ES2273002T7 - Camptotecinas con un anillo lactona modificado. - Google Patents
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Description
Camptotecinas con un anillo lactona
modificado.
La invención que se describe en la presente
memoria se refiere a compuestos de utilidad como medicamentos, en
particular derivados de camptotecina con modificaciones
estructurales del anillo lactona, a procedimientos para su
preparación, a su uso como agentes activos dotados de actividad de
inhibición de topoisomerasa I y a composiciones farmacéuticas que
los contienen como ingredientes activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Camptotecina es un alcaloide aislado por Wall y
cols. (J. Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890
(1966)) por vez primera del árbol Camptotheca acuminata,
una planta oriunda de China, que pertenece a la familia
Nyssaceae. La molécula está formada por una estructura
pentacíclica con una lactona en el anillo E, que es esencial para la
citotoxici-
dad.
dad.
Para una revisión de las camptotecinas y los
problemas relacionados con su uso como medicamentos, así como la
resolución de un número de tales problemas, véase la patente europea
EP 1044977, presentada en nombre del solicitante.
En lo que se refiere al problema del anillo
lactona, que es una porción de la molécula esencial para que las
camptotecinas sean capaces de desarrollar su actividad
farmacológica, un aspecto que todavía tiene que resolverse
completamente es la estabilidad del anillo mismo que, a su vez, es
responsable de la semivida del fármaco.
La solicitud de patente WO 97/00876, presentada
en nombre de la Societé de Conseils de Recherches et
d'Applications Scientifiques, y publicada el 09-01-1997, describe camptotecinas en las que el anillo lactona ha sido modificado a partir de su estructura de \alpha-hidroxilactona original a una estructura de \beta-hidroxilactona (homocamptotecinas), llevando el anillo lactona de seis a siete miembros. Estos compuestos inhiben la actividad de relajación del ADN de la topoisomerasa I y están dotados de actividad citotóxica contra diversas líneas tumorales. La estructura de \beta-hidroxilactona se define como una lactona que cuenta con la presencia de un átomo de carbono suplementario entre el átomo de carbono del carboxilo y el átomo de carbono en \alpha que porta el hidroxi en la estructura de \alpha-hidroxilactona. Para aumentar la estabilidad del anillo lactona, los inventores sugieren sustituyentes en el átomo de carbono suplementario, y los sustituyentes indicados son de alquilos inferiores junto con los alcoxi inferiores, halógeno o hidroxi. En la solicitud de patente mencionada, no se proporcionan indicios de estabilidad mejorada del anillo lactona. En una solicitud de patente subsiguiente, WO 98/28304, publicada el 02-07-1998, el mismo solicitante describe más camptotecinas con una estructura de \beta-hidroxilactona, en la que el grupo hidroxi se funcionaliza con grupos que son capaces de restaurarlo in vivo, proporcionando así eficazmente profármacos de las moléculas que se describen en la precedente solicitud de patente, y resolviendo también el problema de los graves efectos secundarios de los productos en el actual estado de la técnica. En este caso, tampoco se proporcionan indicios experimentales de que se haya resuelto el problema técnico. En J. Med. Chem., 1998, vol. 41, n.º 27, 5410-5419, los mismos inventores que en las solicitudes de patente mencionadas anteriormente indican la lactona de la posición 7, descrita en ese documento, como instrumento para aumentar la estabilidad del anillo lactona, y así como modelo de utilidad para elaborar más derivados de camptotecina. Véase también Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, (1999) 2599-2602; Biochemistry, 1999, 38, 15556-15563; Cancer Research, 59 2939-2943. Otras modificaciones de homocamptotecina en los anillos A y B se describen en el documento WO 00/61146, University of Pittsburgh y cols., publicado el 19-10-2000, y en J. Med. Chem., 1999, 42, 30 18-3022 para los denominados "homosilatecanos", que son inhibidores potentes y estables de topoisomerasa I. En J. Med. Chem., 2000, 43, 2285-2289, Anti-cancer Drug Design, (2001), 12, 9-19, se describen homocamptotecinas con modificaciones adicionales en las que la actividad anticancerosa se aumenta gracias a la fluoración del anillo A. Véase también Anti-cancer Drug Design, (2001), 16,27-36, para la sustitución con cloro en la posición
12.
d'Applications Scientifiques, y publicada el 09-01-1997, describe camptotecinas en las que el anillo lactona ha sido modificado a partir de su estructura de \alpha-hidroxilactona original a una estructura de \beta-hidroxilactona (homocamptotecinas), llevando el anillo lactona de seis a siete miembros. Estos compuestos inhiben la actividad de relajación del ADN de la topoisomerasa I y están dotados de actividad citotóxica contra diversas líneas tumorales. La estructura de \beta-hidroxilactona se define como una lactona que cuenta con la presencia de un átomo de carbono suplementario entre el átomo de carbono del carboxilo y el átomo de carbono en \alpha que porta el hidroxi en la estructura de \alpha-hidroxilactona. Para aumentar la estabilidad del anillo lactona, los inventores sugieren sustituyentes en el átomo de carbono suplementario, y los sustituyentes indicados son de alquilos inferiores junto con los alcoxi inferiores, halógeno o hidroxi. En la solicitud de patente mencionada, no se proporcionan indicios de estabilidad mejorada del anillo lactona. En una solicitud de patente subsiguiente, WO 98/28304, publicada el 02-07-1998, el mismo solicitante describe más camptotecinas con una estructura de \beta-hidroxilactona, en la que el grupo hidroxi se funcionaliza con grupos que son capaces de restaurarlo in vivo, proporcionando así eficazmente profármacos de las moléculas que se describen en la precedente solicitud de patente, y resolviendo también el problema de los graves efectos secundarios de los productos en el actual estado de la técnica. En este caso, tampoco se proporcionan indicios experimentales de que se haya resuelto el problema técnico. En J. Med. Chem., 1998, vol. 41, n.º 27, 5410-5419, los mismos inventores que en las solicitudes de patente mencionadas anteriormente indican la lactona de la posición 7, descrita en ese documento, como instrumento para aumentar la estabilidad del anillo lactona, y así como modelo de utilidad para elaborar más derivados de camptotecina. Véase también Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, (1999) 2599-2602; Biochemistry, 1999, 38, 15556-15563; Cancer Research, 59 2939-2943. Otras modificaciones de homocamptotecina en los anillos A y B se describen en el documento WO 00/61146, University of Pittsburgh y cols., publicado el 19-10-2000, y en J. Med. Chem., 1999, 42, 30 18-3022 para los denominados "homosilatecanos", que son inhibidores potentes y estables de topoisomerasa I. En J. Med. Chem., 2000, 43, 2285-2289, Anti-cancer Drug Design, (2001), 12, 9-19, se describen homocamptotecinas con modificaciones adicionales en las que la actividad anticancerosa se aumenta gracias a la fluoración del anillo A. Véase también Anti-cancer Drug Design, (2001), 16,27-36, para la sustitución con cloro en la posición
12.
El problema de la solubilidad en agua de las
homocamptotecinas se aborda en el documento US 6.291.676, University
of Kentucky, publicado el 18-09-2001
con diversas sustituciones de tipo (poli)alquilamina en la
posición
7.
7.
Sin embargo en el diseño de nuevos fármacos
donde se encuentran diversos problemas de naturaleza fisicoquímica,
tales como la estabilidad de la molécula en plasma o su solubilidad
en agua para su formulación, hay una búsqueda constante de un índice
terapéutico mejor.
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que
camptotecinas sustituidas con 7-oxima, con un
anillo lactona modificado, están dotadas de una actividad
anticancerosa sustancial y son estables en plasma. Estos compuestos
tienen un mejor índice terapéutico.
\newpage
Los objetos de la invención que se describen en
la presente memoria son por lo tanto compuestos de la fórmula
general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1} es un grupo
-C(R_{5})=N-O-R_{4}, en
el que R_{4} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o alquenilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, o un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, o un grupo
(cicloalquil
C_{3}-C_{10})-alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, o un grupo
arilo C_{6}-C_{14}, o un grupo (aril
C_{6}-C_{14})alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, o un grupo
heterocíclico o un grupo heterocicloalquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, conteniendo
dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo que se selecciona
de un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo C_{1}-C_{5}, y/o un átomo de oxígeno y/o
de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico o
heterocicloalquilo opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o
más grupos que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, fenilo, ciano, nitro, y
-NR_{6}R_{7}, donde R_{6} y R_{7} que pueden ser iguales o
diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}
lineal o ramificado, el grupo -COOH o uno de sus ésteres
farmacéuticamente aceptables; o el grupo -CONR_{8}R_{9}, donde
R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado; o
R_{4} es un resto aroilo
C_{6}-C_{10} o
aril(C_{6}-C_{10})sulfonilo,
opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de:
halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NR_{10}R_{11}, donde R_{10}
y R_{11}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado; o
R_{4} es un resto poliaminoalquilo; o
R_{4} es un resto glucosilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquenilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, cicloalquilo
C_{8}-C_{10}, (cicloalquil
C_{3}-C_{10})-alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, arilo
C_{6}-C_{14}, o (aril
C_{6}-C_{14})alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado;
R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o
diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
n = 1 ó 2,
los N_{1}-óxidos, las mezclas racémicas, sus
enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus
mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición
de que, en la fórmula (I), R_{1}, R_{2} y R_{3} no pueden ser
simultáneamente hidrógeno.
La presente invención incluye el uso de
compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente como
ingredientes activos para medicamentos, en particular para
medicamentos que son de utilidad como inhibidores de topoisomerasa
I. Entre las aplicaciones terapéuticas que se derivan de la
inhibición de topoisomerasa I se deben mencionar el tratamiento de
tumores e infecciones parasíticas o víricas.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I) como
ingredientes activos, mezclados con vehículos y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también incluye los
procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula (I) y
(II), y los productos intermedios clave.
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En el marco de la presente invención, los
ejemplos del grupo alquilo C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado, se entiende que incluyen metilo, etilpropilo, butilo,
pentilo y sus posibles isómeros, tales como, por ejemplo,
isopropilo, isobutilo, y terc-butilo.
Ejemplos del grupo alquenilo
C_{1}-C_{5} ramificado o lineal son metilideno,
etilideno, vinilo, alilo, propargilo, butileno, y pentileno, donde
el enlace doble carbono-carbono puede estar situado
en diversas posiciones posibles del anillo alquileno, que también
puede estar ramificado en el contexto de la isomería permitida.
Ejemplos del grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10} son ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloactilo, y grupos policíclicos, tales
como, por ejemplo, adamantilo.
Ejemplos del grupo (cicloalquil
C_{3}-C_{10})-alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado son
ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo,
1-ciclopropiletilo,
3-ciclopropilpropilo,
2-ciclopropilpropilo,
1-ciclopropilpropilo, ciclobutilmetilo,
2-ciclobutiletilo,
1-ciclobutiletilo,
3-ciclobutilpropilo,
2-ciclobutilpropilo,
1-ciclobutilpropilo, ciclohexilmetilo,
2-ciclohexiletilo,
1-ciclohexiletilo,
3-ciclohexilpropilo,
2-ciclohexilpropilo,
1-ciclohexilpropilo,
5-ciclohexilpentilo,
3-ciclohexilpentilo,
3-metil-2-ciclohexilbutilo,
1-adamantiletilo, 2-adamantiletilo,
adamantilmetilo.
Ejemplos del grupo arilo
C_{6}-C_{14} o (aril
C_{6}-C_{14})-alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado son fenilo, 1- o
2-naftilo, antracenilo, bencilo,
2-feniletilo, 1-feniletilo,
3-fenilpropilo,
2-antracenilpropilo,
1-antracenilpropilo, naftilmetilo,
2-naftiletilo, 1-naftiletilo,
3-naftilpropilo, 2-naftilpropilo,
1-naftilpropilo, ciclohexilmetilo,
5-fenilpentilo, 3-fenilpentilo,
3-metil-2-fenilbutilo.
Ejemplos del grupo heterocíclico o
heterocicloalquilo C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado son tienilo, quinolilo, piridilo,
N-metilpiperidinilo, 5-tetrazolilo,
2-(4,5-dihidroxazolilo),
1,2,4-oxadiazolidin-3-il-5-ona,
bases de purina y pirimidina, por ejemplo uracilo, opcionalmente
sustituido tal como se indica en las definiciones generales
anteriores.
Ejemplos de los grupos aroilo
C_{6}-C_{10} son benzoilo y naftoilo.
Ejemplos de los grupos
aril(C_{6}-C_{10})sulfonilo son
tosilo y benzoilsulfonilo.
Lo que se quiere decir por halógeno es flúor,
cloro, bromo y yodo.
Ejemplos de grupos sustituidos son
pentafluorofenilo, 4-fenilbencilo,
2,4-difluorobencilo, 4-aminobutilo,
4hidroxibutilo, dimetilaminoetilo, p-nitrobenzoilo,
p-cianobenzoilo.
Un ejemplo del resto poliaminoalquilo es
-(CH_{2})_{m}-NR_{12}-(CH_{2})_{p}-NR_{13}-(CH_{2})_{q}-NH_{2},
donde m, p y q son números enteros de 2 a 6 inclusive y R_{12} y
R_{13} son un grupo alquilo C_{1}-C_{5} lineal
o ramificado, por ejemplo
4-aminobutil-2-aminoetilo,
3-aminopropil-4-aminobutilo,
3-aminopropil-4-aminobutil-3-aminopropilo.
Ejemplos del resto glucosilo son
6-D-galactosilo y
6-D-glucosilo.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables
son, en el caso de los átomos de nitrógeno de naturaleza básica, las
sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, tanto inorgánicos
como orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido acético o, en el caso de un grupo ácido, tal como
carboxilo, sales con bases farmacéuticamente aceptables, tales como,
por ejemplo, hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos, hidróxido de
amonio, y aminas, que incluyen aminas heterocíclicas.
Un primer grupo de compuestos preferidos
comprende los compuestos de la fórmula (I), en los que el anillo
lactona es de 7 u 8 miembros, en particular de 7 miembros.
En el contexto de los dos grupos preferidos
mencionados anteriormente, los preferidos son los compuestos de la
fórmula (I), en los que R_{4} es diferente de hidrógeno, y en
particular un grupo alquilo C_{1}-C_{5} o
alquenilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o
cicloalquilo C_{8}-C_{10}, o (cicloalquil
C_{3}-C_{10})-alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, o un grupo
arilo C_{6}-C_{14} o (aril
C_{6}-C_{14})alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, o un grupo
heterocíclico o heterocicloalquilo C_{1}-C_{5}
lineal o ramificado, conteniendo dicho grupo heterocíclico al menos
un heteroátomo que se selecciona de un átomo de nitrógeno,
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, y/o de oxígeno y/o de azufre,
dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo,
heterociclo o heterocicloalquilo, pueden estar sustituidos con uno o
más grupos que se seleccionan de: halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilo, ciano, nitro,
N-R_{6}R_{7}, donde R_{6} y R_{7} que pueden
ser iguales o diferentes, son alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado; el grupo -COOH
o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo
-CONR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales
o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}
lineal o ramificado, de acuerdo con las definiciones descritas
anteriormente como
ejemplos.
ejemplos.
Un grupo inicial de compuestos particularmente
preferidos consiste en los compuestos de la fórmula (I), con un
anillo lactona de 7 miembros y, entre estos, en particular:
- R,S-7 -metoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-etoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-isopropoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(2-metilbutoxi)iminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(1-t-butoxi)iminometil-homocamptotecina (ST2127);
- R,S-7-(4-hidroxibutoxi)iminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-trifenilmetoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-carboximetoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-aminoetoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(N,N-dimetilaminoetoxi)iminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-aliloxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-ciclohexiloxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-ciclohexilmetoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-ciclooctiloxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-ciclooctilmetoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-benciloxiiminometil-homocamptotecina (ST2143);
- R,S-7-(benciloxi)iminofenilmetil-homocamptotecina;
- R,S-7-(1-benciloxi)iminoetil-homocamptotecina;
- R,S-7-(1-t-butoxi)iminoetil-homocamptotecina;
- R,S-7-p-nitrobenciloxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-p-metilbenciloxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-pentafluorobenciloxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-p-fenilbenciloxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(2,4-difluorobencilmetoxi)iminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(4-t-butilfenilmetoxi)iminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(1-adamantiloxi)iminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(1-adamantilmetoxi)iminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(2-naftaleniloxi)iminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(9-antracenilmetoxi)iminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(6-uracil)metoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(4-piridil)metoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-(2-tienil)metoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-[(N-metil)-8-piperidinil]metoxiiminometil-homocamptotecina;
- R,S-7-hidroxiiminofenilmetil-homocamptotecina.
Entre estos compuestos, los más preferidos son
R,S-7-(1-t-butoxi)iminometil-homocamptotecina
(ST2127) y
R,S-7-benciloxiiminometil-homocamptotecina
(ST2143).
En una realización preferida de la invención, se
prevén los compuestos de la fórmula general (I), donde el anillo
lactona es de 7 u 8 miembros.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
prepararse con el procedimiento que se describe a continuación y que
se ejemplifica para los compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
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Es bastante obvio para una persona de
experiencia ordinaria en el campo que el esquema del proceso es
aplicable a todos los compuestos que cubre la fórmula (I), dado que
el procedimiento para obtener los compuestos con el anillo de
lactona de 7/8 miembros se describe completamente. La preparación de
los diversos compuestos que cubre la fórmula I difiere en el
sustituyente de la posición 7.
Esta preparación se describe de forma amplia y
completa en el documento EP 104977 mencionado anterior-
mente.
mente.
En lo que se refiere a los compuestos de la
fórmula (I) en los que R_{1} es hidrógeno, el compuesto inicial es
camptotecina, opcionalmente sustituida en las posiciones 8 y 9 de
acuerdo con los significados de los grupos R_{2} y R_{3}
previstos anteriormente.
En el caso de los compuestos de la fórmula (I)
en los que R_{1} es distinto de hidrógeno, la funcionalización de
la posición 7 obteniendo el compuesto final no puede producirse
antes de la modificación del anillo lactona original de
camptotecina, en el sentido de su ampliación a 7 u 8 miembros. Para
este fin, se ha visto que era necesario encontrar un producto
intermedio adecuado para la ruta de síntesis prevista. Este
intermedio clave es 7-(dialcoximetil)camptotecina. Este
compuesto novedoso es un objeto adicional de la presente invención.
Entre estos, el compuesto preferido es
7-(dimetoximetil)camptotecina. La camptotecina se hace
reaccionar con el alcohol deseado, que también puede usarse como
medio de reacción, en presencia de un ácido mineral, tal como, por
ejemplo, ácido sulfúrico y un sistema de oxidación adecuado, tal
como sulfato de hierro/peróxido de hidrógeno, después un agente de
oxidación adicional, tal como dióxido de manganeso obteniendo
7-(dialcoximetil)camptotecina.
Camptotecina, o su derivado 7-(dialcoximetilo),
se someten a reducción selectiva del carbonilo de la posición 19,
obteniendo el derivado 19,20-dihidroxi
correspondiente. La reducción se realiza en presencia de un agente
reductor, por ejemplo, hidruros mixtos de Al o B y ejemplificados en
el esquema por borohidruro sódico, de 1 a 1 0 equivalentes en
presencia de un disolvente alcohólico durante un periodo de tiempo
que varía desde 1 a 16 horas a una temperatura que varía de
temperatura ambiente a 50ºC. El disolvente subsiguientemente se
evapora y el producto bruto se usa en la etapa subsiguiente, en la
que el anillo E, en forma del derivado
19,20-dihidroxi, se somete a apertura con de 1 a 10
equivalentes de un agente de oxidación, tal como, por ejemplo,
peryodato o acetato de plomo. La reacción de forma conveniente se
realiza en un disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, tolueno,
cloruro de metileno o ácido acético, durante un periodo de tiempo
que varía en el intervalo de 1 a 24 h, a una temperatura que varía
en el intervalo de temperatura ambiente a 50ºC. El disolvente se
elimina a vacío y el producto finalmente se purifica por
cromatografía o algún otro medio equivalente. El producto intermedio
así obtenido, a su vez se disuelve en un medio disolvente adecuado,
preferiblemente una mezcla de disolventes, y después se somete a la
notoria reacción de Reformatsky, en la que el ácido
\omega-bromocarboxílico se selecciona de forma
adecuada en función del valor de n previsto en la fórmula (I) o
(II). En este punto, en el contexto de la realización de la presente
invención, referida a compuestos de la fórmula (I), al producto de
la reacción de Reformatsky, disuelto en una mezcla de disolventes
adecuada tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, ácido acético,
y dimetilformamida, opcionalmente en presencia de un ácido (por
ejemplo, ácido trifluoroacético o un ácido de Lewis) y de un agente
de condensación (diciclohexilcarbodimida-DCC o
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida
o un agente de deshidratación (por ejemplo, sulfato sódico o
magnésico, o tamices moleculares), se añaden de 1 a 10 equivalentes
de una hidroxilamina adecuada NH_{2}OR_{4}, también en forma de
una sal, donde R_{4} tiene los significados que se describen
anteriormente durante un tiempo que varía en el intervalo de 1 a 24
h, a una temperatura que varía en el intervalo de temperatura
ambiente al punto de ebullición del disolvente, obteniendo el
compuesto final de la fórmula (I). El producto final se aísla por
eliminación del disolvente y purificación final, por ejemplo, por
cromatografía.
La reacción con la hidroxilamina
NH_{2}OR_{4} se describe ampliamente en la patente mencionada
anteriormente EP 1044977, al igual que la preparación de los
N-óxidos posibles.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
obtienen con procedimientos convencionales que se reseñan en la
bibliografía y no necesitan descripción adicional.
Los compuestos que se describen en la presente
invención son inhibidores de topoisomerasa I y por lo tanto son de
utilidad como medicamentos, en particular para el tratamiento de
enfermedades que se benefician de la inhibición de dicha
topoisomerasa. En particular, los compuestos de acuerdo con la
presente invención presentan actividad antiproliferativa y por lo
tanto se usan en base a su actividad terapéutica y poseen
propiedades fisicoquímicas que hacen que sean adecuadas para su
formulación en composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas contienen al
menos un compuesto de la fórmula (I) como ingrediente activo, en una
cantidad tal como para producir un efecto terapéutico significativo.
Las composiciones que abarca la presente invención son totalmente
convencionales y se obtienen con procedimientos que son práctica
común en la industria farmacéutica. De acuerdo con la vía de
administración por la que se opte, las composiciones estarán en
forma sólida o líquida, adecuada para la administración oral,
parenteral, o intravenosa. Las composiciones de acuerdo con la
presente invención contienen, junto con el ingrediente activo, al
menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Coadyuvantes de la formulación, tales como, por ejemplo,
solubilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y
emulsionantes pueden ser de utilidad particular.
Los compuestos de la fórmula (I) también puede
usarse combinados con otros ingredientes activos, tales como, por
ejemplo, otros fármacos anticancerosos u otros fármacos con
actividad antiparasitaria o antiviral, ambos por separado y en
formas farmacéuticas monodosis.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención son de utilidad como medicamentos con actividad
anticancerosa, por ejemplo, en los cánceres de pulmón, tal como en
el cáncer de pulmón distinto del microcitoma, o en los tumores o
gliomas colorrectales o de próstata.
La actividad citotóxica de los compuestos de
acuerdo con la presente invención ha sido ensayada en sistemas
celulares de células tumorales humanas, usando la prueba de
actividad antiproliferativa como procedimiento para evaluar el
potencial citotóxico.
La línea celular usada es un adenocarcinoma
pulmonar distinto del microcitoma denominado NCI H460, que pertenece
a la clase de NSCLC (cáncer de pulmón amicrocítico).
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Para evaluar el efecto de los compuestos de
acuerdo con la presente invención, se evaluó su citotoxicidad contra
la línea de células de cáncer de pulmón distinto del microcitoma
(NCI-H460). Las células provenientes de la American
Type Culture Collection (ATCC) se mantuvieron en cultivo en RPMI
1640 (GIBCO) que contenía suero de ternera fetal al 10% y
gentamicina sulfato a una concentración de 50 \mug/ml.
Las células se sembraron en un volumen de 250
\mul, en placas de 96 pocillos y se incubaron durante 24 h a 37ºC.
Al día siguiente, se añadieron los compuestos a estudiar a
concentraciones escalares de 1 \muM a 0,004 \muM, y las células
se incubaron durante otras 2 horas a 37ºC en una atmósfera
humidificada que contenía CO_{2} al 5%. Las células se lavaron 3
veces, invirtiendo las placas cada vez y añadiendo PBS. Se añadieron
200 \mul/pocillo de medio RPMI 1640 que contenía FCS al 10% y las
placas se incubaron a 37ºC durante otras 72 horas. El día 5, el
medio de crecimiento se eliminó volcando las placas, y se añadieron
200 \mul/pocillo de PBS y 50 \mul de TCA frío al 80%. Las placas
se incubaron después sobre hielo durante al menos 1 hora. El TCA se
eliminó volcando; las placas se lavaron 3 veces por inmersión en
agua destilada y se secaron primero sobre papel secante y después en
un chorro de aire caliente. Se añadieron 200 \mul de sulforodamina
B al 0,4% en ácido acético al 1% a todos los pocillos. Las placas se
incubaron a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. La
sulforodamina B se eliminó volcando; las placas se lavaron por
inmersión 3 veces en ácido acético al 1% y después se secaron
primero sobre papel secante y después en un chorro de aire caliente.
Se añadieron 200 \mul de base Tris 10 mM a todos los pocillos y
las placas se sometieron a agitación durante al menos 20 minutos. La
densidad óptica se midió usando un espectrofotómetro Multiskan a 540
nm.
La Tabla 1 presenta los valores CI_{50} es
decir, la concentración capaz de inhibir al 50% la supervivencia
celular, para cada compuesto examinado, procesado usando el programa
ALLFIT.
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Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención, en referencia al esquema indicado anteriormente.
Preparación
1
A una suspensión de 1,53 g (4,4 mmol) de
camptotecina en 92 ml de metanol, enfriado en un baño de hielo en
agitación, se añadieron lentamente 9,2 ml de H_{2}SO_{4} al 96%,
manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 50ºC. La
suspensión así obtenida se calentó a temperatura de reflujo; al
alcanzar 50ºC, se añadieron 46 mg de
FeSO_{4} \cdot 7\cdotH_{2}O y después 3 ml de H_{2}O_{2} al 30% gota a gota, manteniendo la reacción a temperatura de reflujo. La reacción se agitó durante 2 horas, controlando la desaparición del producto inicial por TLC. Al completarse la reacción, la suspensión se enfrió a 25ºC y se añadieron 2,8 ml de MnO_{2}; la mezcla se agitó durante 2 horas, controlando la desaparición del producto intermedio por TLC. La suspensión después se filtró con una capa de Celite sobre un filtro Gooch. La solución filtrada se concentró a 25 ml y después se vertió en una solución de NaHCO_{3} en agua, obteniendo una solución a pH 6. El precipitado se filtró y se purificó en una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyentes: CH_{2}Cl_{2}/MEOH 99/1). Se obtuvieron 1,02 g (2,42 mmol, 55%) de producto en forma de un sólido amarillo.
FeSO_{4} \cdot 7\cdotH_{2}O y después 3 ml de H_{2}O_{2} al 30% gota a gota, manteniendo la reacción a temperatura de reflujo. La reacción se agitó durante 2 horas, controlando la desaparición del producto inicial por TLC. Al completarse la reacción, la suspensión se enfrió a 25ºC y se añadieron 2,8 ml de MnO_{2}; la mezcla se agitó durante 2 horas, controlando la desaparición del producto intermedio por TLC. La suspensión después se filtró con una capa de Celite sobre un filtro Gooch. La solución filtrada se concentró a 25 ml y después se vertió en una solución de NaHCO_{3} en agua, obteniendo una solución a pH 6. El precipitado se filtró y se purificó en una columna de cromatografía de gel de sílice (eluyentes: CH_{2}Cl_{2}/MEOH 99/1). Se obtuvieron 1,02 g (2,42 mmol, 55%) de producto en forma de un sólido amarillo.
C_{23}H_{22}N_{2}O_{6} (422,4); p.f.
(descomp.) = 201ºC;
R_{f} = 0,5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 92/8).
EM (ES): [M+Na]^{+} = 445;
[M-1]^{-} = 421.
Análisis elemental: calculado: C 65,40, H 5,21,
N 6,64; hallado: C 65,37, H 5,22, N 6,67.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta =
1,00-1,06 (t, 3H, CH_{3}),
1,82-1,97 (m, 2H, CH_{2}), 3,40 (s, 3H, CH_{3}),
3,43 (s, 3H, CH_{3}),
5,28-(5,33-5,72)-5,78 (dd, 2H,
CH_{2}), 5,47 (s, 2H, CH_{2}), 6,24 (s, 1H, CH),
7,62-7,70 (m, 2H, CH + CH_{Ar}),
7,78-7,84 (t, 1 H, CH_{Ar}),
8,23-8,33 (m, 2H, CH_{Ar}).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta = 8,0;
31,9; 52,1; 52,9; 53,2; 66,7; 72,9; 98,1; 100,5; 119,0; 124,6;
125,9; 127,8; 128,4; 130,5; 138,4; 146,2; 149,4; 150,2; 152,7;
158,0; 174,1.
Preparación
2
A una solución de 2,12 g (56 mmol, 3,3 eq) de
NaBH_{4} en 70 ml de MeOH se añadieron 7,2 g (17 mmol) de 7
dimetilacetal-camptotecina (1a): la mezcla así
obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al final de
esta operación se añadió acetona para eliminar el exceso de
NaBH_{4} y la solución se llevó a sequedad. El producto de
reacción bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice (gradiente de eluyentes CH_{2}Cl_{2}/MeOH 92/8 a
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 7/3) proporcionando 3,7 g (8,7 mmol, 51%) de
producto en forma de un sólido amarillo.
C_{23}H_{24}N_{2}O_{6} (424,5); R_{f}
= 0,41 (1er isómero), 0,35 (2º isómero) (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
92/8).
EM (ES): [MH]^{+} = 425;
[M+Na]^{+} = 447; [M-1]^{-} =
423.
Análisis elemental: calculado: C 65,09, H 5,66,
N 6,60; hallado C 65,12, H 5,68, N 6,57.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta = 0,84-0,90 (t, 3H, CH_{3}),
1,65-1,73 (m, 2H, CH_{2}), 3,38 (s, 6H, CH_{3}),
4,43-(4,50-4,57) 4,64 (dd, 2H, CH_{2}), 4,98 (s,
1H, CH), 5,28 (s, 2H, CH_{2}), 6,32 (s, 1H, CH), 7,38 (s, 1H, CH),
7,66-7,73 (t, 1H, CH_{Ar}),
7,8-7,88 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,14-8,17 (d, 1H, CH_{Ar}),
8,3-8,33 (d, 1H, CH_{Ar}).
RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6})
\delta = 7,6; 32,4; 50,7; 53,1; 53,5; 58,2; 70,1; 78,3; 92,5;
96,0; 98,4; 100,3; 123,1; 124,9; 127,3; 129,4; 129,9; 137,6; 142,3;
148,3; 150,1; 153,1; 157,1.
Preparación
3
A una solución de 5,52 g (13 mmol) de 2a en 100
ml de CH_{3}COOH se añadieron 4,17 g de NaIO_{4} (19,5 mmol, 1,5
eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas; al
final de esta operación, la solución se concentro y diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, después se extrajo con NaHCO_{3} a pH neutro. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a
sequedad. Se realizó la purificación por cromatografía ultrarrápida
en gel de sílice (eluyentes: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2). Se
obtuvieron 3,58 g (8,48 mmol, 65%) de producto en forma de un sólido
amarillo.
C_{23}H_{22}N_{2}O_{6} (422,4); p.f.
(descomp.) = 150ºC;
R_{f} = 0,6 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5).
Análisis elemental: calculado: C 65,40, H 5,21,
N 6,64; hallado C 65,39, H 5,23, N 6,61.
EM (ES): [MH]^{+} = 423;
[M+Na]^{+} = 445.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta = 1,07-1,2 (t, 3H, CH_{3}),
2,96-3,3 (m, 2H, CH_{2}), 3,37 (s, 6H, CH_{3}),
5,12 (s, 2H, CH_{2}), 5,18 (s, 2H, CH_{2}), 6,37 (s, 1H, CH),
7,38 (s, 1H, CH), 7,73-7,79 (t, 1H, CH_{Ar}),
7,86-7,92 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,16-8,20 (d, 1H, CH_{Ar}), 8,27 (s, 1H, CH),
8,33-8,37 (d, 1H, CH_{Ar}).
Preparación
4
Una suspensión de 7,6 g (116 mmol) de zinc en 60
ml de Et_{2}O anhidro (destilado), en atmósfera de argón y en
agitación, se activó mediante la adición gota a gota de 0,87 ml (6,8
mmol) de clorotrimetilsilano. La suspensión se agitó durante 15
minutos, y después se llevó a temperatura de reflujo. Después de
retirar del baño de aceite, se añadieron 17,5 ml (118 mmol) de
bromoacetato tercbutílico gota a gota a una velocidad tal que la
mezcla se mantuviera a temperatura de reflujo: se obtuvo una
solución incolora. Después de volver a calentar, la reacción se
mantuvo a temperatura de reflujo durante 1 hora; al final de este
periodo, se añadió una suspensión de 2,3 g (5,45 mmol) de 3a en 45
ml de THF anhidro (destilado), manteniendo la reacción en atmósfera
de argón. La mezcla así obtenida se agitó a temperatura de reflujo.
Después de 1 hora, la mezcla que se había convertido en una solución
amarilla, se inactivo con 200 ml de solución de cloruro de amonio
saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}; la fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se evaporó y el producto bruto
se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(gradiente de eluyentes CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH
98/2). Se obtuvieron 1,6 g (3,14 mmol, 58%) de producto en forma de
un sólido amarillo.
C_{28}H_{34}N_{2}O_{7} (510,6); p.f.
(descomp.) = 190ºC;
R_{f} = 0,3 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2);
R_{f} = 0,5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5).
EM (ES): [MH]+ =511; [M+Na]+ = 533;
[M-1]^{-} = 509.
Análisis elemental: calculado: C 65,88, H 6,67,
N 5,49; hallado C 66,00, H 6,68, N 5,47.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta =
0,90-0,95 (t, 3H, CH_{3}), 1,38 (a, 9H,
t-Bu), 1,93-2,08 (m, 2H, CH_{2}),
2,8-(2,86-3,08)3,14 (dd, 2H, CH_{2}), 3,4
(s, 6H, CH_{3}),
5,06-(5,01-5,13)-5,17 (d, 2H,
CH_{2}), 5,47 (s, 2H, CH_{2}), 6,24 (s, 1H, CH), 7,47 (s, 1H,
CH), 7,64-7,69 (t, 1H, CH_{Ar}),
7,79-7,84 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,23-8,32 (m, 2H, CH_{Ar}).
RMN de ^{18}C (CDCl_{3}) = 8,4; 28,2; 34,8;
45,5; 52,0; 53,0; 53,1; 59,1; 82,7; 100,6; 101,0; 124,8; 125,9;
128,0; 128,2; 130,0; 130,4; 130,5; 138,6; 142,4; 148,9; 152,9;
155,2; 162,6; 172,6.
Ejemplo
1
A una solución de 510 mg (1 mmol) de 4a en 10 ml
de CH_{3}COOH se añadieron 314 mg (2,5 mmol, 2,5 eq) de
tBuO-NH_{2}-HCl; la solución se
mantuvo protegida de la luz a 80ºC durante 16 horas. El CH_{3}COOH
después se eliminó por evaporación. El producto bruto así obtenido,
disuelto en CH_{2}Cl_{2} y protegido de la luz, se lavó con
agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente
se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía en una
columna de sílice, manteniéndola protegida de la luz (eluyentes:
CH_{2}Cl_{2}/dioxano 9/1). Se obtuvieron 160 mg (0,35 mmol, 34%)
de producto amarillo sólido.
C_{26}H_{27}N_{3}O_{5} (461,5); p.f.
(descomp.) = 284ºC;
R_{f} = 0,4 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5).
EM (ES): [MH]^{+} = 462;
[M+Na]^{+} = 484; [M-1]^{-} =
460.
Análisis elemental: calculado: C 67,68, H 5,86,
N 9,11; hallado: C 67,65, H 5,88, N 9,13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta =
0,87-1,03 (t, 3H, CH_{3}), 1,55 (s, 9H, CH_{3}),
1,7-1,9 (ancho, 1H, OH), 1,92-2,1
(m, 2H, CH_{2}), 3,26-(3,32-3,38) 3,44 (dd, 2H,
CH_{2}), 5,13-(5,21-6,36) 5,44 (dd, 2H, CH_{2}),
6,35-(5,41 -5,62) 5,68 (dd, 2H, CH_{2}), 7,43-7,50
(m, 2H, CH + CH_{Ar}), 7,60-7,65 (t, 1H,
CH_{Ar}), 7,88-7,95 (t, 2H, CH), 8,86 (s, 1H,
CH_{Ar}).
RMN ^{12}C (CDCl_{3}) \delta = 8,3; 27,9;
35,8; 42,7; 53,4; 62,4; 73,9; 82; 101,1; 122,9; 123,4; 125,1; 125,5;
128,3; 130,1; 130,4; 132,5; 142,1; 144,7; 149,0; 151,6; 156,4;
160,0; 171,6.
El análisis por HPLC de (R,S) ST 2127 en una
columna quiral usando un detector de dicroismo circular reveló la
separación de los dos enantiómeros.
Los enantiómeros de (R,S) ST 2127 se aislaron
por HPLC mediante cromatografía preparativa en una columna quiral
con las siguientes condiciones:
columna: (S,S). DACH-DNB
5/100;
eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/n-HEXANO (80/20) + MetOH al 1%;
caudal: 1 ml/minuto;
T: 22ºC;
Detector UV a \lambda 360 nm.
La primera fracción en eluir con e.e. del 99,46%
corresponde a (+) ST2127 = ST2522 al que se le atribuyó la
configuración R por analogía con las camptotecinas con
[\alpha]D positiva.
CI_{50} = 18 nM \pm 0,2 (H460).
La segunda fracción en eluir con e.e. del 99,46%
corresponde a (-) ST2127 = ST2523 con [\alpha]D = - 48,11
\pm 0,16 (c = 1,17; CHCl_{3} - MetOH 4:1).
La configuración S se atribuyó a ST2523 por
analogía con las camptotecinas con [\alpha]D negativa.
CI_{50} = > 200 nM (H460).
Ejemplo
2
A una solución de 510 mg (1 mmol) de 4a en 10 ml
de CH_{3}COOH se añadieron 400 mg (2,5 mmol) de PhCH_{2}
ONH_{2}\cdotHCl; la solución se protegió de la luz y se agitó a 80ºC durante 16 horas. El CH_{3}COOH se eliminó después por evaporación. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de sílice (eluyentes: CH_{2}Cl_{2}/dioxano 9/1). Se obtuvieron 223 mg de producto en forma de un sólido amarillo (0,45 mmol, rendimiento del 45%).
ONH_{2}\cdotHCl; la solución se protegió de la luz y se agitó a 80ºC durante 16 horas. El CH_{3}COOH se eliminó después por evaporación. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de sílice (eluyentes: CH_{2}Cl_{2}/dioxano 9/1). Se obtuvieron 223 mg de producto en forma de un sólido amarillo (0,45 mmol, rendimiento del 45%).
C_{20}H_{25}N_{3}O_{5} (495,5); p.f.
(descomp.) = 263ºC;
R_{F} = 0,48 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5).
EM (ES): [MH]^{+} = 496;
[M+Na]^{+} = 518; [M-1]^{-} =
494.
Análisis elemental: calculado: C 70,30, H 5,05,
N 8,48; hallado; C 70,33, H 5,09, N 8,47.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta =
0,95-1,02 (t, 3H, CH_{2}),
1,99-2,06 (m, 2H, CH_{2}),
3,04-(3,08-3,18)3,42 (dd, 2H, CH_{2}), 5,32
(s, 2H, CH_{2}), 5,42-(5,44-5,63) 5,70 (dd + s,
4H, CH_{2} + CH_{2}), 7,33-7,56 (m, 5H,
CH_{Ar}), 7,63-7,69 (m, 2H, CH + CH_{Ar}),
7,80-7,84 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,16-8,22 (m, 2H, CH_{Ar}), 9,10 (s, 1H, CH).
RMN de ^{18}C (CDCl_{3}) \delta = 8,4;
36,5; 42,6; 52,9; 62,2; 73,6; 78,1; 101,1; 123,0; 123,1; 125,3;
126,2; 128,3; 128,5; 128,8; 129,1; 130,3; 130,4; 131,4; 136,5;
144,0; 144,4; 149,2; 152,5; 156,4; 159,7; 172,1.
Claims (13)
1. Compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1} es un grupo
-C(R_{5})=N-O-R_{4}, en
el que R_{4} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o alquenilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, o un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, o un grupo
(cicloalquil
C_{3}-C_{10})-alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, o un grupo
arilo C_{6}-C_{14}, o un grupo (aril
C_{6}-C-{14})alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, o un grupo
heterocíclico o un grupo heterocicloalquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, conteniendo
dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de un
átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, y/o un átomo de oxígeno y/o de
azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico o
heterocicloalquilo opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o
más grupos que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, fenilo, ciano, nitro, y
-NR_{6}R_{7}, en el que R_{6} y R_{7} que pueden ser iguales
o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}
lineal o ramificado, el grupo -COOH o uno de sus ésteres
farmacéuticamente aceptables; o el grupo -CONR_{8}R_{9}, en el
que R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado; o
R_{4} es un resto aroilo
C_{6}-C_{10} o
aril(C_{6}-C_{10})sulfonilo,
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de:
halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NR_{10}R_{11}, en el que
R_{10} y R_{11}, que pueden ser iguales o diferentes, son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado; o
R_{4} es un resto poliaminoalquilo; o
R_{4} es un resto glucosilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquenilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, (cicloalquil
C_{3}-C_{10})-alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, arilo
C_{6}-C_{14}, (aril
C_{6}-C_{14})alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado;
R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o
diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado;
n = 1 ó 2,
los N_{1}-óxidos, las mezclas racémicas, sus
enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus
mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición
de que, en la fórmula (I), R_{1}, R_{2} y R_{3} no pueden ser
simultáneamente hidrógeno.
2. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que, en la fórmula (I), n es 1.
3. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 2, que se seleccionan del grupo que consiste en:
- -
- R,S-7 -metoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-etoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-isopropoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(2-metilbutoxi)iminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(1 -t-butoxi)iminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(4-hidroxibutoxi)iminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-trifenilmetoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-carboximetoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-aminoetoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(N,N-dimetilaminoetoxi)iminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-aliloxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-ciclohexiloxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-ciclohexilmetoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-ciclooctiloxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-ciclooctilmetoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-benciloxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(benciloxi)iminofenilmetil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(1 -benciloxi)iminoetil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(1-t-butoxi)iminoetil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-p-nitrobenciloxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-p-metilbenciloxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-pentafluorobenciloxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-p-fenilbenciloxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(2,4-difluorobencilmetoxi)iminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(4-t-butilfenilmetoxi)iminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(1 -adamantiloxi)iminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(1 -adamantilmetoxi)iminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(2-naftaleniloxi)iminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(9-antracenilmetoxi)iminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(6-uracil)metoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(4-piridil)metoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-(2-tienil)metoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-[(N-metil)-3-piperidinil]metoxiiminometil-homocamptotecina;
- -
- R,S-7-hidroxiiminofenilmetil-homocamptotecina.
4. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R_{1} es hidrógeno y R_{2} y R_{3} son tal como se
definen anteriormente, que comprende:
a) reducción del grupo ceto de la posición 19 de
las camptotecinas, opcionalmente sustituido con los significados
previstos de R_{2} y R_{3}, para proporcionar el derivado
19,20-dihidroxi;
b) tratamiento del derivado obtenido en la etapa
a) con peryodato y ácido acético, para obtener la apertura del
anillo E;
c) reacción de Reformatsky del derivado obtenido
en la etapa b);
d) formación del anillo E, en el que n es 1 ó
2.
5. Procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R_{1} es un grupo
-C(R_{5})=N-O-R_{4} y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definen
anteriormente, que comprende:
a) transformación de la camptotecina,
opcionalmente sustituida con los significados previstos de R_{2} y
R_{3}, en 7-(dimetoximetil)camptotecina;
b) reducción del grupo ceto de la posición 19 de
la 7-(dimetoximetil)camptotecina, proporcionando el derivado
19,20-dihidroxi;
c) tratamiento del derivado obtenido en la etapa
b) con peryodato y ácido acético, para obtener la apertura del
anillo E;
d) reacción de Reformatsky del derivado obtenido
en la etapa c);
e) tratamiento del compuesto obtenido en la
etapa d) con una oxima de la fórmula R_{4}ONH_{2} y formación
simultánea del anillo E, en el que n es 1 ó 2.
6. Uso de 7-(dimetoximetil)camptotecina
como producto intermedio en el procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 como medicamentos.
8. Composición farmacéutica que contiene una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo
con las reivindicaciones 1-3 mezclada con vehículos
y excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Composición farmacéutica que contiene una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo
con las reivindicaciones 1-3 mezclada con vehículos
y excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente combinada
con otro ingrediente activo.
10. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 9, en la que el otro ingrediente activo es un agente
anticanceroso.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3, para la preparación de un
medicamento con actividad de inhibición de topoisomerasa I.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11
para la preparación de un medicamento de utilidad para el
tratamiento de tumores.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11
para la preparación de un medicamento de utilidad para el
tratamiento de infecciones parasitarias o virales.
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