MXPA04011682A - Camptotecinas con un anillo lactona modificado. - Google Patents

Abstract

(ver formulas I y II),Se describen compuestos de formula (I) o (II): en donde los grupos son como se definen en la descripcion que sigue, las mezclas racemicas, sus enantiomeros individuales, sus diastereosiomeros, sus mezclas y sus sales farmaceuticamente aceptables. Tales compuestos son inhibidores de topoisomerasa I.

Description

CAMPTOTECINAS CON UN ANILLO LACTONA MODIFICADO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención que se describe en la presente se relaciona con compuestos útiles como medicamentos, particularmente derivados de camptotecina con modificaciones estructurales del anillo lactona, con procedimientos para su preparación, con su uso como agentes activos dotados de actividad inhibidora de topoisomerasa I y con composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La camptotecina es un alcaloide aislado por Wall et al. (J. Am. Chem. Soc. , 88, 3888-3890 (1966)) por primera vez del árbol Ca ptotheca acu inata, una planta nativa de China, que pertenece a la familia Nyssaceae. La molécula consiste de una estructura pentacíclica con una lactona en el anillo E, la cual es esencial para citotoxicidad. Para una revisión de las camptotecinas y los problemas en relación a su uso como medicamentos, así como la resolución de muchos de tales problemas véase la patente europea EP 1044977, presentada a nombre del solicitante. Respecto al problema del anillo lactona, el cual es una porción de la molécula esencial para que las camptotecinas sean capaces de ejercer su actividad farmacológica, un aspecto el cual aún debe ser resuelto Ref . : 159419 completamente es la estabilidad del anillo mismo, el cual, a su vez, es responsable de la vida media del medicamento. La solicitud de patente WO 97/00876, presentada a nombre de Societé de Conseils de Recherches et d 'Applications Scientifiques, y publicada el 09.01.1997, describe camptotecinas en las cuales el anillo lactona ha sido modificado de su estructura original a-hidroxilactona a una estructura ß-hidroxilactona (homocaptotecinas) , que llevan el ciclo lactona de hasta seis a siete miembros. Estos compuestos inhiben la actividad de relajamiento de la ADN topoisomerasa I y están dotadas con actividad citotóxica contra varias líneas tumorales. La estructura de ß-hidroxilactona se define como una lactona que involucra la presencia de un átomo de carbono suplementario entre el átomo de carbono carboxilo y el átomo de carbono en a que presenta el hidroxi en la estructura de a-hidroxilacton . Para incrementar la estabilidad del anillo lactona, los inventores sugieren sustituyentes en el átomo de carbono suplementario y los sustituyentes indicados son alquilos inferiores junto con el alcoxi inferior, halógeno o hidroxi. En la solicitud de patente mencionada no hay evidencia de que se proporcione estabilidad mejorada del anillo lactona. En una solicitud de patente subsecuente, el documento WO 98/28304 publicado el 02.07.1998, el mismo solicitante describe camptotecinas adicionales con una estructura de ß-hidroxilactona en donde el grupo hidroxi está funcionalizado con grupos que son capaces de restaurarlo in vivo y de esta manera suministran eficazmente precursores de estas moléculas descritas en la solicitud de patente precedente y también resuelven el problema de los graves efectos secundarios de los productos en el estado actual de la técnica. En este caso, también, no se proporciona evidencia experimental de que se haya resuelto el problema técnico. En J. Med. Chem. , 1998, V l 41, No 27, 5410-5419, los mismos inventores que en las solicitudes de patente mencionadas antes indican que la lactona en la posición 7, que se describe en la presente, es un instrumento para incrementar la estabilidad del anillo lactona y por lo tanto lo consideren un modelo útil para elaborar derivados de camptotecina adicionales. Véase también Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, (1999) 2599-2602; Biochemistry, 1999, 38, 15556-15563; Cáncer Research, 59 2939-2943. Otras modificaciones de homocaptotecina en los anillos A y B se describen en WO 00/61146, University of Pittsburgh et al., publicado el 19.10.2000 y en J. Med. Chem., 1999, 42, 3018-3022 para los denominados "homosilatecanos" , los cuales son inhibidores potentes y estables de topoisomerasa I. Las homocamptotecinas con modificaciones adicionales se describen en J. Med. Chem., 2000, 43, 2285-2289, Anti-cancer Drug Design, (2001) , 12, 9-19, en donde la actividad anticancerígena se incrementa gracias a la fluoración del anillo A. Véase también Anti-cancer Drug Design, (2001), 16, 27-36, para la sustitución con cloro en la posición 12.

El problema de la hidrosolubilidad de las camptotecinas se resuelve en el documento de E.U.A. 6,291,676, University of Kentucky, publicado el 18.09.2001, con varias sustituciones del tipo (poli) alquilamina en la posición 7. No obstante, mucho en el diseño de medicamentos nuevos se han encontrado problemas diversos de naturaleza física o química, tales como la estabilidad de la molécula en plasma o su hidrosolubilidad para propósitos de formulaciones, y existe una búsqueda constante para alcanzar un mejor índice terapéutico. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado sorprendentemente que las camptotecinas 7-oxima sustituidas con un anillo lactona modificado están dotadas de actividad anticancerígena sustancial y son estables en plasma. Estos compuestos tienen un mejor índice terapéutico. Los objetivos de la invención que se describen en la presente por lo tanto son compuestos de la fórmula general (I) y (II) : en donde : Ri es hidrógeno o un grupo -C (R5) =N-0-R en el cual R4 es hidrógeno o un grupo alquilo o alquenilo, de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo cicloalquil (de 3 a 10 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, o un grupo aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo heterocíclico, o un grupo heterocicloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, el grupo heterocíclico contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un átomo de oxígeno o de azufre; los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico o heterocicloalquilo opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de: halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro y -NRgR7, en donde ¾ y R7 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, el grupo -COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo -CCNReRg, en donde RB y R9 pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado; o R4 es un residuo aroilo de 6 a 10 átomos de carbono o arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de: halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal 0 ramificado, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NRioR , en donde Ri0 y En, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado; o: R4 es un residuo poliaminoalquilo,- o R es un residuo glicosilo; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 10 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado; R2 y R3 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado; n es 1 ó 2 , Z se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; los ??-óxidos, las mezclas racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus mezclas y sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que, en la fórmula (I), Ri, R2 y R3 no pueden ser simultáneamente hidrógeno. La presente invención incluye el uso de compuestos de las fórmulas (I) y (II) mencionadas antes como ingredientes activos para medicamentos, particularmente para medicamentos los cuales son útiles como inhibidores de topoisomerasa I. Entre las aplicaciones terapéuticas que se derivan de la inhibición de topoisomerasa I podemos mencionar el tratamiento de tumores e infecciones parasitarias o virales. La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) o de fórmula (II), como ingredientes activos, en mezcla con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención también incluye los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y (II) y los productos intermediarios clave. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Dentro del ámbito general de la presente invención, los ejemplos del grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, deben entenderse que incluyen a metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y sus isómeros posibles tales como, por ejemplo, isopropilo, isobutilo y terbutilo. Los ejemplos del grupo alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado son metilideno, etilideno, vinilo, alilo, propargilo, butileno y pentileno, en donde el enlace doble carbono-carbono puede estar situado en diversas posiciones posibles del anillo alquileno, el cual también puede estar ramificado en el contexto de la isomería permitida . Los ejemplos del grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono son grupos ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo y policíclico, tales como, por ejemplo, adamantilo. Los ejemplos de un grupo cicloalquil (de 3 a 10 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado son ciclopropilmetilo, 2 -ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 2-ciclopropilpropilo, 1-ciclopropilpropilo, ciclobutilmetilo , 2-cicloetiletilo, 1-ciclobutiletilo, 3 -ciclobutilpropilo, 2-ciclobutilpropilo, 1-ciclobutilpropilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 1-ciclohexiletilo, 3 -ciclohexilpropilo, 2-ciclohexilpropilo, 1-ciclohexilpropilo, 5-ciclohexilpentilo, 3-ciclohexilpentilo, 3-metil-2-ciclohexilbutilo, 1-adamntiletilo, 2-adamantiletilo, adamantilmetilo . Los ejemplos de un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono o aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado son fenilo, 1- o 2-naftilo, antracenilo, bencilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2 -antracenilpropilo, 1-antracenilpropilo, naftilmetilo, 2-naftiletilo, 1-naftiletilo, 3-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 1-naftilpropilo, ciclohexilmetilo, 5- fenilpentilo, 3 -fenilpentilo, 3-metil-2-fenilbutilo. Los ejemplos de un grupo alquilo heterocíclico o heterocicloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado son tienilo, quinolilo, piridilo, N-metilpiperidinilo, 5 -tetrazolilo , 2- (4,5-dihidroxazolil) , 1 , 2 , 4 -oxadiazolidin-3 -il-5-ona, bases purínicas y pirimidínicas , por ejemplo uracilo, opcionalmente sustituido como se indica en las definiciones generales anteriores . Los ejemplos de los grupos aroilo de 6 a 10 átomos de carbono son benzoilo y naftoilo. Los ejemplos de los grupos arilsulfonilo de G a 10 átomos de carbono son tosilo y benzoilsulfonilo . Lo que se quiere significar con halógeno es flúor, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de grupos sustituidos son pentafluorofenilo, 4-fenilbencilo, 2 , -difluorobencilo, 4-aminobutilo, 4-hidroxibutilo, dimetilaminoetilo, p-nítrobenzoilo y p-cianobenzoilo . Un ejemplo de un residuo poliaminoalquilo es - (CH2)m-NR12- (CH2)p-NRi3- (CH2)<j-NH2, en donde m, p y q son números enteros de 2 a 6 , inclusive y R12 y 13 son un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, por ejemplo, 4-aminobutil-2-aminoetilo, 3-aminopropil-4- aminobutilo, 3 -aminopropil-4 -aminobutil -3 -aminopropilo . Los ejemplos del residuo glucosilo son 6-D-galactosilo y 6-D-glucosilo . Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son, en el caso de átomos de nitrógeno de una naturaleza básica, sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, tanto inorgánicos como orgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético o, en el caso de un grupo ácido, tal como carboxilo, sales con bases f rmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos , hidróxido de amonio y aminas que incluyen aminas heterocíclicas . Un primer grupo de compuestos preferidos comprende compuestos de fórmula (I) en la cual el anillo lactona es de 7 u 8 miembros, particularmente de 7 miembros. Un segundo grupo de compuestos preferidos comprende compuestos de fórmula (II) en la cual el anillo lactona tiene 5 miembros . En el contexto de los dos grupos preferidos mencionados antes, se prefieren los compuestos de fórmula (I) , en la cual R4 es diferente de hidrógeno y particularmente un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquil (de 3 a 10 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, lineal o ramificado, o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono o aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico o heterocicloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, el grupo heterocíclico contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono u oxígeno o azufre; los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos que se seleccionan de: halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, -NR6R7, en donde R6 y R7, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado; el grupo -COOH o uno de sus ásteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo -CONRgRg, en donde R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, de acuerdo con las definiciones indicadas en lo anterior como ejemplos. Un grupo inicial de compuestos preferidos particularmente consiste de compuestos de fórmula (I) , con un anillo lactona de 7 miembros y entre estos, de manera particular : R, S-7-metoxiiminometil -homocamptotecina ; R, S-7 -etoxiiminometil -homocamptotecina; , S- 7 - isopropoxiiminometil -homocamptotecina ; R, S-7- (2 -metilbutoxi) iminometil-homocamptotecina; R,S-7- (1-terbutoxi) iminometil-homocamptotecina; (ST2127) ,S-7- (4 -hidroxibutoxi) iminometil-homocamptotecina; R, S - 7-trifenilmetoxiiminometil -homocamptotecina ; R, S- 7 -carboximetoxiiminometil -homocamptotecina; R, S- 7 -aminoetoxiiminometil -homocamptotecina; R, S-7- (N, N-dimetilaminoetoxi ) iminometil-homocamptotecina R, S-7-aliloxiiminometil -homocamptotecina; R, S- 7-ciclohexiloxiiminometil -homocamptotecina ; R, S- 7 -ciclohexilmetoxiiminometil -homocamptotecina ; R, S-7 -ciclooctiloxiiminometil -homocamptotecina ; R, S-7-ciclooctilmetoxiiminometil-homocamptotecina ; R, S-7-benciloxiiminometil-homocamptotecina (ST2143) ; R, S-7- (benciloxi) iminofenilmetil -homocamptotecina; R, S-7- (1-benciloxi) iminoetil -homocamptotecina; R, S-7- (1-terbutoxi ) iminoetil -homocamptotecina; R, S- 7-p-nitrobenciloxiiminometi1 -homocamptotecina ; R, S-7-p-metilbenciloxiiminometil -homocamptotecina; R, S-7-pentafluorobenciloxiiminometil-homocamptotecina ; R, S- 7-p- fenilbenciloxiiminometil -homocamptotecina; R, S-7- (2, 4 -difluorobencilmetoxi ) iminometil-homocamptotec R, S-7- (4-terbutilfenilmetoxi) iminometil-homocamptotecina R, S-7- (1-adamantiloxi) iminometil-homocamptotecina; R, S-7- (1-adamantilmetoxi) iminometil-homocamptotecina; R, S-7- (2 -naftaleniloxi) iminometil-homocamptotecina; R, S-7- (9-antracenilmetoxi) iminometil-homocamptotecina; R, S- 7- (6-uracil ) metoxiiminometil -homocamptotecina ; R, S-7- (4 -p ridil) metoxiiminometil -homocamptotecina; R, S-7- (2-tienil) metoxiiminometil-homocamptotecina ; R, S-7- [ (N-metil) -3-piperidinil] metoxiiminometil-homocamptotecina; R, S-7 -hidroxiiminofenilmetil -homocamptotecina . Entre estos compuestos los más preferidos son R,S-7- (1-terbutoxi) iminometil-homocamptotecina (ST2127) y R,S,-7-benciloxiiminometil -homocamptotecina (ST2143) . Un segundo grupo de compuestos preferidos particularmente consiste de compuestos de fórmula (II) , con un anillo lactona de 5 miembros y con los mismos significados de Ri que en el grupo precedente. Entre estos compuestos aquellos los cuales son más preferidos son ácido {10- [ (E) - (terbutoxiimino) metil] -3-etil-1,13 -dioxo- 11 , 13 -dihidro-lH, 3H-furo [3 ' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-b]quinolin-3-il}acético (ST2196) , ácido (10-{ (E) - [ (benciloxi) imino]metil}-3-etil-l, 13-dioxo-ll, 13-dihidro-lH, 3H-furo[3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-b]quinolin-3-il) acético (ST2285) y ácido (3-etil-l, 13-dioxo-ll, 13-dihidro-lH, 3H-furo [3 ' ,4' :6, 7] indolizino [1,2-b]quinolin-3-il) acético (ST2085) .

En una primera modalidad preferida de la invención se consideran los compuestos de la fórmula general (I) en donde el anillo lactona es de 7 u 8 miembros. En una segunda modalidad preferida de la invención, se consideran compuestos de la fórmula general (II), en donde el anillo lactona es de 5 miembros. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con el procedimiento que se describe en lo siguiente y que se ejemplifica para los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención.

Es muy evidente para una persona habitualmente experta en el campo que el esquema de procedimiento se aplica a todos los compuestos abarcados por las fórmulas (I) y (II), dado que el método para obtener las dos clases de compuestos con el anillo lactona de 7 u 8 miembros por una parte y el anillo de 5 miembros por la otra, se describe completamente. La preparación de los diversos compuestos abarcados por las dos fórmulas difieren en el sustituyente en la posición 7. Esta preparación se describe de manera amplia y completa en el documento EP 104977 mencionado antes.. Respecto a los compuestos de fórmula (I) y (II) en los cuales R es hidrógeno, el compuesto inicial es camptotecina, opcionalmente sustituida en las posiciones 8 y 9 de acuerdo con los significados de los grupos R2 y R3 considerados antes. En el caso de los compuestos de fórmula (I) y (II) en los cuales Ri es diferente de hidrógeno, la funcionalización de la posición 7 para obtener el compuesto final no puede suceder antes de la modificación del anillo lactona original de camptotecina, tanto en el sentido de su amplificación a 7 u 8 miembros como en el sentido de su limitación a 5 miembros. Para este propósito, se ha demostrado que es necesario encontrar un producto intermediario adecuado para la vía de síntesis considerada. Este intermediario clave es 7- (dialcoximetil) camptotecina . Este compuesto nuevo es un objetivo adicional de la presente invención. Entre estos, el compuesto preferido es 7-(dimetoximetil ) camptotecina . La camptotecina se hace reaccionar con el alcohol deseado el cual también se puede utilizar como un medio de reacción, en presencia de un ácido mineral tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico y un sistema oxidante adecuado, tal como sulfato de hierro/peróxido de hidrógeno y después un agente oxidante adicional tal como dióxido de manganeso para obtener 7- (dialcoximetil) camptotecina . La camptotecina o su derivado 7- (dialcoximetil) se somete a reducción selectiva del carbonilo en la posición 19 para obtener el derivado 19, 20-dihidroxi correspondiente. La reducción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor, por ejemplo anhídridos mixtos de Al o B y ejemplificados por el esquema por borohidruro de sodio, de 1 a 10 equivalentes en presencia de un solvente alcohólico por un período de tiempo que varía de 1 a 16 horas a una temperatura que varía desde la temperatura ambiente hasta 50 °C. El solvente posteriormente se evapora y el producto crudo se utiliza en la etapa subsecuente, en donde el anillo E, en forma de un derivado 19 , 20-dihidroxi , se somete a abertura con 1 a 10 equivalentes de un agente oxidante tal como, por ejemplo, peryodato o acetato de plomo. La reacción se lleva a cabo convenientemente en solvente orgánico tal como, por ejemplo, tolueno, cloruro de metileno o ácido acético, por un período de tiempo que varía de 1 a 24 h, a una temperatura que varía desde la temperatura ambiente a 50 °C. El solvente se separa al vacío y el producto finalmente se purifica por cromatografía o algún otro medio equivalente. El producto intermediario obtenido de esta manera después se disuelve en un medio de solvente adecuado, preferiblemente una mezcla de solventes y después se somete a la bien conocida reacción de Reformatsky, en la cual el ácido ?-bromocarboxílico se selecciona adecuadamente como una función del valor n considerado en la fórmula (I) o (II) . En este punto, en el contexto de la modalidad de la presente invención en relación a los compuestos de fórmula (I), para el producto de la reacción de Reformatsky, disuelto en una mezcla de solventes adecuada tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, ácido acético y dimetilformamida, opcionalmente en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético o un ácido de Lewis) y de un agente de condensación (diciclohexilcarbodiimida - DCC - o clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) o un agente deshidratante (por ejemplo sulfato de sodio o magnesio, o tamices moleculares) se agregan de 1 a 10 equivalentes de una hidroxilatnina adecuada N¾OR , también en forma de una sal, en donde R4 tiene los significados descritos en lo anterior por tiempos que varían de 1 a 24 h, a una temperatura que varía desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente para obtener el compuesto de fórmula (I) final. El producto final se aisla por separación del solvente y purificación final, por ejemplo, por cromatografía. De manera alternativa, en el contexto de la segunda modalidad preferida de la invención, es decir de los compuestos de fórmula (II) en los cuales el anillo lactona es de 5 miembros, el producto de la reacción de Reformatsky, después de haber sido disuelto en una mezcla de solventes orgánicos tales como cloruro de metileno, ácido acético y acetonitrilo , se trata con 1 a 10 equivalentes de un agente oxidante (por ejemplo ácido crómico, dicromato de piridinio - PDC - óxido de manganeso, Na2Ru04) a una temperatura que varía de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente por un período de tiempo que varía de 30 minutos a 24 h. El solvente después se separa al vacío y el producto se purifica por cromatografía. -El compuesto resultante se disuelve en un solvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de metileno) o un solvente acuoso y se somete a hidrólisis ácida con un ácido orgánico o inorgánico tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido perclórico) por un período de tiempo que varía de 1 a 24 h a una temperatura de 0°C al punto de ebullición del solvente. Este último después se separa y el producto se aisla por cristalización. Si se desea, el producto finalmente se hace reaccionar con hidroxilamina NH2OR4 como se observa en lo anterior. Si se desean compuestos de fórmula (II) en donde Z sea hidrógeno, el compuesto que se obtiene por el procedimiento que se describe en lo anterior en este documento se someterá a un tratamiento adecuado para liberar la función carboxílica de acuerdo con los métodos convencionales de hidrólisis de éster con los cuales los expertos en el campo están familiarizados ampliamente. La reacción con la hidroxilamina NH2OR se describe ampliamente en la patente mencionada antes EP 1044977, así como la preparación de los N-óxidos posibles. Las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen con métodos convencionales reportados en la literatura y no requieren descripción adicional alguna. Los compuestos que se describen en la presente invención son inhibidores de topoismorasa I y por lo tanto son útiles como medicamentos particularmente para el tratamiento de enfermedades que se benefician de la inhibición de la topoisomerasa . En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran actividad antiproliferativa y por lo tanto se utilizan para tomar en consideración su actividad terapéutica y poseen propiedades fisicoquímicas que los vuelven adecuados para formulación en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas contienen por lo menos un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) como un ingrediente activo en una cantidad tal que producen un efecto terapéutico significativo. Las composiciones cubiertas por la presente invención son completamente convencionales y se obtienen con métodos los cuales son práctica común en la industria farmacéutica. De acuerdo con la vía de administración por la que se decida, las composiciones estarán en forma sólida o líquida, adecuadas para administración oral, parenteral o intravenosa. Las composiciones de acuerdo con la presente invención contienen, junto con el ingrediente activo, por lo menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Pueden ser particularmente útiles los coadyuvantes de formulación tales como, por ejemplo, solubilizantes , agentes dispersantes, agentes que mejoren la suspensión y emulsificantes . Los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar combinados con otros ingredientes activos tales como, por ejemplo, otros medicamentos anticancerígenos u otros medicamentos con actividad antiparasitaria o antiviral en formas de dosificación tanto separada como sola. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles como medicamentos con actividad anticancerígena, por ejemplo, en cánceres de pulmón, tales como cáncer de pulmón que no es microcitoma, o en tumores colorrectales o de próstata o gliomas. La actividad citotóxica de los compuestos de acuerdo con la presente invención se ha ensayado en sistemas de células de células tumorales humanas utilizando la prueba de actividad antiproliferativa como el método para evaluar el potencia citotóxico.

La línea de células utilizada es un adenocarcinoma pulmonar no-microeitoma denominado NSI H460, que pertenece a la clase NSCLC (cáncer de pulmón que no son células pequeñas) . Actividad anticancerígena Para evaluar el efecto de los compuestos de acuerdo con la presente invención se evaluó su citotoxicidad contra la línea de células de cáncer de pulmón que no son microcitoma (NCI-H460) . Las células del American Type Culture Collection (ATCC) se mantienen en RPMI 1640 (GIBCO) que contienen suero bovino fetal 10% y sulfato de gentamicina a una concentración de 50 pg/ml. Las células se siembran en un volumen de 250 µ? en placas de 96 pozos y se incuban durante 24 horas a 37 °C. El siguiente día del estudio los compuestos se agregan en concentraciones escalares de 1 µ? a 0.004 µ? y las células se incuban durante otras 2 h a 37 °C en una atmósfera humidificada que contiene C02 5%. Las células se lavan 3 veces, se recambian las placas cada vez al agregar PBS. Se agregan 200 µ?/???? de medio RPMI 1640 que contiene FCS 10% y las placas se incuban a 37°C durante 72 h adicionales. En el día 5, se retira el medio de crecimiento al volver a cambiar las placas y se agregan 200 µ?/???? de PBS y 50 µ? de TCA enfriado 80%. Las placas después se incuban en hielo durante por lo menos 1 h. Se separa el TCA por recambio; las placas se lavan tres veces por inmersión en agua destilada y se secan primero en papel de transferencia y después bajo un chorro de aire caliente. Se agrega a todos los pozos 200 µ? de sulforodamina B 0.4% en ácido acético 1%. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La sulforrodamina B se separa por recambio; las placas se lavan por inmersión tres veces en ácido acético 1% y después se secan primero sobre papel de transferencia y después con un chorro de aire caliente. Se agrega a todos los pozos 200 µ? de base Tris 10 mM y las placas se someten a agitación durante por lo menos 20 minutos. Se mide la densidad óptica utilizando un espectrofotometro Multiskan a 540 nm. La Tabla 1 presenta los valores CI50, es decir, la concentración capaz de inhibir 50% de la supervivencia celular para cada compuesto examinado, procesado utilizando software ALLFIT. Tabla 1 Producto CI50 de NCI-H460 (µ?) ST2084 >1 ST2085 >1 ST2127 0.026 ST2143 0.007 ST2196 >1 ST2285 >1 Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, con referencia al esquema indicado antes. Preparación 1 Síntesis de 7- (dimetoximetil) camptotecina (ST2337) A una suspensión de 1.53 g (4.4 mmoles) de camptotecina en 92 mi de metanol, enfriada en un baño con hielo bajo agitación se agregan lentamente 9.2 mi de H2S04 96%, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 50 °C. La suspensión que se obtiene de esta manera se calienta a temperatura de reflujo; al alcanzar los 50"C, se agregan 46 mg de FeS04 heptahidratado y después 3 mi de H202 30% a gotas, manteniendo la reacción a temperatura de reflujo. La reacción se agita durante 2 horas, se verifica para determinar la desaparición del producto inicial por medio de CCD. Cuando la reacción ha finalizado, la suspensión se enfría a 25 °C y se agregan 2.8 mi de Mn02; la mezcla se agita durante 2 horas, se verifica para determinar la desaparición del producto intermediario por CCD. La suspensión después se filtra a través de una capa de Celite colocada en un filtro Gooch. La solución filtrada se concentra a 25 mi y después se vierte en una solución de NaHC03 en agua de manera que se obtiene una solución a pH 6. El precipitado se filtra y purifica sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (eluyentes: CH2C12/ME0H 99/1) . Se obtienen 1.02 g (2.42 mmoles, 55%) de producto como un sólido amarillo. 23H22 2O6 (422,4) ; p.f. (descomposición) = 201°C; Rf = 0.5 (CH2Cl2/MeOH 92/8). EM (IS) : [ +Na]+ = 445; [M-l]" = 421. Análisis elemental: calculado: C 65.40, H 5.21, N 6.64; encontrado: C 65.37, H 5.22, N 6.67. RMN 2H (CDCI3) d = 1.00-1.06 (t, 3H, CH3) , 1.82-1.97 (m, 2H, CH2) , 3.40 (a, 3H, CH3) , 3.43 (s, 3H, CH3), 5.28 - ( 5.33 - 5.72 ) -5.78 (dd, 2H, CH2), 5.47 (s, 2H, CH2) , 6.24 (s, 1H, CH) , 7.62-7.70 (m, 2H, CH + CHAr) , 7.78-7.84 (t, 1H, CHAr) , 8.23-8.33 (m, 2H, CHAr) . RMN 13C (CDCI3) d = 8.0; 31.9; 52.1; 52.9; 53.2; 66.7; 72.9; 98.1; 100.5; 119.0; 124.6; 125.9; 127.8; 128.4; 130.5; 138.4; 146.2; 149.4; 150.2; 152.7; 158.0; 174.1. Preparación 2 Síntesis del producto intermediario 2a A una solución de 2.12 g (56 mmoles, 3.3 guivalentes) de NaBH4 en 70 mi de MeOH se agregan 7.2 g (17 mmoles) de 7-dimetilacetal camptotecina (1^) ; la mezcla que se obtiene de esta manera se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Al final de esta operación se agrega acetona para destruir el excedente de NaBH4 y la solución se lleva a sequedad. El producto de reacción crudo se verifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (radiante eluyente CH2Cl2/MeOH 92/8 CH2Cl /MeOH 7/3) para proporcionar 3.7 g (8.7 mmoles, 51%) del producto como un sólido amarillo.

C23H24 2O,; (424.5); £ = 0.41 (primer isómero) , 0.35 (segundo isómero) (CH2Cl2/MeOH 92/8) . EM (IS) : [MH]+ = 425; [M+Na] * = 447; [ -1G = 423. Análisis elemental: calculado: C 65.09, H 5.66, N 6.60; encontrado: C 65.12, H 5.68, N 6.57. RM ¾ (DMSO-d6) d = 0.84-0.90 (t, 3H, CH3) , 1.65-1.73 (m, 2H, CH2) , 3.38 (s, 6H, C¾) , 4.43 (4.50-4.57) 4.64 (dd, 2H, CH2) , 4.98 (s, 1H, CH) , 5.28 (s, 2H, CH2) , 6.32 (s, 1H, CH) , 7.38 (s, 1H, CH) , 7.66-7.73 (t, 1H, CHAr) , 7.8-7.88 (t, 1H, CHAr) , 8.14-8.17 (d, 1H, CH¾r) , 8.3-8.33 (d, 1H, CHAr) . RMN 13C (DMSO-d6) d = 7.6; 32.4; 50.7; 53.1; 53.5; 58.2; 70.1; 78.3; 92.5; 96.0; 98.4; 100.3; 123.1; 124.9; 127.3; 129.4; 129.9; 137.6; 142.3; 148.3; 150.1; 153.1; 157.1. Preparación 3 Síntesis del producto intermediario 3a A una solución de 5.52 g (13 mmoles) de 2_a en 100 mi de CH3COOH se agregan 4.17 g de NaI04 (19.5 mmoles, 1.5 equivalentes) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h; al final de esta operación la solución se concentra y se diluye con CH2C12 y después se extrae con NaHC03 hasta pH neutro. La fase orgánica se seca sobre Na2S0 y se evapora a sequedad. La purificación se lleva a cabo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyentes: CH2Cl2/MeOH 98/2) . Se obtienen 3.58 g (8.48 mmoles, 65%) del producto como un sólido amarillo.

C23H22N20,; (422.4) ; p.f. (descomposición) = 150°C; R£ = 0.6 (CH2Cl2/ eOH 95/5) . Análisis elemental: calculado: C 65.40, H 5.21, N 6.64; encontrado: C 65.39, H 5.23, N 6.61. EM (IS) : [MH]+ = 423; [M+Na] + = 445. RMN ¾ (DMSO-d6) d = 1.07-1.2 (t, 3H, CH3) , 2.96-3.3 (m, 2H, CH2) , 3.37 (s, 6H, C¾) , 5.12 (s, 2H, CH2) , 5.18 (s, 2H, C¾) , 6.37 (s, 1H, CH) , 7.38 (s, 1H, CH) , 7.73-7.79 (t, 1H, CHAr) , 7.86-7.92 (t, 1H, CHAr) , 8.16-8.20 (d, 1H, CH^) , 8.27 (s, 1H, CH) , 8.33-8.37 (d, 1H, CHAr) . Preparación 4 Síntesis del producto intermediario 4a Una suspensión de 7.6 g (116 mmoles) de zinc en 60 mi de Et20 anhidro (destilado), mantenido bajo argón y bajo agitación, se activa por adición a gotas de 0.87 mi (6.8 mmoles) de clorotrimetilsilano . La suspensión se agita durante 15 minutos y después se lleva a temperatura de reflujo. Después de retirar el baño de aceite se agregan a gotas 17.5 mi (118 mmoles) de bromoacetato de terbutilo a una tasa tal que se mantiene la mezcla a temperatura de reflujo: se obtiene una solución incolora. Después de volver a calentar, la reacción se mantiene a temperatura de reflujo durante 1 h; al final de este período, se agrega una suspensión de 2.3 g (5.45 mmoles) de 3a en 45 mi de THF anhidro (destilado), manteniendo la reacción bajo argón. La mezcla que se obtiene de esta manera se agita a temperatura de reflujo. Después de 1 h, la mezcla la cual se ha vuelto una solución amarilla se agota con 200 mi de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con CH2C12; la fase orgánica se seca sobre Na2S04, el solvente se evapora y el producto se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente de eluyente CH2C12 CH2Cl2/MeOH 98/2) . Se obtienen 1.6 g (3.14 mmoles, 58%) como un sólido amarillo. C28H34N206 (510.6); p.f. (descomposición) = 190°C; R£ = 0.3 (CH2Cl2/MeOH 98/2); Rf = 0.5 (CH2Cl2/ eOH 95/5). E (IS) : [MH]+ = 511; [M+Na] + = 533; [M-l]~ = 509. Análisis elemental: calculado: C 65.88, H 6.67, N 5.49; encontrado: C 66.00, H 6.68, N 5.47. RM ¾ (CDC13) d = 0.90-0.95 (t, 3H, 3¾) , 1.38 (s, 9H, t-Bu) , 1.93-2.08 (m, 2H, C¾) , 2.8- (2 , 86-3 , 08) 3.14 (dd, 2H, CH2) , 3.4 (s, 6H, CH3) , 5.06- (5.01-5.13) -5.17 (d, 2H, C¾) , 5.47 (s, 2H, <¾) , 6.24 (s, 1H, CH) , 7.47 (s, 1H, CH) , 7.64-7.69 (t, 1H, <¾:) , 8.23-8.32 (m, 2H, CHJ . RMN (CDCI3) d = 8.4; 28.2; 34.8; 45.5; 52.0; 53.0; 53.1; 59.1; 82.7; 100.6; 101.0; 124.8; 125.9; 128.0; 128.2; 130.0; 130.4; 130.5; 138.6; 142.4; 148.9; 152.9; 155.2; 162.6; 172.6. Preparación 5 Síntesis del producto intermediario 5a Se suspenden 383 mg (0.75 mmoles) de .4a y 564 mg (1.5 mmoles, 2 equivalentes) de PDC en 4 mi de CH2Cl2 anhidro; la mezcla obtenida de esta manera se coloca bajo agitación a temperatura ambiente. Después de 16 h el solvente se separa por evaporación y el producto crudo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyentes: CH2Cl2/MeOH 99/1), lo que proporciona 280 mg (0.55 mmoles, 74%) del producto. C23H30N2O7 (506.5); p.f. (descomposición) = 210°C; R£ = 0.64 (CH2Cl2/MeOH 95/5) EM (IS) : [ +Na]+ = 529; [M-l] " = 505. Análisis elemental: calculado: C 66.40, H 5.93, N 5.53; encontrado: C 66.42, H 5.96, N 5.53. RMN ¾ (CDCI3) d = 0.83-0.90 (t, 3H, CH3) , 1.33 (s, 9H, C¾) , 1.97- (20.6-2.15) 2.24 (doble multiplete, 2H, C¾) , 2.90- (2.95-3.00) 3.05 (dd, 2H, CH2) , 3.42 (s, 6H, CH3) , 5.58 (s, 2H, C¾) , 6.28 (s, 1H, CH) , 7.39 (s, 1H, Oí), 7.68-7.76 (t, 1H, C¾r) , 7.82-7.88 (t, 1H, <_¾) , 8.23-8.27 (d, 1H, CHAr) , 8.33-8.37 (d, 1H, CHAr) . RMN 13C (CDCI3) d = 7.6; 28.1; 31.6; 43.8; 52.5; 53.1; 53.2; 82.2; 85.0; 93.8; 100.5; 114.3; 124.9; 126.4; 129.1; 130.5; 130.9; 139.1; 149.4; 151.8; 152.4; 156.2; 167.0; 167.4; 169.9. Ejemplo 1 ácido {10- [(E) (terbutoxiimino) metil] -3-etil-l, 13-dioxo-ll, 13- dihidro-lH, 3H-furo [31 , 41 : 6, 7] indolizino [1 , 2-b] quinolin-3- iljacético (ST2196) A una solución de 71 mg (0.14 mmoles) de 5a en 1.4 mi de C¾COOH se agregan 44 mg (0.35 mmoles, 2.5 equivalentes) de tBuONH2.HCl; la mezcla que se obtiene de esta manera se agita a 80 °C y se deja reposar de la luz durante 16 h. Después se separa por evaporación el CH3COOH. El producto crudo que se obtiene de esta manera se mantiene en reposo fuera de la luz y se purifica por cromatografía en columna de sílice (gradiente de eluyente: CH2Cl2 CH2Cl2/MeOH 85/15) . Se obtienen 45 mg (0.09 mmoles, 68%) del producto. C26H25N306 (475.5); p.f. (descomposición) = 228°C; Rf = 0.3 (CH2Cl2/MeOH 9/1) EM (IS) : [MH]+ = 476; [M+Na] + = 498; [ -l]~ = 474. Análisis elemental: calculado: C 65.68, H 5.26, N 8.84; encontrado: C 65.70, H 5.29, N 8.83. RMN 1H (DMSO-d6) d = 0.63-0.7 (t, 3H, CH3) , 1.5 (s, 9H, tBu) , 2.07-2.17 (m, 2H, C¾) , 2.97- (3.03 -3.23 ) 3.29 (dd, 2H, C¾) , 5.36 (s, 2H, C¾) , 7.64 (s, 1H, CH) , 7.73-7.79 (t, 1H, CHAr) , 7.89-7.96 (t, 1H, CHAr) , 8.16-8.20 (d, 1H, CHAr) , 8.60-8.63 (d, 1H, CHAr) , 9.30 (s, 1H, CHAr) . RMN 13C (CDC13) d = 7.6; 27.8; 29.9; 31.2; 42.6; 53.1; 81.9; 85.2; 94.2; 114.2; 123.2; 125.8; 127.1; 129.0; 130.8; 130.9; 132.8; 142.2; 149.8; 151.7; 152.7; 156.2; 167.2; 170.1. Ejemplo 2 Ácido ( 10- { (E) - [ (benciloxi) imino] roe ilj-3-et i-l, 13 -dioxo-11 , 13-dihidro-lH, 3H-furo [3 ' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1 , 2-b] guiñolin- 3-il) -acético (ST2285) A una solución de 102 mg (0.2 mmoles) de 5_a en 2 mi de CH3COOH se agregan 80 mg (0.5 mmoles, 2.5 equivalentes) de PhCH2. O H2. HC1 ; la solución se agita a 80 °C y se mantiene en reposo alejada de la luz durante 16 h. Después se separa por evaporación el CH3COOH. El producto crudo obtenido de esta manera se mantiene en reposo alejado de la luz, se purifica por cromatografía en una columna de sílice (gradiente de eluyente: CH2C12 - CH2Cl2/MeOH 8/2) . Se obtienen 62 mg (0.12 mmoles, 61%) del producto. C29H23N306 (509.5); p.f. (descomposición) = 188°C; R£ = 0.53 (CH2Cl2/MeOH 9/1) EM (IS) : [M+Na]+ = 532; [M-l]~ = 508. Análisis elemental: calculado: C 68.37, H 4.52, N 8.25; encontrado: C 68.41, H 4.50, N 8.27. RMN XH (DMSO-dJ d = 0.64-0.70 (t, 3H, CH3), 2.05-2.17 (m, 2H, CH2) , 2.84- (2.90-3.12) 3.18 (dd, 2H, C¾) , 5.2 (e, 2H, CH2), 5.4 (s, 2H, CH2) , 7.36-7, 58 (m, 5H, CHAr) , 7.62 (s, 1H, CH) , 7.72-7.78 (t, 1H, CHAr) , 7.85-7.90 (t, 1H, CHAr) , 8.12-8.16 (d, 1H, CHAr) , 8.54-8.58 (d, 1H, CHAr) , 9.32 (s, 1H, CHAr) .

RMN 13C (CDCI3) d = 7.0; 30.6; 42.1; 52.6; 77.8; 84.8; 93.6; 113.5; 122.6; 125.2; 126.7; 128.2; 128.5; 128.6; 128.9; 130.2; 130.3; 131.2; 136.0; 143.2; 149.1; 151.0; 152.0; 155.6; 166.9; 169.7; 170.1. Ejemplo 3 R, S-7- (1-terbutoxi) iminometil -homocamptotecina (ST2127) ; A una solución de 510 mg (1 mmol) de 4a en 10 mi de CH3COOH se agregan 314 mg (2.5 mmoles, 2.5 equivalentes) de tBuO-N¾ .HC1 ; la solución se mantiene en reposo protegida de la luz, a 80°C durante 16 horas. Después se separa por evaporación el CH3COOH. El producto crudo que se obtiene de esta manera, disuelto en CH2C12 y se mantiene en reposo alejado de la luz, se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, el solvente se evapora y el producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de sxlice, manteniéndola en reposo alejada de la luz (eluyentes: CH2Cl2/dioxano 9/1). Se obtienen 160 mg (0.35 mmoles, 34%) del producto amarillo sólido. C2GH27N306 (461.5); p.f. (descomposición) = 284°C; Rf = 0.4 (C¾Cl2/MeOH 95/5). EM (IS) : [MH]+ = 462; [M+Na] + = 484; [M-l]~ = 460. Análisis elemental: calculado: C 67.68, H 5.86, N 9.11; encontrado: C 67.65, H 5.88, N 9.13. RMN ¾ (CDCI3) d = 0.87-1.03 (t, 3H, CH3) , 1.55 (s, 9H, CH3) , 1.7-1.9 (amplio, 1H, OH), 1.92-2.1 (m, 2H, CH2) , 1.92-2.1 (m, 2H, CH2) , 3.26- (3.32-3.38) 3.44 (dd, 2H, CH2) , 5.13-(5.21-5.36) 5.44 (dd, 2H, C¾) , 5.35- (5.41-5.62 ) 5.58 (dd, 2H, CH2) , 7.43-7.50 (m, 2H, CH + CHAr) , 7.60-7.65 (t, 1H, CHAr) , 7.88-7.95 (t, 2H, CH) , 8.86 (s, 1H, CHAr) . RMN 13C (CDCI3) d = 8.3; 27.9; 35.8; 42.7; 53.4; 62.4; 73.9; 82; 101.1; 122.9; 123.4; 125.1; 125.5; 128.3; 130.1; 130.4; 132.5; 142.1; 144.7; 149.0; 151.6; 156.4; 160.0; 1716. El análisis por CLAR de (R,S) ST 2127 sobre una columna quiral utilizando un detector de dicroismo circular muestra la separación de los dos enantiomeros. Los enantiomeros de (R,S) ST 2127 se aislan vía CLAR por cromatografía preparativa sobre una columna quiral en las siguientes condiciones: columna: (S , S) -DACH-DNB 5/100; eluyente: C¾Cl2/n-HEXANO (80/20) + 1% MetOH; caudal (velocidad de flujo) : 1 ml/min; T: 22°C; Detector UV a ? 360 nm. La fracción que eluye primero con e.e. 99.46% corresponde a (+) ST2127 = ST2522 al cual se atribuye la configuración R por analogía con las camptotecinas con [a]D positiva.

CI50 = 18 nM + (H460) . La fracción que eluye en segundo lugar con e.e. 99.46% corresponde a (-) ST2127 = ST2523 con [a]D = -48.11 + 0.15 (c = 1.17; CHC13 - MetOH 4:1) . La configuración S se atribuye a A ST2523 por analogía con las camptotecinas con [a] D negativo. CI50 = > 200 nM (H460) . Ejemplo 4 R, S- 7 -benciloxiiminometil -homocaptotecina (ST2143) : A una solución de 510 mg (1 mmol) de 4a en 10 mi de CH3COOH se agregan 400 mg (2.5 mmoles) de PhCH2O H2. HC1 ; la solución se mantiene en reposo protegida de la luz y se agita a 80°C durante 16 horas. El CH3COOH después se separa por evaporación. El producto crudo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía como una columna de sílice (eluyentes: CH2Cl2/dioxano 9/1). Se obtienen 223 mg del producto como un sólido amarillo (0.45 mmoles, rendimiento 45%) . C29H2sN305 (495.5); p.f. (descomposición) = 263°C; R£ = 0.48 (CH2Cl2/MeOH 95/5). E (IS) : [??G = 496; [M+Na] + = 518; [?-1G = 494. Análisis elemental: calculado: C 70.30, H 5.05, N 8.48; encontrado: C 70.33, H 5.09, N 8.47. RMN ¾ (CDC13) d = 0.95-1.02 (t, 3H, CH3) , 1.99-2.06 (m, 2H, C¾) , 3,04- (3.08-3,18)3,42 (dd, 2H, C¾) , 5,32 (s, 2H, CH2) , 5.42- (5.44-5.63) 5.70 (dd + s, 4H, CH2 + C¾) , 7.33-7.56 (m, 5H, CHAr) , 7.63-7.69 (m, 2H, CH + CHAr) , 7.80-7.84 (t, 1H, CHAr) , 8.16-8.22 (m, 2H, CHAr) , 9.10 (s, 1H, CH) . RMN 13C (CDCI3) d = 8.4; 36.5; 42.6; 52.9; 62.2; 73.6; 78.1; 101.1; 123.0; 123.1; 125.3; 126.2; 128.3; 128.5; 128.8; 129.1; 130.3; 130.4; 131.4; 136.5; 144.0; 144.4; 149.2; 152.5; 156.4; 159.7; 172.1. Ejemplo 5 Ester terbutílico del ácido (3-etil-l, 13-dioxo-ll, 13-dihidro-lH, 3H- furo[3',4' :6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-3-il)acético (ST2084) A una solución de 1 g (2.3 mmoles) de 4b en 10 mi de CH2C12 anhidro se agregan 1.73 g (4.6 mmoles, 2 equivalentes) de PDC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Al final de este período la reacción se lleva a sequedad y se purifica por cromatografía instantánea sobre una columna de sílice (eluyentes: CH2Cl2/MeOH 95/5) . Se obtienen 726 mg (1.68 mmoles, 73%) del producto como un sólido amarillo. C25H24 2O5 (432.5); p.f. (descomposición) = 190°C; Rf = 0.5 (CH2Cl2/MeOH 95/5). E (IS) : [MH]+ = 432; [M+Na] + = 455. Análisis elemental: calculado: C 69.44, H 5.56, N 6.48; encontrado: C 69.46, H 5.55, N 6.51. RM ¾ (CDCI3) d = 0.83-0.88 (t, 3H, CH3) , 1.35 (s, 9H, tBu) , 1.95-2.27 (m(doble multiplete) , 2H, CH2) , 2.91- (2.96-3.01) 3.06 (dd, 2H, CH2) , 5.38 (s, 2H, C¾) , 7.36 (s, 1H, CH) , 7.68-7.75 (t, 1H, CHAr) , 7.83-7.90 (t, 1H, CHAr) , 7.97-8.00 (d, 1H, CHAr) , 8.22-8.25 (d, 1H, CHAr) , 8.46 (s, 1H, CHAr) . RMN 13C (CDCI3) d = 7.5; 28.1; 28.1; 31.6; 43.7; 50.6; 82.2; 85.2; 94.0; 114.3; 128.5; 128.9; 130.1; 131.2; 131.7; 149.3; 151.8; 153.0; 167.4; 170.2. Ejemplo 6 Ácido (3-etil-l, 13-dioxo-ll, 13 -dihidro- 1H, 3H- furo [3 ' , 41 : 6 , 7] indolizino [l,2-b]quinolin-3-il) acético (ST2085) Se disuelven 110 mg (0.25 mmoles) de EM 21/2 en 1.5 mi de una mezcla de 1:1 de CH2C12/TFA. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente después se evapora en seco para proporcionar 94 mg del producto como un sólido amarillo (0.25 mmoles, rendimiento cuantitativo), (gradiente de eluyente: CH2C12 -> C¾Cl2/MeOH 85/15). Se R£ = 0.25 (CH2Cl2/MeOH 95/5) EM (IS) : [ H]+ = 377; [M+Na] + = 399; [M-l]" = 375. Análisis elemental: calculado: C 67.02, H 4.26, N 7.45; encontrado: C 67.05, H 4.28, N 7.49. R N ¾ (D S0-d6) d = 0.64-0.70 (t, 3H, CH3) , 2.03-2.16 (m, 2H, CH2) , 3.05- (3.10-3.30) 3.35 (dd, 2H, CH2) , 4.00-4.75 (amplio, 1H, OH), 5.33 (s, 2H, CH2) , 7.65 (s, 1H, CH) , 7.73-7.78 (t, 1H, CHAr) , 7.84-7.90 (t, 1H, CHAr) , 8.15-8.18 (d, 2H, CHAr) , 8.73 (d, 1H, CHAr) . RMN 13C (CDC13) d = 7.7; 31.2; 41.6; 51.5; 85.3; 94.5; 113.5; 129.0; 129.1; 129.4; 129.8; 131.4; 131.9; 132.6; 148.8; 152.5; 153.5; 156.0; 167.4; 170.5; 170.6. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. KEIVINDICACIOMES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I) o de fórmula (II) !D di) caracterizados porque: P es hidrógeno o un grupo -C (R5) =N-0-R4 en el cual R es hidrógeno o un grupo alquilo o alquenilo, de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo cicloalquil (de 3 a 10 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, o un grupo aril(de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo heterociclico, o un grupo heterocicloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, el grupo heterociclico contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y/o un átomo de oxígeno y/o de azufre; los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo , cícloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico o heterocicloalguilo opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de: halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro y -NR6R7, en donde R6 y R7 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, el grupo -COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo -CONReRg, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado; o R es un residuo aroilo de 6 a 10 átomos de carbono o arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de: halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NR10R11( en donde R10 y Rn, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado; o: R es un residuo poliaminoalquilo ; o R es un residuo glicosilo; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalguilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 10 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado; R2 y R los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado; n es 1 ó 2, Z se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; los Nj-óxidos, las mezclas racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus mezclas y sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que, en la fórmula (I), Rlt R2 y R3 no pueden ser simultáneamente hidrógeno. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque, en la fórmula (I) , n es 1. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque, en la fórmula (II), n es 1. 4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: - R, S-7-metoxiiminometil-homocamptotecina; - R, S-7-etoxiiminometil-homocamptotecina; - R, S-7-isopropoxiiminometil-homocamptotecina; - R, S-7- (2-metilbutoxi) iminometil-homocamptotecina; - R, S-7- (1-terbutoxi) iminometil-homocamptotecina; - R,S-7- { 4 -hidroxibutoxi) iminometil-homocamptotecina; - R, S-7-trifenilmetoxiiminometil -homocamptotecina; - R, S- 7 -carboximetoxiiminometil -homocamptotecina; - R, S-7-aminoetoxiiminometil-homocamptotecina; - ,S-7- (?,?-dimetilaminoetoxi) iminometil-homocamptotecina; - R, S- -aliloxiiminometil -homocamptotecina; - R , S- 7 -ciclohexiloxi iminometil -homocamptotecina ; - R, ?- 7 -ciclohexilmetoxiiminometil -homocamptotecina; - R, S- 7 -ciclooctiloxiiminome il -homocamptotecina; - R, S- 7 -ciclooctilmetoxiiminometil -homocamptotecina; - R, S-7-benciloxiiminometil-homocamptotecina; - R, S-7- (benciloxi) iminofenilmetil -homocamptotecina ; - R, S-7- (1-benciloxi) iminoetil -homocamptotecina; - R, S-7- (1-terbutoxi) iminoetil-homocamptotecina; - R, S-7-p-nitrobenciloxiiminometil-homocamptotecina; - R, S- 7 -p-metilbenciloxiiminometil-homocamptotecina; - R, S-7-pentafluorobenciloxiiminometil -homocamptotecina ; - R, S- 7 -p- fenilbenciloxiiminomet il -homocampto ecina ; - R, S-7- (2 , 4-difluorobencilmetoxi) iminometil-homocamptotecina ; - R,S-7- (4 -terbutilfenilmetoxi) iminometil-homocamptotecina; - R, S-7- (1-adamantiloxi) iminometil-homocamptotecina; - R, S-7- (1-adamantilmetoxi) iminometil -homocamptotecina; - R, S-7- (2-naftaleniloxi) iminometil -homocamptotecina; - R,S-7- (9-antracenilmetoxi) iminometil -homocamptotecina; - R, S-7- (6-uracil) metoxiiminometil -homocamptotecina ; - R, S-7- (4-piridil)metoxiiminometil-homocamptotecina; - R, S-7- (2-tienil) metoxiiminometil -homocamptotecina ; - R, S-7- [ (N-metil) - 3 -piperidinil] metoxiiminometil -homocamptotecina ; - R, S-7 -hidroxiiminofenilmetil -homocamptotecina . 5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: ácido {10- [ (E) - (terbutoxiimino) metil] -3-etil-l, 13-dioxo-11 , 13-dihidro-lH, 3H-furo [3 ' , 1 : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3-il}acético, ácido (10-{ (E) - [(benciloxi)irnino]iretil}-3-etil-l,13-dioxo-ll,13-o^Mdro-IH,3H-furo[3 ' ,4' :6,7] indolizino [l,2-b]quinolin-3-il)acético, ácido (3-etil-l, 13-dioxo-ll, 13-dihidro-lH, 3H-furo [31 , 41 : 6 , 7] indolizino [1 , 2-b] quinolin-3-il ) acético, éster terbutílico del ácido (3-etil-l, 13-dioxo-ll, 13-dihidro-lH, 3H-furo [3 ' ,41 :6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3-il) acético. 6. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en el cual Rx es hidrógeno y E2 y E3 son como se definen en lo anterior, caracterizado porque comprende: a). reducción del grupo ceto en la posición 19 de la camptotecina, opcionalmente sustituido con los significados considerados de R2 y R3 para proporcionar el derivado 19, 20-dihidroxi; b) tratamiento del derivado obtenido en la etapa a) con peryodato y ácido acético para obtener la abertura del anillo E; c) reacción de Reformatsky del derivado que se obtiene en la etapa b) ; d) formación del anillo E en donde n es 1 ó 2. 7. El procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, en la cual Ri es un grupo -C (R5) =N-0-R4 y R2, R3, R4 y R5 son como se define en lo anterior, caracterizado porque comprende: a) transformación de la camptotecina, opcionalmente sustituida con los significados considerados de R2 y R3 a 7- (dimetoximetil) camptotecina; b) reducción del grupo ceto en la posición 19 de la 7- (dimetoximetil) camptotecina para proporcionar el derivado 19 , 20-dihidroxi ; c) tratamiento del derivado obtenido en la etapa b) con peryodato y ácido acético para obtener la abertura del anillo E; d) reacción de Reformatsky del derivado que se obtiene en la etapa c) ,- e) tratamiento del compuesto obtenido en la etapa d) con una oxitna de fórmula R4ONH2 y formación simultánea del anillo E en donde n es 1 ó 2. 8. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (II), de conformidad con la reivindicación 1, en la cual Ri es hidrógeno y R2 y R3 son como se define en lo anterior, caracter zado porque comprende : a) reducción del grupo ceto en la posición 19 de la camptotecina, opcionalmente sustituida con los significados considerados de R2 y R3, para proporcionar el derivado 19, 20-dihidroxi ,- b) tratamiento del derivado que se obtiene en la etapa a) con peryodato y ácido acético para obtener la abertura del anillo E; c) reacción de Reformatsky sobre el derivado que se obtiene en la etapa b) ,- d) tratamiento del derivado obtenido en la etapa c) con PDC con formación del anillo E y, si así se desea; e) transformación del grupo Z a hidrógeno. 9. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (II) , de conformidad con la reivindicación 1, en la cual Rx es un grupo -C (R5) =N-0-R4 , y R2, 3, R4 y R5 son como se define en lo anterior, caracterizado porque comprende: a) transformación de la camptotecina opcionalmente sustituida con los significados considerados de R2 y R3 para 7- (dimetoximetil) camptotecina; b) reducción del grupo ceto en la posición 19 de la 7- (dimetoximetil) camptotecina, opcionalmente sustituida con los significados considerados de R2 y R3, para proporcionar el derivado 19 , 20-dihidroxi ; c) tratamiento del derivado que se obtiene en la etapa b) con peryodato y ácido acético para obtener la abertura del anillo E; d) reacción de Reformatsky sobre el derivado que se obtiene en la etapa c) ; e) tratamiento del derivado obtenido en la etapa d) con PDC con formación del anillo E; f) tratamiento del compuesto que se obtiene en la etapa e) con una oxima de fórmula R4O H2 y, si así se desea, g) transformación del grupo Z a hidrógeno. 10. Un compuesto, caracterizado porque es la 7- (dimetoximetil ) camptotecina . 11. El uso de 7- (dimetoximetil) camptotecina como un producto intermediario en el procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 7 y 9. 12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como medicamentos. 13. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 en mezcla con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables . 14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 en mezcla con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el otro ingrediente activo es un agente anticancerígeno. 16. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento con actividad inhibidora de topoisomerasa I . 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de tumores . 18. El uso de conformidad con la reivindicación 16, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de infecciones parasitarias o virales .