ES2256817T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo(1,5-b)piridazina. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo(1,5-b)piridazina.

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ES2256817T3 ES04025990T ES04025990T ES2256817T3 ES 2256817 T3 ES2256817 T3 ES 2256817T3 ES 04025990 T ES04025990 T ES 04025990T ES 04025990 T ES04025990 T ES 04025990T ES 2256817 T3 ES2256817 T3 ES 2256817T3
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Ian Baxter Glaxosmithkline Campell
Neil c/o GlaxoSmithKline Mathews
Alan Glaxosmithkline Naylor
Charanjit Glaxosmithkline Bountra
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo en la que: R0 es halógeno, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alcoxi C1 - 6 sustituido por uno o más átomos de flúor, u O(CH2)nNR4R5; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1 - 6, alquilo C1 - 6 sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi C1 - 6, hidroalquilo C1 - 6, S alquilo C1 - 6, C(O)H, C(O)alquilo C1 - 6, alquil C1 - 6 sulfonilo, alcoxi C1 - 6 sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH2)nCO2alquilo C1 - 6, O(CH2)nSalquilo C1 - 6, (CH2)nNR4R5; (CH2)nSalquilo C1 - 6 o C(O)NR4R5; con la condición de que cuando R0 está en la posición 4 y es halógeno, al menos uno de R1 y R2 es alquil C1 - 6 sulfonilo, alcoxi C1 - 6 sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH2)nCO2alquilo C1 - 6, O(CH2)nSalquilo C1 - 6, (CH2)nNR4R5 o (CH2)nSalquilo C1 - 6, C(O)NR4R5; R3 es alquilo C1 - 6 o NH2; R4 y R5 se seleccionan independiente entre H o alquilo C1 -6 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4 - 8 miembros; y n es 1 - 4 en combinación con un inhibidor de la liberación, o acción, del factor á de necrosis tumoral, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo(1,5-b)piridazina.
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de pirazolo[1,5-b]piridazina.
La enzima ciclooxigenasa (COX) se ha descubierto recientemente que existe en dos isoformas, COX-1 y COX-2. La COX-1 corresponde a la enzima constitutiva originalmente identificada mientras que la COX-2 es rápidamente y fácilmente inducible por un número de agentes incluyendo mitógenos, endotoxina, hormonas, citoquinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas generadas por la acción de la COX tienen tanto papeles fisiológicos como patológicos. En general se cree que la COX-1 es responsable de las funciones fisiológicas importante tal como mantenimiento de la integridad gastrointestinal y flujo sanguíneo renal. Por el contrario la forma inducible, COX-2, se cree que es responsable de los efectos patológicos de las prostaglandinas donde la rápida inducción de la enzima se produce en respuesta a tales agentes como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y citoquinas. Un inhibidor selectivo de la COX-2 por lo tanto tendría propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas, sin los potenciales efectos secundarios con inhibición de la COX-1. Los inventores han encontrado un grupo novedoso de compuestos que son inhibidores tanto potentes como selectivos de la COX-2.
La inhibición de esta manera proporcionan composiciones que comprenden los compuestos de fórmula (I)
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y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en la que:
R^{0} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, u O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, hidroalquilo C_{1-6}, S alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} sulfonilo, alcoxi C_{1-6}, sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2}alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}Salquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}; (CH_{2})_{n}Salquilo C_{1-6} o C(O)NR^{4}R^{5}; con la condición de que cuando R^{0} está en la posición 4 y es halógeno, al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquil C_{1-6} sulfonilo, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2}alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}Salquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5} o (CH_{2})_{n}Salquilo C_{1 - 6}, C(O)NR^{4}R^{5};
R^{3} es alquilo C_{1 - 6} o NH_{2};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independiente entre H o alquilo C_{1-6} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4 - 8 miembros; y
n es 1 - 4
en combinación con un inhibidor de la liberación, o acción, del factor \alpha de necrosis tumoral, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
Derivado farmacéuticamente aceptable significa cualquier sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de tal éster, de los compuestos de fórmula (I), o cualquier otro compuesto que tras la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o residuo del mismo.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales mencionadas anteriormente serán sales fisiológicamente aceptables, pero otras sales pueden encontrar uso, por ejemplo en al preparación de compuestos de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácidos formados con ácidos inorgánicos u orgánicos, preferiblemente ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos y sulfatos.
El término halógeno se usa para representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como grupo o parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
Preferiblemente, R^{0} está en la posición 3 ó 4 del anillo fenilo, como se ha definido en la fórmula (I).
Preferiblemente, R^{1} está en al posición 6 del anillo de piridazina, como se ha definido en la fórmula (I).
Preferiblemente, R^{0} es F, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor, u O(CH_{2})_{1-3}NR^{4}R^{5}. Más preferiblemente R^{0} es F, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1 - 3} sustituido por uno o más átomos de flúor.
Preferiblemente, R^{1} es alquil C_{1-4} sulfonilo, alcoxi C_{1-4} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{1-3}CO_{2}al-
quilo C_{1 - 4}, O(CH_{2})_{1-3}Salquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{1 - 3} NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{1-3}Salquilo C_{1-4} o C(O)NR^{4}R^{5} o, cuando R^{0} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1 - 6}, O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, puede ser también H. Más preferiblemente R^{1} es alquil C_{1-4} sulfonilo, alcoxi C_{1-4} sustituido por uno o más átomos de flúor o, cuando R^{0} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, u O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, también puede ser H.
Preferiblemente, R^{2} es H.
Preferiblemente, R^{3} es metilo o NH_{2}.
Preferiblemente R^{4} y R^{5} son independientemente alquilo C_{1-3} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 - 6 elementos.
Preferiblemente, n es 1 - 3, más preferiblemente 1 ó 2.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos (grupo A) en los que: R^{0} es F, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor, u O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}; R^{1} es alquil C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2}S alquilo C_{1 - 4}, O(CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, O(CH_{2})_{n}S alquilo C_{1-4} o C(O)NR^{4}R^{5} o, cuando R^{0} es alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor, u O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, también puede ser H; R^{2} es H; R^{3} es metilo o NH_{2}; R^{4} y R^{5} son independientemente alquilo C_{1 - 3} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 - 6 miembros; y n es 1 - 3.
Dentro del grupo A, los compuestos preferidos (grupo A1) son aquellos en los que Res F, metilo, alcoxi C_{1-2}, OCHF_{2}, u O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}; R^{1} es metilsulfonilo, OCHF_{2}, O(CH_{2})_{n}CO_{2}alquilo C_{1-4}, O(CH_{2})_{n}SCH_{3}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, (CH_{2})_{n}SCH_{3} o C(O)NR^{4}R^{5} o, cuando R^{0} es metilo, alcoxi C_{1-2}, OCHF_{2}, u O(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2}, también puede ser H; R^{2} es H; R^{3} es metilo o NH_{2}; R^{4} y R^{5} son ambos metilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 - 6 miembros; y n es 1 - 2.
Dentro del grupo A, otros compuestos preferidos (grupo A2) son aquellos en los que: R^{0} es F, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor, R^{1} es alquil C_{1-4} sulfonilo, alcoxi C_{1-4} sustituido por uno o más átomos de flúor o, cuando R^{0} es alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor, también puede ser H; R^{2} es H; y R^{3} es metilo o NH_{2}.
Dentro de los grupos A, A1 y A2, R^{0} está preferiblemente en la posición 3 ó 4 en el anillo fenilo y R^{2} está preferiblemente en la posición 6 del anillo piridazina.
Se entiende que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, y las mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racémicas).
Los compuestos particularmente preferidos de la invención son:
3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;
6-difluorometoxi-2-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;
2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5- b]piridazina;
2-(4-fluoro-fenil)-6-metanosulfonil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;
2-(4-difluorometoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;
4-[2-(4-etoxi-fenil)pirazolo[1,5- b]piridazin-3-il]-bencenosulfonamida;
6-difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;
y los derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de la COX-2. Esta actividad se ilustra por su capacidad para inhibir la COX-2 sobre la COX-1.
En vista de su actividad inhibidora selectiva de la COX-2, los compuestos de la presente invención son de interés para uso en medicina humana y veterinaria, particularmente en el tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo), fiebre e inflamación de una diversidad de afecciones y enfermedades. Tales afecciones y enfermedades son bien conocidas en al técnica e incluyen fiebre reumática; síntomas asociados a la gripe u otras infecciones virales, tales como resfriado común, dolor de espalda inferior y de cuello; cefalea; dolor de muelas; esguinces y alargamientos; miositis; neuralgia; sinovitis; artritis; incluyendo artritis reumatoide; enfermedades de las articulaciones degenerativas, incluyendo osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; tendinitis; bursitis; afecciones relacionadas con la piel, tal como psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis; lesiones, tales como lesiones de deportes y las que surgen de procedimientos quirúrgicos y dentales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles para el tratamiento de otras afecciones mediadas por la inhibición selectiva de la COX- 2.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden inhibir la transformación celular y neoplásica y crecimiento de tumores metastáticos y por lo tanto ser útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades cancerosas, tales como cáncer de colon.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden prevenir lesión neuronal mediante la inhibición de la generación de radicales libres neuronales (y por lo tanto estrés oxidante) y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento de accidente cerebrovascular; epilepsia; y convulsiones epilépticas (incluyendo gran mal, pequeño mal, epilepsia mioclónica y convulsiones parciales).
Los compuestos de la fórmula (I) también inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de dismenorrea y parto prematuro.
Los compuestos de fórmula (I) inhiben procesos inflamatorios y por lo tanto pueden ser de uso en el tratamiento de asma, rinitis alérgica y síndrome de insuficiencia respiratoria; afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chron, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa; y la inflamación en enfermedades tales como enfermedad vascular, migraña, periartritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, diabeets de tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, sorcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, poliomisitis, gingivitis, conjuntivitis e isquemia miocárdica.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como rinitis, retinopatías, uveitis y lesión aguda del tejido ocular.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de parkinson y enfermedad de Creutzfeldt - Jacob), y demencia vascular (incluyendo demencia multiinfarto), así como demencia asociada a lesiones que ocupan espacio intracraneal, trauma, infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por SIDA), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia de vitaminas; y alteración cognitiva suave asociada a la edad, particularmente alteración de la memoria asociada a la edad.
La composición de la invención comprende los compuestos de fórmula (I) junto con un inhibidor de la liberación, o acción, del factor \alpha de necrosis tumoral.
Los autores proporcionan una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de la liberación, o acción del factor \alpha de necrosis tumoral, adaptado para uso en medicina humana o veterinaria. Tal composición se puede presentar convenientemente para uso de manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición de la invención se puede formular para la administración de una manera adecuada. Puede, por ejemplo, formularse para la administración tópica o administración mediante inhalación o, más preferiblemente, para administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma de tal que puede efectuar la liberación controlada de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos, soluciones, jarabes o suspensiones preparadas mediante procedimientos convencionales con excipientes aceptables.
Para la administración transdérmica, la composición farmacéutica se puede proporcionar en al forma de un parche transdérmico, tal como un parche iontoforético transdérmico.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de una inyección o una infusión continua (por ejemplo, por vía intravenosa, intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Para la administración mediante inyección estos pueden tomar la forma de una presentación de dosis unitaria o como una presentación multidosis preferiblemente con un conservante añadido.
Como alternativa para la administración parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado.
La composición de la invención también se puede formular como una preparación de liberación prolongada. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. de esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales adecuados poliméricos o hidrófobos (por ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados solubles de modulación, por ejemplo, en forma de una sal soluble de modulación.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar de manera conveniente para uso en la forma de una formulación farmacéutica y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar o bien secuencialmente o simultáneamente en formulaciones separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado patológico la dosis de cada compuesto puede diferir de la que cuando se usa el compuesto solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento del hombre es 0,01 mg/kg a 500 mg/kg, tal como 0,05m mg/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, que se puede administrar de manera conveniente en 1 a 4 dosis. La dosis precisa empleada dependerá de al edad y afección del paciente y de la vía de administración. De este modo, por ejemplo, una dosis diaria de 0,25 mg/kg a 10 mg/kg puede ser adecuada para la administración sistémica.
Los compuestos de fórmula (I) y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de los compuestos de estructura análoga.
Los procedimientos adecuados para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y los derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos se describen más adelante. En las fórmulas que siguen R^{0} y R^{5} y n son como se definen en la fórmula (I) anterior salvo que se establezca otra cosa; Hal es un halógeno, tal como Br o I; X es un contraion, tal como I^{-}; y alquilo como se ha definido previamente.
De este modo de acuerdo con un primer procedimiento (A), los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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o un derivado protegido del mismo con un ácido bórico de fórmula (III)
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o un derivado adecuado del mismo en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado. Los derivados adecuados de fórmula (III) incluyen ésteres de ácido bórico, tales como los descritos en R. Miyaura y col., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508 - 7510. De manera conveniente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como un éter (por ejemplo, 1,2 diemtoxietano); en presencia de una base, tal como una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio); y empleando un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).
De acuerdo con otro procedimiento (B), los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es alquilo C_{1 - 6} se pueden preparar oxidando un compuesto de fórmula (IV)
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o un derivado protegido del mismo en condiciones convencionales. De manera conveniente la oxidación se efectúa usando un compuesto monopersulfato, tal como peroximonosulfato de potasio (conocido como Oxone™) y la reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como un alcohol acuoso, (por ejemplo, metanol acuoso), y entre -78ºC y temperatura ambiente.
De acuerdo con un procedimiento (C), los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es alquil C_{1-6} sulfonilo se pueden preparar oxidando un compuesto de fórmula (V)
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o un derivado protegido del mismo en condiciones convencionales. De manera conveniente la oxidación se efectúa de la manera descrita justo antes para el procedimiento (B).
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De acuerdo con otro procedimiento (D), los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor se pueden preparar haciendo reaccionar un alcohol de fórmula (VI)
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o un derivado protegido del mismo con un halofluoroalcano en condiciones convencionales. De manera conveniente la reacción se efectúa en un disolvente, tal como un disolvente polar (por ejemplo, N,N-dimetilformamida), en presencia de una base fuerte, tal como un hidruro inorgánico (por ejemplo, hidruro de sodio), a aproximadamente temperatura ambiente y usando el bromofluoroalcano apropiado proporcionando el compuesto deseado de fórmula (I).
De acuerdo con otro procedimiento (E) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante interconversión, utilizando otros compuestos de fórmula (I) como precursores. Los siguientes procedimientos son ilustrativos de interconversiones adecuados.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} o R^{2} representan alquilo C_{1 - 6} sustituido por uno o más átomos de flúor se pueden preparar a partir del compuesto apropiado de fórmula (I) en la que R^{1} o R^{2} es hidroxialquilo C_{1 - 6}, C(O)H o C(O)alquilo C_{1 - 6}, mediante tratamiento con una fuente adecuada de flúor. Las fuentes adecuadas de flúor incluyen, por ejemplo, trifluoruro de dietilaminoazufre. De manera conveniente la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano), y a temperatura reducida, tal como -78ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} o R^{2} representan C(O)H se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R^{1} o R^{2} representan CH_{2}OH mediante oxidación. Los agentes oxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, óxido de manganeso (IV). De manera conveniente la oxidación se efectúa en presencia de un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloroformo), y a temperatura elevada, (por ejemplo reflujo).
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} o R^{2} representan hidroxialquilo C_{1-6}, y en la que el grupo hidroxi se une al carbono unido al anillo de piridazina, se puede preparar mediante reducción del compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} o R^{2} representan el correspondiente aldehído o cetona.. Los grupos reductores adecuados incluyen agentes reductores de hidruro, tal como hidruro de diisobutilaluminio. De manera conveniente la reducción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano), y a temperatura reducida, tal como -78ºC.
Como apreciarán los expertos en la técnica puede ser necesario o deseable en cualquier fase en al síntesis de los compuestos de fórmula (I) o proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para prevenir de esta manera las reacciones secundarias indeseables.
Otro procedimiento (F) para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende de esta manera derivados protegidos de los compuestos de fórmula (I).
Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden usar de una manera convencional. Véase, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Teodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, segunda edición, (John Wiley y Sons, 1991), que también describe procedimientos para la retirada de tales grupos.
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Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar halogenandolos compuestos de fórmula (VII)
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mediante procedimientos convencionales.
De esta manera los esteres de fórmula (VI) se hidrolizan primero a sus correspondientes ácidos, por ejemplo mediante tratamiento con una base fuerte (por ejemplo hidruro de sodio), en presencia de un disolvente (por ejemplo, etanol) y a elevada temperatura. El ácido correspondiente se trata después con un agente halogenote, convenientemente a temperatura ambiente y un disolvente (por ejemplo, hidrocarburo clorado), en condiciones en las que el ácido experimenta tanto halogenación como descarboxilación. De manera conveniente, el agente halogenante es un agente de brotación, tal como en presencia de un ácido fuerte (por ejemplo, ácido bromhídrico en ácido acético) o N-bromosuccinimoda, produciendo el compuesto correspondiente de fórmula (II) en la que Hal es bromo.
Los ésteres de fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
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con un complejo de aminopiridazonio de fórmula (IX)
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en condiciones convencionales. De manera conveniente la reacción se efectúa en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida y a temperatura ambiente.
Los ácidos bóricos de fórmula (III) son o bien compuestos bien conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos de la bibliografía tales como los descritos, por ejemplo, publicación EPA Nº 533268.
Los compuestos de fórmula (IV), (V) y (VI) se pueden preparar mediante procedimientos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (VIII) son o bien compuestos bien conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos de la bibliografía tales como los descritos, por ejemplo, D H Wadsworth y col., J. Org Chem, (1987), 52 (16), 3662 - 8 y J Morris y D. G. Wishka, Sunthesis (194), (1), 43 - 6.
Los compuestos de fórmula (IX) son o bien compuestos bien conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos de la bibliografía tales como los descritos, por ejemplo, Y Kobayashi y col., Chem Pharm Bull, (1971), 19 (10), 2106 - 15; T. Tsuchiya, J. Kurita y K. Takayama, Chem. Pharm, Bull. 28 (9) 2676 - 2681 (1980) y K Novitskii y col., Khim Geterotskii Soedin, 1970 2, 57 - 62.
Ciertos intermedios descritos anteriormente son compuestos novedosos, y se ha de entender que los intermedios novedosos en esta memoria descriptiva forman además aspectos novedosos de la presente invención. Los compuestos de fórmula (II) son intermedios clave y representan un aspecto particular de la presente invención.
De manera conveniente, los compuestos de la invención se aislan después de tratamiento en la forma de la base libre. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención se pueden preparar usando medios convencionales.
Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de un compuesto de la invención se pueden formar durante el procedimiento de tratamiento de una de las etapas de procedimiento anteriormente mencionado.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I). Todas las temperaturas están en ºC. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo usando sílice Merck 9385. La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de sílice. La RMN se llevó a cabo sobre un espectrómetro Brucker 250 MHz. Los desplazamientos químicos se proporcionan, con respecto a trimetilsilano como referencia desplazamiento químico interno, en \delta ppm. Se usan las siguientes abreviaturas: Me = metilo, s = singlete, d = doblete, t = triplete y m = multiplote.
Ejemplo 1 6-difluorometoxi-2-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (i) Éster metílico del ácido 6-metoxi-2-(4-fluoro-fenil-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,39 ml) a una mezcla del éster metílico del ácido 3-(4-fluorofenil)-prop-2-inoico (3,36 g) y sulfonato de 1-amino-3-metoxipiridizin-1-ium mesitileno ^{1} (6,1419 g) en acetonitrilo (125 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Durante las 2 primeras horas se pasó una corriente de aire a través de la reacción. La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (3 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (4,77 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,4 (d, 1H, J = 10 Hz) 7,85 - 7,90 (m, 2H) 7,1 - 7,2 (m, 2H) 6,9 - 7,0 (d, 1H, J = 10 Hz) 4,1 (s, 3H) 3,9 (s, 3H)
MH^{+} 302
Ref: ^{1} T. Tsuchiya, J. Kurita y K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28 (9) 2676 - 2681 (1980).
(ii) Ácido 6-metoxi-2-(4-fluoro-fenil-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico
Una mezcla del éster metílico del ácido 6-metoxi-2-(4-fluoro-fenil-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico (4,469 g), hidróxido sódico 2 N (50 ml) y metanol (90 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución enfriada se añadió a ácido clorhídrico 2 N (200 ml) y se aisló el compuesto del título mediante filtración en forma de un sólido de color beige (3,639).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 12,8 (s a, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 10 Hz) 7,8 - 7,9 (m, 2H) 7,21 - 7,32 (m, 2H) 7,15 - 7,2 (d, 1H, J = 10 Hz) 4,0 (s, 3H)
MH^{+} 288
(iii) 2-(4-fluoro-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina
Una mezcla del ácido 6-metoxi-2-(4-fluoro-fenil-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico (869 mg) y bicarbonato sódico (756 ml) en dimetilformamida (10 ml) se trató con N-bromosuccinimida (587 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadió a agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El sólido de color marrón resultante (1,612 g) se disolvió en 1,2-diclorometano (20 ml). Se añadió solución acuosa 2 N de carbonato sódico (10 ml) junto con ácido 4-(metanosulfonil)fenil bórico (660 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (100 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. La reacción se vertió en agua (50 ml), se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío proporcionando un sólido de color marrón (1,116 g) que se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con ciclohexano/ acetato de etilo (4:1 después 2:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (390 mg).
TLC, SiO_{2}. R_{f} 0,3 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1), detección UV
MH^{+} 398
(iv) 2-(4-fluoro-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ol
Una mezcla de 2-(4-fluoro-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina (321 mg) y clorhidrato de piridina (1,4 mg) se calentó a 200ºC en un recipiente sellado ((Reactivial™) durante 3 horas.. La reacción se vertió en agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío proporcionando un sólido que se trituró con dietil éter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (119 mg).
TLC, SiO_{2}. R_{f} 0,07 (ciclohexano/acetato de etilo 1:2), detección UV.
MH^{+} 384
(v) 6-difluorometoxi-2-(4-fluoro-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
Una solución de 2-(4-fluoro-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ol (0,2 g) en dimetilformamida anhidra (5 ml) se trató con hidruro sódico (0,046 g, dispersión al 60% en aceite mineral) , después de que cesó la efervescencia se pasó una corriente de gas a través de la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción después se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml), el extracto orgánico se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,17 g).
MH^{+} = 434
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,05 - 8,0 (d, 2H, J = 10 Hz) 8,0 - 7,95 (d, 1H, J = 10 Hz) 7,6 - 7,5 (m, 4H) 7,8 - 7,2 (t, 1H, J = 70 Hz) 7,17 - 7,05 (t, 2H, J = 11 Hz) 6,9 - 6,85 (d, 1H, J = 10 Hz) 3,15 (s, 3H)
TLC, SiO_{2}. R_{f} 0,35 (acetato de etilo/ciclohexano (1/1)).
Ejemplo 2 3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (i) Éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina-3- carboxílico
Se añadió gota a gota diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (22,76 ml, 2 equiv.) a una solución de metil ácido 3-(4-metoxifenil)-prop-2-inoico ^{1} (14,46 g, 76 mM) y yoduro de 1-amino piridazonio ^{2} (2 equiv.) en acetonitrilo en nitrógeno y se agitó durante 6 horas. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con tolueno, después tolueno : acetato de etilo (9 : 1) proporcionó el compuesto del título (2,76 g) en forma de un sólido de color
marrón.
MH^{+} = 284
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,87 (s, 3H), 3,9 (s, 3H) 7,0 (d, 2H, J = 9 Hz) 7,25 (dd, 1H, J = 9 y 4 Hz) 7,90 (d, 2H, J = 9 Hz) 8,45 (dd, 1H, J = 4 y 2 Hz) 8,55 (dd, 1H, J = 9 y 2 Hz)
Ref: ^{1} J. Morris y D. G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43 - 6
Ref: ^{2} J. Kobayashi y col Chem. Pharm. Bull (1971), 19 (10), 2106 - 15
(ii) 3-(4-metanosulfonil-fenil)-2(4-metoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
Se calentó a reflujo una mezcla del éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico (2,76 g) e hidróxido sódico acuoso (2 N, 30 ml) en etanol en nitrógeno durante 2 horas. La mezcla enfriada se acidificó con ácido clorhídrico (2 N) y el sólido de color blanco resultante (2,53 g) se aisló mediante filtración. Este sólido se disolvió en DMF y se añadió bicarbonato sódico (2,67 g, 3,3 equiv.), seguido de N-bromosuccinimida (1,88 g, 1,1 equiv.) por partes. Después de agitar durante 1 hora en nitrógeno, se añadió agua y se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase orgánica seca se concentró y el residuo se recogió en DME (60 ml). Se añadió carbonato sódico acuoso (2 N, 15 ml), seguido de ácido 4-metanosulfonil-fenilbórico (3,12 g) y tetraquis(terifenilfosfina)paladio (0) (250 mg). La mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 18 horas, se enfrió, se vertió en agua y se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con tolueno : acetato de etilo (8 : 1) proporcionó, tras concentración, el compuesto del título (3,58 g) en forma de un sólido de color crema.
MH^{+} 380
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^{1}H RMN (DMSO): \delta 3,25 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) 6,95 (d, 2H, J = 8,5 Hz) 7,25 (dd, 1H, J = 9 y 5 Hz) 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz) 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz) 7,9 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,5 (dd, 1H, J = 9 y 2 Hz) 8,49 (dd, 1H, J = 5 y 2 Hz)
Ejemplo 3 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-2(4-metoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (i) 4-3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazin-2-il]-fenol
Se añadió tribromuro de boro (solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}, 22,1 eq) a 3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (3,58 g) en CH_{2}Cl_{2} a -70ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos después se calentó hasta 0ºC y se agitó a 0ºC durante toda una noche. La mezcla de reacción se hizo alcalina con carbonato de potasio después se acidificó con ácido clorhídrico (2 M), se vertió en agua y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró proporcionando el compuesto del título (1,87 g) en forma de un sólido de color amari-
llo.
MH^{+} 366
^{1}H RMN (DMSO): \delta 3,30 (s, 3H), 6,80 (d, 2H, J = 8,5 Hz) 7,30 (dd, 1H, J = 9 y 5 Hz) 7,35 (d, 2H, J = 8,5 Hz) 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz) 8,0 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 9 y 2 Hz) 8,55 (dd, 1H, J = 5 y 2 Hz) 9,75 (s, 1H)
(ii) 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
Se calentaron a reflujo 4-3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazin-2-il]-fenol (6,63 mg, 1,82), yodo etano (1 equiv) y carbonato de potasio (2 equiv) en acetonitrilo (30 ml) en nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se recogió, se secó y se purificó mediante cromatografía proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color crema (547 mg).
MH^{+} 394
^{1}H RMN (DMSO): \delta 1,45 (t, 3H, J = 7 Hz) 3,10 (s, 3H), 4,21 (c, 2H, J = 7 Hz) 6,87 (d, 2H, J = 9 Hz) 7,08 (dd, 1H, J = 9 y 5 Hz) 7,55 (t, 4H, J = 9 Hz) 7,92 (dd, 1H, J = 9 y 2 Hz) 7,95 (d, 2H, J = 9 Hz) 8,20 (dd, 1H, J = 9 y 2 Hz) 8,32 (dd, 1H, J = 5 y 2 Hz)
Ejemplo 4 2-(4-fluoro-fenil)-6-metanosulfonil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (i) Éster metílico del ácido 2(4-fluoro-fenil)-6-metilsulfonil-pirazolo[1,5-b]piridazina3-carboxílico
Se añadió t-butoxicarbonil-O-metilensulfonilhidroxilamina ^{1} sólida (7,8 g) por partes con agitación a THF (25 ml) durante 10 minutos después se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se vertió en hielo (aproximadamente 200 ml) y se dejó hasta que se fundió el hielo. El sólido blanco resultante se retiró por filtración, se lavó con agua, y se disolvió en DME (100 ml). La solución se secó sobre tamices moleculares de 4 A durante 1,5 horas, el filtrado después se añadió a una solución de 3-metiltio-piridazina ^{2} (2,6 g) en diclorometano (35 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 200 horas. La sal intermedia se aisló mediante filtración en forma de cristales de color marrón claro (3,87 g), se suspendió en acetonitrilo (100 ml) y se añadió metil ácido 3-(4-fluoro-fenil)-prop-2-inoico (2,02 g). Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,1 ml) gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El precipitado cristalino resultante se retiró por filtración, se lavó y se secó (770 mg). La concentración del filtrado proporcionó una segunda cosecha (430 mg). Los residuos de repartieron entre agua y acetato de etilo (100 ml de cada uno) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron. La retirada del disolvente proporcionó un aceite de color marrón que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (300 g) eluyendo con ciclohexano / acetato de etilo (3 : 1) proporcionando una cantidad adicional de producto (247 mg). Las tres cosechas se combinaron proporcionando el compuesto del título (1,45 g) en forma de un sólido de color marrón claro.
MH^{+} 318
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,70 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,08 - 7,18 (m, 3H), 7,84 (m, 2H), 8,31 (d, 1H, J = 10 Hz)
Ref: ^{1} K Novitskii y col, Khim Geterotskil Soedin, 1970, 2, 57 - 62
Ref: ^{2} Barlin G. B., Brown, W. V., J Chem Soc (1986), (12), 1435 - 45
\newpage
(ii) 2-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metilsulfanil-pirazolo[1,5-b]piridazina
Se agitó una mezcla del éster metílico del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-6-(metilito)-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico (1,45 g) carbonato potásico (690 mg) en metanol (40 ml) y agua (14 ml) y se calentó a reflujo durante 20 horas en nitrógeno. Se retiraron los disolventes y el sólido resultante se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (250 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 (HCl 2 M) y se retiró por filtración un sólido (1,0 g, MH^{+} 304). Una mezcla del sólido (1,0 g), bicarbonato sódico (557 mg) y NBS (594 mg) se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron. El sólido resultante (1,015 g, MH^{+} 338,340), ácido 4-(metanosulfonil)fenil bórico (902 mg), carbonato de sodio (740 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (175 mg) se agitaron y se calentaron en nitrógeno a reflujo en DME (30 ml( y agua (15 ml) durante 48 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron y se retiró el disolvente proporcionando un sólido de color marrón. Esto se purificó sobre sílice (300 g) eluyendo con ciclohexano, acetato de etilo (1 : 1) proporcionando el compuesto del título (0,713 g) en forma de un sólido de color
amarillo.
MH^{+} 414
^{1}H RMN (DMSO): \delta 2,65 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (d, 4H, J = 8,5 Hz) 7,95 - 8,05 (m, 3H)
(iii) 2-(4-fluoro-fenil)-6-metanosulfonil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
Se agitó una suspensión de 2-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil)-6-(metilito)-pirazolo[1,5-b]piridazina (60 mg, 0,145) en MeOH y agua (2 ml) con oxona (196 mg, 0,32) durante 20 horas. La solución resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron y se retiró el disolvente. La cristalización del residuo en metanol proporcionó el compuesto del título (60 mg) en forma de un sólido de color blanco.
MH^{+} 446
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,34 (s, 3H), 7,33 (t, 2H, J = 9 Hz) 7,62 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz) 8,04 (d, 2H, J = 10 Hz) 8,52 (d, 1H, J = 9 Hz)
TLC SiO_{2} Hexano : acetato de etilo (1 : 1) Rf 0,24 UV
Ejemplo 5 2-(4-difluorometoxi-fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-6-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
Se añadió hidruro de sodio (48 mg, dispersión al 60% en aceite, 1,2 mmoles) a una solución de 4-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazin-2-il]-fenol (200 mg, 0,55 mmoles) en dimetilformamida anhidra (5 ml). Se burbujeó suavemente gas bromodifluorometano a través de la solución durante 20 minutos, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml). El tratamiento acuoso seguido de cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2} : acetato de etilo (3 : 1) como eluyente después se cromatografió con CH_{2}Cl_{2} : acetato de etilo (10 : 1) como eluyente proporcionó el compuesto del título (63 mg, 28%) en forma de un sólido de color blanco.
MH^{+} 416
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,38 (dd, 1H, J = 4 Hz) 8,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz) 7,94 (dd, 1H, J = 9 y 2 Hz) 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz) 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz) 7,10 (m, 3H) 6,87 - 6,27 (t, 1H, J = 7,4 Hz) 3,15 (s, 3H)
Ejemplo 6 4-[2-(4-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5- b]piridazin-3-il]bencenosulfonamida (i) éster metílico del ácido 2-(4-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico
Se añadió gota a gota diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,47 ml, 2 equiv) a una solución de metil ácido 3-(4-etoxi-fenil)-prop-2-inoico (1,0 g) y yoduro de 1-amino piridazonio ^{2} (2,19 g) en acetonitrilo (10 ml) en nitrógeno y se agitó durante 5 horas. La concentración y tratamiento acuoso proporcionó el compuesto del título (1,2 g) en forma de un sólido de color marrón gomoso.
(ii) Ácido 2-(4-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico
Una mezcla del éster metílico del ácido 2-(4-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico (1,2 g), etanol (10 ml) e hidróxido sódico 2 N (10 ml) se calentó hasta 80ºc durante 1,5 horas. La mezcal se dejó enfriar y se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 2 N. El compuesto del título se aisló mediante filtración en forma de un sólido de color marrón (716 mg, 63%).
MH^{+} 284
(iii) 2-(4-etoxi-fenil)-3-yodo-pirazolo[1,5-b]piridazina
Una mezcla del ácido 2-(4-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico (710 mg), N-yodosuccinimida (678 mg) y bicarbonato sódico (717 mg) en DMF (8ml) se agitó durante 2 horas. El tratamiento acuoso proporcionó un sólido de color marrón oscuro que se purificó mediante SPER con diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón - naranja (429 mg, 47%).
MH^{+} 366
(iv) 4-[2-(4-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-yodo-bencenosulfonamida (0,311 g), dipinacoldiborano ^{1} (0,279 g), acetato de potasio (486 mg) y complejo de cloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) con didclorometano (1 : 1) (0,45 g) en dimetilformamida (8 ml) se calentó en nitrógeno a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a vacío y el residuo se suspendió en 1,2-dimetoxietano (10 ml), 2-(4-etoxi-fenil)-3-yodo-pirazolo[1,5-b]piridazina (0,4 g) se añadió junto con carbonato de sodio 2 N (4 ml) y tetraquis8trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg) y la mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 18 horas. La mezcal de reacción enfriada se vertió en agua (60 ml) y la suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con diclorometano / acetato de etilo (3 : 1) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,116 g,
27%).
MH^{+} 395
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,32 (dd, 1H, J = 4 y 2 Hz) 7,97 (d, 2H, J = 8 Hz) 7,89 (dd, 1H, J = 9 y 2 Hz) 7,54 (m, 4H), 7,04 (dd, 2H, J = 9 y 4 Hz) 6,88 (d, 2H, J = 9 Hz) 1,43 (t, 3H, J = 7 Hz)
Ref: ^{1} R. Miyaura y col., J. Org Chem., 1995, 60, 7508 - 7510.
Ejemplo 7 6-difluorometoxi-2-(3-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (i) 1-(2,2-dibromovinil)-3-fluorobenceno
A una solución agitada enfriada (hielo/sal, 0ºC) de tetrabromuro de carbono (48,82 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 ml) se añadió por partes durante 3 minutos, trifenilfosfina (77,1 g), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La suspensión de color naranja resultante se agitó a 0ºC durante una hora antes de añadir la, 3-fluorobenzaldehído (7,8 ml). Después de que se completó la adición, la suspensión se agitó a 0ºC durante 1 hora después se inactivó mediante la adición de agua (75 ml). Se separó al fase orgánica y se lavó con salmuera (75 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta sequedad. La goma residual se vertió en ciclohexano (1 l) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se decantó y el residuo de recogió en CH_{2}Cl_{2} y se vertió en ciclohexano (1 l). Este procedimiento se repitió dos veces más y las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta aproximadamente 100 ml y se pasó a través de gel de sílice. El filtrado se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo móvil (24 g, 100%).
MH^{+} 280, MH^{-} 279
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,05 (tm, 1H, J = 9 Hz) 7,3 (m, 3H), 7,45 (s, 1H)
(ii) Éster metílico del ácido (3-fluoro-fenil)propiónico
A una solución agitada de 1-(2,2-dibromo-vinil)-3-fluoro-benceno (23,8 g) en THF anhidro (350 ml) se enfrió hasta -78ºC se añadió gota a gota durante 30 minutos, n-butil litio (2,2 equiv, 1,6 M en hexanos). La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales a -78ºC antes se añadió cloroformiato de metilo (11,6 g, 9,5 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta 0ºC durante 1 hora antes de fluirse con bicarbonato sódico acuoso saturado : cloruro de amonio 1 : 1 (100 ml) y se extrajo en éter (2 x 100 ml). el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (25 ml,, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón (16,7 g, 100%).
MH^{-} 173
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,4 - 7,1 (m, 4H), 3,85 (s, 3H, CO_{2}Me)
(iii) Éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (5 ml) a una solución agitada, enfriada, del éster metílico del ácido (3-fluoro-fenil)-propiónico (2,67 g) y sulfonato de 1-amino-3 metoxi-piridazin-1-ion mesitileno (4,89 g) en acetonitrilo (80 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a vacío, y se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío proporcionando un sólido que se trituró con éter anhidro : éter de petróleo (1:0,5) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (2,4 g, 53%).
MH^{+} 302
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 12,8 (s a, 1H); 8,4 (d, 1H, J 10 Hz), 7,7 - 7,6 (m, 2H), 7,42 (c, 1 H, J 8 Hz) 7,15 (td, 1H, J 8 y 3 Hz) 6,95 (d, 1H, J 10 Hz) 4,1 (s, 3 H), 3,88 (s, 3H)
(iv) Ácido 2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico
Se añadió hidróxido sódico 2 N (50 ml) a una solución del éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico (2,3 g) en etanol absoluto (50 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió lentamente en una solución agitada de ácido clorhídrico 2 N (300 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después se filtró y la torta del filtro se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (2,0 g, 91%).
MH^{+} = 288
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,45 (d, 1H, J 10 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,5 (c, 1H, J 7 Hz); 7,3 (td, 1H, J 7 y 2 Hz) 7,21 (d, 1H, J 10 Hz) 4,0 (s, 3 H)
(v) 3-bromo-2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina
A una solución agitada de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxílico (2,0 g) en DMF anhidra (20 ml) se añadió n-bromosuccinimida (1,78 g) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (800 ml) y se lavó secuencialmente con agua (10 x 100 ml) y salmuera sat. (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (2,1 g, 93%).
MH^{+} 323 MH^{-} 321
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,9 (m, 2H), 7,8 (d, 1H, J 10 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,1 (td, 1H, J 8 y 2 Hz); 6,78 (d, 1H, J 10 Hz) 4,1 (s, 3 H),
(vi) 6-difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
Se colocaron partes de 3-bromo-2-(3-fluoro-fenil)-6-metoxi-pirazolo[1,5-b]piridazina (400 mg, 2,1 g total) en reactiviales individuales equipados con una barra agitadora magnética. Se añadió clorhidrato de piridina (10 eq) a cada vial, se sellaron los viales, y se calentaron hasta 200ºC durante 3 horas. Se dejó que los viales se enfriaran hasta aproximadamente 140ºC antes de abrir y el contenido se vertió en hielo/agua. La mezcla resultante se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (7 x 75 ml), secaron (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron proporcionando el des-bromo fenol en forma de un sólido de color marrón (1,0 g, MH^{+} 230). Este sólido se disolvió en DMF anhidra (10 ml) y se añadió por partes hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 200 mg). Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente la solución se transfirió a un pequeño autoclave enfriado y se añadió bromodifluorometano (5 ml, xs, condensado a -30ºC). El autoclave se selló después, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 36 horas. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (10 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y al goma residual se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con ciclohexano : acetato de etilo (4 : 1) como eluyente. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (652 mg, 60%).
MH^{+} 280 MH^{-} 278
^{1}H RMN (DMSO): \delta 8,42 (d, 1H, J 10 Hz), 7,85 (d, 1H, J 8 y 70 Hz); 7,55 (c, 1H, J 8 Hz) 7,38 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J 10 Hz)
(vii) 3-bromo-6-difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
Se añadió N-bromo succinimida (195 mg) a una solución de 6-difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (251 mg) y bicarbonato sódico (185 mg) en DMF anhidra (10 ml) y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua (10 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (293 mg, 91%).
MH^{+} 359 MH^{-} 356/357
^{1}H RMN (DMSO): \delta 8,36 (d, 1H, J 10 Hz), 7,88 (d, 1H, J 8 Hz); 7,78 (t, 1H, J 70 Hz, OCHF_{2}) 7,77 (dm, 1H, J 10 Hz), 7,62 (dt, 1H, J 8 y 6 Hz), 7,38 (dt, 1H, J 9 y 2 Hz), 7,3 (d, 1H, J 10 Hz),
(viii) 6-difluorometoxi-2-(3-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina
A una solución agitada de 3-bromo-6-difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)pirazolo[1,5-b]piridazina (286 mg) en DMF (20 ml) se añadió carbonato sódico acuoso 2 N (10 ml). a esta mezcla se añadió ácido 4-metanosulfonil-fenilbórico (180 mg) y tetraquis trifenilfosfina paladio (0) (34 mg). la mezcla resultante se agitó y se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La mezcal de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y la solución orgánica se lavó con agua (10 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó proporcionando una goma que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con cloroformo : acetato de etilo (50:1 a 5:1) como eluyente. La combinación de las fracciones apropiadas y concentración proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (132 mg, 37%).
MH^{+} = 434
^{1}H RMN (CDCL_{3}): \delta 8,02 (d, 1H, J 9 Hz), 7,95 (d, 2H, J 10 Hz); 7,58 (d, 1H, J 9 Hz) 7,52 (t, 1H, J 70 Hz), 7,32 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,9 (d, 1H, J 9 Hz), 3,15 (s, 3H).
Datos biológicos
La actividad inhibidora contra COX-1 y COX-2 se evaluó en células COS que se habían transferido establemente con ADNc para COX-1 humana y COX-2 humana. 24 horas antes del experimento, células COS se transfirieron a partir de matraces de 175 cm^{2} en los que se desarrollaron, en placas de cultivo de 24 pocillo usando el procedimiento siguiente. El medio de incubación (medio de Eagles modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero de ternera fetal inactivado por calor (10% v/v), penicilina (100 IU/ml), estreptomicina (100 \mug/ml) y geneticina (600 \mug/ml) se retiró de un matraz de células confluentes (1 matraz en confluencia contiene aproximadamente 1 x 10^{7} células). 10 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) se añadió al matraz para lavar las células. Habiendo desechado la PBS. las células se enjuagaron después en 10 ml de tripsina durante 20 segundos, después de los cual se retiró al tripsina y el matraz se colocó en un incubador (37ºC) durante 1 - 2 minutos hasta que las células se desprendieron del matraz. Después el matraz de retiró del incubador y las células se volvieron a suspender en 10 ml de medio de incubación reciente. El contenido del matraz se transfirió a un recipiente estéril de 250 ml y el volumen del medio de incubación se llevó posteriormente hasta 100 ml. se aplicó 1 ml de suspensión de células se pipeteó en cada pocillo de placas de cultivo de 4 x 24 pocillos. Después las placas se colocaron en un incubador (37ºC, 95% de aire/5% de CO_{2}) durante toda una noche. Si se requería más de 1 matraz de células, las células de lso matraces individuales se combinaron antes de que se dispensaran en las placas de 24 pocillos.
Después de la incubación durante toda la noche, el medio de incubación se retiró completamente de las placas de cultivo de células de 24 pocillos y se reemplazaron con 250 \mul de DMEM reciente (37ºC). Los compuestos de ensayo se llevaron hasta 250 x la concentración requerida de ensayo en DMSO y se añadieron a los pocillos en un volumen de 1 \mul. Después las placas se mezclaron cuidadosamente formación de remolinos y después se colocó en un incubador durante 1 hora (37ºC, 95% de aire/5% de CO_{2}). Después del período de incubación, se añadieron 10 v de ácido araquidónico (750 \muM) a cada pocillo proporcionando una concentración final de ácido araquidónico de 30 \muM. Después las placas se incubaron durante 15 minutos adicionales, después de lo cual el medio de incubación se retiró de cada pocillo de las placas y se almacenó a -20ºC, antes de la determinación de los niveles de prostaglandina E_{2} (PGE2) usando inmunoensayo de enzimas. La potencia inhibidora del compuesto de ensayo se expresó como un valor de CI_{50}, que se define como la concentración del compuesto requerida para inhibir la liberación de PGE2 de las células en un 50%. La relación de selectividad de inhibición de COX-1 frente a COX-2 se calculó mediante la comparación de los valores de CI_{50} respectivos.
Los siguientes valores de CI_{50} para la inhibición de COX-2 y COX-1 se obtuvieron para los compuestos de la invención
\newpage
Nº de ejemplo COX-2; CI_{50} (nM) COX-1; CI_{50} (nM)
1 (v) 35 > 100.000
2 (ii) < 10 3.380
3 (ii) 3 > 100.000
4 (iii) 370 > 100.000
5 21 > 100.000
6 (iv) 0,44 3828
7 (viii) 16 > 55.200

Claims (4)

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
10
y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo en la que:
R^{0} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, u O(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, hidroalquilo C_{1-6}, S alquilo C_{1 - 6}, C(O)H, C(O)alquilo C_{1-6}, alquil C_{1 - 6} sulfonilo, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2}alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}Salquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}; (CH_{2})_{n}Salquilo C_{1-6} o C(O)NR^{4}R^{5}; con la condición de que cuando R^{0} está en la posición 4 y es halógeno, al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquil C_{1-6} sulfonilo, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor, O(CH_{2})_{n}CO_{2}alquilo C_{1-6}, O(CH_{2})_{n}Salquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5} o (CH_{2})_{n}Salquilo C_{1-6}, C(O)NR^{4}R^{5};
R^{3} es alquilo C_{1-6} o NH_{2};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independiente entre H o alquilo C_{1-6} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4 - 8 miembros; y n es 1 - 4
en combinación con un inhibidor de la liberación, o acción, del factor \alpha de necrosis tumoral, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo constituido por
3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;
6-difluorometoxi-2-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;
2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;
2-(4-fluoro-fenil)-6-metanosulfonil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;
2-(4-difluorometoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;
4-[2-(4-etoxi-fenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-bencenosulfonamida;
6-difluorometoxi-2-(3-fluoro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina;
y los derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. una composición farmacéutica, según la reivindicación 1 ó 2 en al que el compuesto de fórmula (I) es 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina.
4. Uso de una composición farmacéutica como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación.
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