JP2004532793A - Hiv逆転写酵素阻害剤として有用な三環式2−ピリドン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(技術分野)
本発明は、広く、HIV逆転写酵素阻害剤として有用な三環式2−ピリドン化合物、同化合物を含有する医薬組成物および診断用キット、およびウイルス治療用にまたはアッセイ標準薬または試薬として同化合物を使用する方法、ならびに三環式2−ピリドン化合物の製法およびその中間体に関するものである。
【0002】
(背景技術)
2つの異なるレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1型(HIV−1),2型(HIV−2)が、免疫抑制疾患、免疫不全症候群(AIDS)の病因となっている。HIV血液陽性の個体は、最初は症状はでないが、典型的にはAIDS関連症候群(ARC)からAIDSへと進行する。罹患患者は、ひどい免疫抑制をおこし、衰弱し、最終的には、致命的な日和見感染症に罹りやすくなる。
【0003】
AIDS疾患は、HIV−1またはHIV−2ウイルスが原因となりその複雑なウイルス生命サイクルによってもたらされる。そのウイルス粒子生命サイクルには、ウイルス粒子保護膜表面の糖タンパク質がリンパ球細胞のCD4糖タンパク質と結合することによる宿主のヒトT−4リンパ球免疫細胞そのものに対するウイルス粒子の攻撃が含まれる。一度攻撃すると、そのウイルス粒子はその糖タンパク質皮膜を脱ぎ捨て、宿主細胞膜中に浸透してゆき、そのRNAを裸にする。そのウイルス粒子の酵素、逆転写酵素は、RNAの一本鎖DNAへの転写の工程に直接かかわる。そのウイルスRNAは分解され、第2のDNA鎖が生成される。こうしてできた2本鎖DNAがヒト細胞の遺伝子に合体し、その遺伝子がウイルス再生に使用される。
【0004】
RNAポリメラ−ゼは合体したウイルスDNAをウイルスmRNAに転写する。そのウイルスRNAは、前駆体がgag−pol融合ポリタンパク質に翻訳される。そのポリタンパク質は、HIVプロテアーゼ酵素により分裂されて成熟ウイルスタンパク質を生成する。このように、HIVプロテアーゼが段階的な分裂の調節にあずかり、ウイルス粒子から完全な感染性を有するウイルスへの成熟を導く。
【0005】
侵入するウイルス粒子を殺す典型的なヒト免疫系の応答は、ウイルスが感染しヒトの免疫系のT細胞を殺すため、重い負担がかかる。新しいウイルス粒子体を作るために使われる酵素は特に特異的なものではなく、転写間違いを起こし、それがウイルス保護膜表面の糖タンパク質を連続的に変える。この特異性の欠乏が免疫系の効力を減じ、1つの糖タンパク質に対して特異的に生成される抗体は他の糖タンパク質には無用となり、そのため、ウイルスを攻撃し得る抗体の数が減少することになる。そのウイルスは連続的に再生され、その間、免疫応答系が連続して弱体化する。ほとんどの場合、治療的な介入なしでは、HIVは宿主の免疫系を衰弱させ、日和見感染の発症にいたる。抗ウイルス剤、免疫調節剤または両方の投与なしには、死にいたる。
【0006】
HIV生命サイクルには、抗ウイルス剤の可能なターゲットとして確認されているつぎの少なくとも3つの臨界点がある:(1)ウイルスのT−4リンパ球またはマクロファージ部位への最初の付着、(2)ウイルスRNAのウイルスDNAへの転写(逆転写酵素、RT)、(3)HIVプロテアーゼによるgag−polタンパク質のプロセッシング。
【0007】
第2の臨界点である、ウイルスRNAのウイルスDNAへの転写工程におけるウイルスの抑制は、AIDS治療に広く用いられている多くの治療法を提供している。この転写により、ウイルス粒子の遺伝子がRNAでコードされ、またヒト細胞はDNAのみを転写するために、ウイルス粒子の再生を起こす。ウイルスDNAの形成が完成しないように逆転写酵素を阻害する薬剤を導入することにより、HIV−1の複製を止めることができる。
【0008】
ウイルスの複製を妨げる多くの化合物がAIDS治療用に開発されている。例えば、3’−アチド−3’−デオキシチミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC)、2’,3’−ジデオキシチミジネン(d4T)、2’,3’−ジデオキシイノシン(ddI)、および2’,3’−ジデオキシ−3’−チアシチジン(3TC)等のヌクレオシド類縁体が、逆転写酵素(RT)段階におけるHIV複製の停止に、相当のケースにおいて、比較的有効であったことが示されている。
【0009】
活発な研究がなされている分野は、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤(NNRTI)の発見にある。例えば、ある種のベンズオキサジノン類およびキナゾリノン類が、HIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の予防および治療、およびAIDSの治療に活性であることが見出されている。
【0010】
米国特許第5874430号には、HIV治療用のベンズオキサジノンの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が開示されている。米国特許第5519021号には、式:
【化9】
[式中、Xはハロゲン、Zは0である]
で示されるベンズオキサジノン類からなる非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が開示されている。
【0011】
ヨーロッパ特許第0530994号およびWO93/04047号には、式(A):
【化10】
[式中、Gは種々の基、R3およびR4はH、Zは0、R2は非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環基、置換していてもよいアリール、R1は置換アルキルを含む種々の基である]
で示されるキナゾリノン類からなるHIV逆転写酵素阻害剤が開示されている。
【0012】
WO95/12583号にも、式AのHIV逆転写酵素阻害剤が開示されている。この公開公報において、Gは種々の基、R3およびR4はH、Zは0、R2は置換アルケニルまたは置換アルキニル、R1はシクロアルキル、アルキニル、アルケニル、またはシアノである。WO95/13273号にはWO95/12583号の化合物の1つである、(S)−(−)−6−クロロ−4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4−((2−ピリジル)エチニル)−2(1H)−キナゾリノンの不斉合成が記載されている。
【0013】
上記のようなキナゾリノン類の合成方法は、下記の文献に詳細に記載されている:ホウピス等(Houpis et al.), Tetr. Lett. 1994, 35(37), 6811−6814; ツッカー等(Tucker et al.), J. Med. Chem. 1994, 37, 2437−2444;およびハフマン等(Huffman et al.), J. Org. Chem. 1995, 60, 1590−1594。
【0014】
ドイツ特許第4320347号には、式:
【化11】
[式中、Rはフェニル、炭素環基、またはヘテロ環基である]
で示されるキナゾリノン類が開示されている。この種の化合物は本発明の1部を構成するものではない。
【0015】
逆転写酵素阻害剤が一般に成功してはいるが、なお、HIV患者が所定の阻害剤に対して耐性を持つようになることが知られている。このように、HIVに対してさらに有効な阻害剤の開発が強く求めらている。
【0016】
(発明の概要)
したがって、本発明の1つの目的は、新規な逆転写酵素阻害剤を提供するものである。
【0017】
本発明の他の目的は、本発明の化合物(その治療上許容される塩を含む)の少なくとも1種の治療的に有効な量を治療が必要な宿主に投与することからなる、新規なHIV感染症の治療方法を提供するものである。
【0018】
本発明のさらに他の目的は、(a)本発明の化合物の1種、および(b)HIV逆転写酵素阻害剤およぶHIVプロテアーゼ阻害剤からなる群から選らばれる1種または2種以上の治療的に有効な組み合わせを治療が必要な宿主に投与することからなる、新規なHIV感染症の治療方法を提供するものである。
【0019】
本発明のさらに他の目的は、治療上許容される担体および本発明の化合物またはその治療上許容される塩の少なくとも1種の治療的に有効な量からなる、逆転写酵素阻害活性を有する医薬組成物を提供するものである。
【0020】
本発明のさらに他の目的は、治療上有用な新規な三環式2−ピリドン化合物を提供するものである。
【0021】
本発明のさらに他の目的は、HIV感染症治療用医薬を製造するための新規な三環式2−ピリドン化合物の使用を提供するものである。
【0022】
以下の詳細な記載から明らかにされるであろうこれらおよび他の目的は、式(I):
【化12】
[式中、R1、R2、R8、A、W、X、Y、およびZは以下に定義されるとおりである]で示される化合物、その立体異性体、立体異性体の混合物、複合体、プロドラッグ、または医薬上許容される塩が、逆転写酵素阻害剤として有効であるとの本発明者らの発見に基づいて完成されたものである。
【0023】
(発明の好ましい態様の説明)
[1]このように、1つの態様では、本発明は、式(I):
【化13】
[式中、
Aは、
【化14】
から選択される環式基であり、
PはOまたはSであり、
Rbは各々、独立して、H,F、Cl、Br、I、CN、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、C1−4アルキニル、C1−4アルキル−O−、またはC1−4アルキル−NH−、NH2から選択され;
Rcは各々、独立して、H、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、およびC1−4アルキニルから選択され;
WはNまたはCR3であり;
XはNまたはCR3aであり;
YはNまたはCR3bであり;
ZはNまたはCR3cであり;
ただし、W、X、Y、およびZの2つがNであるときは、残りはN以外のものであり;
【0024】
R1は0〜9個のハロゲンで置換されたC1−4アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、およびCNから選択され;
R2は0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−6アルキル、C2−6ハロアルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−5アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−5アルキニル、0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜2個のR3dで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3dで置換されている3〜6員へテロ環システムから選択され;
R3はH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、―(CH2)tNR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―(CH2)tNHC(O)R7、―(CH2)tNHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、―S−C1−4アルキル、―S(O)−C1−4アルキル、―S(O)2−C1−4アルキル、―SO2NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環基から選択され;
R3aはH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、―(CH2)tNR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―(CH2)tNHC(O)R7、―(CH2)tNHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、―S−C1−4アルキル、―S(O)−C1−4アルキル、―S(O)2−C1−4アルキル、―SO2NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環基から選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3bはH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
またはR3aおよびR3bは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3cはH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
またはR3bおよびR3cは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3dは各々、独立して、H、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
R3eは各々、独立して、H、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
R3fは各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―CN、―OH、―O−R11、OCF3、−O(CO)―R13、―OS(O)2−C1−4アルキル、―NR12R12a、−C(O)R13、―NHC(O)R13、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、―NHSO2R10、および―SO2NR12R12aから選択され;
【0025】
R4はH、F、Cl、Br、I、0〜2個のR3eで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−10炭素環基、0〜5個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3eで置換されている5〜10員へテロ環システムから選択され;
R5およびR5aは独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
またはR5およびR5aは、それらが結合する窒素原子と共に結合して、0〜1個のOまたはN原子を含む5〜6員環を形成し;
R6はH、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびNR5R5aから選択され;
R7はH、C1−3アルキル、およびC1−3アルコキシから選択され;
R8はH、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシ、(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールオキシ、(C6−10アリール)オキシカルボニル、(C6−10アリール)メチルカルボニル、(C1−4アルキル)カルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールカルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル(C1−4アルコキシ)カルボニル、およびNR5R5a(C1−6アルキル)カルボニルから選択され;
R9はH、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、C1−4アルキニル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシ、(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールオキシ、(C6−10アリール)オキシカルボニル、(C6−10アリール)メチルカルボニル、(C1−4アルキル)カルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールカルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル(C1−4アルコキシ)カルボニル、およびNR5R5a(C1−6アルキル)カルボニルから選択され;
【0026】
R10はC1−4アルキルおよびフェニルから選択され;
R11はC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6シクロアルキルー置換C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基から選択され;
R12およびR12aは、独立して、H、C1−6アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6シクロアルキルー置換C1−6アルキル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基から選択され;
またはR12およびR12aは結合して、4〜7員へテロ環を形成し;
R13はH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、―O−C2−6アルケニル、―O−C2−6アルキニル、NR12R12a、C3−6炭素環基、および−O−C3−6炭素環基から選択され;
tは1および2から選択される]
で示される化合物、その立体異性体、または立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。
【0027】
[2] 好ましい態様では、本発明は、式(I)において、R2が0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−5アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−5アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−5アルキニル、0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜2個のR3dで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3dで置換されている3〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−イソキサゾリル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R3およびR3aは、各々、独立して、H、C1−4アルキル、OH、C1−4アルコキシ、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、NHC(O)NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環基から選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3bおよびR3cが、各々、独立して、H、C1−4アルキル、OH、C1−4アルコキシ、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、およびNHC(O)NR5R5aから選択され;
またはR3aおよびR3bは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R4がH、Cl、F、0〜2個のR3eで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−10炭素環基、0〜5個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システムから選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;および
R7がCH3、C2H5、CH(CH3)2、OCH3、OC2H5 、およびOCH(CH3)2から選択される、
化合物を提供するものである。
【0028】
[3] 他の好ましい態様では、本発明は、式(I)において、PがOであり、
環Aが、
【化15】
であり、
Rbが各々、H、F、Cl、およびBr、C1−4アルキル、CN、C1−4アルキル−NH−、NH2から選択され;
RcがHおよびメチルから選択され;
WがCR3であり;
XがCR3aであり;
YがCR3bであり;
ZがCR3cであり;
R1が、CF3、C2F5、CHF2、CH2Fおよびシクロプロピルから選択され;
R2が0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−3アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−3アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−3アルキニル、および0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;
R3、R3a、R3bおよびR3cが、各々、独立して、H、C1−3アルキル、OH、C1−3アルコキシ、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、およびNHC(O)NR5R5aから選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3eが各々、独立して、H、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、―NR5R5a、−C(O)R6、および―SO2NR5R5aから選択され;
R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―CN、―OH、―O−R11、−O(CO)―R13、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―NR12R12aから選択され;
R4がH、Cl、F、0〜1個のR3eで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−5炭素環基、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−イソキサゾリル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;
R7がCH3、C2H5、OCH3、およびOC2H5から選択され;
R8がHであり;
R9がH、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルであり;
R11がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基(該C3−6炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる)から選択され;そして
R12およびR12aが、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基(該C3−6炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる)から選択される、
化合物を提供するものである。
【0029】
[4] 他の好ましい態様では、本発明は、式(I)において、R2が0〜3個のR3fで置換されたメチル、1個のR4で置換されたC1−3アルキル、1個のR4で置換されたC2−3アルケニル、および1個のR4で置換されたC2−3アルキニルから選択され;
R3、R3a、R3bおよびR3cが、各々、独立して、H、C1−3アルキル、OH、C1−3アルコキシ、F、Cl、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、およびNHC(O)NR5R5aから選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3eが各々、独立して、CH3、―OH、OCH3、OCF3、F、Cl、および―NR5R5aから選択され;
R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―OH、―CN、―O−R11、−O(CO)―R13、および―NR12R12a 、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および−OS(O)2メチルから選択され;
R4がH、Cl、F、CH3,CH2CH3,0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換された1−メチルシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換されたシクロブチル、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;
R7がCH3、C2H5、OCH3、およびOC2H5から選択され;そして
R9がHおよびメチルから選択される、
化合物を提供するものである。
【0030】
[5] 他の好ましい態様では、本発明は、式(I)において、 R2が0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたエチル、0〜2個のR4で置換されたプロピル、0〜2個のR4で置換されたエテニル、0〜2個のR4で置換された1−プロペニル、0〜2個のR4で置換された2−プロペニル、0〜2個のR4で置換されたエチニル、0〜2個のR4で置換された1−プロピニル、0〜2個のR4で置換された2−プロピニル、および0〜1個のR3dで置換されたシクロプロピルから選択され;
R3eが各々、独立して、CH3、―OH、OCH3、OCF3、F、Cl、および―NR5R5aから選択され;
R4がH、Cl、F、CH3、CH2CH3、0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換された1−メチルシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換されたシクロブチル、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;
R7がCH3、C2H5、OCH3、およびOC2H5から選択され;そして
R8がHである、
化合物を提供するものである。
【0031】
[6] 他の好ましい態様では、本発明は、式(I)において、R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、CF3、CF2CH3、CN、およびヒドロキシメチルから選択され;
R2が0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたエチル、0〜1個のR4で置換されたプロピル、0〜2個のR4で置換されたエテニル、0〜2個のR4で置換された1−プロペニル、0〜2個のR4で置換された2−プロペニル、0〜2個のR4で置換されたエチニル、0〜2個のR4で置換された1−プロピニルから選択され;
R3、R3b、およびR3cがHであり、
R3eがCH3であり;
R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、CN、―OH、―O−R11、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―NR12R12a から選択され;
R4がH、0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R12およびR12aが、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基(該C3−6炭素環基がシクロプロピルから選ばれる)から選択される、
化合物を提供するものである。
【0032】
[7]本発明の好ましい化合物は、式(Ic):
【化16】
で示される化合物である。
【0033】
[8] 本発明の好ましい化合物は、式(I)の化合物が表1に示される化合物から選択されるものである。
7−フルオロ−2−メチル−5−[(6−メチル−2−ピリジニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−シクロプロピルエチニル)−7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−ブチル−7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(4−フルオロフェニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−ピリジルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(イソプロピル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(3−ピリジルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(4−ピリジルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(3−プロピニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−ピリジルエチニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
3−クロロ−7−フルオロ−5−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(3−プロペニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
【0034】
5−(2−シクロプロピルエチル)−7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(エチニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−エトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−ブチル−7−クロロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−ピリジルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−シクロプロピルエチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−シクロプロピルエチニル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(N−シクロプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−ヒドロキシメチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−3−メチル−5−(2−ピリジルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−シクロプロピルエチル)−3−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−プロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−メトキシエチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−プロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロブチルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソブチルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
【0035】
7−シアノ−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−シアノ−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロピルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロパンスルフィニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(t−ブチルスルフィニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(メチルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(エチルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロピルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(イソプロピルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(t−ブチルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロブトキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロブトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロプロピルメトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−3−メチル−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−3−メチル−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−シアノ−3−メチル−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−2−メチル−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
3,7−ジクロロ−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
4,7−ジクロロ−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(エトキシエチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−メチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−メチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−シアノ−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−(ヒドロキシメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−ジフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−ジフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
【0036】
5−(n−ブチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−7−フルオロ−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−シアノ−5−(n−ブチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(エトキシメチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(アリル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−メチル−1−プロペニル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(1−プロピニル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シアノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(エチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(メチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−エトキシエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(イソプロピルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(シクロプロピルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ペンチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソブチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ビニル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イミダゾリルエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ピラゾリルエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(1,2,4−トリアゾリルエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロピルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロポキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(メチルエチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(イソプロピルエチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
【0037】
5−(2−(ピロリジニル)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(メトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロポキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(3−ペンタニルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ジメトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロプロピルメチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(アリルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−((R)−sec−ブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−((S)−sec−ブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ジエトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
3−クロロ−5−(プロピル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ブチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(イソプロポキシ)エチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロピルアミノメチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロポキシメチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−エトキシエチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(sec−ブチルアミノメチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロペンチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ジメチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ピロリジニルメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロプロピルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジメトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジエトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(1, 3−ジオキソラニル) メチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;および
5−(2−(メトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン。
【0038】
本発明はまた、医薬的に許容できる担体と式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量とからなる医薬組成物を提供するものである。
【0039】
本発明の化合物からなる組成物または使用方法は、本発明の化合物または立体異性体、または立体異性体の混合物、その複合体、結晶形、プロドラッグ、および医薬的に許容される塩からなる、組成物および使用方法を含む。
【0040】
他の態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量を治療が必要な宿主に投与することからなる、HIV感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【0041】
他の態様では、本発明は、(a)式(I)の化合物、および(b)HIV逆転写酵素阻害剤およびHIVプロテアーゼ阻害剤からなる群から選ばれる化合物の少なくとも1種の治療上有効量を組み合わせて、治療が必要な患者に投与することからなる、HIV感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【0042】
他の態様では、本発明は、(a)式(I)の化合物、および(b)HIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、CCR−5阻害剤、および融合阻害剤からなる群から選ばれる化合物の少なくとも1種の治療上有効量を組み合わせて、治療が必要な患者に投与することからなる、HIV感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【0043】
上記HIV感染症の治療方法に有用な好ましい逆転写酵素阻害剤は、AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、Ro18,893、トロビルジン、MKC−442、HBY097、HBY1293、GW867、ACT、UC−781、UC−782、RD4−2025、MEN10979、AG1549(S1153)、TMC−120、TMC−125、カラノライドA、およびPMPAからなる群から選ばれる。上記HIV感染症の治療方法に有用な好ましいプロテアーゼ阻害剤は、サキナビル、リトナビル、インデイナビル、アムプレナビル、ネルフィナビル、パリナビル、BMS−232623、GS3333、KNI−413、KNI−272、LG−71350、CGP−61755、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、U−140690、ABT−378、DMP−450、AG−1776、VX−175、MK−944、およびVX−478からなる群から選ばれ、CCR−5阻害剤は、TAK−779(武田)、SC−351125(SCH−C,シェーリング)、およびSCH−D(シェーリング)から選ばれ、融合阻害剤はT−20およびT1249から選ばれる。
【0044】
さらに好ましい態様では、該逆転写酵素阻害剤がAZT、エファビレンツおよび3TCなる群から選ばれ、プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、およびインデイナビルなる群から選ばれる。
【0045】
さらに好ましい態様では、該逆転写酵素阻害剤がAZTである。
【0046】
他のさらに好ましい態様では、該プロテアーゼ阻害剤がインデイナビルである。
【0047】
他の態様では、本発明は、(a)式(I)の化合物、および(b)HIV逆転写酵素阻害剤およびHIVプロテアーゼ阻害剤なる群から選ばれる化合物の少なくとも1種の治療上有効量を1以上の滅菌容器に含有させてなる、HIV感染症の治療に有用な医薬用キットを提供するものである。
【0048】
他の態様では、本発明は、治療上有用な新規な三環式2−ピリドン化合物を提供するものである。
【0049】
他の態様では、本発明は、HIV感染症治療用医薬を製造するための新規な三環式2−ピリドン化合物の使用を提供するものである。
【0050】
他の態様では、本発明は、環Aが、
【化17】
のものを提供するものである。
【0051】
他の態様では、本発明は、環Aが、
【化18】
のものを提供するものである。
【0052】
他の態様では、本発明は、R1がCF3、CF2CH3、およびCHF2のものを提供するものである。
【0053】
他の態様では、本発明は、R1がCF3、C2F5、CF2CH3、CHF2、CH2F、およびシクロプロピルのものを提供するものである。
【0054】
他の態様では、本発明は、R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルのものを提供するものである。
【0055】
他の態様では、本発明は、R1がCNおよびヒドロキシメチルのものを提供するものである。
【0056】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−5アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−5アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−5アルキニル、0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜2個のR3dで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3dで置換されている3〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−イソキサゾリル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択されるものを提供するものである。
【0057】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−3アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−3アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−3アルキニル、および0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキルから選択されるものを提供するものである。
【0058】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜3個のR3fで置換されたメチル、1個のR4で置換されたC1−3アルキル、1個のR4で置換されたC2−3アルケニル、および1個のR4で置換されたC2−3アルキニルから選択されるものを提供するものである。
【0059】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたエチル、0〜2個のR4で置換されたプロピル、0〜2個のR4で置換されたエテニル、0〜2個のR4で置換された1−プロペニル、0〜2個のR4で置換された2−プロペニル、0〜2個のR4で置換されたエチニル、0〜2個のR4で置換された1−プロピニル、0〜2個のR4で置換された2−プロピニル、および0〜1個のR3dで置換されたシクロプロピルから選択されるものを提供するものである。
【0060】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたエチル、0〜1個のR4で置換されたプロピル、0〜2個のR4で置換されたエテニル、0〜2個のR4で置換された1−プロペニル、0〜2個のR4で置換された2−プロペニル、0〜2個のR4で置換されたエチニル、および0〜2個のR4で置換された1−プロピニルから選択されるものを提供するものである。
【0061】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、および0〜2個のR4で置換されたエチルから選択されるものを提供するものである。
【0062】
他の態様では、本発明は、R2がR2cのものを提供するものである。
【0063】
他の態様では、本発明は、R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、CN、―OH、―O−R11、−O(CO)―R13、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―NR12R12aから選択されるものを提供するものである。
【0064】
他の態様では、本発明は、R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―OH、CN、―O−R11、−O(CO)―R13、および―NR12R12a、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―OS(O)2メチルから選択されるものを提供するものである。
【0065】
他の態様では、本発明は、R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、CN、―OH、―O−R11、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―NR12R12aから選択されるものを提供するものである。
【0066】
他の態様では、本発明は、R4がH、Cl、F、0〜2個のR3eで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基、0〜5個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システムから選択されるものを提供するものである。
【0067】
他の態様では、本発明は、R4がH、Cl、F、0〜1個のR3eで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−5炭素環基、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−イソキサゾリル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択されるものを提供するものである。
【0068】
他の態様では、本発明は、R4がH、Cl、F、CH3、CH2CH3、0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換された1−メチル−シクロプロピル、0〜1個のR3eで置換されたシクロブチル、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択されるものを提供するものである。
【0069】
他の態様では、本発明は、R4がH、Cl、F、CH3、CH2CH3、0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換された1−メチル−シクロプロピル、0〜1個のR3eで置換されたシクロブチル、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択されるものを提供するものである。
【0070】
他の態様では、本発明は、R8がHのものを提供するものである。
【0071】
他の態様では、本発明は、R9がH、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルのものを提供するものである。
【0072】
本発明はその精神および本質から逸脱しない限り他の特定の形態も発明の態様となり得る。本発明はまたここに記載の好ましい態様のすべての組み合わせも含むものである。本発明のいかなるおよびすべての態様は他の態様と合わせて本発明のより好ましい態様をもさらに採りうるものと理解すべきである。さらに、ある態様の1つの要素を他のいずれかの態様のいずれかまたはすべての要素と組合わせることにより追加の態様となりうる。
【0073】
(定義)
本発明の化合物は、不斉に置換された原子を含み、光学活性体またはラセミ体として単離されてもよい。光学活性体をいかに調製するかの技術、例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成による技術はよく知られている。特定の立体化学または異性体が特に示されていない限り、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体が意図されている。本明細書に開示の化合物のすべての互変異性体は本発明に含まれる。
【0074】
本明細書で用いられる用語「三環式2−ピリドン」とは、式Iの化合物として表される化合物の5,10−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,7]ナフチリジン−1−オンを含むものである。
【0075】
本発明の方法は、少なくとも、数グラムスケール、キログラムスケール、数キログラムスケール、または工業的スケールで実施するものと考えられている。本明細書で用いられる数グラムスケールとは、好ましくは、少なくとも1個の出発物質が、10グラムまたはそれ以上、より好ましくは少なくとも50グラムまたはそれ以上、さらに好ましくは少なくとも100グラムまたはそれ以上、のスケールである。ここで用いられる数キログラムスケールとは、少なくとも1個の出発物質が、1キログラムを超えた量で用いられることを意味する。ここで用いる工業的スケールとは、実験的スケール以外であって、臨床実験または消費者へ販売するために十分なスケールを意味する。
【0076】
本発明は、本発明の化合物にある原子のすべてのアイソトープを含むものである。アイソトープとは、同じ原子数を持ちながら異なった質量数を有する原子を含む。一般的例示であって、それらに限定されないが、水素のアイソトープはトリチウムおよび重水素である。炭素のアイソトープはC−13およびC−14を含む。
【0077】
本明細書で用いられる用語「置換されている」とは、指定された原子上のいずれか一つまたはそれ以上の水素が、示された基からの選択官能基で置換され、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物となるように調製されることを意味する。置換基がケト体(すなわち、=O)である場合は、原子上の2つの水素が置換されることである。環系(たとえば、炭素環またはヘテロ環)がカルボニル基または2重結合で置換されているとゆうときは、そのカルボニル基または2重結合が環の一部に(すなわち、その中に)あることを意味する。
【0078】
あらゆる記号(例えば、Rb)が化合物のあらゆる構成や式で複数回発生するとき、各場合での定義は他のすべての場合の定義と独立している。従って、例えば、基が0〜2個のR4で置換されることが示されるとき、当該基は適宜2までのR4基で置換されていてもよく、各場合のR4はR4の定義から独立して選択される。また、置換基および/または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【0079】
置換基の結合が環上の2つの原子を結ぶ結合にクロスして示されている場合は、かかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が示された式の化合物の残基と結合する場合に介すべき原子を指定せずに、その置換基をリストしているときは、かかる置換基は該置換基内のいずれの原子を介して結合していてもよい。置換基および/または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【0080】
本明細書で用いられる以下の用語および表現は以下に示す意味である。
【0081】
本明細書で用いられる「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。例を示せば、用語「C1−10アルキル」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を含むことを意味する。「C1−4アルキル」は、C1、C2、C3、およびC4アルキル基を含むことを意味する。アルキルの例としては、これらに限られないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、およびs−ペンチルが挙げられる。「ハロアルキル」とは、1またはそれ以上のハロゲン(例えば、−CvFw、式中v=1〜3、w=1〜(2v+1))で置換されている、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。ハロアルキルの例としては、それらに限定はされないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。
【0082】
「アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合する、特定の数の炭素原子を有する上記アルキルを意味する。「C1−10アルコキシ」とは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルコキシ基を含むことを意味する。アルコキシの例としては、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、およびs−ペントキシが挙げられる。「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル等の飽和環基を含むことを意味する。C3−7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、およびC7シクロアルキル基を含むことを意味する。
【0083】
「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある1またはそれ以上の不飽和炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエテニル、プロペニルなどが挙げられる。C2−10アルケニルは、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルケニル基を含むことを意味する。「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある1またはそれ以上の三重炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエチニル、プロピニルなどが挙げられる。C2−10アルキニルは、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキニル基を含むことを意味する。
【0084】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、、ブロモ、およびヨードをいう。「対イオン(カウンターイオン)」とは、クロライド、ブロマイド、ハイドロキサイド、アセテート、サルフェート等の、小さな負電荷種を意味する。
【0085】
本明細書で用いられる「アリール」または「芳香族残基」とは、フェニルまたはナフチル等の、特定数の炭素原子を有する芳香族基を意味する。本明細書で用いられる「炭素環」または「炭素環残基」とは、いずれの安定な3、4、5、6、または7員の単環または二環、または7、8、9、10、11、12、または13員の二環または三環を意味し、それらはいずれも飽和、部分的な不飽和、または芳香族であってよい。かかる炭素環の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチルが含まれる。
【0086】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環システム」とは、安定な5、6、または7員の単環または二環、または7、8、9、または10員の二環性へテロ環を意味し、それらは飽和、部分的な不飽和、または不飽和(芳香族)であり、炭素原子およびN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子から成っており、上述のヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合した二環基のいずれも含むことを意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい。オキソ基は、窒素へテロ原子上の置換基でN−オキシドを形成していてもよい。ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子にその付属基が結合し、結果として安定な構造を取ってもよい。本明細書で記述されるヘテロ環は、生じる化合物が安定であるなら、炭素原子上または窒素原子上で置換されていてもよい。特に記載があれば、ヘテロ環上の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環上のSおよびOの全数が1を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが望ましい。本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環システム」とは、安定な5、6または7員の単環または二環、または7、8、9、または10員の二環式へテロ環式芳香族環を意味し、それらは炭素原子およびN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子から成っていることを意味する。芳香族へテロ環中のSおよびO原子の総数は1を超えないことが好ましい。
【0087】
ヘテロ環の例としては、これらに限られないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル, ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ヂオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、 イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【0088】
本明細書で用いられる「HIV逆転写酵素阻害剤」は、HIV逆転写酵素(RT)のヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤の両者を含むことを意味する。ヌクレオシドRT阻害剤の例は、それらに限定はされないが、AZT、ddC、ddI、d4T、PMPA,および3TCが挙げられる。非ヌクレオシドRT阻害剤の例は、それらに限定はされないが、デラビルジン(ファルマシア・アンド・アップジョン、U90152S)、エファビレンツ(デユポン)、ネビラピン(ベーリンガー ・インゲルハイム )、Ro18,893(ロッシュ)、トロビルジン(リリー)、MKC−442(トライアングル)、HBY097(ヘキスト)、HBY1293(ヘキスト)、GW867(グラクソ・ウェルカム)、ACT(コリアン・リサーチ・インステイチュート)、UC−781(レガ・インステイチュート)、UC−782(レガ・インステイチュート)、RD4−2025(東ソー株式会社)、MEN10979(メラリニ・ファルマシューテイチ)、AG1549(S1153;アグロン)、TMC−120、TMC−125、およびカラノライドAからなる群から選ばれる。
【0089】
本明細書で用いられる「HIVプロテアーゼ阻害剤」は、HIVプロテアーゼを阻害する化合物を含むことを意味している。その例は、それらに限定されないが、サキナビル(ロッシュ、Ro31−8959)、リトナビル(アボット、ABT−538)、インデイナビル(メルク、MK−639)、アムプレナビル(ベルテックス/グラクソ・ウェルカム)、ネルフィナビル(アグロン、AG−1343)、パリナビル(ベーリンガー ・インゲルハイム )、BMS−232623(ブリストルーマイヤーズ・スクイブ)、GS3333(ジリード・サイエンシス)、KNI−413(ジャパンエナジー)、KNI−272(ジャパンエナジー)、LG−71350(LGケミカル)、CGP−61755(チバーガイギー)、PD173606(パーク・デイビス)、PD177298(パーク・デイビス)、PD178390(パーク・デイビス)、PD178392(パーク・デイビス)、U−140690(ファルマシア・アンド・アップジョン)、チプラナビル(ファルマシア・アンド・アップジョン、U―140690)、DMP−450(デユポン)、AG−1776、VX−175、MK−944、VX−478およびABT−378を含む。追加の例としては、WO93/07128号、WO94/19329号、WO94/228840号、およびPCT出願番号US96/03426号に開示の環状プロテアーゼ阻害剤を含む。
【0090】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」とは、ここに開示の化合物の誘導体であって、親化合物をその酸または塩基の塩を作って修飾したものである。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限られないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩等が含まれる。医薬的に許容される塩は、例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パーモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二硫酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から得られる塩が含まれる。
【0091】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的に、かかる塩は、水中または有機溶媒中、または2つの溶媒の混液中(一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系が好ましい)で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を適当な塩基または酸の化学量論量と反応させることで調製される。適当な塩のリストは、レミントンの薬学[Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]に記載されており、その開示を本明細書に引用する。
【0092】
本明細書において、「医薬的に許容される」とは、健全な医学的評価の範囲において、ヒトおよび動物の組織に接触して用いられた場合に、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、利益/リスクの妥当な比で釣り合いが取れたこれらの化合物、物質、組成物、および/または製剤を示すものとして本明細書では用いられている。
【0093】
プロドラッグは薬学分野(例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、工業化など)の多くの望ましい特質を高めることで知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形態で与えてもよい。従って、本発明は現にクレームされる化合物のプロドラッグ、同プロドラッグのデリバリー方法および同プロドラッグを含む組成物をカバーすることを意味する。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類に投与されたとき、本発明の活性な親の薬物をインビボで放出するような共有結合している担体を含む意味である。本発明のプロドラッグは、ルーチンの操作またはインビボのいずれかでその修飾が開裂して親化合物になるように、化合物の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、本発明のプロドラッグが哺乳類に投与されたとき、開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ、または遊離のスルフヒドリル基になるような、本発明の化合物に含まれるヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基が何らかの基と結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、これらに限られないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。R8およびR9におけるプロドラッグの例は、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールオキシカルボニル、C6−10アリールメチルカルボニル、C1−4アルキルカルボニルオキシ−C1−4アルコキシカルボニル、C6−10アリールカルボニルオキシ−C1−4アルコキシカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニル−C1−4アルコキシカルボニルが挙げられる。
【0094】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度への単離精製および効き目のある治療剤への製剤化に耐えるような十分に丈夫である化合物を示すことを意味する。安定な化合物がとくに本発明では考慮されている。
【0095】
「置換」とは、「置換」なる語が用いられている表現で示されている原子上の1またはそれ以上の水素原子が、示された基から選ばれる置換基により置換したものであって(ただし、示された基の通常の原子価を超えない)、置換物が安定な化合物であるものを意味する。置換基がオキソ(すなわち、=O)であるとき、その原子上の2つの水素原子が置換される。
【0096】
「治療上有効量」とは、宿主におけるHIV感染の阻害またはHIV感染症の治療に有効な、本発明の化合物単独の量、クレームされた化合物の組み合わせの量、または他の活性化合物との組み合わせにおける本発明の化合物の量を含むことを意味する。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせが好ましい。相乗効果とは、チョウおよびタラレイの文献(Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27−55 (1984))に記載されるように、それらの化合物の組み合わせを投与したときの効果(この場合は、HIV複製の阻害効果)が、それらの化合物を単剤として単独で投与した場合の相加効果よりも大きいことを示す。一般に、相乗効果は、化合物の最適下限濃度において最も明瞭に示される。相乗効果は、組み合わせによって、個々の成分のものに比べて、より低い細胞毒性、増大した抗ウイルス活性、または他の有利な効果として現れる。
【0097】
本明細書において、「治療する」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾病状態の処置を意味しており、(a)哺乳動物において生じる疾病状態を予防する、特に、哺乳動物が疾病状態になる素因にあるが、未だそのように診断されていないとき、それを予防する、(b)その疾病状態を阻止する、すなわち、それが進展するのを抑止する、および/または(c)疾病状態を解消する、すなわち、疾病状態の緩解をもたらすことを含む。
【0098】
本発明の他の特徴は、以下の発明の具体例による具体的態様の説明によって明らかにするが、それらに限定されるものではない。
【0099】
(合成)
式Iの化合物は、後述の反応および技術を用いて合成できる。反応は用いる試薬および物質に対して適切であり、行われる変換に適切である溶媒中行われる。有機合成の当業者に理解されているように、分子に存する官能基性は提示される変換と一致すべきである。このことは、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を修正したり、またはある特別の工程反応式を別のものと比較して選択したりする判断が時々要求される。本分野のあらゆる合成工程の計画における別の主要な配慮は、本発明で記載された化合物に存する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であるということも認識されている。熟練の技術者にとっての多くの選択肢を記載した権威ある記述書には、グリーンとウッツの著書がある[Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991]。
【0100】
反応式1
【化19】
反応式1には、適当に置換された2−アミノ安息香酸(式中、RはR3、R3a、R3b、およびR3cを表す)からケトアニリンを合成する方法を図示している。該酸化合物は、N−メトキシ−N−メチルアミド誘導体に変換され、次いで置換してR1置換したケトン体が得られる。該ケトアニリン体は、ここで請求項としている化合物の有用な中間体である。
【0101】
反応式2
【化20】
反応式2には、ケトアニリンの別の合成方法、ここでは適当に置換されたアニリン体からについて記述している。ヨウ素化およびアミンの保護の後、トリフルオロメチルのような基は、強塩基とトリフルオロ酢酸エチルを用いて導入することができる。脱保護してケトアニリン体が得られる。ケトアニリン体を合成する別の方法は、当業者に知られており、例えばホウピスらの方法[Houpis et al, Tetr. Lett. 1994, 35(37), 6811−6814]があり、その内容を本明細書に引用する。
【0102】
反応式3
【化21】
2−トリフルオロアセチルアニリンを合成する別法を反応式3に示す。アニリン体を保護した後、次いで該アミド体を還元し、トリフルオロメチル基を付加する。酸化剤(例えばMnO2)による酸化で、有用な中間体を得る。
【0103】
反応式4
【化22】
反応式4には、保護されたアニリン体の三環式構造体への変換の方法を記述している。LDAによるクロロピリジン体のメタル化、続くトリフルオロメチルケトン体との縮合により、三級アルコールを得た。アザアクリドン体への還化反応は、DMF中塩基としてK2CO3を用いて加熱して行った。SEM−Clによる保護の後、アクリドン体はCF3TMSおよびBu4NFで縮合反応して、完全に芳香性の三還式化合物を得た。シアニドや有機金属のような求核体の付加で、四級付加化合物が生成した。メトキシピリジン体のピリドン生成物への変換は、HClまたはHBrと加熱して行った。
【0104】
上記の反応式はベンゾ類似体(すなわち式中、W、X、Y、およびZはすべて炭素)の合成方法について記述しているが、ヘテロ環種(式中、W、X、Y、またはZが窒素)を合成するよう当業者によって修正することができる。
【0105】
反応式5
【化23】
反応式5には、アミノケトン体IIIcを生成する特定の工程を図示している。中間体IIIb(R1aはCF3、CF3CF2、およびCF3CF2CF2から選択される)は、ここで請求項としている化合物のいくつかを合成するのに有用である。Pgは先に定義したように、アミンの保護基であり、好ましくはトリチル(トリフェニルメチル)である。保護されたまたは保護されていないアミノベンズアルデヒドは(好ましくは保護されたもの)、ペルフルオロアルキルトリメチルシラン(好ましくはトリフルオロメチルトリメチルシラン)で処理し、続いてフッ化物アニオン(好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム)で処理される。同じ方法で、CF3CF2TMS、CF3CF2CF2TMSもまた適当に置換されたケトン体の合成に用いることができる。フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウムのようなフッ化物アニオンの他の供給源、並びにカリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムトリメチルシラノレートのようなオキシアニオン種も同様に、用いることができる。DMF、THFのような非プロトン性溶媒を用いることができ、好ましくはTHFである。用いられるペルフルオロアルキルトリメチルシランの量は、フッ化物アニオンまたはオキシアニオン種の当量の約1から約3当量でよい。反応は典型的には約−20℃から50℃の間の温度で行われ、好ましくは約−10から約10℃、より好ましくは約0℃で行うことができる。
【0106】
化合物IIIbの化合物IIIcへの変換は、当業者によく知られた酸化剤、例えばMnO2、PDC、PCC、K2Cr2O7、CrO3, KMnO4, BaMnO4, Pb(OAc)4、およびRuO4を用いて行うことができる。好ましい酸化剤はMnO2である。かかる変換は、THF、DMF、塩化メチレン、ジクロロロエタン、またはテトラクロロエタンのような非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で行うことができる。
【0107】
反応式6
【化24】
反応式1および2に記載されたケトアニリン体を得る方法に加えて、無水イサト酸の求核性の開環反応もまた反応式6に示したように用いられる。この反応は基R1aのアニオン性の求核性によって行われる。(マックらの文献[Mack et al, J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1733−1739; Coppola et al, J. Org. Chem. 1976, 41 (6), 825−831 ; Takimoto et al, Fukuoka Univ. Sci. Reports 1985,15 (l), 37−38; Kadin et al, Synthesis 1977, 500−501; Staiger et al, J. Org. Chem. 1959, 24, 1214−1219.]参照。)
【0108】
無水イサト酸試薬の求核体への化学量論は、約1.0から2.1モル当量であるのが好ましい。アニオン(またはアニオン前駆体)の1.0当量またはそれ以上(例えば、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、または2.0)の使用は、変換の遂行並びに生成物の単離収量の改良上好ましい。用いる温度は−20から+35℃が好ましく、0℃以下の温度がより好ましく、−20℃がさらにより好ましい。反応は、とりわけ求核体、溶媒、および温度に依存した時間でおよそ完結する。この求核付加反応は、THF中好適に起こるが、いずれの非プロトン性溶媒も適当である。活性な求核性アニオンとの反応は、溶媒の除外が唯一の基準である。
【0109】
特許公報WO98/14436、WO98/45276、およびWO01/29037は、適当に置換したアニリン体を合成する他の方法について記述しており、本明細書に引用する。
【0110】
ケトアニリン体は、実施例に記述の方法を用いて三環式化合物への変換もできる。
【0111】
式Iの化合物の一方のエナンチオマーは、他方のエナンチオマーと比較して優れた活性を示し得る。従って、以下の立体化学の双方とも本発明の一部であると考えられる。
【化25】
【0112】
必要なら、ラセミ体の分離は、キラルカラムを用いたHPLCによって、またはステベンらの文献の方法[Steven D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602−2605.]のように、カンファン酸クロリドのような分割剤を用いた分割によって行うことができる。
【0113】
本発明の他の特徴は、発明の具体例を示す以下の実施態様の説明から明らかとなるが、それらに限られるものではない。
【0114】
(実施例)
実施例で用いる略号は、以下のように定義する:「℃」はセルシウス温度、「d」はダブレット、「dd」はダブルダブレット、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「mL」はミリリットル、「H」は水素、「hr」は時間、「m」はマルチプレット、「M」はモル濃度、「min」は分、「MHz」はメガヘルス、「MS」はマススペクトル、「nmr」または「NMR」は核磁気共鳴スペクトル、「t」はトリプレット、「TLC」は薄層クロマトグラフィ、「ACN」は無水酢酸、「CDI」はカルボニルジイミダゾール、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミン、「DIPEA」はジイソプロピルエチルアミン、「DMAP」はジメチルアミノピリジン、「DME」はジメトキシエタン、「EDAC」は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、「LAH」は水素化アルミニウムリチウム、「TBAF」はフッ化テトラブチルアンモニウム、「TBS−Cl」はt−ブチルジメチルシリルクロリド、および「TEA」はトリエチルアミンを定義する。
【0115】
すべての反応は室温の窒素雰囲気下行われ、ほとんどは最適化されなかった。反応はTLCで追った。終夜行う反応は、十分な時間実施した。試薬は納入したとおり使用した。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルはモレキュラシーブスで乾燥した。すべての他の溶媒は試薬グレードであった。エタノールおよびメタノールは無水で、水は脱イオンであった。融点はオープンキャピラリ管中、融点測定器で測定し、補正はしなかった。カラムクロマトグラフィはフラッシュシリカゲルで行った。上記の条件のいずれかの例外がテキストに記載されている。キラルなHPLC分離は、99%eeを超えるエナンチオマーを与えるキラルカラムを用いて行った。
【0116】
以下の方法は、方法に続く合成反応式に図示している。反応式は特定の化合物について記述するが、同じ方法は実施例の表に挙げた他の化合物を合成するのに用いられた。
【0117】
実施例 1
化合物VIII[式中、R=(6−メチルピリド−2−イル)メチル]
【化26】
工程A:化合物IIの合成
アミノケトン体I(19.4 g, 281 mmol)の塩化メチレン(400 mL)溶液に、室温でDIPEA(49 mL, 843 mmol)を加え、続いて臭化トリチル(30.3 g, 281 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で15分間攪拌した。反応混合物を3N HClに注ぎ、塩化メチレン(200 mL、4回)で抽出した。塩化メチレンの抽出物を合わせ無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、化合物IIを得た(85 g、67%、理論収量126 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.29 (br s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 15H), 6.78 (m, 1H), 6.29 (m, 1H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −69.34 (s, 3F), −128.28 (s, 1F).
元素分析 (C27H19NOF4) C, H, N.
【0118】
工程B:化合物IIIの合成
2−メトキシ−3−クロロピリジン(11.9 g,83.1 mmol)のTHF溶液に(600 mL)、 −78℃でLDAのTHF溶液(2M, 45.6 mL, 91.4 mmol)を加え、続いて化合物II(37.35g, 83.1 mmol)を加え、生じた反応混合物を30分間室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル(200 mL、3回)で抽出した。抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2,10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物IIIを得た(25.9 g、35%、理論収量74.1 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.91 (d, 1H, J = 6Hz), 7.4−6.9 (m, 17H), 6.51 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.01 (s, 3H).
16F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.81 (br s, 3F), −128.36 (s, 1F).
元素分析 (C33H25N202ClF4) C, H, N.
【0119】
工程C:化合物IVの合成
化合物III(25.89 g, 43.65 mmol)の塩化メチレン(225 mL)溶液に、室温でTFA(225 mL)を加え、生じた反応混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(200 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2,20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、脱保護化合物を得た(14.28 g、93%、理論収量15.31 g)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.10 (d, 1H, J = 6Hz), 7.27 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.99 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO−d6) δ −74.95 (br s, 3F), −122.01 (s, 1F).
元素分析 (C14HllN2O2ClF4) C, H, N.
【0120】
上記脱保護化合物(2.0 g,5.70 mmol)のDMSO(40 mL)溶液に、室温で炭酸セシウム(9.29 g, 28.5 mmol)を加え、生じた反応混合液を120℃で8時間攪拌した。反応混合物を1N HClに注ぎ、固形物を濾別した。残渣を水、エタノールおよびエーテルで続けて洗浄し、減圧乾燥し、化合物IVを得た(1.12 g、81 %、理論収量1.39 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.88 (br s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −119.46 (s, 3F), −145.79 (s, 1F).
元素分析 (C13H9N202F) C, H, N.
【0121】
工程D:化合物Vの合成
化合物IV(2.31 g, 9.45 mmol)のDMF(40 mL)溶液に、室温でDIPEA(8.24 mL, 47.3 mmol)を加え、続いてSEMCl(3.35 mL, 18.9 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% アセトン/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物Vを得た(5.04 g、96%、理論収量5.21 g)
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.1−8.0 (m, 2H), 7.9−7.8 (m, 2H), 7.5−7.4 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −119.02 (s, 1F).
元素分析 (C19H23N2O3SiF4) C, H, N.
【0122】
工程E:化合物VIの合成
化合物V(5.04 g, 13.46 mmol)のTHF(60 mL)溶液に、室温でCF3TMS(6.0 mL, 40.4 mmol)を加え、続いてTBAF(4.04 mL, 4.04 mmol)を加えて、生じた反応混合液を0℃で30分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、褐色の油状物を得て、さらに精製することなく次工程に用いた。
【0123】
上記の褐色油状物(粗生成物, 13.46 mmol)のTFA(70 mL)溶液を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をTHF(70 mL)、メタノール (70 mL)および飽和重炭酸ナトリウム(70 mL)に取り、生じた反応混合液を室温で5分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20−30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、 化合物VIを得た(3.52 g、93%、理論収量3.99 g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6−8.5 (m, 1H), 8.1−8.0 (m, 2H), 7.8−7.6 (m, 1H), 4.32 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −52.42 (s, 3F), −104.57 (s, 1F).
元素分析 (C14H8N2OF4) C, H, N.
【0124】
工程 F:化合物VII(R= (6 − メチルピリド−2−イル)メチル)の合成
ルチジン (275 μ1, 2.36 mmol)のTHF溶液に(3 mL)、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 1.18 mL, 2.36 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。その後化合物VI(175 mg, 0.59 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、その後酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2,50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して、化合物VIIaを得た(30 mg、13%、理論収量238 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 1H), 7.1−7.0 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.8−6.6 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 8Hz), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.02 (s, 3F), −122.84 (s, 1F).
元素分析 (C21Hl7N3OF4) C, H, N.
【0125】
工程G:式VIII(R=(6−メチルピリド−2−イル)メチル)の化合物の合成
化合物VII(R=(6−メチルピリド−2−イル)メチル)(30 mg, 0.074 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、48%HBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を1.5時間還流下攪拌した。反応混合液を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2,酢酸エチルで溶出)で精製し、化合物VIII(R=(6−メチルピリド−2−イル)メチル)を得た(23 mg、79%、理論収量29 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 8.15 (br s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.0−6.85 (m, 2H), 6.8−6.75 (m, 1H), 6.5−6.6 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −76.08 (s, 3F),−124.98 (s, 1F).
元素分析. (C20H15N3OF4) C, H, N.
【0126】
実施例 2
化合物VIII[式中、R=シクロプロピルアセチレニル]
【化27】
工程F:化合物VII(R=シクロプロピルアセチレニル)の合成
シクロプロピルアセチレン(167 μl, 1.52 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、0℃でn−ブチルリチウムのTHF溶液(1.6M, 0.85 mL, 1.36 mmol)を加え、生じた反応混合液を0℃で20分間攪拌した。その後、反応混合液を−78℃に冷却して、化合物VI(100 mg, 0.34 mmol)を加えて、生じた反応混合液を0℃に加温して、数時間以上室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサン溶出)で精製し、標題化合物を得た(30 mg、13%、理論収量238 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.8 (d, 1H, J = 6Hz), 7.5 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.85−6.8 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.4 (m, 1H), 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −77.30 (s, 3F), −122.50 (s, 1F).
高分解能マススペクトル, C19H15N2OF4 (M + H)+:計算値 = 363.1121, 実験値 = 363.1128
【0127】
工程G:式VIII(R=シクロプロピルアセチレニル)の化合物の合成
化合物VII(R=シクロプロピルアセチレニル)(18 mg, 0.05 mmol)の塩化メチレン(1 mL)溶液に、室温でTMSI(1M 塩化メチレン溶液の100 μl, 0.01 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(3 mg、18%、理論収量17 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.5 (m, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.05−7.0 (m, 1H), 6.95−6.85 (m, 2H), 6.85−6.8 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.4 (m, 1H), 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −77.26 (s, 3F), −121.64 (s, 1F).
高分解能マススペクトル, C18H13N2OF4 (M + H)+ : 計算値 = 349.0964, 実験値 = 349.0939.
【0128】
実施例 3
化合物VIII(式中、R=n−プロピル)
【化28】
工程F:式VII(R=n−プロピル)の化合物の合成
化合物VI(175 mg, 0.59 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、−78℃でn−プロピルマグネシウムクロリドのエーテル溶液(2M, 1.48 mL, 2.95 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VIIcを得た(144 mg、72%、理論収量201 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.8 (d, 1H, J = 6Hz), 7.5 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.85−6.8 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.4 (m, 1H), 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.15 (s, 3F), −122.88 (s, 1F).
高分解能マススペクトル, C17H17N2OF4 (M + H)+: 計算値 = 341.1277, 実験値 = 341.1282.
【0129】
工程G:式VIII(R=n−プロピル)の化合物の合成
化合物VII(R=n−プロピル)(144 mg, 0.42 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、室温で48%HBr水溶液(2 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(84 mg、61%、理論収量137 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.56 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05−6.95 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.5−6.6 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.05 (m, 3H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −76.48 (s, 3F), −124.44 (s, 1F).
元素分析 (C16H14N2OF4) C, H, N.
【0130】
実施例 4
化合物VIII(式中、R=n−ブチル)
【化29】
工程F:式VII(R=n−ブチル)の化合物の合成
化合物VI(500 mg, 1.69 mmol)のTHF(8 mL)溶液に、−78℃でn−ブチルマグネシウムクロリドのエーテル溶液(2M, 4.22 mL, 8.44 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。クロマトグラフィ(SiO2, 10% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物 VII(R=n−ブチル)を得た(337 mg、56%、理論収量599 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 6Hz), 7.1 (m, 1H), 7.0−6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.7 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 0.8 (t, 3H, J = 7Hz), 0.8 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.12 (s, 3F), −122.86 (s, 1F).
元素分析. (C18H18N2OF4) C, H, N.
【0131】
工程G:式VIII(R=n−ブチル)の化合物の合成
化合物VII(R=n−ブチル)(64 mg, 0.18 mmol)の エタノール(2 mL)溶液に、室温で48% HBr水溶液(2 mL)を加え、還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(36 mg、59%、理論収量61 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 12.5 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0−6.8 (m, 3H), 6.35 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.8 (t, 3H, J = 7Hz).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −75.84 (s, 3F), −122.14 (s, 1F).
元素分析 (C17H16N2OF4) C, H, N.
【0132】
実施例 5
化合物VIII(式中、R=4−フルオロフェニルメチル)
【化30】
工程F:式VII(R=4−フルオロフェニルメチル)の化合物の合成
化合物VI(196 mg, 0.66 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、−78℃でp−フルオロフェニルマグネシウムクロリドのエーテル溶液(0.25M, 13.2 mL, 3.3 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で45分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=4−フルオロフェニルメチル)を得た(153 mg、57%、理論収量268 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.73 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8−6.6 (m, 5H), 6.55 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.7 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −74.25 (s, 3F), −116.27 (s, 1F), −122.53 (s, 1F).
元素分析. (C21H15N2OF5) C, H, N.
【0133】
工程G:式VIII(R=4−フルオロフェニルメチル)の化合物の合成
化合物VII(R=4−フルオロフェニルメチル)(153 mg, 0.38 mmol)のエタノール(4 mL)溶液に、室温で48% HBr水溶液(4 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物 を得た(89 mg、60%、理論収量149 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.0 (br s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.85−6.7 (m, 5H), 6.55 (m, 1H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −73.89 (s, 3F), −116.01 (s, 1F), −121.68 (s, 1F).
元素分析. (C20H13N2OF5) C, H, N.
【0134】
実施例 6
化合物VIII(式中、R=2−ピリジルメチル)
【化31】
工程F:式VII(R=2−ピリジルメチル)の化合物の合成
2−ピコリン(134μl, 1.36 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 0.76 mL, 1.52 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。その後、化合物VI(100 mg, 0.34 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=2−ピリジルメチル)を得た(111 mg、84%、理論収量132 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (d, 1H, J = 5Hz), 7.64 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8−6.6 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.02 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −75.99 (s, 3F), −122.57 (s, 1F).
元素分析 (C20H15N3OF4) C, H, N.
【0135】
工程G:式VIII(R=2−ピリジルメチル)の化合物の合成
化合物VII(R=2−ピリジルメチル)(111 mg, 0.28 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、48%HBr水溶液(2 mL)を加え、生じた反応混合液を1.5時間還流下攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチルで溶出)で精製し、標題化合物を得た(77 mg、73%、理論収量105 mg)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.7 (br s, 1H), 9.0 (br s, 1H), 8.3 (d, 1H, J = 4Hz), 7.5 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05−6.95 (m, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 7Hz), 6.45 (d, 1H, J = 7Hz), 4.0 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, DMSO−d6) δ −74.98 (s, 3F), −123.69 (s, 1F).
元素分析 (C19H13N3OF4) C, H, N.
【0136】
実施例 7
化合物VIII(式中、R=イソプロピル)
【化32】
工程F:式VII(R=イソプロピル)の化合物の合成
化合物VI(175 mg, 0.59 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、−78℃でイソプロピルマグネシウムクロリドのエーテル溶液(2M, 1.48 mL, 2.95 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=イソプロピル)を得た(144 mg、72%、理論収量201 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 1.05 (m, 6H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3)δ −64.80 (s, 3F), −122.85 (s, 1F).
高分解能マススペクトル, C17H17N2OF4 (M + H)+ : 計算値 = 341.1277, 実験値 = 341.1276.
【0137】
工程G:式VIII(R=イソプロピル)の化合物の合成
化合物VII(R=イソプロピル)(144 mg, 0.42 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、室温で48%HBr水溶液(2 mL)を加え、生じた反応混合液を1.5時間還流下攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(63 mg、46%、理論収量137 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.0 (br s, 1H), 8.3 (br s, 1H), 7.4−7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 7Hz), 6.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 1.0 (m, 6H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −65.46 (s, 3F), −124.43 (s, 1F).
元素分析 (C16H14N2OF4) C, H, N.
【0138】
実施例 8
化合物VIII(式中、R=3−ピリジルメチル)
【化33】
工程F:式VII(3−ピリジルメチル)の化合物の合成
3−ピコリン(230 μl, 2.36 mmol)のTHF(3 mL)溶液に、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 1.33 mL, 2.66 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。その後、化合物VI (175 mg, 0.59 mmol)を加えて、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、その後酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(3−ピリジルメチル)を得た(8 mg、3%、理論収量230 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, 1H, J = 6Hz), 8.1 (m, 1HO), 7.69 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.55 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −74.42 (s, 3F), −122.07 (s, 1F).
高分解能マススペクトル:C20H16N3OF4, (M + H)+, 計算値 = 390.1230, 実験値 = 390.1248.
【0139】
工程G:式VIIIの化合物(3−ピリジルメチル)
化合物VII(3−ピリジルメチル)(8 mg, 0.02 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、48%HBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 5%メタノール/塩化メチレンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(4 mg、53%、理論収量7.5 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.0 (br s, 1H), 8.4 (br s, 1H), 8.2 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.4−7.2 (m, 2H), 7.15−7.0 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 3.95 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −74.81 (s, 3F), −124.05 (s, 1F).
高分解能マススペクトル:C19H14N3OF4, (M + H)+, 計算値 = 376.1073, 実験値 = 376.1060.
【0140】
実施例 9
化合物VIII(式中、R=4−ピリジルメチル)
【化34】
工程F:式VII(R=4−ピリジルメチル)の化合物
4−ピコリン(230μl, 2.36 mmol)のTHF(3 mL)溶液に、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 1.33 mL, 2.66 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。その後、化合物VI(175 mg, 0.59 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=4−ピリジルメチル)を得た(116 mg、50%、理論収量230 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 6Hz), 7.25 (m, 1H), 7.05−6.95 (m, 2H), 6.8−6.65 (m, 3H), 4.0 (s, 3H), 3.75 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −74.83 (s, 3F), −122.13 (s, 1F).
元素分析 (C20H15N3OF4) C, H, N.
【0141】
工程G:式VIII(R=4−ピリジルメチル)の化合物
化合物VII(R=4−ピリジルメチル)(116 mg, 0.30 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、48%HBr水溶液(2 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチルで溶出)で精製し、標題化合物を得た(93 mg、82%、理論収量113 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 10.65 (br s, 1H), 8.2 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1−6.9 (m, 4H), 6.6 (m, 1H), 3.95 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −75.45 (s, 3F), −124.13 (s, 1F).
元素分析 (C19H13N3OF4) C, H, N.
【0142】
実施例 10
化合物VIII(式中、R=3−プロピニル)
【化35】
工程F:式VII(R=3−プロピニル)の化合物の合成
1−TMS−1−プロピン(300 μl, 2.02 mmol)のTHF(3 mL)溶液に、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 1. 14 mL, 2.28 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で20分間攪拌した。その後、化合物VI(150 mg, 0.51 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物 VII(R=3−プロピニル)を得た (102 mg、49%、理論収量207 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.72 (d, 1H, J = 6Hz), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.35 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −75.68 (s, 3F), −123.05 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C20H21N2OSiF4 (M + H)+, 計算値 = 409.1359, 実験値 = 409.11365.
【0143】
工程G:式VIII(R=3−プロピニル)の化合物の合成
化合物VII(R=3−プロピニル)(102 mg, 0.25 mmol)の塩化メチレン(5 mL)溶液に、室温でTMSI(1Mの塩化メチレン溶液2 mL, 2 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン(25 mL、2回)で抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、トリメチルシリル保護化合物を得た(66 mg、67%、理論収量99 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 12.4 (br s, 1H), 7.5 (br s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.0−6.85 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 7Hz), 3.3 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −75.37 (s, 3F), −122.19 (s, 1F).
元素分析 (C19H18N2OSiF4) C, H, N.
【0144】
上記のトリメチルシリル保護化合物(66 mg, 0.17 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(117 mg, 0.85 mmol)を加え、生じた反応混合液を1時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧にした。クロマトグラフィ(SiO2, 50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(34 mg、82%、理論収量55 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 12.4 (br s, 1H), 7.6 (br s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.0−6.9 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 7Hz), 3.3 (m, 2H), 1.8 (m, 1H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.19 (s, 3F), −121.68 (s, 1F).
元素分析 (C16H10N2OF4) C, H, N.
【0145】
実施例 11
化合物VIII(式中、R=2−ピリジルエチニル)
【化36】
工程F:式VII(R=2−ピリジルエチニル)の化合物の合成
2−エチニルピリジン(157μl, 1.52 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウムのTHF溶液(1.6 M, 0.85 mL, 1.36 mmol)を加え、−78℃で15分間攪拌した。その後、化合物VI(175 mg, 0.59 mmol)を加え、生じた反応混合液を30分間室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと0.1N塩酸との間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=2−ピリジルエチニル)を得た(39 mg、29%、理論収量136 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.65 (m, 1H), 7.8−7.7 (m, 2H), 7.65−7.55 (m, 2H), 7.4−7.25 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.62 (s, 3F), −121.98 (s, 1F).
元素分析 (C21H13N3OF4) C, H, N.
【0146】
工程G:式VIII(R=2−ピリジルエチニル)の化合物の合成
化合物VII(R=2−ピリジルエチニル)(26 mg, 0.065 mmol)の塩化メチレン(2.5 mL)溶液に、室温でTMSI(1Mの塩化メチレン溶液1 mL, 0.01 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチルで溶出)で精製し、標題化合物を得た(9 mg、36%、理論収量25 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.45 (br s, 1H), 8.6 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.6−7.4 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 7Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7Hz).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −77.54 (s, 3F), −123.67 (s, 1F).
元素分析 (C20H11N3OF4) C, H, N.
【0147】
実施例 12
化合物VIII(式中、R=2−(2−ピリジル)エチル)
【化37】
工程A:化合物VII(R=2−ピリジルエチニル)の合成
化合物VII(R=2−ピリジルエチニル)(20 mg, 0.05 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、室温でギ酸アンモニウム(20 mg)及び5% Pd/C(20 mg)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=2−ピリジルエチル)を得た(15 mg、75%、理論収量20 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.5 (m, 1H), 7.7 (d, 1H, J = 6Hz), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05−6.95 (m, 3H), 6.8 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −75.96 (s, 3F), −122.34 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C21H18N3OF4, (M + H)+, 計算値 = 404.1386, 実験値 = 404.1385.
【0148】
工程B:化合物VIII(R=(2−ピリジル)エチル)の合成
化合物VII(R=2−ピリジルエチル)(15 mg, 0.037 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、48%のHBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチルで溶出)で精製し、標題化合物を得た(5 mg、36%、理論収量15 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 10.9 (br s, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.3 (br s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2−7.05 (m, 3H), 7.0 (d, 1H, J = 7Hz), 6.4 (d, 1H, J = 7Hz), 2.95 (m, 2H), 2.6 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −76.49 (s, 3F), −124.17 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C20H16N3OF4 (M + H)+, 計算値 = 390.1221, 実験値 = 390.1221.
【0149】
実施例 13
化合物VIIIa
【化38】
工程A:化合物VIIaの合成
化合物VII(R=n−プロピル)(75 mg, 0.22 mmol)のイソプロピルアルコール(2 mL)溶液に、室温でNCS(30 mg, 0.22 mmol)を加え、生じた反応混合液を還流下2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VIIaを得た(48 mg、59%、理論収量82 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.15 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.6 (br s, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 0.95 (m, 3H).19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.05 (s, 3F), −122.31 (s, 1F).
高分解能マススペクトル:C17H16ClN3OF4 (M + H)+: 計算値 = 375.0887, 実験値 = 375.0883.
【0150】
工程B:式VIIIa化合物の合成
化合物VIIa(48 mg, 0.13 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、48% HBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。 反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% アセトン/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(14 mg、30%、理論収量47 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 8.4 (br s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.1 (m, 1H), 0.95 (m, 1H).19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −76.58 (s, 3F), −124.11 (s, 1F).
元素分析 (C16H13N2OClF4) C, H, N.
【0151】
実施例 14
化合物VIII(式中、R=3−プロペニル)
【化39】
工程A:化合物IXの合成
化合物VI(100 mg, 0.34 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、室温で48% HBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、該固形物を水で洗浄し、減圧乾燥して、黄色の固形物を得た。トルエンを該固形物に加えて、減圧乾燥してわずかな水分を共沸し、化合物IXを得た(89 mg、93%、理論収量96 mg)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.95 (br s, 1H), 8.4 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 6.8 (m, 1H).
19F NMR (282 MHz, DMSO−d6) δ −52.44 (s, 3F), −105.16 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C13H7N2OF4 (M + H)+ : 計算値 = 283.0495, 実験値 = 283.0492.
【0152】
工程B:式VIII(R=3−プロペニル)の化合物の合成
化合物IX(170 mg, 0.60 mmol)のTHF(3 mL)溶液に、−78℃でアリルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(1M, 3.6 mL, 3.6 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(37 mg、19%、理論収量195 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 12.4 (br s, 1H), 7.6 (br s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0−6.8 (m, 3H), 6.4 (d, 1H, J = 7Hz), 5.4 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 3.1 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −75.83 (s, 3F), −121.86 (s, 1F).
元素分析. (C16H12N2OF4) C, H, N.
【0153】
実施例 15
化合物VIII(式中、R=2−シクロプロピル−1−エチル)
【化40】
工程B:式VIII(R=2−シクロプロピル−1−エチル)の化合物の合成
2−シクロプロピルヨウ化エチル(614 mg, 3.15 mmol)のヘキサン(8 mL)溶液に、−78℃でt−ブチルリチウムのTHF溶液(1.7M, 3.7 mL, 6.3 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で10分間攪拌した.エーテル(8 mL)を加えて、反応混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を−78℃に冷却しなおし、THF(8 mL)を加え、続いて化合物IX(178 mg, 0.63 mmol)を加えて、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(45 mg、20%、理論収量222 g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.55 (br s, 1H), 7.6 (br s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1−6.9 (m, 3H), 6.45 (d, 1H, J = 7Hz), 2.5 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 0.7 (m, 1H), 0.5 (m, 2H), 0.05 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −75.80 (s, 3F), −122.05 (s, 1F).
元素分析. (C18H16N2OF4) C, H, N.
【0154】
実施例 16
化合物VIII(式中、R=エチニル)
【化41】
工程B:式VIII(R=エチニル)の化合物の合成
トリメチルシリルアセチレン(432 μl, 3.06 mmol)のTHF(5 mL)溶液に、0℃でn−ブチルリチウムのTHF溶液(1.6M, 1.7 mL, 2.72 mmol)を加え、生じた反応混合液を0℃で30分間攪拌した。その後、化合物IX(192 mg, 0.68 mmol)をTHF(2 mL)の懸濁液として加え、生じた反応混合液を室温まで温めて終夜攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチルで溶出)で精製し、トリメチルシリル保護化合物を得た(74 mg、29%、理論収量258 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.2 (br s, 1H), 8.8 (br s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 0.05 (s, 9H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −77.59 (s, 3F), −123.84 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C18H17N2OSiF4 (M + H)+: 計算値 = 381.1046, 実験値 = 381.1055.
【0155】
トリメチルシリル保護化合物(74 mg, 0.19 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に、炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル (25 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(9 mg、16%、理論収量58 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.0 (br s, 1H), 8.6 (br s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, 1H, J = 7Hz), 6.6 (d, 1H, J = 7Hz), 3.6 (s, 1H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −77.98 (s, 3F), −123.95 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C15H9N2OF4 (M + H)+: 計算値 = 309.065101, 実験値 = 309.063882.
【0156】
実施例 17
化合物XIV(式中、R=2−クロロエチル)
【化42】
工程A:化合物Xの合成
アセトニトリル(71 μl, 1.36 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 0.76 mL, 1.52 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で20分間攪拌した。その後、化合物VI(100 mg, 0.34 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物Xを得た(100 mg、87%、理論収量115 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (d, 1H, J = 7Hz), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.5 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.48 (s, 3F), −121.2 (s, 1F).
元素分析 (C16H11N3OF4) C, H, N.
【0157】
工程B:化合物XIの合成
化合物X(100 mg, 0.3 mmol)の塩化メチレン(1.5 mL)溶液に、−78℃でDIBALの塩化メチレン溶液(1M, 0.45 mL, 0.45 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で2時間攪拌した。反応混合物を20% KHSO4に注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物XIを得た(43 mg、42%、理論収量102 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.5 (s, 1H), 7.7 (d, 1H, J = 7Hz), 7.1 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3,5 (s, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −76.66 (s, 3F), −121.57 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C16H13N202F4 (M + H)+: 計算値 = 341.0913, 実験値 = 341.0888.
【0158】
工程C:化合物XIIの合成
化合物XI(300 mg, 0.88 mmol)のエタノール (5 mL)溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 2.64 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で15分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物XIIを得た(257 mg、85%、理論収量301 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.7 (d, 1H, J = 7Hz), 7.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.7 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.7 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −76.51 (s, 3F), −122.31 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C16H15N202F4 (M + H)+: 計算値 = 343.1070, 実験値 = 343.1072.
【0159】
工程D:化合物XIIIの合成
化合物XII(250 mg, 0.73 mmol)のアセトニトリル(3 mL)溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(289 mg, 1.10 mmol)を加え、続いて四塩化炭素(4 mL)を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、化合物XIIIを得た(210 mg、80%、理論収量263 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75 (d, 1H, J = 7Hz), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.9 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.45 (s, 3F), −121.76 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C16H14N2OF4Cl (M + H)+ : 計算値 = 361.0731, 実験値 = 361.0748.
【0160】
工程E:化合物XIVの合成
化合物XIII(52 mg, 0.144 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、室温で48% HBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% アセトン/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物XIVを得た(45 mg、90%、理論収量50 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.1 (br s, 1H), 8.6 (br s, 1H), 7.5−7.3 (m, 2H), 7.1−7.0 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −76.75 (s, 3F), −123.74 (s, 1F).
【0161】
実施例18〜26は、以下の方法に従い、合成できる。
実施例 18
【化43】
工程A:
ジイソプロピルアミン(3.3 mL, 23.6 mmol)のTHF(100 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M, 16.1 mL, 23.6 mmol)を加えた。0.5時間攪拌後、3−クロロ−2−メトキシピリジン(3.4 g, 23.6 mmol)のTHF(2 mL)溶液を加えた。20分間攪拌後、ケトン体(XV)を加えた。反応液を−50℃に加温して、飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、0.5N塩酸(3回)、 飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色の油状物を得た(17.5 g)。油状物を塩化メチレン(30 mL)でトリチュレートし、薄黄色の固形物を得て(12.7 g, 収率97%)、TFAで処理して、脱トリチル化生成物XVIを得た(5.9 g, 収率77%)。
【0162】
工程B:
Cs2CO3(15 g)のDMSO(50 mL)懸濁液に、120℃で化合物XVI(5 g, 14.6 mmol)のDMSO(100 mL)溶液を、1.5時間以上かけて滴下して加え、次いでその温度のまま4時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(300 mL)、水(150 mL)および1N HCl (200 mL)を加えた。黄色の固形物を沈殿させ、濾取して、水および次いで酢酸エチルで洗浄した。該化合物を100℃高真空下で終夜乾燥させ、化合物XVIIを得た(2.83 g, 収率75%)。
【0163】
工程C:
化合物XVII(2.83 g, 10.9 mmol)およびSEM−Cl(6 mL, 33.9 mmol)のDMF(100 mL)懸濁液に、0℃で60% NaH(1.33 g, 33.2 mmol)を加え、反応液を4日間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)および食塩水で洗浄し、蒸発させて、橙色の油状物を得た(6.85 g)。クロマトグラフィおよび結晶化で、黄色の結晶として化合物XVIIIを得た(3.72 g, 収率87%)。
【0164】
工程D:
化合物XVIII(700 mg, 1,79 mmol)およびCF3TMS(0.35 mL, 2.37 mmol)のTHF(7 mL)溶液に、0℃でTBAFのTHF溶液(1M, 0.2 mL, 0.2 mmol)を加えた。10分後、追加のTBAF(0.3 mL, 0.3 mmol)を、該シリルエーテル体の脱シリル化のために加えた。水溶液によるワークアップの後、クルードのの油状物をヘキサンでトリチュレートし、灰白色の固形物として化合物XIXを得た(518 mg, 収率63%)。
【0165】
工程E:
化合物XIX(420 mg)のTFA溶液を、1.5時間攪拌し、濃縮して、油状物を得た。油状物を酢酸エチルおよび1N NaOHの間で分液し、水および食塩水で洗浄し、蒸発させて、黄色の固形物として化合物XXを得た(264 mg, 収率93%)。
【0166】
【化44】
別法
工程A−2:
化合物XVI(12 g, 32.7 mmol)およびヨードメタン(3.3 mL, 53.5 mmol)のDMF(120 mL)溶液に、0℃で60% NaH(1.44 g, 36 mmol)を加え、終夜攪拌した。水溶液によるワークアップ後、クロマトグラフィおよびトリチュレートで化合物XXIを得た(6.22 g, 収率50%)。
【0167】
工程B−2:
化合物XXI(6.4 g, 16.8 mmol)のエタノール(20 mL)および48% HBr溶液(20 mL)を1.5時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、中和し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色の濃厚な油状物を得た(8 g)。エーテルおよび塩化メチレンでトリチュレートして、白色の固形物として、化合物XXIIを得た(5.86 g, 収率95%)。
【0168】
工程 C−2 :
化合物XXII(4.7 g)のDMF(95 mL)懸濁液を、1.5時間還流した。酢酸エチルおよび水を加えて、濾過し、水(2回)および酢酸エチル(2回)で洗浄した。湿った生成物を80℃で高真空により終夜乾燥することで、黄色の固形物として化合物XXIIIを得た(2.85 g, 収率76%)。
【0169】
工程D−2:
化合物XX(1.5 g)の48% HBr(10 mL)とエタノール(10 mL)の混合液を、2時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、NaOHで中和した。生じた固形物を濾取し、飽和NaHCO3および水(2回)で洗浄し、100℃で高真空により終夜乾燥することで、黄色の固形物として化合物XXIIIを得た(1.33 g, 収率93%)。
【0170】
【化45】
工程F:
ジイソプロピルアミン(1.08 mL, 7.68 mmol)のTHF(10 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M,4.921 mL, 7.78 mmol)を加えた。反応液を15分間攪拌後、2−ピコリン(7.59 mL, 7.68 mmol)を加えた。20分間攪拌後、化合物XX(600 mg, 1.92 mmol)を加えた。反応液を飽和NH4Clでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl(4回)、水および飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、濃橙色のガラス状物を得た(670 mg)。フラッシュクロマトグラフィ(50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、濃厚な桃色油状物として化合物XXIV (R=2−ピコリル(2−ピリジルメチル))を得た(600 mg, 収率70%)。
【0171】
工程G:
化合物XXIV(R=2−ピコリル(2−ピリジルメチル)), 1.53 g)の48% HBr(7 mL)およびエタノール(7 mL)の溶液に、1.5時間還流した。反応液を酢酸エチルおよびTHFで希釈し、1N NaOHで中和し、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、灰色の固形物を得た(1.32 g)。該固形物を沸騰したジクロロエタン(10 mL)でトリチュレートし、化合物XXVを得た(1.25 g)。
【0172】
実施例 21
化合物XXIV(R= シクロプロピルアセチレン, 56 mg)、DIEA(15 μL)およびTMS−I塩化メチレン溶液(1M,1 mL)の塩化メチレン(5 mL)を終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、橙色のガラス状物を得た(64 mg)。該ガラス状物をエーテル(2 mL)でトリチュレートして、灰白色の固形物として化合物XXV(R= シクロプロピルアセチレン)を得た(7.5 mg)。
【0173】
実施例 24
(XXV, 単一の活性なエナンチオマー)
化合物XXV(R= 2−ピコリル(2−ピリジルメチル), 100 mg, 0.26 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、0℃で60% NaH(11.2 mg, 0.28 mL)を加えた。20分間攪拌後、ヨードメタン(25 μL, 0.4 mmol)を加えた。10分間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水(2回)および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、褐色の固形物を得た(127 mg)。該固形物をエーテル(2 mL)でトリチュレートして、薄橙色の化合物XXVIを得た(81 mg, 収率84%)。
【0174】
実施例 20
85%ヨウ化シクロプロピルエチル(9.66 g, 41.5 mmol)のヘキサン(75 mL)溶液に、−78℃でt−ブチルリチウムのペンタン溶液(1.7M, 49.3 mL, 83.8 mmol)を加えた。5分後、エーテル(75 mL)を加え、反応液を1時間室温まで加温し、過剰のt−ブチルリチウムを消失させた。反応液を−78℃に冷却しなおし、THF(20 mL)を加えた。この−78℃の反応混合物を、化合物XXIII(2.5 g, 8.38 mmol)のTHF(100 mL)およびTMEDA(10 mL)の懸濁液に加えた。反応液を飽和NH4Clでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、1N HCl、水および飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(25−50% 酢酸エチル/ヘキサン)およびトリチュレート(ジクロロエタンおよびヘキサン)で精製し、褐色の固形物として化合物XXVを得た(R= シクロプロピルエチル, 1.76 g, 収率58%)。
【0175】
実施例 22
【化46】
化合物XXVIII(R=シクロプロピルアミノメチル)は、以下の実施例 30に記載の方法によって合成した。
【0176】
実施例 28
【化47】
工程 A:
化合物XXIII(17.5 g)およびNaCN(5.86 g)のDMF(450 mL)懸濁液を3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、灰色の固形物を得て、これを塩化メチレン(20 mL)でトリチュレートして、黄色の固形物XXXVを得た(14.2 g, 収率72%)。化合物XXXVを、−78℃でDIBALの塩化メチレン溶液と処理して、3N HCl/酢酸エチルでワークアップして、褐色の固形物を得た(14.2 g)。クルードな固形物を、塩化メチレン(20 mL)でトリチュレートして、黄色の固形物XXXIVを得た(9.7 g, 収率69%)。
【0177】
工程B:
化合物XXXIV(5 g)およびTsOH(4.6 g, 2 当量)のイソプロピルアルコール(100 mL)およびトリイソプロピルメタン(40 mL)の懸濁液を、45分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(75% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、トリチュレート(エーテルおよびヘキサン)して、薄黄色の固形物XXXVIIを得た(3.7 g, 収率70%)。
【0178】
工程C:
化合物XXXVII(3.5 g)のトリエチルシラン(70 mL)、塩化メチレン(35 mL)およびTFA(70 mL)の溶液を、終夜攪拌し、溶媒を蒸発させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ (75% 酢酸エチル/ヘキサン)およびトリチュレート(エーテルおよびヘキサン)で精製し、薄黄色の固形物XXXVIIIを得た(1.9 g, 収率60%)。
【0179】
実施例 30
【化48】
化合物XXXVI(2.89 g)、イソプロピルアミン(4.5 mL)および酢酸(9 mL)のトルエン(440 mL)懸濁液を、4日間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.6 g)およびメタノール(44 mL)を反応液に加えた。2.5時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物XXXIXを得た(2.3 g, 収率68%)。
【0180】
実施例 37
【化49】
実施例18の化合物(2.13 g)をN,N−ジメチルアセトアミド( 150 mL)に溶かした。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.33 g, 0.4 当量)、シアン化亜鉛 (1.40 g, 2.0 当量)および亜鉛末(0.47 g, 1.2 当量)を加えた。反応混合物を高真空で脱気し、次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.09 g, 0.2 当量)を加えた。反応混合物を再度脱気し、18時間加熱還流した。黒色の混合物を冷却し、酢酸エチルおよび2N 水酸化アンモニウムの間で分配した。両層をセライト濾過し、分液した。有機層を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル, 50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、褐色固形物として化合物XLを得た(1.44 g, 収率69%)。
M.S. 346.2 (M − H)−
【0181】
実施例 38
【化50】
ピリドン体XXXVIII(2.92 g)をN−メチルピロリジノン(75 mL)に溶かした。シアン化亜鉛(1.92 g,2.0 当量)および亜鉛末(1.18 g,2.2 当量)を加えた。該混合液を高真空で脱気し、次いでジクロロ [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) 塩化メチレン付加体(7.34 g,1.1 当量)を加えた。該混合液を再度脱気して、18時間170℃に加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび2N 水酸化アンモニウムの間で分配した。両層をセライト濾過し、分液した。有機層を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル, 50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、褐色固形物として化合物XLIを得た(1.76 g, 収率59%)。
M.S. 362.2 (M − H)−
【0182】
4−アルキルチオメチル誘導体は、以下に示す合成式で合成した。スルホキシド体XLIIをリチウム、ナトリウムまたはカリウムジイソプロピルアミド、または類似のアミンアニオンのような強塩基で、THFのような不活性な溶媒中脱保護し、対応する脱保護体を得た。これをピリドン核のXXIIIに加え、−78から25℃の温度範囲で、ジアステレオマー体XLIIIの混合物を形成した。各個々のジアステレオマー混合物をTiI4のような適当な試薬によって、アセトニトリルのような不活性な溶媒中、シミズらの方法[Shimizu et al. Synlett. 2000,1437]によって脱酸素化して、対応するスルフィド体を得た。
【化51】
【0183】
実施例 39
(化合物XLIV(式中、R 3a はCl、Rはシクロプロピル))
工程A:
シクロプロピルメチルスルホキシド:シクロプロピルブロミド(8 mL, 0.1 mol)のエーテル(10 mL)溶液を、マグネシウム削り状(2.43 g, 0.1 mol)の エーテル(90 mL)懸濁液に、滴下して加えた。滴下終えた後、反応液を25℃で3時間攪拌し、還流して3時間加熱した。次いで、0℃に冷やし、(CH3S)2(9 mL, 0.1 mol)を滴下して加え、反応混合物を0℃で1時間、25℃で20時間および還流下3時間攪拌した。冷却後、水(5 mL)および5% HCl(3 mL)でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、常圧で蒸留した。100〜110℃で蒸留した分画が、シクロプロピルメチルスルフィドおよびメチルジスルフィドの1:1の混合物であった(4.4 g)。
【0184】
工程B:
上記混合物(2 g, 〜22. 2 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液を塩/氷浴で−5℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸(70〜75%,4 g)を数回で加えた。反応液を−5℃で2時間、25℃で20時間攪拌した。次いで飽和NaHCO3、飽和Na2S2O5でクエンチし、塩化メチレン(50 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30 mL、2回)、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下溶媒を留去した。クルードな残渣のNMR分析により、構成は、目的の生成物、シクロプロピルメチルスルホキシドおよび〜10%の対応するスルホン体であった。
1H NMR (CDC13) 2.66 (s, 3H), 2.14−2.19 (m, 1H), 0.8−1.22 (m, 4H).
【0185】
工程C:
ジイソプロピルアミン(0.22 mL, 1.64 mmol)のTHF(3 mL)溶液に、−78℃(ドライアイス/アセトン浴)でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,0.84 mL, 1.36 mmol)を加え、反応混合物を0℃に加温し、10分間攪拌し、−78℃に冷却しなおした。形成したLDA溶液に、シクロプロピルメチルスルホキシド(1.42 mg, 1.36 mmol)のTHF(3 mL)を加え、反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。次いで、温度を−40℃(アセトニトリル/ドライアイス浴)に調整し、ピリドン体XXIII(100 mg, 0.34 mmol)を固形物として加えた。反応液を−40℃で3時間攪拌し、10% NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(100 mL)と食塩水(20 mL)で分液した。酢酸エチル抽出物乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル、1% メタノール/酢酸エチルおよび5% メタノール/酢酸エチル)で精製し、生成物を得た。これをエーテルで洗浄し、スルホキシド付加体XLIIIをジアステレオマーの混合物として得た(47 mg)。
【0186】
実施例 39a
工程D:
上記の反応から得たスルホキシド体のジアステレオマー混合物(43 mg, 0.11 mmol)を、TiI4(93 mg, 0.17 mmol)のアセトニトリル(2 mL)混液に0℃で加えた。反応液を0℃で45分間攪拌し、飽和NaHCO3(10 mL)および飽和Na2S2O5(5 mL)でクエンチした。次いで、酢酸エチル(100 mL)と水(20 mL)で分液し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチルおよび2% メタノール/酢酸エチル)で精製し、化合物XLIVを得た(26 mg)。
1H NMR (CDCl3) : 10.7−10.8 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.25 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8. 8 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 3.64 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 1.48−1.58 (m, 1H), 0.76−0.80 (m, 2H), 0.42−0.47 (m, 2H).
【0187】
実施例40〜46は、実施例39に記載の方法で合成した。
実施例 40
化合物XLIII(R 3a はクロロおよびRはイソプロピル)
上述のように該化合物は合成した。該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は90% 酢酸エチル/ヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で行い、一方のジアステレオマーを得た(褐色固形物、59 mg)。
融点:238℃(分解)
収率 27 %
APCI−MS :C17H16ClF3N202S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 404.057,実験値 = 446.0, 100 %.
1H NMR (DMSO): 11.8−11.9 (d, 1H) ; 9.3 (s, 1H) ; 7.5 (s, 1H) ; 7.33 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.25 (d, 1H J = 7.0 Hz,); 6.92 (t, 1H) ; 6.33 (d, 1H, J = 7.0 Hz); 3.84 (d, 2H, J = 4.1 Hz); 2.95 (m, 1H) ; 1.20 (d, 3H, J = 7.0 Hz); 1.13 (d, 3H J = 6.9 Hz).
【0188】
同様の条件のクロマトグラフィで他方のジアステレオマーを得た。
黄色の固形物、63 mg、融点:223℃(分解)、収率 28 %
APCI−MS :C17H16ClF3N202S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 404.057,実験値 = 446.0, 100 %.
1H NMR (DMSO): 11.7 (d, 1H) ; 9.29 (s, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.31 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 6.8 (t, 1H) ; 6.3−6.4 (d, 1H) ; 3.6−4.0 (dd, 2H); 2.9 (m, 1H) ; 1.18 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 1.13 (d, 3H, J = 7 Hz).
【0189】
実施例 41
(化合物XLIII(式中、R 3a はクロロおよびRはt−ブチル)
該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は90% 酢酸エチル/ヘキサンから5% メタノール/酢酸エチルの濃度勾配で行い、ジアステレオマーを得て、エーテル/ヘキサンで洗浄し、淡黄色の固形物を得た(15 mg,収率 13 %)
融点:193℃(分解)
APCI−MS :C18H18ClF3N202S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 418.073,実験値 = 460.1, 100 %.
【0190】
該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は90% 酢酸エチル/ヘキサンから5% メタノール/酢酸エチルの濃度勾配で行い、他方のジアステレオマーを得て、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶して、淡褐色の固形物を得た(9 mg. 収率 8 %)。
APCI−MS :C18H18ClF3N202S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 418.073,実験値 = 460.1, 100 %.
【0191】
実施例 42
(化合物XLIV(式中、R 3a はクロロおよびRはメチル))
先に記載の同様の方法で合成した。粗反応生成物をエーテルで洗浄し、HPLC分析で95%の純度を得た(収率82%)。
1H NMR (DMSO):11.82 (brs, 1H), 9.25 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.34 (d,1H, J = 8.7 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.4 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.82 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.00 (s, 3H).
【0192】
実施例 43
(化合物XLIV(式中、R 3a はクロロおよびRはエチル))
シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチルで溶出,収率75%)で精製した。
1H NMR (CDC13) : 7.4 (brs, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.24 (dd, 1H, J = 2.2, 8.2 Hz), 6.92 (d, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.35 (d, 1H), 3.4−3.6 (d, d 2H), 2.48 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
【0193】
実施例 44
(化合物XLIV(式中、R 3a はクロロおよびRはイソプロピル))
淡黄色の固形物(30 mg,収率 76 %)。融点 = 220−221℃
APCI−MS :C17H16ClF3N20S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 388.062,実験値 = 430.1, 88 %.
【0194】
実施例 45
(化合物XLIV(式中、R 3a はフルオロおよびRはイソプロピル))
橙色の固形物(14 mg,収率 40 %)。融点 = 215−216℃
APCI−MS :C17H16F4N20S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 372.092,実験値 = 414.1, 100 %.
【0195】
実施例 46
(化合物XLIV(式中、R 3a はクロロおよびRはt−ブチル))
白色の固形物(9 mg,収率 36 %)。融点 = 247−249 ℃
APCI−MS:C18H18ClF3OS (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 402.078,実験値 = 444.1,100 %.
【0196】
実施例 47
(化合物CVI)
【化52】
工程A:化合物CIIの合成
五塩化リン(20.8 g)のクロロホルム(150 mL)溶液に、50℃で2−ピペリドン(CI)(2.97 g)15分以上かけて滴下して加えた。反応混合液を75℃まで加温して、該温度で4.5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら25〜30℃の温度を保持するように氷水(150 mL)にゆっくり注いだ。さらに15分間攪拌後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を最初重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として、化合物CIIを得た(4.5 g)。
【0197】
工程B:化合物CVの合成
3,3−ジクロロピペリドン(CII)(4.39 g)とモルホリン(13 mL)の混合物を2時間128℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。
このようにして得たクルードのモルホリンエナミン体(CIII)をCIV(6.43 g)および酢酸(60 mL)と合わせて、還流下6時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、続いて水でトリチュレートして、固形の生成物を得て、その後酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、化合物CVを得た(6.27 g)。
【0198】
工程C:化合物XXIIIの合成
CV(500 mg)、3−ヨージル安息香酸(700 mg)(バートンの方法により合成[Barton, 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1947−1952])、ベンゼンセレニン酸(30 mg)(70%,アルドリッチ製)および乾燥トルエン(35 mL)の混合物を19時間加熱還流した。該混合物を蒸発して乾燥させ、重炭酸ナトリウム水溶液(80 mL)を加え、該混合物を激しく30分間攪拌した。黄色の固形物を集めて、水およびメタノールで洗浄し、明黄色の結晶として、化合物XXIIIを得た(390 mg)。
【0199】
工程D:トリブチル(シクロプロピルメトキシメチル)スズの合成
シクロプロピルカルビノール(1.15 g)の乾燥THF(30 mL)溶液に、98% 水素化ナトリウム(312 mg)を加えた。1時間攪拌後、ヨードメチルトリブチルスズ(2.8 g)(セイツらの方法で合成[Seitz et al, 1983 Synthetic Commun. 13, 129])を加えて、反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン、その後30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、無色の油状物として、トリブチル(シクロプロピルメトキシメチル)スズを得た(1.03 g)。
【0200】
工程E:化合物CVIの合成
トリブチル(シクロプロピルメトキシメチル)スズ(565 mg)およびTMEDA(0.5 mL)の無水THF(5 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムヘキサン溶液(2.5M,0.53 mL)を加えた。5分後、化合物XXIII(100 mg)を1回で加え、その攪拌した懸濁液を−50℃で45分間攪拌した。反応混合液を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートしてテトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブTLC(75% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、再結晶(CH2Cl2/酢酸エチル/ヘキサン)後化合物CVIを得た(23 mg)。
融点:250℃
【0201】
実施例 48
(化合物CVII)
【化53】
工程A:トリブチル(シクロブチルオキシメチル)スズの合成
シクロブタノール(2.3 g)の乾燥THF(60 mL)溶液に、98% 水素化ナトリウム(624 mg)を加えた。2時間攪拌後、ヨードメチルトリブチルスズ(5.6 g)(セイツらの方法で合成[Seitz et al 1983 Synthetic Comm. 13 129])を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌し、次いで水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン、その後67%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して、無色の油状物として、トリブチル(シクロブチルオキシメチル)スズを得た(1.64 g)。
【0202】
工程B:化合物CVIIの合成
トリブチル(シクロブチルオキシメチル)スズ(565 mg)およびTMEDA(0.5 mLの無水THF(5 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,0.625 mL)を加えた。5分後、化合物XXIII(75 mg)を1回で加え、攪拌懸濁液を−50℃で40分間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートしてテトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブTLC(75% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物CVIIを得た(11.3 mg)。
融点:245℃
【0203】
実施例 49
化合物CVIII
【化54】
トリブチルシクロブチルオキシメチルスズ(565 mg)およびTMEDA(0.5 mL)の無水THF(5 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,0.626 mL)を加えた。5分後、化合物IX(100 mg)を1回で加えた。攪拌した懸濁液を−50℃で40分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブTLC(75% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物CVIIIを得た(12 mg)。
融点:224℃
【0204】
実施例 50
化合物CIX
【化55】
トリブチルシクロプロピルメトキシメチルスズ(800 mg)およびTMEDA(0.7 mL)の無水THF(7 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,0.90 mL)を加えた。5分後、化合物IX(100 mg)を1回で加え、攪拌懸濁液を−50℃で40分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブTLC(75% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、結晶固形物として、化合物CIXを得た(20 mg)。
融点:203−204℃
【0205】
実施例 51
化合物CXVIII
【化56】
工程A:化合物CXIの合成
五塩化リン(31.9 g)のクロロホルム(225 mL)溶液に、50℃で6−メチル−2−ピペリドン(CX)(5.2 g)を15分間以上で小分けして加えた。反応混合物75℃に加温して、その温度で4.5時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら25〜30℃の温度を保持するようにゆっくり氷水(225 mL)に注いだ。さらに10分間攪拌後、過剰の重炭酸ナトリウム水溶液を加え、10分後反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として、化合物CXIを得た(6.7 g)。
【0206】
工程B:化合物CXIIIの合成
6−メチル−3,3−ジクロロピペリドン(CXI)(1.56 g)およびモルホリン(4.5 mL)の混合物を、2時間128℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。このようにして得たクルードのモルホリンエナミン体(CXII)を化合物CIV(2.14 g)および酢酸(20 mL)と混合し、還流下3時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、続いて水でトリチュレートして、粗生成物を得て、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶後、化合物CXIIIを得た(1.86 g)。
【0207】
工程C:化合物CXIVの合成
化合物CXIII(1.5 g)、N−ブロモコハク酸イミド(850 mg)およびバゾ52(Vazo52)(150 mg)の四塩化炭素(250 mL)中の混合液を、1時間還流させて、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。粗生成物を再結晶し、黄色の結晶として、化合物CXIVを得た(680 mg)。
【0208】
工程D:化合物CXVの合成
化合物CXIV(1.28 g)、シアン化ナトリウム(250 mg)、およびDMF(25 mL)の混合物を、室温で22時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。エーテル/ヘキサンから再結晶して、化合物CXVを得た(1.07 g)。
【0209】
工程E:化合物CXVIの合成
化合物CXV(500 mg)の無水塩化メチレン(50 mL)懸濁液に、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1M,6.6 mL)を滴下して加えた。−78℃で2時間後、冷却した反応混合物を3N塩酸(250 mL)および酢酸エチル(250 mL)の混合液に注ぎ、10分間攪拌した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、化合物CXVIを得た(508 mg)。
【0210】
工程F:化合物CXVIIの合成
化合物CXVI(900 mg)、p−トルエンスルホン酸(180 mg)、トリイソプロピルオルトホルメート(10 mL)、およびイソプロパノール(10 mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、0.1N NaOH(3回)、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、クルードな油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(67% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、化合物CXVIIを得た(600 mg)。
【0211】
工程G:化合物CXVIIIの合成
化合物CXVII(583 mg)、トリエチルシラン(6 mL)、トリフルオロ酢酸(12 mL)、および乾燥塩化メチレン(12 mL)の混合液を、室温で終夜攪拌し、次いで蒸発して乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液(2回)、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、固形物を得た(570 mg)。これを酢酸エチルおよび塩化メチレンの温混液に溶かして、溶液を冷却して、結晶の副生成物(140 mg)を沈殿させた。母液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(33%、50%、および67%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)にかけ、無色の結晶として化合物CXVIIIを得た(235 mg)。
融点:234−235℃
【0212】
実施例 52
化合物CXIX
【化57】
化合物CXIV(107 mg)の乾燥THF(10 mL)およびTMEDA(1 mL)の混液に、−78℃でブチルリチウム(1.6 M,1.0 mL)を滴下して加え、−78℃で30分間攪拌した。反応混合液を冷却し、クエン酸水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(33% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して、エーテル/ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として、化合物CXIXを得た(60 mg)。
融点:206−208℃
【0213】
実施例 53
化合物CXX
【化58】
化合物CXIX(41 mg)、シアン化亜鉛(26 mg)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(90 mg)、亜鉛末(16 mg)、およびN−メチルピロリドン(1.5 mL)の脱気した混合液を、窒素雰囲気下25時間150℃で攪拌した。混合液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、砂、シリカゲル、およびセライト層からなるパッドでろ過した。濾液を2N NaOHおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、結晶の固形物として、化合物CXXを得た(16 mg)。
融点:254−255℃
【0214】
実施例 54
化合物CXXV
【化59】
工程A:化合物CXXIIの合成
五塩化リン(20.8 g)のクロロホルム(150 mL)溶液に、50℃で1−メチル−2−ピペリドン(CXXI)(3.39 mL)を15分間以上かけて滴下して加えた。反応混合物を75℃に加温し、同温度で4.5時間攪拌した。反応混合物を冷却して、激しく攪拌しながら25〜30℃の温度を保持するように氷水(150 mL)にゆっくり注いだ。さらに15分間攪拌後、混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を最初重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な油状物として、化合物CXXIIを得た(5.0 g)。
【0215】
工程B:化合物CXXIVの合成
化合物CXXII(1.0 g)およびモルホリン(5 mL)の混合液を、1.25時間128℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、水およびクエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物として、化合物CXXIIIを得た(0.5 g)。このようにして得られたクルードのモルホリンエナミン(CXXIII)を、化合物CIV(500 mg)および酢酸(9 mL)と混合して、4.5時間還流下攪拌した。溶媒を蒸発後、粗生成物を塩化メチレンと水との間で分液し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィ(10% メタノール/塩化メチレン)で精製して、固形の生成物として、化合物CXXIVを得た(453 mg)。
【0216】
工程C:トリブチル(イソプロポキシメチル)スズの合成
ジイソプロピルアミン(4.6 mL)の乾燥THF(40 mL)溶液に、−20℃で最初ブチルリチウム(2.5M,12.0 mL)、次いで水素化トリブチルスズ(8.1 mL)を滴下して加えた。10分後、この溶液を−78℃に冷却し、クロロメチルイソプロピルエーテル(3.25 g)(モリナらの方法[Molina et al, 1982 Synthesis, 944])を滴下して加えた。10分後、冷却浴を除き、反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ、ヘキサンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を蒸留し(0.2 mm, 110−130℃)、無色の液状物として、トリブチル(イソプロポキシメチル)スズ(7.8 g)を得た。
【0217】
工程D:化合物CXXVの合成
トリブチル(イソプロポキシメチル)スズ(719 mg)およびTMEDA(0.4 mL)の無水THF(4 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(2.5M,0.53 mL)を加えた。5分後、化合物XXIV(100 mg)を1回で加え、攪拌懸濁液を−78℃で45分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得た。クルードな固形物をフラッシュクロマトグラフィ(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)、次いでプレパラティブTLC(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物CXXVを得た(2 mg)。
MS, (m + H)+ = 389.0
【0218】
実施例 55
化合物CXXVI
【化60】
化合物CXXIV(225 mg)の乾燥THF(20 mL)とTMEDA(2 mL)混合物に、−78℃で2.5M ブチルリチウム(1.22 mL)を滴下して加え、−78℃で30分間攪拌した。冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を1N塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(10−20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)およびプレパラティブTLC(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、結晶の固形物として、化合物CXVIIを得た(7 mg)。
融点:221−223℃
【0219】
実施例 56
化合物CXXVII
【化61】
ジイソプロピルアミン(1.07 mL)の乾燥THF(10 mL)溶液に、−78℃で2.5M ブチルリチウム(3.1 mL)を滴下して加えた。15分後、2−メチルピリジン(0.755 mL)を加え、混合物を−78℃で20分間攪拌した。化合物CXXIV(600 mg)を加え、30分後、冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を0.1N HCl、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(50% 酢酸エチル/ヘキサン、その後5% メタノール/CH2Cl2で溶出)およびプレパラティブTLC(5% メタノール/CH2Cl2で溶出)で精製し、塩化メチレン/ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として、化合物CXXVIIを得た(60 mg)。
融点:192−193℃
【0220】
実施例 57
化合物CXXX
【化62】
工程A:化合物CXXVIIIの合成
ジイソプロピルアミン(0.45 mL)の乾燥THF(10 mL)溶液に、−78℃で1.6M ブチルリチウム(0.90 mL)を滴下して加えた。15分後、酢酸tert−ブチル(0.45 mL)を滴下して加え、反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで0℃に加温した。反応混合物を再び−78℃に冷却し、THF(8 mL)に溶かした化合物CXXIV(315 mg)を滴下して加え、−78℃で30分間、0℃で30分間攪拌した。冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として化合物CXXVIIIを得た(400 mg)。
【0221】
工程B:CXXIXの合成
化合物CXXVIII(183 mg)、塩化メチレン(12 mL)、およびトリフルオロ酢酸(4.0 mL)の混合物を、50℃で1時間攪拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出物を蒸発させて、純粋な固形物として化合物CXXIXを得た(183 mg)。
【0222】
工程C:CXXXの合成
化合物CXXIX(30 mg)、塩化チオニル(0.100 mL)、およびメタノール(2.0 mL)の溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをプレパラティブTLC(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、エーテル/ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として化合物CXXXを得た(15 mg)。
融点:200−201℃
【0223】
実施例 58
化合物CXXXI
【化63】
化合物CXXIX(50 mg)、イソプロパノール(5 mL)および硫酸(20滴)の混合物を、終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ(25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、固形物を得て、エーテル/ヘキサンから再結晶して、結晶の固形物として化合物CXXXIを得た(24 mg)。
融点:153−154℃
【0224】
実施例 59
化合物CXXXIX
【化64】
トリブチル(イソプロポキシメチル)スズ(719 mg)およびTMEDA(0.4 mL)の無水THF(4 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムの ヘキサン溶液(2.5M,0.53 mL)を加えた。5分後、化合物CV(100 mg)を1回で加え、攪拌した懸濁液を35分間以上かけて−20℃に加温した。冷却した反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルードな固形物をフラッシュクロマトグラフィ(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)、次いでプレパラティブTLC(67% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、再結晶(エーテル/ヘキサン)後、化合物CXXXIXを得た(13 mg)。
融点:163−164℃
【0225】
実施例 60
化合物 CXL
【化65】
化合物XXV(R=n−ブチル)の乾燥アセトニトリル(4 mL)溶液に、0℃でN−クロロコハク酸イミド(60 mg)を加えた。30分後、冷浴を除き、反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2回)および食塩水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、エーテル/ヘキサンから再結晶後、純粋な結晶として化合物CXLを得た(48 mg)。
融点:234−236℃
【0226】
実施例 61
化合物CXLIII
【化66】
工程A:CXLIIの合成
化合物XXIII(200 mg)、および酢酸(20 mL)中のN−クロロコハク酸イミド(105 mg)の混合物を、1時間還流した。溶媒を蒸発させ、クルードな反応生成物を酢酸エチルに溶かし、この液を水(2回)および食塩水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、中間体の固形付加生成物CXLIを得た。この物質を3時間ニートで130−140℃に加熱し、明るい黄色の結晶として、化合物CXLIIを得た(125 mg)。
【0227】
工程B:CXLIIIの合成
乾燥THF(10 mL)中の化合物CXLII(100 mg)およびTMEDA(1 mL)の混合物に、−78℃で1.6M ブチルリチウム(1.5 mL)を滴下して加え、反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。冷却した反応混合物にクエン酸水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(25−50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出) で精製し、エーテルから再結晶後、結晶の固形物として化合物CXLIIIを得た(11 mg)。
融点:252−255℃
【0228】
実施例 62
CXLIX
【化67】
工程A:CXLIVの合成
化合物XX(700 mg, 1,7 mmol)のDMF(70 mL)懸濁液に、0℃でNaCN(167 mg, 3.4 mmol)を加えた。終夜攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。濃縮して褐色固形物を得た(CXLIV, 800 mg)。
【0229】
工程B:CXLVの合成
化合物CXLIV(800 mg)の塩化メチレン(35 mL)溶液に、−78℃でDIBALの塩化メチレン溶液(1M,3.8 mL)を加えた。反応液を3N HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、3N塩酸(3回)、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、薄橙色の固形物を得た(CXLV, 750 mg)。
【0230】
工程C:CXLVIの合成
化合物CXLV(750 mg)およびNaBH4(140 mg)のメタノール(7 mL)懸濁液を、15分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(2回)と食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、薄橙色の固形物を得て、エーテルでトリチュレートし、化合物CXLVIを得た(570 mg)。
【0231】
工程D:CXLVIIの合成
化合物CXLVI(330 mg)およびDIEA(0.95 mL)のDMF(4 mL)溶液に、0℃でMsCl(0.21 mL)を加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、希HCl(2回)、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色の濃厚な油状物を得た(CXLVII, 480 mg)。
【0232】
工程E:CXLVIIIの合成
化合物CXLVII(415 mg)のエタノール(100 mL)および21% NaOEtのエタノール(150 mL)溶液を、3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(2回)および食塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィで精製し、橙色の油状物を得た(CXLVIII, 73 mg)。
【0233】
工程F:CXLIXの合成
化合物CXLVIII(70 mg)のエタノール(8 mL)および濃HCl(4 mL)の溶液を、1時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、KOHで中和し、食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、エーテルでトリチュレートして、褐色の固形物を得た(CXLIX 46 mg)。
融点:240−245℃
【0234】
実施例 61a
【化68】
工程A:
化合物XVI(1.1 g, 4.2 mmol)のTHF(10 mL)懸濁液に、0℃でメチルリチウムのエーテル溶液(1.4M,6.6 mL, 9.3 mmol)を加えた。10分間攪拌後、反応液を飽和NH4Clでクエンチした。酢酸エチルと飽和NH4Clの間で分液し、食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物を得た(CL,0.97 g,収率88%)。
【0235】
工程B:
化合物CL(100 mg, 0.39 mmol)のTHF(1 mL)およびTMEDA(0.1 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,0.73 mL, 1.16 mmol)を加えた。反応液を0℃に加温して、次いで飽和NH4Clでクエンチした。酢酸エチルと飽和NH4Clの間で分液し、食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(15% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、橙色の油状物を得た(41 mg)。
【0236】
脱メチル化反応:
該油状物(41 mg)を濃HCl(1 mL)およびエタノール(3 mL)中1時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10% NaOH、次いで水および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。エーテル/ヘキサンから結晶化して、褐色固形物(CLII)を得た(24 mg)。
【0237】
実施例 62a
化合物CLIは、化合物CLIIから記述のように合成した。
【0238】
実施例 63
【化69】
工程A:
化合物CLIIIは、化合物CLに記述のように合成した。
【0239】
工程B:
DMF(4.5 mL)中の化合物CLIII(408 mg, 1.36 mmol)およびNaCN(124 mg, 2.04 mmol)、およびTFA(0.11 mL, 1.36 mmol)の懸濁液を、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、ついで水および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(25% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、固形物を得た(CLIV,390 mg,収率88%)。
【0240】
工程C:
化合物CLIVをHClで処理し、化合物CLIIに記載したように、化合物CLVを得た。
【0241】
実施例 64
化合物CLIV(200 mg)を、−78℃で塩化メチレン中DIBALで処理し、3N HCl/酢酸エチルによるワークアップ後、橙色の油状物を得た(187 mg, 93%)。アルデヒド体をメタノール中NaBH4でアルコール体にほぼ定量的に還元した。化合物CLIIに記載のように脱メチル化して、化合物CLVIを得た。
【0242】
実施例 65
【化70】
工程A:
2,3−ジクロロピリジン(9.717 g, 65.00 mmol)を、25重量% ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(74.4 mL, 325.0 mmol)で処理した。生じた乳濁液を15時間30分加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(150 mL)でクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留(65℃/8 mmHg)して、無色の油状物として化合物CLVIIを得た(8.354 g, 収率90%)。
【0243】
工程B:
化合物CLVII(2.152 g, 15.0 mmol)の無水THF(20 mL)攪拌溶液に、−78℃でゆっくりLDAのTHF溶液(2M, 7.50 mL, 15.0 mmol)を加えた。−78℃で1時間後、CH3CF2COOCH2CH3(1.30 mL, 10.0 mmol) を滴下して加えた。反応混合液を−78℃で2時間、次いで0℃で1時間以上攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラム クロマトグラフィ(ヘキサン:ジエチルエーテル = 9:1)で精製し、化合物CLVIIIを得た(1.864 g, 収率79%)。
【0244】
工程C:
4−クロロアニリン(13.47 g, 104.5 mmol)の無水CH2CL2(300mL)攪拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(21.85 mL, 156.8 mmol)およびピバロイルクロリド(15.60 mL, 125.4 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応液を1N 塩酸(150 mL)でクエンチし、CH2Cl2(2回)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた灰白色の固形物をヘキサン(100 mL)中懸濁させて、室温で10分間攪拌した。生成物を濾過し、減圧乾燥して、白色の固形物として化合物CLIXを得た(21.687 g, 収率98%)。
融点:149−150℃
【0245】
工程D:
4−フルオロアニリン(10.0 mL, 0.104 mol)の無水塩化メチレン(300mL)攪拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(21.9 mL, 0.157 mmol)およびピバロイルクロリド(15.6 mL, 0.125 mmol)を加えた。室温で3時間後、反応混合物を1N HCl(250 mL)でクエンチし、CH2Cl2(200mL、3回)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色針状結晶を得た。結晶をヘキサンですすぎ、減圧乾燥し、白色の結晶として化合物CLXを得た(19.4 g, 収率96%)。
【0246】
工程E:
4−クロロ−N−ピバロイルアニリンCLIX(3.36 g, 15.9 mmol)の 無水THF(60mL)攪拌溶液に、−78℃でsec−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.3M, 25 mL, 31.8 mmol)を滴下して加えた。0℃で2時間後、 反応混合物を−78℃に再冷却し、化合物CLVIII(3.12 g, 13.24 mmol)のTHF(20 mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を−20℃から−30℃に加温して、2.5時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色の固形物として化合物CLXIを得た(4.14 g, 収率70%)。
【0247】
工程F:
4−フルオロ−N−ピバロイルアニリンCLX(730 mg, 3.74 mmol)の無水THF(15mL)攪拌溶液に、−78℃でsec−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.3M, 5.75 mL, 7.48 mmol)を加えた。0℃で1.5時間後、反応混合物を−78℃に再冷却し、化合物CLVIII(734 mg, 3.10 mmol)のTHF(3 mL)溶液を滴下して加え、反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで−20℃と−30℃の間で1時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(60 mL、3回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで精製して、白色の固形物として化合物CLXIIを得た(1.864 g, 収率67%)。
【0248】
工程G:
化合物CLXI(4.134 g, 9.24 mmol)の無水DMF(100 mL)攪拌溶液に、0℃でNaH(鉱酸中60%, 450 mg, 11.25 mmol)を3回に分けて加えた。生じた懸濁液を10分間攪拌し、ヨードメタン(750 μL, 11.8 mmol)を加えた。室温で2時間後、NaH(25 mg, 0.625 mmol)およびヨードメタン(0.55 mmol)を追加して加えた。45分間室温で攪拌後、反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物を得た。該固形物をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、白色の固形物として化合物CLXIIIを得た(4.156 g, 収率98%)。
【0249】
工程H:
化合物CLXII(1.846 g, 4.3 mmol)の無水DMF(25mL)攪拌溶液に、0℃でNaH(鉱酸中60%, 225 mg, 5.57 mmol)を加えた。生じた懸濁液を10分間攪拌し、ヨードメタン(410 μL, 6.45 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温でさらに1.5時間攪拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100 mL、3回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル = 6:1)で精製し、薄色の固形物として化合物CLXIVを得た(1.72 g, 収率99%)。
【0250】
工程J:
化合物CLXIII(4.156 g, 9 mmol)のエタノール(20 mL)懸濁液に、HBr(48%水溶液, 40 mL, 360 mmol)を加えた。反応混合物を48時間100℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、濃NaOH(50重量%)および飽和Na2CO3水溶液で注意深く中和してpH 8〜9にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。該固形物をエーテルでトリチュレートし、濾過して、化合物CLXVを得た(3.2 g, 収率98%)。
【0251】
工程K:
化合物CLXIV(445 mg, 1.0 mmol)のエタノール(6 mL)懸濁液に、HBr(48%水溶液, 3.4 mL, 30mmol)を加えた。反応混合物を48時間100℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、濃NaOH(50重量%)および飽和Na2CO3水溶液で注意深く中和してpH 8〜9にし、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固形物を得た。該固形物をエーテルですすぎ、濾過して、化合物CLXVIを得た(307 mg, 収率88%)。
【0252】
工程L:
化合物CLXV(187 mg, 0.515 mmol)の乾燥DMF(25mL)攪拌溶液に、K2CO3(142 mg, 1.03 mmol)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(20 mL)でクエンチした。固形物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、褐色の固形物として化合物CLXVIIを得た(150 mg, 収率99%)。
【0253】
工程M:
化合物CLXVI(690 mg, 2 mmol)のジフェニルエーテル(5mL)懸濁液を、1.5時間225℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。黒色の固形物が沈殿し、濾過して、粗生成物として化合物CLXVIIIを得た(527 mg, 95%)。
【0254】
【化71】
工程N:
化合物CLXIX(87 mg, 0.295 mmol)の無水THF(5 mL)攪拌懸濁液に、−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液 (2.5M, 1.18 mL, 2.95 mmol)をゆっくり加えた。生じた褐色の溶液を−78℃で3時間30分攪拌した。反応液を水(20 mL)でクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン = 3:2)で精製し、薄黄色の固形物として化合物CLXXIを得た(53 mg, 収率51%)。
融点:120−122℃,
MS (ES):(M + H)+ = 353.3, (M − H)− = 351.2.
【0255】
実施例 66
工程O:
化合物CLXX(95 mg,クルード)の無水 THF(6 mL)攪拌懸濁液に、−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M, 1.5 mL, 2.4 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL、3回)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該固形物をフラッシュカラム(CH2Cl2:メタノール = 100:4)で精製し、白色の固形物として化合物CLXXIIを得た(16 mg, 収率14%)。
融点:267−270℃,
MS (ES): (M + H)+ = 337.3, (M − H)− = 335.3.
【0256】
実施例 67
工程P:
化合物CLXXI(105 mg, 0.298 mmol)、Zn(CN)2(72 mg, 0.595 mmol)、{ジクロロ [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化メチレン付加体}(98 mg, 0.12 mmol)および亜鉛末(24 mg, 0.36 mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(3 mL)中の脱気混合液を、 48時間150℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を2N NH4OH、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン:アセトニトリル = 7:20:3)で精製し、淡黄色の固形物として化合物CLXXIIIを得た(28 mg, 収率27%)。
融点:132.2−134.7℃,
MS (ES): (M + H)+ = 344.3, (M − H)− = 342.3.
【0257】
実施例 68
【化72】
工程A:
化合物CLXIX(694 mg, 2.355 mmol)の無水DMF(15mL)溶液に、NaCN(258 mg, 5.0 mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。H2O(100mL)を濾液に加えて、混合物をCH2Cl2(150mL、3回)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:メタノール = 100:4)で精製し、化合物CLXXIVを得た(520 mg, 収率68%)。
【0258】
工程B:
化合物CLXXIV(518 mg, 1.61 mmol)の無水CH2Cl2(20 mL)攪拌溶液に、−78℃でDIBALのCH2Cl2溶液(1M, 2.0 mL, 2.0 mmol)をゆっくり加えた。−50℃で3時間後、さらに1M(2.6 mL, 2.6 mmol)追加した。反応混合物を−50℃で2時間攪拌した。反応液を1N HCl(20 mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL、3回)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を少量のエーテルで結晶化して、白色の結晶として化合物CLXXVを得た(364 mg, 収率70%)。
【0259】
工程C:
化合物CLXXV(165 mg, 0.5 mmol)、CH(OCH2CH3)3(5 mL, 29.5 mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(245 mg, 1.29 mmol)の溶液を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を1N NaOHで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン = 2:1)で精製し、化合物CLXXVIを得た(131 mg, 収率66%)。
【0260】
工程D:
化合物CLXXVI(130 mg, 0.326 mmol)のTFA(2.5mL)/TFAA(0.08mL)攪拌溶液に、0℃でBH3−(CH3)2S (10.0−10.2 M, 150 μL, 1.515 mmol)を滴下して加えた。室温で2時間攪拌後、さらに追加のBH3−(CH3)2S(10.0−10.2M, 120 μL, 1.21 mmol)を滴下して加えた。室温でもう2時間攪拌して、溶媒のTFAを減圧留去した。残渣を1N NaOHで中和して、酢酸エチル(50 mL、3回)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を4N HClのジオキサン溶液(3mL)およびメタノール(3mL)に溶かした。該混合物を室温で2時間攪拌し、形成したB(OOCCF3)3を加水分解した。次いで該混合物を濃縮し、酢酸エチル(50mL、3回)で抽出した。有機層を合わせて、1N NaOH、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:メタノール = 100:4)で精製し、化合物CLXXVIIを得た(64 mg, 収率55%)。
融点:265−267℃,
MS (ES): (M + H)+ = 355.3, (M − H)− = 353.3.
【0261】
実施例101、111、112および113は、実施例4に記載の方法を用いて合成した。
【0262】
実施例 110
【化73】
工程A:
無水アセトニトリル(0.37 mL)を無水THF(10 mL)に溶かし、−78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドのヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液(2M,4.0 mL)を加えた。該混合液を−78℃で20分間攪拌した。芳香性中間体IX(500 mg)を1回で加えた。反応混合液を−78℃でさらに1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。酢酸エチル/水の間で分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(60% 酢酸エチル/ヘキサン,シリカゲル)で精製し、黄色の固形物として化合物CLXXVIIIを得た(400 mg,収率70%)。
【0263】
工程B:
ニトリル体CLXXVIII(820 mg)を塩化メチレン(6 mL)に溶かし、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの塩化メチレン溶液(1M,7.3 mL,3当量)を加えた。反応混合液を2時間以上かけて−30℃に加温した。反応混合物を3N HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(60% 酢酸エチル/ヘキサン, シリカゲル)で精製後、アルデヒド体CLXXIXを得た(605 mg, 収率73%)。
【0264】
工程C:
アルデヒド体CLXXIX(240 mg)、シクロプロピルアミン(0.061 mL,1.2当量)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(314 mg,2.0 当量)および酢酸(0.042 mL,1.0 当量)をフラスコ中で合わせて、25℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10% メタノール/塩化メチレン, シリカゲル)で精製し、黄色の固形物として化合物CLXXXを得た(145 mg,収率53%)。
【0265】
実施例104〜106、108〜109および119〜120は、実施例110に記載の方法を用いて合成した。
【0266】
実施例 122
【化74】
工程A:
アルデヒド体CLXXXI(83 mg)、トリメチルオルトホルメート(1 mL)、およびp−トルエンスルホン酸水和物(91 mg, 2 当量)をメタノール(2 mL)に溶かし、2時間還流した。反応液を冷却し、濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(20% 酢酸エチル/ヘキサン, シリカゲル)で精製し、澄明な油状物としてアセタール体CLXXXIIを得た(87 mg,収率93%)。
【0267】
工程B:
化合物CLXXXIIを塩化メチレン(1 mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1 mL)およびトリエチルシラン(0.393 mL,10 当量)を加えた。反応液を25℃で1時間攪拌し、次いで濃縮して黄色の油状物を得た。プレパラティブTLC(20% 酢酸エチル/ヘキサン, シリカゲル)で精製し、澄明な油状物として化合物CLXXXIIIを得た(29 mg,収率33%)。
【0268】
工程C:
化合物CLXXXIII(29 mg)をメタノール(2 mL)に溶かした。濃HCl(0.5 mL)を加えた。反応液を1時間加熱還流し、次いで冷却した。それを酢酸エチル/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水(1回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油状物を得た。プレパラティブTLC(10% メタノール/塩化メチレン, シリカゲル)で精製し、褐色の固形物として化合物CLXXXIIIaを得た(12 mg,収率43%)。
【0269】
実施例107および118は、実施例122に記載の方法を用いて合成した。
【0270】
実施例124,126,127〜130、および135は、実施例30に記載の方法を用いて合成した。
【0271】
実施例123は、実施例28に記載の方法を用いて合成した。
【0272】
実施例 115
【化75】
工程A:
化合物CLXXXIV(75 mg)、炭酸カリウム(249 mg, 10 当量)、およびピラゾール(122 mg, 10 当量)を無水DMF(1 mL)に溶かし、18時間100℃に加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル/水の間で分液し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。プレパラティブTLC(30% 酢酸エチル/ヘキサン, シリカゲル)で精製し、 黄色の油状物として化合物CLXXXVを得た(36 mg,収率51%)。
【0273】
工程B:
化合物CLXXXV(36 mg)をメタノール(2 mL)に溶かした。濃HCl(1 mL)を加え、反応液を1時間加熱還流し、次いで冷却した。酢酸エチル/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水(1回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色の油状物を得た。プレパラティブTLC (5% メタノール/塩化メチレン, シリカゲル)で精製し、白色の固形物として化合物CLXXXVIを得た(23 mg、収率66%)。
【0274】
実施例114および116は、実施例115に記載の方法を用いて合成した。
【0275】
実施例125、131、144および145は、実施例28に記載の方法を用いて合成した。
【0276】
実施例 146
【化76】
アルデヒドCLXXIX(86 mg)、エチレングリコール(0.145 mL,10 当量)、およびp−トルエンスルホン酸水和物(25 mg,0.5 当量)をベンゼン(1.5 mL)に溶かした。反応液を30分間加熱還流し、次いで冷却した。それを酢酸エチル/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水(1回)で洗浄した。有機相をロータリーエバポレーターを用いて容量を減らした。生じた沈殿を濾過し、水およびトルエンで洗浄し、純粋な化合物CLXXXVIIを得た(70 mg, 収率73%)。
【0277】
キラルなHPLC分離は、99%eeを超える(R)および(S)エナンチオマーを与えるキラルカラムを用いて行った。
【0278】
以下の化合物は、上述の技術を用いて合成した。
表 1*
【化77】
*他に記載がない限り、立体化学は(+/−)である。
【0279】
表 1A*
【化78】
*他に記載がない限り、立体化学は(+/−)である。
【0280】
以下の化合物は、上述の方法により、ラセミ体の混合物から合成した。
表 1B
【化79】
【0281】
下表には、本発明の代表的な実施例を含む。各表の各エントリーは、表の冒頭の式と対をなすことを意味する。例えば、表2において化合物は、1a〜11aの1つ、1b〜4bの1つ、1c〜4cの1つ、1d〜5dの1つおよび1〜60eの1つと対をなすことを意味する。
表 2
【化80】
番号 R1
番号 R3a
番号 Rb
番号 R9
番号 R2
【0282】
(有用性)
本発明の化合物は、逆転写酵素阻害活性およびHIV阻害効力を有する。式(I)の化合物は、HIV逆転写酵素阻害活性を有しており、従ってHIV感染とその関連疾患の治療のための抗ウイルス剤として有用である。式(I)の化合物は、HIV逆転写酵素阻害活性を有しており、HIV成長阻害剤として効果的である。ウイルスの成長または感染を阻害する本発明の化合物の効果は、ウイルスの成長または感染の標準的なアッセイ、例えば以下に記述したアッセイを用いて行われる。
【0283】
本発明の式(I)の化合物は、HIVを含むまたはHIVに暴露されていると考えられるエキソビボ試料におけるHIV阻害にも有用である。このように、本発明の化合物は、HIVが含まれるまたはHIVが含まれるか暴露されていると考えられる体液試料(例えば、血清または精液試料)に存在するHIVの阻害に用いられ得る。
【0284】
本発明で提供される化合物は、ウイルスの複製および/またはHIV逆転写酵素を阻害する薬剤の効果を定めるテストまたはアッセイ(例えば医薬リサーチプログラム)に有用な標準または参照化合物としても有用である。このように、本発明の化合物は、かかるアッセイの対照または参照化合物として、および品質管理スタンダードとして用いられ得る。本発明の化合物は、標準または参照化合物としての使用のための市販用キットまたはコンテナーに提供され得る。
【0285】
本発明の化合物は、HIV逆転写酵素に特異性を示すことから、本発明の化合物は、HIV逆転写酵素の検出の診断アッセイにおける診断薬としても有用である。このように、本発明の化合物によるアッセイ(例えば本明細書に記述されているアッセイ)での逆転写酵素活性の阻害は、HIV逆転写酵素およびHIVウイルスの存在を暗示するものである。
【0286】
ここで用いられる「μg」はマイクログラムを意味し、「mg」はミリグラムを意味し、「g」はグラムを意味し、「μL」はマイクロリットルを意味し、「mL」はミリリットルを意味し、「L」はリットルを意味し、「nM」はナノモル濃度を意味し、「μM」はマイクロモル濃度を意味し、「mM」はミリモル濃度を意味し、「M」はモル濃度を意味し、「nm」はナノメートルを意味する。「シグマ」はミズーリ州セントルイスのシグマ−アルドリッチ社を表す。
【0287】
以下に記述したアッセイで試験した化合物は、Ki≦10μMを示すとき活性があると考えられる。本発明の好適な化合物はKi≦1μMである。本発明のより好適な化合物はKi≦0.1μMである。本発明のさらにより好適な化合物はKi≦0.01μMである。本発明のなおより好適な化合物はKi≦0.001μMである。
【0288】
以下に記述する方法論を用いて、本発明の多くの化合物がKi≦10μMを示すことが見出されており、その結果、効果的なHIV逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の有用性が確認された。
【0289】
(HIV RNAアッセイ)
DNAプラスミドおよびインビトロRNA転写物:
PTZ 19Rにクローン化したBH10(bp 113−1816)のgagおよびpolシークエンスの両方を含むプラスミドpDAB 72は、エリックソン−ビイタネンらの方法[Erickson−Viitanen et al. AIDS Research and Human Retroviruses 1989, 5, 577]に従い調製した。T7 RNAポリメラーゼによるリボプローブジェミニシステムIIキット(Riboprobe Gemini system II kit)(プロメガ製)を用いたインビトロRNA転写物の産生の前に、該プラスミドをBam HIで直線化した。合成したRNAは、RNA分解酵素を含まないDNA分解酵素(プロメガ製)、フェノール・クロロホルム抽出物、およびエタノール沈殿との処理により精製した。RNA転写物は水に溶かし、−70℃で保存した。RNAの濃度はA260で定めた。
【0290】
プローブ:
ビオチン化標識化キャプチャープローブは、コクッザ[Cocuzza, Tet. Lett. 1989, 30, 6287]のビオチン・ホスホルアミダイト試薬を用いたオリゴヌクレオチドの5’末端へのビオチン付加によるアプライドバイオシステム社(カリフォルニア州、フォスター市)のDNAシンセサイザーで合成後、HPLCで精製した。gagビオチン化標識キャプチャープローブ(5−ビオチン−CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3’)は、HXB2のヌクレオチド889−912に相補的であり、polビオチン化標識キャプチャープローブ(5’−ビオチン− CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3’)は、HXB2のヌクレオチド2374−2395に相補的であった。レポータープローブとして用いられるアルカリ性ホスファターゼと接合したオリゴヌクレオチドは、シンジーン (Syngene)(カリフォルニア州、サンディエゴ)で調製した。polレポータープローブ(5’CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3’)は、HXB2のヌクレオチド2403−2425に相補的であった。gagレポータープローブ(5’CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3’)は、HXB2のヌクレオチド950−973に相補的であった。すべてのヌクレオチドの所在は、ジーンバンク ジェネティック シーケンス データバンクにあり、ジェネティックスコンピューターグループシーケンス分析ソフトウェアパッケージ[Devereau Nucleic Acids Research 1984, 12, 387]を通してアクセスされる。レポータープローブは2×SSC(0.3M NaCl, 0.03Mクエン酸ナトリウム)、0.05Mトリス(pH 8.8)、1 mg/mL BSAにおける0.5μM株として調製した。ビオチン化標識キャプチャープローブは水中100μM株として調製した。
【0291】
ストレプトアビジン被覆プレート:
ストレプトアビジン被覆プレートは、デュポンバイオテクノロジーシステム(マサチューセッツ州、ボストン)から得た。
【0292】
細胞およびウイルス株:
MT−2およびMT−4細胞は、MT−2細胞用5%ウシ胎児血清(FCS)またはMT−4細胞用10%FCS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mL ゲンタマイシン(すべてギブコ製)で補ったRPMI 1640において維持した。HIV−1 RFは同じ培地のMT−4細胞において増殖した。ウイルス株はMT−4細胞の急性感染後約10日で調製し、アリコットとして−70℃で保存した。HIV−1(RF)株の感染価は、MT−2細胞におけるプラークアッセイにより測定して、1〜3×107 PFU(プラーク形成単位(plaque forming units))であった(以下参照)。
【0293】
抗ウイルス効力の評価のため、感染させる細胞は、感染の1日前に継代培養された。感染の日に、細胞はバルク感染用に5%FCSを含んだRPMI 1640に5×105細胞/mLにて再懸濁するか、またはマイクロタイタープレートにおける感染用に、5%FCSを含んだダルベッコ変法イーグル培地に2×106/mLにて再懸濁した。ウイルスを加え、37℃で3日間培養を続けた。
【0294】
HIV RNAアッセイ:
3Mまたは5M GED中の細胞溶解液または精製RNAを、5M GEDおよびキャプチャープローブと混合し、グアニジニウムイソチオシアネートの最終濃度が3Mおよびビオチンオリゴヌクレオチドの最終濃度が30nMとした。ハイブリダイゼーションは、シールしたU底96ウェル組織培養プレート(ヌンクまたはコスター)により、37℃にて16〜20時間で行った。RNAハイブリダイゼーション反応液は、脱イオン化した水で3倍に希釈して、グアニジニウムイソチオシアネートの最終濃度を1Mにし、アリコット(150μL)はストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレートのウェルに移した。キャプチャープローブとキャプチャープローブ−RNAハイブリッドの固定化ストレプトアビジンへの結合は、室温で2時間行い、その後該プレートをデュポンエライサプレート洗浄バッファー(DuPont ELISA plate wash buffer)(リン酸緩衝生理食塩水(PBS),0.05% ツイン20)で6回洗浄した。キャプチャープローブとハイブリダイズした標的RNAの固定化複合物に対するレポータープローブの第二のハイブリダイゼーションは、洗浄したストレプトアビジン被覆ウェルに、4×SSC、0.66%トリトン×100、6.66%脱イオン化したホルムアミド、1mg/mLのBSAおよび5nMのレポータープローブを含むハイブリダイゼーション混液(120μl)を加えて行った。37℃で1時間ハイブリダイズした後、該プレートを再び6回洗浄した。固定化したアルカリ性ホスファターゼ活性は、バッファー(2.5Mジエタノールアミン pH 8.9(JBLサイエンティフィック製)、10mM MgCl2,5mM酢酸亜鉛二水和物および5mM N−ヒドロキシエチル−エチレンジアミン−三酢酸)中、0.2mM 4−メチルウンベリフェリルホスフェート(MUBP、JBLサイエンティフィック製)を100μL加えて検出した。該プレートは37℃でインキュベートした。365nmで励起したマイクロプレート蛍光光度計(ダイナテック製)を用いて450nmの蛍光が測定された。
【0295】
HIV感染したMT−2細胞におけるマイクロプレートに基づく化合物の評価:
評価すべき化合物をDMSOに溶かし、試験する最も高い濃度の2倍で、DMSOの最大濃度の2%に培地中で希釈した。さらに培地中の化合物の3倍系列希釈を、U底マイクロタイタープレート(ヌンク製)にて直接行った。化合物の希釈後、MT−2細胞(50μL)を、最終濃度5×105/mL(1×105/ウェル)になるよう加えた。細胞をCO2インキュベーター中37℃で30分間、化合物と共にインキュベートした。抗ウイルス活性の評価のために、HIV−1(RF)ウイルス株(50μL)の適当な希釈液を、細胞と試験化合物の希釈液を含んだ培養ウェルに加えた。各ウェルの最終容量は、200μLであった。プレート当り8ウェルは、ウイルスの代わりに培地50μLを加えて感染させないままとし、一方、8ウェルは抗ウイルス剤なしで感染させた。化合物の毒性の評価のため、同時並行のプレートをウイルス感染させずに培養した。
【0296】
加湿チャンバー内蔵のCO2インキュベーター中37℃で3日間培養後、培地25μL/ウェル以外のものすべてをHIV感染したプレートから除いた。ビオチン化標識キャプチャープローブを含んだ5M GEDの37μLを、各ウェル内の定着した細胞および残存する培地に加え、最終的な濃度が3M GEDおよび30nM キャプチャープローブとした。細胞溶解液中でのHIV RNAへのキャプチャープローブのハイブリダイゼーションを、ウイルスの培養に用いたものと同じマイクロプレートウェルにて、プレートシーラー(コスター製)でプレートにシールし、37℃インキュベーターで16〜20時間インキュベートして行った。次いで蒸留水を各ウェルに加えて、ハイブリダイゼーション反応液を3倍に希釈し、この希釈混液150μLをストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレートに移した。HIV RNAを上述のようにして定量した。溶解した非感染細胞を含むウェルに、既知量のpDAB 72インビトロRNA転写物を加えて調製した標準曲線を各マイクロタイタープレートに適用して、感染中に形成されるウイルスRNAの量を測定した。
【0297】
化合物の抗ウイルス活性を評価するために用いられるウイルス接種材料を標準化するために、0.2μg/mLのジデオキシシチジン(ddC)において、IC90値(HIV RNA値が90%まで減少する化合物の濃度)になるように、ウイルスの希釈濃度を選択した。他の抗ウイルス化合物のIC90値は、ddcより活性が高い場合も低い場合も、この手順を追った場合、HIV−1(RF)の数株を用いて再現性があった。ウイルスのこの濃度は、アッセイウェルあたり〜3×105PFU(MT−2細胞におけるプラークアッセイにより測定)に相当し、あらゆる接種ウイルス種で成し遂げ得る最大ウイルスRNA値の約75%を典型的に生成した。HIV RNAアッセイのために、同じ培養プレート(8ウェルの平均)上の感染していない未処理の細胞からの正味のシグナルに関係するRNAアッセイにおいて、IC90値は正味のシグナルの減少パーセント(感染した細胞試料のシグナルから感染していない細胞試料のシグナルを差し引いたもの)から定めた。個々の感染およびRNAアッセイ試験が妥当であったかどうかは、3つのクライテリアによって判断した。ウイルス感染が、インビトロRNA転写物において2ngのpDAB 72から得られるシグナルと等しいかより大きいRNAアッセイシグナルとなるということが期待された。ddCについてのIC90は、各アッセイ行為で定められるが、0.1と0.3μg/mLの間にあるべきである。結局は、効果的な逆転写酵素阻害剤から得られるウイルスRNAのプラトー値は、阻害されなかった感染において実施したレベルの10%未満であるべきである。もしそのIC90が20μM未満であれば、化合物は活性があると考えた。
【0298】
抗ウイルス活性試験のための、マイクロタイターにおけるすべての操作、続く単列のウェルに2倍に濃縮した化合物溶液の初期の添加は、パーキンエルマー/シータス・プロペット(Cetus ProPette)を用いて行った。
【0299】
(タンパク結合および突然変異抵抗性)
臨床の有効な活性に対するNNRTI化合物を特徴付けるために、抗ウイルス活性における血漿タンパク質の効果およびHIVの野生型と突然変異体(NNRTIの既知の結合部位におけるアミノ酸の変化をもたらす)に対する抗ウイルス活性の測定を試験した。この試験の戦略の原理は、2つのフォールドである。
【0300】
1.多くの薬剤は血漿タンパク質と広く結合している。ヒト血漿(すなわち、ヒト血清アルブミン(HSA)またはα−1−酸性糖タンパク質(AAG))の主な成分に対するほとんどの薬剤の結合親和性は低いけれど、これらの主な成分は血液中高い濃度で存在する。フリーなまたは結合していない薬剤だけが、感染した細胞膜に交差して標的部位(すなわち、HIV−1逆転写酵素、HIV−1 RT)と相互作用する。従って、組織培養の抗ウイルス活性における添加HSA+AAGの効果は、臨床の場での化合物の活性とより密接に対応する。感度のあるウイルスRNAに基づく検出方法で測定してウイルス複製の90%が阻害される化合物の濃度は、IC90と表わす。それから、インビボ濃度に反映しているHSAとAAGの存在レベルまたは添加レベル(45 mg/ml HSA、1 mg/ml AAG)において、試験化合物の見かけIC90における希釈倍数(fold)の増加を計算した。希釈倍数(fold)の増加が低いほど、化合物は標的部位とより有効に相互作用する。
【0301】
2.感染した個体における高速のウイルス複製とウイルスRTの弱い適合性が組合されると、感染した個体においてHIV種の擬似種または混合物の生成をもたらす。これらの種は主要な野生型を含むが、HIVの突然変異と起こった変異の割合は、相対的な適応度と複製速度を反映する。ウイルスRTのアミノ酸配列における変化による変異を含む突然変異は、感染した個体の擬似種にあらかじめ存在しているようであるので、臨床の場で見られるすべての活性は、野生型のHIV−1だけでなく、突然変異体も同様に阻害するよう薬剤の効力を反映する。このように我々は、既知の遺伝学的なバックグランドの下、NNRTI結合に含まれると考えられている位置にアミノ酸が置換するHIV−1の突然変異体を構築し、これらの変異ウイルスの複製阻害する試験化合物の効力を測定した。感度の高いウイルスRNAに基づく検出方法で測定するウイルス複製を90%阻害する化合物の濃度を、IC90と表わす。様々な突然変異に対する高い活性を有する化合物が望まれている。
【0302】
(製剤および剤形)
本発明の抗ウイルス化合物は、哺乳類の体内の薬剤の作用部位、すなわちウイルス逆転写酵素と活性薬剤とを接触させる手段によって、ウイルス感染症を治療するように投与される。これらの化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組合せのいずれかで、医薬の使用に通常用いられている方法により投与される。これらの化合物は単独でも投与できるが、望ましくは選択された投与経路および標準的な薬学的経験に基づいて、選択される医薬担体と共に投与される。
【0303】
投与される製剤は、もちろん特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような公知のファクター(すなわち、年齢、健康状態、体重、症状の種類および範囲、併用している治療の種類、治療の頻度および目的の効果)に基づいて変化する。活性成分の1日あたりの投与量は、約0.001から1000mg/kg(体重)、好ましくは約0.1から約30mg/kg(体重)であろう。
【0304】
投与に適した組成物の製剤には、投与単位あたり、約1mgから約100mgの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の全重量の約0.5〜95%の量で含まれる。活性成分は固形製剤(例えばカプセル剤、錠剤および散剤)で、または液状製剤(例えばエリキシル剤、シロップおよび懸濁剤)で経口投与され得る。活性成分はまた、無菌液状製剤で、非経口にも投与され得る。
【0305】
ゼラチンカプセルには活性成分と粉末の担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含む。同様の希釈剤が錠剤を成形するのに使うことができる。錠剤およびカプセル剤のいずれも、一定時間薬剤を継続した放出を提供できる徐放製剤として製造することができる。打錠した錠剤は、好ましくない味をマスクし、大気から錠剤を保護するために糖衣またはフイルムコートすることができ、消化管で選択的に崩壊する腸溶のコートをすることができる。経口投与液剤は、患者に受け入れやすくするために、着色料および香料を含むことができる。
【0306】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース水溶液(ブドウ糖液)および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤を含み、必要なら緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組合わせて、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびEDTAナトリウムも用いることができる。さらに、非経口溶液には、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。適当な医薬的担体は、レミントンの薬学[Remington’s Pharmaceutical Sciences, supra]に記載されており、本分野で標準的な参考書である。
【0307】
本発明の化合物の投与に対し有用な医薬剤形は、以下に記述できる。
【0308】
カプセル剤
本発明のカプセル製剤は、標準的な2ピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末化した活性成分(100mg)、乳糖(150mg)、セルロース(50mg)、およびステアリン酸マグネシウム(6mg)を充填することで、調製することができる。
【0309】
軟ゼラチンカプセル剤
本発明の軟ゼラチンカプセル製剤は、以下のように調製することができる。大豆油、綿実油またはオリーブ油のような植物油中の活性成分の混合物を用意し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、活性成分100mgを含む軟ゼラチンカプセルが形成される。該カプセル剤を次いで洗浄し、乾燥する。
【0310】
錠剤
本発明の錠剤は、投与単位当り活性成分100mg、二酸化ケイ素コロイド0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微晶質のセルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98.8mgとなるように、常法で調製できる。適当なコーティングは、味をよくすることまたは吸収を遅らせるのに適用してもよい。
【0311】
懸濁剤
水溶性の懸濁剤は、5mLあたり微細化した活性成分25mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム200mg、安息香酸ナトリウム5mg、米国局方ソルビトール溶液1.0g、およびバニリン0.025mLを含むよう経口投与用に調製することができる。
【0312】
注射剤
注射による投与に適した非経口製剤は、プロピレングリコール10重量%および水の混液に活性成分1.5重量%を加えて攪拌して、調製できる。該溶液は通常用いられる技術で滅菌される。
【0313】
(治療剤の組合せ投与)
本発明は、以下のものの治療上の有効量を治療が必要な患者に組合わせて投与することからなるHIV感染の治療の方法を提供する。
(a)式(I)の化合物、および
(b)HIV逆転写酵素阻害剤およびHIVプロテアーゼ阻害剤からなるグループから選択される化合物の少なくとも1つで、1またはそれ以上の無菌容器中のもの。
【0314】
本組合せ方法(すなわち、上記で示した構成成分(a)および(b))の各治療剤の構成成分は、上述のようにあらゆる別個の製剤において独立して投与することができ、上述のように様々な方法で投与してもよい。以下の記載で、構成成分(b)は、上述のように1またはそれ以上の薬剤を表わしていることは理解される。構成成分(b)からなる個々の治療剤のそれぞれは、上述のようにあらゆる別個の製剤において独立して投与することもでき、上述のように様々な方法で投与してもよい。
【0315】
本発明の組合せ方法の構成成分(a)および構成成分(b)のあらゆる1またはそれ以上の薬剤は、合剤として単一製剤系(すなわち、一緒にして一つのカプセル、錠剤、散剤または液剤などに調製)に一緒に製剤化してもよい。構成成分(a)および(b)が単一製剤系で一緒に製剤化しない場合は、成分(a)を成分(b)と同時に投与するか、いずれかの順序、例えば本発明の成分(a)を最初に、続いて成分(b)を投与する、または逆の順序で投与してもよい。もし成分(b)が1つの薬剤より多く、例えば1つのRT阻害剤および1つのプロテアーゼ阻害剤を含む場合は、これらの薬剤はいずれかの順序で一緒に投与してもよい。同時に投与しない場合は、成分(a)と(b)の投与を1時間以上空けずに行うことが好ましい。成分(a)と(b)の投与経路は経口であることが好ましい。本明細書で用いる用語の経口剤、経口阻害剤、経口化合物またはこれと同類のものは、経口で投与され得る化合物を意味する。成分(a)と成分(b)は両方同じ経路(すなわち、例えば両方経口で)または製剤であることが好ましいが、所望なら、それらをそれぞれ別の経路または製剤(例えば、組合せ方法の1つの成分は経口で投与し、もう一方の成分は静脈内に投与してもよい)で投与してもよい。
【0316】
当業者である医師によって認められているような、本発明の併用療法の製剤は、上述のように特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような様々なファクター(すなわち、年齢、健康状態、体重、症状の種類および範囲、併用している治療の種類、治療の頻度および目的の効果)に基づいて変化する。
【0317】
本発明の組合せ方法の成分(a)と(b)の適切な製剤は、本開示に基づいて、当業者である医師によって容易に確かめられるものである。一般的なガイダンスの方法により、典型的な1日あたりの用量は各成分約100ミリグラムから約1.5グラムでありうる。もし成分(b)が1より多い化合物を表す場合は、典型的な1日あたりの用量は、成分(b)の各薬剤が約100ミリグラムから約1.5グラムでありうる。一般的なガイダンスの方法により、成分(a)と(b)の化合物が組合わせて投与される場合、各成分の投与量は、組合せの相乗効果という観点から、HIV感染の治療に単剤として単独で投与される場合の該成分の通常の製剤と比べ約70〜80%減少されうる。
【0318】
本発明の合剤は、活性成分は単一製剤単位で組合わされているが、活性成分間の物理的な接触は最小限になるよう製剤化される。接触を最小限にするため、例えば生成物を経口投与する場合、一方の活性成分は腸溶性のコートしてもよい。活性成分の一つを腸溶性にコートすることで、組合わされた活性成分の間の接触を最小限にすることを可能にするばかりでなく、これらの成分のうち一つの放出を胃腸管内において制御することが可能となる(たとえば、これらの成分の一つは胃では放出されないが、腸で放出される)。経口投与が望まれている本発明のもう一つの態様は、合剤を規定しており、そこで、活性成分の一つは、胃腸管を通して徐放性の効果があり組合わされた活性成分の間で物理的な接触も最小限にするような徐放性の物質で、コートされている。さらに、徐放性成分は、付加的に腸溶性のコートをして、該成分の放出を腸でのみ起こさせることができる。さらに別のアプローチでは、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を徐放性および/または腸溶性ポリマーでコートし、もう一方の成分を低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは当該技術分野で公知の適当な他の物質のようなポリマーでコートすることも含まれる。ポリマーコートは、他の成分との相互作用に付加的なバリアーを形成するのに用いられる。各製剤においては、成分(a)と(b)の間の接触は、コーティングまたはいくつかの他の物質により防ぎ、また成分(b)の個々の薬剤間の接触についても防いでいる。
【0319】
1つの活性成分が腸溶性のコーティングがされている本発明の合剤の製剤は、腸溶性のコーティングがされた成分と他の活性成分とを一緒にブレンドし、次いで錠剤に成形するように、または腸溶性のコーティングがされた成分を1つの錠剤層に成形し、他の活性成分を付加的な層に成形するように錠剤を作ることができる。別法として、さらに2つの層を分けるために、1またはそれ以上のプラセボ層を、プラセボ層が活性成分の層の間になるよう存在させてもよい。さらに、本発明の製剤は、1つの活性成分が錠剤に成形することができ、または複数の微小錠剤、粒子、顆粒またはノンパレルで成形し、次いで腸溶性のコーティングがされることもできる。これらの腸溶性のコーティングがされた微小錠剤、粒子、顆粒またはノンパレルは、カプセルに置き換わり、他の活性成分の造粒と共にカプセルに成形される。
【0320】
本発明の合剤の構成成分間の接触を最小限にする他の方法と同様の方法は、単一製剤で投与されるか、別個の製剤で投与(同時でないかまたは同じ方法で同時に)されるか、本発明の開示をもってすれば当業者に自明である。
【0321】
成分(a)の化合物と1またはそれ以上の成分(b)の化合物で、1またはそれ以上の無菌容器からなる医薬組成物の治療上の有効量を含むHIV感染の治療に有用な医薬キットは、本発明の範囲内でもある。容器の滅菌は当業者によく知られた従前の滅菌法を用いて行ってよい。成分(a)および成分(b)は同じ滅菌容器中でもよく、別の滅菌容器中でもよい。物質の滅菌容器は、別個の容器でも、所望なら1またはそれ以上のマルチパートの容器でもよい。成分(a)と成分(b)は分かれていても、上述のように単一の製剤形または単位に物理的に結合していてもよい。かかるキットはさらに、当業者にとって容易に明らかなように、所望なら1またはそれ以上の様々な従前のキット成分(例えば1またはそれ以上の医薬的に許容される担体)、成分を混ぜるための付加的なバイアルなどを含んでもよい。投与される成分の量、投与の説明、および/または成分の混合の説明を示す折り込みまたはラベルとしての説明書も、該キットに含めてもよい。
【0322】
当業者に明らかなように、本発明の非常に多くの修正や変更は上述の技術から考えて可能である。従って、請求項の記載の範囲内において、本発明は特に本明細書で記述された以外の別の方法で実行してもよい。
(技術分野)
本発明は、広く、HIV逆転写酵素阻害剤として有用な三環式2−ピリドン化合物、同化合物を含有する医薬組成物および診断用キット、およびウイルス治療用にまたはアッセイ標準薬または試薬として同化合物を使用する方法、ならびに三環式2−ピリドン化合物の製法およびその中間体に関するものである。
【0002】
(背景技術)
2つの異なるレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1型(HIV−1),2型(HIV−2)が、免疫抑制疾患、免疫不全症候群(AIDS)の病因となっている。HIV血液陽性の個体は、最初は症状はでないが、典型的にはAIDS関連症候群(ARC)からAIDSへと進行する。罹患患者は、ひどい免疫抑制をおこし、衰弱し、最終的には、致命的な日和見感染症に罹りやすくなる。
【0003】
AIDS疾患は、HIV−1またはHIV−2ウイルスが原因となりその複雑なウイルス生命サイクルによってもたらされる。そのウイルス粒子生命サイクルには、ウイルス粒子保護膜表面の糖タンパク質がリンパ球細胞のCD4糖タンパク質と結合することによる宿主のヒトT−4リンパ球免疫細胞そのものに対するウイルス粒子の攻撃が含まれる。一度攻撃すると、そのウイルス粒子はその糖タンパク質皮膜を脱ぎ捨て、宿主細胞膜中に浸透してゆき、そのRNAを裸にする。そのウイルス粒子の酵素、逆転写酵素は、RNAの一本鎖DNAへの転写の工程に直接かかわる。そのウイルスRNAは分解され、第2のDNA鎖が生成される。こうしてできた2本鎖DNAがヒト細胞の遺伝子に合体し、その遺伝子がウイルス再生に使用される。
【0004】
RNAポリメラ−ゼは合体したウイルスDNAをウイルスmRNAに転写する。そのウイルスRNAは、前駆体がgag−pol融合ポリタンパク質に翻訳される。そのポリタンパク質は、HIVプロテアーゼ酵素により分裂されて成熟ウイルスタンパク質を生成する。このように、HIVプロテアーゼが段階的な分裂の調節にあずかり、ウイルス粒子から完全な感染性を有するウイルスへの成熟を導く。
【0005】
侵入するウイルス粒子を殺す典型的なヒト免疫系の応答は、ウイルスが感染しヒトの免疫系のT細胞を殺すため、重い負担がかかる。新しいウイルス粒子体を作るために使われる酵素は特に特異的なものではなく、転写間違いを起こし、それがウイルス保護膜表面の糖タンパク質を連続的に変える。この特異性の欠乏が免疫系の効力を減じ、1つの糖タンパク質に対して特異的に生成される抗体は他の糖タンパク質には無用となり、そのため、ウイルスを攻撃し得る抗体の数が減少することになる。そのウイルスは連続的に再生され、その間、免疫応答系が連続して弱体化する。ほとんどの場合、治療的な介入なしでは、HIVは宿主の免疫系を衰弱させ、日和見感染の発症にいたる。抗ウイルス剤、免疫調節剤または両方の投与なしには、死にいたる。
【0006】
HIV生命サイクルには、抗ウイルス剤の可能なターゲットとして確認されているつぎの少なくとも3つの臨界点がある:(1)ウイルスのT−4リンパ球またはマクロファージ部位への最初の付着、(2)ウイルスRNAのウイルスDNAへの転写(逆転写酵素、RT)、(3)HIVプロテアーゼによるgag−polタンパク質のプロセッシング。
【0007】
第2の臨界点である、ウイルスRNAのウイルスDNAへの転写工程におけるウイルスの抑制は、AIDS治療に広く用いられている多くの治療法を提供している。この転写により、ウイルス粒子の遺伝子がRNAでコードされ、またヒト細胞はDNAのみを転写するために、ウイルス粒子の再生を起こす。ウイルスDNAの形成が完成しないように逆転写酵素を阻害する薬剤を導入することにより、HIV−1の複製を止めることができる。
【0008】
ウイルスの複製を妨げる多くの化合物がAIDS治療用に開発されている。例えば、3’−アチド−3’−デオキシチミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC)、2’,3’−ジデオキシチミジネン(d4T)、2’,3’−ジデオキシイノシン(ddI)、および2’,3’−ジデオキシ−3’−チアシチジン(3TC)等のヌクレオシド類縁体が、逆転写酵素(RT)段階におけるHIV複製の停止に、相当のケースにおいて、比較的有効であったことが示されている。
【0009】
活発な研究がなされている分野は、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤(NNRTI)の発見にある。例えば、ある種のベンズオキサジノン類およびキナゾリノン類が、HIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の予防および治療、およびAIDSの治療に活性であることが見出されている。
【0010】
米国特許第5874430号には、HIV治療用のベンズオキサジノンの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が開示されている。米国特許第5519021号には、式:
【化9】
[式中、Xはハロゲン、Zは0である]
で示されるベンズオキサジノン類からなる非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が開示されている。
【0011】
ヨーロッパ特許第0530994号およびWO93/04047号には、式(A):
【化10】
[式中、Gは種々の基、R3およびR4はH、Zは0、R2は非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環基、置換していてもよいアリール、R1は置換アルキルを含む種々の基である]
で示されるキナゾリノン類からなるHIV逆転写酵素阻害剤が開示されている。
【0012】
WO95/12583号にも、式AのHIV逆転写酵素阻害剤が開示されている。この公開公報において、Gは種々の基、R3およびR4はH、Zは0、R2は置換アルケニルまたは置換アルキニル、R1はシクロアルキル、アルキニル、アルケニル、またはシアノである。WO95/13273号にはWO95/12583号の化合物の1つである、(S)−(−)−6−クロロ−4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4−((2−ピリジル)エチニル)−2(1H)−キナゾリノンの不斉合成が記載されている。
【0013】
上記のようなキナゾリノン類の合成方法は、下記の文献に詳細に記載されている:ホウピス等(Houpis et al.), Tetr. Lett. 1994, 35(37), 6811−6814; ツッカー等(Tucker et al.), J. Med. Chem. 1994, 37, 2437−2444;およびハフマン等(Huffman et al.), J. Org. Chem. 1995, 60, 1590−1594。
【0014】
ドイツ特許第4320347号には、式:
【化11】
[式中、Rはフェニル、炭素環基、またはヘテロ環基である]
で示されるキナゾリノン類が開示されている。この種の化合物は本発明の1部を構成するものではない。
【0015】
逆転写酵素阻害剤が一般に成功してはいるが、なお、HIV患者が所定の阻害剤に対して耐性を持つようになることが知られている。このように、HIVに対してさらに有効な阻害剤の開発が強く求めらている。
【0016】
(発明の概要)
したがって、本発明の1つの目的は、新規な逆転写酵素阻害剤を提供するものである。
【0017】
本発明の他の目的は、本発明の化合物(その治療上許容される塩を含む)の少なくとも1種の治療的に有効な量を治療が必要な宿主に投与することからなる、新規なHIV感染症の治療方法を提供するものである。
【0018】
本発明のさらに他の目的は、(a)本発明の化合物の1種、および(b)HIV逆転写酵素阻害剤およぶHIVプロテアーゼ阻害剤からなる群から選らばれる1種または2種以上の治療的に有効な組み合わせを治療が必要な宿主に投与することからなる、新規なHIV感染症の治療方法を提供するものである。
【0019】
本発明のさらに他の目的は、治療上許容される担体および本発明の化合物またはその治療上許容される塩の少なくとも1種の治療的に有効な量からなる、逆転写酵素阻害活性を有する医薬組成物を提供するものである。
【0020】
本発明のさらに他の目的は、治療上有用な新規な三環式2−ピリドン化合物を提供するものである。
【0021】
本発明のさらに他の目的は、HIV感染症治療用医薬を製造するための新規な三環式2−ピリドン化合物の使用を提供するものである。
【0022】
以下の詳細な記載から明らかにされるであろうこれらおよび他の目的は、式(I):
【化12】
[式中、R1、R2、R8、A、W、X、Y、およびZは以下に定義されるとおりである]で示される化合物、その立体異性体、立体異性体の混合物、複合体、プロドラッグ、または医薬上許容される塩が、逆転写酵素阻害剤として有効であるとの本発明者らの発見に基づいて完成されたものである。
【0023】
(発明の好ましい態様の説明)
[1]このように、1つの態様では、本発明は、式(I):
【化13】
[式中、
Aは、
【化14】
から選択される環式基であり、
PはOまたはSであり、
Rbは各々、独立して、H,F、Cl、Br、I、CN、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、C1−4アルキニル、C1−4アルキル−O−、またはC1−4アルキル−NH−、NH2から選択され;
Rcは各々、独立して、H、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、およびC1−4アルキニルから選択され;
WはNまたはCR3であり;
XはNまたはCR3aであり;
YはNまたはCR3bであり;
ZはNまたはCR3cであり;
ただし、W、X、Y、およびZの2つがNであるときは、残りはN以外のものであり;
【0024】
R1は0〜9個のハロゲンで置換されたC1−4アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、およびCNから選択され;
R2は0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−6アルキル、C2−6ハロアルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−5アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−5アルキニル、0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜2個のR3dで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3dで置換されている3〜6員へテロ環システムから選択され;
R3はH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、―(CH2)tNR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―(CH2)tNHC(O)R7、―(CH2)tNHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、―S−C1−4アルキル、―S(O)−C1−4アルキル、―S(O)2−C1−4アルキル、―SO2NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環基から選択され;
R3aはH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、―(CH2)tNR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―(CH2)tNHC(O)R7、―(CH2)tNHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、―S−C1−4アルキル、―S(O)−C1−4アルキル、―S(O)2−C1−4アルキル、―SO2NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環基から選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3bはH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
またはR3aおよびR3bは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3cはH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
またはR3bおよびR3cは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3dは各々、独立して、H、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
R3eは各々、独立して、H、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
R3fは各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―CN、―OH、―O−R11、OCF3、−O(CO)―R13、―OS(O)2−C1−4アルキル、―NR12R12a、−C(O)R13、―NHC(O)R13、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、―NHSO2R10、および―SO2NR12R12aから選択され;
【0025】
R4はH、F、Cl、Br、I、0〜2個のR3eで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−10炭素環基、0〜5個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3eで置換されている5〜10員へテロ環システムから選択され;
R5およびR5aは独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
またはR5およびR5aは、それらが結合する窒素原子と共に結合して、0〜1個のOまたはN原子を含む5〜6員環を形成し;
R6はH、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびNR5R5aから選択され;
R7はH、C1−3アルキル、およびC1−3アルコキシから選択され;
R8はH、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシ、(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールオキシ、(C6−10アリール)オキシカルボニル、(C6−10アリール)メチルカルボニル、(C1−4アルキル)カルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールカルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル(C1−4アルコキシ)カルボニル、およびNR5R5a(C1−6アルキル)カルボニルから選択され;
R9はH、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、C1−4アルキニル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシ、(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールオキシ、(C6−10アリール)オキシカルボニル、(C6−10アリール)メチルカルボニル、(C1−4アルキル)カルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールカルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル(C1−4アルコキシ)カルボニル、およびNR5R5a(C1−6アルキル)カルボニルから選択され;
【0026】
R10はC1−4アルキルおよびフェニルから選択され;
R11はC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6シクロアルキルー置換C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基から選択され;
R12およびR12aは、独立して、H、C1−6アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6シクロアルキルー置換C1−6アルキル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基から選択され;
またはR12およびR12aは結合して、4〜7員へテロ環を形成し;
R13はH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、―O−C2−6アルケニル、―O−C2−6アルキニル、NR12R12a、C3−6炭素環基、および−O−C3−6炭素環基から選択され;
tは1および2から選択される]
で示される化合物、その立体異性体、または立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。
【0027】
[2] 好ましい態様では、本発明は、式(I)において、R2が0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−5アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−5アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−5アルキニル、0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜2個のR3dで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3dで置換されている3〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−イソキサゾリル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R3およびR3aは、各々、独立して、H、C1−4アルキル、OH、C1−4アルコキシ、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、NHC(O)NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環基から選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3bおよびR3cが、各々、独立して、H、C1−4アルキル、OH、C1−4アルコキシ、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、およびNHC(O)NR5R5aから選択され;
またはR3aおよびR3bは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R4がH、Cl、F、0〜2個のR3eで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−10炭素環基、0〜5個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システムから選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;および
R7がCH3、C2H5、CH(CH3)2、OCH3、OC2H5 、およびOCH(CH3)2から選択される、
化合物を提供するものである。
【0028】
[3] 他の好ましい態様では、本発明は、式(I)において、PがOであり、
環Aが、
【化15】
であり、
Rbが各々、H、F、Cl、およびBr、C1−4アルキル、CN、C1−4アルキル−NH−、NH2から選択され;
RcがHおよびメチルから選択され;
WがCR3であり;
XがCR3aであり;
YがCR3bであり;
ZがCR3cであり;
R1が、CF3、C2F5、CHF2、CH2Fおよびシクロプロピルから選択され;
R2が0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−3アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−3アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−3アルキニル、および0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;
R3、R3a、R3bおよびR3cが、各々、独立して、H、C1−3アルキル、OH、C1−3アルコキシ、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、およびNHC(O)NR5R5aから選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3eが各々、独立して、H、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、―NR5R5a、−C(O)R6、および―SO2NR5R5aから選択され;
R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―CN、―OH、―O−R11、−O(CO)―R13、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―NR12R12aから選択され;
R4がH、Cl、F、0〜1個のR3eで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−5炭素環基、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−イソキサゾリル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;
R7がCH3、C2H5、OCH3、およびOC2H5から選択され;
R8がHであり;
R9がH、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルであり;
R11がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基(該C3−6炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる)から選択され;そして
R12およびR12aが、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基(該C3−6炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる)から選択される、
化合物を提供するものである。
【0029】
[4] 他の好ましい態様では、本発明は、式(I)において、R2が0〜3個のR3fで置換されたメチル、1個のR4で置換されたC1−3アルキル、1個のR4で置換されたC2−3アルケニル、および1個のR4で置換されたC2−3アルキニルから選択され;
R3、R3a、R3bおよびR3cが、各々、独立して、H、C1−3アルキル、OH、C1−3アルコキシ、F、Cl、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、およびNHC(O)NR5R5aから選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3eが各々、独立して、CH3、―OH、OCH3、OCF3、F、Cl、および―NR5R5aから選択され;
R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―OH、―CN、―O−R11、−O(CO)―R13、および―NR12R12a 、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および−OS(O)2メチルから選択され;
R4がH、Cl、F、CH3,CH2CH3,0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換された1−メチルシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換されたシクロブチル、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;
R7がCH3、C2H5、OCH3、およびOC2H5から選択され;そして
R9がHおよびメチルから選択される、
化合物を提供するものである。
【0030】
[5] 他の好ましい態様では、本発明は、式(I)において、 R2が0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたエチル、0〜2個のR4で置換されたプロピル、0〜2個のR4で置換されたエテニル、0〜2個のR4で置換された1−プロペニル、0〜2個のR4で置換された2−プロペニル、0〜2個のR4で置換されたエチニル、0〜2個のR4で置換された1−プロピニル、0〜2個のR4で置換された2−プロピニル、および0〜1個のR3dで置換されたシクロプロピルから選択され;
R3eが各々、独立して、CH3、―OH、OCH3、OCF3、F、Cl、および―NR5R5aから選択され;
R4がH、Cl、F、CH3、CH2CH3、0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換された1−メチルシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換されたシクロブチル、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;
R7がCH3、C2H5、OCH3、およびOC2H5から選択され;そして
R8がHである、
化合物を提供するものである。
【0031】
[6] 他の好ましい態様では、本発明は、式(I)において、R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、CF3、CF2CH3、CN、およびヒドロキシメチルから選択され;
R2が0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたエチル、0〜1個のR4で置換されたプロピル、0〜2個のR4で置換されたエテニル、0〜2個のR4で置換された1−プロペニル、0〜2個のR4で置換された2−プロペニル、0〜2個のR4で置換されたエチニル、0〜2個のR4で置換された1−プロピニルから選択され;
R3、R3b、およびR3cがHであり、
R3eがCH3であり;
R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、CN、―OH、―O−R11、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―NR12R12a から選択され;
R4がH、0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R12およびR12aが、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基(該C3−6炭素環基がシクロプロピルから選ばれる)から選択される、
化合物を提供するものである。
【0032】
[7]本発明の好ましい化合物は、式(Ic):
【化16】
で示される化合物である。
【0033】
[8] 本発明の好ましい化合物は、式(I)の化合物が表1に示される化合物から選択されるものである。
7−フルオロ−2−メチル−5−[(6−メチル−2−ピリジニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−シクロプロピルエチニル)−7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−ブチル−7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(4−フルオロフェニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−ピリジルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(イソプロピル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(3−ピリジルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(4−ピリジルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(3−プロピニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−ピリジルエチニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
3−クロロ−7−フルオロ−5−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(3−プロペニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
【0034】
5−(2−シクロプロピルエチル)−7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(エチニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−エトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−ブチル−7−クロロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−ピリジルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−シクロプロピルエチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−シクロプロピルエチニル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(N−シクロプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−ヒドロキシメチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−3−メチル−5−(2−ピリジルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−シクロプロピルエチル)−3−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−プロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−メトキシエチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−プロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロブチルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソブチルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
【0035】
7−シアノ−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−シアノ−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロピルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロパンスルフィニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(t−ブチルスルフィニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(メチルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(エチルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロピルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(イソプロピルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(t−ブチルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロブトキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロブトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロプロピルメトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−3−メチル−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−3−メチル−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−シアノ−3−メチル−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−2−メチル−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
3,7−ジクロロ−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
4,7−ジクロロ−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(エトキシエチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−メチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−メチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−シアノ−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−(ヒドロキシメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−ジフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−ジフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
【0036】
5−(n−ブチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−7−フルオロ−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−シアノ−5−(n−ブチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(エトキシメチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(アリル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−メチル−1−プロペニル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(1−プロピニル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シアノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(エチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(メチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−エトキシエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(イソプロピルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(シクロプロピルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ペンチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソブチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ビニル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イミダゾリルエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ピラゾリルエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(1,2,4−トリアゾリルエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロピルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロポキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(メチルエチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(イソプロピルエチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
【0037】
5−(2−(ピロリジニル)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(メトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロポキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(3−ペンタニルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ジメトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロプロピルメチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(アリルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−((R)−sec−ブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−((S)−sec−ブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ジエトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
3−クロロ−5−(プロピル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ブチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(イソプロポキシ)エチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロピルアミノメチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロポキシメチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−エトキシエチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(sec−ブチルアミノメチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロペンチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ジメチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ピロリジニルメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロプロピルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジメトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジエトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(1, 3−ジオキソラニル) メチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;および
5−(2−(メトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン。
【0038】
本発明はまた、医薬的に許容できる担体と式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量とからなる医薬組成物を提供するものである。
【0039】
本発明の化合物からなる組成物または使用方法は、本発明の化合物または立体異性体、または立体異性体の混合物、その複合体、結晶形、プロドラッグ、および医薬的に許容される塩からなる、組成物および使用方法を含む。
【0040】
他の態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量を治療が必要な宿主に投与することからなる、HIV感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【0041】
他の態様では、本発明は、(a)式(I)の化合物、および(b)HIV逆転写酵素阻害剤およびHIVプロテアーゼ阻害剤からなる群から選ばれる化合物の少なくとも1種の治療上有効量を組み合わせて、治療が必要な患者に投与することからなる、HIV感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【0042】
他の態様では、本発明は、(a)式(I)の化合物、および(b)HIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、CCR−5阻害剤、および融合阻害剤からなる群から選ばれる化合物の少なくとも1種の治療上有効量を組み合わせて、治療が必要な患者に投与することからなる、HIV感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【0043】
上記HIV感染症の治療方法に有用な好ましい逆転写酵素阻害剤は、AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、Ro18,893、トロビルジン、MKC−442、HBY097、HBY1293、GW867、ACT、UC−781、UC−782、RD4−2025、MEN10979、AG1549(S1153)、TMC−120、TMC−125、カラノライドA、およびPMPAからなる群から選ばれる。上記HIV感染症の治療方法に有用な好ましいプロテアーゼ阻害剤は、サキナビル、リトナビル、インデイナビル、アムプレナビル、ネルフィナビル、パリナビル、BMS−232623、GS3333、KNI−413、KNI−272、LG−71350、CGP−61755、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、U−140690、ABT−378、DMP−450、AG−1776、VX−175、MK−944、およびVX−478からなる群から選ばれ、CCR−5阻害剤は、TAK−779(武田)、SC−351125(SCH−C,シェーリング)、およびSCH−D(シェーリング)から選ばれ、融合阻害剤はT−20およびT1249から選ばれる。
【0044】
さらに好ましい態様では、該逆転写酵素阻害剤がAZT、エファビレンツおよび3TCなる群から選ばれ、プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、およびインデイナビルなる群から選ばれる。
【0045】
さらに好ましい態様では、該逆転写酵素阻害剤がAZTである。
【0046】
他のさらに好ましい態様では、該プロテアーゼ阻害剤がインデイナビルである。
【0047】
他の態様では、本発明は、(a)式(I)の化合物、および(b)HIV逆転写酵素阻害剤およびHIVプロテアーゼ阻害剤なる群から選ばれる化合物の少なくとも1種の治療上有効量を1以上の滅菌容器に含有させてなる、HIV感染症の治療に有用な医薬用キットを提供するものである。
【0048】
他の態様では、本発明は、治療上有用な新規な三環式2−ピリドン化合物を提供するものである。
【0049】
他の態様では、本発明は、HIV感染症治療用医薬を製造するための新規な三環式2−ピリドン化合物の使用を提供するものである。
【0050】
他の態様では、本発明は、環Aが、
【化17】
のものを提供するものである。
【0051】
他の態様では、本発明は、環Aが、
【化18】
のものを提供するものである。
【0052】
他の態様では、本発明は、R1がCF3、CF2CH3、およびCHF2のものを提供するものである。
【0053】
他の態様では、本発明は、R1がCF3、C2F5、CF2CH3、CHF2、CH2F、およびシクロプロピルのものを提供するものである。
【0054】
他の態様では、本発明は、R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルのものを提供するものである。
【0055】
他の態様では、本発明は、R1がCNおよびヒドロキシメチルのものを提供するものである。
【0056】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−5アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−5アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−5アルキニル、0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜2個のR3dで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3dで置換されている3〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−イソキサゾリル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択されるものを提供するものである。
【0057】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−3アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−3アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−3アルキニル、および0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキルから選択されるものを提供するものである。
【0058】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜3個のR3fで置換されたメチル、1個のR4で置換されたC1−3アルキル、1個のR4で置換されたC2−3アルケニル、および1個のR4で置換されたC2−3アルキニルから選択されるものを提供するものである。
【0059】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたエチル、0〜2個のR4で置換されたプロピル、0〜2個のR4で置換されたエテニル、0〜2個のR4で置換された1−プロペニル、0〜2個のR4で置換された2−プロペニル、0〜2個のR4で置換されたエチニル、0〜2個のR4で置換された1−プロピニル、0〜2個のR4で置換された2−プロピニル、および0〜1個のR3dで置換されたシクロプロピルから選択されるものを提供するものである。
【0060】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたエチル、0〜1個のR4で置換されたプロピル、0〜2個のR4で置換されたエテニル、0〜2個のR4で置換された1−プロペニル、0〜2個のR4で置換された2−プロペニル、0〜2個のR4で置換されたエチニル、および0〜2個のR4で置換された1−プロピニルから選択されるものを提供するものである。
【0061】
他の態様では、本発明は、R2が、0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、および0〜2個のR4で置換されたエチルから選択されるものを提供するものである。
【0062】
他の態様では、本発明は、R2がR2cのものを提供するものである。
【0063】
他の態様では、本発明は、R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、CN、―OH、―O−R11、−O(CO)―R13、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―NR12R12aから選択されるものを提供するものである。
【0064】
他の態様では、本発明は、R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―OH、CN、―O−R11、−O(CO)―R13、および―NR12R12a、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―OS(O)2メチルから選択されるものを提供するものである。
【0065】
他の態様では、本発明は、R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、CN、―OH、―O−R11、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―NR12R12aから選択されるものを提供するものである。
【0066】
他の態様では、本発明は、R4がH、Cl、F、0〜2個のR3eで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基、0〜5個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システムから選択されるものを提供するものである。
【0067】
他の態様では、本発明は、R4がH、Cl、F、0〜1個のR3eで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−5炭素環基、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−イソキサゾリル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択されるものを提供するものである。
【0068】
他の態様では、本発明は、R4がH、Cl、F、CH3、CH2CH3、0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換された1−メチル−シクロプロピル、0〜1個のR3eで置換されたシクロブチル、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択されるものを提供するものである。
【0069】
他の態様では、本発明は、R4がH、Cl、F、CH3、CH2CH3、0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換された1−メチル−シクロプロピル、0〜1個のR3eで置換されたシクロブチル、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択されるものを提供するものである。
【0070】
他の態様では、本発明は、R8がHのものを提供するものである。
【0071】
他の態様では、本発明は、R9がH、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルのものを提供するものである。
【0072】
本発明はその精神および本質から逸脱しない限り他の特定の形態も発明の態様となり得る。本発明はまたここに記載の好ましい態様のすべての組み合わせも含むものである。本発明のいかなるおよびすべての態様は他の態様と合わせて本発明のより好ましい態様をもさらに採りうるものと理解すべきである。さらに、ある態様の1つの要素を他のいずれかの態様のいずれかまたはすべての要素と組合わせることにより追加の態様となりうる。
【0073】
(定義)
本発明の化合物は、不斉に置換された原子を含み、光学活性体またはラセミ体として単離されてもよい。光学活性体をいかに調製するかの技術、例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成による技術はよく知られている。特定の立体化学または異性体が特に示されていない限り、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体が意図されている。本明細書に開示の化合物のすべての互変異性体は本発明に含まれる。
【0074】
本明細書で用いられる用語「三環式2−ピリドン」とは、式Iの化合物として表される化合物の5,10−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,7]ナフチリジン−1−オンを含むものである。
【0075】
本発明の方法は、少なくとも、数グラムスケール、キログラムスケール、数キログラムスケール、または工業的スケールで実施するものと考えられている。本明細書で用いられる数グラムスケールとは、好ましくは、少なくとも1個の出発物質が、10グラムまたはそれ以上、より好ましくは少なくとも50グラムまたはそれ以上、さらに好ましくは少なくとも100グラムまたはそれ以上、のスケールである。ここで用いられる数キログラムスケールとは、少なくとも1個の出発物質が、1キログラムを超えた量で用いられることを意味する。ここで用いる工業的スケールとは、実験的スケール以外であって、臨床実験または消費者へ販売するために十分なスケールを意味する。
【0076】
本発明は、本発明の化合物にある原子のすべてのアイソトープを含むものである。アイソトープとは、同じ原子数を持ちながら異なった質量数を有する原子を含む。一般的例示であって、それらに限定されないが、水素のアイソトープはトリチウムおよび重水素である。炭素のアイソトープはC−13およびC−14を含む。
【0077】
本明細書で用いられる用語「置換されている」とは、指定された原子上のいずれか一つまたはそれ以上の水素が、示された基からの選択官能基で置換され、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物となるように調製されることを意味する。置換基がケト体(すなわち、=O)である場合は、原子上の2つの水素が置換されることである。環系(たとえば、炭素環またはヘテロ環)がカルボニル基または2重結合で置換されているとゆうときは、そのカルボニル基または2重結合が環の一部に(すなわち、その中に)あることを意味する。
【0078】
あらゆる記号(例えば、Rb)が化合物のあらゆる構成や式で複数回発生するとき、各場合での定義は他のすべての場合の定義と独立している。従って、例えば、基が0〜2個のR4で置換されることが示されるとき、当該基は適宜2までのR4基で置換されていてもよく、各場合のR4はR4の定義から独立して選択される。また、置換基および/または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【0079】
置換基の結合が環上の2つの原子を結ぶ結合にクロスして示されている場合は、かかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が示された式の化合物の残基と結合する場合に介すべき原子を指定せずに、その置換基をリストしているときは、かかる置換基は該置換基内のいずれの原子を介して結合していてもよい。置換基および/または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【0080】
本明細書で用いられる以下の用語および表現は以下に示す意味である。
【0081】
本明細書で用いられる「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。例を示せば、用語「C1−10アルキル」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を含むことを意味する。「C1−4アルキル」は、C1、C2、C3、およびC4アルキル基を含むことを意味する。アルキルの例としては、これらに限られないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、およびs−ペンチルが挙げられる。「ハロアルキル」とは、1またはそれ以上のハロゲン(例えば、−CvFw、式中v=1〜3、w=1〜(2v+1))で置換されている、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。ハロアルキルの例としては、それらに限定はされないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。
【0082】
「アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合する、特定の数の炭素原子を有する上記アルキルを意味する。「C1−10アルコキシ」とは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルコキシ基を含むことを意味する。アルコキシの例としては、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、およびs−ペントキシが挙げられる。「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル等の飽和環基を含むことを意味する。C3−7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、およびC7シクロアルキル基を含むことを意味する。
【0083】
「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある1またはそれ以上の不飽和炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエテニル、プロペニルなどが挙げられる。C2−10アルケニルは、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルケニル基を含むことを意味する。「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある1またはそれ以上の三重炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエチニル、プロピニルなどが挙げられる。C2−10アルキニルは、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキニル基を含むことを意味する。
【0084】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、、ブロモ、およびヨードをいう。「対イオン(カウンターイオン)」とは、クロライド、ブロマイド、ハイドロキサイド、アセテート、サルフェート等の、小さな負電荷種を意味する。
【0085】
本明細書で用いられる「アリール」または「芳香族残基」とは、フェニルまたはナフチル等の、特定数の炭素原子を有する芳香族基を意味する。本明細書で用いられる「炭素環」または「炭素環残基」とは、いずれの安定な3、4、5、6、または7員の単環または二環、または7、8、9、10、11、12、または13員の二環または三環を意味し、それらはいずれも飽和、部分的な不飽和、または芳香族であってよい。かかる炭素環の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチルが含まれる。
【0086】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環システム」とは、安定な5、6、または7員の単環または二環、または7、8、9、または10員の二環性へテロ環を意味し、それらは飽和、部分的な不飽和、または不飽和(芳香族)であり、炭素原子およびN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子から成っており、上述のヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合した二環基のいずれも含むことを意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい。オキソ基は、窒素へテロ原子上の置換基でN−オキシドを形成していてもよい。ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子にその付属基が結合し、結果として安定な構造を取ってもよい。本明細書で記述されるヘテロ環は、生じる化合物が安定であるなら、炭素原子上または窒素原子上で置換されていてもよい。特に記載があれば、ヘテロ環上の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環上のSおよびOの全数が1を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが望ましい。本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環システム」とは、安定な5、6または7員の単環または二環、または7、8、9、または10員の二環式へテロ環式芳香族環を意味し、それらは炭素原子およびN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子から成っていることを意味する。芳香族へテロ環中のSおよびO原子の総数は1を超えないことが好ましい。
【0087】
ヘテロ環の例としては、これらに限られないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル, ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ヂオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、 イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【0088】
本明細書で用いられる「HIV逆転写酵素阻害剤」は、HIV逆転写酵素(RT)のヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤の両者を含むことを意味する。ヌクレオシドRT阻害剤の例は、それらに限定はされないが、AZT、ddC、ddI、d4T、PMPA,および3TCが挙げられる。非ヌクレオシドRT阻害剤の例は、それらに限定はされないが、デラビルジン(ファルマシア・アンド・アップジョン、U90152S)、エファビレンツ(デユポン)、ネビラピン(ベーリンガー ・インゲルハイム )、Ro18,893(ロッシュ)、トロビルジン(リリー)、MKC−442(トライアングル)、HBY097(ヘキスト)、HBY1293(ヘキスト)、GW867(グラクソ・ウェルカム)、ACT(コリアン・リサーチ・インステイチュート)、UC−781(レガ・インステイチュート)、UC−782(レガ・インステイチュート)、RD4−2025(東ソー株式会社)、MEN10979(メラリニ・ファルマシューテイチ)、AG1549(S1153;アグロン)、TMC−120、TMC−125、およびカラノライドAからなる群から選ばれる。
【0089】
本明細書で用いられる「HIVプロテアーゼ阻害剤」は、HIVプロテアーゼを阻害する化合物を含むことを意味している。その例は、それらに限定されないが、サキナビル(ロッシュ、Ro31−8959)、リトナビル(アボット、ABT−538)、インデイナビル(メルク、MK−639)、アムプレナビル(ベルテックス/グラクソ・ウェルカム)、ネルフィナビル(アグロン、AG−1343)、パリナビル(ベーリンガー ・インゲルハイム )、BMS−232623(ブリストルーマイヤーズ・スクイブ)、GS3333(ジリード・サイエンシス)、KNI−413(ジャパンエナジー)、KNI−272(ジャパンエナジー)、LG−71350(LGケミカル)、CGP−61755(チバーガイギー)、PD173606(パーク・デイビス)、PD177298(パーク・デイビス)、PD178390(パーク・デイビス)、PD178392(パーク・デイビス)、U−140690(ファルマシア・アンド・アップジョン)、チプラナビル(ファルマシア・アンド・アップジョン、U―140690)、DMP−450(デユポン)、AG−1776、VX−175、MK−944、VX−478およびABT−378を含む。追加の例としては、WO93/07128号、WO94/19329号、WO94/228840号、およびPCT出願番号US96/03426号に開示の環状プロテアーゼ阻害剤を含む。
【0090】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」とは、ここに開示の化合物の誘導体であって、親化合物をその酸または塩基の塩を作って修飾したものである。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限られないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩等が含まれる。医薬的に許容される塩は、例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パーモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二硫酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から得られる塩が含まれる。
【0091】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的に、かかる塩は、水中または有機溶媒中、または2つの溶媒の混液中(一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系が好ましい)で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を適当な塩基または酸の化学量論量と反応させることで調製される。適当な塩のリストは、レミントンの薬学[Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]に記載されており、その開示を本明細書に引用する。
【0092】
本明細書において、「医薬的に許容される」とは、健全な医学的評価の範囲において、ヒトおよび動物の組織に接触して用いられた場合に、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、利益/リスクの妥当な比で釣り合いが取れたこれらの化合物、物質、組成物、および/または製剤を示すものとして本明細書では用いられている。
【0093】
プロドラッグは薬学分野(例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、工業化など)の多くの望ましい特質を高めることで知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形態で与えてもよい。従って、本発明は現にクレームされる化合物のプロドラッグ、同プロドラッグのデリバリー方法および同プロドラッグを含む組成物をカバーすることを意味する。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類に投与されたとき、本発明の活性な親の薬物をインビボで放出するような共有結合している担体を含む意味である。本発明のプロドラッグは、ルーチンの操作またはインビボのいずれかでその修飾が開裂して親化合物になるように、化合物の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、本発明のプロドラッグが哺乳類に投与されたとき、開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ、または遊離のスルフヒドリル基になるような、本発明の化合物に含まれるヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基が何らかの基と結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、これらに限られないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。R8およびR9におけるプロドラッグの例は、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールオキシカルボニル、C6−10アリールメチルカルボニル、C1−4アルキルカルボニルオキシ−C1−4アルコキシカルボニル、C6−10アリールカルボニルオキシ−C1−4アルコキシカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニル−C1−4アルコキシカルボニルが挙げられる。
【0094】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度への単離精製および効き目のある治療剤への製剤化に耐えるような十分に丈夫である化合物を示すことを意味する。安定な化合物がとくに本発明では考慮されている。
【0095】
「置換」とは、「置換」なる語が用いられている表現で示されている原子上の1またはそれ以上の水素原子が、示された基から選ばれる置換基により置換したものであって(ただし、示された基の通常の原子価を超えない)、置換物が安定な化合物であるものを意味する。置換基がオキソ(すなわち、=O)であるとき、その原子上の2つの水素原子が置換される。
【0096】
「治療上有効量」とは、宿主におけるHIV感染の阻害またはHIV感染症の治療に有効な、本発明の化合物単独の量、クレームされた化合物の組み合わせの量、または他の活性化合物との組み合わせにおける本発明の化合物の量を含むことを意味する。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせが好ましい。相乗効果とは、チョウおよびタラレイの文献(Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27−55 (1984))に記載されるように、それらの化合物の組み合わせを投与したときの効果(この場合は、HIV複製の阻害効果)が、それらの化合物を単剤として単独で投与した場合の相加効果よりも大きいことを示す。一般に、相乗効果は、化合物の最適下限濃度において最も明瞭に示される。相乗効果は、組み合わせによって、個々の成分のものに比べて、より低い細胞毒性、増大した抗ウイルス活性、または他の有利な効果として現れる。
【0097】
本明細書において、「治療する」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾病状態の処置を意味しており、(a)哺乳動物において生じる疾病状態を予防する、特に、哺乳動物が疾病状態になる素因にあるが、未だそのように診断されていないとき、それを予防する、(b)その疾病状態を阻止する、すなわち、それが進展するのを抑止する、および/または(c)疾病状態を解消する、すなわち、疾病状態の緩解をもたらすことを含む。
【0098】
本発明の他の特徴は、以下の発明の具体例による具体的態様の説明によって明らかにするが、それらに限定されるものではない。
【0099】
(合成)
式Iの化合物は、後述の反応および技術を用いて合成できる。反応は用いる試薬および物質に対して適切であり、行われる変換に適切である溶媒中行われる。有機合成の当業者に理解されているように、分子に存する官能基性は提示される変換と一致すべきである。このことは、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を修正したり、またはある特別の工程反応式を別のものと比較して選択したりする判断が時々要求される。本分野のあらゆる合成工程の計画における別の主要な配慮は、本発明で記載された化合物に存する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であるということも認識されている。熟練の技術者にとっての多くの選択肢を記載した権威ある記述書には、グリーンとウッツの著書がある[Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991]。
【0100】
反応式1
【化19】
反応式1には、適当に置換された2−アミノ安息香酸(式中、RはR3、R3a、R3b、およびR3cを表す)からケトアニリンを合成する方法を図示している。該酸化合物は、N−メトキシ−N−メチルアミド誘導体に変換され、次いで置換してR1置換したケトン体が得られる。該ケトアニリン体は、ここで請求項としている化合物の有用な中間体である。
【0101】
反応式2
【化20】
反応式2には、ケトアニリンの別の合成方法、ここでは適当に置換されたアニリン体からについて記述している。ヨウ素化およびアミンの保護の後、トリフルオロメチルのような基は、強塩基とトリフルオロ酢酸エチルを用いて導入することができる。脱保護してケトアニリン体が得られる。ケトアニリン体を合成する別の方法は、当業者に知られており、例えばホウピスらの方法[Houpis et al, Tetr. Lett. 1994, 35(37), 6811−6814]があり、その内容を本明細書に引用する。
【0102】
反応式3
【化21】
2−トリフルオロアセチルアニリンを合成する別法を反応式3に示す。アニリン体を保護した後、次いで該アミド体を還元し、トリフルオロメチル基を付加する。酸化剤(例えばMnO2)による酸化で、有用な中間体を得る。
【0103】
反応式4
【化22】
反応式4には、保護されたアニリン体の三環式構造体への変換の方法を記述している。LDAによるクロロピリジン体のメタル化、続くトリフルオロメチルケトン体との縮合により、三級アルコールを得た。アザアクリドン体への還化反応は、DMF中塩基としてK2CO3を用いて加熱して行った。SEM−Clによる保護の後、アクリドン体はCF3TMSおよびBu4NFで縮合反応して、完全に芳香性の三還式化合物を得た。シアニドや有機金属のような求核体の付加で、四級付加化合物が生成した。メトキシピリジン体のピリドン生成物への変換は、HClまたはHBrと加熱して行った。
【0104】
上記の反応式はベンゾ類似体(すなわち式中、W、X、Y、およびZはすべて炭素)の合成方法について記述しているが、ヘテロ環種(式中、W、X、Y、またはZが窒素)を合成するよう当業者によって修正することができる。
【0105】
反応式5
【化23】
反応式5には、アミノケトン体IIIcを生成する特定の工程を図示している。中間体IIIb(R1aはCF3、CF3CF2、およびCF3CF2CF2から選択される)は、ここで請求項としている化合物のいくつかを合成するのに有用である。Pgは先に定義したように、アミンの保護基であり、好ましくはトリチル(トリフェニルメチル)である。保護されたまたは保護されていないアミノベンズアルデヒドは(好ましくは保護されたもの)、ペルフルオロアルキルトリメチルシラン(好ましくはトリフルオロメチルトリメチルシラン)で処理し、続いてフッ化物アニオン(好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム)で処理される。同じ方法で、CF3CF2TMS、CF3CF2CF2TMSもまた適当に置換されたケトン体の合成に用いることができる。フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウムのようなフッ化物アニオンの他の供給源、並びにカリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムトリメチルシラノレートのようなオキシアニオン種も同様に、用いることができる。DMF、THFのような非プロトン性溶媒を用いることができ、好ましくはTHFである。用いられるペルフルオロアルキルトリメチルシランの量は、フッ化物アニオンまたはオキシアニオン種の当量の約1から約3当量でよい。反応は典型的には約−20℃から50℃の間の温度で行われ、好ましくは約−10から約10℃、より好ましくは約0℃で行うことができる。
【0106】
化合物IIIbの化合物IIIcへの変換は、当業者によく知られた酸化剤、例えばMnO2、PDC、PCC、K2Cr2O7、CrO3, KMnO4, BaMnO4, Pb(OAc)4、およびRuO4を用いて行うことができる。好ましい酸化剤はMnO2である。かかる変換は、THF、DMF、塩化メチレン、ジクロロロエタン、またはテトラクロロエタンのような非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で行うことができる。
【0107】
反応式6
【化24】
反応式1および2に記載されたケトアニリン体を得る方法に加えて、無水イサト酸の求核性の開環反応もまた反応式6に示したように用いられる。この反応は基R1aのアニオン性の求核性によって行われる。(マックらの文献[Mack et al, J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1733−1739; Coppola et al, J. Org. Chem. 1976, 41 (6), 825−831 ; Takimoto et al, Fukuoka Univ. Sci. Reports 1985,15 (l), 37−38; Kadin et al, Synthesis 1977, 500−501; Staiger et al, J. Org. Chem. 1959, 24, 1214−1219.]参照。)
【0108】
無水イサト酸試薬の求核体への化学量論は、約1.0から2.1モル当量であるのが好ましい。アニオン(またはアニオン前駆体)の1.0当量またはそれ以上(例えば、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、または2.0)の使用は、変換の遂行並びに生成物の単離収量の改良上好ましい。用いる温度は−20から+35℃が好ましく、0℃以下の温度がより好ましく、−20℃がさらにより好ましい。反応は、とりわけ求核体、溶媒、および温度に依存した時間でおよそ完結する。この求核付加反応は、THF中好適に起こるが、いずれの非プロトン性溶媒も適当である。活性な求核性アニオンとの反応は、溶媒の除外が唯一の基準である。
【0109】
特許公報WO98/14436、WO98/45276、およびWO01/29037は、適当に置換したアニリン体を合成する他の方法について記述しており、本明細書に引用する。
【0110】
ケトアニリン体は、実施例に記述の方法を用いて三環式化合物への変換もできる。
【0111】
式Iの化合物の一方のエナンチオマーは、他方のエナンチオマーと比較して優れた活性を示し得る。従って、以下の立体化学の双方とも本発明の一部であると考えられる。
【化25】
【0112】
必要なら、ラセミ体の分離は、キラルカラムを用いたHPLCによって、またはステベンらの文献の方法[Steven D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602−2605.]のように、カンファン酸クロリドのような分割剤を用いた分割によって行うことができる。
【0113】
本発明の他の特徴は、発明の具体例を示す以下の実施態様の説明から明らかとなるが、それらに限られるものではない。
【0114】
(実施例)
実施例で用いる略号は、以下のように定義する:「℃」はセルシウス温度、「d」はダブレット、「dd」はダブルダブレット、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「mL」はミリリットル、「H」は水素、「hr」は時間、「m」はマルチプレット、「M」はモル濃度、「min」は分、「MHz」はメガヘルス、「MS」はマススペクトル、「nmr」または「NMR」は核磁気共鳴スペクトル、「t」はトリプレット、「TLC」は薄層クロマトグラフィ、「ACN」は無水酢酸、「CDI」はカルボニルジイミダゾール、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミン、「DIPEA」はジイソプロピルエチルアミン、「DMAP」はジメチルアミノピリジン、「DME」はジメトキシエタン、「EDAC」は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、「LAH」は水素化アルミニウムリチウム、「TBAF」はフッ化テトラブチルアンモニウム、「TBS−Cl」はt−ブチルジメチルシリルクロリド、および「TEA」はトリエチルアミンを定義する。
【0115】
すべての反応は室温の窒素雰囲気下行われ、ほとんどは最適化されなかった。反応はTLCで追った。終夜行う反応は、十分な時間実施した。試薬は納入したとおり使用した。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルはモレキュラシーブスで乾燥した。すべての他の溶媒は試薬グレードであった。エタノールおよびメタノールは無水で、水は脱イオンであった。融点はオープンキャピラリ管中、融点測定器で測定し、補正はしなかった。カラムクロマトグラフィはフラッシュシリカゲルで行った。上記の条件のいずれかの例外がテキストに記載されている。キラルなHPLC分離は、99%eeを超えるエナンチオマーを与えるキラルカラムを用いて行った。
【0116】
以下の方法は、方法に続く合成反応式に図示している。反応式は特定の化合物について記述するが、同じ方法は実施例の表に挙げた他の化合物を合成するのに用いられた。
【0117】
実施例 1
化合物VIII[式中、R=(6−メチルピリド−2−イル)メチル]
【化26】
工程A:化合物IIの合成
アミノケトン体I(19.4 g, 281 mmol)の塩化メチレン(400 mL)溶液に、室温でDIPEA(49 mL, 843 mmol)を加え、続いて臭化トリチル(30.3 g, 281 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で15分間攪拌した。反応混合物を3N HClに注ぎ、塩化メチレン(200 mL、4回)で抽出した。塩化メチレンの抽出物を合わせ無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、化合物IIを得た(85 g、67%、理論収量126 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.29 (br s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 15H), 6.78 (m, 1H), 6.29 (m, 1H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −69.34 (s, 3F), −128.28 (s, 1F).
元素分析 (C27H19NOF4) C, H, N.
【0118】
工程B:化合物IIIの合成
2−メトキシ−3−クロロピリジン(11.9 g,83.1 mmol)のTHF溶液に(600 mL)、 −78℃でLDAのTHF溶液(2M, 45.6 mL, 91.4 mmol)を加え、続いて化合物II(37.35g, 83.1 mmol)を加え、生じた反応混合物を30分間室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル(200 mL、3回)で抽出した。抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2,10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物IIIを得た(25.9 g、35%、理論収量74.1 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.91 (d, 1H, J = 6Hz), 7.4−6.9 (m, 17H), 6.51 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.01 (s, 3H).
16F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.81 (br s, 3F), −128.36 (s, 1F).
元素分析 (C33H25N202ClF4) C, H, N.
【0119】
工程C:化合物IVの合成
化合物III(25.89 g, 43.65 mmol)の塩化メチレン(225 mL)溶液に、室温でTFA(225 mL)を加え、生じた反応混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(200 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2,20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、脱保護化合物を得た(14.28 g、93%、理論収量15.31 g)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.10 (d, 1H, J = 6Hz), 7.27 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.99 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO−d6) δ −74.95 (br s, 3F), −122.01 (s, 1F).
元素分析 (C14HllN2O2ClF4) C, H, N.
【0120】
上記脱保護化合物(2.0 g,5.70 mmol)のDMSO(40 mL)溶液に、室温で炭酸セシウム(9.29 g, 28.5 mmol)を加え、生じた反応混合液を120℃で8時間攪拌した。反応混合物を1N HClに注ぎ、固形物を濾別した。残渣を水、エタノールおよびエーテルで続けて洗浄し、減圧乾燥し、化合物IVを得た(1.12 g、81 %、理論収量1.39 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.88 (br s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −119.46 (s, 3F), −145.79 (s, 1F).
元素分析 (C13H9N202F) C, H, N.
【0121】
工程D:化合物Vの合成
化合物IV(2.31 g, 9.45 mmol)のDMF(40 mL)溶液に、室温でDIPEA(8.24 mL, 47.3 mmol)を加え、続いてSEMCl(3.35 mL, 18.9 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% アセトン/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物Vを得た(5.04 g、96%、理論収量5.21 g)
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.1−8.0 (m, 2H), 7.9−7.8 (m, 2H), 7.5−7.4 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −119.02 (s, 1F).
元素分析 (C19H23N2O3SiF4) C, H, N.
【0122】
工程E:化合物VIの合成
化合物V(5.04 g, 13.46 mmol)のTHF(60 mL)溶液に、室温でCF3TMS(6.0 mL, 40.4 mmol)を加え、続いてTBAF(4.04 mL, 4.04 mmol)を加えて、生じた反応混合液を0℃で30分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、褐色の油状物を得て、さらに精製することなく次工程に用いた。
【0123】
上記の褐色油状物(粗生成物, 13.46 mmol)のTFA(70 mL)溶液を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をTHF(70 mL)、メタノール (70 mL)および飽和重炭酸ナトリウム(70 mL)に取り、生じた反応混合液を室温で5分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20−30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、 化合物VIを得た(3.52 g、93%、理論収量3.99 g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6−8.5 (m, 1H), 8.1−8.0 (m, 2H), 7.8−7.6 (m, 1H), 4.32 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −52.42 (s, 3F), −104.57 (s, 1F).
元素分析 (C14H8N2OF4) C, H, N.
【0124】
工程 F:化合物VII(R= (6 − メチルピリド−2−イル)メチル)の合成
ルチジン (275 μ1, 2.36 mmol)のTHF溶液に(3 mL)、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 1.18 mL, 2.36 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。その後化合物VI(175 mg, 0.59 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、その後酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2,50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して、化合物VIIaを得た(30 mg、13%、理論収量238 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 1H), 7.1−7.0 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.8−6.6 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 8Hz), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.02 (s, 3F), −122.84 (s, 1F).
元素分析 (C21Hl7N3OF4) C, H, N.
【0125】
工程G:式VIII(R=(6−メチルピリド−2−イル)メチル)の化合物の合成
化合物VII(R=(6−メチルピリド−2−イル)メチル)(30 mg, 0.074 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、48%HBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を1.5時間還流下攪拌した。反応混合液を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2,酢酸エチルで溶出)で精製し、化合物VIII(R=(6−メチルピリド−2−イル)メチル)を得た(23 mg、79%、理論収量29 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 8.15 (br s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.0−6.85 (m, 2H), 6.8−6.75 (m, 1H), 6.5−6.6 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −76.08 (s, 3F),−124.98 (s, 1F).
元素分析. (C20H15N3OF4) C, H, N.
【0126】
実施例 2
化合物VIII[式中、R=シクロプロピルアセチレニル]
【化27】
工程F:化合物VII(R=シクロプロピルアセチレニル)の合成
シクロプロピルアセチレン(167 μl, 1.52 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、0℃でn−ブチルリチウムのTHF溶液(1.6M, 0.85 mL, 1.36 mmol)を加え、生じた反応混合液を0℃で20分間攪拌した。その後、反応混合液を−78℃に冷却して、化合物VI(100 mg, 0.34 mmol)を加えて、生じた反応混合液を0℃に加温して、数時間以上室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサン溶出)で精製し、標題化合物を得た(30 mg、13%、理論収量238 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.8 (d, 1H, J = 6Hz), 7.5 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.85−6.8 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.4 (m, 1H), 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −77.30 (s, 3F), −122.50 (s, 1F).
高分解能マススペクトル, C19H15N2OF4 (M + H)+:計算値 = 363.1121, 実験値 = 363.1128
【0127】
工程G:式VIII(R=シクロプロピルアセチレニル)の化合物の合成
化合物VII(R=シクロプロピルアセチレニル)(18 mg, 0.05 mmol)の塩化メチレン(1 mL)溶液に、室温でTMSI(1M 塩化メチレン溶液の100 μl, 0.01 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(3 mg、18%、理論収量17 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.5 (m, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.05−7.0 (m, 1H), 6.95−6.85 (m, 2H), 6.85−6.8 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.4 (m, 1H), 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −77.26 (s, 3F), −121.64 (s, 1F).
高分解能マススペクトル, C18H13N2OF4 (M + H)+ : 計算値 = 349.0964, 実験値 = 349.0939.
【0128】
実施例 3
化合物VIII(式中、R=n−プロピル)
【化28】
工程F:式VII(R=n−プロピル)の化合物の合成
化合物VI(175 mg, 0.59 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、−78℃でn−プロピルマグネシウムクロリドのエーテル溶液(2M, 1.48 mL, 2.95 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VIIcを得た(144 mg、72%、理論収量201 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.8 (d, 1H, J = 6Hz), 7.5 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.85−6.8 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.4 (m, 1H), 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.15 (s, 3F), −122.88 (s, 1F).
高分解能マススペクトル, C17H17N2OF4 (M + H)+: 計算値 = 341.1277, 実験値 = 341.1282.
【0129】
工程G:式VIII(R=n−プロピル)の化合物の合成
化合物VII(R=n−プロピル)(144 mg, 0.42 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、室温で48%HBr水溶液(2 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(84 mg、61%、理論収量137 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.56 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05−6.95 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.5−6.6 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.05 (m, 3H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −76.48 (s, 3F), −124.44 (s, 1F).
元素分析 (C16H14N2OF4) C, H, N.
【0130】
実施例 4
化合物VIII(式中、R=n−ブチル)
【化29】
工程F:式VII(R=n−ブチル)の化合物の合成
化合物VI(500 mg, 1.69 mmol)のTHF(8 mL)溶液に、−78℃でn−ブチルマグネシウムクロリドのエーテル溶液(2M, 4.22 mL, 8.44 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。クロマトグラフィ(SiO2, 10% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物 VII(R=n−ブチル)を得た(337 mg、56%、理論収量599 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 6Hz), 7.1 (m, 1H), 7.0−6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.7 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 0.8 (t, 3H, J = 7Hz), 0.8 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.12 (s, 3F), −122.86 (s, 1F).
元素分析. (C18H18N2OF4) C, H, N.
【0131】
工程G:式VIII(R=n−ブチル)の化合物の合成
化合物VII(R=n−ブチル)(64 mg, 0.18 mmol)の エタノール(2 mL)溶液に、室温で48% HBr水溶液(2 mL)を加え、還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(36 mg、59%、理論収量61 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 12.5 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0−6.8 (m, 3H), 6.35 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.8 (t, 3H, J = 7Hz).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −75.84 (s, 3F), −122.14 (s, 1F).
元素分析 (C17H16N2OF4) C, H, N.
【0132】
実施例 5
化合物VIII(式中、R=4−フルオロフェニルメチル)
【化30】
工程F:式VII(R=4−フルオロフェニルメチル)の化合物の合成
化合物VI(196 mg, 0.66 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、−78℃でp−フルオロフェニルマグネシウムクロリドのエーテル溶液(0.25M, 13.2 mL, 3.3 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で45分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=4−フルオロフェニルメチル)を得た(153 mg、57%、理論収量268 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.73 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8−6.6 (m, 5H), 6.55 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.7 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −74.25 (s, 3F), −116.27 (s, 1F), −122.53 (s, 1F).
元素分析. (C21H15N2OF5) C, H, N.
【0133】
工程G:式VIII(R=4−フルオロフェニルメチル)の化合物の合成
化合物VII(R=4−フルオロフェニルメチル)(153 mg, 0.38 mmol)のエタノール(4 mL)溶液に、室温で48% HBr水溶液(4 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物 を得た(89 mg、60%、理論収量149 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.0 (br s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.85−6.7 (m, 5H), 6.55 (m, 1H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −73.89 (s, 3F), −116.01 (s, 1F), −121.68 (s, 1F).
元素分析. (C20H13N2OF5) C, H, N.
【0134】
実施例 6
化合物VIII(式中、R=2−ピリジルメチル)
【化31】
工程F:式VII(R=2−ピリジルメチル)の化合物の合成
2−ピコリン(134μl, 1.36 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 0.76 mL, 1.52 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。その後、化合物VI(100 mg, 0.34 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=2−ピリジルメチル)を得た(111 mg、84%、理論収量132 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (d, 1H, J = 5Hz), 7.64 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8−6.6 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.02 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −75.99 (s, 3F), −122.57 (s, 1F).
元素分析 (C20H15N3OF4) C, H, N.
【0135】
工程G:式VIII(R=2−ピリジルメチル)の化合物の合成
化合物VII(R=2−ピリジルメチル)(111 mg, 0.28 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、48%HBr水溶液(2 mL)を加え、生じた反応混合液を1.5時間還流下攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチルで溶出)で精製し、標題化合物を得た(77 mg、73%、理論収量105 mg)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.7 (br s, 1H), 9.0 (br s, 1H), 8.3 (d, 1H, J = 4Hz), 7.5 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05−6.95 (m, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 7Hz), 6.45 (d, 1H, J = 7Hz), 4.0 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, DMSO−d6) δ −74.98 (s, 3F), −123.69 (s, 1F).
元素分析 (C19H13N3OF4) C, H, N.
【0136】
実施例 7
化合物VIII(式中、R=イソプロピル)
【化32】
工程F:式VII(R=イソプロピル)の化合物の合成
化合物VI(175 mg, 0.59 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、−78℃でイソプロピルマグネシウムクロリドのエーテル溶液(2M, 1.48 mL, 2.95 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=イソプロピル)を得た(144 mg、72%、理論収量201 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 1.05 (m, 6H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3)δ −64.80 (s, 3F), −122.85 (s, 1F).
高分解能マススペクトル, C17H17N2OF4 (M + H)+ : 計算値 = 341.1277, 実験値 = 341.1276.
【0137】
工程G:式VIII(R=イソプロピル)の化合物の合成
化合物VII(R=イソプロピル)(144 mg, 0.42 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、室温で48%HBr水溶液(2 mL)を加え、生じた反応混合液を1.5時間還流下攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(63 mg、46%、理論収量137 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.0 (br s, 1H), 8.3 (br s, 1H), 7.4−7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 7Hz), 6.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 1.0 (m, 6H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −65.46 (s, 3F), −124.43 (s, 1F).
元素分析 (C16H14N2OF4) C, H, N.
【0138】
実施例 8
化合物VIII(式中、R=3−ピリジルメチル)
【化33】
工程F:式VII(3−ピリジルメチル)の化合物の合成
3−ピコリン(230 μl, 2.36 mmol)のTHF(3 mL)溶液に、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 1.33 mL, 2.66 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。その後、化合物VI (175 mg, 0.59 mmol)を加えて、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、その後酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(3−ピリジルメチル)を得た(8 mg、3%、理論収量230 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, 1H, J = 6Hz), 8.1 (m, 1HO), 7.69 (d, 1H, J = 6Hz), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.55 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −74.42 (s, 3F), −122.07 (s, 1F).
高分解能マススペクトル:C20H16N3OF4, (M + H)+, 計算値 = 390.1230, 実験値 = 390.1248.
【0139】
工程G:式VIIIの化合物(3−ピリジルメチル)
化合物VII(3−ピリジルメチル)(8 mg, 0.02 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、48%HBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 5%メタノール/塩化メチレンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(4 mg、53%、理論収量7.5 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.0 (br s, 1H), 8.4 (br s, 1H), 8.2 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.4−7.2 (m, 2H), 7.15−7.0 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 3.95 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −74.81 (s, 3F), −124.05 (s, 1F).
高分解能マススペクトル:C19H14N3OF4, (M + H)+, 計算値 = 376.1073, 実験値 = 376.1060.
【0140】
実施例 9
化合物VIII(式中、R=4−ピリジルメチル)
【化34】
工程F:式VII(R=4−ピリジルメチル)の化合物
4−ピコリン(230μl, 2.36 mmol)のTHF(3 mL)溶液に、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 1.33 mL, 2.66 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。その後、化合物VI(175 mg, 0.59 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=4−ピリジルメチル)を得た(116 mg、50%、理論収量230 g)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 6Hz), 7.25 (m, 1H), 7.05−6.95 (m, 2H), 6.8−6.65 (m, 3H), 4.0 (s, 3H), 3.75 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −74.83 (s, 3F), −122.13 (s, 1F).
元素分析 (C20H15N3OF4) C, H, N.
【0141】
工程G:式VIII(R=4−ピリジルメチル)の化合物
化合物VII(R=4−ピリジルメチル)(116 mg, 0.30 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、48%HBr水溶液(2 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチルで溶出)で精製し、標題化合物を得た(93 mg、82%、理論収量113 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 10.65 (br s, 1H), 8.2 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1−6.9 (m, 4H), 6.6 (m, 1H), 3.95 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −75.45 (s, 3F), −124.13 (s, 1F).
元素分析 (C19H13N3OF4) C, H, N.
【0142】
実施例 10
化合物VIII(式中、R=3−プロピニル)
【化35】
工程F:式VII(R=3−プロピニル)の化合物の合成
1−TMS−1−プロピン(300 μl, 2.02 mmol)のTHF(3 mL)溶液に、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 1. 14 mL, 2.28 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で20分間攪拌した。その後、化合物VI(150 mg, 0.51 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物 VII(R=3−プロピニル)を得た (102 mg、49%、理論収量207 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.72 (d, 1H, J = 6Hz), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.35 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −75.68 (s, 3F), −123.05 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C20H21N2OSiF4 (M + H)+, 計算値 = 409.1359, 実験値 = 409.11365.
【0143】
工程G:式VIII(R=3−プロピニル)の化合物の合成
化合物VII(R=3−プロピニル)(102 mg, 0.25 mmol)の塩化メチレン(5 mL)溶液に、室温でTMSI(1Mの塩化メチレン溶液2 mL, 2 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン(25 mL、2回)で抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、トリメチルシリル保護化合物を得た(66 mg、67%、理論収量99 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 12.4 (br s, 1H), 7.5 (br s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.0−6.85 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 7Hz), 3.3 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −75.37 (s, 3F), −122.19 (s, 1F).
元素分析 (C19H18N2OSiF4) C, H, N.
【0144】
上記のトリメチルシリル保護化合物(66 mg, 0.17 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(117 mg, 0.85 mmol)を加え、生じた反応混合液を1時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧にした。クロマトグラフィ(SiO2, 50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(34 mg、82%、理論収量55 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 12.4 (br s, 1H), 7.6 (br s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.0−6.9 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 7Hz), 3.3 (m, 2H), 1.8 (m, 1H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.19 (s, 3F), −121.68 (s, 1F).
元素分析 (C16H10N2OF4) C, H, N.
【0145】
実施例 11
化合物VIII(式中、R=2−ピリジルエチニル)
【化36】
工程F:式VII(R=2−ピリジルエチニル)の化合物の合成
2−エチニルピリジン(157μl, 1.52 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウムのTHF溶液(1.6 M, 0.85 mL, 1.36 mmol)を加え、−78℃で15分間攪拌した。その後、化合物VI(175 mg, 0.59 mmol)を加え、生じた反応混合液を30分間室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと0.1N塩酸との間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=2−ピリジルエチニル)を得た(39 mg、29%、理論収量136 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.65 (m, 1H), 7.8−7.7 (m, 2H), 7.65−7.55 (m, 2H), 7.4−7.25 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.62 (s, 3F), −121.98 (s, 1F).
元素分析 (C21H13N3OF4) C, H, N.
【0146】
工程G:式VIII(R=2−ピリジルエチニル)の化合物の合成
化合物VII(R=2−ピリジルエチニル)(26 mg, 0.065 mmol)の塩化メチレン(2.5 mL)溶液に、室温でTMSI(1Mの塩化メチレン溶液1 mL, 0.01 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチルで溶出)で精製し、標題化合物を得た(9 mg、36%、理論収量25 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.45 (br s, 1H), 8.6 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.6−7.4 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 7Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7Hz).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −77.54 (s, 3F), −123.67 (s, 1F).
元素分析 (C20H11N3OF4) C, H, N.
【0147】
実施例 12
化合物VIII(式中、R=2−(2−ピリジル)エチル)
【化37】
工程A:化合物VII(R=2−ピリジルエチニル)の合成
化合物VII(R=2−ピリジルエチニル)(20 mg, 0.05 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、室温でギ酸アンモニウム(20 mg)及び5% Pd/C(20 mg)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VII(R=2−ピリジルエチル)を得た(15 mg、75%、理論収量20 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.5 (m, 1H), 7.7 (d, 1H, J = 6Hz), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05−6.95 (m, 3H), 6.8 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −75.96 (s, 3F), −122.34 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C21H18N3OF4, (M + H)+, 計算値 = 404.1386, 実験値 = 404.1385.
【0148】
工程B:化合物VIII(R=(2−ピリジル)エチル)の合成
化合物VII(R=2−ピリジルエチル)(15 mg, 0.037 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、48%のHBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチルで溶出)で精製し、標題化合物を得た(5 mg、36%、理論収量15 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 10.9 (br s, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.3 (br s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2−7.05 (m, 3H), 7.0 (d, 1H, J = 7Hz), 6.4 (d, 1H, J = 7Hz), 2.95 (m, 2H), 2.6 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −76.49 (s, 3F), −124.17 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C20H16N3OF4 (M + H)+, 計算値 = 390.1221, 実験値 = 390.1221.
【0149】
実施例 13
化合物VIIIa
【化38】
工程A:化合物VIIaの合成
化合物VII(R=n−プロピル)(75 mg, 0.22 mmol)のイソプロピルアルコール(2 mL)溶液に、室温でNCS(30 mg, 0.22 mmol)を加え、生じた反応混合液を還流下2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物VIIaを得た(48 mg、59%、理論収量82 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.15 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.6 (br s, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 0.95 (m, 3H).19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.05 (s, 3F), −122.31 (s, 1F).
高分解能マススペクトル:C17H16ClN3OF4 (M + H)+: 計算値 = 375.0887, 実験値 = 375.0883.
【0150】
工程B:式VIIIa化合物の合成
化合物VIIa(48 mg, 0.13 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、48% HBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。 反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% アセトン/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(14 mg、30%、理論収量47 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 8.4 (br s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.1 (m, 1H), 0.95 (m, 1H).19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −76.58 (s, 3F), −124.11 (s, 1F).
元素分析 (C16H13N2OClF4) C, H, N.
【0151】
実施例 14
化合物VIII(式中、R=3−プロペニル)
【化39】
工程A:化合物IXの合成
化合物VI(100 mg, 0.34 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、室温で48% HBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、該固形物を水で洗浄し、減圧乾燥して、黄色の固形物を得た。トルエンを該固形物に加えて、減圧乾燥してわずかな水分を共沸し、化合物IXを得た(89 mg、93%、理論収量96 mg)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.95 (br s, 1H), 8.4 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 6.8 (m, 1H).
19F NMR (282 MHz, DMSO−d6) δ −52.44 (s, 3F), −105.16 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C13H7N2OF4 (M + H)+ : 計算値 = 283.0495, 実験値 = 283.0492.
【0152】
工程B:式VIII(R=3−プロペニル)の化合物の合成
化合物IX(170 mg, 0.60 mmol)のTHF(3 mL)溶液に、−78℃でアリルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(1M, 3.6 mL, 3.6 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で15分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(37 mg、19%、理論収量195 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 12.4 (br s, 1H), 7.6 (br s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0−6.8 (m, 3H), 6.4 (d, 1H, J = 7Hz), 5.4 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 3.1 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −75.83 (s, 3F), −121.86 (s, 1F).
元素分析. (C16H12N2OF4) C, H, N.
【0153】
実施例 15
化合物VIII(式中、R=2−シクロプロピル−1−エチル)
【化40】
工程B:式VIII(R=2−シクロプロピル−1−エチル)の化合物の合成
2−シクロプロピルヨウ化エチル(614 mg, 3.15 mmol)のヘキサン(8 mL)溶液に、−78℃でt−ブチルリチウムのTHF溶液(1.7M, 3.7 mL, 6.3 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で10分間攪拌した.エーテル(8 mL)を加えて、反応混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を−78℃に冷却しなおし、THF(8 mL)を加え、続いて化合物IX(178 mg, 0.63 mmol)を加えて、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(45 mg、20%、理論収量222 g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.55 (br s, 1H), 7.6 (br s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1−6.9 (m, 3H), 6.45 (d, 1H, J = 7Hz), 2.5 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 0.7 (m, 1H), 0.5 (m, 2H), 0.05 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −75.80 (s, 3F), −122.05 (s, 1F).
元素分析. (C18H16N2OF4) C, H, N.
【0154】
実施例 16
化合物VIII(式中、R=エチニル)
【化41】
工程B:式VIII(R=エチニル)の化合物の合成
トリメチルシリルアセチレン(432 μl, 3.06 mmol)のTHF(5 mL)溶液に、0℃でn−ブチルリチウムのTHF溶液(1.6M, 1.7 mL, 2.72 mmol)を加え、生じた反応混合液を0℃で30分間攪拌した。その後、化合物IX(192 mg, 0.68 mmol)をTHF(2 mL)の懸濁液として加え、生じた反応混合液を室温まで温めて終夜攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチルで溶出)で精製し、トリメチルシリル保護化合物を得た(74 mg、29%、理論収量258 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.2 (br s, 1H), 8.8 (br s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 0.05 (s, 9H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −77.59 (s, 3F), −123.84 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C18H17N2OSiF4 (M + H)+: 計算値 = 381.1046, 実験値 = 381.1055.
【0155】
トリメチルシリル保護化合物(74 mg, 0.19 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に、炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル (25 mL、2回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、標題化合物を得た(9 mg、16%、理論収量58 mg)。
1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 11.0 (br s, 1H), 8.6 (br s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, 1H, J = 7Hz), 6.6 (d, 1H, J = 7Hz), 3.6 (s, 1H).
19F NMR (282 MHz, アセトン−d6) δ −77.98 (s, 3F), −123.95 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C15H9N2OF4 (M + H)+: 計算値 = 309.065101, 実験値 = 309.063882.
【0156】
実施例 17
化合物XIV(式中、R=2−クロロエチル)
【化42】
工程A:化合物Xの合成
アセトニトリル(71 μl, 1.36 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、−78℃でLDAのTHF溶液(2M, 0.76 mL, 1.52 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で20分間攪拌した。その後、化合物VI(100 mg, 0.34 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物Xを得た(100 mg、87%、理論収量115 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (d, 1H, J = 7Hz), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.5 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.48 (s, 3F), −121.2 (s, 1F).
元素分析 (C16H11N3OF4) C, H, N.
【0157】
工程B:化合物XIの合成
化合物X(100 mg, 0.3 mmol)の塩化メチレン(1.5 mL)溶液に、−78℃でDIBALの塩化メチレン溶液(1M, 0.45 mL, 0.45 mmol)を加え、生じた反応混合液を−78℃で2時間攪拌した。反応混合物を20% KHSO4に注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物XIを得た(43 mg、42%、理論収量102 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.5 (s, 1H), 7.7 (d, 1H, J = 7Hz), 7.1 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3,5 (s, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −76.66 (s, 3F), −121.57 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C16H13N202F4 (M + H)+: 計算値 = 341.0913, 実験値 = 341.0888.
【0158】
工程C:化合物XIIの合成
化合物XI(300 mg, 0.88 mmol)のエタノール (5 mL)溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 2.64 mmol)を加え、生じた反応混合液を室温で15分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物XIIを得た(257 mg、85%、理論収量301 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.7 (d, 1H, J = 7Hz), 7.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.7 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.7 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −76.51 (s, 3F), −122.31 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C16H15N202F4 (M + H)+: 計算値 = 343.1070, 実験値 = 343.1072.
【0159】
工程D:化合物XIIIの合成
化合物XII(250 mg, 0.73 mmol)のアセトニトリル(3 mL)溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(289 mg, 1.10 mmol)を加え、続いて四塩化炭素(4 mL)を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、化合物XIIIを得た(210 mg、80%、理論収量263 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75 (d, 1H, J = 7Hz), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.9 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDC13) δ −76.45 (s, 3F), −121.76 (s, 1F).
高分解能マススペクトル: C16H14N2OF4Cl (M + H)+ : 計算値 = 361.0731, 実験値 = 361.0748.
【0160】
工程E:化合物XIVの合成
化合物XIII(52 mg, 0.144 mmol)のエタノール(1 mL)溶液に、室温で48% HBr水溶液(1 mL)を加え、生じた反応混合液を還流下1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチル(25 mL、3回)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ(SiO2, 50% アセトン/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物XIVを得た(45 mg、90%、理論収量50 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.1 (br s, 1H), 8.6 (br s, 1H), 7.5−7.3 (m, 2H), 7.1−7.0 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −76.75 (s, 3F), −123.74 (s, 1F).
【0161】
実施例18〜26は、以下の方法に従い、合成できる。
実施例 18
【化43】
工程A:
ジイソプロピルアミン(3.3 mL, 23.6 mmol)のTHF(100 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M, 16.1 mL, 23.6 mmol)を加えた。0.5時間攪拌後、3−クロロ−2−メトキシピリジン(3.4 g, 23.6 mmol)のTHF(2 mL)溶液を加えた。20分間攪拌後、ケトン体(XV)を加えた。反応液を−50℃に加温して、飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、0.5N塩酸(3回)、 飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色の油状物を得た(17.5 g)。油状物を塩化メチレン(30 mL)でトリチュレートし、薄黄色の固形物を得て(12.7 g, 収率97%)、TFAで処理して、脱トリチル化生成物XVIを得た(5.9 g, 収率77%)。
【0162】
工程B:
Cs2CO3(15 g)のDMSO(50 mL)懸濁液に、120℃で化合物XVI(5 g, 14.6 mmol)のDMSO(100 mL)溶液を、1.5時間以上かけて滴下して加え、次いでその温度のまま4時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(300 mL)、水(150 mL)および1N HCl (200 mL)を加えた。黄色の固形物を沈殿させ、濾取して、水および次いで酢酸エチルで洗浄した。該化合物を100℃高真空下で終夜乾燥させ、化合物XVIIを得た(2.83 g, 収率75%)。
【0163】
工程C:
化合物XVII(2.83 g, 10.9 mmol)およびSEM−Cl(6 mL, 33.9 mmol)のDMF(100 mL)懸濁液に、0℃で60% NaH(1.33 g, 33.2 mmol)を加え、反応液を4日間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)および食塩水で洗浄し、蒸発させて、橙色の油状物を得た(6.85 g)。クロマトグラフィおよび結晶化で、黄色の結晶として化合物XVIIIを得た(3.72 g, 収率87%)。
【0164】
工程D:
化合物XVIII(700 mg, 1,79 mmol)およびCF3TMS(0.35 mL, 2.37 mmol)のTHF(7 mL)溶液に、0℃でTBAFのTHF溶液(1M, 0.2 mL, 0.2 mmol)を加えた。10分後、追加のTBAF(0.3 mL, 0.3 mmol)を、該シリルエーテル体の脱シリル化のために加えた。水溶液によるワークアップの後、クルードのの油状物をヘキサンでトリチュレートし、灰白色の固形物として化合物XIXを得た(518 mg, 収率63%)。
【0165】
工程E:
化合物XIX(420 mg)のTFA溶液を、1.5時間攪拌し、濃縮して、油状物を得た。油状物を酢酸エチルおよび1N NaOHの間で分液し、水および食塩水で洗浄し、蒸発させて、黄色の固形物として化合物XXを得た(264 mg, 収率93%)。
【0166】
【化44】
別法
工程A−2:
化合物XVI(12 g, 32.7 mmol)およびヨードメタン(3.3 mL, 53.5 mmol)のDMF(120 mL)溶液に、0℃で60% NaH(1.44 g, 36 mmol)を加え、終夜攪拌した。水溶液によるワークアップ後、クロマトグラフィおよびトリチュレートで化合物XXIを得た(6.22 g, 収率50%)。
【0167】
工程B−2:
化合物XXI(6.4 g, 16.8 mmol)のエタノール(20 mL)および48% HBr溶液(20 mL)を1.5時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、中和し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色の濃厚な油状物を得た(8 g)。エーテルおよび塩化メチレンでトリチュレートして、白色の固形物として、化合物XXIIを得た(5.86 g, 収率95%)。
【0168】
工程 C−2 :
化合物XXII(4.7 g)のDMF(95 mL)懸濁液を、1.5時間還流した。酢酸エチルおよび水を加えて、濾過し、水(2回)および酢酸エチル(2回)で洗浄した。湿った生成物を80℃で高真空により終夜乾燥することで、黄色の固形物として化合物XXIIIを得た(2.85 g, 収率76%)。
【0169】
工程D−2:
化合物XX(1.5 g)の48% HBr(10 mL)とエタノール(10 mL)の混合液を、2時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、NaOHで中和した。生じた固形物を濾取し、飽和NaHCO3および水(2回)で洗浄し、100℃で高真空により終夜乾燥することで、黄色の固形物として化合物XXIIIを得た(1.33 g, 収率93%)。
【0170】
【化45】
工程F:
ジイソプロピルアミン(1.08 mL, 7.68 mmol)のTHF(10 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M,4.921 mL, 7.78 mmol)を加えた。反応液を15分間攪拌後、2−ピコリン(7.59 mL, 7.68 mmol)を加えた。20分間攪拌後、化合物XX(600 mg, 1.92 mmol)を加えた。反応液を飽和NH4Clでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl(4回)、水および飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、濃橙色のガラス状物を得た(670 mg)。フラッシュクロマトグラフィ(50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、濃厚な桃色油状物として化合物XXIV (R=2−ピコリル(2−ピリジルメチル))を得た(600 mg, 収率70%)。
【0171】
工程G:
化合物XXIV(R=2−ピコリル(2−ピリジルメチル)), 1.53 g)の48% HBr(7 mL)およびエタノール(7 mL)の溶液に、1.5時間還流した。反応液を酢酸エチルおよびTHFで希釈し、1N NaOHで中和し、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、灰色の固形物を得た(1.32 g)。該固形物を沸騰したジクロロエタン(10 mL)でトリチュレートし、化合物XXVを得た(1.25 g)。
【0172】
実施例 21
化合物XXIV(R= シクロプロピルアセチレン, 56 mg)、DIEA(15 μL)およびTMS−I塩化メチレン溶液(1M,1 mL)の塩化メチレン(5 mL)を終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、橙色のガラス状物を得た(64 mg)。該ガラス状物をエーテル(2 mL)でトリチュレートして、灰白色の固形物として化合物XXV(R= シクロプロピルアセチレン)を得た(7.5 mg)。
【0173】
実施例 24
(XXV, 単一の活性なエナンチオマー)
化合物XXV(R= 2−ピコリル(2−ピリジルメチル), 100 mg, 0.26 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、0℃で60% NaH(11.2 mg, 0.28 mL)を加えた。20分間攪拌後、ヨードメタン(25 μL, 0.4 mmol)を加えた。10分間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水(2回)および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、褐色の固形物を得た(127 mg)。該固形物をエーテル(2 mL)でトリチュレートして、薄橙色の化合物XXVIを得た(81 mg, 収率84%)。
【0174】
実施例 20
85%ヨウ化シクロプロピルエチル(9.66 g, 41.5 mmol)のヘキサン(75 mL)溶液に、−78℃でt−ブチルリチウムのペンタン溶液(1.7M, 49.3 mL, 83.8 mmol)を加えた。5分後、エーテル(75 mL)を加え、反応液を1時間室温まで加温し、過剰のt−ブチルリチウムを消失させた。反応液を−78℃に冷却しなおし、THF(20 mL)を加えた。この−78℃の反応混合物を、化合物XXIII(2.5 g, 8.38 mmol)のTHF(100 mL)およびTMEDA(10 mL)の懸濁液に加えた。反応液を飽和NH4Clでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、1N HCl、水および飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(25−50% 酢酸エチル/ヘキサン)およびトリチュレート(ジクロロエタンおよびヘキサン)で精製し、褐色の固形物として化合物XXVを得た(R= シクロプロピルエチル, 1.76 g, 収率58%)。
【0175】
実施例 22
【化46】
化合物XXVIII(R=シクロプロピルアミノメチル)は、以下の実施例 30に記載の方法によって合成した。
【0176】
実施例 28
【化47】
工程 A:
化合物XXIII(17.5 g)およびNaCN(5.86 g)のDMF(450 mL)懸濁液を3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、灰色の固形物を得て、これを塩化メチレン(20 mL)でトリチュレートして、黄色の固形物XXXVを得た(14.2 g, 収率72%)。化合物XXXVを、−78℃でDIBALの塩化メチレン溶液と処理して、3N HCl/酢酸エチルでワークアップして、褐色の固形物を得た(14.2 g)。クルードな固形物を、塩化メチレン(20 mL)でトリチュレートして、黄色の固形物XXXIVを得た(9.7 g, 収率69%)。
【0177】
工程B:
化合物XXXIV(5 g)およびTsOH(4.6 g, 2 当量)のイソプロピルアルコール(100 mL)およびトリイソプロピルメタン(40 mL)の懸濁液を、45分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(75% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、トリチュレート(エーテルおよびヘキサン)して、薄黄色の固形物XXXVIIを得た(3.7 g, 収率70%)。
【0178】
工程C:
化合物XXXVII(3.5 g)のトリエチルシラン(70 mL)、塩化メチレン(35 mL)およびTFA(70 mL)の溶液を、終夜攪拌し、溶媒を蒸発させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ (75% 酢酸エチル/ヘキサン)およびトリチュレート(エーテルおよびヘキサン)で精製し、薄黄色の固形物XXXVIIIを得た(1.9 g, 収率60%)。
【0179】
実施例 30
【化48】
化合物XXXVI(2.89 g)、イソプロピルアミン(4.5 mL)および酢酸(9 mL)のトルエン(440 mL)懸濁液を、4日間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.6 g)およびメタノール(44 mL)を反応液に加えた。2.5時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物XXXIXを得た(2.3 g, 収率68%)。
【0180】
実施例 37
【化49】
実施例18の化合物(2.13 g)をN,N−ジメチルアセトアミド( 150 mL)に溶かした。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.33 g, 0.4 当量)、シアン化亜鉛 (1.40 g, 2.0 当量)および亜鉛末(0.47 g, 1.2 当量)を加えた。反応混合物を高真空で脱気し、次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.09 g, 0.2 当量)を加えた。反応混合物を再度脱気し、18時間加熱還流した。黒色の混合物を冷却し、酢酸エチルおよび2N 水酸化アンモニウムの間で分配した。両層をセライト濾過し、分液した。有機層を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル, 50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、褐色固形物として化合物XLを得た(1.44 g, 収率69%)。
M.S. 346.2 (M − H)−
【0181】
実施例 38
【化50】
ピリドン体XXXVIII(2.92 g)をN−メチルピロリジノン(75 mL)に溶かした。シアン化亜鉛(1.92 g,2.0 当量)および亜鉛末(1.18 g,2.2 当量)を加えた。該混合液を高真空で脱気し、次いでジクロロ [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) 塩化メチレン付加体(7.34 g,1.1 当量)を加えた。該混合液を再度脱気して、18時間170℃に加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび2N 水酸化アンモニウムの間で分配した。両層をセライト濾過し、分液した。有機層を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル, 50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、褐色固形物として化合物XLIを得た(1.76 g, 収率59%)。
M.S. 362.2 (M − H)−
【0182】
4−アルキルチオメチル誘導体は、以下に示す合成式で合成した。スルホキシド体XLIIをリチウム、ナトリウムまたはカリウムジイソプロピルアミド、または類似のアミンアニオンのような強塩基で、THFのような不活性な溶媒中脱保護し、対応する脱保護体を得た。これをピリドン核のXXIIIに加え、−78から25℃の温度範囲で、ジアステレオマー体XLIIIの混合物を形成した。各個々のジアステレオマー混合物をTiI4のような適当な試薬によって、アセトニトリルのような不活性な溶媒中、シミズらの方法[Shimizu et al. Synlett. 2000,1437]によって脱酸素化して、対応するスルフィド体を得た。
【化51】
【0183】
実施例 39
(化合物XLIV(式中、R 3a はCl、Rはシクロプロピル))
工程A:
シクロプロピルメチルスルホキシド:シクロプロピルブロミド(8 mL, 0.1 mol)のエーテル(10 mL)溶液を、マグネシウム削り状(2.43 g, 0.1 mol)の エーテル(90 mL)懸濁液に、滴下して加えた。滴下終えた後、反応液を25℃で3時間攪拌し、還流して3時間加熱した。次いで、0℃に冷やし、(CH3S)2(9 mL, 0.1 mol)を滴下して加え、反応混合物を0℃で1時間、25℃で20時間および還流下3時間攪拌した。冷却後、水(5 mL)および5% HCl(3 mL)でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、常圧で蒸留した。100〜110℃で蒸留した分画が、シクロプロピルメチルスルフィドおよびメチルジスルフィドの1:1の混合物であった(4.4 g)。
【0184】
工程B:
上記混合物(2 g, 〜22. 2 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液を塩/氷浴で−5℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸(70〜75%,4 g)を数回で加えた。反応液を−5℃で2時間、25℃で20時間攪拌した。次いで飽和NaHCO3、飽和Na2S2O5でクエンチし、塩化メチレン(50 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30 mL、2回)、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下溶媒を留去した。クルードな残渣のNMR分析により、構成は、目的の生成物、シクロプロピルメチルスルホキシドおよび〜10%の対応するスルホン体であった。
1H NMR (CDC13) 2.66 (s, 3H), 2.14−2.19 (m, 1H), 0.8−1.22 (m, 4H).
【0185】
工程C:
ジイソプロピルアミン(0.22 mL, 1.64 mmol)のTHF(3 mL)溶液に、−78℃(ドライアイス/アセトン浴)でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,0.84 mL, 1.36 mmol)を加え、反応混合物を0℃に加温し、10分間攪拌し、−78℃に冷却しなおした。形成したLDA溶液に、シクロプロピルメチルスルホキシド(1.42 mg, 1.36 mmol)のTHF(3 mL)を加え、反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。次いで、温度を−40℃(アセトニトリル/ドライアイス浴)に調整し、ピリドン体XXIII(100 mg, 0.34 mmol)を固形物として加えた。反応液を−40℃で3時間攪拌し、10% NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(100 mL)と食塩水(20 mL)で分液した。酢酸エチル抽出物乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル、1% メタノール/酢酸エチルおよび5% メタノール/酢酸エチル)で精製し、生成物を得た。これをエーテルで洗浄し、スルホキシド付加体XLIIIをジアステレオマーの混合物として得た(47 mg)。
【0186】
実施例 39a
工程D:
上記の反応から得たスルホキシド体のジアステレオマー混合物(43 mg, 0.11 mmol)を、TiI4(93 mg, 0.17 mmol)のアセトニトリル(2 mL)混液に0℃で加えた。反応液を0℃で45分間攪拌し、飽和NaHCO3(10 mL)および飽和Na2S2O5(5 mL)でクエンチした。次いで、酢酸エチル(100 mL)と水(20 mL)で分液し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチルおよび2% メタノール/酢酸エチル)で精製し、化合物XLIVを得た(26 mg)。
1H NMR (CDCl3) : 10.7−10.8 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.25 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8. 8 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 3.64 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 1.48−1.58 (m, 1H), 0.76−0.80 (m, 2H), 0.42−0.47 (m, 2H).
【0187】
実施例40〜46は、実施例39に記載の方法で合成した。
実施例 40
化合物XLIII(R 3a はクロロおよびRはイソプロピル)
上述のように該化合物は合成した。該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は90% 酢酸エチル/ヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で行い、一方のジアステレオマーを得た(褐色固形物、59 mg)。
融点:238℃(分解)
収率 27 %
APCI−MS :C17H16ClF3N202S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 404.057,実験値 = 446.0, 100 %.
1H NMR (DMSO): 11.8−11.9 (d, 1H) ; 9.3 (s, 1H) ; 7.5 (s, 1H) ; 7.33 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.25 (d, 1H J = 7.0 Hz,); 6.92 (t, 1H) ; 6.33 (d, 1H, J = 7.0 Hz); 3.84 (d, 2H, J = 4.1 Hz); 2.95 (m, 1H) ; 1.20 (d, 3H, J = 7.0 Hz); 1.13 (d, 3H J = 6.9 Hz).
【0188】
同様の条件のクロマトグラフィで他方のジアステレオマーを得た。
黄色の固形物、63 mg、融点:223℃(分解)、収率 28 %
APCI−MS :C17H16ClF3N202S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 404.057,実験値 = 446.0, 100 %.
1H NMR (DMSO): 11.7 (d, 1H) ; 9.29 (s, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.31 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 6.8 (t, 1H) ; 6.3−6.4 (d, 1H) ; 3.6−4.0 (dd, 2H); 2.9 (m, 1H) ; 1.18 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 1.13 (d, 3H, J = 7 Hz).
【0189】
実施例 41
(化合物XLIII(式中、R 3a はクロロおよびRはt−ブチル)
該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は90% 酢酸エチル/ヘキサンから5% メタノール/酢酸エチルの濃度勾配で行い、ジアステレオマーを得て、エーテル/ヘキサンで洗浄し、淡黄色の固形物を得た(15 mg,収率 13 %)
融点:193℃(分解)
APCI−MS :C18H18ClF3N202S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 418.073,実験値 = 460.1, 100 %.
【0190】
該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は90% 酢酸エチル/ヘキサンから5% メタノール/酢酸エチルの濃度勾配で行い、他方のジアステレオマーを得て、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶して、淡褐色の固形物を得た(9 mg. 収率 8 %)。
APCI−MS :C18H18ClF3N202S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 418.073,実験値 = 460.1, 100 %.
【0191】
実施例 42
(化合物XLIV(式中、R 3a はクロロおよびRはメチル))
先に記載の同様の方法で合成した。粗反応生成物をエーテルで洗浄し、HPLC分析で95%の純度を得た(収率82%)。
1H NMR (DMSO):11.82 (brs, 1H), 9.25 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.34 (d,1H, J = 8.7 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.4 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.82 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.00 (s, 3H).
【0192】
実施例 43
(化合物XLIV(式中、R 3a はクロロおよびRはエチル))
シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチルで溶出,収率75%)で精製した。
1H NMR (CDC13) : 7.4 (brs, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.24 (dd, 1H, J = 2.2, 8.2 Hz), 6.92 (d, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.35 (d, 1H), 3.4−3.6 (d, d 2H), 2.48 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
【0193】
実施例 44
(化合物XLIV(式中、R 3a はクロロおよびRはイソプロピル))
淡黄色の固形物(30 mg,収率 76 %)。融点 = 220−221℃
APCI−MS :C17H16ClF3N20S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 388.062,実験値 = 430.1, 88 %.
【0194】
実施例 45
(化合物XLIV(式中、R 3a はフルオロおよびRはイソプロピル))
橙色の固形物(14 mg,収率 40 %)。融点 = 215−216℃
APCI−MS :C17H16F4N20S: (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 372.092,実験値 = 414.1, 100 %.
【0195】
実施例 46
(化合物XLIV(式中、R 3a はクロロおよびRはt−ブチル))
白色の固形物(9 mg,収率 36 %)。融点 = 247−249 ℃
APCI−MS:C18H18ClF3OS (M + H + CH3CN)+ :計算値 = 402.078,実験値 = 444.1,100 %.
【0196】
実施例 47
(化合物CVI)
【化52】
工程A:化合物CIIの合成
五塩化リン(20.8 g)のクロロホルム(150 mL)溶液に、50℃で2−ピペリドン(CI)(2.97 g)15分以上かけて滴下して加えた。反応混合液を75℃まで加温して、該温度で4.5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら25〜30℃の温度を保持するように氷水(150 mL)にゆっくり注いだ。さらに15分間攪拌後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を最初重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として、化合物CIIを得た(4.5 g)。
【0197】
工程B:化合物CVの合成
3,3−ジクロロピペリドン(CII)(4.39 g)とモルホリン(13 mL)の混合物を2時間128℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。
このようにして得たクルードのモルホリンエナミン体(CIII)をCIV(6.43 g)および酢酸(60 mL)と合わせて、還流下6時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、続いて水でトリチュレートして、固形の生成物を得て、その後酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、化合物CVを得た(6.27 g)。
【0198】
工程C:化合物XXIIIの合成
CV(500 mg)、3−ヨージル安息香酸(700 mg)(バートンの方法により合成[Barton, 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1947−1952])、ベンゼンセレニン酸(30 mg)(70%,アルドリッチ製)および乾燥トルエン(35 mL)の混合物を19時間加熱還流した。該混合物を蒸発して乾燥させ、重炭酸ナトリウム水溶液(80 mL)を加え、該混合物を激しく30分間攪拌した。黄色の固形物を集めて、水およびメタノールで洗浄し、明黄色の結晶として、化合物XXIIIを得た(390 mg)。
【0199】
工程D:トリブチル(シクロプロピルメトキシメチル)スズの合成
シクロプロピルカルビノール(1.15 g)の乾燥THF(30 mL)溶液に、98% 水素化ナトリウム(312 mg)を加えた。1時間攪拌後、ヨードメチルトリブチルスズ(2.8 g)(セイツらの方法で合成[Seitz et al, 1983 Synthetic Commun. 13, 129])を加えて、反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン、その後30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、無色の油状物として、トリブチル(シクロプロピルメトキシメチル)スズを得た(1.03 g)。
【0200】
工程E:化合物CVIの合成
トリブチル(シクロプロピルメトキシメチル)スズ(565 mg)およびTMEDA(0.5 mL)の無水THF(5 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムヘキサン溶液(2.5M,0.53 mL)を加えた。5分後、化合物XXIII(100 mg)を1回で加え、その攪拌した懸濁液を−50℃で45分間攪拌した。反応混合液を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートしてテトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブTLC(75% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、再結晶(CH2Cl2/酢酸エチル/ヘキサン)後化合物CVIを得た(23 mg)。
融点:250℃
【0201】
実施例 48
(化合物CVII)
【化53】
工程A:トリブチル(シクロブチルオキシメチル)スズの合成
シクロブタノール(2.3 g)の乾燥THF(60 mL)溶液に、98% 水素化ナトリウム(624 mg)を加えた。2時間攪拌後、ヨードメチルトリブチルスズ(5.6 g)(セイツらの方法で合成[Seitz et al 1983 Synthetic Comm. 13 129])を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌し、次いで水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン、その後67%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して、無色の油状物として、トリブチル(シクロブチルオキシメチル)スズを得た(1.64 g)。
【0202】
工程B:化合物CVIIの合成
トリブチル(シクロブチルオキシメチル)スズ(565 mg)およびTMEDA(0.5 mLの無水THF(5 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,0.625 mL)を加えた。5分後、化合物XXIII(75 mg)を1回で加え、攪拌懸濁液を−50℃で40分間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートしてテトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブTLC(75% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物CVIIを得た(11.3 mg)。
融点:245℃
【0203】
実施例 49
化合物CVIII
【化54】
トリブチルシクロブチルオキシメチルスズ(565 mg)およびTMEDA(0.5 mL)の無水THF(5 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,0.626 mL)を加えた。5分後、化合物IX(100 mg)を1回で加えた。攪拌した懸濁液を−50℃で40分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブTLC(75% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物CVIIIを得た(12 mg)。
融点:224℃
【0204】
実施例 50
化合物CIX
【化55】
トリブチルシクロプロピルメトキシメチルスズ(800 mg)およびTMEDA(0.7 mL)の無水THF(7 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,0.90 mL)を加えた。5分後、化合物IX(100 mg)を1回で加え、攪拌懸濁液を−50℃で40分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブTLC(75% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、結晶固形物として、化合物CIXを得た(20 mg)。
融点:203−204℃
【0205】
実施例 51
化合物CXVIII
【化56】
工程A:化合物CXIの合成
五塩化リン(31.9 g)のクロロホルム(225 mL)溶液に、50℃で6−メチル−2−ピペリドン(CX)(5.2 g)を15分間以上で小分けして加えた。反応混合物75℃に加温して、その温度で4.5時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら25〜30℃の温度を保持するようにゆっくり氷水(225 mL)に注いだ。さらに10分間攪拌後、過剰の重炭酸ナトリウム水溶液を加え、10分後反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として、化合物CXIを得た(6.7 g)。
【0206】
工程B:化合物CXIIIの合成
6−メチル−3,3−ジクロロピペリドン(CXI)(1.56 g)およびモルホリン(4.5 mL)の混合物を、2時間128℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。このようにして得たクルードのモルホリンエナミン体(CXII)を化合物CIV(2.14 g)および酢酸(20 mL)と混合し、還流下3時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、続いて水でトリチュレートして、粗生成物を得て、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶後、化合物CXIIIを得た(1.86 g)。
【0207】
工程C:化合物CXIVの合成
化合物CXIII(1.5 g)、N−ブロモコハク酸イミド(850 mg)およびバゾ52(Vazo52)(150 mg)の四塩化炭素(250 mL)中の混合液を、1時間還流させて、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。粗生成物を再結晶し、黄色の結晶として、化合物CXIVを得た(680 mg)。
【0208】
工程D:化合物CXVの合成
化合物CXIV(1.28 g)、シアン化ナトリウム(250 mg)、およびDMF(25 mL)の混合物を、室温で22時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。エーテル/ヘキサンから再結晶して、化合物CXVを得た(1.07 g)。
【0209】
工程E:化合物CXVIの合成
化合物CXV(500 mg)の無水塩化メチレン(50 mL)懸濁液に、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1M,6.6 mL)を滴下して加えた。−78℃で2時間後、冷却した反応混合物を3N塩酸(250 mL)および酢酸エチル(250 mL)の混合液に注ぎ、10分間攪拌した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、化合物CXVIを得た(508 mg)。
【0210】
工程F:化合物CXVIIの合成
化合物CXVI(900 mg)、p−トルエンスルホン酸(180 mg)、トリイソプロピルオルトホルメート(10 mL)、およびイソプロパノール(10 mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、0.1N NaOH(3回)、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、クルードな油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(67% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、化合物CXVIIを得た(600 mg)。
【0211】
工程G:化合物CXVIIIの合成
化合物CXVII(583 mg)、トリエチルシラン(6 mL)、トリフルオロ酢酸(12 mL)、および乾燥塩化メチレン(12 mL)の混合液を、室温で終夜攪拌し、次いで蒸発して乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液(2回)、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、固形物を得た(570 mg)。これを酢酸エチルおよび塩化メチレンの温混液に溶かして、溶液を冷却して、結晶の副生成物(140 mg)を沈殿させた。母液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(33%、50%、および67%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)にかけ、無色の結晶として化合物CXVIIIを得た(235 mg)。
融点:234−235℃
【0212】
実施例 52
化合物CXIX
【化57】
化合物CXIV(107 mg)の乾燥THF(10 mL)およびTMEDA(1 mL)の混液に、−78℃でブチルリチウム(1.6 M,1.0 mL)を滴下して加え、−78℃で30分間攪拌した。反応混合液を冷却し、クエン酸水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(33% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して、エーテル/ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として、化合物CXIXを得た(60 mg)。
融点:206−208℃
【0213】
実施例 53
化合物CXX
【化58】
化合物CXIX(41 mg)、シアン化亜鉛(26 mg)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(90 mg)、亜鉛末(16 mg)、およびN−メチルピロリドン(1.5 mL)の脱気した混合液を、窒素雰囲気下25時間150℃で攪拌した。混合液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、砂、シリカゲル、およびセライト層からなるパッドでろ過した。濾液を2N NaOHおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、結晶の固形物として、化合物CXXを得た(16 mg)。
融点:254−255℃
【0214】
実施例 54
化合物CXXV
【化59】
工程A:化合物CXXIIの合成
五塩化リン(20.8 g)のクロロホルム(150 mL)溶液に、50℃で1−メチル−2−ピペリドン(CXXI)(3.39 mL)を15分間以上かけて滴下して加えた。反応混合物を75℃に加温し、同温度で4.5時間攪拌した。反応混合物を冷却して、激しく攪拌しながら25〜30℃の温度を保持するように氷水(150 mL)にゆっくり注いだ。さらに15分間攪拌後、混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を最初重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な油状物として、化合物CXXIIを得た(5.0 g)。
【0215】
工程B:化合物CXXIVの合成
化合物CXXII(1.0 g)およびモルホリン(5 mL)の混合液を、1.25時間128℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、水およびクエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物として、化合物CXXIIIを得た(0.5 g)。このようにして得られたクルードのモルホリンエナミン(CXXIII)を、化合物CIV(500 mg)および酢酸(9 mL)と混合して、4.5時間還流下攪拌した。溶媒を蒸発後、粗生成物を塩化メチレンと水との間で分液し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィ(10% メタノール/塩化メチレン)で精製して、固形の生成物として、化合物CXXIVを得た(453 mg)。
【0216】
工程C:トリブチル(イソプロポキシメチル)スズの合成
ジイソプロピルアミン(4.6 mL)の乾燥THF(40 mL)溶液に、−20℃で最初ブチルリチウム(2.5M,12.0 mL)、次いで水素化トリブチルスズ(8.1 mL)を滴下して加えた。10分後、この溶液を−78℃に冷却し、クロロメチルイソプロピルエーテル(3.25 g)(モリナらの方法[Molina et al, 1982 Synthesis, 944])を滴下して加えた。10分後、冷却浴を除き、反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ、ヘキサンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を蒸留し(0.2 mm, 110−130℃)、無色の液状物として、トリブチル(イソプロポキシメチル)スズ(7.8 g)を得た。
【0217】
工程D:化合物CXXVの合成
トリブチル(イソプロポキシメチル)スズ(719 mg)およびTMEDA(0.4 mL)の無水THF(4 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(2.5M,0.53 mL)を加えた。5分後、化合物XXIV(100 mg)を1回で加え、攪拌懸濁液を−78℃で45分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得た。クルードな固形物をフラッシュクロマトグラフィ(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)、次いでプレパラティブTLC(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、化合物CXXVを得た(2 mg)。
MS, (m + H)+ = 389.0
【0218】
実施例 55
化合物CXXVI
【化60】
化合物CXXIV(225 mg)の乾燥THF(20 mL)とTMEDA(2 mL)混合物に、−78℃で2.5M ブチルリチウム(1.22 mL)を滴下して加え、−78℃で30分間攪拌した。冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を1N塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(10−20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)およびプレパラティブTLC(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、結晶の固形物として、化合物CXVIIを得た(7 mg)。
融点:221−223℃
【0219】
実施例 56
化合物CXXVII
【化61】
ジイソプロピルアミン(1.07 mL)の乾燥THF(10 mL)溶液に、−78℃で2.5M ブチルリチウム(3.1 mL)を滴下して加えた。15分後、2−メチルピリジン(0.755 mL)を加え、混合物を−78℃で20分間攪拌した。化合物CXXIV(600 mg)を加え、30分後、冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を0.1N HCl、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(50% 酢酸エチル/ヘキサン、その後5% メタノール/CH2Cl2で溶出)およびプレパラティブTLC(5% メタノール/CH2Cl2で溶出)で精製し、塩化メチレン/ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として、化合物CXXVIIを得た(60 mg)。
融点:192−193℃
【0220】
実施例 57
化合物CXXX
【化62】
工程A:化合物CXXVIIIの合成
ジイソプロピルアミン(0.45 mL)の乾燥THF(10 mL)溶液に、−78℃で1.6M ブチルリチウム(0.90 mL)を滴下して加えた。15分後、酢酸tert−ブチル(0.45 mL)を滴下して加え、反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで0℃に加温した。反応混合物を再び−78℃に冷却し、THF(8 mL)に溶かした化合物CXXIV(315 mg)を滴下して加え、−78℃で30分間、0℃で30分間攪拌した。冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として化合物CXXVIIIを得た(400 mg)。
【0221】
工程B:CXXIXの合成
化合物CXXVIII(183 mg)、塩化メチレン(12 mL)、およびトリフルオロ酢酸(4.0 mL)の混合物を、50℃で1時間攪拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出物を蒸発させて、純粋な固形物として化合物CXXIXを得た(183 mg)。
【0222】
工程C:CXXXの合成
化合物CXXIX(30 mg)、塩化チオニル(0.100 mL)、およびメタノール(2.0 mL)の溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをプレパラティブTLC(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、エーテル/ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として化合物CXXXを得た(15 mg)。
融点:200−201℃
【0223】
実施例 58
化合物CXXXI
【化63】
化合物CXXIX(50 mg)、イソプロパノール(5 mL)および硫酸(20滴)の混合物を、終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ(25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、固形物を得て、エーテル/ヘキサンから再結晶して、結晶の固形物として化合物CXXXIを得た(24 mg)。
融点:153−154℃
【0224】
実施例 59
化合物CXXXIX
【化64】
トリブチル(イソプロポキシメチル)スズ(719 mg)およびTMEDA(0.4 mL)の無水THF(4 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムの ヘキサン溶液(2.5M,0.53 mL)を加えた。5分後、化合物CV(100 mg)を1回で加え、攪拌した懸濁液を35分間以上かけて−20℃に加温した。冷却した反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルードな固形物をフラッシュクロマトグラフィ(50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)、次いでプレパラティブTLC(67% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、再結晶(エーテル/ヘキサン)後、化合物CXXXIXを得た(13 mg)。
融点:163−164℃
【0225】
実施例 60
化合物 CXL
【化65】
化合物XXV(R=n−ブチル)の乾燥アセトニトリル(4 mL)溶液に、0℃でN−クロロコハク酸イミド(60 mg)を加えた。30分後、冷浴を除き、反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2回)および食塩水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、エーテル/ヘキサンから再結晶後、純粋な結晶として化合物CXLを得た(48 mg)。
融点:234−236℃
【0226】
実施例 61
化合物CXLIII
【化66】
工程A:CXLIIの合成
化合物XXIII(200 mg)、および酢酸(20 mL)中のN−クロロコハク酸イミド(105 mg)の混合物を、1時間還流した。溶媒を蒸発させ、クルードな反応生成物を酢酸エチルに溶かし、この液を水(2回)および食塩水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、中間体の固形付加生成物CXLIを得た。この物質を3時間ニートで130−140℃に加熱し、明るい黄色の結晶として、化合物CXLIIを得た(125 mg)。
【0227】
工程B:CXLIIIの合成
乾燥THF(10 mL)中の化合物CXLII(100 mg)およびTMEDA(1 mL)の混合物に、−78℃で1.6M ブチルリチウム(1.5 mL)を滴下して加え、反応混合液を−78℃で30分間攪拌した。冷却した反応混合物にクエン酸水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(25−50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出) で精製し、エーテルから再結晶後、結晶の固形物として化合物CXLIIIを得た(11 mg)。
融点:252−255℃
【0228】
実施例 62
CXLIX
【化67】
工程A:CXLIVの合成
化合物XX(700 mg, 1,7 mmol)のDMF(70 mL)懸濁液に、0℃でNaCN(167 mg, 3.4 mmol)を加えた。終夜攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。濃縮して褐色固形物を得た(CXLIV, 800 mg)。
【0229】
工程B:CXLVの合成
化合物CXLIV(800 mg)の塩化メチレン(35 mL)溶液に、−78℃でDIBALの塩化メチレン溶液(1M,3.8 mL)を加えた。反応液を3N HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、3N塩酸(3回)、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、薄橙色の固形物を得た(CXLV, 750 mg)。
【0230】
工程C:CXLVIの合成
化合物CXLV(750 mg)およびNaBH4(140 mg)のメタノール(7 mL)懸濁液を、15分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(2回)と食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、薄橙色の固形物を得て、エーテルでトリチュレートし、化合物CXLVIを得た(570 mg)。
【0231】
工程D:CXLVIIの合成
化合物CXLVI(330 mg)およびDIEA(0.95 mL)のDMF(4 mL)溶液に、0℃でMsCl(0.21 mL)を加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、希HCl(2回)、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色の濃厚な油状物を得た(CXLVII, 480 mg)。
【0232】
工程E:CXLVIIIの合成
化合物CXLVII(415 mg)のエタノール(100 mL)および21% NaOEtのエタノール(150 mL)溶液を、3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(2回)および食塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィで精製し、橙色の油状物を得た(CXLVIII, 73 mg)。
【0233】
工程F:CXLIXの合成
化合物CXLVIII(70 mg)のエタノール(8 mL)および濃HCl(4 mL)の溶液を、1時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、KOHで中和し、食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、エーテルでトリチュレートして、褐色の固形物を得た(CXLIX 46 mg)。
融点:240−245℃
【0234】
実施例 61a
【化68】
工程A:
化合物XVI(1.1 g, 4.2 mmol)のTHF(10 mL)懸濁液に、0℃でメチルリチウムのエーテル溶液(1.4M,6.6 mL, 9.3 mmol)を加えた。10分間攪拌後、反応液を飽和NH4Clでクエンチした。酢酸エチルと飽和NH4Clの間で分液し、食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物を得た(CL,0.97 g,収率88%)。
【0235】
工程B:
化合物CL(100 mg, 0.39 mmol)のTHF(1 mL)およびTMEDA(0.1 mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,0.73 mL, 1.16 mmol)を加えた。反応液を0℃に加温して、次いで飽和NH4Clでクエンチした。酢酸エチルと飽和NH4Clの間で分液し、食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(15% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、橙色の油状物を得た(41 mg)。
【0236】
脱メチル化反応:
該油状物(41 mg)を濃HCl(1 mL)およびエタノール(3 mL)中1時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10% NaOH、次いで水および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。エーテル/ヘキサンから結晶化して、褐色固形物(CLII)を得た(24 mg)。
【0237】
実施例 62a
化合物CLIは、化合物CLIIから記述のように合成した。
【0238】
実施例 63
【化69】
工程A:
化合物CLIIIは、化合物CLに記述のように合成した。
【0239】
工程B:
DMF(4.5 mL)中の化合物CLIII(408 mg, 1.36 mmol)およびNaCN(124 mg, 2.04 mmol)、およびTFA(0.11 mL, 1.36 mmol)の懸濁液を、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、ついで水および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(25% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、固形物を得た(CLIV,390 mg,収率88%)。
【0240】
工程C:
化合物CLIVをHClで処理し、化合物CLIIに記載したように、化合物CLVを得た。
【0241】
実施例 64
化合物CLIV(200 mg)を、−78℃で塩化メチレン中DIBALで処理し、3N HCl/酢酸エチルによるワークアップ後、橙色の油状物を得た(187 mg, 93%)。アルデヒド体をメタノール中NaBH4でアルコール体にほぼ定量的に還元した。化合物CLIIに記載のように脱メチル化して、化合物CLVIを得た。
【0242】
実施例 65
【化70】
工程A:
2,3−ジクロロピリジン(9.717 g, 65.00 mmol)を、25重量% ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(74.4 mL, 325.0 mmol)で処理した。生じた乳濁液を15時間30分加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(150 mL)でクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留(65℃/8 mmHg)して、無色の油状物として化合物CLVIIを得た(8.354 g, 収率90%)。
【0243】
工程B:
化合物CLVII(2.152 g, 15.0 mmol)の無水THF(20 mL)攪拌溶液に、−78℃でゆっくりLDAのTHF溶液(2M, 7.50 mL, 15.0 mmol)を加えた。−78℃で1時間後、CH3CF2COOCH2CH3(1.30 mL, 10.0 mmol) を滴下して加えた。反応混合液を−78℃で2時間、次いで0℃で1時間以上攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラム クロマトグラフィ(ヘキサン:ジエチルエーテル = 9:1)で精製し、化合物CLVIIIを得た(1.864 g, 収率79%)。
【0244】
工程C:
4−クロロアニリン(13.47 g, 104.5 mmol)の無水CH2CL2(300mL)攪拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(21.85 mL, 156.8 mmol)およびピバロイルクロリド(15.60 mL, 125.4 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応液を1N 塩酸(150 mL)でクエンチし、CH2Cl2(2回)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた灰白色の固形物をヘキサン(100 mL)中懸濁させて、室温で10分間攪拌した。生成物を濾過し、減圧乾燥して、白色の固形物として化合物CLIXを得た(21.687 g, 収率98%)。
融点:149−150℃
【0245】
工程D:
4−フルオロアニリン(10.0 mL, 0.104 mol)の無水塩化メチレン(300mL)攪拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(21.9 mL, 0.157 mmol)およびピバロイルクロリド(15.6 mL, 0.125 mmol)を加えた。室温で3時間後、反応混合物を1N HCl(250 mL)でクエンチし、CH2Cl2(200mL、3回)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色針状結晶を得た。結晶をヘキサンですすぎ、減圧乾燥し、白色の結晶として化合物CLXを得た(19.4 g, 収率96%)。
【0246】
工程E:
4−クロロ−N−ピバロイルアニリンCLIX(3.36 g, 15.9 mmol)の 無水THF(60mL)攪拌溶液に、−78℃でsec−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.3M, 25 mL, 31.8 mmol)を滴下して加えた。0℃で2時間後、 反応混合物を−78℃に再冷却し、化合物CLVIII(3.12 g, 13.24 mmol)のTHF(20 mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を−20℃から−30℃に加温して、2.5時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色の固形物として化合物CLXIを得た(4.14 g, 収率70%)。
【0247】
工程F:
4−フルオロ−N−ピバロイルアニリンCLX(730 mg, 3.74 mmol)の無水THF(15mL)攪拌溶液に、−78℃でsec−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.3M, 5.75 mL, 7.48 mmol)を加えた。0℃で1.5時間後、反応混合物を−78℃に再冷却し、化合物CLVIII(734 mg, 3.10 mmol)のTHF(3 mL)溶液を滴下して加え、反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで−20℃と−30℃の間で1時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(60 mL、3回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで精製して、白色の固形物として化合物CLXIIを得た(1.864 g, 収率67%)。
【0248】
工程G:
化合物CLXI(4.134 g, 9.24 mmol)の無水DMF(100 mL)攪拌溶液に、0℃でNaH(鉱酸中60%, 450 mg, 11.25 mmol)を3回に分けて加えた。生じた懸濁液を10分間攪拌し、ヨードメタン(750 μL, 11.8 mmol)を加えた。室温で2時間後、NaH(25 mg, 0.625 mmol)およびヨードメタン(0.55 mmol)を追加して加えた。45分間室温で攪拌後、反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物を得た。該固形物をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、白色の固形物として化合物CLXIIIを得た(4.156 g, 収率98%)。
【0249】
工程H:
化合物CLXII(1.846 g, 4.3 mmol)の無水DMF(25mL)攪拌溶液に、0℃でNaH(鉱酸中60%, 225 mg, 5.57 mmol)を加えた。生じた懸濁液を10分間攪拌し、ヨードメタン(410 μL, 6.45 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温でさらに1.5時間攪拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100 mL、3回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル = 6:1)で精製し、薄色の固形物として化合物CLXIVを得た(1.72 g, 収率99%)。
【0250】
工程J:
化合物CLXIII(4.156 g, 9 mmol)のエタノール(20 mL)懸濁液に、HBr(48%水溶液, 40 mL, 360 mmol)を加えた。反応混合物を48時間100℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、濃NaOH(50重量%)および飽和Na2CO3水溶液で注意深く中和してpH 8〜9にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。該固形物をエーテルでトリチュレートし、濾過して、化合物CLXVを得た(3.2 g, 収率98%)。
【0251】
工程K:
化合物CLXIV(445 mg, 1.0 mmol)のエタノール(6 mL)懸濁液に、HBr(48%水溶液, 3.4 mL, 30mmol)を加えた。反応混合物を48時間100℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、濃NaOH(50重量%)および飽和Na2CO3水溶液で注意深く中和してpH 8〜9にし、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固形物を得た。該固形物をエーテルですすぎ、濾過して、化合物CLXVIを得た(307 mg, 収率88%)。
【0252】
工程L:
化合物CLXV(187 mg, 0.515 mmol)の乾燥DMF(25mL)攪拌溶液に、K2CO3(142 mg, 1.03 mmol)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(20 mL)でクエンチした。固形物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、褐色の固形物として化合物CLXVIIを得た(150 mg, 収率99%)。
【0253】
工程M:
化合物CLXVI(690 mg, 2 mmol)のジフェニルエーテル(5mL)懸濁液を、1.5時間225℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。黒色の固形物が沈殿し、濾過して、粗生成物として化合物CLXVIIIを得た(527 mg, 95%)。
【0254】
【化71】
工程N:
化合物CLXIX(87 mg, 0.295 mmol)の無水THF(5 mL)攪拌懸濁液に、−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液 (2.5M, 1.18 mL, 2.95 mmol)をゆっくり加えた。生じた褐色の溶液を−78℃で3時間30分攪拌した。反応液を水(20 mL)でクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン = 3:2)で精製し、薄黄色の固形物として化合物CLXXIを得た(53 mg, 収率51%)。
融点:120−122℃,
MS (ES):(M + H)+ = 353.3, (M − H)− = 351.2.
【0255】
実施例 66
工程O:
化合物CLXX(95 mg,クルード)の無水 THF(6 mL)攪拌懸濁液に、−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M, 1.5 mL, 2.4 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL、3回)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該固形物をフラッシュカラム(CH2Cl2:メタノール = 100:4)で精製し、白色の固形物として化合物CLXXIIを得た(16 mg, 収率14%)。
融点:267−270℃,
MS (ES): (M + H)+ = 337.3, (M − H)− = 335.3.
【0256】
実施例 67
工程P:
化合物CLXXI(105 mg, 0.298 mmol)、Zn(CN)2(72 mg, 0.595 mmol)、{ジクロロ [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化メチレン付加体}(98 mg, 0.12 mmol)および亜鉛末(24 mg, 0.36 mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(3 mL)中の脱気混合液を、 48時間150℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を2N NH4OH、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン:アセトニトリル = 7:20:3)で精製し、淡黄色の固形物として化合物CLXXIIIを得た(28 mg, 収率27%)。
融点:132.2−134.7℃,
MS (ES): (M + H)+ = 344.3, (M − H)− = 342.3.
【0257】
実施例 68
【化72】
工程A:
化合物CLXIX(694 mg, 2.355 mmol)の無水DMF(15mL)溶液に、NaCN(258 mg, 5.0 mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。H2O(100mL)を濾液に加えて、混合物をCH2Cl2(150mL、3回)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:メタノール = 100:4)で精製し、化合物CLXXIVを得た(520 mg, 収率68%)。
【0258】
工程B:
化合物CLXXIV(518 mg, 1.61 mmol)の無水CH2Cl2(20 mL)攪拌溶液に、−78℃でDIBALのCH2Cl2溶液(1M, 2.0 mL, 2.0 mmol)をゆっくり加えた。−50℃で3時間後、さらに1M(2.6 mL, 2.6 mmol)追加した。反応混合物を−50℃で2時間攪拌した。反応液を1N HCl(20 mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL、3回)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を少量のエーテルで結晶化して、白色の結晶として化合物CLXXVを得た(364 mg, 収率70%)。
【0259】
工程C:
化合物CLXXV(165 mg, 0.5 mmol)、CH(OCH2CH3)3(5 mL, 29.5 mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(245 mg, 1.29 mmol)の溶液を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を1N NaOHで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン = 2:1)で精製し、化合物CLXXVIを得た(131 mg, 収率66%)。
【0260】
工程D:
化合物CLXXVI(130 mg, 0.326 mmol)のTFA(2.5mL)/TFAA(0.08mL)攪拌溶液に、0℃でBH3−(CH3)2S (10.0−10.2 M, 150 μL, 1.515 mmol)を滴下して加えた。室温で2時間攪拌後、さらに追加のBH3−(CH3)2S(10.0−10.2M, 120 μL, 1.21 mmol)を滴下して加えた。室温でもう2時間攪拌して、溶媒のTFAを減圧留去した。残渣を1N NaOHで中和して、酢酸エチル(50 mL、3回)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を4N HClのジオキサン溶液(3mL)およびメタノール(3mL)に溶かした。該混合物を室温で2時間攪拌し、形成したB(OOCCF3)3を加水分解した。次いで該混合物を濃縮し、酢酸エチル(50mL、3回)で抽出した。有機層を合わせて、1N NaOH、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:メタノール = 100:4)で精製し、化合物CLXXVIIを得た(64 mg, 収率55%)。
融点:265−267℃,
MS (ES): (M + H)+ = 355.3, (M − H)− = 353.3.
【0261】
実施例101、111、112および113は、実施例4に記載の方法を用いて合成した。
【0262】
実施例 110
【化73】
工程A:
無水アセトニトリル(0.37 mL)を無水THF(10 mL)に溶かし、−78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドのヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液(2M,4.0 mL)を加えた。該混合液を−78℃で20分間攪拌した。芳香性中間体IX(500 mg)を1回で加えた。反応混合液を−78℃でさらに1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。酢酸エチル/水の間で分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(60% 酢酸エチル/ヘキサン,シリカゲル)で精製し、黄色の固形物として化合物CLXXVIIIを得た(400 mg,収率70%)。
【0263】
工程B:
ニトリル体CLXXVIII(820 mg)を塩化メチレン(6 mL)に溶かし、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの塩化メチレン溶液(1M,7.3 mL,3当量)を加えた。反応混合液を2時間以上かけて−30℃に加温した。反応混合物を3N HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(60% 酢酸エチル/ヘキサン, シリカゲル)で精製後、アルデヒド体CLXXIXを得た(605 mg, 収率73%)。
【0264】
工程C:
アルデヒド体CLXXIX(240 mg)、シクロプロピルアミン(0.061 mL,1.2当量)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(314 mg,2.0 当量)および酢酸(0.042 mL,1.0 当量)をフラスコ中で合わせて、25℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10% メタノール/塩化メチレン, シリカゲル)で精製し、黄色の固形物として化合物CLXXXを得た(145 mg,収率53%)。
【0265】
実施例104〜106、108〜109および119〜120は、実施例110に記載の方法を用いて合成した。
【0266】
実施例 122
【化74】
工程A:
アルデヒド体CLXXXI(83 mg)、トリメチルオルトホルメート(1 mL)、およびp−トルエンスルホン酸水和物(91 mg, 2 当量)をメタノール(2 mL)に溶かし、2時間還流した。反応液を冷却し、濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(20% 酢酸エチル/ヘキサン, シリカゲル)で精製し、澄明な油状物としてアセタール体CLXXXIIを得た(87 mg,収率93%)。
【0267】
工程B:
化合物CLXXXIIを塩化メチレン(1 mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1 mL)およびトリエチルシラン(0.393 mL,10 当量)を加えた。反応液を25℃で1時間攪拌し、次いで濃縮して黄色の油状物を得た。プレパラティブTLC(20% 酢酸エチル/ヘキサン, シリカゲル)で精製し、澄明な油状物として化合物CLXXXIIIを得た(29 mg,収率33%)。
【0268】
工程C:
化合物CLXXXIII(29 mg)をメタノール(2 mL)に溶かした。濃HCl(0.5 mL)を加えた。反応液を1時間加熱還流し、次いで冷却した。それを酢酸エチル/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水(1回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油状物を得た。プレパラティブTLC(10% メタノール/塩化メチレン, シリカゲル)で精製し、褐色の固形物として化合物CLXXXIIIaを得た(12 mg,収率43%)。
【0269】
実施例107および118は、実施例122に記載の方法を用いて合成した。
【0270】
実施例124,126,127〜130、および135は、実施例30に記載の方法を用いて合成した。
【0271】
実施例123は、実施例28に記載の方法を用いて合成した。
【0272】
実施例 115
【化75】
工程A:
化合物CLXXXIV(75 mg)、炭酸カリウム(249 mg, 10 当量)、およびピラゾール(122 mg, 10 当量)を無水DMF(1 mL)に溶かし、18時間100℃に加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル/水の間で分液し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。プレパラティブTLC(30% 酢酸エチル/ヘキサン, シリカゲル)で精製し、 黄色の油状物として化合物CLXXXVを得た(36 mg,収率51%)。
【0273】
工程B:
化合物CLXXXV(36 mg)をメタノール(2 mL)に溶かした。濃HCl(1 mL)を加え、反応液を1時間加熱還流し、次いで冷却した。酢酸エチル/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水(1回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色の油状物を得た。プレパラティブTLC (5% メタノール/塩化メチレン, シリカゲル)で精製し、白色の固形物として化合物CLXXXVIを得た(23 mg、収率66%)。
【0274】
実施例114および116は、実施例115に記載の方法を用いて合成した。
【0275】
実施例125、131、144および145は、実施例28に記載の方法を用いて合成した。
【0276】
実施例 146
【化76】
アルデヒドCLXXIX(86 mg)、エチレングリコール(0.145 mL,10 当量)、およびp−トルエンスルホン酸水和物(25 mg,0.5 当量)をベンゼン(1.5 mL)に溶かした。反応液を30分間加熱還流し、次いで冷却した。それを酢酸エチル/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水(1回)で洗浄した。有機相をロータリーエバポレーターを用いて容量を減らした。生じた沈殿を濾過し、水およびトルエンで洗浄し、純粋な化合物CLXXXVIIを得た(70 mg, 収率73%)。
【0277】
キラルなHPLC分離は、99%eeを超える(R)および(S)エナンチオマーを与えるキラルカラムを用いて行った。
【0278】
以下の化合物は、上述の技術を用いて合成した。
表 1*
【化77】
*他に記載がない限り、立体化学は(+/−)である。
【0279】
表 1A*
【化78】
*他に記載がない限り、立体化学は(+/−)である。
【0280】
以下の化合物は、上述の方法により、ラセミ体の混合物から合成した。
表 1B
【化79】
【0281】
下表には、本発明の代表的な実施例を含む。各表の各エントリーは、表の冒頭の式と対をなすことを意味する。例えば、表2において化合物は、1a〜11aの1つ、1b〜4bの1つ、1c〜4cの1つ、1d〜5dの1つおよび1〜60eの1つと対をなすことを意味する。
表 2
【化80】
番号 R1
番号 R3a
番号 Rb
番号 R9
番号 R2
【0282】
(有用性)
本発明の化合物は、逆転写酵素阻害活性およびHIV阻害効力を有する。式(I)の化合物は、HIV逆転写酵素阻害活性を有しており、従ってHIV感染とその関連疾患の治療のための抗ウイルス剤として有用である。式(I)の化合物は、HIV逆転写酵素阻害活性を有しており、HIV成長阻害剤として効果的である。ウイルスの成長または感染を阻害する本発明の化合物の効果は、ウイルスの成長または感染の標準的なアッセイ、例えば以下に記述したアッセイを用いて行われる。
【0283】
本発明の式(I)の化合物は、HIVを含むまたはHIVに暴露されていると考えられるエキソビボ試料におけるHIV阻害にも有用である。このように、本発明の化合物は、HIVが含まれるまたはHIVが含まれるか暴露されていると考えられる体液試料(例えば、血清または精液試料)に存在するHIVの阻害に用いられ得る。
【0284】
本発明で提供される化合物は、ウイルスの複製および/またはHIV逆転写酵素を阻害する薬剤の効果を定めるテストまたはアッセイ(例えば医薬リサーチプログラム)に有用な標準または参照化合物としても有用である。このように、本発明の化合物は、かかるアッセイの対照または参照化合物として、および品質管理スタンダードとして用いられ得る。本発明の化合物は、標準または参照化合物としての使用のための市販用キットまたはコンテナーに提供され得る。
【0285】
本発明の化合物は、HIV逆転写酵素に特異性を示すことから、本発明の化合物は、HIV逆転写酵素の検出の診断アッセイにおける診断薬としても有用である。このように、本発明の化合物によるアッセイ(例えば本明細書に記述されているアッセイ)での逆転写酵素活性の阻害は、HIV逆転写酵素およびHIVウイルスの存在を暗示するものである。
【0286】
ここで用いられる「μg」はマイクログラムを意味し、「mg」はミリグラムを意味し、「g」はグラムを意味し、「μL」はマイクロリットルを意味し、「mL」はミリリットルを意味し、「L」はリットルを意味し、「nM」はナノモル濃度を意味し、「μM」はマイクロモル濃度を意味し、「mM」はミリモル濃度を意味し、「M」はモル濃度を意味し、「nm」はナノメートルを意味する。「シグマ」はミズーリ州セントルイスのシグマ−アルドリッチ社を表す。
【0287】
以下に記述したアッセイで試験した化合物は、Ki≦10μMを示すとき活性があると考えられる。本発明の好適な化合物はKi≦1μMである。本発明のより好適な化合物はKi≦0.1μMである。本発明のさらにより好適な化合物はKi≦0.01μMである。本発明のなおより好適な化合物はKi≦0.001μMである。
【0288】
以下に記述する方法論を用いて、本発明の多くの化合物がKi≦10μMを示すことが見出されており、その結果、効果的なHIV逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の有用性が確認された。
【0289】
(HIV RNAアッセイ)
DNAプラスミドおよびインビトロRNA転写物:
PTZ 19Rにクローン化したBH10(bp 113−1816)のgagおよびpolシークエンスの両方を含むプラスミドpDAB 72は、エリックソン−ビイタネンらの方法[Erickson−Viitanen et al. AIDS Research and Human Retroviruses 1989, 5, 577]に従い調製した。T7 RNAポリメラーゼによるリボプローブジェミニシステムIIキット(Riboprobe Gemini system II kit)(プロメガ製)を用いたインビトロRNA転写物の産生の前に、該プラスミドをBam HIで直線化した。合成したRNAは、RNA分解酵素を含まないDNA分解酵素(プロメガ製)、フェノール・クロロホルム抽出物、およびエタノール沈殿との処理により精製した。RNA転写物は水に溶かし、−70℃で保存した。RNAの濃度はA260で定めた。
【0290】
プローブ:
ビオチン化標識化キャプチャープローブは、コクッザ[Cocuzza, Tet. Lett. 1989, 30, 6287]のビオチン・ホスホルアミダイト試薬を用いたオリゴヌクレオチドの5’末端へのビオチン付加によるアプライドバイオシステム社(カリフォルニア州、フォスター市)のDNAシンセサイザーで合成後、HPLCで精製した。gagビオチン化標識キャプチャープローブ(5−ビオチン−CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3’)は、HXB2のヌクレオチド889−912に相補的であり、polビオチン化標識キャプチャープローブ(5’−ビオチン− CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3’)は、HXB2のヌクレオチド2374−2395に相補的であった。レポータープローブとして用いられるアルカリ性ホスファターゼと接合したオリゴヌクレオチドは、シンジーン (Syngene)(カリフォルニア州、サンディエゴ)で調製した。polレポータープローブ(5’CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3’)は、HXB2のヌクレオチド2403−2425に相補的であった。gagレポータープローブ(5’CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3’)は、HXB2のヌクレオチド950−973に相補的であった。すべてのヌクレオチドの所在は、ジーンバンク ジェネティック シーケンス データバンクにあり、ジェネティックスコンピューターグループシーケンス分析ソフトウェアパッケージ[Devereau Nucleic Acids Research 1984, 12, 387]を通してアクセスされる。レポータープローブは2×SSC(0.3M NaCl, 0.03Mクエン酸ナトリウム)、0.05Mトリス(pH 8.8)、1 mg/mL BSAにおける0.5μM株として調製した。ビオチン化標識キャプチャープローブは水中100μM株として調製した。
【0291】
ストレプトアビジン被覆プレート:
ストレプトアビジン被覆プレートは、デュポンバイオテクノロジーシステム(マサチューセッツ州、ボストン)から得た。
【0292】
細胞およびウイルス株:
MT−2およびMT−4細胞は、MT−2細胞用5%ウシ胎児血清(FCS)またはMT−4細胞用10%FCS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mL ゲンタマイシン(すべてギブコ製)で補ったRPMI 1640において維持した。HIV−1 RFは同じ培地のMT−4細胞において増殖した。ウイルス株はMT−4細胞の急性感染後約10日で調製し、アリコットとして−70℃で保存した。HIV−1(RF)株の感染価は、MT−2細胞におけるプラークアッセイにより測定して、1〜3×107 PFU(プラーク形成単位(plaque forming units))であった(以下参照)。
【0293】
抗ウイルス効力の評価のため、感染させる細胞は、感染の1日前に継代培養された。感染の日に、細胞はバルク感染用に5%FCSを含んだRPMI 1640に5×105細胞/mLにて再懸濁するか、またはマイクロタイタープレートにおける感染用に、5%FCSを含んだダルベッコ変法イーグル培地に2×106/mLにて再懸濁した。ウイルスを加え、37℃で3日間培養を続けた。
【0294】
HIV RNAアッセイ:
3Mまたは5M GED中の細胞溶解液または精製RNAを、5M GEDおよびキャプチャープローブと混合し、グアニジニウムイソチオシアネートの最終濃度が3Mおよびビオチンオリゴヌクレオチドの最終濃度が30nMとした。ハイブリダイゼーションは、シールしたU底96ウェル組織培養プレート(ヌンクまたはコスター)により、37℃にて16〜20時間で行った。RNAハイブリダイゼーション反応液は、脱イオン化した水で3倍に希釈して、グアニジニウムイソチオシアネートの最終濃度を1Mにし、アリコット(150μL)はストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレートのウェルに移した。キャプチャープローブとキャプチャープローブ−RNAハイブリッドの固定化ストレプトアビジンへの結合は、室温で2時間行い、その後該プレートをデュポンエライサプレート洗浄バッファー(DuPont ELISA plate wash buffer)(リン酸緩衝生理食塩水(PBS),0.05% ツイン20)で6回洗浄した。キャプチャープローブとハイブリダイズした標的RNAの固定化複合物に対するレポータープローブの第二のハイブリダイゼーションは、洗浄したストレプトアビジン被覆ウェルに、4×SSC、0.66%トリトン×100、6.66%脱イオン化したホルムアミド、1mg/mLのBSAおよび5nMのレポータープローブを含むハイブリダイゼーション混液(120μl)を加えて行った。37℃で1時間ハイブリダイズした後、該プレートを再び6回洗浄した。固定化したアルカリ性ホスファターゼ活性は、バッファー(2.5Mジエタノールアミン pH 8.9(JBLサイエンティフィック製)、10mM MgCl2,5mM酢酸亜鉛二水和物および5mM N−ヒドロキシエチル−エチレンジアミン−三酢酸)中、0.2mM 4−メチルウンベリフェリルホスフェート(MUBP、JBLサイエンティフィック製)を100μL加えて検出した。該プレートは37℃でインキュベートした。365nmで励起したマイクロプレート蛍光光度計(ダイナテック製)を用いて450nmの蛍光が測定された。
【0295】
HIV感染したMT−2細胞におけるマイクロプレートに基づく化合物の評価:
評価すべき化合物をDMSOに溶かし、試験する最も高い濃度の2倍で、DMSOの最大濃度の2%に培地中で希釈した。さらに培地中の化合物の3倍系列希釈を、U底マイクロタイタープレート(ヌンク製)にて直接行った。化合物の希釈後、MT−2細胞(50μL)を、最終濃度5×105/mL(1×105/ウェル)になるよう加えた。細胞をCO2インキュベーター中37℃で30分間、化合物と共にインキュベートした。抗ウイルス活性の評価のために、HIV−1(RF)ウイルス株(50μL)の適当な希釈液を、細胞と試験化合物の希釈液を含んだ培養ウェルに加えた。各ウェルの最終容量は、200μLであった。プレート当り8ウェルは、ウイルスの代わりに培地50μLを加えて感染させないままとし、一方、8ウェルは抗ウイルス剤なしで感染させた。化合物の毒性の評価のため、同時並行のプレートをウイルス感染させずに培養した。
【0296】
加湿チャンバー内蔵のCO2インキュベーター中37℃で3日間培養後、培地25μL/ウェル以外のものすべてをHIV感染したプレートから除いた。ビオチン化標識キャプチャープローブを含んだ5M GEDの37μLを、各ウェル内の定着した細胞および残存する培地に加え、最終的な濃度が3M GEDおよび30nM キャプチャープローブとした。細胞溶解液中でのHIV RNAへのキャプチャープローブのハイブリダイゼーションを、ウイルスの培養に用いたものと同じマイクロプレートウェルにて、プレートシーラー(コスター製)でプレートにシールし、37℃インキュベーターで16〜20時間インキュベートして行った。次いで蒸留水を各ウェルに加えて、ハイブリダイゼーション反応液を3倍に希釈し、この希釈混液150μLをストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレートに移した。HIV RNAを上述のようにして定量した。溶解した非感染細胞を含むウェルに、既知量のpDAB 72インビトロRNA転写物を加えて調製した標準曲線を各マイクロタイタープレートに適用して、感染中に形成されるウイルスRNAの量を測定した。
【0297】
化合物の抗ウイルス活性を評価するために用いられるウイルス接種材料を標準化するために、0.2μg/mLのジデオキシシチジン(ddC)において、IC90値(HIV RNA値が90%まで減少する化合物の濃度)になるように、ウイルスの希釈濃度を選択した。他の抗ウイルス化合物のIC90値は、ddcより活性が高い場合も低い場合も、この手順を追った場合、HIV−1(RF)の数株を用いて再現性があった。ウイルスのこの濃度は、アッセイウェルあたり〜3×105PFU(MT−2細胞におけるプラークアッセイにより測定)に相当し、あらゆる接種ウイルス種で成し遂げ得る最大ウイルスRNA値の約75%を典型的に生成した。HIV RNAアッセイのために、同じ培養プレート(8ウェルの平均)上の感染していない未処理の細胞からの正味のシグナルに関係するRNAアッセイにおいて、IC90値は正味のシグナルの減少パーセント(感染した細胞試料のシグナルから感染していない細胞試料のシグナルを差し引いたもの)から定めた。個々の感染およびRNAアッセイ試験が妥当であったかどうかは、3つのクライテリアによって判断した。ウイルス感染が、インビトロRNA転写物において2ngのpDAB 72から得られるシグナルと等しいかより大きいRNAアッセイシグナルとなるということが期待された。ddCについてのIC90は、各アッセイ行為で定められるが、0.1と0.3μg/mLの間にあるべきである。結局は、効果的な逆転写酵素阻害剤から得られるウイルスRNAのプラトー値は、阻害されなかった感染において実施したレベルの10%未満であるべきである。もしそのIC90が20μM未満であれば、化合物は活性があると考えた。
【0298】
抗ウイルス活性試験のための、マイクロタイターにおけるすべての操作、続く単列のウェルに2倍に濃縮した化合物溶液の初期の添加は、パーキンエルマー/シータス・プロペット(Cetus ProPette)を用いて行った。
【0299】
(タンパク結合および突然変異抵抗性)
臨床の有効な活性に対するNNRTI化合物を特徴付けるために、抗ウイルス活性における血漿タンパク質の効果およびHIVの野生型と突然変異体(NNRTIの既知の結合部位におけるアミノ酸の変化をもたらす)に対する抗ウイルス活性の測定を試験した。この試験の戦略の原理は、2つのフォールドである。
【0300】
1.多くの薬剤は血漿タンパク質と広く結合している。ヒト血漿(すなわち、ヒト血清アルブミン(HSA)またはα−1−酸性糖タンパク質(AAG))の主な成分に対するほとんどの薬剤の結合親和性は低いけれど、これらの主な成分は血液中高い濃度で存在する。フリーなまたは結合していない薬剤だけが、感染した細胞膜に交差して標的部位(すなわち、HIV−1逆転写酵素、HIV−1 RT)と相互作用する。従って、組織培養の抗ウイルス活性における添加HSA+AAGの効果は、臨床の場での化合物の活性とより密接に対応する。感度のあるウイルスRNAに基づく検出方法で測定してウイルス複製の90%が阻害される化合物の濃度は、IC90と表わす。それから、インビボ濃度に反映しているHSAとAAGの存在レベルまたは添加レベル(45 mg/ml HSA、1 mg/ml AAG)において、試験化合物の見かけIC90における希釈倍数(fold)の増加を計算した。希釈倍数(fold)の増加が低いほど、化合物は標的部位とより有効に相互作用する。
【0301】
2.感染した個体における高速のウイルス複製とウイルスRTの弱い適合性が組合されると、感染した個体においてHIV種の擬似種または混合物の生成をもたらす。これらの種は主要な野生型を含むが、HIVの突然変異と起こった変異の割合は、相対的な適応度と複製速度を反映する。ウイルスRTのアミノ酸配列における変化による変異を含む突然変異は、感染した個体の擬似種にあらかじめ存在しているようであるので、臨床の場で見られるすべての活性は、野生型のHIV−1だけでなく、突然変異体も同様に阻害するよう薬剤の効力を反映する。このように我々は、既知の遺伝学的なバックグランドの下、NNRTI結合に含まれると考えられている位置にアミノ酸が置換するHIV−1の突然変異体を構築し、これらの変異ウイルスの複製阻害する試験化合物の効力を測定した。感度の高いウイルスRNAに基づく検出方法で測定するウイルス複製を90%阻害する化合物の濃度を、IC90と表わす。様々な突然変異に対する高い活性を有する化合物が望まれている。
【0302】
(製剤および剤形)
本発明の抗ウイルス化合物は、哺乳類の体内の薬剤の作用部位、すなわちウイルス逆転写酵素と活性薬剤とを接触させる手段によって、ウイルス感染症を治療するように投与される。これらの化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組合せのいずれかで、医薬の使用に通常用いられている方法により投与される。これらの化合物は単独でも投与できるが、望ましくは選択された投与経路および標準的な薬学的経験に基づいて、選択される医薬担体と共に投与される。
【0303】
投与される製剤は、もちろん特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような公知のファクター(すなわち、年齢、健康状態、体重、症状の種類および範囲、併用している治療の種類、治療の頻度および目的の効果)に基づいて変化する。活性成分の1日あたりの投与量は、約0.001から1000mg/kg(体重)、好ましくは約0.1から約30mg/kg(体重)であろう。
【0304】
投与に適した組成物の製剤には、投与単位あたり、約1mgから約100mgの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の全重量の約0.5〜95%の量で含まれる。活性成分は固形製剤(例えばカプセル剤、錠剤および散剤)で、または液状製剤(例えばエリキシル剤、シロップおよび懸濁剤)で経口投与され得る。活性成分はまた、無菌液状製剤で、非経口にも投与され得る。
【0305】
ゼラチンカプセルには活性成分と粉末の担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含む。同様の希釈剤が錠剤を成形するのに使うことができる。錠剤およびカプセル剤のいずれも、一定時間薬剤を継続した放出を提供できる徐放製剤として製造することができる。打錠した錠剤は、好ましくない味をマスクし、大気から錠剤を保護するために糖衣またはフイルムコートすることができ、消化管で選択的に崩壊する腸溶のコートをすることができる。経口投与液剤は、患者に受け入れやすくするために、着色料および香料を含むことができる。
【0306】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース水溶液(ブドウ糖液)および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤を含み、必要なら緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組合わせて、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびEDTAナトリウムも用いることができる。さらに、非経口溶液には、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。適当な医薬的担体は、レミントンの薬学[Remington’s Pharmaceutical Sciences, supra]に記載されており、本分野で標準的な参考書である。
【0307】
本発明の化合物の投与に対し有用な医薬剤形は、以下に記述できる。
【0308】
カプセル剤
本発明のカプセル製剤は、標準的な2ピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末化した活性成分(100mg)、乳糖(150mg)、セルロース(50mg)、およびステアリン酸マグネシウム(6mg)を充填することで、調製することができる。
【0309】
軟ゼラチンカプセル剤
本発明の軟ゼラチンカプセル製剤は、以下のように調製することができる。大豆油、綿実油またはオリーブ油のような植物油中の活性成分の混合物を用意し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、活性成分100mgを含む軟ゼラチンカプセルが形成される。該カプセル剤を次いで洗浄し、乾燥する。
【0310】
錠剤
本発明の錠剤は、投与単位当り活性成分100mg、二酸化ケイ素コロイド0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微晶質のセルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98.8mgとなるように、常法で調製できる。適当なコーティングは、味をよくすることまたは吸収を遅らせるのに適用してもよい。
【0311】
懸濁剤
水溶性の懸濁剤は、5mLあたり微細化した活性成分25mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム200mg、安息香酸ナトリウム5mg、米国局方ソルビトール溶液1.0g、およびバニリン0.025mLを含むよう経口投与用に調製することができる。
【0312】
注射剤
注射による投与に適した非経口製剤は、プロピレングリコール10重量%および水の混液に活性成分1.5重量%を加えて攪拌して、調製できる。該溶液は通常用いられる技術で滅菌される。
【0313】
(治療剤の組合せ投与)
本発明は、以下のものの治療上の有効量を治療が必要な患者に組合わせて投与することからなるHIV感染の治療の方法を提供する。
(a)式(I)の化合物、および
(b)HIV逆転写酵素阻害剤およびHIVプロテアーゼ阻害剤からなるグループから選択される化合物の少なくとも1つで、1またはそれ以上の無菌容器中のもの。
【0314】
本組合せ方法(すなわち、上記で示した構成成分(a)および(b))の各治療剤の構成成分は、上述のようにあらゆる別個の製剤において独立して投与することができ、上述のように様々な方法で投与してもよい。以下の記載で、構成成分(b)は、上述のように1またはそれ以上の薬剤を表わしていることは理解される。構成成分(b)からなる個々の治療剤のそれぞれは、上述のようにあらゆる別個の製剤において独立して投与することもでき、上述のように様々な方法で投与してもよい。
【0315】
本発明の組合せ方法の構成成分(a)および構成成分(b)のあらゆる1またはそれ以上の薬剤は、合剤として単一製剤系(すなわち、一緒にして一つのカプセル、錠剤、散剤または液剤などに調製)に一緒に製剤化してもよい。構成成分(a)および(b)が単一製剤系で一緒に製剤化しない場合は、成分(a)を成分(b)と同時に投与するか、いずれかの順序、例えば本発明の成分(a)を最初に、続いて成分(b)を投与する、または逆の順序で投与してもよい。もし成分(b)が1つの薬剤より多く、例えば1つのRT阻害剤および1つのプロテアーゼ阻害剤を含む場合は、これらの薬剤はいずれかの順序で一緒に投与してもよい。同時に投与しない場合は、成分(a)と(b)の投与を1時間以上空けずに行うことが好ましい。成分(a)と(b)の投与経路は経口であることが好ましい。本明細書で用いる用語の経口剤、経口阻害剤、経口化合物またはこれと同類のものは、経口で投与され得る化合物を意味する。成分(a)と成分(b)は両方同じ経路(すなわち、例えば両方経口で)または製剤であることが好ましいが、所望なら、それらをそれぞれ別の経路または製剤(例えば、組合せ方法の1つの成分は経口で投与し、もう一方の成分は静脈内に投与してもよい)で投与してもよい。
【0316】
当業者である医師によって認められているような、本発明の併用療法の製剤は、上述のように特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような様々なファクター(すなわち、年齢、健康状態、体重、症状の種類および範囲、併用している治療の種類、治療の頻度および目的の効果)に基づいて変化する。
【0317】
本発明の組合せ方法の成分(a)と(b)の適切な製剤は、本開示に基づいて、当業者である医師によって容易に確かめられるものである。一般的なガイダンスの方法により、典型的な1日あたりの用量は各成分約100ミリグラムから約1.5グラムでありうる。もし成分(b)が1より多い化合物を表す場合は、典型的な1日あたりの用量は、成分(b)の各薬剤が約100ミリグラムから約1.5グラムでありうる。一般的なガイダンスの方法により、成分(a)と(b)の化合物が組合わせて投与される場合、各成分の投与量は、組合せの相乗効果という観点から、HIV感染の治療に単剤として単独で投与される場合の該成分の通常の製剤と比べ約70〜80%減少されうる。
【0318】
本発明の合剤は、活性成分は単一製剤単位で組合わされているが、活性成分間の物理的な接触は最小限になるよう製剤化される。接触を最小限にするため、例えば生成物を経口投与する場合、一方の活性成分は腸溶性のコートしてもよい。活性成分の一つを腸溶性にコートすることで、組合わされた活性成分の間の接触を最小限にすることを可能にするばかりでなく、これらの成分のうち一つの放出を胃腸管内において制御することが可能となる(たとえば、これらの成分の一つは胃では放出されないが、腸で放出される)。経口投与が望まれている本発明のもう一つの態様は、合剤を規定しており、そこで、活性成分の一つは、胃腸管を通して徐放性の効果があり組合わされた活性成分の間で物理的な接触も最小限にするような徐放性の物質で、コートされている。さらに、徐放性成分は、付加的に腸溶性のコートをして、該成分の放出を腸でのみ起こさせることができる。さらに別のアプローチでは、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を徐放性および/または腸溶性ポリマーでコートし、もう一方の成分を低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは当該技術分野で公知の適当な他の物質のようなポリマーでコートすることも含まれる。ポリマーコートは、他の成分との相互作用に付加的なバリアーを形成するのに用いられる。各製剤においては、成分(a)と(b)の間の接触は、コーティングまたはいくつかの他の物質により防ぎ、また成分(b)の個々の薬剤間の接触についても防いでいる。
【0319】
1つの活性成分が腸溶性のコーティングがされている本発明の合剤の製剤は、腸溶性のコーティングがされた成分と他の活性成分とを一緒にブレンドし、次いで錠剤に成形するように、または腸溶性のコーティングがされた成分を1つの錠剤層に成形し、他の活性成分を付加的な層に成形するように錠剤を作ることができる。別法として、さらに2つの層を分けるために、1またはそれ以上のプラセボ層を、プラセボ層が活性成分の層の間になるよう存在させてもよい。さらに、本発明の製剤は、1つの活性成分が錠剤に成形することができ、または複数の微小錠剤、粒子、顆粒またはノンパレルで成形し、次いで腸溶性のコーティングがされることもできる。これらの腸溶性のコーティングがされた微小錠剤、粒子、顆粒またはノンパレルは、カプセルに置き換わり、他の活性成分の造粒と共にカプセルに成形される。
【0320】
本発明の合剤の構成成分間の接触を最小限にする他の方法と同様の方法は、単一製剤で投与されるか、別個の製剤で投与(同時でないかまたは同じ方法で同時に)されるか、本発明の開示をもってすれば当業者に自明である。
【0321】
成分(a)の化合物と1またはそれ以上の成分(b)の化合物で、1またはそれ以上の無菌容器からなる医薬組成物の治療上の有効量を含むHIV感染の治療に有用な医薬キットは、本発明の範囲内でもある。容器の滅菌は当業者によく知られた従前の滅菌法を用いて行ってよい。成分(a)および成分(b)は同じ滅菌容器中でもよく、別の滅菌容器中でもよい。物質の滅菌容器は、別個の容器でも、所望なら1またはそれ以上のマルチパートの容器でもよい。成分(a)と成分(b)は分かれていても、上述のように単一の製剤形または単位に物理的に結合していてもよい。かかるキットはさらに、当業者にとって容易に明らかなように、所望なら1またはそれ以上の様々な従前のキット成分(例えば1またはそれ以上の医薬的に許容される担体)、成分を混ぜるための付加的なバイアルなどを含んでもよい。投与される成分の量、投与の説明、および/または成分の混合の説明を示す折り込みまたはラベルとしての説明書も、該キットに含めてもよい。
【0322】
当業者に明らかなように、本発明の非常に多くの修正や変更は上述の技術から考えて可能である。従って、請求項の記載の範囲内において、本発明は特に本明細書で記述された以外の別の方法で実行してもよい。
Claims (20)
- 式(I):
Aは、
PはOまたはSであり、
Rbは各々、独立して、H,F、Cl、Br、I、CN、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、C1−4アルキニル、C1−4アルキル−O−、またはC1−4アルキル−NH−、NH2から選択され;
Rcは各々、独立して、H、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、およびC1−4アルキニルから選択され;
WはNまたはCR3であり;
XはNまたはCR3aであり;
YはNまたはCR3bであり;
ZはNまたはCR3cであり;
ただし、W、X、Y、およびZの2つがNであるときは、残りはN以外のものであり;
R1は0〜9個のハロゲンで置換されたC1−4アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、およびCNから選択され;
R2は0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−6アルキル、C2−6ハロアルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−5アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−5アルキニル、0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜2個のR3dで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3dで置換されている3〜6員へテロ環システムから選択され;
R3はH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、―(CH2)tNR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―(CH2)tNHC(O)R7、―(CH2)tNHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、―S−C1−4アルキル、―S(O)−C1−4アルキル、―S(O)2−C1−4アルキル、―SO2NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環基から選択され;
R3aはH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、―(CH2)tNR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―(CH2)tNHC(O)R7、―(CH2)tNHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、―S−C1−4アルキル、―S(O)−C1−4アルキル、―S(O)2−C1−4アルキル、―SO2NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環基から選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3bはH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
またはR3aおよびR3bは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3cはH、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
またはR3bおよびR3cは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3dは各々、独立して、H、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
R3eは各々、独立して、H、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、―NR5R5a、―NO2、―CN、−C(O)R6、―NHC(O)R7、―NHC(O)NR5R5a、―NHSO2R10、および―SO2NR5R5aから選択され;
R3fは各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―CN、―OH、―O−R11、OCF3、−O(CO)―R13、―OS(O)2−C1−4アルキル、―NR12R12a、−C(O)R13、―NHC(O)R13、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、―NHSO2R10、および―SO2NR12R12aから選択され;
R4はH、F、Cl、Br、I、0〜2個のR3eで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−10炭素環基、0〜5個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3eで置換されている5〜10員へテロ環システムから選択され;
R5およびR5aは独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
またはR5およびR5aは、それらが結合する窒素原子と共に結合して、0〜1個のOまたはN原子を含む5〜6員環を形成し;
R6はH、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびNR5R5aから選択され;
R7はH、C1−3アルキル、およびC1−3アルコキシから選択され;
R8はH、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシ、(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールオキシ、(C6−10アリール)オキシカルボニル、(C6−10アリール)メチルカルボニル、(C1−4アルキル)カルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールカルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル(C1−4アルコキシ)カルボニル、およびNR5R5a(C1−6アルキル)カルボニルから選択され;
R9はH、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、C1−4アルキニル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシ、(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールオキシ、(C6−10アリール)オキシカルボニル、(C6−10アリール)メチルカルボニル、(C1−4アルキル)カルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールカルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル(C1−4アルコキシ)カルボニル、およびNR5R5a(C1−6アルキル)カルボニルから選択され;
R10はC1−4アルキルおよびフェニルから選択され;
R11はC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6シクロアルキルー置換C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基から選択され;
R12およびR12aは、独立して、H、C1−6アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6シクロアルキルー置換C1−6アルキル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基から選択され;
またはR12およびR12aは結合して、4〜7員へテロ環を形成し;
R13はH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、―O−C2−6アルケニル、―O−C2−6アルキニル、NR12R12a、C3−6炭素環基、および−O−C3−6炭素環基から選択され;
tは1および2から選択される]
で示される化合物、その立体異性体、または立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R2が0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−5アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−5アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−5アルキニル、0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜2個のR3dで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3dで置換されている3〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−イソキサゾリル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R3およびR3aは、各々、独立して、H、C1−4アルキル、OH、C1−4アルコキシ、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、NHC(O)NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環基から選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3bおよびR3cが、各々、独立して、H、C1−4アルキル、OH、C1−4アルコキシ、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、およびNHC(O)NR5R5aから選択され;
またはR3aおよびR3bは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R4がH、Cl、F、0〜2個のR3eで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−10炭素環基、0〜5個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システムから選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;および
R7がCH3、C2H5、CH(CH3)2、OCH3、OC2H5 、およびOCH(CH3)2から選択される、
請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - PがOであり、
環Aが、
Rbが各々、H、F、Cl、およびBr、C1−4アルキル、CN、C1−4アルキル−NH−、NH2から選択され;
RcがHおよびメチルから選択され;
WがCR3であり;
XがCR3aであり;
YがCR3bであり;
ZがCR3cであり;
R2が0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−3アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−3アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−3アルキニル、および0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;
R3、R3a、R3bおよびR3cが、各々、独立して、H、C1−3アルキル、OH、C1−3アルコキシ、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、およびNHC(O)NR5R5aから選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3eが各々、独立して、H、C1−4アルキル、―OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、―NR5R5a、−C(O)R6、および―SO2NR5R5aから選択され;
R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―CN、―OH、―O−R11、−O(CO)―R13、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―NR12R12aから選択され;
R4がH、Cl、F、0〜1個のR3eで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−5炭素環基、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−イソキサゾリル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;
R7がCH3、C2H5、OCH3、およびOC2H5から選択され;
R8がHであり;
R9がH、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルであり;
R11がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基(該C3−6炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる)から選択され;そして
R12およびR12aが、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基(該C3−6炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる)から選択される、
請求項1〜2に記載の化合物。 - R2が0〜3個のR3fで置換されたメチル、1個のR4で置換されたC1−3アルキル、1個のR4で置換されたC2−3アルケニル、および1個のR4で置換されたC2−3アルキニルから選択され;
R3、R3a、R3bおよびR3cが、各々、独立して、H、C1−3アルキル、OH、C1−3アルコキシ、F、Cl、NR5R5a、NO2、―CN、C(O)R6、NHC(O)R7、およびNHC(O)NR5R5aから選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3eが各々、独立して、CH3、―OH、OCH3、OCF3、F、Cl、および―NR5R5aから選択され;
R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―OH、―CN、―O−R11、−O(CO)―R13、および―NR12R12a 、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および−OS(O)2メチルから選択され;
R4がH、Cl、F、CH3,CH2CH3,0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換された1−メチルシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換されたシクロブチル、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;
R7がCH3、C2H5、OCH3、およびOC2H5から選択され;そして
R9がHおよびメチルから選択される、
請求項1〜3に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R2が0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたエチル、0〜2個のR4で置換されたプロピル、0〜2個のR4で置換されたエテニル、0〜2個のR4で置換された1−プロペニル、0〜2個のR4で置換された2−プロペニル、0〜2個のR4で置換されたエチニル、0〜2個のR4で置換された1−プロピニル、0〜2個のR4で置換された2−プロピニル、および0〜1個のR3dで置換されたシクロプロピルから選択され;
R3eが各々、独立して、CH3、―OH、OCH3、OCF3、F、Cl、および―NR5R5aから選択され;
R4がH、Cl、F、CH3、CH2CH3、0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換された1−メチルシクロプロピル、0〜1個のR3eで置換されたシクロブチル、0〜2個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R5およびR5aが独立して、H、CH3およびC2H5から選択され;
R6がH、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5およびNR5R5aから選択され;
R7がCH3、C2H5、OCH3、およびOC2H5から選択され;そして
R8がHである、
請求項1〜4に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、CF3、CF2CH3、CN、およびヒドロキシメチルから選択され;
R2が0〜2個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたエチル、0〜1個のR4で置換されたプロピル、0〜2個のR4で置換されたエテニル、0〜2個のR4で置換された1−プロペニル、0〜2個のR4で置換された2−プロペニル、0〜2個のR4で置換されたエチニル、0〜2個のR4で置換された1−プロピニルから選択され;
R3、R3b、およびR3cがHであり、
R3eがCH3であり;
R3fが各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、CN、―OH、―O−R11、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、および―NR12R12a から選択され;
R4がH、0〜1個のR3eで置換されたシクロプロピル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜1個のR3eで置換されている5〜6員へテロ環システム(該ヘテロ環システムが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,3−ジオキソラニル、および1,3−ジオキサニルから選ばれる)から選択され;
R12およびR12aが、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基(該C3−6炭素環基がシクロプロピルから選ばれる)から選択される、
請求項1〜5に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(I)の化合物が以下の化合物から選択される請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩:
7−フルオロ−2−メチル−5−[(6−メチル−2−ピリジニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−シクロプロピルエチニル)−7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−ブチル−7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(4−フルオロフェニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−ピリジルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(イソプロピル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(3−ピリジルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(4−ピリジルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(3−プロピニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−ピリジルエチニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
3−クロロ−7−フルオロ−5−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(3−プロペニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−シクロプロピルエチル)−7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(エチニル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(2−エトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−ブチル−7−クロロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−ピリジルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−シクロプロピルエチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−シクロプロピルエチニル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(N−シクロプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−ヒドロキシメチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−3−メチル−5−(2−ピリジルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−シクロプロピルエチル)−3−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−プロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(2−メトキシエチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(N−メチル−N−イソプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−プロピルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロブチルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソブチルアミノメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−シアノ−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−シアノ−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロピルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロパンスルフィニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(t−ブチルスルフィニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(メチルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(エチルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロピルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−フルオロ−5−(イソプロピルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(t−ブチルスルファニルメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(シクロブトキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロブトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロプロピルメトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−3−メチル−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−3−メチル−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−シアノ−3−メチル−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−2−メチル−5−(イソプロポキシメチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
3,7−ジクロロ−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
4,7−ジクロロ−5−(n−ブチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(エトキシエチル)−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−メチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−メチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−シアノ−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−(ヒドロキシメチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−ジフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(イソプロポキシメチル)−5−ジフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(n−ブチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−7−フルオロ−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(n−ブチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−シアノ−5−(n−ブチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
7−クロロ−5−(エトキシメチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(アリル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−メチル−1−プロペニル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(1−プロピニル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シアノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(エチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(メチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−エトキシエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(イソプロピルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(シクロプロピルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ペンチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソブチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ビニル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イミダゾリルエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ピラゾリルエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(1,2,4−トリアゾリルエチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロピルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロポキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(メチルエチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(イソプロピルエチルアミノ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ピロリジニル)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(メトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロポキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(3−ペンタニルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ジメトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロプロピルメチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(アリルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−((R)−sec−ブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−((S)−sec−ブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ジエトキシメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
3−クロロ−5−(プロピル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ブチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(イソプロポキシ)エチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロピルアミノメチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(イソプロポキシメチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−エトキシエチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(sec−ブチルアミノメチル)−7−フルオロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロペンチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロブチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ジメチルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(ピロリジニルメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(シクロプロピルアミノメチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジメトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(ジエトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;
5−(2−(1, 3−ジオキソラニル)メチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン;および
5−(2−(メトキシ)エチル)−7−フルオロ−5−トリフルオロメチル−5,10−ジヒドロベンゾ[b]−1,7−ナフチリジン−1(2H)−オン。 - 医薬的に許容できる担体と請求項1〜8の1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量とからなる医薬組成物。
- 請求項1〜8の1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、HIV感染症の治療方法。
- (a)請求項1〜8の1つに記載の化合物、および(b)HIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、およびCCR−5阻害剤からなる群から選ばれる化合物の少なくとも1種の治療上有効量を組み合わせて、治療が必要な患者に投与することからなる、HIV感染症の治療方法。
- 該HIV逆転写酵素阻害剤が、AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、Ro18,893、トロビルジン、MKC−442、HBY097、HBY1293、GW867、ACT、UC−781、UC−782、RD4−2025、MEN10979、AG1549(S1153)、TMC−120、TMC−125、カラノライドA、およびPMPAからなる群から選ばれ、該HIVプロテアーゼ阻害剤が、サキナビル、リトナビル、インデイナビル、アムプレナビル、ネルフィナビル、パリナビル、BMS−232623、GS3333、KNI−413、KNI−272、LG−71350、CGP−61755、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、U−140690、ABT−378、DMP−450、AG−1776、VX−175、MK−944、およびVX−478からなる群から選ばれ、CCR−5阻害剤が、TAK−779(武田)、SC−351125(SCH−C,シェーリング)、およびSCH−D(シェーリング)から選ばれ、融合阻害剤が、T−20およびT1249から選ばれる、請求項11に記載の方法。
- 逆転写酵素阻害剤がAZT、エファビレンツおよび3TCなる群から選ばれ、プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、およびインデイナビルなる群から選ばれる、請求項12に記載の方法。
- 逆転写酵素阻害剤がAZTである請求項13に記載の方法。
- プロテアーゼ阻害剤がインデイナビルである請求項13に記載の方法。
- (a)請求項1〜8の1つに記載の化合物、および(b)HIV逆転写酵素阻害剤およびHIVプロテアーゼ阻害剤なる群から選ばれる化合物の少なくとも1種の治療上有効量を1以上の滅菌容器に含有させてなる、HIV感染症の治療に有用な医薬用キット。
- 治療上有用な請求項1〜8の1つに記載の化合物。
- HIV感染症治療用医薬の製造のための、請求項1〜8の1つに記載の化合物の使用。
- 式(I):
Aは、
PはOまたはSであり、
Rbは、H,F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、C1−4アルキニル、C1−4アルキル−O−、またはC1−4アルキル−NH−であり;
WはNまたはCR3であり;
XはNまたはCR3aであり;
YはNまたはCR3bであり;
ZはNまたはCR3cであり;
ただし、W、X、Y、およびZの2つがNであるときは、残りはN以外のものであり;
R1は0〜7個のハロゲンで置換されたC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択され;
R2は−R2c、−OR2c、−OCHR2aR2b、−OCH2CHR2aR2b、−O(CH2)2CHR2aR2b、−OCHR2aC(R2a)=C(R2b)2、−OCHR2aC(R2a)=C(R2b)2、−OCHR2aC≡C−R2b、−SR2c、−SCHR2aR2b、−SCH2CHR2aR2b、−S(CH2)2CHR2aR2b、−SCHR2aC(R2a)=C(R2b)2、−SCHR2aC(R2a)= (R2b)2、−SCHR2aC≡C−R2b、−NR2aR2c、−NHCHR2aR2b、−NHCH2CHR2aR2b、−NH(CH2)2CHR2aR2b、−NHCHR2aC(R2a)=C(R2b)2、−NHCHR2aC(R2a)= (R2b)2、および−NHCHR2aC≡C−R2bから選択され;
R2aはH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2CH2CH3から選択され;
R2bはHまたはR2cであり;
R2cは0〜3個のR3fで置換されたメチル、0〜2個のR4で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−5アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−5アルキニル、0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜2個のR3dで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3dで置換されている3〜6員へテロ環システムから選択され;
または基−NR2aR2cは、0〜1個の炭素原子がOまたはNR5で置換されている4〜7員環状アミンを示し、
R3は、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、−SO2NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環から選択され;
R3aは、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、−SO2NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環から選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3bは、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、および−SO2NR5R5aから選択され;
またはR3aおよびR3bは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3cは、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、および−SO2NR5R5aから選択され;
またはR3bおよびR3cは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3dは、各々、独立して、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、および−SO2NR5R5aから選択され;
R3eは、各々、独立して、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、および−SO2NR5R5aから選択され;
R3fは各々、独立して、H、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、―OH、―O−R11、0〜2個のR3eで置換された−O−C3−10炭素環基、OCF3、−O(CO)―R13、―OS(O)2−C1−4アルキル、―NR12R12a、−C(O)R13、―NHC(O)R13、―NHSO2R10、および―SO2NR12R12aから選択され;
R4はH、F、Cl、Br、I、0〜2個のR3eで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−10炭素環基、0〜5個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3eで置換されている5〜10員へテロ環システムから選択され;
R5およびR5aは独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
またはR5およびR5aは、それらが結合する窒素原子と共に結合して、0〜1個のOまたはN原子を含む5〜6員環を形成し;
R6はH、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびNR5R5aから選択され;
R7はH、C1−3アルキル、およびC1−3アルコキシから選択され;
R8はH、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシ、(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールオキシ、(C6−10アリール)オキシカルボニル、(C6−10アリール)メチルカルボニル、(C1−4アルキル)カルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールカルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル(C1−4アルコキシ)カルボニル、およびNR5R5a(C1−6アルキル)カルボニルから選択され;
R9はH、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、およびC1−4アルキニルから選択され;
R10はC1−4アルキルおよびフェニルから選択され;
R11はC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキルー置換C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基から選択され;
R12およびR12aは、独立して、H、C1−6アルキル、および0〜2個のR3eで置換されたC3−6炭素環基から選択され;
またはR12およびR12aは結合して、4〜7員へテロ環を形成し;
R13はH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、―O−C2−6アルケニル、―O−C2−6アルキニル、NR12R12a、C3−6炭素環基、および−O−C3−6炭素環基から選択される]
で示される化合物、その立体異性体、または立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(I):
Aは、
PはOまたはSであり、
Rbは、H,F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、C1−4アルキニル、C1−4アルキル−O−、またはC1−4アルキル−NH−であり;
WはNまたはCR3であり;
XはNまたはCR3aであり;
YはNまたはCR3bであり;
ZはNまたはCR3cであり;
ただし、W、X、Y、およびZの2つがNであるときは、残りはN以外のものであり;
R1は0〜7個のハロゲンで置換されたC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択され;
R2は−R2c、−OR2c、−OCHR2aR2b、−OCH2CHR2aR2b、−O(CH2)2CHR2aR2b、−OCHR2aC(R2a)=C(R2b)2、−OCHR2aC(R2a)=C(R2b)2、−OCHR2aC≡C−R2b、−SR2c、−SCHR2aR2b、−SCH2CHR2aR2b、−S(CH2)2CHR2aR2b、−SCHR2aC(R2a)=C(R2b)2、−SCHR2aC(R2a)=(R2b)2、−SCHR2aC≡C−R2b、−NR2aR2c、−NHCHR2aR2b、−NHCH2CHR2aR2b、−NH(CH2)2CHR2aR2b、−NHCHR2aC(R2a)=C(R2b)2、−NHCHR2aC(R2a)= (R2b)2、および−NHCHR2aC≡C−R2bから選択され;
R2aはH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2CH2CH3から選択され;
R2bはHまたはR2cであり;
R2cは0〜2個のR4で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR4で置換されたC2−5アルケニル、0〜1個のR4で置換されたC2−5アルキニル、0〜2個のR3dで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜2個のR3dで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3dで置換されている3〜6員へテロ環システムから選択され;
または基−NR2aR2cは、0〜1個の炭素原子がOまたはNR5で置換されている4〜7員環状アミンを示し、
R3は、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、−SO2NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環から選択され;
R3aは、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、−SO2NR5R5a、およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員へテロ芳香環から選択され;
またはR3およびR3aは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3bは、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、および−SO2NR5R5aから選択され;
またはR3aおよびR3bは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3cは、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、および−SO2NR5R5aから選択され;
またはR3bおよびR3cは一緒になってーOCH2O−を形成し;
R3dは、各々、独立して、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、および−SO2NR5R5aから選択され;
R3eは、各々、独立して、H、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、OCF3、F、Cl、Br、I、−NR5R5a、−NO2、―CN、−C(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)NR5R5a、−NHSO2R10、および−SO2NR5R5aから選択され;
R4はH、R3dF、Cl、Br、I、0〜2個のR3eで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR3eで置換されたC3−10炭素環基、0〜5個のR3eで置換されたフェニル、およびO、N、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み0〜2個のR3eで置換されている5〜10員へテロ環システムから選択され;
R5およびR5aは独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
またはR5およびR5aは、それらが結合する窒素原子と共に結合して、0〜1個のOまたはN原子を含む5〜6員環を形成し;
R6はH、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびNR5R5aから選択され;
R7はH、C1−3アルキル、およびC1−3アルコキシから選択され;
R8はH、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシ、(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールオキシ、(C6−10アリール)オキシカルボニル、(C6−10アリール)メチルカルボニル、(C1−4アルキル)カルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C6−10アリールカルボニルオキシ(C1−4アルコキシ)カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル(C1−4アルコキシ)カルボニル、およびNR5R5a(C1−6アルキル)カルボニルから選択され;
R9はH、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、およびC1−4アルキニルから選択され;
R10はC1−4アルキルおよびフェニルから選択される]
で示される化合物、その立体異性体、または立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩。
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