TWI325866B - Camptothecins with a modified lactone ring - Google Patents

Description

1325866 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 此處所述本發明係關於可作爲藥物的化合物，特別是 具有經結構修飾内酯環的喜樹鹸衍生物，其製法，其作爲 - 賦予形態異構酶I抑制活性的活性劑之使用及含有彼作爲 活性成份之藥用組成物。 【先前技術】 喜樹驗是一種生物驗，其最初由 Wall等人自 Camptotheca acuminate (—種中國原生植物，屬 Nyssaceae 屬）分離出（J.Am.Chem.Soc·,8 8,3 8 8 8 -3 8 90 ( 1966))。此分子由五環結構構成，其E環具內酯，基本 上具細胞毒性。 喜樹鹼之回顧及其作爲藥物的相關問題，及這些問題 的解答見於申請人提出申請的歐洲專利案EP 1 044977。 至於基本上使喜樹鹼能夠發揮其藥用活性的內酯環的 問題，一個尙未能完全解決的問題是環本身的安定性，此 又會影響藥物的半生期》

Societe d e Conseils d e Recherches et d，A p p 1 i c a t i ο n s Scientifiques提出申請並於09.01.1997印行的專利申請案 W09 7/0 0876號描述喜樹鹼，其中，內酯環自其原羥基 內酯結構修飾成/9 -羥基內酯結構（同喜樹鹼），使得內 酯環高至6至7員。這些化合物抑制形態異構酶idNA 弛緩活性並賦予抵禦數種腫瘤腺體的細胞毒素活性。0- -5- (2) (2)1325866 羥基內酯結構定義爲內酯，其包含增補用的碳原子存在於 羧基碳原子和羥基內酯結構中之帶有^的羥基中之碳 原子之間。欲提高內酯環安定性，本發明者建議增補碳原 子上具取代基及指出的取代基是低碳原子和低碳烷氧基、 鹵素或羥基。提及的專利申請案中未提供內酯環安定性獲 改善的證明。後續專利申請案中，相同申請人的 WO98/28304 ( 02.07.1998印行）進一步描述具/3 -羥基內 酯結構的喜樹鹼，此處，羥基以能夠使其於活體中復原的 基團官能化，藉此有效地提供前述專利申請案中所述分子 的前驅藥，及亦解決此技術目前狀態中的藥物嚴重副作用 。此處，也沒有實驗證實已解決技術方面的問題。 J.Med.Chem·,1998,41 ( 27) ,5410-5419 中，前述專利申請 案的相同發明者指出，內酯在位置7可提高內酯環的安定 性，並因此作爲精心製作其他喜樹鹼衍生物之可茲利用的 模型。此請參考 Bioorg.Med.Chem.Lett.，9，（ 1 999 ) 2599-2 6 0 2 ; Biochemistry, 1 999,38,1 5556-1 5563 ; Cancer

Research，5 9,293 9-2 943。同喜樹鹼的A和B環的其他修飾 述於 W Ο 0 0/6 1 1 4 6，U n i v er s i t y of Pittsburgh 等人， 19.10.2000 印行，及 J.Med.Chem·，1999,42,3018-3022 用 於所謂的"homosilatecans"，其爲有效的安定形態異構酶 I 抑制劑。經進一步修飾的同喜樹鹼述於 J.Med.Chem.,2000,4 3,22 8 5 -22 89,Anti-cancer Drug Design, (2001)，12,9-19，此處因A環的氟化而提高抗癌活性。 亦請參考 Anti-cancer Drug Design, ( 2001 )，]6,27-36’ (5) (5)1325866 n=1 或 2 ， Z選自氫、直鏈或支鏈Cr C4烷基； N i -氧化物、消旋混合物、它們的個別鏡像物、它們 的個別非鏡像立體異構物 '它們的混合物和它們的藥用可 接受鹽類，但在式（I)中，和R3不可同時爲氫。 本發明包含使用前述式（I)和（Π)化合物作爲藥 物的活性成份，特別是用於可作爲形態異構酶I抑制劑的 藥物。衍生自形態異構酶I抑制作用的治療應用中，吾 等必須提及腫瘤治療和寄生蟲或病毒感染。 本發明包括含有式（I)和/或式（II )化合物作爲 活性成份的藥用組成物，與藥用可接受媒質和賦形劑之摻 合物。 本發明亦包括式（I)和（11)化合物之製法，及它 們的關鍵中間產物。 【實施方式】 本發明架構中，直鏈或支鏈Ci-Cs烷基的例子包括甲 基、乙基、丙基、丁基、戊基和它們的可能異構物，如： 異丙基、異丁基和第三丁基。 支鏈或直鏈CrC5烯基是亞甲基、亞乙基、乙烯基、 烯丙基、炔丙基、伸丁基和伸戊基，碳一碳雙鍵可位於伸 烷基環的各個可能位置，可允許異構化時，其亦可爲支鏈 〇 C3-C1D環烷基的例子有環丙基、環丁基、環戊基、環 -9- (6) (6)1325866 己基、環辛基和多環狀環，如：金剛烷基。 直鏈或支鏈（c3-c丨〇)環烷基-(Cj-Cs)烷基的例子 有環丙基甲基、2-環丙基乙基、1-環丙基乙基、3-環丙基 丙基' 2-環丙基丙基、1-環丙基丙基、環丁基甲基、2-環 丁基乙基、1-環丁基乙基、3·環丁基丙基、2-環丁基丙基 ' 1·環丁基丙基、環己基甲基、2-環己基乙基、卜環己基 乙基、3-環己基丙基、2-環己基丙基' 1-環己基丙基、5-環己基戊基、3-環己基戊基、3-甲基-2-環己基丁基、1-金 剛基乙基、2-金剛基乙基、金剛基甲基。 直鏈或支鏈（C6-C,4)芳基或（C6-CM)芳基-(C】-C5 )烷基的例子有苯基、1-或2-萘基、蒽基 '苯甲基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基乙基、2-蒽基丙基、1·蒽 基丙基、萘基甲基、2-萘基乙基、1-萘基乙基、3-萘基丙 基、2-萘基丙基、萘基丙基、環己基甲基、5-苯基戊基 、3-苯基戊基、3-甲基-2-苯基丁基。 直鏈或支鏈雜環狀或雜環-(Ci-C5 )烷基的例子有噻 嗯基、D奎啉基、吡啶基、N -甲基哌啶基、5 -四唑基、2 _ ( 4,5 -二羥噁唑基）、1，2,4 -噁二唑啉-3 -基-5 -酮、嘌呤和唆 啶鹸、如：尿嘧啶，其如前文一般定義地視情況經取代。 (C6-Cic)芳醯基的例子有苯甲醯基和萘醯基。 (C6-C1G)芳基磺醯基的例子有甲苯磺醯基和苯甲_ 基磺醯基。 所謂的鹵素是氟、氯、溴和碘。 經取代的基團的例子有五氟苯基、4-苯基-苯甲基、 -10- (8) (8)“25866 '芳基、芳基-烷基、雜環或雜環烷基可經〜 gn ^ 夕個基團 取代’取代基選自：鹵素、羥基、Cl-C5烷基、c p ^ L 1 _c5 焼 氧基、苯基、氰基、硝基和-NIUR7，其中Re和r7可相同 或相異’是直鏈或支鏈（CrCs)烷基、-COOH基團或其 藥用上可接受的酯之一；或-CONR8R9基團，其中 R8和 夂9可相同或相異，是氫、直鏈或支鏈（CrCs )烷基，此 根據前述定義。 特別佳的第一類化合物含括式（I )化合物，其具7-員內酯環，其中，特別是： R，S-7·甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7-乙氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7_異丙氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R,S-7-(2-甲基丁氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； R,S-7-(l -第三丁氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼（ ST2127 )； R，S-7-(4-羥基丁氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7-三苯基甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹸； R，S-7-羧基甲氧基亞胺基甲基·同喜樹鹼； R，S-7-胺基乙氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7-(N,N-二甲基胺基乙氧基）亞胺基甲基-同喜 樹鹼； R,S-7-烯丙氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7-環己氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7-環己基甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； (9) (9)1325866 R,S_ 7-環辛氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R,S-7-環辛基甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7-苯甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼（ST2M3); R,S-7-(苯甲氧基）亞胺基苯基甲基-同喜樹鹼； R，S-7-(l-苯甲氧基）亞胺基乙基-同喜樹鹼； R,S-7-( 1-第三丁氧基）亞胺基乙基-同喜樹鹼； R，S-7-對-硝基苯甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R,S-7-對-甲基苯甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7-五氟苯甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R,S-7_對-苯基苯甲氧基荜胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7- ( 2,4-二氟苯甲基甲氧基）亞胺基甲基-同喜樹 鹼； R，S-7- (4-第三丁基苯基甲氧基）亞胺基甲基-同喜樹 鹼； R，S-7-(l_金剛基氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7- ( 1-金剛基甲氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； 11，3-7-(2-萘氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7-(9-蒽基甲氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； R,S_7-(6-尿嘧啶基）甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R，S-7- (4-吡啶基）甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R,S-7- (2-噻嗯基）甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； R,S-7-[(N-甲基）-3-哌啶基]甲氧基亞胺基甲基·同 喜樹驗； R，S-7-羥基亞胺基苯基甲基-同喜樹鹼。 -13- (10) (10)1325866 這些化合物中，最佳者是R，S-7-(l_第三丁氧基）亞 胺基甲基-同喜樹鹼（ST2127)和R，S-7-苯甲氧基亞胺基 甲基-同喜樹鹼（ST2143 )。 特別佳的第二類化合物含括式（11 )化合物’其具5 員內酯環並具有前述類型的Ri定義。

這些化合物中，最佳者是U〇-[(E) ·(第三丁氧基 亞胺基）甲基]-3 -乙基-1，13 -二酮基-11 ,13 -二氫-1H，3H -呋 喃吲哚嗦[l，2-b]D奎啉-3-基}醋酸（ST2196 ) 、 ( 10-{ ( E )·[苯甲氧基亞胺基]甲基}-3-乙基-1,13-二酮基-11，13-二 氫-1H,3H-呋喃[3、4·:6,7]吲哚嗪[l，2-b]哮啉-3-基）乙酸（ ST2 285)和（3-乙基-1，13-二酮基-11，13-二氫-1}1，3}1-呋喃 [3，，4，：6,7]吲哚嗉[l，2-b]D奎啉-3-基）乙酸（ST2085 )。 本發明的第一個較佳實施例中，關於通式（I)化合 物’此處的內酯環是7 -或8·員。本發明的第二個較佳實 施例中，關於通式（11)化合物，此處的內醋環是5 -員。 下述方法以根據本發明的較佳化合物爲例，式（I ) 化合物製自下列方法。 • 14 - (11) 1325866

嫻於此技術者可明顯看出此程序用於所有式（I )和 (II)涵蓋的化合物，這是因爲此方法充份描述得到具Τα-員內酯 環的兩 種類型 化合物 ，另 一方面 ，得到 5-員環 · 之故。位置7取代基不同的兩種表示式涵蓋各式各樣化合 物之製備。 此製法廣泛且完整述於前述ΕΡ 1 04977。 φ 至於其中的R!是氫的式（I )和（II )化合物，起始 化合物是喜樹鹼，其位置8和9視情況地經根據前述定義 的R2和R3基團取代。 其不是氫的式（I)和（II)化合物中，位置7的 官能化作用得到最終產物發生於喜樹鹼的原內酯環經修會市 之後，其放大至7或8員和其限制於5員。就此目的，已 經證實必須尋求用於合成途徑的適當中間產物。關鍵φ胃 產物是7_ (二烷氧基甲基）喜樹鹼。此新穎化合物是本 -15· (12) (12)1325866 發明的另一標的。其中，較佳化合物是7-(二甲氧基甲 基）喜樹鹼。在無機酸（如：硫酸）和適當氧化系統（如 :硫酸鐵/過氧化氫）存在時，此喜樹驗與所欲醇（其亦 可作爲反應介質）反應，之後與氧化劑（如：二氧化錳） 反應得到7·(二烷氧基甲基）喜樹鹼。 喜樹鹼或其7-(二烷氧基甲基）-衍生物進行位置19 的羰基選擇性還原反應，得到相對應的19,20·二羥基衍生 物。此還原反應於還原劑（如：A1或B的混合氫化物， 圖表中的例子是硼氫化鈉，1至10當量）存在時，於醇 系溶劑存在時於室溫至50°C進行1至1 6小時。之後蒸發 溶劑，粗產物用於後續步驟，此處，E環（19,20-二羥基 衍生物形式）以〗至1 0當量氧化劑（如：過碘酸鹽或醋 酸鉛）開環。此反應可以便利地於有機溶劑（如：甲苯、 二氯甲烷或醋酸）中於室溫至5 0 °C進行1至24小時。在 真空中移除溶劑，產物最後以層析術或一些其他對等方式 移除。藉此得到的中間產物之後溶解於適當溶劑介質（以 溶劑混合物爲佳）中，之後進行習知的Reformatsky反應 ，其中，視式（I)或（II)中的η値而定，適當地選擇 ω -溴羧酸。此處，本發明之關於式（I )化合物的實施例 中，Reformatsky反應產物溶解於適當溶劑混合物（如： 二氯甲烷、醋酸和二甲基甲醯胺）中，視情況地有酸（如 :三氟醋酸或路易士酸）和縮合劑（二環己基碳化二亞 胺-DCC-或1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氯 化氫）或脫水劑（如：硫酸鈉或鎂或分子篩）存在，於其 (13) 1325866 中添加】至10當量適當羥基胺NH2OR4，亦爲鹽形式，其 中R4具有前述意義，此進行〗至24小時，溫度由室溫至 溶齊!1沸點’得到最終式（I )化合物。移除溶劑和最終純 化（如：藉層析法）而得到最終產物。或者，本發明的第 二個較佳實施例（即，其內酯環爲5-員的式（II )化合物 )中’ Re format sky反應產物溶解於有機溶劑（如：二氯 甲烷、醋酸和乙腈）混合物中之後，以1至10當量氧化 劑（如：鉻酸、二鉻酸吡啶—PDC —氧化錳，Na2Ru〇4 ) 於0°C至溶劑沸點處理3 〇分鐘至24小時。之後於真空移 除溶劑，產物藉層析法純化。所得化合物溶解於適當有機 溶劑（如：二氯甲烷）或含水溶劑中，以有機或無機酸（ 如：三氟醋酸、氫氯酸或過氯酸）於〇 t至溶劑沸點進行 酸解反應達1至24小時。之後移除後者，藉結晶法分離 產物。有需要時，產物最後與羥基胺NH2OR4反應。如果 希望得到其Z是氫的式（II )化合物，此處所述方法得到 的化合物根據嫻於此技術者習知的習用酯水解法，經適當 處理而釋出羧官能性。 與羥基胺NH2OR4之反應廣泛述於前述專利案EP 1044977號，此如同可能的N-氧化物之製備。 以報導於文獻的習用方法得到藥用可接受的鹽，此處 不須任何進一步描述。 本發明中所述化合物是形態酶 I抑制劑，因此可作 爲藥物，特別可用以治療可因抑制該形態酶而獲益的疾病 。特別地，根據本發明之化合物展現抗增生活性並因此基 -17- (14) (14)1325866 於它們的治療活性而使用，其並具有物化性質使其適用以 調配藥用組成物》 此藥用組成物含有至少一種式（I )和/或式（11 ) 化合物作爲活性成份，其量得以製造顯著療效。本發明涵 蓋的此組成物全然爲習用者並可藉藥品工業一般實施的方 法得到。根據施用途徑，此組成物是固體或液體形式，適 用於口服、非經腸施用或靜脈施用。根據本發明之組成物 含有活性成份、至少一種藥用可接受的媒質或賦形劑。特 別有用的是調合輔助劑，如：助溶劑、分散劑、懸浮劑和 乳化劑。 式（I)化合物亦可與其他活性成份（如：其他抗腫 瘤藥或其他具抗寄生蟲或抗病毒活性的藥物）倂用，其爲 獨立形式或單一製劑形式。 根據本發明之化合物可作爲具抗腫瘤活性的藥物，例 如’用於肺癌（如：非紅血球增生的肺癌）或結腸直腸或 前列腺腫瘤或神經膠質瘤。 已使用抗增生活性試驗作爲評估細胞毒性潛能的方法 ’於人體腫瘤細胞的細胞系統中分析根據本發明之化合物 的細胞毒性。 所用細胞線體是非細胞性肺腺癌，此爲所謂的NCI H460 ’屬NSCLC (非小細胞肺癌）類型。 抗癌活性 欲評估根據本發明之化合物的效能，評估它們抵禦非 -18- (15) (15)1325866 細胞增生肺癌細胞腺體（NCI-H460 )的細胞毒性。得自 American Type Culture Collection ( ATCC)的細胞以 50 微克/毫升濃度維持於含有1 0%牛胎盤血淸和艮他黴素硫 酸鹽的RPMI 1640培養基（GIBCO)中。 細胞以250微升植於96槽盤中並於37°C培養24小 時。隔天將硏究的化合物以1//M至0.004/iM濃度添加 ，細胞於37°C、含5%C02的濕環境中再培養2小時。細 胞淸洗3次，每次翻轉盤並添加PBS。每個槽添加2 00微 升含有10%FCS的PRMI 1640培養基，每個盤再於37 培養7 2小時。第5天，翻轉此盤以移除生長介質，每個 槽添加200微升 PBS和50微升80%冷 TCA。盤於冰中 培養至少1小時。翻轉以移除TC A ;盤三度浸於蒸餾水中 以達淸洗目的，先後於吸墨紙上和以熱空氣乾燥。200微 升〇.4%sulforodamine B (於1 %醋酸）加至所有槽中。此 盤再於室溫培養30分鐘。翻轉以移除sulforodamine B: 盤三度浸於1 %醋酸中以便淸洗，之後於吸墨紙上和以熱 空氣乾燥。200微升Tris base l〇mM加至所有槽中，盤旋 轉至少 20分鐘。使用 Multiskan分光光度計測定於 540nm處的光學密度。 附表1列出IC 5 〇値，即，能夠抑制5 0 %細胞存活的 濃度’檢視各種化合物，使用ALL FIT軟體進行。 1325866 (16) 附表1 產物 NCI-H460 ST2084 IC5〇 ( μιη ) >1 ST2085 >1 ST2127 0.026 ST2143 0.007 ST2196 >1 ST2285 >1

下列實例進一步說明本發明，請參考前面所列圖表。 製備1 7-(二甲氧基甲基）喜樹鹼（ST2337)之合成 1 .53g ( 4.4mmol )喜樹鹼於92ml甲醇中之懸浮液以 冰浴冷卻並攪拌時，緩慢添加9.2ml 96% H2S04，使混合 物溫度維持低於50°C。藉此得到的懸浮液加熱至迴餾溫 度；達5〇°C時，添加46mg FeS04«7H20，之後逐滴添加 3m] 3 0% H202，使反應維持於迴餾溫度。反應物攪拌2小 時，以TLC檢視起始物消失情況。反應完全時，將懸浮 液冷卻至25°C並添加2.8ml Μη02 ;混合物攪拌2小時， 藉TLC檢視中間產物消失情況。之後使此懸浮液濾經置 於Gooch濾器上的塞里塑料層。濾過的溶液濃縮至25ml ，之後倒入NaHC03水溶液中，以得到PH6的溶液。濾出 -20- (17) 1325866 沉澱物並於矽石層析管柱上純化（沖提液：CH2Cl2/MeOH 9 9 /1 )。得到 1 . 0 2 g ( 2.4 2 m m ο 1，5 5 % )產物，其爲黃色 固體。 C23H22N206(422,4); m.p(分解）= 201°C ;

Rf=0.5 (CH2Cl2/MeOH 92/8)。 MS (IS): [M + Na] + = 445 ； [M-l]' = 421. 元素分析：計算値·· C 65.40，H 5.21，N 6.64;

實驗値：〇 65.37,115.22”6.67· NMR (CDC13)5 =1.00-1.〇6(t，3H，CH3)， 1.82- 1.9 7 (m,2H,CH2), 3.40(s，3H，CH3)，3_43(s，3H,CH3), 5.28-(5.33 -5.72)-5.7 8 (dd,2H,CH2), 5.47(s,2H,CH2),6.24(s,1H,CH), 7.62-7.70(m,2HsCH + CHAr),7.78-7.84(t,lH,CHAr), 8.23 - 8.3 3 (m,2H,CHAr).

13C NMR (CDC13)<5 = 8.0 ； 31.9 ； 52.1 ； 52.9 ； 53.2 ； 66.7 ； 72.9 ； 98.1； 100.5 ； 119.0 ； 124.6 ； 125.9 ； 127.8 ；128.4 ； 130.5 ； 138.4 ； 146.2 ； 149.4 ； 150.2 ； 152.7 ； 158.0； 174.1. 製備2 中間產物2a之合成 在 2.12g ( 56mmol，3.3 當量）NaBH4 於 70ml MeOH 中之溶液中添加7.2g(17mmol)7-二甲基-縮醛喜樹鹼（ -21 - (18) 1325866 1 a ):藉此得到的混合物於室溫攪拌I小時。此操作終了 時，添加丙酮以摧毀過量的NaBH4，使溶液乾燥。反應粗 產物以加壓層析法於矽石管柱上純化（沖提液： CH2Cl2/MeOH 92/8 CH2Cl2/MeOH 7/3 )，得到 3.7g ( 8.7mmol，51%)產物，其爲黃色固體。 C23H24N206 ( 424.5 ) ; Rf = 〇.4 1 (第一種異構物），0.35 ( 第二種異構物）（CH2Cl2/MeOH 92/8)·

MS (IS) ： [MH] + = 425 ； [M + Na] + = 447 ； [M-l]* = 423. 元素分析：計算値：C 65.09，H 5.66，N 6.60; 實驗値 C 65.12，H 5.68，N 6.57. 'H NMR ( DMSO-de ) δ =0.84-0.90 ( t,3H,CH3 ), 1.65 - 1.73 ( m,2H,CH2) ,3.38 ( s56H,CH3), 4.43 -(4.50-4.57),4.64 ( dd,2H,CH2 ) ,4.98 ( s51H,CH ) ,5.28 ( s,2H,CH2 ) ,6.32 ( s,1H5CH ) ,7.38 ( s,lH,CH ) ,7.66-7.73 ( t,lH,CHAr) ,7.8-7.88 ( t,lH,CHAr),

8.14-8.17 ( d，lH，CHAf) ,8.3-8.33 ( d，lH，CHAr). I3C NMR ( DMSO-d6 ) 6 = 7.6 ； 32.4 ； 50.7 ； 5 3.1 ； 53.5 ； 58.2 ； 70.1 ； 78.3 ； 92.5 ； 96.0 ； 98.4 ； 100.3 ； 123.1 i 124.9； 127.3； 129.4； 129.9； 137.6； 142.3； 148.3；150.1 ;153.1;157.1. 製備3 中間產物3a之合成 在 5.52g (】3mmol) 2a 於 100ml CH3COOH 中之溶液 -22- (19) (19)1325866 中添加4.17g NaI〇4 ( 19.5mmol，1.5當量）。此混合物於 室溫攪拌16小時，此操作終了時，濃縮此溶液並以 CH2C12稀釋，之後以NaHC03萃取至中性pH。有機相以 Na2S04乾燥並蒸乾。以加壓層析法於矽石管柱上純化( 沖提液：CH2Cl2/MeOH 98/2 )。得到 3 · 5 8 g ( 8 · 4 8 m mo 1， 65%)產物，其爲黃色固體。 C23H22N2O6 ( 422.4 ) ; m.p.(分解·）=1 50。(：；

Rf= 0.6 ( CH2Cl2/MeOH 95/5) · 元素分析：計算値：C 65.40，H 5.21，N 6.64; 實驗値 C 65.3 9，H 5.23,N 6.61. MS ( IS) ： [MH] + = 423 ； [M + Na]+ = 445. NMR ( DMSO-d6 ) <5 =1.07-1.2 ( t,3H,CH3 ), 2.96-3.3 ( m52H,CH2) ,3.37 ( s,6H,CH3), 5.12 ( s,2H,CH2) ,5.18 ( s,2H,CH2) ,6.37 ( s,lH,CH) 5 7.38 ( s,lH,CH) ,7.73 -7.79 ( t,lH,CHAr), 7.86- 7.92 ( t，lH，CHAr)，8_16-8.20(d,lH，CHAr)， 8.27 ( s，lH，CH)，8.33-8_37 ( d，lH,CHAr). 製備4 中間產物4a之合成 7.6g(116mmol)鋅於60ml無水（經蒸餾的）Et20 中之懸浮液維持於氬氣下並攪拌，其藉逐滴添加〇.87ml ( 6.8mmol)氯三甲基矽烷而活化。此懸浮液攪拌15分鐘， 之後至迴餾溫度。移除油浴之後，逐滴添加17.5ml ( -23- (20) 1325866

118mmol)第三丁基溴醋酸鹽，其添加速率使得混合物維 持於迴飽溫度·得到無色溶液。恢復加熱之後，反應物維 持於迴餾溫度〗小時；此期間終了時，添加2.3 g ( 5 · 4 5 m m 〇丨）3 a於4 5 ηι丨無水（經蒸餾的）T H F中之懸浮液 ，使反應物維持於氬氣下。藉此得到的混合物於迴餾溫度 攪拌。1小時之後，此混合物成爲黃色溶液，分散於 200ml氯化銨飽和溶液中，並以CH2C12萃取；有機相於 NazSO#上乾燥，蒸發溶劑，粗產物藉加壓層析法於矽膠 上純化（沖提液：CH2C12 CH2Cl2/MeOH 98/2)。得到 l-6g(3.14mmol，58%)產物，其爲黃色固體。 C28H34N2O7 ( 5 10.6) ; m.p.(分解·）= 1 90°C;

Rf= 0.3 ( CH2Cl2/MeOH 98/2)；

Rf= 0.5 ( CH2Cl2/MeOH 95/5). MS ( IS) ： [MH]+ =511 ； [M + Na] + = 5 3 3 ； [M-1 ]' = 509. 元素分析：計算値：C 65.88,H 6.67，N 5.49;

實驗値：C 66.005H 6.68，N 5.47. 'H NMR ( CDC 1 3 ) <5 = 0.90-0.95 ( t，3H，CH3)，1_38 ( s，9H，t-Bu), l’93-2,〇8(m，2H，CH2)，2,8 -(2,86-3,0 8)3，14 ( dd，2H，CH2)， 3-4 ( s56H,CH3 ) ,5.06(5.01-5.13)-5.17 ( d,2H,CH2), 5-47 ( s,2H,CH2) ,6.24 ( s,lH,CH) ,7.47 ( s,]HsCH), 7.64-7.69 (t，lH，CHAr) ,7.7 9- 7.84 (t，lH，CHAr), 8-23 -8.3 2 ( m52HsCHAr ). ，3C NMR ( CDC 1 3 ) δ =8.4 ； 28.2 ； 34.8 ； 45.5 ； 52.0 ； -24- (21) 1325866 53.0 ; 53.1 ; 59.1 ; 82.7 ; 100.6 ; 101_0; 124.8 ; 125 9 128.0 ; 128.2 ; 130.0 ; 130.4 ; 130.5 ; 138.6 ; 142.4 148.9 ； 152.9 ； l55.2;162.6;1 72.6. 製備5 中間產物5 a之合成

383mg(〇.75mmol) 4a 和 564mg(1.5mm〇l，2 當量 )PDC懸浮於4ml無水dch中；藉此得到的混合物於 室溫攪拌。1 6小時之後，蒸除溶劑，藉此得到的粗產物 藉加壓層析法於矽石管柱上純化（沖提液：CH2Cl2/Me〇H 99/1) ’ 得到 280mg ( 0.55mmol，74%)產物。 C28H3〇N2〇 7 ( 5 06.5 ) ; m.p (分解）=210。(：；

Rf=0.64 ( CH2Cl2/MeOH 95/5) MS ( IS ) ： [M + Na]+ = 529 ； [M-l]* = 505. 元素分析：計算値：C 66.40,H 5.93,N 5.53;

實驗値：C 66.42,H5.96，N5.53. 'H NMR ( CDC 1 3 ) 6 = 0.83 -0.90 ( t，3H，CH3 )， 1.33 (s，9H，CH3 ) ,1.97(2.06-2.1 5 )， 2·24 (兩個多重峰，2H，CH2) ,2.90-(2.95-3.00), 3.05 ( dd,2H,CH2 ) ,3.42 ( s,6H,CH3) ,5.58 ( ss2H,CH2), 6.28 ( s,lH,CH) ,7.39 ( s,lH,CH), 7.68-7.76 (t,lH;CHAr) ,7.82-7.8 8 (t，lH，CHAr), 8.2 3 - 8.2 7 ( dJH,CHAr) ,8.3 3 - 8.3 7 ( d,lHsCHAr). 13C NMR ( CDCJ3) 5=7.6； 28.1 ； 31.6； 43.8； 52.5； -25- (22) 1325866 53.1 ； 53.2 ； 82.2 ； 85.0 ； 93.8 ； 100.5 ； 114.3 ； 124.9;126.4;129.1 ； 130.5； 130.9； 139.1;149.4； 151.8; 152.4;156.2;167.0;167.4;169.9. 實例1

{1〇-[(Ε)-(第三丁氧基亞胺基）甲基]-3·乙基·1,13 -二酮基-1 1，13-二氫-1Η，3Η-呋喃[3Ί6,7]吲哚嗪[l，2-b] 口奎啉-3-基}乙酸（ST2196) 在 71mg(0_14mmol) 5a 於 1.4ml CH3COOH 的溶液 中添力口 44mg(0.35mmol，2.5 當量）tBuONH2. HC1;藉 此得到的此混合物於80°C攪拌並遮光1 6小時。之後藉蒸 發移除CH3COOH。藉此得到的粗產物維持遮光狀態，藉 層析法於矽石管柱上純化（沖提成份：CH2C12 — CH2Cl2/MeOH 85/15)。得至U 4 5 m g ( 0 · 〇 9 m m ο 1，6 8 % )產 物。

C26H25N3〇6 ( 475.5 ) : m.p·(分解）=228°C ;

Rf= 0.3 ( CH2Cl2/MeOH 9/1). MS (IS) ： [MH] + = 476 ； [M+Na] + = 49 8 ； [M-l]' = 474. 元素分析：計算値：C 65·68，Η 5·26，Ν 8.84; 實驗値：〇65.70，}15.29，\8.83· ]Η NMR ( DMSO-de ) 5 = 0.63-0.7 ( t，3H，CH3)，】.5 ( s，9H，tBU)， 2.07-2.17 ( m52H;CH2 ) ,2.9 7-(3.03 -3.23 ), 3_29 ( dd52H，CH2) ,5.36 ( s，2H，CH2) ,7.64 ( S:1H，CH)， -26- (23) (23)1325866 7.73 -7.79 ( t，lH，CHAr) ,7.89-7.96 ( t，lH，CHAr)， 8.16-8.20 ( d，lH,CHAr) ,8.60-8.63 ( d,lH，CHAr), 9.30 ( s，lH，CHAr). 13C NMR(CDC13) =7.6； 27.8； 29.9； 31.2； 42.6； 53.1 ；81.9 ； 85.2 ； 94.2 ； 114.2 ； 123.2 ； 125.8 ； 127.1 ； 129.0； 130.8； 130.9； 132.8； 142.2； 149.8； 151.7； 152.7 ； 156.2 ； 167.2 ； 170.1. 實例2 (10-{(E)-[(苯甲氧基）亞胺基]甲基}-3·乙基-1，13-二酮基-11，13-二氫-1H，3H-呋喃[3'，4’：6,7]吲哚嗪[l,2-b]li奎 啉-3 -基）乙酸（ST2285 ) 在 102mg ( 0.2mmol) 5a 於 2ml CH3COOH 的溶液中 添力口 80mg ( 0.5mmol，2.5 當量）PhCH2ONH2 - HC1 ；此 溶液於 8 0 °C攪拌並遮光 1 6小時。之後藉蒸發移除 CH3COOH。藉此得到的粗產物維持遮光狀態，藉層析法 於矽石管柱上純化（沖提成份：CH2Cl2-> CH2Cl2/Me〇H 8/2)。得至ij 62mg(0.12mmol，61%)產物。 C29H23N3 06 ( 5 09.5 ) ; m.p (分解）=188°C ;

Rf= 0.53 ( CH2Cl2/MeOH 9/1). MS ( IS) : [M + Na] + = 5 3 2 ; [M-1 ]' = 508. 元素分析：計算値：C 68.3 7，H 4.52，N 8.25 ; 實驗値：C 68.41:H 4.50,N 8.27. 'H NMR ( DMSO-d6 ) δ =0.64-0.70 ( t53H5CH3 ), -27- (24) 1325866 2.05-2.17 ( m,2H,CH2 ) ,2.84-(2.90-3.1 2), 3.18 ( dd，2H，CH2)，5·2 ( s，2H，CH2) ,5.4 ( s，2H，CH2)， 7.3 6-7,5 8 ( m，5H，CHAr) ,7.62 ( s;lH，CH)， 7.72-7.7 8 ( t, 1 H?CHAr ) , 7.8 - 5 7.9 0 ( t, 1 H, C H A r ), 8.12-8.16 ( d，lH，CHAr)，8·54·8.58( d,lH,CHAr)， 9.32 ( s, 1 H,CHAr.). 13 C NMR ( CDC1 3 ) (5=7.0； 30.6 ； 42.1 ； 52.6 ； 77.8 ；

84.8； 93.6； 113.5； 122.6； 125.2； 126.7； 128.2； 128.5 ；128.6 ； 128.9 ； 130.2 ； 130.3 ； 131.2 ； 136.0 ； 143.2 ； 149.1； 151.0； 152.0； 155.6； 166.9； 169.7； 170.1. 實例3 R，S-7-(l -第三丁氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼（ ST2127)

在 510mg(lmmol) 4a 於 10ml CH3COOH 的溶液中添 加 314mg(2.5mmoI，2.5 當量）tBuONH2· HCI;此溶液 於80°C攪拌並遮光16小時。之後藉蒸發移除CH3COOH 。藉此得到的粗產物溶解於CH2C12中並維持遮光狀態， 以水淸洗。有機相於Na2S04上乾燥，蒸除溶劑，粗產物 藉層析法於矽石管柱上純化（沖提液：CH2C12 /二噁烷 9/1 ) 並維持遮光狀態。得到1 60mg ( 0.35mmol，34% ) 黃色固體產物。 C26H27N305 ( 46 1，5) ; m_p.(分解）=2 84。(：；

Rf= 0.4 ( CH2Cl2/MeOH 95/5). -28- (25) 1325866 MS ( IS) ： [MH] + = 462 ； [M + Na] + = 484 ； [M-1 ]' = 460. 元素分析：計算値：C 67.68，H 5.86，N 9.11 ; 實驗値：C67.65，H5.88,N9.13. 'H NMR ( CDC 1 3 ) δ = 0.8 7 - 1.03 ( t，3H，CH3) ,1.55 ( s59H，CH3)， 1.7-1.9 ( broad,ΙΗ,ΟΗ) ,1.92-2.1 ( m,2H,CH2), 3.2 6-(3.3 2-3.3 8 )3.44 ( dd52H,CH2),

5.1 3 -(5.2 1 - 5.3 6) 5.44 ( dd,2H,CH2), 5.3 5 -(5.4 1 - 5.62) 5.6 8 ( dd52H,CH2), 7.43 - 7,5 0 ( m52H,CH + CHAr) ,7,60-7,65 ( t,lH,CHAr), 7.8 8 - 7.95 ( t，2H，CH)，8.86 ( s，lH，CHAr). 13C NMR ( CDC 1 3 ) δ =8.3 ； 27.9 ； 35.8 ； 42.7 ； 53.4 ； 62.4； 73.9； 82； 101.1； 122.9； 123.4； 125.1； 125.5； 128.3 ； 130.1 ； 130.4 ； 132.5 ； 142.1 ； 144.7 ； 149.0 ； 151.6； 156.4； 160.0； 1716.

使用圓形二色偵測器，（R,S ) ST 2127於對掌管柱 上的HPLC分析顯示兩種鏡像異構物分離。 利用製備層析術，（R，S ) ST 2127的對掌異構物藉 HPLC於下列條件於對掌管柱分離： 管柱：（S，S) -DACH-DNB 5/100 ； 沖提液：CH2CI2 / 正己烷（ 80/20) +l%MetOH; 流率：lml/ min ；

T ： 2 2°C -29- (26) 1325866 λ 3 60nm UV偵測器。 第一個沖提餾份爲 e.e.99.46% ，是 （+ ) ST2 127 = ST2522，其中，以具正[a]D作爲R構形特徵。 IC50= 1 8nM±0.2 ( H460 )。 第二個沖提餾份爲 e.e.99.46% ，是 （·） ST2 1 27 = ST2523，[ a ] D = - 4 8 · 1 1 ± 0 . 1 5 ( c= 1 . 1 7 ； CHC13 -MetOH 4 ： 1 )。 以具負[a]D作爲AST2 523的S構形特徵。 IC5〇^ 200nM ( H460 )。 實例4 R，S-7·苯甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼（ST2143)

在 510mg(lmmol) 4a 於 10ml CH3COOH 的溶液中添 加 400mg ( 2.5mmol ) PhCH2ONH2 · HC1 ；此溶液遮光並 於80°C攪拌16小時。之後藉蒸發移除CH3COOH。藉此 得到的粗產物藉層析法於矽石管柱上純化（沖提液： CH2C12 / 二噁烷 9/1)。得到 223mg(0.45mmol，45%) 產物，其爲黃色固體》 C29H25N305 ( 495.5) ; m.p (分解）=263°C ;

Rf= 0.48 ( CH2Cl2/MeOH 95/5). MS ( IS ) ： [MH] + = 496 ； [M + Na]+ = 5 1 8 _· [M-1 ]- = 494. 元素分析：計算値：C 70.30，H 5.05,N 8.48; 實驗値；C 70.33,H 5.09,N 8.47. 'H NN4R ( CDCI3 ) δ = 30- (27) 1325866 0.95 - 1 .02 ( t53H5CH3 ) , 1 . 9 9 - 2.0 6 ( m , 2 Η, C Η 2 ), 3,04-(3,08-3，18)3,42 ( dd，2H，CH2)， 5,32 ( s,2H,CH2 ) ,5.42-(5.44-5.63 ),

5.70 ( dd + s，4H5CH2 + CH2 ) ,7.3 3 - 7.5 6 ( m，5H,CHAr)， 7.63 -7.69 ( m，2H，CH + CHAr) ,7.80-7.84 ( t，lH，CHAr)， 8.16-8.22 ( m,2H,CHAr) ,9.10 ( s,lH,CH). l3C NMR ( CDC13) <5 =8.4 ； 36.5 ； 42.6 ； 52.9 ； 62.2 ； 73.6； 78.1;101.1； 123.0； 123.1； 125.3； 126.2； 128.3； 128.5； 128.8； 129.1； 130.3； 130.4； 131.4； 136.5； 144.0； 144.4； 149.2； 152.5； 156.4； 159.7； 172.1. 實例5 (3-乙基-1，13-二酮基-11,13-二氫-111,3}^-呋喃 [3 Ί 6，7 ]吲哚嗪[1，2 - b ]卩奎啉-3 -基）乙酸第三丁酯（ ST2084 )

在lg(2.3mmol) 4b於10ml無水CH2C12中之溶液中 添加1.73g(4.6mmol，2當量）PDC。此混合物於室溫攪 拌1 6小時。此期間終了時，使反應乾燥並以加壓層析法 於矽石管柱上純化（沖提液：CH2Cl2/MeOH 95/5 )。得到 726mg(1.68mmol’ 76%)產物，其爲黃色固體。 C25H24N2O5 ( 4 3 2.5 ) ; m.p.(分解）=190°C ;

Rf=0.5 ( CH2Cl2/MeOH 95/5). MS ( IS) ： [MH] + = 432 ； [M + Na] + = 45 5. 元素分析：計算値：C 69.44，H 5.56, N 6.48 ; -31 - (28) (28)1325866 實驗値：C 69.46,11 5.55,N6.51. 丨H NMR ( CDC 1 3 ) δ - 0.83 - 0.8 8 ( t,3H,CH3) ,1.35 ( s,9H,t-Bu), 1.95-2.27 (m(兩個多重峰），2H，CH2) ,2.91-(2_96-3.01)， 3.06 ( dd，2H，CH2 )，5 · 3 8 ( s，2 H，C H 2 ) , 7.3 6 ( s , 1 H，C H )， 7.68 - 7.7 5 (t，lH,CHAr) ,7.8 3 -7.90 (t，lH，CHAr), 7.97- 8.00 (d，lH，CHAr) ,8.22 -8.2 5 (d，lH，CHAr)， 8.46( s, 1 H,CHAr ). 13C NMR ( CDC 13 ) <5=7.5； 28.1 ； 3 1.6； 43.7 ； 50.6 ； 82.2 ； 85.2 ； 94.0 ； 114.3 ； 128.5 ； 128.9 ； 130.1 ； 131.2 ；131.7； 149.3； 151.8； 153.0； 167.4； 170.2. 實例6 (3-乙基-1,13-二酮基-11，13-二氫-；1]^，311-呋喃[3'，4':6,7] 吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3-基）乙酸（ST20 8 5 ) 在 llOmg ( 0.25 mmol ) EM 2 1/2 溶解於 l_5ml CH2C12/TFA的1 : 1混合物中。此混合物於室溫攪拌1 6 小時。溶劑蒸乾得到 94mg產物，其爲黃色固體（ 0.2 5 m m ο 1 )。 C21H16N205 ( 3 7 6.4 ) ; m.p (分解）=242°C ;

Rf= 0.25 ( CH2Cl2/MeOH 95/5). MS (IS) ： [MH] + = 3 7 7 ； [M + Na] + = 399 ； [M-l]' = 3 75. 元素分析：計算値：C 67.02，H 4.26，N 7.45 ; 實驗値 C 67·05，Η 4.28，N 7.49. -32- (29) 1325866 'H NMR ( DMSO-d6 ) δ = 0.64-0.7 0 (t，3H，CH3) ,2.03-2.16 (m,2H，CH2)， 3.05 -(3.1 0-3.3 0)3.3 5 ( dd,2H;CH2), 4.00-4.7 5 ( broad，lH，OH)，5.33 ( s,2H，CH2)， 7.65 ( s，lH，CH)，7_73 - 7.7 8 ( t，lH，CHAr)， 7.84- 7.90 (t,lH,CHAr) ,8.15-8.18 (d,2H,CHAr)， 8.73 ( d，1 H，CHAr ).

13C NMR ( CDC13 ) <5=7.7； 3 1.2； 41.6； 51.5； 85.3 ； 94.5 ； 113.5 ； 129.0 ； 129.1 ； 129.4 ； 129.8 ； 131.4 ； 131.9； 132.6； 148.8； 152.5； 153.5； 156.0； 167.4;170.5 ；170.6.

-33-

Claims (1)

1325866 Π) 拾、申請專利範園 附件2A 第921 14164號專利申請案 中文申請專利範圍替換本_ %4.玥 Γ4.

正 民國9( ~種通式（I)或（II )所示化合物 (D (Π)

其中： 心是-(：(115)^-〇-114基團’其中R4是氫或直鏈或 支鏈Ci-Cs烷基或G-C5烯基，或Cs-C,。環院基，或直鍵 或支鏈（C3-C1())環院基-(C1-C5)院基，或c6-cI4芳基 ’或直鏈或支鏈（C6-CI4)芳基- (Ci-Cs)院基，或雜環 基或直鍵或支鍵雜環-(C1-C5)焼基，該雜環基含有至少 一個選自氮（其視情況經（Ci-C5)烷基取代）和/或氧 和/或硫之雜原子；該烷基、烯基、環烷基、環院基 基、芳基、芳基·烷基、雜環基或雜環-院基可視情況地經 一或多個選自鹵素、經基、Ci-C5院基、C^-Cs院氧基、 苯基、氰基、硝基和-NR6R7之取代基所取代，其中R6和 R7可相同或相異，是氫、直鏈或支鏈（CrCs )烷基、-COOH基團或其藥用上可接受的酯之一；或-CONR8R9基 (2) (2)1325866 團，其中R8和R9可相同或相異，是氫、直鏈或支鍵（ C1-C5)院基；或 R4是（C6-C,。）芳醯基或（c6-C1())芳基磺醯基，其 視情況地經一或多個選自鹵素、羥基、直鏈或支鏈 烷基、直鏈或支鏈Ci-Cs烷氧基 '苯基、氰基、硝基和 取代基所取代，其中r1()和R|1可相同或相異 ’疋氨、直鍵或支鍵C1-C5院基；或者，R4是多胺基院基 :或者 R 4是糖基； R5是氫、直鏈或支鏈Κ5烷基、直鏈或支鏈Cl_C5 烯基、C3-C1Q環烷基、直鏈或支鏈（c3.ClC))環烷基-( G-C5)烷基、c6-cl4芳基、直鏈或支鏈（c6-c14)芳基-(CrCs)烷基； R2和R3可相同或相異，是氫、羥基、直鏈或支鏈 C^-Cs烷氧基； n=l 或 2 ， Z選自氫、直鏈或支鏈Cl-C4烷基； N i -氧化物、消旋混合物、它們的個別鏡像物、它們 的個別非鏡像立體異構物、它們的混合物和它們的藥用可 接受鹽類》 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I ) 中，η是1。 3 · 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（11 ) 中，η是1。 -2- (3) 1325866 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，係選自 —R，S-7-甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； —R,S-7-乙氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R,S-7-異丙氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R，S-7- (2-甲基丁氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； 一 R,S-7-(l-第三丁氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； —R，S-7- (4-羥基丁氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼： —R，S-7-三苯基甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； —R,S-7-羧基甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R，S-7-胺基乙氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R，S-7-(N，N-二甲基胺基乙氧基）亞胺基甲基-同 喜樹鹼； —R,S-7-烯丙氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； —R，S-7-環己氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； —R，S-7-環己基甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； —R，S-7-環辛氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R，S-7-環辛基甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R，S-7-苯甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R，S-7-(苯甲氧基）亞胺基苯基甲基-同喜樹鹼； 一 R，S-7- (1-苯甲氧基）亞胺基乙基·同喜樹鹼； 一 R,S-7-(l-第三丁氧基）亞胺基乙基-同喜樹鹼； —R,S-7-對-硝基苯甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； 一 R，S-7-對-甲基苯甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R，S-7-五氟苯甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -3- (4) 1325866 -R,S-7-對-苯基苯甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R，S-7-(2,4-二氟苯甲基甲氧基）亞胺基甲基-同喜 樹鹼； -R,S-7- (4-第三丁基苯基甲氧基）亞胺基甲基-同喜 樹驗； 一 R,S-7-(l-金剛基氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； —R，S-7-(l-金剛基甲氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R，S-7-(2-萘氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； 秦 -R，S-7-(9-蒽基甲氧基）亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R，S-7-(6-尿嘧啶基）甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼 » —R,S-7-(4-吡啶基）甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R，S-7- (2-噻嗯基）甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； -R,S-7-[(N -甲基）-3-哌啶基]甲氧基亞胺基甲基-同喜樹鹼； —R，S-7-羥基亞胺基苯基甲基-同喜樹鹼。 φ 5. 如申請專利範圍第3項之化合物，係選自： —{10-[(E)-(第三丁氧基亞胺基）甲基]-3-乙基-1，1 3 -二酮基-1 1，1 3 -二氫-1 H，3H -呋喃[3'，4':6,7]吲哚嗪 [l，2-b]Q奎啉-3-基}醋酸， —(10-{(E)-[(苯甲氧基）亞胺基]甲基}-3-乙基-1，13-二酮基-1 1，1 3-二氫-1 H，3H-呋喃[3·，4':6,7]吲哚嗪 [l,2-b]Q奎啉-3-基）乙酸， 一（3-乙基-1，13-二酮基-11，13-二氫-1日，3?1-呋喃 -4- (5) 1325866 [3’’4’：6,7]吲哚嗪[1，2-13]咱啉_3_基）乙酸，及 〜（3 -乙基- i,13_二酮基 n，13二氫·lfi，3H_呋喃 ^ [3，4 ·6,7]吲哚嗪[l，2-b]D奎啉_3_基）乙酸第三丁酯。 , 6 ·—種製備如申請專利範圍第1項之式（I )化合 物之方法，其中Rl是氫，包含： a}將喜樹鹼（視情況經具有於式（I )中所述定義

之R2和1 R3取代）的位置1 9的酮基進行還原反應，得到 19,20-二羥基衍生物； b) &騾a )得到的衍生物以過碘酸鹽和乙酸處理， 以使得E環開環； C) 步驟b )中得到的衍生物進行Reformatsky反應 :及 d) 形成E環，其中^是1或2。 7 ·—種製備如申請專利範圍第1項之式（I )化合 物之方法’其中R|是- C(R5) =n-o-r4基團，包含：

° 將視情況經具有於式（I )中所述定義之R2和 R3取代的喜樹鹼轉化成7-(二甲氧基甲基）喜樹鹼； b) 將7·(二甲氧基甲基）喜樹鹼的位置19的酮基 還原得到19,20 -二羥基衍生物； c) 步驟b)得到的衍生物以過碘酸鹽和乙酸處理， 以使得E環開環； d) 步驟c)中得到的衍生物進行Ref0rmatsky反應 e) 以式R4〇NH2表示的肟處理步驟d )中得到的化 -5- (6) (6)1325866 口物同時形成Μ，其φη是I或2。 •—種製備如申請專利範圍第1項之式（II )化合 物之方法，；a φβ曰& 尽”甲R丨是氫，包含： a) 將喜樹驗（視情況經具有於式（π )中所述定義 之R2和R3取代）的位置1 9的酮基進行還原反應，得到 19,20·二羥基衍生物； b) 步驟a)得到的衍生物以過碘酸鹽和乙酸處理， 以使得E環開環： c) 步驟b )中得到的衍生物進行Ref〇rmatsky反應 » d) 步驟c )中得到的衍生物以pDc處理，形成E 環’且需要時； e ) Z基團轉化成氫。 9. 一種製備如申請專利範圍第1項之式（Π)化合 物之方法，其中1^是-(：(115) =n-o-r4基團，包含： a) 喜樹鹼（視情況經R2和R3取代）轉化成7-(二 甲氧基甲基）喜樹鹼； b ) 7-(二甲氧基甲基）喜樹鹼（視情況經R2和R3 取代）的位置19的酮基進行還原反應，得到19,20-二羥 基衍生物； c ) 步驟b)得到的衍生物以過砩酸鹽和乙酸處理’ 以使得E環開環： d ) 步驟c)中得到的衍生物進行Reformatsky反應 (7) 1325866 e) 步驟d)中得到的衍生物以pDC處理，形成e 環， f) 以式R4〇NH2表示的肟處理步驟e)中得到的化 合物，及，需要時， 8) Z基團轉化成氫。 10. —種7-(二甲氧基甲基）喜樹鹼之應用，係作 爲如申請專利範圍第7和9項之方法中之中間產物。 11. 如申請專利範圍第1至5項中任何一項之化合物 ，係作爲藥物。 12. —種用於治療腫瘤或用於治療寄生蟲或病毒感染 之藥用組成物，其含有療效量至少一種如申請專利範圍第 1至5項中任何一項之化合物與藥用可接受的媒質和賦形 劑摻合。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之藥用組成物，其係與 抗癌劑倂用。 14. —種如申請專利範圍第1至5項中任何一項之化 合物之應用，其用於製備具形態異構酶I抑制活性的藥 物。 15. 如申請專利範圍第14項之應用，其用於製備可 用以治療腫瘤的藥物。 16. 如申請專利範圍第14項之應用’其用於製備可 用以治療寄生蟲或病毒感染的藥物。