ES2282564T3

ES2282564T3 - Analogicos de la captotecina opticamente puros.

Info

Publication number: ES2282564T3
Application number: ES03075924T
Authority: ES
Inventors: Olivier Lavergne; Dennis Bigg; Christophe Lanco; Alain Rolland
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-24
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2020-02-24
Also published as: DE60003170T2; IL144987A0; DE60033447D1; NO327260B1; CZ20013091A3; FR2790261B1; HUP0200529A2; IL144987A; JP2002537399A; MXPA01008658A; FR2790261A1; NO20014117D0; DE60003170D1; EP1338599A1; MY127819A; US7012079B1; PT1165565E; CA2364705C; AR022740A1; ZA200107738B

Abstract

Compuestos de fórmula general (IA) en la cual R1 representa un radical alquilo inferior; R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical halo o -OSO2R10; R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo alquilo inferior, nitro, halo, arilo substituido o no substituido, o arilo alquilo inferior substituido o no substituido, siendo el o los substituyentes idénticos o diferentes de los grupos arilos elegidos entre los radicales: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquil inferior amino, di-(alquil inferior) amino, CF3 o OCF3; R7, R8 y R9 y R10 representan, independientemente, un radical alquilo inferior; representa un radical alquilo inferior eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes,o arilo eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo inferior idénticos o diferentes; m es un número entero comprendido entre 0 y 6; quedando entendido que cuando el término inferior se refiere a un radical alquilo, esto significa como máximo 6 átomos de carbono, y cuando R2 representa H, entonces: * R6 representa un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 7 a 12 átomos de carbono, o arilo substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre los radicales di-(alquil inferior) amino u OCF3, y/o. * al menos uno de los radicales R3, R4 o R5 representa -OSO2R10; quedando entendido igualmente que el término arilo designa un radical elegido entre fenilo, naftilo, antracilo, bifenilo o indenilo, o sus sales de adición de estos últimos.

Description

Analógicos de la camptotecina ópticamente puros.

La camptotecina es un compuesto natural que se aisló por primera vez de las hojas y de la corteza de la planta china denominada camptotheca acuminata (véase Wall y sus colaboradores, J. Amer. Chem. Soc. 88: 3888 (1966)). La camptotecina es un compuesto pentacíclico constituido de un fragmento de indolizina-[1,2-b]-quinolina fusionado con una \alpha-hidroxilactona de seis eslabones. El carbono en posición 20, que lleva el grupo \alpha-hidroxi, es asimétrico y confiere a la molécula un poder rotativo. La forma natural de la camptotecina posee la configuración absoluta "S" en el carbono 20 y responde a la fórmula siguiente:

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1

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La camptotecina presenta una actividad antiproliferativa en varias razas celulares cancerosas, que comprenden las razas celulares de tumores humanos del colón, del pulmón y de mama (Suffness, M. y colaboradores: The Alkaloids Chemistry and Farmacology, Bross, A., ed., Vol. 25, pág. 73 (Academic Press, 1985)). Se sugiere que la actividad antiproliferativa de la camptotecina esté en relación con su actividad inhibidora de la topoisomerasa I del ADN.

Se indicó que la \alpha-hidroxilactona era una exigencia absoluta a la vez para la actividad in vivo e in vitro de la camptotecina (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M., y sus colaboradores, ed., pág. 27 (CRC Press, 1995); Wall, M. y sus colaboradores, Cancer Res. 55: 753 (1995); Hertzberg y sus colaboradores, J. Med. Chem. 32: 715 (1982) y Crow y sus colaboradores; J. Med. Chem. 35: 4160 (1992)). Se describen algunos derivados de la camptotecina con una \alpha-hidroxilactona por ejemplo en la solicitud de patente internacional nº WO 98/35940. La firma solicitante puso a punto a continuación una nueva clase de análogos de la camptotecina en los cuales una \beta-hidroxilactona substituye a la \alpha-hidroxilactona natural de la camptotecina (véase las solicitudes de patente internacionales nº WO 97/00876, WO 98/28304 y WO 98/28305).

La presente solicitud se refiere a nuevos análogos \beta-hidroxilactónicos de la camptotecina cuya actividad biológica, expresada por ejemplo en términos de concentraciones inhibidoras de la proliferación de colonias celulares tumorales, es, de manera inesperada, superior a la actividad de los compuestos ya conocidos. La invención tiene igualmente por objeto, como medicamentos, los compuestos anteriormente citados así como las composiciones farmacéuticas que las contienen. La invención se refiere igualmente a un nuevo procedimiento de preparación de compuestos según la invención.

La invención tiene, por lo tanto, por objeto los compuestos de fórmula general (I) caracterizados porque responden, bien sea a la fórmula I_{A}:

2

en la cual

R_{1}: representa un radical alquilo inferior;

R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical halo o -OSO_{2}R_{10};

R_{6}: representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo alquilo inferior, nitro, halo, -(CH_{2})_{m}SiR_{7}R_{8}R_{9}, arilo substituido o no substituido, o arilo alquilo inferior substituido o no substituido, siendo el o los substituyentes idénticos o diferentes de los grupos arilos elegidos entre los radicales: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquil inferior amino, di-(alquil inferior) amino, CF_{3} o OCF_{3};

R_{7}, R_{8} y R_{9} y R_{10} representan, independientemente, un radical alquilo inferior; representa un radical alquilo inferior eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo inferior idénticos o diferentes;

m: es un número entero comprendido entre 0 y 6;

quedando entendido que cuando R_{2} representa H, entonces.

\bullet: R_{6} representa un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 7 a 12 átomos de carbono, -(CH_{2})_{m} SiR_{7}R_{8}R_{9} o arilo substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre los radicales di-(alquil inferior) amino u OCF_{3}, y/o;

\bullet: al menos uno de los radicales R_{3}, R_{4} o R_{5} representa -OSO_{2}R_{10};

o sea a una de las fórmulas siguientes:

(5R)-5-etil-11-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-bencil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-butil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5,12-dietil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-ciclohexil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(4-metilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-10-cloro-5-etil-12-(2-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-butil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-bencil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5,12-dietil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-butil-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5,12-dietil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-butil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5,12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7] indolizino [1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4',6,7]-indozolina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetranhidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,71indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-6]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-cloro-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-hidroximetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isobutil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-neopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-12-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-[4-(terc-butil)fenil]-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2-etoxietil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10,11-trifluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

o las sales de adición de estos últimos.

En las definiciones anteriormente indicadas, la expresión halo representa el radical fluoro, cloro, bromo o yodo, y preferentemente cloro, fluoro o bromo. Por radical alquilo inferior, se entiende en la presente solicitud un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 6 átomos de carbono tales como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo o isohexilo. Entre los radicales alquilo que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, se pueden citar los alquilos inferiores tales como se definen anteriormente pero igualmente los radicales heptilo, octilo, nonilo o decilo. Los radicales alcoxi inferiores pueden corresponder a los radicales alquilo anteriormente indicados tales como, por ejemplo, los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero igualmente butoxi lineal, secundario o terciario.

El término cicloalquilo designa un ciclo de 3 a 7 carbonos, tales como, por ejemplo, los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexil. El término cicloalquilo alquilo inferior designa los radicales en los cuales respectivamente los radicales cicloalquilo y alquilo inferior son tales como se definen anteriormente tales como, por ejemplo, ciclohexil metilo, ciclohexil etilo. El término arilo designa un compuesto hidrocarbonado mono-, di o tricíclico con al menos un ciclo aromático, conteniendo cada ciclo como máximo 7 eslabones, tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracilo, bifenilo o indenilo. Los radicales arilalquilos inferiores designan los radicales en los cuales respectivamente los radicales arilo y alquilo inferior son tales como se definen anteriormente tales como, por ejemplo, bencilo, fenetilo o naftilmetilo.

El término hidroxi alquilo inferior hace referencia a radicales en los cuales la cadena alquilo puede ser lineal o ramificada y contar con 1 a 6 átomos de carbono. Los términos alquil inferior amino y dialquil inferior amino designan preferentemente los radicales en los cuales los radicales alquilo son tales como se definen anteriormente, tales como, por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino o (metil) (etil) amino.

La invención tiene más particularmente por objeto los compuestos de fórmula general (II_{A}):

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3

en la cual

R_{1}: representa un radical alquilo inferior;

R_{7}, R_{8} y R_{9} representan, independientemente, un radical alquilo inferior;

R_{10}: representa un radical alquilo inferior eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, o arilo eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo inferior idénticos o diferentes;

m: \vtcortauna es un número entero comprendido entre 0 y 6; o una sal de estos últimos, y

caracterizados porque

- uno al menos de los radicales R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5} representan un radical-OSO_{2}R_{10} y/o

- R_{6} representa un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 7 a 12 átomos de carbono, -(CH_{2})_{m}SiR_{7}R_{8}R_{9}, o arilo substituido por uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre di-(alquil inferior) amino u OCF_{3}, y/o

- R_{2} representa un radical halo; o las sales de adición de estos últimos.

Compuestos especialmente preferidos según la invención son aquellos para los cuales R_{1} representa un radical etilo así como aquellos para los cuales R_{3} representa un radical halo y en particular fluoro.

Preferentemente, los compuestos de fórmula II_{A} responden a una de las siguientes fórmulas:

(5R)-5-etil-8-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-decil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-decil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-decil-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometoxifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(4-dimetilaminofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-10-il-trifluorometanosulfonato, y de manera muy preferente, a una de las fórmulas siguientes:

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-[2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona.

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La invención tiene igualmente más particularmente por objeto los compuestos de fórmula I tales como se definen anteriormente y que responden a una de las siguientes fórmulas:

(5R)-5,12-dietil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5,12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-[4-(terc-butil)-fenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10,11-trifluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona,

o las sales de adición de estos últimos.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferentemente, los compuestos de fórmula I responden a una de las siguientes fórmulas:

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

o las sales de adición de estos últimos.

\vskip1.000000\baselineskip

La invención tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmula I anteriormente definidos y que responden a una de las siguientes fórmulas:

(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(3,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-12-[4-(terc-butil]fenil]-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona;

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-10-il-trifluorometanosulfonato.

Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar de la siguiente forma:

- se acopla un producto de fórmula general (M):

4

en la cual R_{1} tiene el significado anteriormente indicado, con un compuesto de fórmula (N):

5

en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente indicado, para proporcionar el compuesto de fórmula (O):

6

en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente indicado.

- el compuesto (O) se cicla a continuación para proporcionar el compuesto de fórmula (I).

La formación de los compuestos (O) a partir de los compuestos de fórmulas generales (M) y (N) se efectúa por un tratamiento conocido por el experto en la técnica bajo la denominación de reacción de Mitsunobu (referiéndose a Mitsunobu, O. y coll. Synthesis, p. 1 (1981)). Se trata de desplazar la función hidroxilo del compuesto (N) por un nucleófilo tal como el compuesto (M), o un derivado desprotonado de este último, por un tratamiento con una fosfina, por ejemplo la trifenilfosfina, y un derivado azodicarboxilato, por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo o de diisopropilo, en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, el tetrahidrofurano o la N,N-dimetilformamida. La ciclización de los compuestos (O) para proporcionar los compuestos de fórmula (I) se efectúa preferentemente en presencia de un catalizador con paladio (por ejemplo el diacetato de paladio) en condiciones básicas (proporcionadas por ejemplo por un acetato alcalino eventualmente combinado con un agente de transferencia de fase tal como por ejemplo el bromuro de tetrabutilamonio), en un disolvente aprótico tal como el acetonitrilo o el N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 50°C y 120°C (R. Grigg y coll., Tetrahedron 46, p. 4003 (1990)). La invención tiene igualmente por objeto, como un nuevo producto industrial, un compuesto de fórmula general (M) tal como se define anteriormente. Este producto (M) se puede utilizar para la fabricación de medicamentos. Preferentemente, R_{1} representa un radical etilo.

El compuesto de fórmula (M) se prepara según un nuevo procedimiento que forma parte de la invención y está constituido por las siguientes etapas sucesivas:

-: un éster racémico representado a continuación

7

en la cual R_{1} tiene el significado anteriormente indicado, R es un alquilo inferior y Z un grupo protector de la función alcohol (para su preparación, se hace referencia, en particular, a la solicitud de patente internacional nº WO 97/00876) se transforma en el ácido carboxílico correspondiente;

-: se somete a continuación este compuesto a una operación de separación de los enantiómeros, conocida por el experto en la técnica bajo la denominación de resolución (véase Jacques, y coll., "Enantiomers, Racemates and Resolution", 2ª edición, Wiley, Nueva York, 1991), y que permite la obtención del compuesto enantiómericamente enriquecido de fórmula general (A)

8

en la cual R_{1} y Z tienen el significado anteriormente indicado;

-: la función del alcohol del compuesto de fórmula general (A) se desprotege a continuación para proporcionar el producto de fórmula general (B)

9

en la cual R_{1}, tiene el significado anteriormente indicado,

-: el compuesto de fórmula general (B) se cicla a continuación para obtener el compuesto de fórmula general (C)

10

en la cual R_{1} tiene el significado anteriormente indicado,

-: finalmente, el grupo metoxi del compuesto de fórmula general (C) se transforma en carbonilo para obtener un compuesto de fórmula general (M)

11

en la cual R_{1} tiene el significado anteriormente indicado.

En el caso particular donde R_{1} representa un grupo etilo, R representa un terc-butil y Z representa un grupo bencilo, el compuesto de fórmula (M) se sintetiza según el procedimiento constituido de las siguientes etapas sucesivas:

-: el éster t-butílico racémico representado a continuación (para su preparación, se hace referencia, en particular, a la solicitud de patente internacional nº WO 97/00876)

12

\vskip1.000000\baselineskip

se trata con ácido trifluoroacético durante 18 h a temperatura ambiente para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente;

-: se calienta en alcohol isopropílico la sal de quinidina del ácido 3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico a una temperatura superior a 30°C, y preferentemente de 50°C aproximadamente, antes de dejar enfriar el medio de la reacción hasta temperatura ambiente, de modo que la sal del enantiómero (+) del ácido 3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico se cristaliza mientras que la sal del isómero (-), cuyo anión está representado a continuación, permanece en solución

\vskip1.000000\baselineskip

13

-: la solución en el alcohol isopropílico de la sal del enantiómero (-) del ácido 3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoico se concentra y se trata con ácido clorhídrico para proporcionar el compuesto de fórmula (A')

14

-: se pone a continuación el compuesto (A') en contacto con paladio en presencia de una fuente de hidrógeno para proporcionar el producto desbencilado de fórmula (B')

15

-: se cicla a continuación el compuesto de fórmula (B') para obtener el compuesto de fórmula (C')

16

-: finalmente, se transforma el grupo metoxi del compuesto de fórmula (C') en carbonilo, para obtener la (+)-5-etil-5-hidroxi-1,3,4,5,8,9-hexahidrooxepino-[3,4-c]-piridin-3,9-diona (o (+)-EHHOPD) representada a continuación.

17

Para el procedimiento anteriormente definido, la reacción que conduce del compuesto de fórmula (A') al compuesto de fórmula (B') se hará preferentemente en metanol, y preferentemente calentando el medio de la reacción a 40°C aproximadamente después de la adición de formiato de amonio. La ciclización del compuesto de fórmula (B') para proporcionar el compuesto (C') se podrá efectuar en el THF, preferentemente a una temperatura de 50°C aproximadamente. Para la reacción que conduce del compuesto de fórmula (C') al (+)-EHHOPD, se trabajará preferentemente a temperatura ambiente con el acetonitrilo como disolvente.

Los compuestos de fórmula (I) en la cual al menos uno de los radicales R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa un sulfato (tal como, por ejemplo, mesilato, triflato o tosilato), se pueden obtener por un procedimiento caracterizado porque se trata el compuesto hidroxilo correspondiente en un disolvente aprótico anhidro con un agente de sulfonilación en presencia de una base. El disolvente aprótico puede ser el diclorometano o el N,N-dimetilformamida, el agente de sulfonilación el cloruro de metanosulfonilo, el anhídrido triflico, el N-feniltriflimida o el cloruro de p-tolueno sulfonilo, y la base la trietilamina, la piridina o el hidruro de sodio. El grupo sulfonato se puede también introducir en los productos intermedios.

Los compuestos de fórmula (N), en la cual R_{6} es un átomo de hidrógeno y R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente indicado, se pueden obtener a partir de anilinas de fórmula (P)

18

en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente indicado, según el siguiente procedimiento: una anilina de fórmula (P) se N-acetilamina por tratamiento con un agente de acetilación tal como por ejemplo el anhídrido acético. La acetanilida así obtenida se trata a una temperatura comprendida entre 50°C y 100°C, preferentemente aproximadamente 75°C, por un reactivo conocido por el experto en la técnica bajo la denominación de reactivo de Vilsmeyer (obtenido por la acción del oxicloruro de fosforilo sobre la N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0°C y 10°C) para proporcionar el 2-cloro-3-quinolinacarbaldehído correspondiente (haciendo referencia, por ejemplo a Meth-Cohn, y coll. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I p. 1520 (1981); Meth-Cohn, y coll J. Chem. Soc., Perkin Trans. I p. 2509 (1981); y Nakasimhan y coll. J. Am Chem. Soc., 112, p. 4431.1990)).

Se reduce a este producto intermedio fácilmente en el quinolilmetanol que corresponde a la fórmula (N), en condiciones clásicas conocidas por el experto en la técnica tal como el tratamiento en un disolvente alcohólico (por ejemplo el metanol) por el borohidruro de sodio a una temperatura comprendida entre 0°C y 40°C.

Los compuestos de fórmula (N) en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente indicado, se pueden también obtener a partir de quinolonas carboxiladas de fórmula (Q)

19

en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente indicado, según el siguiente procedimiento: se clora una quinolona de fórmula (Q) para proporcionar la cloroquinolina correspondiente cuya función carboxilada se reduce para proporcionar el compuesto de fórmula general (N). La cloración se puede efectuar con un óxido de clorofosfina tal como el oxicloruro de fósforo o el óxido de cloro-difenilfosfina, puros o en presencia de uno codisolvente aprótico inerte tal como el tolueno o el cloroformo, a una temperatura comprendida entre 50°C y 120°C. La cloración se efectúa preferentemente con un exceso de oxicloruro de fósforo a 80°C. la reducción se puede efectuar con un hidruro de aluminio en un disolvente aprótico tal como el éter dietílico, el óxido de terc-butilmetilo, el tetrahidrofurano, el diclorometano, el cloroformo, el tricloroetano o el tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C. la reducción se efectúa preferentemente con el hidruro de diisobutilaluminio en el diclorometano a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (Q), en la cual R_{6} es un átomo de hidrógeno y R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente indicado, se pueden obtener a partir de ácidos antranílicos de fórmula (R)

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en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente indicado, según el siguiente procedimiento: se reduce un ácido de fórmula (R) para proporcionar el alcohol bencíllico correspondiente. La función alcohólica del producto intermedio así obtenido se protege selectivamente con el fin de dejar la función amina intacta. La anilina resultante se acila con un derivado del ácido malónico. La función alcohólica anteriormente protegida se desprotege, luego se oxida para proporcionar la función carbonilo correspondiente, y el producto intermedio así obtenido se somete a un proceso intramolecular, según una reacción conocida por el experto en la técnica bajo la denominación de condensación de Knovenagel, para proporcionar quinolonas carboxiladas de fórmula (Q), en la cual R_{6} es un átomo de hidrógeno y R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente indicado. La reducción del ácido en alcohol se puede efectuar por un hidruro metálico en un disolvente aprótico inerte a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°, y preferentemente por el hidruro mixto de litio y de aluminio en el tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La protección del alcohol bencíllico intermedio se puede efectuar según los métodos generales conocidos por el experto en la técnica (Greene T, y coll., "Protective groups en Organic Synthesis", 2ª edición, Wiley, Nueva York, 1991) o también con un cloruro de sililo en presencia de una base, en un disolvente aprótico a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, y preferentemente por el cloruro de terc-butildifenilsililo en presencia de imidazol, en el dimetilformamida a temperatura ambiente. La acilación se puede efectuar con un derivado malónico tal como el cloruro de etilmalonilo o el malonato de metilo, en presencia de una base tal como la trietilamina o la 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente aprótico tal como el acetonitrilo, el tetrahidrofurano o el tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y 110°C, y preferentemente con cloruro de etilmalonilo en el acetonitrilo a temperatura ambiente, en presencia de trietilamina. La desprotección se puede efectuar según el grupo protector del alcohol bencíllico anteriormente elegido (Greene, T.), y en el caso de éter sililados por una fuente de ion fluoruro tales como el fluoruro de cesio, o de potasio en presencia de un agente de transferencia de fase, o también el fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente aprótico tal como el tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, y preferentemente a temperatura ambiente. La oxidación se puede efectuar en presencia de sales de cromo (VI) que llevan ligandos de piridilo, por el reactivo de Swern, o también por el complejo piridina-trióxido de azufre en el dimetil sulfóxido en presencia de trietilamina, y preferentemente por el dicromato de piridinio en el diclorometano a temperatura ambiente. La condensación de Knoevenagel intramolecular se puede efectuar espontáneamente o en solución en presencia de una base, y preferentemente en el diclorometano en presencia de trietilamina a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (Q) en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente indicado, se pueden obtener a partir de aminocetonas de fórmula (S)

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en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente indicado, según el siguiente procedimiento: una aminocetona (S) se acila con un derivado del ácido malónico y se somete El producto intermedio así obtenido a un proceso intramolecular, según una reacción conocida por el experto en la técnica bajo la denominación de condensación de Knovenagel, para proporcionar quinolonas carboxiladas de fórmula (Q). La acilación se puede efectuar con un derivado malónico tal como el cloruro de etilmalonilo o el malonato de metilo, en presencia de una base tal como la trietilamina o la 4-dimetilamino-piridina, en un disolvente aprótico tal como el acetonitrilo, el tetrahidrofurano o el tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y 110°C, y preferentemente con cloruro de etilmalonilo en acetonitrilo a temperatura ambiente, en presencia de trietilamina. La condensación de Knoevenagel intramolecular se puede efectuar espontáneamente o en solución en presencia de una base, y preferentemente en acetonitrilo en presencia de etilato de sodio a temperatura ambiente.

Los aminocetonas de fórmula (S), en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente indicado, se pueden obtener a partir de benzonitrilos orto-aminados de fórmula

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en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente indicado, por tratamiento con un reactivo de Grignard de fórmula R_{6}-MgX, donde X es un halógeno y R_{6} tiene el significado dado más arriba, según métodos conocidos por el experto en la técnica.

Las aminocetonas de fórmula (S), en la cual R_{6} es un radical arilo y R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}; tienen el significado anteriormente indicado, se pueden obtener a partir de ácidos antranílicos de fórmula (R) anteriormente definido, por tratamiento con cloruro de benzoilo al reflujo para proporcionar benzoxazona que se puede transformar en presencia de un reactivo de Grignard de fórmula R_{6}-MgX, donde X es un halógeno y R_{6} es un radical arilo en LA benzofenona orto-aminada correspondiente, el cual se puede desbenzoilar por reactivos tal como, por ejemplo, el bromuro de hidrógeno en solución en agua o en ácido acético glacial.

Los aminocetonas de fórmula (S) en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado anteriormente indicado, se pueden obtener a partir de anilinas de fórmula (P) en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente indicado, según el siguiente procedimiento: el átomo de nitrógeno de una anilina de fórmula (P) se acila con un agente que confiere un carácter orto-director en la reacción de metalación de los arilos, y el compuesto así obtenido se metala luego se trata con un aldehído de fórmula R_{6}-CHO en la cual R_{6} tiene el significado dado más arriba. El procedimiento entonces se completa por una oxidación del producto intermedio alcohólico así obtenida luego por una liberación de la función nitrogenada para proporcionar una aminocetona de fórmula (S). Para este procedimiento, el paso a la función orto-directora se puede obtener por tratamiento de una anilina (P) con un agente "director", y preferentemente por el dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente aprótico tal como el tetrahidrofurano, el dioxano o el dimetoxietano a la temperatura de reflujo. La metalación se puede obtener por tratamiento con un reactivo litiado tal como el terc-butil-litio, el sec-butil-litio, el mesitil-litio, o, en presencia de tetrametil-etileno-diamina, el n-butil-litio, y preferentemente el n-butil-litio en presencia de tetrametil-etilendiamina, en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, el dioxano o el dimetoxietano, a una temperatura comprendida entre -80°C y 0°C. Se puede efectuar la oxidación en presencia de sales de cromo (VI) que llevan ligandos piridilo, por el reactivo de Swern, o también por el complejo piridina-trióxido de azufre en el dimetilsulfóxido en presencia de trietilamina, y preferentemente por el dicromato de piridinio en el diclorometano al reflujo. La función nitrogenada se puede obtener por un tratamiento en medio ácido, y preferentemente por el ácido trifluoroacético en el diclorometano a temperatura ambiente.

Se describieron análogos de los compuestos intermedios del tipo de (N) anterior y en particular en la solicitud de patente internacional nº WO 95/05427.

Los compuestos de fórmula (III)

\vskip1.000000\baselineskip

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en la cual

R_{1}: representa un radical alquilo inferior;

R_{6}: representa un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, cicloalquilo alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}SiR_{7}R_{8}R_{9}, o arilo alquilo inferior no substituido o substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquil inferior amino, di-(alquil inferior) amino, CF_{3} o OCF_{3};

m: \vtcortauna es un número entero comprendido entre 0 y 6;

se pueden también obtener por un nuevo procedimiento, caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (IV)

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en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente indicado, en un medio muy ácido, en presencia de una sal de hierro (III) y de un precursor del radical libre R_{6}*, por una solución que contiene radicales hidróxido o alcóxido.

Aunque el estado de la técnica anterior haga mención a la aplicación de una reacción similar a los análogos de la camptotecina que contiene una \alpha-hidroxilactona (Sawada, S., y coll., Chem Farm. Bull., (1991), vol. 39, p. 2574); solicitud de patente internacional vía PCT nº WO 98/35940), su utilización para los análogos de la camptotecina tales como los compuestos de fórmula (IV), que contiene una \beta-hidroxilactona, no ha estado prevista y es inesperada, ya que en medio fuertemente ácido una función hidroxilo ternario y bencíllico, en posición \beta con respecto a una función carboxílica, se elimina generalmente para proporcionar la olefina correspondiente (Nagasawa, y coll. Heterocycles 1989, vol. 28, p. 703; Kimura, H. y coll., Chem. Farm. Bull. 1982, vol. 30, p. 552; Fujita, T. y coll., J. Appl Chem Biotechnol. 1982, vol. 32, p. 421; Miller, R. E., y coll., J. Org. Chem. 1950, vol. 15, p. 89; Fieser, L. F., y coll., J. Am Chem. Soc. 1948, vol. 70, p. 3209).

En el procedimiento citado más arriba, el medio fuertemente ácido se puede proporcionar por ácidos tales como el ácido trifluoroacético o el ácido sulfúrico, acuoso o no acuoso, y preferentemente el ácido sulfúrico acuoso; la sal de hierro (III) será preferentemente el sulfato de hierro (III) heptahidratado, y el precursor de radical libre un aldehído de fórmula R_{6}-CHO en el cual R_{6} representa un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, cicloalquilo alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}SiR_{7}R_{8}R_{9}, o arilo alquilo inferior no substituido o substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquil inferior amino, di-(alquil inferior)-amino, CF_{3} O OCF_{3}. La solución que contiene radicales hidróxidos o alcóxidos se puede proporcionar por agua oxigenada o el hidroperóxido de terc-butilo, y preferentemente por agua oxigenada en 30 volúmenes.

Los compuestos de la presente invención poseen interesantes propiedades farmacológicas. Por ello, los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibidora de la topoisomerasa I y/o II y una actividad antitumoral. El estado de la técnica sugiere que los compuestos de la invención presenten una actividad antiparasitaria y/o antiviral. Los compuestos de la presente invención se pueden así utilizar en distintas aplicaciones terapéuticas.

Se encontrará a continuación, en la parte experimental, una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención.

Los compuestos se pueden inhibir la topoisomerasa, por ejemplo de tipo I y/o II, en un paciente, por ejemplo en mamíferos tal como el hombre, por administración a este paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la invención.

Los compuestos de la invención poseen una actividad antitumoral. Se pueden utilizar para el tratamiento de los tumores, expresando por ejemplo los tumores una topoisomerasa, en un paciente por administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la invención. Ejemplos de tumores o de cánceres comprenden los cánceres del esófago, de estómago, de intestinos, de recto, de la cavidad oral, de la faringe, de la laringe, del pulmón, del colón, de la mama, del cervix uterino, del cuerpo endométrico, de los ovarios, de la próstata, de los testículos, de la vejiga, de los riñones, del hígado, del páncreas, de los huesos, de los tejidos conjuntivos, de la piel, por ejemplo los melanomas, de los ojos, del cerebro y del sistema nervioso central, así tal como el cáncer del tiroides, la leucemia, la enfermedad de Hodgkin, los linfomas distintos que los de Hodgkin, los mielomas múltiples y otros.

Se pueden también utilizar para el tratamiento de las infecciones parasíticas por la inhibición de los hemoflagelados (por ejemplo en la tripanosomia o las infecciones leishmania) o por inhibición de la plasmodia (tal como, por ejemplo, en la malaria), pero también el tratamiento de las infecciones o enfermedades virales.

Estas propiedades hacen que los compuestos de la invención sean aptos para una utilización farmacéutica. La presente solicitud tiene igualmente por objeto, tal como los medicamentos, los compuestos de la invención, y, en particular, los productos de fórmulas generales (I), (II_{A}) o (III) tales como se definen anteriormente. La invención se refiere así mismo a las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno al menos de los medicamentos tales como se definen anteriormente.

La invención se refiere así a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención o una sal aditiva de ácido farmacéuticamente aceptable de éste, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable según el modo de administración elegido (por ejemplo oral, intravenoso, intraperitoneal, intramusculares, trans-dérmico o subcutáneo). La composición farmacéutica (por ejemplo terapeútica) puede estar bajo forma sólida, líquida, de liposomas o micelas lipídicas.

La composición farmacéutica puede estar bajo forma sólida tal como, por ejemplo, de polvos, de píldoras, de granulados, de comprimidos, de liposomas, de cápsulas de gelatina o de supositorios. La píldora, el comprimido o la cápsula de gelatina se pueden revestir de una sustancia capaz de proteger la composición de la acción del ácido gástrico o las enzimas en el estómago del sujeto durante un período de tiempo suficiente para permitir a esta composición pasar no digerida en el intestino grueso de este último. El compuesto puede también ser administrado localmente, por ejemplo en el sitio del tumor. El compuesto se puede también administrar según el proceso de la liberación prolongada (por ejemplo una composición de liberación prolongada o una bomba de infusión). Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el fosfato de calcio, el estearato de magnesio, el carbonato de magnesio, el talco, los azúcares, la lactosa, la dextrina, el almidón, la gelatina, la celulosa, la celulosa de metilo, la celulosa carboximetilo de sodio, el polivinilpirrolidina y la cera. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención se pueden, por lo tanto, presentar también bajo forma líquida tal como, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o una formulación de liberación prolongada. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el agua, los disolventes orgánicos tal como el glicerol o los glicoles tal como el polietilenglicol, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en el agua.

La invención tiene igualmente por objeto la utilización de los compuestos de la invención para la preparación de medicamentos destinados a inhibir las topoisomerasas, y más particularmente las topoisomerasas de tipo I o de tipo II, de medicamentos destinados a tratar los tumores, de medicamentos destinados a tratar las infecciones parasitarias, así como medicamentos destinados a tratar las infecciones o enfermedades víricas.

La dosis de un compuesto según la presente invención, a prever para el tratamiento de enfermedades o desordenes anteriormente mencionados, varía según el modo de administración, la edad y el peso corporal del sujeto que se debe tratar así como el estado de este último, y se decidirá en definitiva por el médico o el veterinario del que se trate. Dicha cantidad determinada por el médico o el veterinario del que se trate se denomina aquí "cantidad terapéuticamente eficaz".

A menos que estén definidos de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que los generalmente comprendidos por un especialista ordinario del ámbito al cual pertenece esta invención. Del mismo modo, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las patentes y todas las referencias mencionadas aquí se incorporan por referencia.

Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos anteriormente citados y no deben nunca ser considerados como un límite del alcance de la invención.

Parte experimental Ejemplo 1 (5R)-5-etil-11-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Etapa 1a

(3R)-3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoato de quinidinio

Se trata 3-(3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil)-3-hidroxi-pentanoato de terc-butilo (obtenido según el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional vía PCT nº WO 97/00876; 40 g; 100 mmoles) con ácido trifluoroacético (150 ml) y se agita el medio de la reacción durante 18 h a 20°C, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo, recogido por una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio (200 ml), se lava con diclorometano (2 x 100 ml) y se acidifica la solución resultante a pH = 1 con ácido clorhídrico 6 N, luego se extrae con diclorometano (2 x 200 ml). Se secan los extractos combinados sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se seca la solución sobre sulfato de magnesio y se concentra. El ácido racémico así obtenido (31,1 g; 90 mmoles), recogido en el alcohol isopropílico (30 ml), es tratado con una solución de quinidina (29,2 g; 90 mmoles) en alcohol isopropílico (30 ml), y la mezcla resultante se agita a 50°C hasta disolución completa. Se deja entonces la temperatura volver a bajar hasta 40°C, se detiene la agitación y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se lleva el medio a 0°C sin agitación luego se mantiene a esta temperatura durante 16 h. Se deja a continuación la temperatura subir de nuevo hasta 20°C y se agita hasta cristalización. Se diluye el medio con alcohol isopropílico luego se filtra. Se aclara el precipitado con alcohol isopropílico. La sal dextrógira precipita mientras que la sal levógira permanece en solución en el alcohol isopropílico. Se recoge el filtrado que se concentra para proporcionar el producto esperado. Un análisis por HPLC (columna Chiral-AGP 5 \mu (10 cm x 4 mm) eluido por una mezcla alcohol isopropílico/agua/tampón fosfato pH 6,5 30/920/50, a un caudal de 1,2 ml/min, detección UV a 280 nm) revela tiempos de retención de 6,4 min para la sal levógira y de 2,8 min para la sal dextrógira y una relación diastereoisomérica de 83/17.

Etapa 1b

(5R)-5-etil-5-hidroxi-1,3,4,5,8,9-hexahidrooxepino-[3,4-c]-piridin-3,9-diona, o (+)-EHHOPD

Se agita el residuo obtenido en la etapa 1a durante 16 h a 20°C en una mezcla de diclorometano (270 ml) y ácido clorhídrico 1N (270 ml). Después de la decantación, se concentra la fase orgánica, y se recoge el residuo en metanol (87 ml) para ser introducido en la fase siguiente. Se vierte esta solución bajo nitrógeno sobre Paladio al 10% sobre carbón húmedo al 50% (27,7 g; 13 mmoles). Se agita el medio de la reacción durante 5 min, luego se vierte una solución de formiato de amonio (11,5 g; 183 mmoles) en metanol (135 ml). Se agita el medio de la reacción durante 30 min dejando la temperatura evolucionar, luego se calienta a 40°C durante 30 min. El medio se filtra entonces sobre lecho de Clarcel y se concentra. Se vierte tolueno (40 ml) que se evapora, y esta operación se repite con el fin de eliminar las trazas de metanol. El residuo, recogido con tetrahidrofurano (45 ml), se trata con una solución de diciclohexilcarbodi-imida (7,18 g; 34,5 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). Se calienta el medio de la reacción a 50°C durante 1 h, luego se lleva a 20°C, y se filtra el diciclohexilurea. Se concentra el filtrado seco y el residuo, recogido con acetonitrilo (46 ml), se trata con yoduro de sodio (6,0 g; 40,5 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (5,13 ml; 40,5 mmoles). El medio de la reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 5 h, luego se añade acetonitrilo (28 ml) y agua (5,6 ml). Se recoge el precipitado obtenido por filtración, luego se recoge en agua (10 ml), y se neutraliza la mezcla obtenida con la ayuda de una solución de amoniaco. Se recoge el precipitado por filtración luego se recoge con acetona (40 ml) a la cual se añade agua (150 ml). Se recogen los cristales formados por filtración y se secan para proporcionar 3 g de (+)-EHHOPD con una proporción enantiomérica de 99,4/0,6.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,8 (t, 3H); 1,65 (m, 2H); 3,00-3,35 (q, 2H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 11,7 (s, 1H).

Etapa 1c

2-amino-6-fluorofenilmetanol

Se trata una solución bajo argón de ácido 2-amino-6-fluorobenzoico (5 g; 32 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a temperatura ambiente por hidruro de litioaluminio (1M en el tetrahidrofurano; 64 ml; 64 mmoles). Se agita el medio de la reacción durante 3 h, luego se hidroliza a 0°C por una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (2 x 70 ml). Se lavan los extractos combinados con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para proporcionar 3,8 g del producto deseado, un sólido de color blanco (p.f.: 93°C).

IR (KBr): 784, 1001, 1471, 1591, 1621 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 4,44 (dd, 2H); 4,93 (t, 1H); 5,27 (s, 2H); 6,27 (t, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,96 (q, 1H).

Etapa 1d

2-(3-fluoro-2-hidroximetilfenilcarbamoil)-acetato de etilo

Se trata una solución de alcohol aminobencílico (obtenido en la etapa 1c; 3,8 g; 27 mmoles) e imidazol (4,3 g; 64 mmoles) en N,N-dimetilformamida (52 ml) con cloruro de terc-butildifenilsililo (8,37 ml; 32 mmoles). La mezcla resultante se agita durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se añade agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto intermedio sililado así obtenido (10 g) se recoge en acetonitrilo (52 ml) y a continuación se añade trietilamina (4,5 ml; 32,4 mmoles) a la solución, y la mezcla resultante se trata gota a gota con cloruro de etilmalonilo (4,15 ml; 32,4 mmoles). La mezcla resultante se agita durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se añade agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo (16 g) se recoge con tetrahidrofurano (50 ml) y se trata gota a gota con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano; 27 ml; 27 mmoles). La mezcla resultante se agita durante 1 h a temperatura ambiente, a continuación se añade agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. La purificación del residuo por cromatografía a presión media (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5) proporcionan 4,8 g de un sólido de color blanco (p.f.: 91ºC).

IR (KBr): 1472, 1542, 1589, 1657, 1719, 3282 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 1,19 (t, 3H); 3,54 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 4,55 (dd, 2H); 5,21 (t, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,53 (d, 1H).

Etapa 1e

5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolina-carboxilato de etilo

Una solución de derivado malónico (obtenido en la etapa 1d; 4,8 g; 19 mmoles) en diclorometano (280 ml) se trata con dicromato de piridinio (8,3 g; 22 mmoles). La suspensión resultante se agita durante 4 h a temperatura ambiente y a continuación se trata con trietilamina (30 ml; 220 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se concentra bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía a presión media (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5) proporciona 2,1 g de un sólido de color amarillo (p.f.: 180ºC).

IR (KBr): 1441, 1498, 1655, 1747 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 1,31 (t, 3H); 4,28 (q, 2H), 7,06 (t, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,61 (dd, 1H); 8,43 (s, 1H); 12,27 (s, 1H).

Etapa 1f

2-cloro-5-fluoro-3-quinolina-carboxilato de etilo

La quinolona (obtenida en la etapa 1e; 2,1 g) se calienta a 80ºC en oxicloruro de fósforo (14 ml) hasta que la reacción se completa (control CCM: SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5). La solución resultante se concentra a continuación bajo presión reducida y el residuo se recoge con agua. El precipitado así formado se separa por filtración, se lava con agua hasta pH neutro y se seca bajo presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo para proporcionar 1,8 g de un sólido de color blanco (p.f.: 97ºC).

IR (KBr): 1268, 1631, 1723 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 1,38 (t, 3H); 4,42 (q, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,92 (s, 1H).

Etapa 1g

2-cloro-5-fluoro-3-quinolilmetanol

Una solución de quinolinacarboxilato (obtenida en la etapa 1f; 1,8 g; 6,7 mmoles) en diclorometano (40 ml) bajo argón se trata gota a gota con hidruro de diisobutilaluminio (1M en diclorometano; 20 ml; 20 mmoles) a una temperatura mantenida a 10ºC por medio de un baño de agua con hielo. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se vierte sobre una solución de tartrato de sodio y de potasio al 20% (200 ml). La mezcla resultante se agita vigorosamente durante 1 h y a continuación se filtra sobre celite. El filtrado se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. La purificación del residuo por cromatografía a presión media (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2) proporciona 450 mg de un sólido de color blanco (p.f.: 176ºC).

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 4,71 (d, 2H); 5,78 (t, 3H), 7,51 (t, 1H), 7,75-7,83 (m, 2H); 8,50 (s, 1H).

Etapa 1h

(5R)-5-etil-11-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Una solución de quinolilmetanol (obtenida en la etapa 1g; 422 mg, 2 mmoles), (+)-EHHOPD (obtenida en la etapa 1b; 446 mg; 2 mmoles) y trifenilfosfina (592 mg; 2,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se trata gota a gota con azodicarboxilato de isopropilo (0,43 ml; 2,2 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente, y a continuación se añade agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía a presión media (SiO_{2}, AcOEt/heptano, 30/70). Una mezcla bajo argón del producto intermedio obtenido (325 mg; 0,78 mmoles), de trifenilfosfina (42 mg; 0,156 mmoles), de acetato de potasio (114 mg, 1,17 mmoles), de bromuro de tetrabutilamonio (276 mg; 0,86 mmoles) y de acetato de paladio (0,078 mmoles) se lleva a reflujo en acetonitrilo anhidro durante 16 h, a continuación se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía a presión media (SiO_{2}, MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 5/95) para proporcionar 80 mg del sólido esperado (p.f. > 250ºC).

IR (KBr): 1659, 1734, 3386 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,85 (q, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).

Ejemplo 2 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se obtiene este compuesto aplicando al ácido 2-amino-4-fluorobenzoico las etapas 1c a 1h del modo operativo del ejemplo 1 anterior. Se obtiene un sólido (p.f. > 250°C).

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,04 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,71 (s, 1H).

Ejemplo 3 (5R)-5-etil-8-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se obtiene este compuesto aplicando al ácido 2-amino-3-fluorobenzoico (preparado según Muchowski, y coll., J. Org. Chem., vol. 45, p. 4798) las etapas 1c a 1h del modo operativo del ejemplo 1 anterior. Se obtiene un sólido
(p.f. > 250°C).

IR (KBr): 1659, 1731, 3344 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,88 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,96 (m, 1H); 8,75 (s, 1H).

Ejemplo 4 (5R)-12-bencil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Etapa 4a

1-(2-aminofenil)-2-fenil-1-etanona

Una solución de 2-aminobenzonitrilo (4,25 g, 36 mmoles) en dietil-éter anhidro (40 ml) a 0ºC se trata bajo argón con cloruro de bencil-magnesio (2 M en tetrahidrofurano; 50 ml; 100 mmoles). El medio de reacción se mantiene bajo agitación durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se hidroliza a 0ºC mediante la adición de ácido clorhídrico al 10%, se agita durante 1 h y se neutraliza con sosa. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para proporcionar 3,5 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco (p.f.: 100-101ºC).

IR (KBr): 1469, 1612, 1725 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 4,25 (s, 2H); 6,53 (t, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,2-7,35 (m, 8H); 7,90 (d, 1H).

Etapa 4b

4-bencil-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo

Una solución de aminocetona (obtenida en la etapa 4a; 13,5 g; 16 mmoles) y de trietilamina (3,9 ml, 28 mmoles) en acetonitrilo (66 ml) se trata a 10ºC gota a gota con cloruro de etilmalonilo (3,64 ml; 28 mmoles). El medio de reacción se agita 16 h a temperatura ambiente y a continuación se trata con el etóxido de sodio, obtenido mediante disolución de sodio (0,4 g; 17 mmoles) en etanol (25 ml). La mezcla resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente, a continuación se añade agua (200 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se recoge con el éter-etílico para proporcionar un precipitado que se recoge por filtración, se seca bajo presión reducida a 50ºC, para proporcionar el sólido esperado (p.f.: 230ºC).

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 1,19 (t, 3H); 4,17 (s, 2H); 4,27 (q, 2H), 7,13 (t, 1H); 7,15-7,20 (m, 1H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,49 (t, 1H); 7,69 (d, 1H); 12,15 (s, 1H).

Etapa 4c

(5R)-12-bencil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se aplica a la quinolona obtenida según la etapa 4b y las etapas 1f a 1h el modo operativo del ejemplo 1 anterior. Se obtiene un sólido (p.f. > 250ºC).

IR (KBr): 1578, 1655, 1751 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,65 (d, 1H), 4,70 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,15-7,30 (m, 5H); 7,41 (s, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).

Ejemplo 5 (5R)-12-butil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el 2-aminobenzonitrilo con bromuro de n-butilmagnesio según un procedimiento similar al de la etapa 4a y la aminocetona resultante se trata según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 anterior. Se obtiene un sólido (p.f. 220-221°C).

IR (KBr): 1611; 1655; 1725 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,87 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 1,49 (q, 2H); 1,67 (q, 2H); 1,86 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,19 (t, 2H); 3,49 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,26 (d, 1H).

Ejemplo 6 (5R)-5,12-dietil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el 2-aminobenzonitrilo con bromuro de etilmagnesio según un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la aminocetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 anterior. Se obtiene un sólido (p.f. > 280°C).

IR (KBr): 1652, 1758, 3329 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,85 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,04 (d, 1H); 3,24 (q, 2H); 3,54 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,36 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).

Ejemplo 7 (5R)-5-etil-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata la 2-aminofenil-fenilmetanona según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo citado más arriba. Se obtiene un sólido (p.f. > 250°C).

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 5,09 (s, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 6,07 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,60-7,75 (m, 6H); 7,82 (d, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,25 (d, 1H).

Ejemplo 8 (5R)-12-ciclohexil-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el 2-aminobenzonitrilo con cloruro de ciclohexilmagnesio según un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la aminocetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba. Se obtiene un sólido (p.f. > 250°C).

IR (KBr): 1655, 1728, 3500 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 1,42 (t, 1H); 1,59 (t, 2H); 1,84 (m, 9H); 3,04 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,69 (m, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,40 (s, 2H); 5,53 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,37 (s, 1H).

Ejemplo 9 (5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(4-metilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata la 2-aminofenil-4-metilfenilmetanona según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba. Se obtiene un sólido (p.f. > 280°C).

IR (KBr): 1655, 1754, 3407 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,47 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 5,07 (d, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,54 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,85 (m, 2H); 8,22 (d, 1H).

Ejemplo 10 (5R)-10-cloro-5-etil-12-(2-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata la 2-amino-5-clorofenil-2-fluorofenilmetanona según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba. Se obtiene un sólido (p.f.: 250°C).

IR (KBr): 1656, 1744, 3397 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,93 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,50-7,65 (m, 3H); 7,65-7,80 (m, 2H); 7,91 (d, 1H); 8,27 (d, 1H).

Ejemplo 11 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Etapa 11a

6,7-difluoro-2-fenil-4H-benzo-[d]-[3,1]-oxazina-4-ona

Una mezcla de ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico (3,46 g; 20 mmoles) y de cloruro de benzoilo (56 ml; 480 mmoles) se lleva a reflujo durante 16 h y a continuación se vierte sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se agita a 80ºC durante 2 h. La mezcla resultante se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se recoge con éter-etílico y el precipitado así formado se recoge por filtración, se lava con éter-etílico y se seca bajo presión reducida para proporcionar 3,2 g de un sólido de color blanco (p.f.: 154ºC).

IR (KBr): 1613, 1657, 3341, 3467 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 7,5-7,8 (m 3 3H); 7,8-7,9 (m, 1H); 8,1-8,3 (m, 1H).

Etapa 11b

2-benzoil-4,5-difluoro-1-fenilcarboxamido-benceno

Se trata una suspensión de benzoxazina (obtenida en la etapa 11a; 6,78 g; 26 mmoles) en diclorometano (260 ml) gota a gota bajo argón a -78ºC con bromuro de fenil-magnesio (3M en éter etílico; 22 ml; 66 mmoles). La mezcla resultante se agita a -78ºC durante 1 h y a continuación se hidroliza mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo recogido en éter isopropílico proporciona cristales blancos que se separan por filtración y se secan. Se obtienen 7,3 g de producto (p.f.: 58-59ºC).

IR (KBr): 1423, 1537, 1599, 1682 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 7,4-7,6 (m, 9H); 7,69 (d, 2H); 7,88 (dd, 1H).

Etapa 11c

2-amino-4,5-difluorofenil-fenilmetanona

Se trata una solución de amino-cetona N-benzoilada (obtenida según la etapa 11b; 7,3 g; 21,7 mmoles) en ácido acético glacial (300 ml) con ácido bromhídrico al 48% (150 ml) y el medio de reacción se lleva a reflujo durante 10 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentra bajo presión reducida y a continuación se recoge en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se recoge en pentano y el precipitado así formado se separa por filtración para proporcionar 4 g de un sólido de color amarillo claro (p.f.: 100-101ºC).

IR (KBr): 1514, 1563, 1645, 3372, 3482 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta):6,83 (dd, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 7,5-7,7 (m, 5H).

Etapa 11d

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata la aminocetona obtenida en la etapa 11c según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba. Se obtiene un sólido (p.f. > 250ºC).

IR (KBr): 1659, 1734, 3386 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,85 (t, 3H), 1,80 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,45 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,35 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,55-7,75 (m, 6H); 8,24 (dd, 1H).

Ejemplo 12 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c y se trata la aminoacetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba. Se obtiene un sólido (p.f. > 250°C).

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,50-7,80 (m, 6H); 7,85 (t, 1H); 7,96 (d, 1H).

Ejemplo 13 (5R)-12-butil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Etapa 13a

N-(3,4-difluorofenil)-acetamida

Una mezcla de 3,4-difluoroanilina (50 ml; 500 mmoles) y trietilamina (70 ml; 500 mmoles) en diclorometano (1,5 l) se enfría por medio de un baño con hielo. Se añade gota a gota anhídrido acético (71,5 ml; 750 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se lava a continuación de forma secuencial con agua, con una solución de bicarbonato de sodio al 10% y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fracción orgánica, secada sobre sulfato de sodio, se concentra bajo presión reducida. El residuo se pone en suspensión en pentano, se filtra y se seca bajo presión reducida para proporcionar la anilida esperada, un sólido color beige (p.f.: 126-127,5ºC).

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 2,15 (s, 3H); 7,10-7,65 (m, 2H); 7,65-8,10 (m, 1H); 10,30 (pico largo, 1H).

Etapa 13b

2-cloro-6,7-difluoro-3-quinolina-carbaldehído

A un reactivo de Vilsmeyer, obtenido bajo argón con N,N-dimetilformamida anhidra (34 ml; 440 mmoles) enfriada por medio de un baño con hielo, tratada gota a gota con oxicloruro de fósforo (103 ml; 1,1 mol) y a continuación agitada durante 0,5 h antes de dejar la temperatura subir hasta temperatura ambiente, se añade la acetanilida obtenida según la etapa 13a (32 g; 220 mmoles). La mezcla así obtenida se agita a 70ºC durante 16 h y a continuación se enfría a temperatura ambiente. El medio de reacción se vierte a continuación gota a gota sobre una mezcla de agua-hielo (400 ml) y la mezcla resultante se agita durante 2 h. El precipitado obtenido se filtra y se lava con agua hasta pH neutro y a continuación se seca bajo presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo para proporcionar un sólido de color amarillo (p.f.: 226-229ºC).

IR (KBr): 888, 1061, 1262, 1507, 1691 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 8,17 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H); 8,97 (d, 1H); 10,34 (d, 1H).

Etapa 13c

2-cloro-6,7-difluoro-3-quinolilmetanol

Una suspensión de quinolina-carbaldehído obtenida según la etapa 13b (9 g; 39 mmoles) en metanol (400 ml) se trata con borohidruro de sodio (2 g; 53 mmoles) a temperatura ambiente durante 0,5 h. El exceso de borohidruro se destruye por medio de ácido acético (2 ml) y el medio de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo, recogido en acetato de etilo (500 ml), se lava secuencialmente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10%, con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica, secada sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida. El residuo se recristaliza en 1,2-dicloroetano para proporcionar el quinolilmetanol esperado, un sólido de color beige (p.f.: 166,5-167ºC).

IR (KBr): 871, 1038, 1253, 1513 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 4,67 (d, 2H); 5,80 (t, 1H); 8,01 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,48 (s, 1H).

\newpage

Etapa 13d

(5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el quinolilmetanol obtenido en la etapa 13c con (+)-EHHOPD según el procedimiento de la etapa 1h. Se obtiene un sólido de color blanco.

IR (KBr): 871, 1261, 1512, 1579, 1654, 1746 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,87 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,39 (d, 2H); 5,52 (d, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,68 (s, 1H).

Etapa 13e

(5R)-12-butil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

El producto de la etapa 13d (100 mg; 0,25 mmoles) se disuelve en una mezcla de agua (1,33 ml) y de ácido sulfúrico al 95% (1 ml). Se añade a esta solución sulfato de hierro (II) heptahidratado (28 mg; 0,10 mmoles), valeraldehído (0,17 ml; 1,60 mmoles) y se enfría la solución resultante por medio de un baño con hielo. El medio de la reacción se trata a continuación gota a gota con peróxido de hidrógeno al 30% (0,38 ml; 1 mmoles), se agita durante 5 h a temperatura ambiente y a continuación se diluye con agua (50 ml) y se extrae con diclorometano (4 x 50 ml). Los extractos combinados se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía a presión media (SiO_{2}, MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 5/95) para proporcionar el sólido esperado (p.f. > 275ºC).

IR (KBr): 1656, 1748, 3385 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,85 (t, 3H); 0,94 (t, 3H); 1,47 (q, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,83 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,13 (m, 1H); 8,32 (m, 1H).

Ejemplo 14 (5R)-12-bencil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con fenilacetaldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado (p.f. 275°C (dec.)).

IR (KBr): 1656, 1707, 1749 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,64 (s, 2H); 5,19 (d, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,26 (m, 4H); 7,37 (s, 1H); 8,15 (t, 1H); 8,31 (t, 1H).

Ejemplo 15 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con el butiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado (p.f. 250°C).

IR (KBr): 1656, 3425 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 1,04 (t, 3H); 1,70 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,25 (s, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 8,34 (m, 1H).

Ejemplo 16 (5R)-5,12-dietil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con el propionaldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado (p.f. > 275°C).

IR (KBr): 1656, 1725, 3308 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,85 (t, 3H); 1,28 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,19 (q, 2H), 3,47 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,35 (m, 1H).

Ejemplo 17 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con 3-trimetilsililpropanal (obtenido según Sarkar, T.K., y coll., Tetrahedron (1990), vol. 46, pag. 1885) según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado (p.f.: 276ºC).

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,14 (s, 9H); 0,86 (m, 5H); 1,83 (q, 2H); 3,07 (m, 3H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,14 (m, 2H).

Ejemplo 18 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se procede con 3,5-difluoroanilina según las etapas 13a a 13c y se trata el quinolilmetanol así obtenido con el (+)-EHHOPD según el procedimiento de la etapa 1h. Se obtiene un sólido de color blanco (p.f. 227°C (dec.).

IR (KBr): 1638, 1748, 3310 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).

Ejemplo 19 (5R)-12-butil-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el valeraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado (p.f. 190°C).

IR (KBr): 16547, 1751, 3385 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 1,49 (q, 2H); 1,66 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,78 (d, 1H).

Ejemplo 20 (5R)-5,12-dietil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el propionaldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado (p.f. 255°C).

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,29 (m, 2H); 3,57 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,35 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,80 (m, 1H).

Ejemplo 21 (5R)-5-etil-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata la (5R)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4':6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona; (obtenida según el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional vía PCT nº WO 97/00876) con el butiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado (p.f. 265°C (dec.)).

IR (KBr): 1590, 1653, 3287 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,87 (t, 3H); 1,06 (t, 3H); 1,73 (q, 2H); 1,82 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,19 (t, 2H); 3,48 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,31 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,28 (d, 1 H).

Ejemplo 22 (5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2-trimetilsilil-etil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata la (5R)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona (obtenida según el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional vía PCT nº WO 97/00876) con 3-trimetilsililpropanal (obtenido según Sarkar, T.K., y coll., Tetrahedron (1990), vol. 46, pag. 1885) según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado (p.f. > 250ºC).

IR (KBr): 1655, 1753, 3420 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,11 (s, 9H); 0,88 (t, 3H); 0,91 (m, 2H); 1,89 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,41 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,82 (t, 1H); 8,15 (s, 1H).

Ejemplo 23 (5R)-12-butil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 2 con el valeraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado (p.f. 235-236°C).

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 0,95 (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,85 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,20 (t, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,36 (dd, 1H),

Ejemplo 24 (5R)-5,12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 2 con el propionaldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,86 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,22 (q, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,37 (dd, 1H).

Ejemplo 25 (5R)-5-etil-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el 2-aminobenzonitrilo con bromuro de isopentilmagnesio según un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba. Se obtiene un sólido (p.f. 263°C).

IR (KBr): 1655, 1743, 3343 cm^{-1}.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,85 (t, 3H); 1,00 (d, 6H); 1,54 (m, 2H); 1,79 (m, 1H); 1,82 (m, 2H); 3,06 (4,1H); 3,14 (m, 2H); 3,45 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,82 (t, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,19 (d, 1H).

Ejemplo 26 (5R)-5-etil-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el 2-aminobenzonitrilo con bromuro 4-fluorofenilmagnesio según un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 27 (5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el 2-aminobenzonitrilo con bromuro 2,6-difluorofenilmagnesio según un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 28 (5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el 2-aminobenzonitrilo con bromuro 3,5-difluorofenilmagnesio según un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 29 (5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el 2-aminobenzonitrilo con bromuro 3,4,5-trifluorofenilmagnesio según un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 30 (5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el 2-aminobenzonitrilo con bromuro 2,4,6-trifluorofenilmagnesio según un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 31 (5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el 2-aminobenzonitrilo con bromuro 2,3,5,6-tetrafluorofenilmagnesio según un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 32 (5R)-5-etil-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el 2-aminobenzonitrilo con bromuro 2,3,4,5,6-pentafluorofenil-magnesio según un procedimiento similar al de la etapa 4a y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 33 (5R)-5-etil-9-fluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 4-fluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,06 (dd, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,52 (t, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,73 (m, 2H); 7,83 (t, 1H); 7,97 (d, 1H).

Ejemplo 34 (5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 2,6-difluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 35 (5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,15 (dd, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 3H); 7,55 (t, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,87 (t, 1H); 7,98 (d, 1H).

Ejemplo 36 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 3,4,5-trifluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 37 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 2,4,6-trifluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 38 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 2,3,5,6-tetrafluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 39 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 2,3,4,5,6-pentafluoro-fenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

\global\parskip0.950000\baselineskip

Ejemplo 40 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 4-fluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 41 (5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 2,6-difluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 42 (5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 43 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-IH,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 3,4,5-trifluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 44 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 2,4,6-trifluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 45 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 2,3,5,6-tetrafluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 46 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, al emplear el bromuro de 2,3,4,5,6-pentafluorofenil-magnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 47 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-12-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 4-fluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 48 (5R)-12-(2,6-difluorofenil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 2,6-difluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 49 (5R)-12-(3,5-difluorofenil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 50 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 3,4,5-trifluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 51 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 2,4,6-trifluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 52 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 2,3,5,6-tetrafluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 53 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

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Ejemplo 54 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 2 con el butiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 55 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

El producto del ejemplo 2 se trata con 4,4,4-trifluorobutiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 56 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 2 con el 4-metilpentanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 57 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 2 con el hexanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 58 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3',4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 2 con el 3-fenilpropanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 3,51 (m, 2H); 5,01 (dd, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,22 (m, 5H); 7,37 (s, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,89 (dd, 1H); 8,40 (m, 1H).

Ejemplo 59 (5R)-12-decil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 2 con el undecanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 60 (5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 2 con el 3-ciclohexilpropanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 61 (5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 2 con el 4,4-dimetilpentanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 62 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con el butiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 63 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con el 4,4,4-trifluorobutiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 64 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con el 4-metilpentanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 65 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con el hexanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 66 (5R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con el 3-fenilpropanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 67 (5R)-12-decil-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con el undecanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 68 (5R)-12-(2-ciclohexiletil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con el 3-ciclohexilpropanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 69 (5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto de la etapa 13d con el 4,4-dimetilpentanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 70 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el butiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 71 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el 4,4,4-trifluorobutiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 72 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el 4-metilpentanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 73 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el hexanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 74 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el 3-fenilpropanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 75 (5R)-12-decil-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el undecanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 76 (5R)-12-(2-cilohexiletil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el 3-ciclohexilpropanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 77 (5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el 4,4-dimetilpentanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el sólido esperado.

Ejemplo 78 (5R)-12-cloro-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se aplica al 2,4-dicloro-3-quinolinacarboxilato de etil (obtenido según J Heterocyclic Chem., 35,627 (1998)) las etapas 1g a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,86 (t, 1H); 7,97 (t, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,30 (d, 1H).

Ejemplo 79 (5R)-5-etil-5-hidroxi-12-hidroximetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata la (5R)-5-etil-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona (obtenida según el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional vía PCT nº WO 97/00876) con metanol según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el producto esperado.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,19 (d, 2H); 5,38 (m, 3H); 5,52 (d, 1H); 5,80 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,23 (m, 1H).

Ejemplo 80 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isobutil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 2 con el 3-metilbutanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el producto esperado.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 0,98 (d, 6H); 1,84 (q, 2H); 2,11 (m, 1H); 3,05 (d, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,25 (dd, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,87 (dd, 1H); 8,37 (m, 1H).

Ejemplo 81 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-neopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 2 con el 3,3-dimetilbutanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el producto esperado.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,01 (s, 9H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,22 (m, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (dd, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,01 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,46 (m, 1H).

Ejemplo 82 (5R)-5-etil-9-fluoro-12-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 3-fluorofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,08 (m, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,61 (m, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,83 (m, 1H); 7,97 (m, 1H).

Ejemplo 83 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 4-trifluorometilfenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

Ejemplo 84 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-(4-trifluorometoxifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 4-trifluorometoxifenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,06 (dd, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,43 (s, IH); 7,59 (m, 1H); 7,68 (m, 2H); 7,81 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H).

Ejemplo 85 (5R)-12-(4-dimetilaminofenil)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el cloruro de 4-dimetilaminofenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,04 (s, 6H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,10 (dd, 2H); 5,36 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,57 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,01 (t, 1H).

Ejemplo 86 (5R)-12-[4-(terc-butil)-fenil]-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el ácido 2-amino-4-fluorobenzoico según un procedimiento similar al de las etapas 11a a 11c, empleando el bromuro de 4-terc-butilfenilmagnesio a la etapa 11b, y se trata la amino-cetona resultante según un procedimiento similar al de la etapa 4b. Se aplica a la quinolona obtenida las etapas 1f a 1h del modo operativo del ejemplo 1 citado más arriba.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,40 (s, 9H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,08 (dd, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,60 (m, 3H); 7,69 (d, 2H); 7,89 (m, 1H); 7,96 (m, 1H).

Ejemplo 87 (5R)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el butiraldehído según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el producto esperado.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,04 (t, 3H); 1,70 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,14 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (dd, 2H); 5,35 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,07 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,78 (m, 1H).

Ejemplo 88 (5R)-12-(2-etoxietil)-5-etil-9,11-difluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se trata el producto del ejemplo 18 con el 3-etoxipropanal según un procedimiento similar al de la etapa 13e para proporcionar el producto esperado.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,43 (m, 5H); 3,77 (t, 2H); 5,26 (dd, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,79 (dd, 1H).

Ejemplo 89 (5R)-5-etil-9,10,11-trifluoro-5-hidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona

Se procede con 3,4,5-trifluoroanilina según las etapas 13a a 13c y Se trata el quinolilmetanol así obtenido con el (+)-EHHOPD según el procedimiento de la etapa 1h para obtener el producto esperado.

RMN-^{1}H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,09 (m, 1H); 8,86 (s, 1H).

Ejemplo 90 (5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-10-il-trifluorometanosulfonato

Se trata la (5R)-5-etil-9-fluoro-5,10-dihidroxi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-3,15-diona (28 mg, obtenida según la preparación 20 descrita en la solicitud de patente internacional vía PCT nº WO 98/28304) en solución en DMF anhidro (5 ml) a 0ºC con 1,1 equivalente de hidruro de sodio y a continuación con 1,1 equivalente de N-feniltrifluorosulfonimida. El medio de reacción se mantiene bajo agitación durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se vierte sobre agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora y a continuación el residuo se recoge con éter y se recoge por filtración para proporcionar el producto esperado.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 0,87 (t, 3H); 1,86 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).

Estudio farmacológico de los productos de la invención Procedimiento

Se cultivan células HT29 de adenocarcinoma de colón humano en mono-capa a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene 95% de aire y 5% de CO_{2}, en un medio esencial modificado de Earle a 4,5 g/l (Gibco, Paisley, Reino Unido); completado con 10% de suero de feto de ternera inactivado, 2 mM de glutamina y 50 \mug/ml de gentamicina (Gibco, Paisley, Reino Unido).

Se siembran aproximadamente 2000 células con el medio de cultivo citado más arriba en pocillos de una microplaca (96 pocillos, fondo plano) y se incuban durante 24 h. Se añaden soluciones de N,N-dimetil-acetamida (DMA) de cada uno de los ejemplos de la invención, diluidas en el medio de cultivo de forma que la concentración final de DMA sea de 0,1% (v/v) a los cultivos en placa, para obtener intervalos de concentración final de 1 x 10^{-13} a 1 x 10^{-5} M y se incuban las células durante 72 h.

A continuación, se añade el reactivo de marcado WST1, (Boehringer, Mannheim, Alemania) a cada pocillo en una concentración final de 9% y se incuban las células durante 2 h a 37ºC. Esta etapa permite a la deshidrogenasa mitocondrial de las células vivas convertir la sal de tetrazolio anaranjada WST1 en formazano de color púrpura. Se cuantifican las soluciones coloreadas resultantes por detección de doble haz (450 y 690 nm) con la ayuda de un espectrofotómetro multi-cubas de barrido.

Resultados

Los resultados expuestos en la tabla siguiente están expresados en términos de concentración inhibidora al 50% (IC_{50}, en nM) acompañada de un intervalo de confianza. Se aprecian las actividades inhibidoras de la proliferación de las células HT29 de adenocarcinoma de colón humano obtenidas con los ejemplos de la invención, siendo estas actividades, de forma inesperada, superiores a la actividad del compuesto de referencia, descrito en la solicitud de patente internacional vía PCT nº WO 97/000876 (y que corresponde al compuesto I_{A} en el cual R_{1} = Et, R_{2} = R_{3} = R_{4} =
R_{5} = H, R_{6} = H).

25

Claims

1. Compuestos de fórmula general (I_{A})

26

en la cual

R_{1} representa un radical alquilo inferior;

R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 1 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios radicales halo idénticos o diferentes, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo alquilo inferior, nitro, halo, arilo substituido o no substituido, o arilo alquilo inferior substituido o no substituido, siendo el o los substituyentes idénticos o diferentes de los grupos arilos elegidos entre los radicales: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquil inferior amino, di-(alquil inferior) amino, CF_{3} o OCF_{3};

m es un número entero comprendido entre 0 y 6;

quedando entendido que cuando el término inferior se refiere a un radical alquilo, esto significa como máximo 6 átomos de carbono, y cuando R_{2} representa H, entonces:

\bullet: R_{6} representa un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta con 7 a 12 átomos de carbono, o arilo substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre los radicales di-(alquil inferior) amino u OCF_{3}, y/o;

quedando entendido igualmente que el término arilo designa un radical elegido entre fenilo, naftilo, antracilo, bifenilo o indenilo,

o sus sales de adición de estos últimos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los cuales R_{1} representa un radical etilo.

3. Compuestos de formula I_{A} según la reivindicación 2, y que responden a una de las fórmulas siguientes:

(5R)-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino-[3’,4’:6,7]-indolizina-[1,2-b]-quinolina-10-il-trifluorometanosulfonato

4. Como medicamento, un compuesto de fórmula I_{A} según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

5. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de medicamentos destinados a inhibir las topoisomerasas y, más particularmente, las topoisomerasas de tipo I o de tipo II.

7. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de medicamentos antitumorales.

8. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de medicamentos antivirales.

9. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de medicamentos antiparasitarios.