KR20010108270A - 광학적으로 순수한 캄프토테신 유사체 - Google Patents

광학적으로 순수한 캄프토테신 유사체 Download PDF

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KR20010108270A
KR20010108270A KR1020017010920A KR20017010920A KR20010108270A KR 20010108270 A KR20010108270 A KR 20010108270A KR 1020017010920 A KR1020017010920 A KR 1020017010920A KR 20017010920 A KR20017010920 A KR 20017010920A KR 20010108270 A KR20010108270 A KR 20010108270A
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올리비에 라베르니에
데니 빅
크리스또프 랑코
알랭 롤랑
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앙드레 부귄
소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스세.에르.아.에스.)
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 특정 화합물에 관한 것이다.
<화학식>
식 중, R1은 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 할로 라디칼 또는 OSO2R10을 나타내며;
R6, R7, R8, R9및 R10은 상이한 다양한 기를 나타낸다.
상기 토포이소머라제 억제 화합물은 특히 항암 약제로서 유용하다.

Description

광학적으로 순수한 캄프토테신 유사체 {Optically Pure Camptothecin Analogues}
캄프토테신(camptothecin)은 캄프토테카 아쿠미나타(camptotheca acuminata)라 불리는 중국 식물의 수피 및 잎으로부터 최초로 분리된 천연 화합물이다 (문헌 [Wall et al.J. Amer. Chem. Soc.88:3888 (1966)] 참조). 캄프토테신은 6개의 연결기를 갖는 α-히드록시락톤과 함께 융합된 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린 단편으로 구성된 펜타시클릭 화합물이다. α-히드록시기를 갖는 20 위치의 탄소는 비대칭이며, 분자 상에 회전력을 부여한다. 캄프토테신의 천연 형태는 하기 화학식에 상응하는 탄소 20에 대해 절대적인 "S" 배열을 갖는다:
캄프토테신은 인간의 결장, 폐 및 유방 종양의 세포주를 비롯한 수 개의 암성 세포주에서 항증식 활성을 갖는다 (Suffness, M et al.: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross A.,ed., 제25권, p.73 (Academic Press, 1985)). 캄프토테신의 항증식 활성은 DNA 토포이소머라제 Ⅰ에 대한 그 억제 활성과 관련이 있는 것으로 제안되었다.
α-히드록시락톤이 캄프토테신의 생체 내 및 생체 외 활성 모두에 절대 필요조건이라고 지적되었다 (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M. et al,ed., p.27 (CRC Press, 1995); Wall M. et al, Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg et al, J. Med. Chem. 32:715 (1982) 및 Crow et al, J. Med. Chem. 35:4160 (1992)). 더욱 최근에는, 본 출원인은 β-히드록시락톤이 캄프토테신의 천연 β-히드록시락톤을 대체하는 새로운 부류의 캄프토테신 유사체를 완성하였다 (특허출원 WO97/00876호, WO98/28304호 및 WO98/28305호 참조).
본 출원의 요지는 예를 들면, 종양성 세포 콜로니의 증식에 대한 억제 농도로서 표시된 생물학적 활성이 이미 공지된 화합물의 활성보다 예상치못하게 우수한 캄프토테신의 신규 β-히드록시락톤계 유사체이다. 본 발명의 또다른 요지는 약제, 제약 조성물로서의 상기 언급된 화합물 뿐만 아니라 그 제조 방법이다.
본 발명은 우선, 하기 화학식 ⅠA
{식 중,
R1은 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 할로 또는 -OSO2R10을 나타내며;
R6은 H, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 탄소원자 1 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 니트로, 할로, -(CH2)mSiR7R8R9라디칼, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 아릴기 상에서 치환 또는 비치환된 저급 아릴 알킬 라디칼 (아릴기의 치환체는 동일 또는 상이하며, 저급 알킬, 히드록시, 할로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디(저급 알킬)아미노, CF3또는 OCF3으로부터 선택됨)을 나타내며;
R7, R8및 R9는 독립적으로 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
R10은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 저급 알킬 라디칼, 또는 동일 또는 상이한 하나 이상의 저급 알킬 라디칼로 임의 치환된 아릴을 나타내며;
m은 0 내지 6의 정수이며;
단, R2가 H를 나타내는 경우,
·R6은 탄소원자 7 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, -(CH2)mSiR7R8R9이거나, 또는 디(저급 알킬)아미노 및 OCF3으로부터 선택된 동일 또는상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴기이고(이거나),
·라디칼 R3, R4및 R5중 하나 이상은 -OSO2R10을 나타내는 것으로 이해됨}
의 화합물 또는 하기 화합물들 중 하나에 상응하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
(5R)-5-에틸-11-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-벤질-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-부틸-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5,12-디에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-시클로헥실-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(4-메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-10-클로로-5-에틸-12-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-부틸-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-벤질-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5,12-디에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-부틸-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5,12-디에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
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(5R)-5,12-디에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-클로로-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-히드록시메틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소부틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-네오펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-[4-(tert-부틸)페닐]-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2-에톡시에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10,11-트리플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온.
본원에서 할로란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하는 것이며, 바람직하게는 클로로, 플루오로 또는 브로모이다. 저급 알킬 라디칼이란 탄소원자 1 내지 6개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 또는 이소헥실이다. 탄소원자 1 내지 12개의 알킬 라디칼 중, 상기 저급 알킬 라디칼 뿐만 아니라, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실 라디칼이 언급될 수 있다. 저급 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시 또는 선형, sec- 또는 tert-부톡시와 같이 상기한 바와 같은 저급 알킬 라디칼에 상응할 수 있다.
시클로알킬이란 용어는 탄소원자 3 내지 7개의 고리, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 의미한다. 저급 시클로알킬 알킬이란 용어는 예를 들면, 시클로헥실 메틸, 시클로헥실 에틸과 같이 상기한 바와 같은 라디칼 시클로알킬 및 저급 알킬을 의미한다. 아릴이란 용어는 각각의 고리가 최대 7-원을 포함하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모노-, 디- 또는 트리시클릭 탄화수소 화합물, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라실, 비페닐 또는 인데닐을 의미한다. 저급 아릴 알킬이란 용어는 라디칼 아릴 및 저급 알킬이 각각 상기 정의된 바와 같은 것인 라디칼, 예컨대 벤질, 페네틸 또는 나프틸메틸을 의미한다.
저급 히드록시 알킬이란 용어는 알킬 사슬이 탄소원자 1 내지 6개의 선형 또는 분지형일 수 있는 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 아미노 및 디(저급 알킬)아미노란 용어는 바람직하게는 알킬 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 것인 라디칼, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 (메틸)(에틸)아미노를 의미한다.
본 발명은 특히 화학식 ⅡA의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 할로겐원자 또는 -OSO2R10을 나타내며;
R6은 H, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 탄소원자 1 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 니트로, 할로, -(CH2)mSiR7R8R9라디칼, 또는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 아릴기 상에서 치환 또는 비치환된 저급 아릴 알킬 라디칼 (아릴기의 치환체는 동일 또는 상이하며, 저급 알킬, 히드록시기, 할로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디(저급 알킬)아미노, CF3또는 OCF3으로부터 선택됨)을 나타내며;
R7, R8및 R9는 독립적으로 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
R10은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 저급 알킬 라디칼, 또는 동일 또는 상이한 하나 이상의 저급 알킬 라디칼로 임의 치환된 아릴을 나타내며;
m은 0 내지 6의 정수이며;
단, ·라디칼 R2, R3, R4또는 R5중 하나 이상은 -OSO2R10이고(이거나),
·R6은 탄소원자 7 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, -(CH2)mSiR7R8R9이거나, 또는 디(저급 알킬)아미노 및 OCF3으로부터 선택된 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴기이고(이거나),
·R2는 할로를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 에틸 라디칼을 나타내는 것 뿐만 아니라, R3이 할로, 특히 플루오로를 나타내는 것들이다.
화학식 ⅡA의 바람직한 화합물들은
(5R)-5-에틸-8-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-데실-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-데실-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-데실-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(4-디메틸아미노페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-3,15-디옥소-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-10-일 트리플루오로메탄술포네이트 또는 그의 염에 상응하며, 특히
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온이 바람직하다.
본 발명은 또한 특히
(5R)-5-에틸-11-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-벤질-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-부틸-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5,12-디에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-시클로헥실-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(4-메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-10-클로로-5-에틸-12-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-부틸-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-벤질-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5,12-디에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-부틸-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5,12-디에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-부틸-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5,12-디에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-클로로-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-히드록시메틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소부틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-네오펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-[4-(tert-부틸)페닐]-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2-에톡시에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10,11-트리플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온에 상응하는 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이며, 더욱 특히
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5,12-디에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
(5R)-5,12-디에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-클로로-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2-에톡시에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온 또는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화합물들에 상응하는 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-부틸-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-벤질-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5,12-디에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-부틸-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5,12-디에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-부틸-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5,12-디에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-데실-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-데실-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-데실-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-클로로-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-5-히드록시-12-히드록시메틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소부틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-네오펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(4-디메틸아미노페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-[4-(tert-부틸)페닐]-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-12-(2-에톡시에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9,10,11-트리플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
(5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-3,15-디옥소-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-10-일 트리플루오로메탄술포네이트.
화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 M의 화합물을 화학식 N의 화합물과 커플링시켜, 화학식 O의 화합물을 제조하고; 화합물 (O)를 고리화하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법으로 제조할 수 있다:
식들 중, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 상기 정의된 의미를 갖는다.
화학식 M 및 N의 화합물로부터 출발하는 화합물 (O)의 형성은 미쓰노부(Mitsunobu) 반응으로 당업자들에게 공지된 처리법에 의해 행한다 ([Mitsunobu, O. et al.Synthesis, p.1 (1981)] 참조). 화합물 (N)의 히드록실 작용기는 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서, 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 및 디에틸 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실레이트 유도체로 처리함으로써 화합물 (M) 또는 그의 탈양성자화된 유도체와 같은 친수성기로 대체된다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 화합물 (O)의 고리화는 바람직하게는 50 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서, 염기성 조건 (예를 들면, 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상 전이제와 임의 배합된 알칼리성 아세테이트에 의해 제공됨) 하에 팔라듐 촉매 (예를 들면, 팔라듐 디아세테이트)의 존재하에 수행한다 (R. Grigg et al.,Tetrahedron46, p.4003 (1990)).
본 발명은 또한 신규 공업 생성물로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 M의 화합물을 제공한다. 바람직하게는 R1은 에틸 라디칼이다. 이 생성물 (M)은 약제의 제조에 사용할 수 있다.
화학식 M의 화합물은
- 화학식(식 중, R1은 상기 정의한 의미를 가지며, R은 저급 알킬이며, Z는 알콜 작용기의 보호기임 (제조법은 특허출원 WO97/00876호 참조))로 나타내는 라세믹 에스테르를 상응하는 카르복실산으로 전환하고;
- 이 화합물을 분할이라는 이름으로 당업자들에게 공지 ([Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", 제2판, Wiley, New-York, 1991] 참조)된 거울상이성질체 분리 조작을 행하여 거울상이성질체적으로 풍부한 화학식 A의화합물을 수득하고;
- 화학식 A의 화합물의 알콜 작용기를 탈보호하여 화학식 B의 화합물을 제조하고;
- 화학식 B의 화합물을 고리화하여 화학식 C의 화합물을 수득하고;
- 최종적으로 화학식 C의 화합물의 메톡시기를 카르보닐로 전환하여 화학식 M의 화합물을 수득하는 연속적인 단계를 포함하는 본 발명의 일부인 신규 방법에 따라 제조할 수 있다.
<화학식 M>
식들 중, R1및 Z는 상기 정의된 의미를 갖는다.
특히 R1이 에틸기를 나타내고, R이 tert-부틸을 나타내며, Z가 벤질기를 나타내는 경우, 화학식 M의 화합물은
- 화학식으로 나타나는 라세믹 t-부틸 에스테르 (제조법은 특허출원 WO97/00876호 참조)를 주위 온도에서 18시간 동안 트리플루오로아세트산으로 처리하여 상응하는 카르복실산을 제조하고;
- 3-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-3-히드록시-펜탄산의 퀴니딘 염을이소프로필 알콜 중에서 30 ℃ 초과, 바람직하게는 대략 50 ℃의 온도로 가열하고, 반응 매질을 주위 온도로 냉각시켜 3-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-3-히드록시-펜탄산의 (+) 거울상이성질체 염을 결정화하는 한편, 그 음이온이 화학식으로 나타나는 (-) 이성질체 염을 용액 중에 잔류시키고;
- 3-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-3-히드록시-펜탄산의 (-) 거울상이성질체 염의 이소프로필 알콜 중 용액을 농축하고 염산으로 처리하여 화학식 A'의 화합물을 제조하고;
- 이어서, 화합물 (A')를 수소 공급원의 존재 하에 팔라듐과 접촉시켜 화학식 B'의 탈벤질화 화합물을 제조하고;
- 화학식 B'의 화합물을 고리화하여 화학식 C'의 화합물을 수득하고;
- 최종적으로, 화학식 C'의 화합물의 메톡시기를 카르보닐로 전환하여 화학식로 나타나는 (+)-5-에틸-5-히드록시-1,3,4,5,8,9-헥사히드로옥세피노 [3,4-c]피리딘-3,9-디온 (또는 (+)-EHHOPD)를 수득하는 연속적인 공정으로 이루어진 방법에 따라 합성할 수 있다.
상기 기재된 방법에서, 화학식 A'의 화합물로부터 화학식 B'의 화합물을 생성하는 반응은 바람직하게는 메탄올 중에서 행하며, 바람직하게는 포름산암모늄을 첨가한 후, 약 40 ℃로 반응 매질을 가열함으로써 수행한다. 화합물 (C')를 제조하기 위한 화합물 (B')의 고리화는 THF 중에서, 바람직하게는 약 50 ℃의 온도에서 수행할 수 있는 한편, 화학식 C'의 화합물로부터 (+)-EHHOPD의 화합물을 생성하는 반응은 바람직하게는 용매로서 아세토니트릴과 함께 주위 온도에서 수행할 수 있다.
라디칼 R2, R3, R4또는 R5중 하나 이상이 술포네이트 (예컨대 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트)를 나타내는 것인 화학식 Ⅰ의 화합물은 상응하는 히드록시 화합물을 염기의 존재 하에 술포닐화제로 무수 비양성자성 용매 중에서 처리하는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 수득할 수 있다. 비양성자성 용매는 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드일 수 있으며, 술포닐화제는 메탄술포닐 클로라이드, 트리플산 무수물, N-페닐트리플이미드 또는 p-톨루엔 술포닐 클로라이드일 수 있으며, 염기는 트리에틸아민, 피리딘 또는 수소화나트륨일 수 있다. 또한 술포네이트기는 중간체 화합물 중에 도입할 수 있다.
R6이 수소원자이며, R2, R3, R4및 R5가 상기 의미를 갖는 것인 화학식 N의 화합물을 화학식 P의 아닐린으로부터 다음 방법으로 수득할 수 있다: 화학식 P의 아닐린을 아세트산 무수물과 같은 아세틸화제로 처리함으로써 N-아세틸화한다. 이와 같이 수득한 아세트아닐리드를 50 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 75 ℃의 온도에서 빌즈마이어 시약(Vilsmeyer's reagent, 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 옥시염화 포스포릴을 N,N-디메틸포름아미드에 작용시켜 얻음)으로서 당업자들에게 공지된 시약으로 처리하여 상응하는 2-클로로-3-퀴놀린카르브알데히드를 수득한다 (예를 들면, [Meth-Cohn et al.J. Chem. Soc., Perkin Trans. Ip.1520 (1981); Meth-Cohn et al.J. Chem. Soc., Perkin Trans. Ip. 2509 (1981); 및 Nakasimhan et al.J. Am. Chem. Soc., 112p.4431 (1990)] 참조). 이 중간체는 당업자들에게 공지된 표준 조건 하에, 예컨대 0 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 수소화붕소나트륨으로 알콜성용매 (예를 들어, 메탄올) 중에서 처리함으로써 상응하는 화학식 N의 퀴놀릴메탄올로 쉽게 환원된다.
식 중, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 의미를 갖는다.
R2, R3, R4, R5및 R6이 상기 정의된 의미를 갖는 것인 화학식 N의 화합물은 하기 화학식 Q의 카르복실화 퀴놀론으로부터 다음 방법으로 수득할 수 있다: 화학식 Q의 퀴놀론을 염소화하여 상응하는 클로로퀴놀린을 제조하고, 그 카르복실화 작용기를 환원시켜 화학식 N의 화합물을 제조한다. 염소화는 50 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서 순수하게, 또는 톨루엔 또는 클로로포름과 같은 불활성 비양성자성 공용매 (cosolvent)의 존재 하에 옥시염화인 또는 클로로디페닐포스핀 옥시드와 같은 클로로포스핀 옥시드로 행할 수 있다. 염소화는 바람직하게는 80 ℃에서 과잉의 옥시염화인으로 행한다. 환원은 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 옥시드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 수소화알루미늄으로 행할 수 있다. 환원은 바람직하게는 주위 온도에서 디클로로메탄 중에서 수소화 디이소부틸알루미늄으로 행한다.
식 중, R2, R3, R4, R5및 R6은 상기 정의된 의미를 갖는다.
R6이 수소원자이며, R2, R3, R4및 R5가 상기 정의된 의미를 갖는 화학식 Q의 화합물은 다음 방법에 따라 화학식 R의 안트라닐산으로부터 수득할 수 있다: 화학식 R의 산을 환원하여 상응하는 벤질 알콜을 제조한다. 이렇게 수득한 중간체의 알콜 작용기를 선택적으로 보호하여 손상되지 않은 아민 작용기를 그대로 둔다. 생성된 아닐린을 말론산의 유도체로 아실화한다. 미리 보호된 알콜 작용기를 탈보호한 다음, 산화시켜 상응하는 카르보닐 작용기를 제조하고, 이렇게 수득한 중간체를 노베나겔 축합(Knovenagel's condensation)으로 당업자들에게 공지된 반응에 따라 분자간 축합을 수행하여, 화학식 Q의 카르복실화 퀴놀론 (식 중, R6은 수소원자이며, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 의미를 가짐)을 제조한다. 산의 알콜로의 환원은 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 불활성 비양성자성 용매 중에서 수소화금속에 의해, 바람직하게는 주위 온도에서 테트라히드로푸란 중의 리튬 및 알루미늄의 혼합 수소화물에 의해 행할 수 있다. 중간체 벤질 알콜의 보호는 당업자들에게 공지된 일반적인 방법 (Greene T, et al., "Protective groups in Organic Synthesis", 제2판, Wiley, New-York, 1991) 또는 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 비양성자성 용매중에서 염기의 존재 하에 실릴 클로라이드를 사용하여, 바람직하게는 주위 온도에서 디메틸포름아미드 중에서 이미다졸의 존재 하에 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드에 의해 행할 수 있다. 아실화는 0 ℃ 내지 110 ℃의 온도에서 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재 하에 에틸말로닐 클로라이드 또는 메틸 말로네이트와 같은 말론산 유도체를 사용하여, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에 주위 온도에서 아세토니트릴 중의 에틸말로닐 클로라이드를 사용하여 행할 수 있다. 탈보호는 미리 선택된 벤질 알콜의 보호기 (Greene, T.)에 따라 행하고, 실릴화 에테르의 경우, 0 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 주위 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 상 전이제의 존재 하에 불화세슘 또는 칼륨과 같은 플루오라이드 이온 공급원에 의해, 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의해 행할 수 있다. 산화는 주위 온도에서 피리딜 리간드를 갖는 크롬(Ⅵ) 염의 존재 하에, 스웨른 시약 (Swern's reagent)에 의해, 또는 트리에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중의 피리딘-황 트리옥시드 착체에 의해, 바람직하게는 디클로로메탄 중의 피리디늄 디크로메이트에 의해 행할 수 있다. 노벤아겔 분자간 축합은 자발적으로 또는 주위 온도에서 염기의 존재 하에 용액 중에서, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄 중에서 행할 수 있다.
식 중, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 의미를 갖는다.
R2, R3, R4, R5및 R6이 상기 정의된 의미를 갖는 것인 화학식 Q의 화합물은 화학식 S의 아미노케톤으로부터 다음 방법에 따라 수득할 수 있다: 아미노케톤 (S)를 말론산 유도체로 아실화하고, 이와 같이 수득한 중간체를 노벤아겔 축합으로서 당업자들에게 공지된 분자간 축합을 수행하여 화학식 Q의 카르복실화 퀴놀론 유도체를 제조한다. 아실화는 0 ℃ 내지 110 ℃의 온도에서, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노-피리딘과 같은 염기의 존재 하에 에틸말로닐 클로라이드 또는 메틸 말로네이트와 같은 말론산 유도체를 사용하여, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에 주위 온도에서 아세토니트릴 중의 에틸말로닐 클로라이드를 사용하여 행할 수 있다. 노벤아겔 분자간 축합은 자발적으로 또는 주위 온도에서 염기의 존재 하에 용매 중에서, 바람직하게는 나트륨 에틸레이트의 존재 하에 아세토니트릴 중에서 행할 수 있다.
식 중, R2, R3, R4, R5및 R6은 상기 정의된의미를 갖는다.
R2, R3, R4, R5및 R6이 상기 정의된 의미를 갖는 화학식 S의 아미노케톤은 화학식(식 중, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 의미를 가짐)의 오르토-아민화 벤조니트릴로부터, 화학식 R6-MgX (식 중, X는 할로겐이며 R6은 상기 정의된 의미를 가짐)의 그리냐르 시약(Grinard's reagent)으로 처리함으로써 당업자들에게 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
R6이 아릴 라디칼이며, R2, R3, R4및 R5가 상기 정의된 의미를 갖는 화학식 S의 아미노케톤은 상기 기재된 화학식 R의 안트라닐산으로부터, 환류 하에 벤조일 클로라이드로 처리하여 벤즈옥사존을 제조하고, 이를 화학식 R6-MgX (식 중, X는 할로겐이며 R6은 아릴 라디칼임)의 그리냐르 시약의 존재 하에 상응하는 오르토-아민화 벤조페논으로 전환시키고, 예를 들면 빙초산 또는 수 중의 용액 중에서 브롬화수소와 같은 시약에 의해 탈벤조일화함으로써 수득할 수 있다.
R2, R3, R4, R5및 R6이 상기 정의된 의미를 갖는 화학식 S의 아미노케톤은 R2, R3, R4및 R5가 상기 정의된 의미를 갖는 것인 화학식 P의 아닐린으로부터 다음 방법으로 수득할 수 있다: 화학식 P의 아닐린의 질소원자를 아릴 금속화 반응의 오르토-지향성 특성 부여제로 아실화하고, 이렇게 수득한 화합물을 금속화한 다음, 화학식 R6-CHO (R6은 상기 정의한 의미를 가짐)의 알데히드로 처리한다. 이어서, 공정은 이와 같이 수득한 알콜성 중간체를 산화시키고, 질소함유 작용기를 방출함으로써 화학식 S의 아미노케톤을 제조함으로써 완성된다. 이 공정에서, 오르토-지향성기로의 이동은 아닐린 (P)을 환류 온도에서 "보칸트(bocant)"제로 처리함으로써, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 디-tert-부틸 디카르보네이트에 의해 수득할 수 있다. 금속화는 -80 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 리튬화제, 예컨대 tert-부틸리튬, sec-부틸리튬, 메시틸리튬으로 처리함으로써, 또는 테트라메틸에틸렌디아민, n-부틸리튬의 존재 하에, 바람직하게는 테트라메틸-에틸렌디아민의 존재 하에 n-부틸리튬으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 산화는 환류 하에 피리딜 리간드를 갖는 크롬 (Ⅵ) 염의 존재 하에, 스웨른(Swern) 시약에 의해, 또는 또한 트리에틸아민의 존재 하에 디메틸술폭시드 중의 피리딘-황 트리옥시드 착체에 의해, 바람직하게는 디클로로메탄 중의 피리디늄 디크로메이트에 의해 행할 수 있다. 질소함유 작용기는 주위 온도에서 산성 매질 중에서 처리함으로써, 바람직하게는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산에 의해 수득할 수 있다.
N형 중간체 화합물의 유사체는 상기에, 특히 PCT 출원 WO95/05427호에 이미 기재되어 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 또한 화학식 Ⅳ의 화합물을 히드록시드 또는 알콕시드 라디칼을 포함하는 용액에 의해 유리 라디칼 R6·의 전구체 및 철 (Ⅲ) 염의 존재 하에 강산성 매질 중에서 처리하는 것을 특징으로 하는 신규 방법에 의해 수득할 수 있다.
식들 중,
R1은 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 할로겐원자 또는 -OSO2R10을 나타내며;
R6은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 탄소원자 1 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 시클로알킬 알킬, -(CH2)mSiR7R8R9라디칼이거나, 또는 아릴기 상에서 치환 또는 비치환된 저급 아릴 알킬 라디칼 (아릴기의 치환체는 동일 또는 상이하며, 저급 알킬, 히드록시, 할로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디(저급 알킬)아미노, CF3또는 OCF3으로부터 선택됨)을 나타내며;
R7, R8및 R9는 독립적으로 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
R10은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 저급 알킬 라디칼, 또는 동일 또는 상이한 하나 이상의 저급 알킬 라디칼로 임의 치환된 아릴을 나타내며;
m은 0 내지 6의 정수이다.
선행 기술에 α-히드록시락톤을 포함하는 캄프토테신 유사체를 위해 유사한 반응을 사용하는 것이 언급되어는 있으나 (Sawada S., et al.,Chem Pharm. Bull., (1991), 제39권, p.2574; PCT 출원 WO98/35940호), β-히드록시락톤을 포함하는 화학식 Ⅳ의 화합물과 같은 캄프토테신의 유사체는 예견되지 못하였으며, 강산성 매질 중에서, 3원 벤질성 히드록실 작용기가 카르복실 작용기에 대해 β-위치에서 대개 제거되어 상응하는 올레핀을 생성하기 때문에 예상치 못한 것이었다 (Nagasawa, et al.Heterocycles1989, 제28권, p703; Kimura, H. et al.,Chem. Pharm. Bull.1982, 제30권, p.552; Fujita, T. et al.,J. Appl Chem Biotechnol.1982, 제32권, p.421; Miller, R.E., et al.,J. Org. Chem.1950, 제15권, p.89; Fieser, L.F., et al.,J. Am. Chem. Soc.1948, 제70권, p.3209).
상기 방법에서, 강산성 매질은 수성 또는 비수성 트리플루오로아세트산 또는 황산, 바람직하게는 수성 황산과 같은 산에 의해 제공될 수 있으며, 철 (Ⅲ) 염은 바람직하게는 8수화 철 (Ⅲ) 술페이트이며, 유리 라디칼 전구체는 화학식 R6-CHO의 알데히드이다 (식 중, R6은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 탄소원자 1 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 시클로알킬 알킬, -(CH2)mSiR7R8R9라디칼이거나, 또는 아릴기 상에서 저급 알킬, 히드록시, 할로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디(저급 알킬)아미노, CF3또는 OCF3으로부터 선택된 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 저급 아릴 알킬 라디칼을 나타냄). 히드록시드 또는 알콕시드 라디칼을 포함하는 용액은 과산화수소 또는 tert-부틸 히드로퍼옥시드, 바람직하게는 과산화수소 30 부피로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 즉, 본 발명의 화합물은 토포이소머라제 Ⅰ 및(또는) Ⅱ의 억제 활성 및 항종양성 활성을 갖는다. 현 상태에서 본 발명의 화합물은 항기생충 및(또는) 항바이러스성 활성을 제안하고 있다. 본 발명의 화합물은 이와 같이 상이한 치료적 용도로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성의 예는 이하의 실시예에서 밝혀질 것이다.
화합물은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자, 예를 들면 인간과 같은 포유류에 투여함으로써 환자의 토포이소머라제, 예를 들면 Ⅰ형 및(또는) Ⅱ형 토포이소머라제를 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항종양 활성을 갖는다. 이들은 본 발명의 화합물 중 하나의 치료적 유효량을 환자에게 투여함으로써 환자의 종양, 예를 들면, 토포이소머라제를 발현하는 종양을 치료하는데 사용할 수 있다. 종양 또는 암의 예로는 식도, 위, 소장, 직장, 구강, 인두, 후두, 폐, 결장, 유방, 자궁목, 체자궁속막, 난소, 전립선, 고환, 방광, 신장, 간, 췌장, 뼈, 연결조직, 피부의 암, 예를 들면, 흑색종, 눈, 뇌 및 중추신경계의 암 뿐만 아니라, 갑상선의 암, 백혈병, 호지킨(Hodgkin) 질병, 호지킨과 관련된 것들 외의 림프종, 다중 골수종 및 기타 암이 있다.
이들은 또한 주혈편모충(예를 들면, 트리파노소마증 또는 리슈마니아 감염)의 억제 또는 말라리아 원충 (예컨대, 말라리아)의 억제에 의한 기생충 감염의 치료 뿐만 아니라, 바이러스성 감염 또는 질병의 치료에도 사용할 수 있다.
이러한 특성들이 본 발명의 화합물을 제약 용도에 적합하게 한다. 본 발명의 요지는 또한 약제로서의 본 발명의 화합물, 특히 상기 정의된 화학식 Ⅰ, ⅡA 또는 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 정의된 1종 이상의 약제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 선택된 투여 방법 (예를 들면, 경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 경피 또는 피하)에 따른 제약상 허용가능한 지지체와 배합하여, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. (예를 들면, 치료적) 제약 조성물은 고체, 액체, 리포솜 또는 지질성 미셀 형태일 수 있다.
제약 조성물은 고체 형태, 예를 들면, 분말, 환제, 과립, 정제, 리포솜, 젤라틴 캡슐 또는 좌약일 수 있다. 환제, 정제 또는 젤라틴 캡슐은 이 조성물이 분해되지 않은 형태로 소장에 이동하기에 충분한 시간 동안 환자의 위 내의 위산 또는 효소의 작용으로부터 조성물을 보호할 수 있는 물질로 덮일 수 있다. 이 화합물은 또한, 예를 들면 종양과 동일한 장소에서 국소적으로 투여될 수 있다. 이 화합물은 또한 서방성 방법 (예를 들면, 서방성 조성물 또는 주입 펌프)에 따라 투여할 수 있다. 적절한 고체 지지체에는 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탄산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스가 있다. 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한 예를 들면, 용액, 에멀젼, 현탁제 또는 서방성 제형과 같은 액체 형태로 제시될 수 있다. 적절한 액체 지지체는 예를 들면, 물, 글리세롤 또는 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유기 용매, 및 마찬가지로 이들 혼합물의 다양한 비율의 수 중 혼합물일 수 있다.
본 발명의 요지는 또한 토포이소머라제, 더욱 특히 Ⅰ형 또는 Ⅱ형 토포이소머라제 억제용 약제, 종양 치료용 약제, 기생충 감염 치료용 약제 뿐만 아니라, 바이러스성 감염 또는 질병 치료용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
상기 언급한 질병 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 투약량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중 뿐만 아니라 그 상태에 따라 다양하며, 담당 의사 또는 수의사에 의해 제한적으로 결정될 것이다. 이와 같이 담당 의사 또는 수의사에 의해 결정된 양을 본원에서는 "치료적 유효량"이라 한다.
또다른 방법으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 분야의 통상의 기술자들에게 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 마찬가지로, 본원에서 언급한 모든 간행물, 특허출원, 특허 및 다른 참고문헌들이 참고로써 인용된다.
하기 실시예는 상기 방법들을 예시하기 위해 제시되며, 어떠한 경우에도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1 : (5R)-5-에틸-11-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 1a: 퀴니디늄 (3R)-3-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-3-히드록시 -펜타노에이트
tert-부틸 3-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-3-히드록시-펜타노에이트 (특허출원 제WO97/00876호에 개시된 방법에 따라서 수득함; 40 g, 100 mmol)를 트리플루오로아세트산 (150 ㎖)으로 처리하고, 반응 매질을 20 ℃에서 18 시간 동안교반한 후, 감압하에 농축하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액 (200 ㎖) 중에 용해시킨 잔류물을 디클로로메탄 (2×100 ㎖)으로 세척하고, 생성된 용액을 6 N 염산으로 pH=1로 산성화시킨 후, 디클로로메탄 (2×200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 이후, 이소프로필 알콜 (30 ㎖) 중에서 용해시킨, 수득한 라세미 산 (31.1 g, 90 mmol)을 이소프로필 알콜 (30 ㎖) 중의 퀴니딘 용액 (29.2 g, 90 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 용해가 완결될 때까지 교반하였다. 온도를 40 ℃로 낮추고, 교반을 정지시키고, 반응 매질을 주위 온도까지 냉각시켰다. 교반하지 않고 매질을 0 ℃가 되게 한 후, 이 온도에서 16 시간 동안 유지하였다. 이후, 온도를 20 ℃까지 올리고, 재결정될 때까지 교반하였다. 매질을 이소프로필 알콜로 희석한 후, 여과하였다. 침전물을 이소프로필 알콜로 헹궜다. 우회전성 염은 침전하는 반면에, 좌회전성 염은 이소프로필 알콜 중 용액에 남아 있다. 여액을 회수하고 농축하여 예상 생성물을 제조하였다. HPLC (이소프로필 알콜/물/인산염 완충 혼합물, pH 6.5 30/920/50로 용출시킨 컬럼 키랄-AGP 5 μ(10 cm×4 mm), 1.2 ㎖/분의 유속, 280 nm에서 UV 검출)에 의한 분석은 좌회전성 염에 대하여 6.4 분, 우회전성 염에 대하여 2.8 분의 체류 시간 및 83/17의 부분 입체 이성질체 비를 나타냈다.
단계 1b: (5R)-5-에틸-5-히드록시-1,3,4,5,8,9-헥사히드로옥세피노[3,4-c]피리딘-3,9-디온, 또는 (+)-EHHOPD
단계 1a에서 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (270 ㎖) 및 1N 염산 (270 ㎖)의혼합물 중에서 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 가만히 따른 후, 유기상을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (87 ㎖) 중에 용해시켜 다음 단계에 사용하였다. 이 용액을 질소하에 50% 젖은 탄소상 10% 팔라듐 (27.7 g, 13 mmol)에 부었다. 반응 매질을 5 분 동안 교반한 후, 메탄올 (135 ㎖) 중의 암모늄 포르메이트 (11.5 g, 183 mmol)의 용액에 부었다. 온도를 올리면서, 반응 매질을 30 분 동안 교반한 후, 40 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이후, 매질을 클라셀 (Clarcel)의 베드에서 여과시키고 농축하였다. 톨루엔 (40 ㎖)을 부은 후, 증발시키고, 이 작업을 반복하여 메탄올의 잔량을 제거하였다. 테트라히드로푸란 (45 ㎖)에 용해시킨 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 디시클로헥실카르보디이미드 (7.18 g, 34.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 매질을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 20 ℃가 되게 하고, 디시클로헥실우레아를 여과하였다. 여액을 건조 농축시키고, 아세토니트릴 (46 ㎖)에 용해시킨 잔류물을 요오드화나트륨 (6.0 g, 40.5 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (5.13 ㎖, 40.5 mmol)로 처리하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 아세토니트릴 (28 ㎖) 및 물 (5.6 ㎖)을 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과하여 회수한 후, 물 (10 ㎖)에 용해시키고, 수득한 혼합물을 수산화암모늄의 용액을 사용하여 중화시켰다. 침전물을 여과하여 회수한 후, 아세톤 (40 ㎖) 중에 용해시키고, 여기에 물 (150 ㎖)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과하여 회수하고, 건조시켜 3 g의 (+)-EHHOPD를 99.4/0.6의 거울상이성질체 비율로 수득하였다.
단계 1c: 2-아미노-6-플루오로페닐메탄올
아르곤하에 무수 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 2-아미노-6-플루오로벤조산 (5 g, 32 mmol)의 용액을 주위 온도에서 수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중 1M, 64 ㎖, 64 mmol)로 처리하였다. 반응 매질을 3 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 염화암모늄 포화 수용액 (100 ㎖)으로 가수분해하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (2×70 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여, 3.8 g의 원하는 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (융점: 93 ℃).
단계 1d: 에틸 2-(3-플루오로-2-히드록시메틸페닐카르바모일) 아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (52 ㎖) 중의 아미노벤질 알콜 (단계 1c에서 수득함; 3.8 g, 27 mmol) 및 이미다졸 (4.3 g, 64 mmol)의 용액을 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (8.37 ㎖, 32 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 에틸아세테이트 (2×60 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 이후, 수득한 실릴화시킨 중간체 (10 g)를 아세토니트릴 (52 ㎖)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (4.5 ㎖, 32.4 mmol)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸말로닐 클로라이드 (4.15 ㎖, 32.4 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 (100 ㎖)을 첨가하고 에틸아세테이트 (2×60 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물 (16 g)을 테트라히드로푸란 (50 ㎖)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중의 1 M, 27 ㎖, 27 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (100 ㎖)을 첨가한 후, 에틸아세테이트 (2×60 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 매질 압력 (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5)에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4.8 g의 백색 고체를 얻었다 (융점: 91 ℃).
단계 1e: 에틸-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
디클로로메탄 (280 ㎖) 중 말론산 유도체 (단계 1d에서 수득함, 4.8 g, 19 mmol)의 용액을 피리디늄 디크로메이트 (8.3 g, 22 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (30 ㎖, 220 mmol)으로 처리하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 감압하에농축하였다. 매질 압력 (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5)에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2.1 g의 황색 고체를 수득하였다 (융점: 180 ℃).
단계 1f: 에틸 2-클로로-5-플루오로-3-퀴놀린카르복실레이트
퀴놀론 (단계 1e에서 수득함, 2.1 g)을 반응이 완결될 때 (TLC 조절: SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5)까지 옥시염화인 (14 ㎖) 중에서 80 ℃에서 가열하였다. 이후, 생성된 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 이후, 형성된 침전물을 여과하여 회수하고, pH가 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 오산화인의 존재하에 감압하에서 건조하여 1.8 g의 백색 고체를 수득하였다 (융점: 97 ℃).
단계 1g: 2-클로로-5-플루오로-3-퀴놀릴메탄올
아르곤하에 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 퀴놀린카르복실레이트 (단계 1f에서 수득함; 1.8 g, 6.7 mmol)의 용액을 빙냉 수조로 10 ℃로 유지된 주위 온도에서 수소화디이소부틸알루미늄 (디클로로메탄 중 1M, 20 ㎖, 20 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 20% 타르타르산나트륨과 타르타르산칼륨의 용액 (200 ㎖)에 부었다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 셀라이트에 여과시켰다. 여액을 디클로로메탄 (2×100 ㎖)으로추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 매질 압력 (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98/2)에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 450 mg의 백색 고체를 수득하였다 (융점: 176 ℃).
단계 1h: (5R)-5-에틸-11-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
N,N-디메틸포름아미드 (8 ㎖) 중의 퀴놀릴메탄올 (단계 1g에서 수득함, 422 mg, 2 mmol), (+)-EHHOPD (단계 1b에서 수득함, 446 ㎎, 2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (592 mg, 2.2 mmol)의 용액을 이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.43 ㎖, 2.2 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 에틸아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 매질 압력 (SiO2, AcOEt/헵탄, 30/70)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 아르곤하에 수득한 중간체 (325 mg, 0.78 mmol), 트리페닐포스핀 (42 mg, 0.156 mmol), 아세트산칼륨 (114 mg, 1.17 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (276 mg, 0.86 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.078 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 무수 아세토니트릴 중에 환류시킨 후, 주위 온도까지 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 매질 압력 (SiO2, MeOH/CH2Cl2, 5/95)에서 크로마토그래피로 정제하여 80 mg의 원하는 고체를 얻었다 (융점 > 250 ℃).
실시예 2 : 5(R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1c 내지 1h를 2-아미노-4-플루오로벤조산에 적용하여 이 화합물을 수득하였다. 고체 (융점 > 250 ℃)를 수득하였다.
실시예 3 : (5R)-5-에틸-8-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1c 내지 1h를 2-아미노-3-플루오로벤조산 (문헌 [Muchowski, et al.,J. Org. Chem., 제45권, p.4798]에 따라서 제조)에 적용하여 이 화합물을 수득하였다. 고체 (융점 > 250 ℃)를 수득하였다.
실시예 4 : (5R)-12-벤질-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a: 1-(2-아미노페닐)-2-페닐-1-에탄온
0 ℃에서 무수 디에틸 에테르 (40 ㎖) 중의 2-아미노벤조니트릴 (4.25 g, 36 mmol)의 용액을 아르곤하에 벤질마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2M, 50 ㎖, 100 mmol)로 처리하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 10% 염산을 첨가하여 가수분해시키고, 1 시간 동안 교반하고, 수산화나트륨으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 3.5 g의 원하는 생성물을 백색 고체의 형태로 얻었다 (융점: 100 내지 101 ℃).
단계 4b: 에틸 4-벤질-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
아세토니트릴 (66 ㎖) 중의 아미노-케톤 (단계 4a에서 수득함, 13.5 g, 16 mmol) 및 트리에틸아민 (3.9 ㎖, 28 mmol)의 용액을 에틸말로닐 클로라이드 (3.64 ㎖, 28 mmol)로 10 ℃에서 적가 처리하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 나트륨 에톡시드로 처리하여 에탄올 (25 ㎖) 중에 나트륨 (0.4 g, 17 mmol)을 용해시켜 수득하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 물 (200 ㎖)을 첨가하고, 디클로로메탄 (2×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염화나트륨의 포화 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 용해시켜 침전물을 수득하고, 여과로회수하고, 50 ℃에서 감압하에 건조시켜 원하는 고체를 얻었다 (융점: 230 ℃).
단계 4c: (5R)-12-벤질-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 단계 4b에 따라서 수득한 퀴놀론에 적용하였다. 고체를 수득하였다 (융점 > 250 ℃).
실시예 5 : (5R)-12-부틸-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H -옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a와 유사한 방법에 따라서 2-아미노벤조니트릴을 n-부틸마그네슘 브로마이드로 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다. 고체를 수득하였다 (융점 220 내지 221 ℃).
실시예 6 : (5R)-5,12-디에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a와 유사한 방법에 따라서 2-아미노벤조니트릴을 에틸마그네슘 브로마이드로 처리하고, 생성된 아미노 케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다. 고체를 수득하였다 (융점 > 280 ℃).
실시예 7 : (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H -옥세피노[3',4':6,7]인돌리노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4b와 유사한 방법에 따라서 2-아미노페닐-페닐메탄온을 처리하였다. 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다. 고체를 수득하였다 (융점 > 250 ℃).
실시예 8 : (5R)-12-시클로헥실-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로 -1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a와 유사한 방법에 따라서 2-아미노벤조니트릴을 시클로헥실마그네슘 클로라이드로 처리하고, 생성된 아미노 케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다. 고체를 수득하였다 (융점 > 250 ℃).
실시예 9 : (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(4-메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4b와 유사한 방법에 따라서 2-아미노페닐-4-메틸페닐메탄온을 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다. 고체를 수득하였다 (융점 > 280 ℃).
실시예 10 : (5R)-10-클로로-5-에틸-12-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5, 13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4b와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-5-클로로페닐-2-플루오로페닐메탄온을 처리하였다. 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다. 고체를 수득하였다 (융점 > 250 ℃).
실시예 11 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a: 6,7-디플루오로-2-페닐-4H-벤조[d][3.1]옥사진-4-온
2-아미노-4,5-디플루오로벤조산 (3.46 g, 20 mmol) 및 염화벤조일 (56 ㎖, 480 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시킨 후, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (200 ㎖)에 붓고, 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르로 용해시키고, 이후 형성된 침전물을 여과로 회수하고, 에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 3.2 g의 백색 고체를 얻었다 (융점: 154 ℃).
단계 11b: 2-벤조일-4,5-디플루오로-1-페닐카르복스아미도벤젠
디클로로메탄 (260 ㎖) 중의 벤즈옥사진 (단계 11a에서 수득함, 6.78 g, 26 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 페닐마그네슘 브로마이드 (에틸 에테르 중 3M, 22 ㎖, 66 mmol)로 -78 ℃에서 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액 (200 ㎖)을 첨가하여 가수분해시키고, 디클로로메탄 (2×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 용해하여 백색 결정을 얻고, 여과로 회수하고 건조하였다.7.3 g의 생성물을 수득하였다 (융점: 58 내지 59 ℃).
단계 11c: 2-아미노-4,5-디플루오로페닐-페닐메탄온
빙초산 (300 ㎖) 중에 N-벤조일화 아미노-케톤 (단계 11b에서 수득함, 7.3 g, 21.7 mmol)의 용액을 48% 브롬화수소산 (150 ㎖)으로 처리하고, 반응 매질을 10 시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (200 ㎖)에 용해시키고, 에틸아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 펜탄으로 용해시키고, 형성된 침전물을 여과로 회수하여 4 g의 밝은 황색 고체를 얻었다 (융점: 100 내지 101 ℃).
단계 11d: (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4b와 유사한 방법에 따라서 단계 11c에서 수득한 아미노케톤을 처리하였다. 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.고체를 수득하였다 (융점 > 250 ℃).
실시예 12 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 처리하고, 생성된 아미노케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다. 고체를 수득하였다 (융점 > 250 ℃).
실시예 13 : (5R)-12-부틸-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13a: N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
디클로로메탄 (1.5 ℓ) 중 3,4-디플루오로아닐린 (50 ㎖, 500 mmol) 및 트리에틸아민 (70 ㎖, 500 mmol)의 혼합물을 빙조를 사용하여 냉각시켰다. 아세트산 무수물 (71.5 ㎖, 750 mmol)을 적가하고, 반응 생성물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 수득한 혼합물을 연속하여 물, 10% 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 유기 분획을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 펜탄 중에 현탁하고, 여과하고, 감압하에 건조하여 원하는 아닐리드를 베이지색 고체로 제조하였다 (융점: 216 내지 127.5 ℃).
단계 13b: 2-클로로-6,7-디플루오로-3-퀴놀린카르브알데히드
단계 13a에 따라서 수득한 아세트아닐리드 (32 g, 220 mmol)를 빙조를 사용하여 냉각시킨 무수 N,N-디메틸포름아미드 (34 ㎖, 440 mmol)와 함께 아르곤하에 수득한 빌즈마이어 (Vilsmeyer) 시약에 첨가하고, 옥시염화인 (103 ㎖, 1.1 mol)로 적가 처리한 후, 온도가 주위 온도까지 올라 가기 전 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후, 수득한 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 주위 온도까지 냉각시켰다. 이후, 반응 매질을 수-빙 혼합물 (400 ㎖)에 적가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, pH가 중성이 될 때까지 물로 세척한 후, 오산화인의 존재하에 감압하에 건조시켜 황색 고체를 얻었다 (융점: 226 내지 229 ℃).
단계 13c: 2-클로로-6,7-디플루오로-3-퀴놀릴메탄올
메탄올 (400 ㎖) 중 단계 13b (9 g, 39 mmol)에 따라서 수득한 퀴놀린-카르브알데히드의 현탁액을 주위 온도에서 0.5 시간 동안 수소화붕소나트륨 (2 g, 53 mmol)으로 처리하였다. 과량의 수소화붕소를 아세트산 (2 ㎖)으로 분쇄시키고, 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 에틸아세테이트 (500 ㎖) 중에 용해시킨 잔류물을 연속하여 10% 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 유기상을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄으로부터 재결정하여 원하는 퀴놀릴메탄올을 베이지색 고체로 얻었다 (융점: 166.5 내지 167 ℃).
단계 13d: (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13c에서 수득한 퀴놀릴메탄올을 단계 1h의 방법에 따라서 (+)-EHHOPD로 처리하였다. 백색 고체를 수득하였다.
단계 13e: (5R)-12-부틸-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,5-디온
단계 13d의 생성물 (100 mg, 0.25 mmol)을 물 (1.33 ㎖) 및 95% 황산 (1 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 7수화 황산제2철 (28 mg, 0.10 mmol) 및 발레르알데히드 (0.17 ㎖, 1.60 mmol)를 이 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 빙조로 냉각시켰다. 이후, 반응 매질을 30% 과산화수소 (0.38 ㎖, 1 mmol)로 적가 처리하고, 주위 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 물 (50 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄 (4×50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 매질 압력 (SiO2, MeOH/CH2Cl2, 5/95)에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 고체를 제조하였다 (융점 > 275 ℃).
실시예 14 : (5R)-12-벤질-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13d의 생성물을 단계 13e와 유사한 방법에 따라서 페닐아세트알데히드로 처리하여 원하는 고체를 얻었다 (융점 275 ℃ (분해)).
실시예 15 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13, 15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13d의 생성물을 단계 13e와 유사한 방법에 따라서 부티르알데히드로 처리하여 원하는 고체를 얻었다 (융점 250 ℃).
실시예 16 : (5R)-5,12-디에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13d의 생성물을 단계 13e와 유사한 방법에 따라서 프로피온알데히드로 처리하여 원하는 고체를 얻었다 (융점 > 275 ℃).
실시예 17 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13d의 생성물을 단계 13e와 유사한 방법에 따라서 3-트리메틸실릴프로판알 (문헌 [Sarkar, T. K., et al.,Tetrahedron(1990), 제46권, p.1885]에 따라서 수득함)으로 처리하여 원하는 고체를 얻었다 (융점 276 ℃).
실시예 18 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13a 내지 13c에 따라서 3,5-디플루오로아닐린으로 조작을 수행하고, 이후 수득한 퀴놀릴메탄올을 단계 1h의 방법에 따라서 (+)-EHHOPD로 처리하였다. 백색 고체를 얻었다 (융점 227 ℃ (분해)).
실시예 19 : (5R)-12-부틸-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
실시예 18의 생성물을 단계 13e와 유사한 방법에 따라서 발레르알데히드로 처리하여 원하는 고체를 얻었다 (융점 190 ℃).
실시예 20 : (5R)-5,12-디에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
실시에 18의 생성물을 단계 13e와 유사한 방법에 따라서 프로피온알데히드로 처리하여 원하는 고체를 얻었다 (융점 255 ℃).
실시예 21 : (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
(5R)-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온 (PCT 특허출원 제WO97/00876호에 개시된 방법에 따라서 수득함)을 단계 13e와 유사한 방법에 따라서 부티르알데히드로 처리하여 원하는 고체를 얻었다 (융점 265 ℃ (분해)).
실시예 22 : (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
(5R)-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온 (PCT 특허출원 제WO97/00876호에 개시된 방법에 따라서 수득함)을 단계 13e와 유사한 방법에 따라서 3-트리메틸실릴프로판알 (문헌 [Sarkar, T. K., et al.,Tetrahedron(1990), 제46권, p.1885])로 처리하여 원하는 고체를 얻었다 (융점 > 250 ℃).
실시예 23 : (5R)-12-부틸-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
실시예 2의 생성물을 단계 13e와 유사한 방법에 따라서 발레르알데히드로 처리하여 원하는 고체를 얻었다 (융점 235 내지 236 ℃).
실시예 24 : (5R)-5,12-디에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
실시예 2의 생성물을 단계 13e와 유사한 방법에 따라서 프로피온알데히드로 처리하여 원하는 고체를 얻었다.
실시예 25 : (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a와 유사한 방법에 따라서 2-아미노벤조니트릴을 이소펜틸마그네슘 브로마이드로 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다. 고체를 수득하였다 (융점 263 ℃).
실시예 26 : (5R)-5-에틸-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a와 유사한 방법에 따라서 2-아미노벤조니트릴을 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 27 : (5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a와 유사한 방법에 따라서 2-아미노벤조니트릴을 2,6-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드로 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 28 : (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a와 유사한 방법에 따라서 2-아미노벤조니트릴을 3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드로 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 29 : (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13, 15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a와 유사한 방법에 따라서 2-아미노벤조니트릴을 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘 브로마이드로 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 30 : (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13, 15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a와 유사한 방법에 따라서 2-아미노벤조니트릴을 2,4,6-트리플루오로페닐마그네슘 브로마이드로 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 31 : (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4, 5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a와 유사한 방법에 따라서 2-아미노벤조니트릴을 2,3,5,6-테트라플루오로페닐마그네슘 브로마이드로 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 32 : (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4, 5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 4a와 유사한 방법에 따라서 2-아미노벤조니트릴을 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐마그네슘 브로마이드로 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 33 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5, 13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 34 : (5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 2,6-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 35 : (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 36 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 37 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 2,4,6-트리플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 38 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 2,3,5,6-테트라플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 39 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 40 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시 -4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산을 단계 11b의 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 41 : (5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산을 단계 11b의 2,6-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 42 : (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산을 단계 11b의 3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 43 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산을 단계 11b의 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 44 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산을 단계 11b의 2,4,6-트리플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 45 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산을 단계 11b의 2,3,5,6-테트라플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 46 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산을 단계 11b의 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 47 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시 -4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,6-디플루오로벤조산을 단계 11b의 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 48 : (5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,6-디플루오로벤조산을 단계 11b의 2,6-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 49 : (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,6-디플루오로벤조산을 단계 11b의 3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 50 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,6-디플루오로벤조산을 단계 11b의 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 51 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,6-디플루오로벤조산을 단계 11b의 2,4,6-트리플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 52 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,6-디플루오로벤조산을 단계 11b의 2,3,5,6-테트라플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 53 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4,6-디플루오로벤조산을 단계 11b의 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 54 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 2의 생성물을 부티르알데히드로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 55 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 2의 생성물을 4,4,4-트리플루오로부티르알데히드로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 56 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 2의 생성물을 4-메틸펜탄알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 57 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 2의 생성물을 헥산알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 58 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 2의 생성물을 3-페닐프로판알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 59 : (5R)-12-데실-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 2의 생성물을 운데칸알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 60 : (5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 2의 생성물을 3-시클로헥실프로판알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 61 : (5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 2의 생성물을 4,4-디메틸펜탄알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 62 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15 -테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 단계 13d의 생성물을 부티르알데히드로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 63 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 단계 13d의 생성물을 4,4,4-트리플루오로부티르알데히드로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 64 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13, 15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 단계 13d의 생성물을 4-메틸펜탄알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 65 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 단계 13d의 생성물을 헥산알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 66 : (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15 -테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 단계 13d의 생성물을 3-페닐프로판알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 67 : (5R)-12-데실-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 단계 13d의 생성물을 운데칸알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 68 : (5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 단계 13d의 생성물을 3-시클로헥실프로판알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 69 : (5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시 -4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 단계 13d의 생성물을 4,4-디메틸펜탄알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 70 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15 -테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 18의 생성물을 부티르알데히드로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 71 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 18의 생성물을 4,4,4-트리플루오로부티르알데히드로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 72 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13, 15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 18의 생성물을 4-메틸펜탄알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 73 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 18의 생성물을 헥산알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 74 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15 -테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 18의 생성물을 3-페닐프로판알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 75 : (5R)-12-데실-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 18의 생성물을 운데칸알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 76 : (5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 18의 생성물을 3-시클로헥실프로판알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 77 : (5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시 -4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 18의 생성물을 4,4-디메틸펜탄알로 처리하여 원하는 고체를 제조하였다.
실시예 78 : (5R)-12-클로로-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1g 내지 1h와 유사한 방법에 따라서 에틸 2,4-디클로로-3-퀴놀레인카르복실레이트 (문헌 [J Heterocyclic Chem., 35, 627 (1998)]에 따라서 수득함)를 처리하였다.
실시예 79 : (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-히드록시메틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 (5R)-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온 (특허출원 제WO97/00876호에 개시된 방법에 따라서 수득함)을 메탄올로 처리하여 원하는 화합물을 제조하였다.
실시예 80 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소부틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 2의 생성물을 3-메틸부탄알로 처리하여 원하는 화합물을 제조하였다.
실시예 81 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-네오펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 2의 생성물을 3,3-디메틸부탄알로 처리하여 원하는 화합물을 제조하였다.
실시예 82 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5, 13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 83 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 4-트리플루오로메틸페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 84 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 4-트리플루오로메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 85 : (5R)-12-(4-디메틸아미노페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 4-디메틸아미노페닐마그네슘 클로라이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 86 : (5R)-12-[4-(tert-부틸)페닐]-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
단계 11a 내지 11c와 유사한 방법에 따라서 2-아미노-4-플루오로벤조산을 단계 11b의 4-tert-부틸페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 처리하고, 생성된 아미노-케톤을 단계 4b와 유사한 방법에 따라서 처리하였다. 상기 실시예 1의 조작 방법 중 단계 1f 내지 1h를 수득한 퀴놀론에 적용하였다.
실시예 87 : (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13, 15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 18의 생성물을 부티르알데히드로처리하여 원하는 화합물을 제조하였다.
실시예 88 : (5R)-12-(2-에톡시에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
단계 13e와 유사한 방법에 따라서 실시예 18의 생성물을 3-에톡시프로판알로 처리하여 원하는 화합물을 제조하였다.
실시예 89 : (5R)-5-에틸-9,10,11-트리플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온
단계 13a 내지 13c를 3,4,5-트리플루오로아닐린에 적용하고, 생성된 퀴놀릴메탄올을 단계 1h의 방법에 따라서 (+)-EHHOPD로 처리하여 원하는 화합물을 제조하였다.
실시예 90 : (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-3,15-디옥소-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-10-일 트리플루오로메탄술포네이트
무수 DMF 용액 (5 ㎖) 중 (5R)-5-에틸-9-플루오로-5,10-디히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온 (28 mg, 특허출원 제WO98/28304호에 개시된 제조예 20에 따라서 수득함)을 수소화나트륨 1.1 당량으로 0 ℃에서 처리한 후, N-페닐트리플루오로술폰이미드 1.1 당량으로 처리하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 빙수에 붓고, 에틸로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축한 후, 잔류물을 에테르로 용해하고, 여과로 회수하여 원하는 화합물을 얻었다.
본 발명의 생성물에 대한 약리학적 연구
처치
10% 불활성 태아 송아지 혈청, 2 mM 글루타민, 50 ㎍/mL 젠타마이신 (영국 기브코, 파이슬리; Gibco, Paisley)으로 보충된, 개질된 필수 얼 (Earle) 배지 (영국 기브코, 파이슬리) 4.5 g/ℓ에서 인간 결장의 선암 HT29 세포를 95% 공기 및 5% CO2를 함유하는 습윤 대기 중에서 37 ℃에서 단일층으로 배양하였다.
약 2000 개의 세포를 마이크로플레이트의 웰 (96 웰, 편평한 바닥) 중에서 상기 배양 배지로 접종하고, 24 시간 동안 배양하였다. DMA의 최종 농도가0.1(v/v)%가 되도록 배양 배지에서 희석시킨, 본 발명의 각각의 실시예들의 N,N-디메틸-아세트아미드 (DMA)의 용액을 플레이트 배양물에 첨가하여 최종 농도 범위가 1×10-13내지 1×10-5M이 되었으며, 세포를 72 시간 동안 배양하였다.
이후, WSTI 착색 시약 (독일 뵈링거 만하임 (Boehringer Mannheim))을 9% 최종 농도에서 각 웰에 첨가하고, 세포를 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하였다. 이 단계에서 살아있는 세포의 미토콘드리아 탈수소효소는 WSTI 오렌지색의 테트라졸륨 염을 진홍색의 포르마잔으로 전환시켰다. 생성된 착색 용액을 다중-쿠베트 주사 분광광도계를 사용하여 이중 광선 검출 (450 및 690 nm)로 정량하였다.
결과
하기 표에 나타낸 결과를 신뢰 구간에서 50% 억제 농도 (IC50, nM)로 표현하였다. 본 발명의 실시예들에서 수득되는 인간 결장의 선암 HT29 세포 증식을 억제시키는 활성을 평가하였으며, 이들의 활성은 예상치 못했던 양상으로 PCT 특허출원 제WO97/000876호에 개시된 참고용 화합물 (R1=R2=R3=R4=R5=R6=H인 화학식 IA의 화합물에 상응)의 활성보다 우수하였다.
생물학적 활성
IC50(nM) 신뢰구간
참고256791113151617182022232433355878808182838485878889 302.516121311128.5112.15.02.288.69.53.50.260.253.25.51262.71.78.9132.30.858.2 24-391.0-7.211-239-148-198-157-214-167-171.5-2.71.7-161.4-3.34.7-153-265-172.3-5.40.04-0.651.8-5.34.2-7.18.5-171.5-4.80.6-55.2-157-231.6-3.40.38-7.15.1-13

Claims (18)

  1. 화학식 ⅠA
    <화학식 ⅠA>
    {식 중,
    R1은 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
    R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 할로 또는 -OSO2R10을 나타내며;
    R6은 H, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 탄소원자 1 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 니트로, 할로, -(CH2)mSiR7R8R9라디칼, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 아릴기 상에서 치환 또는 비치환된 저급 아릴 알킬 라디칼 (아릴기의 치환체는 동일 또는 상이하며, 저급 알킬, 히드록시, 할로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디(저급 알킬)아미노, CF3또는 OCF3으로부터 선택됨)을 나타내며;
    R7, R8및 R9는 독립적으로 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
    R10은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 저급 알킬 라디칼, 또는 동일 또는 상이한 하나 이상의 저급 알킬 라디칼로 임의 치환된 아릴을 나타내며;
    m은 0 내지 6의 정수이며;
    단, R2가 H를 나타내는 경우,
    R6은 탄소원자 7 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, -(CH2)mSiR7R8R9이거나, 또는 디(저급 알킬)아미노 및 OCF3으로부터 선택된 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴기이고(이거나),
    라디칼 R3, R4및 R5중 하나 이상은 -OSO2R10을 나타내는 것으로 이해됨}의 화합물
    또는 하기 화합물들 중 하나에 상응하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염:
    (5R)-5-에틸-11-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-벤질-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-부틸-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-시클로헥실-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(4-메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-10-클로로-5-에틸-12-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-부틸-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-벤질-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-부틸-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-부틸-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-클로로-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-히드록시메틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소부틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-네오펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-[4-(tert-부틸)페닐]-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2-에톡시에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10,11-트리플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온.
  2. 화학식 ⅡA의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 ⅡA>
    식 중,
    R1은 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
    R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 할로겐원자 또는 -OSO2R10을 나타내며;
    R6은 H, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 탄소원자 1 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 니트로, 할로, -(CH2)mSiR7R8R9라디칼, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 아릴기 상에서 치환 또는 비치환된 저급 아릴 알킬 라디칼 (아릴기의 치환체는 동일 또는 상이하며, 저급 알킬, 히드록시, 할로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디(저급 알킬)아미노, CF3또는 OCF3으로부터 선택됨)을 나타내며;
    R7, R8및 R9는 독립적으로 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
    R10은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 저급 알킬 라디칼, 또는 동일 또는 상이한 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의 치환된 아릴을 나타내며;
    m은 0 내지 6의 정수이며;
    단, 라디칼 R2, R3, R4또는 R5중 하나 이상은 -OSO2R10이고(이거나),
    R6은 탄소원자 7 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, -(CH2)mSiR7R8R9이거나, 또는 디(저급 알킬)아미노 및 OCF3으로부터 선택된 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴기이고(이거나),
    R2는 할로를 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 에틸 라디칼을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 하기 화합물들에 상응하는 화학식 ⅡA의 화합물:
    (5R)-5-에틸-8-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-데실-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-데실-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-데실-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(4-디메틸아미노페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-3,15-디옥소-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-10-일 트리플루오로메탄술포네이트.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화합물들에 상응하는 화학식 ⅡA의 화합물:
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화합물들에 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염:
    (5R)-5-에틸-11-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-벤질-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-부틸-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-시클로헥실-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-(4-메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-10-클로로-5-에틸-12-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-부틸-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-벤질-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-부틸-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-부틸-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-클로로-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-히드록시메틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소부틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-12-네오펜틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-[4-(tert-부틸)페닐]-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온.
    (5R)-12-(2-에톡시에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온.
    (5R)-5-에틸-9,10,11-트리플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온.
  7. 제6항에 있어서, 하기 화합물들에 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염:
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-클로로-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2-에톡시에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물들에 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염:
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페닐-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-부틸-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-벤질-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2-트리메틸실릴에틸)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-부틸-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-9,11-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-부틸-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5,12-디에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9,10-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9,10-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-12-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,5-디플루오로페닐)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-데실-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-데실-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-이소펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-페네틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-데실-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2-시클로헥실에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-클로로-5-에틸-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-5-히드록시-12-히드록시메틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-이소부틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-네오펜틸-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-12-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-12-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(4-디메틸아미노페닐)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-[4-(tert-부틸)페닐]-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-12-프로필-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-12-(2-에톡시에틸)-5-에틸-9,11-디플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9,10,11-트리플루오로-5-히드록시-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-3,15-디온;
    (5R)-5-에틸-9-플루오로-5-히드록시-3,15-디옥소-4,5,13,15-테트라히드로-1H,3H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀레인-10-일 트리플루오로메탄술포네이트.
  9. 화학식 Ⅳ의 화합물을 철(Ⅲ) 염 및 자유 라디칼 R6˙의 존재 하에 강산 매질 중에서 수산화물 또는 알콕시드 라디칼을 포함하는 용액으로 처리하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅲ>
    <화학식 Ⅳ>
    식 중,
    R1은 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
    R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 할로겐원자 또는 -OSO2R10을 나타내며;
    R6은 H, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 탄소원자 1 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 시클로알킬 알킬, -(CH2)mSiR7R8R9라디칼, 또는 아릴기 상에서 치환 또는 비치환된 저급 아릴 알킬 라디칼 (아릴기의 치환체는 동일 또는 상이하며, 저급 알킬, 히드록시기, 할로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디(저급 알킬)아미노, CF3또는 OCF3으로부터 선택됨)을 나타내며;
    R7, R8및 R9는 독립적으로 저급 알킬 라디칼을 나타내며;
    R10은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 라디칼로 임의 치환된 저급 알킬 라디칼, 또는 동일 또는 상이한 하나 이상의 저급 알킬 라디칼로 임의 치환된 아릴을 나타내며;
    m은 0 내지 6의 정수이다.
  10. 약제로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화학식 Ⅰ 또는 ⅡA의 화합물 또는 그의 치료적 염.
  11. 약제로서의 제9항의 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 치료적 염.
  12. 활성 성분으로서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 토포이소머라제, 더욱 특히 Ⅰ형 또는 Ⅱ형 토포이소머라제 억제용 약제 제조를 위한 용도.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 종양 치료용 약제 제조를 위한 용도.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 바이러스성 감염 또는 질병 치료용 약제 제조를 위한 용도.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 기생충 감염 치료용 약제 제조를 위한 용도.
  17. 신규 산업 생성물로서의 화학식 M의 화합물.
    <화학식 M>
    식 중, R1은 저급 알킬 라디칼이다.
  18. 화학식(식 중, R1은 제17항에서 정의된 바와 같고, R은 저급 알킬이며, Z는 알콜 작용기의 보호기임)로 나타나는 라세믹 에스테르를 상응하는 카르복실산으로 전환하고;
    이어서, 이 화합물을 분할이라는 이름으로 공지된 거울상이성질체를 분리하는 조작을 수행하여 거울상이성질체적으로 풍부한 화학식 A의 화합물을 수득하고;
    화학식 A의 화합물의 알콜 작용기를 탈보호하여 화학식 B의 화합물을 제조하고;
    화학식 B의 화합물을 고리화하여 화학식 C의 화합물을 수득하고;
    최종적으로, 화학식 C의 화합물의 메톡시기를 카르보닐로 전환하여 화학식 M의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 제17항의 화학식 M의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 A>
    <화학식 B>
    <화학식 C>
    <화학식 M>
    상기 식들 중, R1및 Z는 상기 정의된 바와 동일하다.
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