-fluorfenyl)-prop-2-ynsyre-metylester (3,36 g) og 1-amino-3-metoksy-pyirdazin-1-iummesitylen-sulfonate<1> (6,1419 g) i acetonitril (125 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. I løpet av de første 2 timene ble en strøm av luft ført gjennom reaksjonen. Blandingen ble konsentrert;" vakuum, oppløst i etylacetat (150 ml), vasket med vann (3 x 25 ml), tørket (MgSCM, filtrert og inndampet /' vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff (4,77 g).
<1>H NMR (CDCI3): 8,4 (d, 1H, J=10Hz) 7,85-7,90 (m, 2H) 7,1-7,2 (m, 2H) 6,9-7,0 (d, 1H, J=10Hz) 4,1 (s, 3H) 3,9 (s, 3H)
MH<+> 302
Ref:<1> T. Tsuchiya, J. Kurita og K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676-2681
(1980). (ii) 6-metoksy-2-(4-fluor-fenyl-pyrazolot1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyre En blanding av 6-metoksy-2-(4-fluor-fenyl-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyre-metylester (4,469 g), 2N natriumhydroksyd (50 ml) og metanol (90 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte løsningen ble satt til 2N saltsyre (200 ml) og tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering som et beige, fast stoff (3,639 g).
<1>H NMR (DMSO-d6): 12,8 (br. s, 1H) 8,4 (d, 1H, J=10Hz) 7,8-7,9 (m, 2H) 7,21-7,32 (m, 2H) 7,15-7,2 (d, 1H, J=10Hz) 4,0 (s, 3H)
MH<+> 288
(iii) 2-(4-tluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-6-metoksy-pyrazolo[1,5-bJ-pyridazin
En blanding av 6-metoksy-2-(4-fluor-fenyl-pyrazolo[1,5-b]pyridazini3-karboksylsyre (869 mg) og natriumbikarbonat (756 mg) i dimetylformamid (10 ml) ble behandlet med N-bromsuccinimid (587 mg) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, deretter satt til vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x50 ml), tørket (MgS04) og inndampet / vakuum. Det resulterende brune fast stoff (1,612 g) ble oppløst i 1,2 dimetoksyetan (20 ml). 2N vandig natriumkarbonat-løsning (10 ml) ble tilsatt sammen med 4-(metansulfonyl)fenylboronsyre (660 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0) (100 mg) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann(50 ml), ekstrahert med diklormetan (3x100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet / vakuum, hvilket gir et brunt, fast stoff (1,116 g) som ble renset ved flash kolonnekromatografi på silika, under eluering med cykloheksan/etylacetat (4:1 deretter 2:1), hvilket gir tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (390 mg).
Tic, SiC>2, Rf 0,3 (1:1 cykloheksan/etylacetat), deteksjon UV
MH<+> 398 (iv) 2-(4-fluor-fenyl)-3-{4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ol En blanding av 2-(4-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-6-metoksy-pyra-zolo[1,5-b]pyridazin (321 mg) og pyridinhydroklorid (1,4 g) ble oppvarmet til og ved 200°C i et forseglet kar (Reactivial™) i 3 timer. Den avkjølte reaksjon ble hellet i vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet / vakuum, hvilket gir et fast stoff som ble utgnidd med dietyleter, hvilket gir tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (119 mg).
Tic, Si02, Rf 0,07 (1:2 cykloheksan/etylacetat), deteksjon UV.
MH<+> 384
(v) 6-difluormetoksy-2-(4-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo-[1,5-b]pyridazin
En løsning av 2-(4-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ol (0,2 g) i vannfri dimetylformamid (5 ml) ble behandlet med natriumhydrid ( 0,046 g, 60% dispersjon i mineralolje), etter at brusingen opphørte ble en strøm av brom-diflu-ormetangass ført gjennom blandingen ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml), den organiske ekstrakten ble vasket med vann (3X 50 ml), tørket og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi, hvilket gir tittel-forbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,17 g).
MH<+> = 434
<1>HNMR(CDCI3):58,05-8,0(d,J=10H2,2H)8,0-7,95(d1J=10HZ,1H)7,6-7,5(m,4H)7,8-7,2(t,J=70HZ,1H)7,1-7,05(t,J=11HZ,2H)6,9-6,85(d,J=10HZ11H)3,15(s,3H) Tlc,Si02 ,Rf 0,35(etylacetat/cykloheksan(1/1))
EKSEMPEL 2
3-(4-metansulfonyl-fenyl)-2-(4-metoksy-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
(i) 2-(4-metoksy-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyre-metylester Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (22,76 ml, 2ekv) ble satt dråpevis til en oppløsning av metyl 3-(4-metoksy-fenyl)-prop-2-ynsyre1 (14,46 g, 76mM) og 1-aminopyridazinium-jodid2 (2ekv) i acetonitril under nitrogen eig omrørt i 6 timer. Rensning ved kromatografi på silikagel under eluering med toluen, deretter toluen:etyiacetat (9:1) ga tittel-forbindelsen (2,76 g) som et brunt, fast stoff.
MH<+> 284
1H NMR (CDCI3) 8 3,87 (3H, s) 3,9 (3H, s) 7,0 (2H, d, J=9Hz) 7,25 (1H, dd, J= 9 & 4Hz) 7,90 (2H, d, J = 9Hz) 8,45 (1H, dd, J=4 & 2Hz) 8,55 (1H, dd, J=9 & 2 Hz) Ref:<1> J. Morris og D. G. Wishka, Syntese (1994), (1), 43-6
Ref:2 Kobayashi et al. Chem. Pharm. Bull. (1971), 19 (10), 2106-15
(ii) 3-(4-metansulfonyl-fenyl)-2-(4-metoksy-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin En blanding av 2-(4-metoksy-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyremetyl-ester (2,76 g) og vandig natriumhydroksyd (2N, 30 ml) i etanol (30 ml) ble tilbake-løpskokt under nitrogen i 2 timer. Den avkjølte blandingen ble surgjort med saltsyre (2N) og resulterende hvitt fast stoff (2,53 g) isolert ved filtrering. Dette faste stoffet ble oppløst i DMF og natriumbikarbonat (2,67 g, 3,3ekv) tilsatt, fulgt av N-brom-succinimid (1,88 g, 1,1ekv) porsjonsvis. Etter omrøring i 1 time under nitrogen, ble vann tilsatt og ekstrahert med etylacetat (2x 25 ml). Den tørkede organiske fasen ble konsentrert og residuet tatt opp i DME (60 ml). Vandig natriumkarbonat (2N, 15 ml) ble
tilsatt, fulgt av 4-metansulfonyl-fenylboronsyre (3,12 g) og tetrakis(trifenylfosfin)-palla-dium(0) (250 mg). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 18 timer, avkjølt, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). De samlede organiske faser ble tørket og konsentrert på silikagel. Kromatografi på silikagel under eluering med toluen:etylacetat (8:1) ga, ved konsentrasjon, tittelforbindelsen (3,58 g) som et kremaktig fast stoff.
MH<+> 380
1H NMR (DMSO) 8 3,25 (3H, s) 3,75 (3H, s) 6,95 (2H, d, J= 8,5 Hz) 7,25 (1H, dd,
J = 9 & 5Hz) 7,45 (2H, d, J= 8,5Hz) 7,60 (2H, d, J= 8Hz) 7,9 (2H, d, J= 8,5 Hz) 8,15 (1H, dd, J = 9&2Hz) 8,49 (1H, dd, J= 5&2Hz)
EKSEMPEL 3
2-(4-etoksy-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
(i) 4-[3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]-fenol Bortribromid (1M løsning i CH2CI2, 2,1 ekv) ble satt til 3-(4-metansulfonyl-fenyl)-2-(4-metoksy-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin (3,58 g) i CH2CI2 ved -70°. Blandingen ble omrørt i 10min deretter oppvarmet til 0° og omrørt ved 0° natten over. Reaksjonsblandingen ble gjort alkalisk med kaliumkarbonat deretter surgjort med saltsyre (2M), hellet i vann og ekstrahert inn i CH2CI2. Den organiske fasen ble tørket, filtrert og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen (1,87 g) som et gult, fast stoff. MH<+> 366 1H NMR (DMSO) 5 3,30 (3H, s) 6,80 (2H, d, J= 8,5 Hz) 7,30 (1H, dd, J = 9 & 5Hz) 7,35 (2H, d, J= 8,5Hz) 7,60 (2H, d, J= 8Hz) 8,0 (2H, d, J= 8,5 Hz) 8,20 (1H, dd, J = 9& 2Hz) 8,55 (1H, dd, J = 5& 2Hz) 9,75 (1H, s) (ii) 2-(4-etoksy-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin 4-[3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]-fenol (663 mg, 1,82), jod-etan (1ekv) og kaliumkarbonat (2ekv) i acetonitril (30 ml) ble oppvarmet ved tilbake-løp under nitrogen i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann (30 ml) og etylacetat (30 ml). Den organiske fasen ble oppsamlet, tørket og renset ved kromatografi, hvilket gir tittelforbindelsen (547 mg) som et kremaktig skum. MH<+> 394
1H NMR (DMSO) 5 1,45 (3H, t, J=7Hz) 3,10 (3H, s) 4,1 (2H, q, J=7Hz) 6,87 (2H, d, J= 9 Hz) 7,08 (1H, dd, J = 9 & 5Hz) 7,55 (4H, t, J= 9Hz) 7,92 (1H, dd, J= 9 &2 Hz) 7,95 (2H, d, J= 9 Hz) 8,20 (1H, dd, J = 9& 2Hz) 8,32 (1H, dd, J = 5& 2Hz)
EKSEMPEL 4
2-(4-fluor-fenyl)-6-metansulfonyl-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazoio[1,5-b]-pyri-dazin
(i) 2-(4-fluor-fenyl)-6-metylsulfanyl-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksyl-syremetylester
Fast stoff av t-butoksykarbonyl-O-mesitylenesulfonylhydroksylamine<1> (7,8 g) ble tilsatt porsjonsvis med omrøring til TFA (25 ml) over 10min deretter omrørt i ytterligere 20 minutter. Løsningen ble hellet i is (-200 ml) og latt stå inntil isen smeltet. Resulterende hvitt fast stoff ble filtrert fra, vasket med vann og oppløst i DME (100 ml). Løsningen ble tørket over 4A mol.sikter i 1,5 timer, filtrert, deretter satt til en oppløs-ning av 3-metyltio-pyridazine<2> (2,6 g) i diklormetan (35 ml) og reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Mellomproduktet, saltet, ble isolert ved filtrering som lyse-brune krystaller (3,87 g), suspendert i acetonitril (100 ml) og tilsatt metyl 3-(4-fluor-fenyl)-prop-2-ynsyre (2,02 g). 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (2,1 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Det resulterende krystallinske presipitat ble filtrert fra, vasket og tørket (770 mg). Konsentrasjonen på filtratet ga en andre avling (430 mg). Residuets ble fordelt mellom vann og etylacetat (100 ml hver) og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). De samlede organiske lag ble vasket med vann, saltvann og tørket. Fjernelse av oppløsningsmiddel ga en brun olje som ble renset ved flash kromatografi på silika (300 g) under eluering med cykloheksan / etylacetat (3:1), hvilket gir en ytterligere mengde av produkt (247 mg). De tre avlingene ble samlet, hvilket gir tittelforbindelsen (1,45 g) som et lysebrunt, fast stoff.
MH<+>318
1H NMR (CDCI3) 6 2,70 (3H, s ), 3,88 (3H, s) 7,08-7,18 (3H, m) 7,84 (2H, m) 8,31
(1H,d, J = 10Hz)
Ref:<1> K. Novitskii et a/., Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57-62
Ref: <2> Bariin G. B.f Brun, W. V.f J Chem Soc (1968), (12), 1435-45
(i i) 2-(4-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-6-metylsulfanyl-pyrazolo-[1,5-b]pyridazin
En blanding av 2-(4-fluor-fenyl)-6-(metyltio)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyre-metylester (1,45 g) kaliumkarbonat (690 mg) i metanol (40 ml) og vann (14 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer under nitrogen. Oppløsningsmidlene ble fjernet og det resulterende faste stoffet fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (250 ml). Det vandige laget ble surgjort til pH1 (2MHCI) og et fast stoff ble filtrert fra (1,0 g, MH<+> 304). En blanding av det faste stoffet (1,0 g), natrium-bikarbonat (557 mg) og NBS (594 mg) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (50 ml), saltvann (20 ml), tørket og konsentrert. Det resulterende faste stoffet (1,015 g, MH<+>338,340), 4-metansulfonyl)-fenylboronsyre (902 mg), natriumkarbonat (740 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (175 mg) ble omrørt og oppvarmet under nitrogen ved tilbakeløp i DME (30 mis) og vann (15 ml) i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstra-hert med etylacetat (3x50 ml). De samlede ekstrakter ble tørket og oppløsningsmidlet fjernet, hvilket gir et brunt, fast stoff. Dette ble renset på silika (300 g) under eluering med cykloheksan, etylacetat (1:1), hvilket gir tittelforbindelsen (0,713 g) som et gult, fast stoff. MH<+> 414
1H NMR 8 (DMSO) 2,65 (3H, s) 3,28 (3H, s) 7,20 -7,30 (3H, m) 7,55 (2H, m) 7,62 (4H, d, J = 8,5Hz) 7,95-8,05 (3H, m)
(iii) 2-<4-fluor-fenyl)-6-metansulfonyl-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo-[1,5-b]pyridazin
En suspensjon av 2-(4-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-6-(metyltio)pyrazolo-[1,5-b]pyridazin (60 mg 0,145) i MeOH (5 ml) og vann (2 ml) ble omrørt med okson
(196 mg 0,32) i 20 timer. Den resulterende løsning ble hellet i vann (50 ml) og ekstra-hert med kloroform (3x20 ml). De samlede ekstrakter ble tørket og oppløsningsmidlet fjernet. Krystallisasjon av residuet fra metanol ga tittelforbindelsen (60 mg) som et hvitt, fast stoff.
MH<+> 446
1H NMR (DMSO-d6) 5 3,34 (3H, s) 3,53 (3H, s) 7,33 (2H, t, J = 9Hz) 7,62 (2H, m) 7,68 (1H, d, J = 8,5Hz) 8,04 (1H, d, J= 10Hz) 8,52 (1H, d, J = 9Hz)
TLC Si02 Heksan:Etylacetat (1:1) Rf 0,24 UV
EKSEMPEL 5
2-(4-difluormetoksy-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin Natriumhydrid (48 mg, 60% disp. i olje, 1,2 mmol) ble satt til en oppløsning av 4-[3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]-fenol (200 mg, 0,55 mmol) i vannfri dimetylformamid (5 ml). Bromdifluormetangass ble forsiktig boblet gjennom
løsningen i 20min, deretter fortynnet med CH2CI2 (30 ml). Vandig opparbeiding fulgt av kromatografi på silikagel med CH2CI2:etylacetat (3:1) som elueringsmiddel deretter kromatografi med CH2CI2:etylacetat (10:1) som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen (63 mg, 28%) som et hvitt, fast stoff.
MH<+>416
NMR (CDCU) 5 8,38 (1H,dd, J=4Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,94 (1H, dd, J= 9 & 2Hz), 7,65 (2H, d, J 8,5 Hz) 7,57 (2H, d, J = 8Hz), 7,10 (3H, m), 6,87 - 6,27 (1H, t, J= 7,4Hz) 3,15 (3H,s)
EKSEMPEL 6
4-[2-(4-etoksy-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-benzensulfonamid
(i) 2-{4-etoksy-fenyI)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyre-mety lester Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (1,47 ml, 2ekv) ble satt dråpevis til en oppløsning av metyl 3-(4-etoksy-fenyl)-prop-2-ynsyre (1,0 g) og 1-aminopyridaziniumjodide<2>(2,19 g) i acetonitril (10 ml) under nitrogen og omrørt i 5 timer. Konsentrasjon og vandig opparbeiding ga tittelforbindelsen (1,2 g) som et klebrig brunt fast stoff.
MH+ 298 (ii) 2-(4-etoksy-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyre En blanding av 2-(4-etoksy-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyremetylester (1,2 g), etanol (10 ml) og 2N natriumhydroksyd (10 ml) ble oppvarmet til 80° i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt og surgjort til pH 1 med 2N saltsyre. Tittel-forbindelsen ble isolert ved filtrering som et brunt, fast stoff (716 mg, 63%).
MH<+> 284
(iii) 2-(4-etoksy-fenyl)-3-jod-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
En blanding av 2-(4-etoksy-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyre (710 mg), N-jodsuccinimid (678 mg) og natriumbikarbonat (717 mg) i DMF (8 ml) ble omrørt i
4 timer. En ytterligere mengde av N-jodsuccinimid(100 mg) ble tilsatt og omrøring fortsatt i 2 timer. Vandig opparbeiding ga et mørke brunt fast stoff som ble renset ved SPE med diklormetan som elueringsmiddel. Dette ga tittelforbindelsen som et oransje-brun fast stoff (429 mg, 47%). MH<+> 366 (iv) 4-[2-(4-etoksy-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-benzensulfonamid En blanding av 4-jodbenzensulfonamid ( 0,311 g), dipinacoldiborane<1> (0,279 g), kali-umacetat(486 mg) og [1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocen]palladium(ll)klorid kompleks med diklormetan (1:1) (0,45 g) i dimetylformamid (8 ml) ble oppvarmet under nitrogen ved 80° i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum og residuet suspendert i 1,2 dimetoksyetan (10 ml), 2-(4-etoksy-fenyl)-3-jod-pyrazolo[1,5-bjpyridazin (0,4 g) ble tilsatt sammen med 2N natriumkarbonat (4 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (20 mg) og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble hellet i vann (60 ml) og suspensjonen ekstrahert med etylacetat (3x60 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, tør-ket (Na2S04) og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi under eluering med diklormetan/etylacetat (3:1), hvilket gir tittel-forbindelsen som a gult fast stoff (0,116 g, 27%).
MH<+> 395
NMR (CDCL3) 8 8,32 (1H, dd, J=4 & 2Hz), 7,97 (2H, d, J=8Hz), 7,89 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 7,54 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J=9 & 4Hz), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 1,43 (3H, t,
J = 7Hz)
Ref:<1> R. Miyaura et al. J Org Chem.1995, 60, 7508-7510.
EKSEMPEL 7
6-ditluormetoksy-2-(3-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]-pyridazin
(i) 1 -<2,2-dibrom-vinyl)-3-fluor-benzen
Til en omrørt avkjølt (is/salt, 0°) løsning av karbontetrabromid (48,82 g) i vannfri CH2CI2 (200 ml) ble tilsatt porsjonsvis over 3 minutter, trifenylfosfin (77,1 g), med opprettholdelse av temperaturen under 10°. Den resulterende oransje suspensjon ble omrørt ved 0° i 1 time før tilsetning av 3-fluorbenzaldehyd (7,8 ml). Etter at tilset-ningen var fullstendig, ble suspensjonen omrørt ved 0° i 1 time og deretter stoppet ved tilsetning av vann (75 ml). Den organiske fasen ble separert og vasket med saltvann (75 ml), tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet. Gjenværende gummi ble hellet i cykloheksan (1L) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble dekantert og residuet tatt opp i CH2Cb og hellet i cykloheksan (1L). Denne prosedyren ble gjentatt to ganger til og de samlede organiske faser konsentrert til -100 ml og ført gjennom silikagel. Filtratet ble konsentrert, hvilket gir tittel-forbindelsen som en mobil gul olje (24 g, 100%). MH<+> 280, MH" 279
NMR (CDCI3) 8 7,05 (1H, tm, J= 9Hz) 7,3 (3H, m ) 7,45 (1H, s)
(ii) (3-fluor-fenyl)-propynsyre-metylester
Til en omrørt løsning av 1-(2,2-dibrom-vinyl)-3-fluor-benzen (23,8 g) i vannfri THF (350 ml) avkjølt til -78° ble tilsatt dråpevis over 30 minutter, n-butyllitium (2,2ekv, 1,6M i heksaner). Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -78° før metyl-klorformiat (11,6 g, 9,5 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding fikk oppvarmes til 0° i 1time før den ble fortynnet med 1:1 mettet vandig natriumbikarbonat: ammonium klorid (100 ml) og ekstrahert inn i eter (2x 100 ml). Det samlede organiske ekstrakt ble vasket med saltvann (25 ml), tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket gir tittelforbindelsen som en brun olje (16,7 g, 100%).
MH" 173
NMR (CDCI3) 8 7,4-7,1 (4H, m) 3,85 (3H, s, C02Me)
(iii) 2-(3-fluor-fenyl)-6-metoksy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyre-metylester
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (5 ml) ble satt til en omrørt, avkjølt, blanding av (3-fluor-fenyl)-propynsyre-metylester (2,67 g) og 1-amino-3-metoksy-pyridazin-1-ium mesitylensulfonat (4,89 g) i acetonitril (80 ml) og blandingen ble omrørt ved 0° i 1time deretter ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert /' vakuum og fordelt mellom etylacetat (150 ml) og vann (150 ml). Den vandige fasen ble separert og videre ekstrahert med etylacetat (2x100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 50 ml), saltvann (25 ml), tørket (MgS04), filtrert og inndampet / vakuum, hvilket gir et fast stoff som ble utgnidd med vannfri eter: petroleter (1:0,5), hvilket gir tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff (2,4 g, 53%).
MH<+> 302
1H NMR (CDCI3) 5 12,8 (1H, br s); 8,4 (1H, d, J 10Hz) 7,7-7,6 (2H, m) 7,42 (1H, q,
J 8 Hz) 7,15 (1H, td, J 8 & 3Hz) 6,95 (1H, d, J 10Hz)4,1 (3H, s) 3,88 (3H, s) (iv) 2-<3-fluor-fenyl)-6-metoksy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyre 2N natriumhydroksyd (50 ml) ble satt til en oppløsning av 2-(3-fluor-fenyl)-6-metoksy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboksylsyre-metylester (2,3 g) i absolutt etanol (50 ml) og den resulterende blanding oppvarmet til tilbakeløp i tre timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble hellet langsomt inni en omrørt løsning av 2N saltsyre (300 ml). Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time deretter filtrert og filterkaken vasket med vann og tørket / vakuum ved 60°, hvilket gir tittel-forbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (2,0 g, 91%).
MH<+> 288
1H NMR (DMSO) 8 8,45 (1H, d, J 10Hz); 7,67 (2H, m); 7,5 (1H, q, J 7Hz); 7,3 (1H,
td, J 7& 2Hz); 7,21 (1H, d, J 10Hz); 4,0 (3H, s)
(v) 3-brom-2-(3-fluor-fenyJ)-6-metoksy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin Til en omrørt løsning av 2-(3-fluor-fenyl)-6-metoksy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-kar-boksylsyre (2,0 g) i vannfri DMF (20 ml) ble tilsatt n-bromsuccinimid (1,78 g) og den resulterende løsning omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (800 ml) og vasket sekvensielt med vann (10x100 ml) og met. saltvann (25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket gir tittel-forbindelsen som et brungult fast stoff (2,1 g, 93%).
MH+ 323, MH' 321
1H NMR (CDCI3) 7,9 (2H, m) 7,8 (1H, d, J 10Hz); 7,45 (1H, m); 7,1 91H, td, J 8 &
2 Hz); 6,78 (1H, d, J 10Hz); 4,1 (3H, s)
(vi) 6-difluormetoksy-2-(3-fluor-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin Porsjoner av 3-brom-2-(3-fluor-fenyl)-6-metoksy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin (400 mg, 2,1 g total) ble plassert i individuelt Reactivials utstyrt med en magnetisk rørestav. Pyridinhydroklorid (10ekv) ble satt til hvert medisinglass, medisinglasset forseglet og oppvarmet til 200° i 3 timer. Medisinglasset ble avkjølt til -140° før åpning og innholdet hellet i is/vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (3x100 ml) og de samlede organiske ekstrakter vasket med vann (7x75 ml), tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket gir des-brom fenol som et brunt, fast stoff (1,0 g, MH<+> 230). Dette faste stoffet ble oppløst i vannfri DMF (10 ml) og natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 200 mg) tilsatt porsjonsyis. Etter omrøring i 20 minutter ved omgivelsestemperatur ble løsningen overført til en liten avkjølt autoklav og brom-di-fluormetan (5 ml, xs, kondensert ved -30°) tilsatt. Autoklaven ble deretter forseglet, fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og omrørt i 36 timer. Den resulterende løs-ning ble fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket med vann (10x20 ml), tørket (Na2S04), konsentrert og gjenværende gummi renset ved flash kolonnekromatografi med cykloheksan:etylacetat (4:1) som elueringsmiddel. Dette ga tittelforbindelsen som et fast stoff (652 mg, 60%). MH<+> 280 MH<*> 278
NMR (DMSO) 8 8,42(1 H, d, J= 10Hz) 7,85 (1H, d, J 8Hz) 7,78 (1H, t, J 70Hz) 7,55 (1H, q, J 8Hz) 7,38 (1H, s) 7,25 (1H, m) 7,17 (1H, d, J 10Hz) (vii) 3-brom-6-difluormetoksy-2-(3-fluor-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin N-bromsuccinimid (195 mg) ble satt til en oppløsning av 6-difluormetoksy-2-(3-fluor-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin (251 mg) og natriumbikarbonat (185 mg) i vannfri DMF (10 ml) og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (300 ml) og vasket med vann (10x20 ml), saltvann (20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen som et fast stoff (293 mg, 91%).
MH<+> 359, MH" 356/357
NMR (DMSO) 8 8,36 (1H, d, J 10Hz) 7,88 (1H, d, J 8Hz) 7,78 (1H, t, J 70Hz, OCHF2) 7,77 (1H, dm, J 10Hz) 7,62 (1H, dt, J 8 & 6Hz) 7,38 (1H, dt, J 9 & 2Hz) 7,3 (1H, d,
J 10Hz)
(viii) 6-difluormetoksy-2-(3-fIuor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo-[1,5-b]pyridazin
Til en omrørt løsning av 3-brom-6-difluormetoksy-2-(3-lfuor-fenyl)-pyrazolo[1,5-b}-pyridazin (286 mg) i DMF(20 ml) ble tilsatt 2N aq natriumkarbonat (10 ml). Til denne blandingen ble tilsatt 4-metansulfonyl-fenylboronsyre (180 mg) og tetrakistrifenyl-fos-finpalladium (0) (34 mg). Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til til-bakeløp i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (300 ml) og den organiske løsningen vasket med vann (10x30 ml) og saltvann (30 ml), tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket gir en gummi som ble renset ved flash kolonnekromatografi med klorofornretylacetat (50:1 til 5:1) som elueringsmiddel. Kombinasjon av passende fraksjoner og konsentrasjon ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (132 mg, 37%). MH<+> 434
1H NMR( CDCIg) 8 8,02 (1H, d, J 9Hz); 7,95 (2H, d, J 10Hz); 7,58 (1H, d, 9Hz); 7,52 (1H, t, J 70Hz); 7,32 (3H, m); 7,08 (1H, m); 6,9 (1H, d, J 9Hz); 3,15 (3H, s)
BIOLOGISK DATA
Hemmende aktivitet mot human COX-1 og COX-2 ble bedømt i COS celler som var blitt stabilt transfektert med cDNA for human COX-1 og human COX-2. 24 timer før forsøk, ble COS celler overført fra 175cm<2> kolber hvor de ble dyrket, på 24-brønn cel-lekulturplater ved anvendelse av følgende prosedyre. Inkuberingsmedium (Dulbecco's modifisert eagles medium (DMEM) supplert med varme-inaktivert føtalt kalveserum (10%v/v), penicillin (100 IU/ml), streptomycin (100>g/ml) og geneticin (600ng/ml)) ble fjernet fra en kolbe av konfluente celler (1 kolbe ved sammenflyting inneholder omtrent 1x10<7> celler). 10 ml fosfatbufret saltvann (PBS) ble satt til kolben for å vaske cellene. Etter kasting av PBS, ble cellene deretter skyllet i 10 ml trypsin i 20 sekunder, hvoretter trypsin ble fjernet og kolben plassert i en inkubator (37°) i 1-2 minutter inntil celler ble løsnet fra kolben. Kolben ble deretter fjernet fra inkubato-ren og celler resuspendert i 10 ml frisk inkubering medium. Innholdet av kolben ble overført til en 250 ml steril beholder og volumet av inkuberingsmediumet ble deretter dannet opptil 100 ml. 1 ml cellesuspensjon ble pipeteret inni hver brønn av 4x24-brønn cellekultur plater. Platene ble deretter plassert i en inkubator (37°C, 95% luft / 5% CO2) natten over. Hvis mer enn 1 kolbe celler var nødvendig, ble cellene fra de individuelle kolbene samlet før applisert på 24-brønnplater.
Etter inkubering over natten, ble inkuberingesmedium fullstendig fjernet fra he 24-brønn cellekultur plater og erstattet med 250^1 frisk DMEM (37<0>C). Testforbindelsene ble dannet opptil 250x av nødvendig test konsentrasjon i DMSO og ble satt til brøn-nene i et volum på 1 (d. Plater ble deretter blandet forsiktig ved omdreining og deretter plassert i en inkubator i 1 time (37°C, 95% luft/5% CO2). Etter inkuberings-perio-den, ble 10^1 arachidonsyre (750|iM) satt til hver brønn, hvilket gir en endelig arachidonsyre konsentrasjon på 30uM. Plater ble deretter inkubert i ytterligere 15 minutter, etter som inkuberingsmediumet ble fjernet fra hver brønn av platene og lagret ved -20°C, før bestemmelse av prostaglandin E2 (PGE2) nivåer ved anvendelse av en-zym immunoanalyse. Den hemmende potensen til testforbindelsen ble uttrykt som en IC50 verdi, som er definert som konsentrasjonen av forbindelsen nødvendig for å hemme PGE2 frigjøring fra cellene med 50%. Selektivitetsforholdet for hemning av COX-1 versus COX-2 ble beregnet ved å sammenligne respektive IC50 verdier.
De følgende ICso verdier for hemning av COX-2 og COX-1 ble oppnådd for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse:

Claims (12)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel (I) og farmasøytisk godtagbare derivater derav hvor: R° er halogen, Ci.6alkoksy, Ci.6alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer; R<1> og R<2> uavhengig er valgt fra H, d-ealkyl substituert med én eller flere fluoratomer, d.ealkylsulfonyl eller Ci.6alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer; og R3 er d-ealkyl eller NH2.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R° er F, d.3alkoksy eller d-3alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer; R<1> er d-4alkylsulfonyl, d^alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer; eller, når R° er d.3alkoksy eller d.3alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer, kan også være H; R2 er H og R3 er metyl eller NH2.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R° er F, d.2alkoksy eller OCHF2; R<1> er metylsulfonyl eller OCHF2; eller når R° er Ci-2alkoksy eller OCHF2 kan også være H; R<2> er H; og R<3> er metyl eller NH2.
4. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R° er F, Ci-3alkoksy eller Ci-3alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer; R<1> er Ci^alkylsulfonyl, Ci^alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer eller, når R° er Ci.3alkoksy eller C-i.3alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer, kan også være H; R2 er H; og R3 er metyl eller NH2.
5. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R° er i 3- eller 4-stilling av fenylringen.
6. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<1> er i 6- stilling av pyridazinringen.
7. Forbindelser, karakterisert ved at de er 2-(4-etoksy-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; 6-difluormetoksy-2-(3-fluor-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; og farmasøytisk godtagbare derivater derav.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I) og farmasøytisk godtagbare derivater derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at den omfatter: (A) omsetning av en forbindelse med formel (II) eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel (III) eller et beskyttet derivat derav; eller (B) hvor R<3> representerer Ci.6alkyl, omsetning av en forbindelse med formel (IV) eller et beskyttet derivat derav med et oksyderingsmiddel; eller (C) hvor R<1> er Ci^alkylsulfonyl, oksydering av en forbindelse med formel (V) eller et beskyttet derivat. (D) hvor R<1> er Ci-6alkoksy substituert med én eller flere fluoratomer, omsetning av en alkohol med formel (VI) eller et beskyttet derivat derav med et halogenfluoralkan. (E) innbyrdes omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); eller (F) avbeskyttelse av et beskyttet derivat av forbindelse med formel (I); og eventuelt omdannelse av forbindelser med formel (I) fremstilt ved hvilken som helst av fremgangsmåtene (A) til (F) til farmasøytisk godtagbare derivater derav.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 i blanding med én eller flere fysiologisk godtagbare bærere eller tilsetningsmidler.
10. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at den kan anvendes i human eller veterinær medisin.
11. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at den kan anvendes ved behandling av tilstand som blir mediert av selektiv hemning av COX-2.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart derivat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en tilstand som blir mediert av selektiv hemning av COX-2, så som en inflammatorisk lidelse.
NO20001102A 1997-09-05 2000-03-03 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasöytisk preparat NO315559B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9718792.6A GB9718792D0 (en) 1997-09-05 1997-09-05 Chemical compounds
GBGB9727116.7A GB9727116D0 (en) 1997-12-23 1997-12-23 Chemical compounds
PCT/EP1998/005558 WO1999012930A1 (en) 1997-09-05 1998-09-03 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their prepa ration and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20001102D0 NO20001102D0 (no) 2000-03-03
NO20001102L NO20001102L (no) 2000-05-03
NO315559B1 true NO315559B1 (no) 2003-09-22

Family

ID=26312181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20001102A NO315559B1 (no) 1997-09-05 2000-03-03 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasöytisk preparat

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6451794B1 (no)
EP (3) EP1510519B1 (no)
KR (1) KR100382619B1 (no)
CN (1) CN1155600C (no)
AP (1) AP1354A (no)
AT (3) ATE245649T1 (no)
AU (1) AU744997B2 (no)
BG (1) BG64420B1 (no)
BR (1) BR9812046A (no)
CA (1) CA2303152A1 (no)
DE (3) DE69833464T2 (no)
DK (1) DK1032575T3 (no)
EA (1) EA002775B1 (no)
EE (1) EE04617B1 (no)
ES (3) ES2256817T3 (no)
HR (1) HRP20000122B1 (no)
HU (1) HUP0003644A3 (no)
IL (1) IL134688A (no)
IS (1) IS5389A (no)
NO (1) NO315559B1 (no)
NZ (1) NZ502985A (no)
PL (1) PL194557B1 (no)
PT (1) PT1032575E (no)
SK (1) SK283922B6 (no)
TR (1) TR200000595T2 (no)
TW (1) TW570922B (no)
WO (1) WO1999012930A1 (no)
YU (1) YU11900A (no)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL194557B1 (pl) 1997-09-05 2007-06-29 Glaxo Group Ltd Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie
CN1263755C (zh) * 1998-11-03 2006-07-12 葛兰素集团有限公司 作为选择性cox－2抑制剂的吡唑并吡啶衍生物
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE69915519T2 (de) 1999-02-27 2005-02-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridine
GB9929039D0 (en) * 1999-12-08 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9930358D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
JP2003523958A (ja) 1999-12-23 2003-08-12 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法
GB0002312D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
GB0025449D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002239348A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
DE60112609T2 (de) 2000-12-15 2006-01-19 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridine
EP1366048B1 (en) 2001-03-08 2004-08-25 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolopyridine derivatives
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
EP1377575B1 (en) 2001-04-10 2006-07-05 SmithKline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
JP2004527560A (ja) 2001-04-27 2004-09-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロ［１，５−α］ピリジン誘導体
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
CA2451008A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Smithkline Beecham Corporation Imidazo[1,2-a!pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections
ES2262893T3 (es) 2001-10-05 2006-12-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de imidazo-piridina para su uso en el tratamiento de infeccion virica por herpes.
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2292839T3 (es) 2001-12-11 2008-03-16 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo-piridina como agentes contra el herpes.
ATE323706T1 (de) * 2001-12-17 2006-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolopyridazinderivate
KR100840907B1 (ko) * 2001-12-28 2008-06-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난바이피리디닐 유도체
KR100686537B1 (ko) * 2001-12-28 2007-02-27 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
PL212910B1 (pl) * 2002-02-12 2012-12-31 Smithkline Beecham Corp Pochodna nikotynoamidu, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej nikotynoamidu
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003258630A1 (en) * 2002-08-19 2004-03-11 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP1546148A1 (en) 2002-10-03 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
PL1534305T3 (pl) 2003-05-07 2007-03-30 Osteologix As Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
CN101087618A (zh) * 2004-12-23 2007-12-12 航行药物公司 醋酸亮丙瑞林和乙酰胆碱酯酶抑制剂或nmda受体抑制剂在阿尔茨海默氏病治疗中的应用
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物
WO2012098400A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
CN115611901B (zh) * 2021-07-16 2024-04-30 华南理工大学 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002941A (en) 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5155114A (en) 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
CA2060309A1 (en) 1989-06-13 1990-12-14 Alison M. Badger Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
IL95031A (en) * 1989-07-18 2007-03-08 Amgen Inc A method of producing a recombinant human necrotic factor absorber
EP0533837A4 (en) 1990-06-12 1994-11-17 Smithkline Beecham Corp Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway mediated diseases
GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
WO1995018799A1 (en) 1994-01-10 1995-07-13 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
HUP9801602A3 (en) * 1995-04-04 1999-01-28 Glaxo Group Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and use thereof
EP0833664A1 (en) * 1995-06-12 1998-04-08 G.D. SEARLE &amp; CO. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4? receptor antagonist for the treatment of inflammations
DE69635048T2 (de) 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
GB9513508D0 (en) * 1995-07-03 1995-09-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
PL194557B1 (pl) 1997-09-05 2007-06-29 Glaxo Group Ltd Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001515901A (ja) 2001-09-25
EP1510519B1 (en) 2006-02-15
KR20010023669A (ko) 2001-03-26
US20030008872A1 (en) 2003-01-09
TW570922B (en) 2004-01-11
ATE317845T1 (de) 2006-03-15
US20050113377A1 (en) 2005-05-26
EP1369421B1 (en) 2004-11-03
DK1032575T3 (da) 2003-10-20
NO20001102L (no) 2000-05-03
PT1032575E (pt) 2003-11-28
PL194557B1 (pl) 2007-06-29
WO1999012930A1 (en) 1999-03-18
AU9439598A (en) 1999-03-29
EE04617B1 (et) 2006-04-17
HUP0003644A3 (en) 2002-11-28
AP1354A (en) 2004-12-29
IS5389A (is) 2000-02-25
IL134688A (en) 2005-05-17
EP1369421A1 (en) 2003-12-10
TR200000595T2 (tr) 2000-12-21
HUP0003644A2 (hu) 2001-09-28
US6451794B1 (en) 2002-09-17
DE69816651T2 (de) 2004-04-01
CN1155600C (zh) 2004-06-30
NO20001102D0 (no) 2000-03-03
BG64420B1 (bg) 2005-01-31
ES2256817T3 (es) 2006-07-16
DE69816651D1 (de) 2003-08-28
DE69827419T2 (de) 2005-10-27
ES2231757T3 (es) 2005-05-16
ES2203985T3 (es) 2004-04-16
US20030040517A1 (en) 2003-02-27
PL339059A1 (en) 2000-12-04
CA2303152A1 (en) 1999-03-18
EA200000188A1 (ru) 2000-10-30
ATE245649T1 (de) 2003-08-15
AP2000001753A0 (en) 2000-03-31
SK2942000A3 (en) 2001-03-12
JP3167700B2 (no) 2001-05-21
NZ502985A (en) 2002-04-26
AU744997B2 (en) 2002-03-07
BR9812046A (pt) 2000-09-26
US6831097B2 (en) 2004-12-14
DE69827419D1 (de) 2004-12-09
EA002775B1 (ru) 2002-08-29
BG104279A (en) 2000-12-29
EP1032575A1 (en) 2000-09-06
US6861429B2 (en) 2005-03-01
KR100382619B1 (ko) 2003-05-09
EE200000113A (et) 2000-12-15
YU11900A (sh) 2002-11-15
EP1510519A1 (en) 2005-03-02
CN1278263A (zh) 2000-12-27
HRP20000122A2 (en) 2001-02-28
SK283922B6 (sk) 2004-05-04
IL134688A0 (en) 2001-04-30
ATE281458T1 (de) 2004-11-15
HRP20000122B1 (en) 2003-06-30
DE69833464D1 (de) 2006-04-20
DE69833464T2 (de) 2006-08-24
EP1032575B1 (en) 2003-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315559B1 (no) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasöytisk preparat
US6498166B1 (en) Pyrazolopyridines
US7223772B1 (en) Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors
CA2216809A1 (en) Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
JP3167700B1 (ja) ２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ２（ｃｏｘ−２）阻害剤としての使用
MXPA00002203A (en) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors
CZ2000800A3 (cs) 2,3-diarylpyrazolo /1,5 - b/ pyridazinové deriváty
ZA200103344B (en) Pyrazolopyridine derivatives as selective COX-2 inhibitors.
UA68358C2 (en) 2,3-diaryl-pyrasolo[1,5-b] pyridazine derivatives, their synthesis and theis use as cyclooxygenase-2 (cox-2) inhibitors