JP2004532793A - Tricyclic 2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

Abstract

で表される三環式２−ピリドン化合物または立体異性体、立体異性体混合物、またはその医薬的に許容される塩、および同化合物を含有する医薬組成物および診断用キット、およびウイルス治療用にまたはアッセイ標準薬または試薬として同化合物を使用する方法に関する。The present application provides compounds of formula (I) useful as HIV reverse transcriptase inhibitors:
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A tricyclic 2-pyridone compound represented by or a stereoisomer, a stereoisomer mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition and a diagnostic kit containing the compound, and a virus treatment. Or a method of using the same as an assay standard drug or reagent.

Description

［式中、Ｘはハロゲン、Ｚは０である］
で示されるベンズオキサジノン類からなる非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が開示されている。
【００１１】
ヨーロッパ特許第０５３０９９４号およびＷＯ９３／０４０４７号には、式（Ａ）：
【化１０】

［式中、Ｇは種々の基、Ｒ^３およびＲ^４はＨ、Ｚは０、Ｒ^２は非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環基、置換していてもよいアリール、Ｒ^１は置換アルキルを含む種々の基である］
で示されるキナゾリノン類からなるＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が開示されている。
【００１２】
ＷＯ９５／１２５８３号にも、式ＡのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が開示されている。この公開公報において、Ｇは種々の基、Ｒ^３およびＲ^４はＨ、Ｚは０、Ｒ^２は置換アルケニルまたは置換アルキニル、Ｒ^１はシクロアルキル、アルキニル、アルケニル、またはシアノである。ＷＯ９５／１３２７３号にはＷＯ９５／１２５８３号の化合物の１つである、（Ｓ）−（−）−６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−４−（（２−ピリジル）エチニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンの不斉合成が記載されている。
【００１３】
上記のようなキナゾリノン類の合成方法は、下記の文献に詳細に記載されている：ホウピス等（Ｈｏｕｐｉｓ ｅｔ ａｌ．）， Ｔｅｔｒ． Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５（３７）， ６８１１−６８１４； ツッカー等（Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．）， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７， ２４３７−２４４４；およびハフマン等（Ｈｕｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．）， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， １５９０−１５９４。
【００１４】
ドイツ特許第４３２０３４７号には、式：
【化１１】

［式中、Ｒはフェニル、炭素環基、またはヘテロ環基である］
で示されるキナゾリノン類が開示されている。この種の化合物は本発明の１部を構成するものではない。
【００１５】
逆転写酵素阻害剤が一般に成功してはいるが、なお、ＨＩＶ患者が所定の阻害剤に対して耐性を持つようになることが知られている。このように、ＨＩＶに対してさらに有効な阻害剤の開発が強く求めらている。
【００１６】
（発明の概要）
したがって、本発明の１つの目的は、新規な逆転写酵素阻害剤を提供するものである。
【００１７】
本発明の他の目的は、本発明の化合物（その治療上許容される塩を含む）の少なくとも１種の治療的に有効な量を治療が必要な宿主に投与することからなる、新規なＨＩＶ感染症の治療方法を提供するものである。
【００１８】
本発明のさらに他の目的は、（ａ）本発明の化合物の１種、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およぶＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群から選らばれる１種または２種以上の治療的に有効な組み合わせを治療が必要な宿主に投与することからなる、新規なＨＩＶ感染症の治療方法を提供するものである。
【００１９】
本発明のさらに他の目的は、治療上許容される担体および本発明の化合物またはその治療上許容される塩の少なくとも１種の治療的に有効な量からなる、逆転写酵素阻害活性を有する医薬組成物を提供するものである。
【００２０】
本発明のさらに他の目的は、治療上有用な新規な三環式２−ピリドン化合物を提供するものである。
【００２１】
本発明のさらに他の目的は、ＨＩＶ感染症治療用医薬を製造するための新規な三環式２−ピリドン化合物の使用を提供するものである。
【００２２】
以下の詳細な記載から明らかにされるであろうこれらおよび他の目的は、式（Ｉ）：
【化１２】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは以下に定義されるとおりである］で示される化合物、その立体異性体、立体異性体の混合物、複合体、プロドラッグ、または医薬上許容される塩が、逆転写酵素阻害剤として有効であるとの本発明者らの発見に基づいて完成されたものである。
【００２３】
（発明の好ましい態様の説明）
［１］このように、１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１３】

［式中、
Ａは、
【化１４】

から選択される環式基であり、
ＰはＯまたはＳであり、
Ｒ^ｂは各々、独立して、Ｈ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルケニル、Ｃ_１−４アルキニル、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−、またはＣ_１−４アルキル−ＮＨ−、ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^ｃは各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルケニル、およびＣ_１−４アルキニルから選択され；
ＷはＮまたはＣＲ^３であり；
ＸはＮまたはＣＲ^３ａであり；
ＹはＮまたはＣＲ^３ｂであり；
ＺはＮまたはＣＲ^３ｃであり；
ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの２つがＮであるときは、残りはＮ以外のものであり；
【００２４】
Ｒ^１は０〜９個のハロゲンで置換されたＣ_１−４アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、およびＣＮから選択され；
Ｒ^２は０〜３個のＲ^３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^４で置換されたＣ_２−５アルケニル、０〜１個のＲ^４で置換されたＣ_２−５アルキニル、０〜２個のＲ^３ｄで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ^３ｄで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^３ｄで置換されている３〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＯ_２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、―（ＣＨ_２）_ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、―（ＣＨ_２）_ｔＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、―Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、―ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環基から選択され；
Ｒ^３ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＯ_２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、―（ＣＨ_２）_ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、―（ＣＨ_２）_ｔＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、―Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、―Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、―ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環基から選択され；
またはＲ^３およびＲ^３ａは一緒になってーＯＣＨ_２Ｏ−を形成し；
Ｒ^３ｂはＨ、Ｃ_１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＯ_２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、および―ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
またはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒になってーＯＣＨ_２Ｏ−を形成し；
Ｒ^３ｃはＨ、Ｃ_１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＯ_２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、および―ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
またはＲ^３ｂおよびＲ^３ｃは一緒になってーＯＣＨ_２Ｏ−を形成し；
Ｒ^３ｄは各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＯ_２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、および―ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
Ｒ^３ｅは各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、―ＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＯ_２、―ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、―ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、―ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、および―ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
Ｒ^３ｆは各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ^１１、ＯＣＦ_３、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ^１３、―ＯＳ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、―ＮＲ^１２Ｒ^１２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、―ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、―ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、および―ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２ａから選択され；
【００２５】
Ｒ^４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_１−６アルキル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−１０炭素環基、０〜５個のＲ^３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^３ｅで置換されている５〜１０員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^５およびＲ^５ａは独立して、ＨおよびＣ_１−４アルキルから選択され；
またはＲ^５およびＲ^５ａは、それらが結合する窒素原子と共に結合して、０〜１個のＯまたはＮ原子を含む５〜６員環を形成し；
Ｒ^６はＨ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
Ｒ^７はＨ、Ｃ_１−３アルキル、およびＣ_１−３アルコキシから選択され；
Ｒ^８はＨ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ、（Ｃ_６−１０アリール）オキシカルボニル、（Ｃ_６−１０アリール）メチルカルボニル、（Ｃ_１−４アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ_６−１０アリールカルボニルオキシ（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニル、およびＮＲ^５Ｒ^５ａ（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルから選択され；
Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルケニル、Ｃ_１−４アルキニル、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ、（Ｃ_６−１０アリール）オキシカルボニル、（Ｃ_６−１０アリール）メチルカルボニル、（Ｃ_１−４アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ_６−１０アリールカルボニルオキシ（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニル、およびＮＲ^５Ｒ^５ａ（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルから選択され；
【００２６】
Ｒ^１０はＣ_１−４アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ^１１はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−６シクロアルキルー置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−６炭素環基から選択され；
Ｒ^１２およびＲ^１２ａは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−６シクロアルキルー置換Ｃ_１−６アルキル、および０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−６炭素環基から選択され；
またはＲ^１２およびＲ^１２ａは結合して、４〜７員へテロ環を形成し；
Ｒ^１３はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、―Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、―Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、ＮＲ^１２Ｒ^１２ａ、Ｃ_３−６炭素環基、および−Ｏ−Ｃ_３−６炭素環基から選択され；
ｔは１および２から選択される］
で示される化合物、その立体異性体、または立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。
【００２７】
［２］ 好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、Ｒ^２が０〜３個のＲ^３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたＣ_１−５アルキル、０〜２個のＲ^４で置換されたＣ_２−５アルケニル、０〜１個のＲ^４で置換されたＣ_２−５アルキニル、０〜２個のＲ^３ｄで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ^３ｄで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^３ｄで置換されている３〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ^３およびＲ^３ａは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ^５Ｒ^５ａ、ＮＯ_２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員へテロ芳香環基から選択され；
またはＲ^３およびＲ^３ａは一緒になってーＯＣＨ_２Ｏ−を形成し；
Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが、各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ^５Ｒ^５ａ、ＮＯ_２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
またはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒になってーＯＣＨ_２Ｏ−を形成し；
Ｒ^４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−１０炭素環基、０〜５個のＲ^３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システムから選択され；
Ｒ^５およびＲ^５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ_３およびＣ_２Ｈ_５から選択され；
Ｒ^６がＨ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５およびＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；および
Ｒ^７がＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５ 、およびＯＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択される、
化合物を提供するものである。
【００２８】
［３］ 他の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、ＰがＯであり、
環Ａが、
【化１５】

であり、
Ｒ^ｂが各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル−ＮＨ−、ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^ｃがＨおよびメチルから選択され；
ＷがＣＲ^３であり；
ＸがＣＲ^３ａであり；
ＹがＣＲ^３ｂであり；
ＺがＣＲ^３ｃであり；
Ｒ^１が、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ^２が０〜３個のＲ^３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたＣ_１−３アルキル、０〜２個のＲ^４で置換されたＣ_２−３アルケニル、０〜１個のＲ^４で置換されたＣ_２−３アルキニル、および０〜２個のＲ^３ｄで置換されたＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが、各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ^５Ｒ^５ａ、ＮＯ_２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
またはＲ^３およびＲ^３ａは一緒になってーＯＣＨ_２Ｏ−を形成し；
Ｒ^３ｅが各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、―ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、―ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、および―ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
Ｒ^３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、―ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ^１１、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ^１３、−ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、および―ＮＲ^１２Ｒ^１２ａから選択され；
Ｒ^４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、０〜１個のＲ^３ｅで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−５炭素環基、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ^３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ^５およびＲ^５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ_３およびＣ_２Ｈ_５から選択され；
Ｒ^６がＨ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５およびＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
Ｒ^７がＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_３、およびＯＣ_２Ｈ_５から選択され；
Ｒ^８がＨであり；
Ｒ^９がＨ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルであり；
Ｒ^１１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、および０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−６炭素環基（該Ｃ_３−６炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる）から選択され；そして
Ｒ^１２およびＲ^１２ａが、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、および０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−６炭素環基（該Ｃ_３−６炭素環基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれる）から選択される、
化合物を提供するものである。
【００２９】
［４］ 他の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、Ｒ^２が０〜３個のＲ^３ｆで置換されたメチル、１個のＲ^４で置換されたＣ_１−３アルキル、１個のＲ^４で置換されたＣ_２−３アルケニル、および１個のＲ^４で置換されたＣ_２−３アルキニルから選択され；
Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが、各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ^５Ｒ^５ａ、ＮＯ_２、―ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
またはＲ^３およびＲ^３ａは一緒になってーＯＣＨ_２Ｏ−を形成し；
Ｒ^３ｅが各々、独立して、ＣＨ_３、―ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、および―ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
Ｒ^３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、―ＯＨ、―ＣＮ、―Ｏ−Ｒ^１１、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ^１３、および―ＮＲ^１２Ｒ^１２ａ 、−ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、および−ＯＳ（Ｏ）_２メチルから選択され；
Ｒ^４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ_３，ＣＨ_２ＣＨ_３，０〜１個のＲ^３ｅで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ^３ｅで置換された１−メチルシクロプロピル、０〜１個のＲ^３ｅで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ^３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ^５およびＲ^５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ_３およびＣ_２Ｈ_５から選択され；
Ｒ^６がＨ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５およびＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
Ｒ^７がＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_３、およびＯＣ_２Ｈ_５から選択され；そして
Ｒ^９がＨおよびメチルから選択される、
化合物を提供するものである。
【００３０】
［５］ 他の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、 Ｒ^２が０〜２個のＲ^３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたエチル、０〜２個のＲ^４で置換されたプロピル、０〜２個のＲ^４で置換されたエテニル、０〜２個のＲ^４で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ^４で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ^４で置換されたエチニル、０〜２個のＲ^４で置換された１−プロピニル、０〜２個のＲ^４で置換された２−プロピニル、および０〜１個のＲ^３ｄで置換されたシクロプロピルから選択され；
Ｒ^３ｅが各々、独立して、ＣＨ_３、―ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、および―ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
Ｒ^４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、０〜１個のＲ^３ｅで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ^３ｅで置換された１−メチルシクロプロピル、０〜１個のＲ^３ｅで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ^３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ^５およびＲ^５ａが独立して、Ｈ、ＣＨ_３およびＣ_２Ｈ_５から選択され；
Ｒ^６がＨ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５およびＮＲ^５Ｒ^５ａから選択され；
Ｒ^７がＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_３、およびＯＣ_２Ｈ_５から選択され；そして
Ｒ^８がＨである、
化合物を提供するものである。
【００３１】
［６］ 他の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）において、Ｒ^１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、およびヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ^２が０〜２個のＲ^３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたエチル、０〜１個のＲ^４で置換されたプロピル、０〜２個のＲ^４で置換されたエテニル、０〜２個のＲ^４で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ^４で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ^４で置換されたエチニル、０〜２個のＲ^４で置換された１−プロピニルから選択され；
Ｒ^３、Ｒ^３ｂ、およびＲ^３ｃがＨであり、
Ｒ^３ｅがＣＨ_３であり；
Ｒ^３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ^１１、−ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、および―ＮＲ^１２Ｒ^１２ａ から選択され；
Ｒ^４がＨ、０〜１個のＲ^３ｅで置換されたシクロプロピル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ^３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択され；
Ｒ^１２およびＲ^１２ａが、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、および０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−６炭素環基（該Ｃ_３−６炭素環基がシクロプロピルから選ばれる）から選択される、
化合物を提供するものである。
【００３２】
［７］本発明の好ましい化合物は、式（Ｉｃ）：
【化１６】

で示される化合物である。
【００３３】
［８］ 本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物が表１に示される化合物から選択されるものである。
７−フルオロ−２−メチル−５−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−シクロプロピルエチニル）−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−ブチル−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−ピリジルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（イソプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（３−ピリジルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（４−ピリジルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（３−プロピニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−ピリジルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−（２−ピリジル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−クロロ−７−フルオロ−５−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（３−プロペニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
【００３４】
５−（２−シクロプロピルエチル）−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（エチニル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−エトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−ブチル−７−クロロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−ピリジルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−シクロプロピルエチニル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−プロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−プロピルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロブチルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソブチルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
【００３５】
７−シアノ−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−シアノ−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロピルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロパンスルフィニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｔ−ブチルスルフィニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（メチルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（エチルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロピルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（イソプロピルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｔ−ブチルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（シクロブトキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロブトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピルメトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−メチル−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−メチル−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−シアノ−３−メチル−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−２−メチル−５−（イソプロポキシメチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３，７−ジクロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，７−ジクロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（エトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−シアノ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−（ヒドロキシメチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−ジフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（イソプロポキシメチル）−５−ジフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
【００３６】
５−（ｎ−ブチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（ｎ−ブチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−シアノ−５−（ｎ−ブチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−（エトキシメチル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（アリル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−メチル−１−プロペニル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（１−プロピニル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シアノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（エチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（メチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−エトキシエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ペンチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソブチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ビニル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イミダゾリルエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ピラゾリルエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（１，２，４−トリアゾリルエチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロピルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロポキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（メチルエチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（イソプロピルエチルアミノ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
【００３７】
５−（２−（ピロリジニル）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（メトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロポキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（３−ペンタニルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ジメトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピルメチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（アリルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ジエトキシメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−（プロピル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ブチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（イソプロポキシ）エチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロピルアミノメチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（イソプロポキシメチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−エトキシエチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ｓｅｃ−ブチルアミノメチル）−７−フルオロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロペンチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロブチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ジメチルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（ピロリジニルメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピルアミノメチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジメトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジエトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−（１， ３−ジオキソラニル） メチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；および
５−（２−（メトキシ）エチル）−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン。
【００３８】
本発明はまた、医薬的に許容できる担体と式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量とからなる医薬組成物を提供するものである。
【００３９】
本発明の化合物からなる組成物または使用方法は、本発明の化合物または立体異性体、または立体異性体の混合物、その複合体、結晶形、プロドラッグ、および医薬的に許容される塩からなる、組成物および使用方法を含む。
【００４０】
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効量を治療が必要な宿主に投与することからなる、ＨＩＶ感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【００４１】
他の態様では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群から選ばれる化合物の少なくとも１種の治療上有効量を組み合わせて、治療が必要な患者に投与することからなる、ＨＩＶ感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【００４２】
他の態様では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＣＣＲ−５阻害剤、および融合阻害剤からなる群から選ばれる化合物の少なくとも１種の治療上有効量を組み合わせて、治療が必要な患者に投与することからなる、ＨＩＶ感染症の新規な治療方法を提供するものである。
【００４３】
上記ＨＩＶ感染症の治療方法に有用な好ましい逆転写酵素阻害剤は、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、Ｒｏ１８，８９３、トロビルジン、ＭＫＣ−４４２、ＨＢＹ０９７、ＨＢＹ１２９３、ＧＷ８６７、ＡＣＴ、ＵＣ−７８１、ＵＣ−７８２、ＲＤ４−２０２５、ＭＥＮ１０９７９、ＡＧ１５４９（Ｓ１１５３）、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５、カラノライドＡ、およびＰＭＰＡからなる群から選ばれる。上記ＨＩＶ感染症の治療方法に有用な好ましいプロテアーゼ阻害剤は、サキナビル、リトナビル、インデイナビル、アムプレナビル、ネルフィナビル、パリナビル、ＢＭＳ−２３２６２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＶＸ−１７５、ＭＫ−９４４、およびＶＸ−４７８からなる群から選ばれ、ＣＣＲ−５阻害剤は、ＴＡＫ−７７９（武田）、ＳＣ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ，シェーリング）、およびＳＣＨ−Ｄ（シェーリング）から選ばれ、融合阻害剤はＴ−２０およびＴ１２４９から選ばれる。
【００４４】
さらに好ましい態様では、該逆転写酵素阻害剤がＡＺＴ、エファビレンツおよび３ＴＣなる群から選ばれ、プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、およびインデイナビルなる群から選ばれる。
【００４５】
さらに好ましい態様では、該逆転写酵素阻害剤がＡＺＴである。
【００４６】
他のさらに好ましい態様では、該プロテアーゼ阻害剤がインデイナビルである。
【００４７】
他の態様では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤なる群から選ばれる化合物の少なくとも１種の治療上有効量を１以上の滅菌容器に含有させてなる、ＨＩＶ感染症の治療に有用な医薬用キットを提供するものである。
【００４８】
他の態様では、本発明は、治療上有用な新規な三環式２−ピリドン化合物を提供するものである。
【００４９】
他の態様では、本発明は、ＨＩＶ感染症治療用医薬を製造するための新規な三環式２−ピリドン化合物の使用を提供するものである。
【００５０】
他の態様では、本発明は、環Ａが、
【化１７】

のものを提供するものである。
【００５１】
他の態様では、本発明は、環Ａが、
【化１８】

のものを提供するものである。
【００５２】
他の態様では、本発明は、Ｒ^１がＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、およびＣＨＦ_２のものを提供するものである。
【００５３】
他の態様では、本発明は、Ｒ^１がＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、およびシクロプロピルのものを提供するものである。
【００５４】
他の態様では、本発明は、Ｒ^１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルのものを提供するものである。
【００５５】
他の態様では、本発明は、Ｒ^１がＣＮおよびヒドロキシメチルのものを提供するものである。
【００５６】
他の態様では、本発明は、Ｒ^２が、０〜３個のＲ^３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたＣ_１−５アルキル、０〜２個のＲ^４で置換されたＣ_２−５アルケニル、０〜１個のＲ^４で置換されたＣ_２−５アルキニル、０〜２個のＲ^３ｄで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ^３ｄで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^３ｄで置換されている３〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択されるものを提供するものである。
【００５７】
他の態様では、本発明は、Ｒ^２が、０〜３個のＲ^３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたＣ_１−３アルキル、０〜２個のＲ^４で置換されたＣ_２−３アルケニル、０〜１個のＲ^４で置換されたＣ_２−３アルキニル、および０〜２個のＲ^３ｄで置換されたＣ_３−６シクロアルキルから選択されるものを提供するものである。
【００５８】
他の態様では、本発明は、Ｒ^２が、０〜３個のＲ^３ｆで置換されたメチル、１個のＲ^４で置換されたＣ_１−３アルキル、１個のＲ^４で置換されたＣ_２−３アルケニル、および１個のＲ^４で置換されたＣ_２−３アルキニルから選択されるものを提供するものである。
【００５９】
他の態様では、本発明は、Ｒ^２が、０〜２個のＲ^３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたエチル、０〜２個のＲ^４で置換されたプロピル、０〜２個のＲ^４で置換されたエテニル、０〜２個のＲ^４で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ^４で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ^４で置換されたエチニル、０〜２個のＲ^４で置換された１−プロピニル、０〜２個のＲ^４で置換された２−プロピニル、および０〜１個のＲ^３ｄで置換されたシクロプロピルから選択されるものを提供するものである。
【００６０】
他の態様では、本発明は、Ｒ^２が、０〜２個のＲ^３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたエチル、０〜１個のＲ^４で置換されたプロピル、０〜２個のＲ^４で置換されたエテニル、０〜２個のＲ^４で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ^４で置換された２−プロペニル、０〜２個のＲ^４で置換されたエチニル、および０〜２個のＲ^４で置換された１−プロピニルから選択されるものを提供するものである。
【００６１】
他の態様では、本発明は、Ｒ^２が、０〜２個のＲ^３ｆで置換されたメチル、０〜２個のＲ^４で置換されたメチル、および０〜２個のＲ^４で置換されたエチルから選択されるものを提供するものである。
【００６２】
他の態様では、本発明は、Ｒ^２がＲ^２ｃのものを提供するものである。
【００６３】
他の態様では、本発明は、Ｒ^３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ^１１、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ^１３、−ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、および―ＮＲ^１２Ｒ^１２ａから選択されるものを提供するものである。
【００６４】
他の態様では、本発明は、Ｒ^３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、―ＯＨ、ＣＮ、―Ｏ−Ｒ^１１、−Ｏ（ＣＯ）―Ｒ^１３、および―ＮＲ^１２Ｒ^１２ａ、−ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、および―ＯＳ（Ｏ）_２メチルから選択されるものを提供するものである。
【００６５】
他の態様では、本発明は、Ｒ^３ｆが各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、―ＯＨ、―Ｏ−Ｒ^１１、−ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、および―ＮＲ^１２Ｒ^１２ａから選択されるものを提供するものである。
【００６６】
他の態様では、本発明は、Ｒ^４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−６炭素環基、０〜５個のＲ^３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ^３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システムから選択されるものを提供するものである。
【００６７】
他の態様では、本発明は、Ｒ^４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、０〜１個のＲ^３ｅで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたＣ_３−５炭素環基、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ^３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択されるものを提供するものである。
【００６８】
他の態様では、本発明は、Ｒ^４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、０〜１個のＲ^３ｅで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ^３ｅで置換された１−メチル−シクロプロピル、０〜１個のＲ^３ｅで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ^３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択されるものを提供するものである。
【００６９】
他の態様では、本発明は、Ｒ^４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、０〜１個のＲ^３ｅで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲ^３ｅで置換された１−メチル−シクロプロピル、０〜１個のＲ^３ｅで置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ^３ｅで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ^３ｅで置換されている５〜６員へテロ環システム（該ヘテロ環システムが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−ジオキサニルから選ばれる）から選択されるものを提供するものである。
【００７０】
他の態様では、本発明は、Ｒ^８がＨのものを提供するものである。
【００７１】
他の態様では、本発明は、Ｒ^９がＨ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルのものを提供するものである。
【００７２】
本発明はその精神および本質から逸脱しない限り他の特定の形態も発明の態様となり得る。本発明はまたここに記載の好ましい態様のすべての組み合わせも含むものである。本発明のいかなるおよびすべての態様は他の態様と合わせて本発明のより好ましい態様をもさらに採りうるものと理解すべきである。さらに、ある態様の１つの要素を他のいずれかの態様のいずれかまたはすべての要素と組合わせることにより追加の態様となりうる。
【００７３】
（定義）
本発明の化合物は、不斉に置換された原子を含み、光学活性体またはラセミ体として単離されてもよい。光学活性体をいかに調製するかの技術、例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成による技術はよく知られている。特定の立体化学または異性体が特に示されていない限り、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体が意図されている。本明細書に開示の化合物のすべての互変異性体は本発明に含まれる。
【００７４】
本明細書で用いられる用語「三環式２−ピリドン」とは、式Ｉの化合物として表される化合物の５，１０−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，７］ナフチリジン−１−オンを含むものである。
【００７５】
本発明の方法は、少なくとも、数グラムスケール、キログラムスケール、数キログラムスケール、または工業的スケールで実施するものと考えられている。本明細書で用いられる数グラムスケールとは、好ましくは、少なくとも１個の出発物質が、１０グラムまたはそれ以上、より好ましくは少なくとも５０グラムまたはそれ以上、さらに好ましくは少なくとも１００グラムまたはそれ以上、のスケールである。ここで用いられる数キログラムスケールとは、少なくとも１個の出発物質が、１キログラムを超えた量で用いられることを意味する。ここで用いる工業的スケールとは、実験的スケール以外であって、臨床実験または消費者へ販売するために十分なスケールを意味する。
【００７６】
本発明は、本発明の化合物にある原子のすべてのアイソトープを含むものである。アイソトープとは、同じ原子数を持ちながら異なった質量数を有する原子を含む。一般的例示であって、それらに限定されないが、水素のアイソトープはトリチウムおよび重水素である。炭素のアイソトープはＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００７７】
本明細書で用いられる用語「置換されている」とは、指定された原子上のいずれか一つまたはそれ以上の水素が、示された基からの選択官能基で置換され、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物となるように調製されることを意味する。置換基がケト体（すなわち、＝Ｏ）である場合は、原子上の２つの水素が置換されることである。環系（たとえば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または２重結合で置換されているとゆうときは、そのカルボニル基または２重結合が環の一部に（すなわち、その中に）あることを意味する。
【００７８】
あらゆる記号（例えば、Ｒ^ｂ）が化合物のあらゆる構成や式で複数回発生するとき、各場合での定義は他のすべての場合の定義と独立している。従って、例えば、基が０〜２個のＲ^４で置換されることが示されるとき、当該基は適宜２までのＲ^４基で置換されていてもよく、各場合のＲ^４はＲ^４の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００７９】
置換基の結合が環上の２つの原子を結ぶ結合にクロスして示されている場合は、かかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が示された式の化合物の残基と結合する場合に介すべき原子を指定せずに、その置換基をリストしているときは、かかる置換基は該置換基内のいずれの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００８０】
本明細書で用いられる以下の用語および表現は以下に示す意味である。
【００８１】
本明細書で用いられる「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。例を示せば、用語「Ｃ_１−１０アルキル」はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、およびＣ_１０アルキル基を含むことを意味する。「Ｃ_１−４アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、およびＣ_４アルキル基を含むことを意味する。アルキルの例としては、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが挙げられる。「ハロアルキル」とは、１またはそれ以上のハロゲン（例えば、−Ｃ_ｖＦ_ｗ、式中ｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（２ｖ＋１））で置換されている、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。ハロアルキルの例としては、それらに限定はされないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。
【００８２】
「アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合する、特定の数の炭素原子を有する上記アルキルを意味する。「Ｃ_１−１０アルコキシ」とは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、およびＣ_１０アルコキシ基を含むことを意味する。アルコキシの例としては、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが挙げられる。「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル等の飽和環基を含むことを意味する。Ｃ_３−７シクロアルキルは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、およびＣ_７シクロアルキル基を含むことを意味する。
【００８３】
「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエテニル、プロペニルなどが挙げられる。Ｃ_２−１０アルケニルは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、およびＣ_１０アルケニル基を含むことを意味する。「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の三重炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエチニル、プロピニルなどが挙げられる。Ｃ_２−１０アルキニルは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、およびＣ_１０アルキニル基を含むことを意味する。
【００８４】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、、ブロモ、およびヨードをいう。「対イオン（カウンターイオン）」とは、クロライド、ブロマイド、ハイドロキサイド、アセテート、サルフェート等の、小さな負電荷種を意味する。
【００８５】
本明細書で用いられる「アリール」または「芳香族残基」とは、フェニルまたはナフチル等の、特定数の炭素原子を有する芳香族基を意味する。本明細書で用いられる「炭素環」または「炭素環残基」とは、いずれの安定な３、４、５、６、または７員の単環または二環、または７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環または三環を意味し、それらはいずれも飽和、部分的な不飽和、または芳香族であってよい。かかる炭素環の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００８６】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環システム」とは、安定な５、６、または７員の単環または二環、または７、８、９、または１０員の二環性へテロ環を意味し、それらは飽和、部分的な不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子から成っており、上述のヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合した二環基のいずれも含むことを意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい。オキソ基は、窒素へテロ原子上の置換基でＮ−オキシドを形成していてもよい。ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子にその付属基が結合し、結果として安定な構造を取ってもよい。本明細書で記述されるヘテロ環は、生じる化合物が安定であるなら、炭素原子上または窒素原子上で置換されていてもよい。特に記載があれば、ヘテロ環上の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環上のＳおよびＯの全数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが望ましい。本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環システム」とは、安定な５、６または７員の単環または二環、または７、８、９、または１０員の二環式へテロ環式芳香族環を意味し、それらは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子から成っていることを意味する。芳香族へテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが好ましい。
【００８７】
ヘテロ環の例としては、これらに限られないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル， ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ヂオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、 イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００８８】
本明細書で用いられる「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」は、ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）のヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤の両者を含むことを意味する。ヌクレオシドＲＴ阻害剤の例は、それらに限定はされないが、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、ＰＭＰＡ，および３ＴＣが挙げられる。非ヌクレオシドＲＴ阻害剤の例は、それらに限定はされないが、デラビルジン（ファルマシア・アンド・アップジョン、Ｕ９０１５２Ｓ）、エファビレンツ（デユポン）、ネビラピン（ベーリンガー ・インゲルハイム ）、Ｒｏ１８，８９３（ロッシュ）、トロビルジン（リリー）、ＭＫＣ−４４２（トライアングル）、ＨＢＹ０９７（ヘキスト）、ＨＢＹ１２９３（ヘキスト）、ＧＷ８６７（グラクソ・ウェルカム）、ＡＣＴ（コリアン・リサーチ・インステイチュート）、ＵＣ−７８１（レガ・インステイチュート）、ＵＣ−７８２（レガ・インステイチュート）、ＲＤ４−２０２５（東ソー株式会社）、ＭＥＮ１０９７９（メラリニ・ファルマシューテイチ）、ＡＧ１５４９（Ｓ１１５３；アグロン）、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５、およびカラノライドＡからなる群から選ばれる。
【００８９】
本明細書で用いられる「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する化合物を含むことを意味している。その例は、それらに限定されないが、サキナビル（ロッシュ、Ｒｏ３１−８９５９）、リトナビル（アボット、ＡＢＴ−５３８）、インデイナビル（メルク、ＭＫ−６３９）、アムプレナビル（ベルテックス／グラクソ・ウェルカム）、ネルフィナビル（アグロン、ＡＧ−１３４３）、パリナビル（ベーリンガー ・インゲルハイム ）、ＢＭＳ−２３２６２３（ブリストルーマイヤーズ・スクイブ）、ＧＳ３３３３（ジリード・サイエンシス）、ＫＮＩ−４１３（ジャパンエナジー）、ＫＮＩ−２７２（ジャパンエナジー）、ＬＧ−７１３５０（ＬＧケミカル）、ＣＧＰ−６１７５５（チバーガイギー）、ＰＤ１７３６０６（パーク・デイビス）、ＰＤ１７７２９８（パーク・デイビス）、ＰＤ１７８３９０（パーク・デイビス）、ＰＤ１７８３９２（パーク・デイビス）、Ｕ−１４０６９０（ファルマシア・アンド・アップジョン）、チプラナビル（ファルマシア・アンド・アップジョン、Ｕ―１４０６９０）、ＤＭＰ−４５０（デユポン）、ＡＧ−１７７６、ＶＸ−１７５、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８およびＡＢＴ−３７８を含む。追加の例としては、ＷＯ９３／０７１２８号、ＷＯ９４／１９３２９号、ＷＯ９４／２２８８４０号、およびＰＣＴ出願番号ＵＳ９６／０３４２６号に開示の環状プロテアーゼ阻害剤を含む。
【００９０】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」とは、ここに開示の化合物の誘導体であって、親化合物をその酸または塩基の塩を作って修飾したものである。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限られないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩等が含まれる。医薬的に許容される塩は、例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パーモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二硫酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から得られる塩が含まれる。
【００９１】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的に、かかる塩は、水中または有機溶媒中、または２つの溶媒の混液中（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系が好ましい）で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を適当な塩基または酸の化学量論量と反応させることで調製される。適当な塩のリストは、レミントンの薬学［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５， ｐ． １４１８］に記載されており、その開示を本明細書に引用する。
【００９２】
本明細書において、「医薬的に許容される」とは、健全な医学的評価の範囲において、ヒトおよび動物の組織に接触して用いられた場合に、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、利益／リスクの妥当な比で釣り合いが取れたこれらの化合物、物質、組成物、および／または製剤を示すものとして本明細書では用いられている。
【００９３】
プロドラッグは薬学分野（例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、工業化など）の多くの望ましい特質を高めることで知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形態で与えてもよい。従って、本発明は現にクレームされる化合物のプロドラッグ、同プロドラッグのデリバリー方法および同プロドラッグを含む組成物をカバーすることを意味する。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類に投与されたとき、本発明の活性な親の薬物をインビボで放出するような共有結合している担体を含む意味である。本発明のプロドラッグは、ルーチンの操作またはインビボのいずれかでその修飾が開裂して親化合物になるように、化合物の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、本発明のプロドラッグが哺乳類に投与されたとき、開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ、または遊離のスルフヒドリル基になるような、本発明の化合物に含まれるヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基が何らかの基と結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、これらに限られないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。Ｒ^８およびＲ^９におけるプロドラッグの例は、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ_６−１０アリールメチルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１０アリールカルボニルオキシ−Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニル−Ｃ_１−４アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００９４】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度への単離精製および効き目のある治療剤への製剤化に耐えるような十分に丈夫である化合物を示すことを意味する。安定な化合物がとくに本発明では考慮されている。
【００９５】
「置換」とは、「置換」なる語が用いられている表現で示されている原子上の１またはそれ以上の水素原子が、示された基から選ばれる置換基により置換したものであって（ただし、示された基の通常の原子価を超えない）、置換物が安定な化合物であるものを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）であるとき、その原子上の２つの水素原子が置換される。
【００９６】
「治療上有効量」とは、宿主におけるＨＩＶ感染の阻害またはＨＩＶ感染症の治療に有効な、本発明の化合物単独の量、クレームされた化合物の組み合わせの量、または他の活性化合物との組み合わせにおける本発明の化合物の量を含むことを意味する。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせが好ましい。相乗効果とは、チョウおよびタラレイの文献（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ， Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． ２２：２７−５５ （１９８４））に記載されるように、それらの化合物の組み合わせを投与したときの効果（この場合は、ＨＩＶ複製の阻害効果）が、それらの化合物を単剤として単独で投与した場合の相加効果よりも大きいことを示す。一般に、相乗効果は、化合物の最適下限濃度において最も明瞭に示される。相乗効果は、組み合わせによって、個々の成分のものに比べて、より低い細胞毒性、増大した抗ウイルス活性、または他の有利な効果として現れる。
【００９７】
本明細書において、「治療する」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾病状態の処置を意味しており、（ａ）哺乳動物において生じる疾病状態を予防する、特に、哺乳動物が疾病状態になる素因にあるが、未だそのように診断されていないとき、それを予防する、（ｂ）その疾病状態を阻止する、すなわち、それが進展するのを抑止する、および／または（ｃ）疾病状態を解消する、すなわち、疾病状態の緩解をもたらすことを含む。
【００９８】
本発明の他の特徴は、以下の発明の具体例による具体的態様の説明によって明らかにするが、それらに限定されるものではない。
【００９９】
（合成）
式Ｉの化合物は、後述の反応および技術を用いて合成できる。反応は用いる試薬および物質に対して適切であり、行われる変換に適切である溶媒中行われる。有機合成の当業者に理解されているように、分子に存する官能基性は提示される変換と一致すべきである。このことは、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を修正したり、またはある特別の工程反応式を別のものと比較して選択したりする判断が時々要求される。本分野のあらゆる合成工程の計画における別の主要な配慮は、本発明で記載された化合物に存する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であるということも認識されている。熟練の技術者にとっての多くの選択肢を記載した権威ある記述書には、グリーンとウッツの著書がある［Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１］。
【０１００】
反応式１
【化１９】

反応式１には、適当に置換された２−アミノ安息香酸（式中、ＲはＲ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、およびＲ^３ｃを表す）からケトアニリンを合成する方法を図示している。該酸化合物は、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド誘導体に変換され、次いで置換してＲ_１置換したケトン体が得られる。該ケトアニリン体は、ここで請求項としている化合物の有用な中間体である。
【０１０１】
反応式２
【化２０】

反応式２には、ケトアニリンの別の合成方法、ここでは適当に置換されたアニリン体からについて記述している。ヨウ素化およびアミンの保護の後、トリフルオロメチルのような基は、強塩基とトリフルオロ酢酸エチルを用いて導入することができる。脱保護してケトアニリン体が得られる。ケトアニリン体を合成する別の方法は、当業者に知られており、例えばホウピスらの方法［Ｈｏｕｐｉｓ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒ． Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５（３７）， ６８１１−６８１４］があり、その内容を本明細書に引用する。
【０１０２】
反応式３
【化２１】

２−トリフルオロアセチルアニリンを合成する別法を反応式３に示す。アニリン体を保護した後、次いで該アミド体を還元し、トリフルオロメチル基を付加する。酸化剤（例えばＭｎＯ_２）による酸化で、有用な中間体を得る。
【０１０３】
反応式４
【化２２】

反応式４には、保護されたアニリン体の三環式構造体への変換の方法を記述している。ＬＤＡによるクロロピリジン体のメタル化、続くトリフルオロメチルケトン体との縮合により、三級アルコールを得た。アザアクリドン体への還化反応は、ＤＭＦ中塩基としてＫ_２ＣＯ_３を用いて加熱して行った。ＳＥＭ−Ｃｌによる保護の後、アクリドン体はＣＦ_３ＴＭＳおよびＢｕ_４ＮＦで縮合反応して、完全に芳香性の三還式化合物を得た。シアニドや有機金属のような求核体の付加で、四級付加化合物が生成した。メトキシピリジン体のピリドン生成物への変換は、ＨＣｌまたはＨＢｒと加熱して行った。
【０１０４】
上記の反応式はベンゾ類似体（すなわち式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはすべて炭素）の合成方法について記述しているが、ヘテロ環種（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺが窒素）を合成するよう当業者によって修正することができる。
【０１０５】
反応式５
【化２３】

反応式５には、アミノケトン体ＩＩＩｃを生成する特定の工程を図示している。中間体ＩＩＩｂ（Ｒ^１ａはＣＦ_３、ＣＦ_３ＣＦ_２、およびＣＦ_３ＣＦ_２ＣＦ_２から選択される）は、ここで請求項としている化合物のいくつかを合成するのに有用である。Ｐｇは先に定義したように、アミンの保護基であり、好ましくはトリチル（トリフェニルメチル）である。保護されたまたは保護されていないアミノベンズアルデヒドは（好ましくは保護されたもの）、ペルフルオロアルキルトリメチルシラン（好ましくはトリフルオロメチルトリメチルシラン）で処理し、続いてフッ化物アニオン（好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム）で処理される。同じ方法で、ＣＦ_３ＣＦ_２ＴＭＳ、ＣＦ_３ＣＦ_２ＣＦ_２ＴＭＳもまた適当に置換されたケトン体の合成に用いることができる。フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウムのようなフッ化物アニオンの他の供給源、並びにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムトリメチルシラノレートのようなオキシアニオン種も同様に、用いることができる。ＤＭＦ、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒を用いることができ、好ましくはＴＨＦである。用いられるペルフルオロアルキルトリメチルシランの量は、フッ化物アニオンまたはオキシアニオン種の当量の約１から約３当量でよい。反応は典型的には約−２０℃から５０℃の間の温度で行われ、好ましくは約−１０から約１０℃、より好ましくは約０℃で行うことができる。
【０１０６】
化合物ＩＩＩｂの化合物ＩＩＩｃへの変換は、当業者によく知られた酸化剤、例えばＭｎＯ_２、ＰＤＣ、ＰＣＣ、Ｋ_２Ｃｒ_２Ｏ_７、ＣｒＯ_３， ＫＭｎＯ_４， ＢａＭｎＯ_４， Ｐｂ（ＯＡｃ）_４、およびＲｕＯ_４を用いて行うことができる。好ましい酸化剤はＭｎＯ_２である。かかる変換は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、塩化メチレン、ジクロロロエタン、またはテトラクロロエタンのような非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で行うことができる。
【０１０７】
反応式６
【化２４】

反応式１および２に記載されたケトアニリン体を得る方法に加えて、無水イサト酸の求核性の開環反応もまた反応式６に示したように用いられる。この反応は基Ｒ^１ａのアニオン性の求核性によって行われる。（マックらの文献［Ｍａｃｋ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９８７， ２４， １７３３−１７３９； Ｃｏｐｐｏｌａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７６， ４１ （６）， ８２５−８３１ ； Ｔａｋｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ， Ｆｕｋｕｏｋａ Ｕｎｉｖ． Ｓｃｉ． Ｒｅｐｏｒｔｓ １９８５，１５ （ｌ）， ３７−３８； Ｋａｄｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７７， ５００−５０１； Ｓｔａｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５９， ２４， １２１４−１２１９．］参照。）
【０１０８】
無水イサト酸試薬の求核体への化学量論は、約１．０から２．１モル当量であるのが好ましい。アニオン（またはアニオン前駆体）の１．０当量またはそれ以上（例えば、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２．０）の使用は、変換の遂行並びに生成物の単離収量の改良上好ましい。用いる温度は−２０から＋３５℃が好ましく、０℃以下の温度がより好ましく、−２０℃がさらにより好ましい。反応は、とりわけ求核体、溶媒、および温度に依存した時間でおよそ完結する。この求核付加反応は、ＴＨＦ中好適に起こるが、いずれの非プロトン性溶媒も適当である。活性な求核性アニオンとの反応は、溶媒の除外が唯一の基準である。
【０１０９】
特許公報ＷＯ９８／１４４３６、ＷＯ９８／４５２７６、およびＷＯ０１／２９０３７は、適当に置換したアニリン体を合成する他の方法について記述しており、本明細書に引用する。
【０１１０】
ケトアニリン体は、実施例に記述の方法を用いて三環式化合物への変換もできる。
【０１１１】
式Ｉの化合物の一方のエナンチオマーは、他方のエナンチオマーと比較して優れた活性を示し得る。従って、以下の立体化学の双方とも本発明の一部であると考えられる。
【化２５】

【０１１２】
必要なら、ラセミ体の分離は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによって、またはステベンらの文献の方法［Ｓｔｅｖｅｎ Ｄ． Ｙｏｕｎｇ， ｅｔ ａｌ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｈｙ， １９９５， ２６０２−２６０５．］のように、カンファン酸クロリドのような分割剤を用いた分割によって行うことができる。
【０１１３】
本発明の他の特徴は、発明の具体例を示す以下の実施態様の説明から明らかとなるが、それらに限られるものではない。
【０１１４】
（実施例）
実施例で用いる略号は、以下のように定義する：「℃」はセルシウス温度、「ｄ」はダブレット、「ｄｄ」はダブルダブレット、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「Ｈ」は水素、「ｈｒ」は時間、「ｍ」はマルチプレット、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｉｎ」は分、「ＭＨｚ」はメガヘルス、「ＭＳ」はマススペクトル、「ｎｍｒ」または「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトル、「ｔ」はトリプレット、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィ、「ＡＣＮ」は無水酢酸、「ＣＤＩ」はカルボニルジイミダゾール、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミン、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミン、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジン、「ＤＭＥ」はジメトキシエタン、「ＥＤＡＣ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウム、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウム、「ＴＢＳ−Ｃｌ」はｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、および「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを定義する。
【０１１５】
すべての反応は室温の窒素雰囲気下行われ、ほとんどは最適化されなかった。反応はＴＬＣで追った。終夜行う反応は、十分な時間実施した。試薬は納入したとおり使用した。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルはモレキュラシーブスで乾燥した。すべての他の溶媒は試薬グレードであった。エタノールおよびメタノールは無水で、水は脱イオンであった。融点はオープンキャピラリ管中、融点測定器で測定し、補正はしなかった。カラムクロマトグラフィはフラッシュシリカゲルで行った。上記の条件のいずれかの例外がテキストに記載されている。キラルなＨＰＬＣ分離は、９９％ｅｅを超えるエナンチオマーを与えるキラルカラムを用いて行った。
【０１１６】
以下の方法は、方法に続く合成反応式に図示している。反応式は特定の化合物について記述するが、同じ方法は実施例の表に挙げた他の化合物を合成するのに用いられた。
【０１１７】
実施例 １
化合物ＶＩＩＩ［式中、Ｒ＝（６−メチルピリド−２−イル）メチル］
【化２６】

工程Ａ：化合物ＩＩの合成
アミノケトン体Ｉ（１９．４ ｇ， ２８１ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（４９ ｍＬ， ８４３ ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化トリチル（３０．３ ｇ， ２８１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌに注ぎ、塩化メチレン（２００ ｍＬ、４回）で抽出した。塩化メチレンの抽出物を合わせ無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、化合物ＩＩを得た（８５ ｇ、６７％、理論収量１２６ ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ １０．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， １５Ｈ）， ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｍ， １Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −６９．３４ （ｓ， ３Ｆ）， −１２８．２８ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_２７Ｈ_１９ＮＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１１８】
工程Ｂ：化合物ＩＩＩの合成
２−メトキシ−３−クロロピリジン（１１．９ ｇ，８３．１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に（６００ ｍＬ）、 −７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， ４５．６ ｍＬ， ９１．４ ｍｍｏｌ）を加え、続いて化合物ＩＩ（３７．３５ｇ， ８３．１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を３０分間室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（２００ ｍＬ、３回）で抽出した。抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２，１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＩＩＩを得た（２５．９ ｇ、３５％、理論収量７４．１ ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．４−６．９ （ｍ， １７Ｈ）， ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）．
^１６Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７６．８１ （ｂｒ ｓ， ３Ｆ）， −１２８．３６ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_３３Ｈ_２５Ｎ_２０_２ＣｌＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１１９】
工程Ｃ：化合物ＩＶの合成
化合物ＩＩＩ（２５．８９ ｇ， ４３．６５ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２２５ ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（２２５ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２００ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２，２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、脱保護化合物を得た（１４．２８ ｇ、９３％、理論収量１５．３１ ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −７４．９５ （ｂｒ ｓ， ３Ｆ）， −１２２．０１ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１４Ｈ_ｌｌＮ_２Ｏ_２ＣｌＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２０】
上記脱保護化合物（２．０ ｇ，５．７０ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ ｍＬ）溶液に、室温で炭酸セシウム（９．２９ ｇ， ２８．５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を１２０℃で８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、固形物を濾別した。残渣を水、エタノールおよびエーテルで続けて洗浄し、減圧乾燥し、化合物ＩＶを得た（１．１２ ｇ、８１ ％、理論収量１．３９ ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ １１．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −１１９．４６ （ｓ， ３Ｆ）， −１４５．７９ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１３Ｈ_９Ｎ_２０_２Ｆ） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２１】
工程Ｄ：化合物Ｖの合成
化合物ＩＶ（２．３１ ｇ， ９．４５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（８．２４ ｍＬ， ４７．３ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＳＥＭＣｌ（３．３５ ｍＬ， １８．９ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％ アセトン／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物Ｖを得た（５．０４ ｇ、９６％、理論収量５．２１ ｇ）
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ８．１−８．０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９−７．８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５−７．４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −１１９．０２ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_３ＳｉＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２２】
工程Ｅ：化合物ＶＩの合成
化合物Ｖ（５．０４ ｇ， １３．４６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ ｍＬ）溶液に、室温でＣＦ_３ＴＭＳ（６．０ ｍＬ， ４０．４ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＡＦ（４．０４ ｍＬ， ４．０４ ｍｍｏｌ）を加えて、生じた反応混合液を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１００ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、褐色の油状物を得て、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０１２３】
上記の褐色油状物（粗生成物， １３．４６ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７０ ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（７０ ｍＬ）、メタノール （７０ ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（７０ ｍＬ）に取り、生じた反応混合液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１００ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０−３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、 化合物ＶＩを得た（３．５２ ｇ、９３％、理論収量３．９９ ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．６−８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１−８．０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８−７．６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −５２．４２ （ｓ， ３Ｆ）， −１０４．５７ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１４Ｈ_８Ｎ_２ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２４】
工程 Ｆ：化合物ＶＩＩ（Ｒ＝ （６ − メチルピリド−２−イル）メチル）の合成
ルチジン （２７５ μ１， ２．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に（３ ｍＬ）、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， １．１８ ｍＬ， ２．３６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。その後化合物ＶＩ（１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、その後酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２，５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、化合物ＶＩＩａを得た（３０ ｍｇ、１３％、理論収量２３８ ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１−７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８−６．６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７６．０２ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．８４ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_２１Ｈ_ｌ７Ｎ_３ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２５】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝（６−メチルピリド−２−イル）メチル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝（６−メチルピリド−２−イル）メチル）（３０ ｍｇ， ０．０７４ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を１．５時間還流下攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２，酢酸エチルで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩＩ（Ｒ＝（６−メチルピリド−２−イル）メチル）を得た（２３ ｍｇ、７９％、理論収量２９ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ ８．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５−６．６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ −７６．０８ （ｓ， ３Ｆ），−１２４．９８ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１２６】
実施例 ２
化合物ＶＩＩＩ［式中、Ｒ＝シクロプロピルアセチレニル］
【化２７】

工程Ｆ：化合物ＶＩＩ（Ｒ＝シクロプロピルアセチレニル）の合成
シクロプロピルアセチレン（１６７ μｌ， １．５２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ， ０．８５ ｍＬ， １．３６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を０℃で２０分間攪拌した。その後、反応混合液を−７８℃に冷却して、化合物ＶＩ（１００ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）を加えて、生じた反応混合液を０℃に加温して、数時間以上室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサン溶出）で精製し、標題化合物を得た（３０ ｍｇ、１３％、理論収量２３８ ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７７．３０ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．５０ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル， Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_２ＯＦ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋：計算値 ＝ ３６３．１１２１， 実験値 ＝ ３６３．１１２８
【０１２７】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝シクロプロピルアセチレニル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝シクロプロピルアセチレニル）（１８ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＩ（１Ｍ 塩化メチレン溶液の１００ μｌ， ０．０１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（３ ｍｇ、１８％、理論収量１７ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５−６．８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７７．２６ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．６４ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル， Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_２ＯＦ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ： 計算値 ＝ ３４９．０９６４， 実験値 ＝ ３４９．０９３９．
【０１２８】
実施例 ３
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝ｎ−プロピル）
【化２８】

工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−プロピル）の化合物の合成
化合物ＶＩ（１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−プロピルマグネシウムクロリドのエーテル溶液（２Ｍ， １．４８ ｍＬ， ２．９５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩｃを得た（１４４ ｍｇ、７２％、理論収量２０１ ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７６．１５ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．８８ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル， Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_２ＯＦ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋： 計算値 ＝ ３４１．１２７７， 実験値 ＝ ３４１．１２８２．
【０１２９】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝ｎ−プロピル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−プロピル）（１４４ ｍｇ， ０．４２ ｍｍｏｌ）のエタノール（２ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ＨＢｒ水溶液（２ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（８４ ｍｇ、６１％、理論収量１３７ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ １１．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５−６．６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｍ， ３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ −７６．４８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．４４ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３０】
実施例 ４
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝ｎ−ブチル）
【化２９】

工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−ブチル）の化合物の合成
化合物ＶＩ（５００ ｍｇ， １．６９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルマグネシウムクロリドのエーテル溶液（２Ｍ， ４．２２ ｍＬ， ８．４４ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， １０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物 ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−ブチル）を得た（３３７ ｍｇ、５６％、理論収量５９９ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ０．８ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７６．１２ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．８６ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３１】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝ｎ−ブチル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−ブチル）（６４ ｍｇ， ０．１８ ｍｍｏｌ）の エタノール（２ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ ＨＢｒ水溶液（２ ｍＬ）を加え、還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（３６ ｍｇ、５９％、理論収量６１ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ １２．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−６．８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７５．８４ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．１４ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_２ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３２】
実施例 ５
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝４−フルオロフェニルメチル）
【化３０】

工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝４−フルオロフェニルメチル）の化合物の合成
化合物ＶＩ（１９６ ｍｇ， ０．６６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−フルオロフェニルマグネシウムクロリドのエーテル溶液（０．２５Ｍ， １３．２ ｍＬ， ３．３ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝４−フルオロフェニルメチル）を得た（１５３ ｍｇ、５７％、理論収量２６８ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８−６．６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７４．２５ （ｓ， ３Ｆ）， −１１６．２７ （ｓ， １Ｆ）， −１２２．５３ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ_２１Ｈ_１５Ｎ_２ＯＦ_５） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３３】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝４−フルオロフェニルメチル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝４−フルオロフェニルメチル）（１５３ ｍｇ， ０．３８ ｍｍｏｌ）のエタノール（４ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ ＨＢｒ水溶液（４ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物 を得た（８９ ｍｇ、６０％、理論収量１４９ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １２．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５５ （ｍ， １Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −７３．８９ （ｓ， ３Ｆ）， −１１６．０１ （ｓ， １Ｆ）， −１２１．６８ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ_２０Ｈ_１３Ｎ_２ＯＦ_５） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３４】
実施例 ６
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝２−ピリジルメチル）
【化３１】

工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルメチル）の化合物の合成
２−ピコリン（１３４μｌ， １．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， ０．７６ ｍＬ， １．５２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ（１００ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルメチル）を得た（１１１ ｍｇ、８４％、理論収量１３２ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８−６．６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −７５．９９ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．５７ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３５】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルメチル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルメチル）（１１１ ｍｇ， ０．２８ ｍｍｏｌ）のエタノール（２ ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（２ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を１．５時間還流下攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， 酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を得た（７７ ｍｇ、７３％、理論収量１０５ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ４．０ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −７４．９８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．６９ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１９Ｈ_１３Ｎ_３ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３６】
実施例 ７
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝イソプロピル）
【化３２】

工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝イソプロピル）の化合物の合成
化合物ＶＩ（１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、−７８℃でイソプロピルマグネシウムクロリドのエーテル溶液（２Ｍ， １．４８ ｍＬ， ２．９５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝イソプロピル）を得た（１４４ ｍｇ、７２％、理論収量２０１ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｍ， ６Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ −６４．８０ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．８５ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル， Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_２ＯＦ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ： 計算値 ＝ ３４１．１２７７， 実験値 ＝ ３４１．１２７６．
【０１３７】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝イソプロピル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝イソプロピル）（１４４ ｍｇ， ０．４２ ｍｍｏｌ）のエタノール（２ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ＨＢｒ水溶液（２ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を１．５時間還流下攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（６３ ｍｇ、４６％、理論収量１３７ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ １１．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４−７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， １．０ （ｍ， ６Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ −６５．４６ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．４３ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１３８】
実施例 ８
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝３−ピリジルメチル）
【化３３】

工程Ｆ：式ＶＩＩ（３−ピリジルメチル）の化合物の合成
３−ピコリン（２３０ μｌ， ２．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， １．３３ ｍＬ， ２．６６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ （１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）を加えて、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、その後酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（３−ピリジルメチル）を得た（８ ｍｇ、３％、理論収量２３０ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ８．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ８．１ （ｍ， １ＨＯ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７４．４２ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．０７ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル：Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_３ＯＦ_４， （Ｍ ＋ Ｈ）^＋， 計算値 ＝ ３９０．１２３０， 実験値 ＝ ３９０．１２４８．
【０１３９】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩの化合物（３−ピリジルメチル）
化合物ＶＩＩ（３−ピリジルメチル）（８ ｍｇ， ０．０２ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５％メタノール／塩化メチレンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（４ ｍｇ、５３％、理論収量７．５ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ １１．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ −７４．８１ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．０５ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル：Ｃ_１９Ｈ_１４Ｎ_３ＯＦ_４， （Ｍ ＋ Ｈ）^＋， 計算値 ＝ ３７６．１０７３， 実験値 ＝ ３７６．１０６０．
【０１４０】
実施例 ９
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝４−ピリジルメチル）
【化３４】

工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝４−ピリジルメチル）の化合物
４−ピコリン（２３０μｌ， ２．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， １．３３ ｍＬ， ２．６６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ（１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝４−ピリジルメチル）を得た（１１６ ｍｇ、５０％、理論収量２３０ ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８−６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −７４．８３ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．１３ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４１】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝４−ピリジルメチル）の化合物
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝４−ピリジルメチル）（１１６ ｍｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）のエタノール（２ ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（２ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， 酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を得た（９３ ｍｇ、８２％、理論収量１１３ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ １０．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１−６．９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ −７５．４５ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．１３ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１９Ｈ_１３Ｎ_３ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４２】
実施例 １０
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝３−プロピニル）
【化３５】

工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝３−プロピニル）の化合物の合成
１−ＴＭＳ−１−プロピン（３００ μｌ， ２．０２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， １． １４ ｍＬ， ２．２８ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で２０分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ（１５０ ｍｇ， ０．５１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物 ＶＩＩ（Ｒ＝３−プロピニル）を得た （１０２ ｍｇ、４９％、理論収量２０７ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７５．６８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．０５ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_２ＯＳｉＦ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋， 計算値 ＝ ４０９．１３５９， 実験値 ＝ ４０９．１１３６５．
【０１４３】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝３−プロピニル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝３−プロピニル）（１０２ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＩ（１Ｍの塩化メチレン溶液２ ｍＬ， ２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン（２５ ｍＬ、２回）で抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、トリメチルシリル保護化合物を得た（６６ ｍｇ、６７％、理論収量９９ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ １２．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ９Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −７５．３７ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．１９ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_２ＯＳｉＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４４】
上記のトリメチルシリル保護化合物（６６ ｍｇ， ０．１７ ｍｍｏｌ）のメタノール（１ ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１１７ ｍｇ， ０．８５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧にした。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（３４ ｍｇ、８２％、理論収量５５ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ １２．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−６．９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８ （ｍ， １Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７６．１９ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．６８ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１６Ｈ_１０Ｎ_２ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４５】
実施例 １１
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝２−ピリジルエチニル）
【化３６】

工程Ｆ：式ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）の化合物の合成
２−エチニルピリジン（１５７μｌ， １．５２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（１．６ Ｍ， ０．８５ ｍＬ， １．３６ ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１５分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ（１７５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を３０分間室温まで加温しながら攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと０．１Ｎ塩酸との間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）を得た（３９ ｍｇ、２９％、理論収量１３６ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８−７．７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７６．６２ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．９８ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_２１Ｈ_１３Ｎ_３ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４６】
工程Ｇ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）の化合物の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）（２６ ｍｇ， ０．０６５ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５ ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＩ（１Ｍの塩化メチレン溶液１ ｍＬ， ０．０１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， 酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を得た（９ ｍｇ、３６％、理論収量２５ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ １１．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６−７．４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ −７７．５４ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．６７ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_２０Ｈ_１１Ｎ_３ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１４７】
実施例 １２
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝２−（２−ピリジル）エチル）
【化３７】

工程Ａ：化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチニル）（２０ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、室温でギ酸アンモニウム（２０ ｍｇ）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（２０ ｍｇ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ４０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチル）を得た（１５ ｍｇ、７５％、理論収量２０ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ８．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ −７５．９６ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．３４ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_３ＯＦ_４， （Ｍ ＋ Ｈ）^＋， 計算値 ＝ ４０４．１３８６， 実験値 ＝ ４０４．１３８５．
【０１４８】
工程Ｂ：化合物ＶＩＩＩ（Ｒ＝（２−ピリジル）エチル）の合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝２−ピリジルエチル）（１５ ｍｇ， ０．０３７ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、４８％のＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， 酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を得た（５ ｍｇ、３６％、理論収量１５ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ １０．９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ −７６．４９ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．１７ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_３ＯＦ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋， 計算値 ＝ ３９０．１２２１， 実験値 ＝ ３９０．１２２１．
【０１４９】
実施例 １３
化合物ＶＩＩＩａ
【化３８】

工程Ａ：化合物ＶＩＩａの合成
化合物ＶＩＩ（Ｒ＝ｎ−プロピル）（７５ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２ ｍＬ）溶液に、室温でＮＣＳ（３０ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を還流下２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， １０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＶＩＩａを得た（４８ ｍｇ、５９％、理論収量８２ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７６．０５ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．３１ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル：Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＮ_３ＯＦ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋： 計算値 ＝ ３７５．０８８７， 実験値 ＝ ３７５．０８８３．
【０１５０】
工程Ｂ：式ＶＩＩＩａ化合物の合成
化合物ＶＩＩａ（４８ ｍｇ， ０．１３ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、４８％ ＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。 反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％ アセトン／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（１４ ｍｇ、３０％、理論収量４７ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ ８．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｍ， １Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ −７６．５８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２４．１１ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_２ＯＣｌＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１５１】
実施例 １４
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝３−プロペニル）
【化３９】

工程Ａ：化合物ＩＸの合成
化合物ＶＩ（１００ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ ＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、該固形物を水で洗浄し、減圧乾燥して、黄色の固形物を得た。トルエンを該固形物に加えて、減圧乾燥してわずかな水分を共沸し、化合物ＩＸを得た（８９ ｍｇ、９３％、理論収量９６ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −５２．４４ （ｓ， ３Ｆ）， −１０５．１６ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ_１３Ｈ_７Ｎ_２ＯＦ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ： 計算値 ＝ ２８３．０４９５， 実験値 ＝ ２８３．０４９２．
【０１５２】
工程Ｂ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝３−プロペニル）の化合物の合成
化合物ＩＸ（１７０ ｍｇ， ０．６０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、−７８℃でアリルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（１Ｍ， ３．６ ｍＬ， ３．６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（３７ ｍｇ、１９％、理論収量１９５ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ １２．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−６．８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ５．４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ −７５．８３ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．８６ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ_１６Ｈ_１２Ｎ_２ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１５３】
実施例 １５
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝２−シクロプロピル−１−エチル）
【化４０】

工程Ｂ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝２−シクロプロピル−１−エチル）の化合物の合成
２−シクロプロピルヨウ化エチル（６１４ ｍｇ， ３．１５ ｍｍｏｌ）のヘキサン（８ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（１．７Ｍ， ３．７ ｍＬ， ６．３ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で１０分間攪拌した．エーテル（８ ｍＬ）を加えて、反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却しなおし、ＴＨＦ（８ ｍＬ）を加え、続いて化合物ＩＸ（１７８ ｍｇ， ０．６３ ｍｍｏｌ）を加えて、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（４５ ｍｇ、２０％、理論収量２２２ ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １２．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１−６．９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ２．５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −７５．８０ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．０５ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析． （Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_２ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１５４】
実施例 １６
化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ＝エチニル）
【化４１】

工程Ｂ：式ＶＩＩＩ（Ｒ＝エチニル）の化合物の合成
トリメチルシリルアセチレン（４３２ μｌ， ３．０６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ， １．７ ｍＬ， ２．７２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を０℃で３０分間攪拌した。その後、化合物ＩＸ（１９２ ｍｇ， ０．６８ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ ｍＬ）の懸濁液として加え、生じた反応混合液を室温まで温めて終夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， 酢酸エチルで溶出）で精製し、トリメチルシリル保護化合物を得た（７４ ｍｇ、２９％、理論収量２５８ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ １１．２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ９Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ −７７．５９ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．８４ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_２ＯＳｉＦ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋： 計算値 ＝ ３８１．１０４６， 実験値 ＝ ３８１．１０５５．
【０１５５】
トリメチルシリル保護化合物（７４ ｍｇ， ０．１９ ｍｍｏｌ）のメタノール（１ ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３１ ｍｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル （２５ ｍＬ、２回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を得た（９ ｍｇ、１６％、理論収量５８ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ １１．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ６．６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．６ （ｓ， １Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６） δ −７７．９８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．９５ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ_１５Ｈ_９Ｎ_２ＯＦ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋： 計算値 ＝ ３０９．０６５１０１， 実験値 ＝ ３０９．０６３８８２．
【０１５６】
実施例 １７
化合物ＸＩＶ（式中、Ｒ＝２−クロロエチル）
【化４２】

工程Ａ：化合物Ｘの合成
アセトニトリル（７１ μｌ， １．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， ０．７６ ｍＬ， １．５２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で２０分間攪拌した。その後、化合物ＶＩ（１００ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物Ｘを得た（１００ ｍｇ、８７％、理論収量１１５ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７６．４８ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．２ （ｓ， １Ｆ）．
元素分析 （Ｃ_１６Ｈ_１１Ｎ_３ＯＦ_４） Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【０１５７】
工程Ｂ：化合物ＸＩの合成
化合物Ｘ（１００ ｍｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬの塩化メチレン溶液（１Ｍ， ０．４５ ｍＬ， ０．４５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を２０％ ＫＨＳＯ_４に注ぎ、次いで酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＸＩを得た（４３ ｍｇ、４２％、理論収量１０２ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ９．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３，５ （ｓ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −７６．６６ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．５７ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_２０_２Ｆ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋： 計算値 ＝ ３４１．０９１３， 実験値 ＝ ３４１．０８８８．
【０１５８】
工程Ｃ：化合物ＸＩＩの合成
化合物ＸＩ（３００ ｍｇ， ０．８８ ｍｍｏｌ）のエタノール （５ ｍＬ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１００ ｍｇ， ２．６４ ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合液を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＸＩＩを得た（２５７ ｍｇ、８５％、理論収量３０１ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −７６．５１ （ｓ， ３Ｆ）， −１２２．３１ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ_１６Ｈ_１５Ｎ_２０_２Ｆ_４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋： 計算値 ＝ ３４３．１０７０， 実験値 ＝ ３４３．１０７２．
【０１５９】
工程Ｄ：化合物ＸＩＩＩの合成
化合物ＸＩＩ（２５０ ｍｇ， ０．７３ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（２８９ ｍｇ， １．１０ ｍｍｏｌ）を加え、続いて四塩化炭素（４ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、化合物ＸＩＩＩを得た（２１０ ｍｇ、８０％、理論収量２６３ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ ７．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ −７６．４５ （ｓ， ３Ｆ）， −１２１．７６ （ｓ， １Ｆ）．
高分解能マススペクトル： Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２ＯＦ_４Ｃｌ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ： 計算値 ＝ ３６１．０７３１， 実験値 ＝ ３６１．０７４８．
【０１６０】
工程Ｅ：化合物ＸＩＶの合成
化合物ＸＩＩＩ（５２ ｍｇ， ０．１４４ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、室温で４８％ ＨＢｒ水溶液（１ ｍＬ）を加え、生じた反応混合液を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ５０％ アセトン／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＸＩＶを得た（４５ ｍｇ、９０％、理論収量５０ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １１．１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５−７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１−７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −７６．７５ （ｓ， ３Ｆ）， −１２３．７４ （ｓ， １Ｆ）．
【０１６１】
実施例１８〜２６は、以下の方法に従い、合成できる。
実施例 １８
【化４３】

工程Ａ：
ジイソプロピルアミン（３．３ ｍＬ， ２３．６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６ Ｍ， １６．１ ｍＬ， ２３．６ ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌後、３−クロロ−２−メトキシピリジン（３．４ ｇ， ２３．６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。２０分間攪拌後、ケトン体（ＸＶ）を加えた。反応液を−５０℃に加温して、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸（３回）、 飽和ＮａＨＣＯ_３、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、橙色の油状物を得た（１７．５ ｇ）。油状物を塩化メチレン（３０ ｍＬ）でトリチュレートし、薄黄色の固形物を得て（１２．７ ｇ， 収率９７％）、ＴＦＡで処理して、脱トリチル化生成物ＸＶＩを得た（５．９ ｇ， 収率７７％）。
【０１６２】
工程Ｂ：
Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５ ｇ）のＤＭＳＯ（５０ ｍＬ）懸濁液に、１２０℃で化合物ＸＶＩ（５ ｇ， １４．６ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ ｍＬ）溶液を、１．５時間以上かけて滴下して加え、次いでその温度のまま４時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ ｍＬ）、水（１５０ ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ （２００ ｍＬ）を加えた。黄色の固形物を沈殿させ、濾取して、水および次いで酢酸エチルで洗浄した。該化合物を１００℃高真空下で終夜乾燥させ、化合物ＸＶＩＩを得た（２．８３ ｇ， 収率７５％）。
【０１６３】
工程Ｃ：
化合物ＸＶＩＩ（２．８３ ｇ， １０．９ ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（６ ｍＬ， ３３．９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ ｍＬ）懸濁液に、０℃で６０％ ＮａＨ（１．３３ ｇ， ３３．２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４日間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）および食塩水で洗浄し、蒸発させて、橙色の油状物を得た（６．８５ ｇ）。クロマトグラフィおよび結晶化で、黄色の結晶として化合物ＸＶＩＩＩを得た（３．７２ ｇ， 収率８７％）。
【０１６４】
工程Ｄ：
化合物ＸＶＩＩＩ（７００ ｍｇ， １，７９ ｍｍｏｌ）およびＣＦ_３ＴＭＳ（０．３５ ｍＬ， ２．３７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ ｍＬ）溶液に、０℃でＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ， ０．２ ｍＬ， ０．２ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、追加のＴＢＡＦ（０．３ ｍＬ， ０．３ ｍｍｏｌ）を、該シリルエーテル体の脱シリル化のために加えた。水溶液によるワークアップの後、クルードのの油状物をヘキサンでトリチュレートし、灰白色の固形物として化合物ＸＩＸを得た（５１８ ｍｇ， 収率６３％）。
【０１６５】
工程Ｅ：
化合物ＸＩＸ（４２０ ｍｇ）のＴＦＡ溶液を、１．５時間攪拌し、濃縮して、油状物を得た。油状物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＮａＯＨの間で分液し、水および食塩水で洗浄し、蒸発させて、黄色の固形物として化合物ＸＸを得た（２６４ ｍｇ， 収率９３％）。
【０１６６】
【化４４】

別法
工程Ａ−２：
化合物ＸＶＩ（１２ ｇ， ３２．７ ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．３ ｍＬ， ５３．５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ ｍＬ）溶液に、０℃で６０％ ＮａＨ（１．４４ ｇ， ３６ ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。水溶液によるワークアップ後、クロマトグラフィおよびトリチュレートで化合物ＸＸＩを得た（６．２２ ｇ， 収率５０％）。
【０１６７】
工程Ｂ−２：
化合物ＸＸＩ（６．４ ｇ， １６．８ ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ ｍＬ）および４８％ ＨＢｒ溶液（２０ ｍＬ）を１．５時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、中和し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、橙色の濃厚な油状物を得た（８ ｇ）。エーテルおよび塩化メチレンでトリチュレートして、白色の固形物として、化合物ＸＸＩＩを得た（５．８６ ｇ， 収率９５％）。
【０１６８】
工程 Ｃ−２ ：
化合物ＸＸＩＩ（４．７ ｇ）のＤＭＦ（９５ ｍＬ）懸濁液を、１．５時間還流した。酢酸エチルおよび水を加えて、濾過し、水（２回）および酢酸エチル（２回）で洗浄した。湿った生成物を８０℃で高真空により終夜乾燥することで、黄色の固形物として化合物ＸＸＩＩＩを得た（２．８５ ｇ， 収率７６％）。
【０１６９】
工程Ｄ−２：
化合物ＸＸ（１．５ ｇ）の４８％ ＨＢｒ（１０ ｍＬ）とエタノール（１０ ｍＬ）の混合液を、２時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、ＮａＯＨで中和した。生じた固形物を濾取し、飽和ＮａＨＣＯ_３および水（２回）で洗浄し、１００℃で高真空により終夜乾燥することで、黄色の固形物として化合物ＸＸＩＩＩを得た（１．３３ ｇ， 収率９３％）。
【０１７０】
【化４５】

工程Ｆ：
ジイソプロピルアミン（１．０８ ｍＬ， ７．６８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６ Ｍ，４．９２１ ｍＬ， ７．７８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５分間攪拌後、２−ピコリン（７．５９ ｍＬ， ７．６８ ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌後、化合物ＸＸ（６００ ｍｇ， １．９２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（４回）、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、濃橙色のガラス状物を得た（６７０ ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、濃厚な桃色油状物として化合物ＸＸＩＶ （Ｒ＝２−ピコリル（２−ピリジルメチル））を得た（６００ ｍｇ， 収率７０％）。
【０１７１】
工程Ｇ：
化合物ＸＸＩＶ（Ｒ＝２−ピコリル（２−ピリジルメチル））， １．５３ ｇ）の４８％ ＨＢｒ（７ ｍＬ）およびエタノール（７ ｍＬ）の溶液に、１．５時間還流した。反応液を酢酸エチルおよびＴＨＦで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて、灰色の固形物を得た（１．３２ ｇ）。該固形物を沸騰したジクロロエタン（１０ ｍＬ）でトリチュレートし、化合物ＸＸＶを得た（１．２５ ｇ）。
【０１７２】
実施例 ２１
化合物ＸＸＩＶ（Ｒ＝ シクロプロピルアセチレン， ５６ ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１５ μＬ）およびＴＭＳ−Ｉ塩化メチレン溶液（１Ｍ，１ ｍＬ）の塩化メチレン（５ ｍＬ）を終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて、橙色のガラス状物を得た（６４ ｍｇ）。該ガラス状物をエーテル（２ ｍＬ）でトリチュレートして、灰白色の固形物として化合物ＸＸＶ（Ｒ＝ シクロプロピルアセチレン）を得た（７．５ ｍｇ）。
【０１７３】
実施例 ２４
（ＸＸＶ， 単一の活性なエナンチオマー）
化合物ＸＸＶ（Ｒ＝ ２−ピコリル（２−ピリジルメチル）， １００ ｍｇ， ０．２６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液に、０℃で６０％ ＮａＨ（１１．２ ｍｇ， ０．２８ ｍＬ）を加えた。２０分間攪拌後、ヨードメタン（２５ μＬ， ０．４ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２回）および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて、褐色の固形物を得た（１２７ ｍｇ）。該固形物をエーテル（２ ｍＬ）でトリチュレートして、薄橙色の化合物ＸＸＶＩを得た（８１ ｍｇ， 収率８４％）。
【０１７４】
実施例 ２０
８５％ヨウ化シクロプロピルエチル（９．６６ ｇ， ４１．５ ｍｍｏｌ）のヘキサン（７５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ， ４９．３ ｍＬ， ８３．８ ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、エーテル（７５ ｍＬ）を加え、反応液を１時間室温まで加温し、過剰のｔ−ブチルリチウムを消失させた。反応液を−７８℃に冷却しなおし、ＴＨＦ（２０ ｍＬ）を加えた。この−７８℃の反応混合物を、化合物ＸＸＩＩＩ（２．５ ｇ， ８．３８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１０ ｍＬ）の懸濁液に加えた。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（２５−５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）およびトリチュレート（ジクロロエタンおよびヘキサン）で精製し、褐色の固形物として化合物ＸＸＶを得た（Ｒ＝ シクロプロピルエチル， １．７６ ｇ， 収率５８％）。
【０１７５】
実施例 ２２
【化４６】

化合物ＸＸＶＩＩＩ（Ｒ＝シクロプロピルアミノメチル）は、以下の実施例 ３０に記載の方法によって合成した。
【０１７６】
実施例 ２８
【化４７】

工程 Ａ：
化合物ＸＸＩＩＩ（１７．５ ｇ）およびＮａＣＮ（５．８６ ｇ）のＤＭＦ（４５０ ｍＬ）懸濁液を３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、灰色の固形物を得て、これを塩化メチレン（２０ ｍＬ）でトリチュレートして、黄色の固形物ＸＸＸＶを得た（１４．２ ｇ， 収率７２％）。化合物ＸＸＸＶを、−７８℃でＤＩＢＡＬの塩化メチレン溶液と処理して、３Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチルでワークアップして、褐色の固形物を得た（１４．２ ｇ）。クルードな固形物を、塩化メチレン（２０ ｍＬ）でトリチュレートして、黄色の固形物ＸＸＸＩＶを得た（９．７ ｇ， 収率６９％）。
【０１７７】
工程Ｂ：
化合物ＸＸＸＩＶ（５ ｇ）およびＴｓＯＨ（４．６ ｇ， ２ 当量）のイソプロピルアルコール（１００ ｍＬ）およびトリイソプロピルメタン（４０ ｍＬ）の懸濁液を、４５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（７５％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、トリチュレート（エーテルおよびヘキサン）して、薄黄色の固形物ＸＸＸＶＩＩを得た（３．７ ｇ， 収率７０％）。
【０１７８】
工程Ｃ：
化合物ＸＸＸＶＩＩ（３．５ ｇ）のトリエチルシラン（７０ ｍＬ）、塩化メチレン（３５ ｍＬ）およびＴＦＡ（７０ ｍＬ）の溶液を、終夜攪拌し、溶媒を蒸発させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ （７５％ 酢酸エチル／ヘキサン）およびトリチュレート（エーテルおよびヘキサン）で精製し、薄黄色の固形物ＸＸＸＶＩＩＩを得た（１．９ ｇ， 収率６０％）。
【０１７９】
実施例 ３０
【化４８】

化合物ＸＸＸＶＩ（２．８９ ｇ）、イソプロピルアミン（４．５ ｍＬ）および酢酸（９ ｍＬ）のトルエン（４４０ ｍＬ）懸濁液を、４日間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ_３（０．６ ｇ）およびメタノール（４４ ｍＬ）を反応液に加えた。２．５時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物ＸＸＸＩＸを得た（２．３ ｇ， 収率６８％）。
【０１８０】
実施例 ３７
【化４９】

実施例１８の化合物（２．１３ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ １５０ ｍＬ）に溶かした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．３３ ｇ， ０．４ 当量）、シアン化亜鉛 （１．４０ ｇ， ２．０ 当量）および亜鉛末（０．４７ ｇ， １．２ 当量）を加えた。反応混合物を高真空で脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０９ ｇ， ０．２ 当量）を加えた。反応混合物を再度脱気し、１８時間加熱還流した。黒色の混合物を冷却し、酢酸エチルおよび２Ｎ 水酸化アンモニウムの間で分配した。両層をセライト濾過し、分液した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、褐色固形物として化合物ＸＬを得た（１．４４ ｇ， 収率６９％）。
Ｍ．Ｓ． ３４６．２ （Ｍ − Ｈ）⁻
【０１８１】
実施例 ３８
【化５０】

ピリドン体ＸＸＸＶＩＩＩ（２．９２ ｇ）をＮ−メチルピロリジノン（７５ ｍＬ）に溶かした。シアン化亜鉛（１．９２ ｇ，２．０ 当量）および亜鉛末（１．１８ ｇ，２．２ 当量）を加えた。該混合液を高真空で脱気し、次いでジクロロ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） 塩化メチレン付加体（７．３４ ｇ，１．１ 当量）を加えた。該混合液を再度脱気して、１８時間１７０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび２Ｎ 水酸化アンモニウムの間で分配した。両層をセライト濾過し、分液した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、褐色固形物として化合物ＸＬＩを得た（１．７６ ｇ， 収率５９％）。
Ｍ．Ｓ． ３６２．２ （Ｍ − Ｈ）⁻
【０１８２】
４−アルキルチオメチル誘導体は、以下に示す合成式で合成した。スルホキシド体ＸＬＩＩをリチウム、ナトリウムまたはカリウムジイソプロピルアミド、または類似のアミンアニオンのような強塩基で、ＴＨＦのような不活性な溶媒中脱保護し、対応する脱保護体を得た。これをピリドン核のＸＸＩＩＩに加え、−７８から２５℃の温度範囲で、ジアステレオマー体ＸＬＩＩＩの混合物を形成した。各個々のジアステレオマー混合物をＴｉＩ_４のような適当な試薬によって、アセトニトリルのような不活性な溶媒中、シミズらの方法［Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｌｅｔｔ． ２０００，１４３７］によって脱酸素化して、対応するスルフィド体を得た。
【化５１】

【０１８３】
実施例 ３９
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ ^３ａ はＣｌ、Ｒはシクロプロピル））
工程Ａ：
シクロプロピルメチルスルホキシド：シクロプロピルブロミド（８ ｍＬ， ０．１ ｍｏｌ）のエーテル（１０ ｍＬ）溶液を、マグネシウム削り状（２．４３ ｇ， ０．１ ｍｏｌ）の エーテル（９０ ｍＬ）懸濁液に、滴下して加えた。滴下終えた後、反応液を２５℃で３時間攪拌し、還流して３時間加熱した。次いで、０℃に冷やし、（ＣＨ_３Ｓ）_２（９ ｍＬ， ０．１ ｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で１時間、２５℃で２０時間および還流下３時間攪拌した。冷却後、水（５ ｍＬ）および５％ ＨＣｌ（３ ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、常圧で蒸留した。１００〜１１０℃で蒸留した分画が、シクロプロピルメチルスルフィドおよびメチルジスルフィドの１：１の混合物であった（４．４ ｇ）。
【０１８４】
工程Ｂ：
上記混合物（２ ｇ， 〜２２． ２ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ ｍＬ）溶液を塩／氷浴で−５℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％，４ ｇ）を数回で加えた。反応液を−５℃で２時間、２５℃で２０時間攪拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５でクエンチし、塩化メチレン（５０ ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ ｍＬ、２回）、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下溶媒を留去した。クルードな残渣のＮＭＲ分析により、構成は、目的の生成物、シクロプロピルメチルスルホキシドおよび〜１０％の対応するスルホン体であった。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３） ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４−２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１８５】
工程Ｃ：
ジイソプロピルアミン（０．２２ ｍＬ， １．６４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．８４ ｍＬ， １．３６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に加温し、１０分間攪拌し、−７８℃に冷却しなおした。形成したＬＤＡ溶液に、シクロプロピルメチルスルホキシド（１．４２ ｍｇ， １．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、温度を−４０℃（アセトニトリル／ドライアイス浴）に調整し、ピリドン体ＸＸＩＩＩ（１００ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）を固形物として加えた。反応液を−４０℃で３時間攪拌し、１０％ ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（１００ ｍＬ）と食塩水（２０ ｍＬ）で分液した。酢酸エチル抽出物乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル、１％ メタノール／酢酸エチルおよび５％ メタノール／酢酸エチル）で精製し、生成物を得た。これをエーテルで洗浄し、スルホキシド付加体ＸＬＩＩＩをジアステレオマーの混合物として得た（４７ ｍｇ）。
【０１８６】
実施例 ３９ａ
工程Ｄ：
上記の反応から得たスルホキシド体のジアステレオマー混合物（４３ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）を、ＴｉＩ_４（９３ ｍｇ， ０．１７ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ ｍＬ）混液に０℃で加えた。反応液を０℃で４５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ ｍＬ）および飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５（５ ｍＬ）でクエンチした。次いで、酢酸エチル（１００ ｍＬ）と水（２０ ｍＬ）で分液し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチルおよび２％ メタノール／酢酸エチル）で精製し、化合物ＸＬＩＶを得た（２６ ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ： １０．７−１０．８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ２．２， ８．８ Ｈｚ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８． ８ Ｈｚ）， ６．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ）， ３．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ）， １．４８−１．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６−０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４２−０．４７ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１８７】
実施例４０〜４６は、実施例３９に記載の方法で合成した。
実施例 ４０
化合物ＸＬＩＩＩ（Ｒ ^３ａ はクロロおよびＲはイソプロピル）
上述のように該化合物は合成した。該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は９０％ 酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で行い、一方のジアステレオマーを得た（褐色固形物、５９ ｍｇ）。
融点：２３８℃（分解）
収率 ２７ ％
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_２０_２Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ_３ＣＮ）^＋ ：計算値 ＝ ４０４．０５７，実験値 ＝ ４４６．０， １００ ％．
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： １１．８−１１．９ （ｄ， １Ｈ） ； ９．３ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）； ７．２５ （ｄ， １Ｈ Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，）； ６．９２ （ｔ， １Ｈ） ； ６．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）； ３．８４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ）； ２．９５ （ｍ， １Ｈ） ； １．２０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）； １．１３ （ｄ， ３Ｈ Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）．
【０１８８】
同様の条件のクロマトグラフィで他方のジアステレオマーを得た。
黄色の固形物、６３ ｍｇ、融点：２２３℃（分解）、収率 ２８ ％
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_２０_２Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ_３ＣＮ）^＋ ：計算値 ＝ ４０４．０５７，実験値 ＝ ４４６．０， １００ ％．
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： １１．７ （ｄ， １Ｈ） ； ９．２９ （ｓ， １Ｈ） ； ７．５５ （ｓ， １Ｈ） ； ７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）； ７．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ）； ６．８ （ｔ， １Ｈ） ； ６．３−６．４ （ｄ， １Ｈ） ； ３．６−４．０ （ｄｄ， ２Ｈ）； ２．９ （ｍ， １Ｈ） ； １．１８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； １．１３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）．
【０１８９】
実施例 ４１
（化合物ＸＬＩＩＩ（式中、Ｒ ^３ａ はクロロおよびＲはｔ−ブチル）
該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は９０％ 酢酸エチル／ヘキサンから５％ メタノール／酢酸エチルの濃度勾配で行い、ジアステレオマーを得て、エーテル／ヘキサンで洗浄し、淡黄色の固形物を得た（１５ ｍｇ，収率 １３ ％）
融点：１９３℃（分解）
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＦ_３Ｎ_２０_２Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ_３ＣＮ）^＋ ：計算値 ＝ ４１８．０７３，実験値 ＝ ４６０．１， １００ ％．
【０１９０】
該化合物はシリカゲルクロマトグラフィで精製した。溶出は９０％ 酢酸エチル／ヘキサンから５％ メタノール／酢酸エチルの濃度勾配で行い、他方のジアステレオマーを得て、酢酸エチル／メタノール／ヘキサンから再結晶して、淡褐色の固形物を得た（９ ｍｇ． 収率 ８ ％）。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＦ_３Ｎ_２０_２Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ_３ＣＮ）^＋ ：計算値 ＝ ４１８．０７３，実験値 ＝ ４６０．１， １００ ％．
【０１９１】
実施例 ４２
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ ^３ａ はクロロおよびＲはメチル））
先に記載の同様の方法で合成した。粗反応生成物をエーテルで洗浄し、ＨＰＬＣ分析で９５％の純度を得た（収率８２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）：１１．８２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ，１Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．２７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２， ８．７ Ｈｚ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ）， ３．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１９２】
実施例 ４３
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ ^３ａ はクロロおよびＲはエチル））
シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶出，収率７５％）で精製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３） ： ７．４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２， ８．２ Ｈｚ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ６．３５ （ｄ， １Ｈ）， ３．４−３．６ （ｄ， ｄ ２Ｈ）， ２．４８ （ｑ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ）．
【０１９３】
実施例 ４４
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ ^３ａ はクロロおよびＲはイソプロピル））
淡黄色の固形物（３０ ｍｇ，収率 ７６ ％）。融点 ＝ ２２０−２２１℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_２０Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ_３ＣＮ）^＋ ：計算値 ＝ ３８８．０６２，実験値 ＝ ４３０．１， ８８ ％．
【０１９４】
実施例 ４５
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ ^３ａ はフルオロおよびＲはイソプロピル））
橙色の固形物（１４ ｍｇ，収率 ４０ ％）。融点 ＝ ２１５−２１６℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_２０Ｓ： （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ_３ＣＮ）^＋ ：計算値 ＝ ３７２．０９２，実験値 ＝ ４１４．１， １００ ％．
【０１９５】
実施例 ４６
（化合物ＸＬＩＶ（式中、Ｒ ^３ａ はクロロおよびＲはｔ−ブチル））
白色の固形物（９ ｍｇ，収率 ３６ ％）。融点 ＝ ２４７−２４９ ℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＦ_３ＯＳ （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ_３ＣＮ）^＋ ：計算値 ＝ ４０２．０７８，実験値 ＝ ４４４．１，１００ ％．
【０１９６】
実施例 ４７
（化合物ＣＶＩ）
【化５２】

工程Ａ：化合物ＣＩＩの合成
五塩化リン（２０．８ ｇ）のクロロホルム（１５０ ｍＬ）溶液に、５０℃で２−ピペリドン（ＣＩ）（２．９７ ｇ）１５分以上かけて滴下して加えた。反応混合液を７５℃まで加温して、該温度で４．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら２５〜３０℃の温度を保持するように氷水（１５０ ｍＬ）にゆっくり注いだ。さらに１５分間攪拌後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を最初重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として、化合物ＣＩＩを得た（４．５ ｇ）。
【０１９７】
工程Ｂ：化合物ＣＶの合成
３，３−ジクロロピペリドン（ＣＩＩ）（４．３９ ｇ）とモルホリン（１３ ｍＬ）の混合物を２時間１２８℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。
このようにして得たクルードのモルホリンエナミン体（ＣＩＩＩ）をＣＩＶ（６．４３ ｇ）および酢酸（６０ ｍＬ）と合わせて、還流下６時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、続いて水でトリチュレートして、固形の生成物を得て、その後酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、化合物ＣＶを得た（６．２７ ｇ）。
【０１９８】
工程Ｃ：化合物ＸＸＩＩＩの合成
ＣＶ（５００ ｍｇ）、３−ヨージル安息香酸（７００ ｍｇ）（バートンの方法により合成［Ｂａｒｔｏｎ， １９８２， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９４７−１９５２］）、ベンゼンセレニン酸（３０ ｍｇ）（７０％，アルドリッチ製）および乾燥トルエン（３５ ｍＬ）の混合物を１９時間加熱還流した。該混合物を蒸発して乾燥させ、重炭酸ナトリウム水溶液（８０ ｍＬ）を加え、該混合物を激しく３０分間攪拌した。黄色の固形物を集めて、水およびメタノールで洗浄し、明黄色の結晶として、化合物ＸＸＩＩＩを得た（３９０ ｍｇ）。
【０１９９】
工程Ｄ：トリブチル（シクロプロピルメトキシメチル）スズの合成
シクロプロピルカルビノール（１．１５ ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３０ ｍＬ）溶液に、９８％ 水素化ナトリウム（３１２ ｍｇ）を加えた。１時間攪拌後、ヨードメチルトリブチルスズ（２．８ ｇ）（セイツらの方法で合成［Ｓｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ， １９８３ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． １３， １２９］）を加えて、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン、その後３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、無色の油状物として、トリブチル（シクロプロピルメトキシメチル）スズを得た（１．０３ ｇ）。
【０２００】
工程Ｅ：化合物ＣＶＩの合成
トリブチル（シクロプロピルメトキシメチル）スズ（５６５ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．５ ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．５３ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＸＸＩＩＩ（１００ ｍｇ）を１回で加え、その攪拌した懸濁液を−５０℃で４５分間攪拌した。反応混合液を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートしてテトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブＴＬＣ（７５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチル／ヘキサン）後化合物ＣＶＩを得た（２３ ｍｇ）。
融点：２５０℃
【０２０１】
実施例 ４８
（化合物ＣＶＩＩ）
【化５３】

工程Ａ：トリブチル（シクロブチルオキシメチル）スズの合成
シクロブタノール（２．３ ｇ）の乾燥ＴＨＦ（６０ ｍＬ）溶液に、９８％ 水素化ナトリウム（６２４ ｍｇ）を加えた。２時間攪拌後、ヨードメチルトリブチルスズ（５．６ ｇ）（セイツらの方法で合成［Ｓｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ １９８３ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ． １３ １２９］）を加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン、その後６７％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、無色の油状物として、トリブチル（シクロブチルオキシメチル）スズを得た（１．６４ ｇ）。
【０２０２】
工程Ｂ：化合物ＣＶＩＩの合成
トリブチル（シクロブチルオキシメチル）スズ（５６５ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．５ ｍＬの無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．６２５ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＸＸＩＩＩ（７５ ｍｇ）を１回で加え、攪拌懸濁液を−５０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートしてテトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブＴＬＣ（７５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＣＶＩＩを得た（１１．３ ｍｇ）。
融点：２４５℃
【０２０３】
実施例 ４９
化合物ＣＶＩＩＩ
【化５４】

トリブチルシクロブチルオキシメチルスズ（５６５ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．５ ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．６２６ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＩＸ（１００ ｍｇ）を１回で加えた。攪拌した懸濁液を−５０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブＴＬＣ（７５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＣＶＩＩＩを得た（１２ ｍｇ）。
融点：２２４℃
【０２０４】
実施例 ５０
化合物ＣＩＸ
【化５５】

トリブチルシクロプロピルメトキシメチルスズ（８００ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．７ ｍＬ）の無水ＴＨＦ（７ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．９０ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＩＸ（１００ ｍｇ）を１回で加え、攪拌懸濁液を−５０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルード固形物をプレパラティブＴＬＣ（７５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、結晶固形物として、化合物ＣＩＸを得た（２０ ｍｇ）。
融点：２０３−２０４℃
【０２０５】
実施例 ５１
化合物ＣＸＶＩＩＩ
【化５６】

工程Ａ：化合物ＣＸＩの合成
五塩化リン（３１．９ ｇ）のクロロホルム（２２５ ｍＬ）溶液に、５０℃で６−メチル−２−ピペリドン（ＣＸ）（５．２ ｇ）を１５分間以上で小分けして加えた。反応混合物７５℃に加温して、その温度で４．５時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら２５〜３０℃の温度を保持するようにゆっくり氷水（２２５ ｍＬ）に注いだ。さらに１０分間攪拌後、過剰の重炭酸ナトリウム水溶液を加え、１０分後反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として、化合物ＣＸＩを得た（６．７ ｇ）。
【０２０６】
工程Ｂ：化合物ＣＸＩＩＩの合成
６−メチル−３，３−ジクロロピペリドン（ＣＸＩ）（１．５６ ｇ）およびモルホリン（４．５ ｍＬ）の混合物を、２時間１２８℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。このようにして得たクルードのモルホリンエナミン体（ＣＸＩＩ）を化合物ＣＩＶ（２．１４ ｇ）および酢酸（２０ ｍＬ）と混合し、還流下３時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、続いて水でトリチュレートして、粗生成物を得て、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶後、化合物ＣＸＩＩＩを得た（１．８６ ｇ）。
【０２０７】
工程Ｃ：化合物ＣＸＩＶの合成
化合物ＣＸＩＩＩ（１．５ ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８５０ ｍｇ）およびバゾ５２（Ｖａｚｏ５２）（１５０ ｍｇ）の四塩化炭素（２５０ ｍＬ）中の混合液を、１時間還流させて、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。粗生成物を再結晶し、黄色の結晶として、化合物ＣＸＩＶを得た（６８０ ｍｇ）。
【０２０８】
工程Ｄ：化合物ＣＸＶの合成
化合物ＣＸＩＶ（１．２８ ｇ）、シアン化ナトリウム（２５０ ｍｇ）、およびＤＭＦ（２５ ｍＬ）の混合物を、室温で２２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。エーテル／ヘキサンから再結晶して、化合物ＣＸＶを得た（１．０７ ｇ）。
【０２０９】
工程Ｅ：化合物ＣＸＶＩの合成
化合物ＣＸＶ（５００ ｍｇ）の無水塩化メチレン（５０ ｍＬ）懸濁液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１Ｍ，６．６ ｍＬ）を滴下して加えた。−７８℃で２時間後、冷却した反応混合物を３Ｎ塩酸（２５０ ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ ｍＬ）の混合液に注ぎ、１０分間攪拌した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、化合物ＣＸＶＩを得た（５０８ ｍｇ）。
【０２１０】
工程Ｆ：化合物ＣＸＶＩＩの合成
化合物ＣＸＶＩ（９００ ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１８０ ｍｇ）、トリイソプロピルオルトホルメート（１０ ｍＬ）、およびイソプロパノール（１０ ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、０．１Ｎ ＮａＯＨ（３回）、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、クルードな油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（６７％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、化合物ＣＸＶＩＩを得た（６００ ｍｇ）。
【０２１１】
工程Ｇ：化合物ＣＸＶＩＩＩの合成
化合物ＣＸＶＩＩ（５８３ ｍｇ）、トリエチルシラン（６ ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１２ ｍＬ）、および乾燥塩化メチレン（１２ ｍＬ）の混合液を、室温で終夜攪拌し、次いで蒸発して乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、固形物を得た（５７０ ｍｇ）。これを酢酸エチルおよび塩化メチレンの温混液に溶かして、溶液を冷却して、結晶の副生成物（１４０ ｍｇ）を沈殿させた。母液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３３％、５０％、および６７％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にかけ、無色の結晶として化合物ＣＸＶＩＩＩを得た（２３５ ｍｇ）。
融点：２３４−２３５℃
【０２１２】
実施例 ５２
化合物ＣＸＩＸ
【化５７】

化合物ＣＸＩＶ（１０７ ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１ ｍＬ）の混液に、−７８℃でブチルリチウム（１．６ Ｍ，１．０ ｍＬ）を滴下して加え、−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合液を冷却し、クエン酸水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（３３％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、エーテル／ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として、化合物ＣＸＩＸを得た（６０ ｍｇ）。
融点：２０６−２０８℃
【０２１３】
実施例 ５３
化合物ＣＸＸ
【化５８】

化合物ＣＸＩＸ（４１ ｍｇ）、シアン化亜鉛（２６ ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ ｍｇ）、亜鉛末（１６ ｍｇ）、およびＮ−メチルピロリドン（１．５ ｍＬ）の脱気した混合液を、窒素雰囲気下２５時間１５０℃で攪拌した。混合液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、砂、シリカゲル、およびセライト層からなるパッドでろ過した。濾液を２Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、結晶の固形物として、化合物ＣＸＸを得た（１６ ｍｇ）。
融点：２５４−２５５℃
【０２１４】
実施例 ５４
化合物ＣＸＸＶ
【化５９】

工程Ａ：化合物ＣＸＸＩＩの合成
五塩化リン（２０．８ ｇ）のクロロホルム（１５０ ｍＬ）溶液に、５０℃で１−メチル−２−ピペリドン（ＣＸＸＩ）（３．３９ ｍＬ）を１５分間以上かけて滴下して加えた。反応混合物を７５℃に加温し、同温度で４．５時間攪拌した。反応混合物を冷却して、激しく攪拌しながら２５〜３０℃の温度を保持するように氷水（１５０ ｍＬ）にゆっくり注いだ。さらに１５分間攪拌後、混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を最初重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な油状物として、化合物ＣＸＸＩＩを得た（５．０ ｇ）。
【０２１５】
工程Ｂ：化合物ＣＸＸＩＶの合成
化合物ＣＸＸＩＩ（１．０ ｇ）およびモルホリン（５ ｍＬ）の混合液を、１．２５時間１２８℃に加熱し、次いで蒸発して乾燥させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、水およびクエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物として、化合物ＣＸＸＩＩＩを得た（０．５ ｇ）。このようにして得られたクルードのモルホリンエナミン（ＣＸＸＩＩＩ）を、化合物ＣＩＶ（５００ ｍｇ）および酢酸（９ ｍＬ）と混合して、４．５時間還流下攪拌した。溶媒を蒸発後、粗生成物を塩化メチレンと水との間で分液し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィ（１０％ メタノール／塩化メチレン）で精製して、固形の生成物として、化合物ＣＸＸＩＶを得た（４５３ ｍｇ）。
【０２１６】
工程Ｃ：トリブチル（イソプロポキシメチル）スズの合成
ジイソプロピルアミン（４．６ ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（４０ ｍＬ）溶液に、−２０℃で最初ブチルリチウム（２．５Ｍ，１２．０ ｍＬ）、次いで水素化トリブチルスズ（８．１ ｍＬ）を滴下して加えた。１０分後、この溶液を−７８℃に冷却し、クロロメチルイソプロピルエーテル（３．２５ ｇ）（モリナらの方法［Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ， １９８２ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ９４４］）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を除き、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ、ヘキサンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を蒸留し（０．２ ｍｍ， １１０−１３０℃）、無色の液状物として、トリブチル（イソプロポキシメチル）スズ（７．８ ｇ）を得た。
【０２１７】
工程Ｄ：化合物ＣＸＸＶの合成
トリブチル（イソプロポキシメチル）スズ（７１９ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．４ ｍＬ）の無水ＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．５３ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＸＸＩＶ（１００ ｍｇ）を１回で加え、攪拌懸濁液を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得た。クルードな固形物をフラッシュクロマトグラフィ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、次いでプレパラティブＴＬＣ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、化合物ＣＸＸＶを得た（２ ｍｇ）。
ＭＳ， （ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ３８９．０
【０２１８】
実施例 ５５
化合物ＣＸＸＶＩ
【化６０】

化合物ＣＸＸＩＶ（２２５ ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ ｍＬ）とＴＭＥＤＡ（２ ｍＬ）混合物に、−７８℃で２．５Ｍ ブチルリチウム（１．２２ ｍＬ）を滴下して加え、−７８℃で３０分間攪拌した。冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を１Ｎ塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）およびプレパラティブＴＬＣ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、結晶の固形物として、化合物ＣＸＶＩＩを得た（７ ｍｇ）。
融点：２２１−２２３℃
【０２１９】
実施例 ５６
化合物ＣＸＸＶＩＩ
【化６１】

ジイソプロピルアミン（１．０７ ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、−７８℃で２．５Ｍ ブチルリチウム（３．１ ｍＬ）を滴下して加えた。１５分後、２−メチルピリジン（０．７５５ ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。化合物ＣＸＸＩＶ（６００ ｍｇ）を加え、３０分後、冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を０．１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン、その後５％ メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）およびプレパラティブＴＬＣ（５％ メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製し、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として、化合物ＣＸＸＶＩＩを得た（６０ ｍｇ）。
融点：１９２−１９３℃
【０２２０】
実施例 ５７
化合物ＣＸＸＸ
【化６２】

工程Ａ：化合物ＣＸＸＶＩＩＩの合成
ジイソプロピルアミン（０．４５ ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、−７８℃で１．６Ｍ ブチルリチウム（０．９０ ｍＬ）を滴下して加えた。１５分後、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで０℃に加温した。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（８ ｍＬ）に溶かした化合物ＣＸＸＩＶ（３１５ ｍｇ）を滴下して加え、−７８℃で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。冷却した反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、純粋な固形物として化合物ＣＸＸＶＩＩＩを得た（４００ ｍｇ）。
【０２２１】
工程Ｂ：ＣＸＸＩＸの合成
化合物ＣＸＸＶＩＩＩ（１８３ ｍｇ）、塩化メチレン（１２ ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（４．０ ｍＬ）の混合物を、５０℃で１時間攪拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出物を蒸発させて、純粋な固形物として化合物ＣＸＸＩＸを得た（１８３ ｍｇ）。
【０２２２】
工程Ｃ：ＣＸＸＸの合成
化合物ＣＸＸＩＸ（３０ ｍｇ）、塩化チオニル（０．１００ ｍＬ）、およびメタノール（２．０ ｍＬ）の溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをプレパラティブＴＬＣ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、エーテル／ヘキサンから再結晶後、結晶の固形物として化合物ＣＸＸＸを得た（１５ ｍｇ）。
融点：２００−２０１℃
【０２２３】
実施例 ５８
化合物ＣＸＸＸＩ
【化６３】

化合物ＣＸＸＩＸ（５０ ｍｇ）、イソプロパノール（５ ｍＬ）および硫酸（２０滴）の混合物を、終夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ（２５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、固形物を得て、エーテル／ヘキサンから再結晶して、結晶の固形物として化合物ＣＸＸＸＩを得た（２４ ｍｇ）。
融点：１５３−１５４℃
【０２２４】
実施例 ５９
化合物ＣＸＸＸＩＸ
【化６４】

トリブチル（イソプロポキシメチル）スズ（７１９ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（０．４ ｍＬ）の無水ＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムの ヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．５３ ｍＬ）を加えた。５分後、化合物ＣＶ（１００ ｍｇ）を１回で加え、攪拌した懸濁液を３５分間以上かけて−２０℃に加温した。冷却した反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得て、ヘキサンでトリチュレートし、テトラアルキルスズ副生成物を除いた。クルードな固形物をフラッシュクロマトグラフィ（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、次いでプレパラティブＴＬＣ（６７％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、再結晶（エーテル／ヘキサン）後、化合物ＣＸＸＸＩＸを得た（１３ ｍｇ）。
融点：１６３−１６４℃
【０２２５】
実施例 ６０
化合物 ＣＸＬ
【化６５】

化合物ＸＸＶ（Ｒ＝ｎ−ブチル）の乾燥アセトニトリル（４ ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−クロロコハク酸イミド（６０ ｍｇ）を加えた。３０分後、冷浴を除き、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）および食塩水（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、エーテル／ヘキサンから再結晶後、純粋な結晶として化合物ＣＸＬを得た（４８ ｍｇ）。
融点：２３４−２３６℃
【０２２６】
実施例 ６１
化合物ＣＸＬＩＩＩ
【化６６】

工程Ａ：ＣＸＬＩＩの合成
化合物ＸＸＩＩＩ（２００ ｍｇ）、および酢酸（２０ ｍＬ）中のＮ−クロロコハク酸イミド（１０５ ｍｇ）の混合物を、１時間還流した。溶媒を蒸発させ、クルードな反応生成物を酢酸エチルに溶かし、この液を水（２回）および食塩水（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、中間体の固形付加生成物ＣＸＬＩを得た。この物質を３時間ニートで１３０−１４０℃に加熱し、明るい黄色の結晶として、化合物ＣＸＬＩＩを得た（１２５ ｍｇ）。
【０２２７】
工程Ｂ：ＣＸＬＩＩＩの合成
乾燥ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の化合物ＣＸＬＩＩ（１００ ｍｇ）およびＴＭＥＤＡ（１ ｍＬ）の混合物に、−７８℃で１．６Ｍ ブチルリチウム（１．５ ｍＬ）を滴下して加え、反応混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。冷却した反応混合物にクエン酸水溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（２５−５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出） で精製し、エーテルから再結晶後、結晶の固形物として化合物ＣＸＬＩＩＩを得た（１１ ｍｇ）。
融点：２５２−２５５℃
【０２２８】
実施例 ６２
ＣＸＬＩＸ
【化６７】

工程Ａ：ＣＸＬＩＶの合成
化合物ＸＸ（７００ ｍｇ， １，７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ ｍＬ）懸濁液に、０℃でＮａＣＮ（１６７ ｍｇ， ３．４ ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水および食塩水で洗浄した。濃縮して褐色固形物を得た（ＣＸＬＩＶ， ８００ ｍｇ）。
【０２２９】
工程Ｂ：ＣＸＬＶの合成
化合物ＣＸＬＩＶ（８００ ｍｇ）の塩化メチレン（３５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬの塩化メチレン溶液（１Ｍ，３．８ ｍＬ）を加えた。反応液を３Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、３Ｎ塩酸（３回）、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、薄橙色の固形物を得た（ＣＸＬＶ， ７５０ ｍｇ）。
【０２３０】
工程Ｃ：ＣＸＬＶＩの合成
化合物ＣＸＬＶ（７５０ ｍｇ）およびＮａＢＨ_４（１４０ ｍｇ）のメタノール（７ ｍＬ）懸濁液を、１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２回）と食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、薄橙色の固形物を得て、エーテルでトリチュレートし、化合物ＣＸＬＶＩを得た（５７０ ｍｇ）。
【０２３１】
工程Ｄ：ＣＸＬＶＩＩの合成
化合物ＣＸＬＶＩ（３３０ ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．９５ ｍＬ）のＤＭＦ（４ ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（０．２１ ｍＬ）を加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、橙色の濃厚な油状物を得た（ＣＸＬＶＩＩ， ４８０ ｍｇ）。
【０２３２】
工程Ｅ：ＣＸＬＶＩＩＩの合成
化合物ＣＸＬＶＩＩ（４１５ ｍｇ）のエタノール（１００ ｍＬ）および２１％ ＮａＯＥｔのエタノール（１５０ ｍＬ）溶液を、３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２回）および食塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィで精製し、橙色の油状物を得た（ＣＸＬＶＩＩＩ， ７３ ｍｇ）。
【０２３３】
工程Ｆ：ＣＸＬＩＸの合成
化合物ＣＸＬＶＩＩＩ（７０ ｍｇ）のエタノール（８ ｍＬ）および濃ＨＣｌ（４ ｍＬ）の溶液を、１時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ＫＯＨで中和し、食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、エーテルでトリチュレートして、褐色の固形物を得た（ＣＸＬＩＸ ４６ ｍｇ）。
融点：２４０−２４５℃
【０２３４】
実施例 ６１ａ
【化６８】

工程Ａ：
化合物ＸＶＩ（１．１ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）懸濁液に、０℃でメチルリチウムのエーテル溶液（１．４Ｍ，６．６ ｍＬ， ９．３ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。酢酸エチルと飽和ＮＨ_４Ｃｌの間で分液し、食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物を得た（ＣＬ，０．９７ ｇ，収率８８％）。
【０２３５】
工程Ｂ：
化合物ＣＬ（１００ ｍｇ， ０．３９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（０．１ ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．７３ ｍＬ， １．１６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に加温して、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。酢酸エチルと飽和ＮＨ_４Ｃｌの間で分液し、食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、橙色の油状物を得た（４１ ｍｇ）。
【０２３６】
脱メチル化反応：
該油状物（４１ ｍｇ）を濃ＨＣｌ（１ ｍＬ）およびエタノール（３ ｍＬ）中１時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％ ＮａＯＨ、次いで水および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。エーテル／ヘキサンから結晶化して、褐色固形物（ＣＬＩＩ）を得た（２４ ｍｇ）。
【０２３７】
実施例 ６２ａ
化合物ＣＬＩは、化合物ＣＬＩＩから記述のように合成した。
【０２３８】
実施例 ６３
【化６９】

工程Ａ：
化合物ＣＬＩＩＩは、化合物ＣＬに記述のように合成した。
【０２３９】
工程Ｂ：
ＤＭＦ（４．５ ｍＬ）中の化合物ＣＬＩＩＩ（４０８ ｍｇ， １．３６ ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１２４ ｍｇ， ２．０４ ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（０．１１ ｍＬ， １．３６ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ついで水および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、固形物を得た（ＣＬＩＶ，３９０ ｍｇ，収率８８％）。
【０２４０】
工程Ｃ：
化合物ＣＬＩＶをＨＣｌで処理し、化合物ＣＬＩＩに記載したように、化合物ＣＬＶを得た。
【０２４１】
実施例 ６４
化合物ＣＬＩＶ（２００ ｍｇ）を、−７８℃で塩化メチレン中ＤＩＢＡＬで処理し、３Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチルによるワークアップ後、橙色の油状物を得た（１８７ ｍｇ， ９３％）。アルデヒド体をメタノール中ＮａＢＨ_４でアルコール体にほぼ定量的に還元した。化合物ＣＬＩＩに記載のように脱メチル化して、化合物ＣＬＶＩを得た。
【０２４２】
実施例 ６５
【化７０】

工程Ａ：
２，３−ジクロロピリジン（９．７１７ ｇ， ６５．００ ｍｍｏｌ）を、２５重量％ ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（７４．４ ｍＬ， ３２５．０ ｍｍｏｌ）で処理した。生じた乳濁液を１５時間３０分加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留（６５℃／８ ｍｍＨｇ）して、無色の油状物として化合物ＣＬＶＩＩを得た（８．３５４ ｇ， 収率９０％）。
【０２４３】
工程Ｂ：
化合物ＣＬＶＩＩ（２．１５２ ｇ， １５．０ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でゆっくりＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， ７．５０ ｍＬ， １５．０ ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間後、ＣＨ_３ＣＦ_２ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３（１．３０ ｍＬ， １０．０ ｍｍｏｌ） を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で２時間、次いで０℃で１時間以上攪拌した。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラム クロマトグラフィ（ヘキサン：ジエチルエーテル ＝ ９：１）で精製し、化合物ＣＬＶＩＩＩを得た（１．８６４ ｇ， 収率７９％）。
【０２４４】
工程Ｃ：
４−クロロアニリン（１３．４７ ｇ， １０４．５ ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２ＣＬ_２（３００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（２１．８５ ｍＬ， １５６．８ ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（１５．６０ ｍＬ， １２５．４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液を１Ｎ 塩酸（１５０ ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた灰白色の固形物をヘキサン（１００ ｍＬ）中懸濁させて、室温で１０分間攪拌した。生成物を濾過し、減圧乾燥して、白色の固形物として化合物ＣＬＩＸを得た（２１．６８７ ｇ， 収率９８％）。
融点：１４９−１５０℃
【０２４５】
工程Ｄ：
４−フルオロアニリン（１０．０ ｍＬ， ０．１０４ ｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（２１．９ ｍＬ， ０．１５７ ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（１５．６ ｍＬ， ０．１２５ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５０ ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色針状結晶を得た。結晶をヘキサンですすぎ、減圧乾燥し、白色の結晶として化合物ＣＬＸを得た（１９．４ ｇ， 収率９６％）。
【０２４６】
工程Ｅ：
４−クロロ−Ｎ−ピバロイルアニリンＣＬＩＸ（３．３６ ｇ， １５．９ ｍｍｏｌ）の 無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．３Ｍ， ２５ ｍＬ， ３１．８ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で２時間後、 反応混合物を−７８℃に再冷却し、化合物ＣＬＶＩＩＩ（３．１２ ｇ， １３．２４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を−２０℃から−３０℃に加温して、２．５時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色の固形物として化合物ＣＬＸＩを得た（４．１４ ｇ， 収率７０％）。
【０２４７】
工程Ｆ：
４−フルオロ−Ｎ−ピバロイルアニリンＣＬＸ（７３０ ｍｇ， ３．７４ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．３Ｍ， ５．７５ ｍＬ， ７．４８ ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間後、反応混合物を−７８℃に再冷却し、化合物ＣＬＶＩＩＩ（７３４ ｍｇ， ３．１０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで−２０℃と−３０℃の間で１時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（６０ ｍＬ、３回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで精製して、白色の固形物として化合物ＣＬＸＩＩを得た（１．８６４ ｇ， 収率６７％）。
【０２４８】
工程Ｇ：
化合物ＣＬＸＩ（４．１３４ ｇ， ９．２４ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ ｍＬ）攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（鉱酸中６０％， ４５０ ｍｇ， １１．２５ ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。生じた懸濁液を１０分間攪拌し、ヨードメタン（７５０ μＬ， １１．８ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、ＮａＨ（２５ ｍｇ， ０．６２５ ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．５５ ｍｍｏｌ）を追加して加えた。４５分間室温で攪拌後、反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物を得た。該固形物をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、白色の固形物として化合物ＣＬＸＩＩＩを得た（４．１５６ ｇ， 収率９８％）。
【０２４９】
工程Ｈ：
化合物ＣＬＸＩＩ（１．８４６ ｇ， ４．３ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（鉱酸中６０％， ２２５ ｍｇ， ５．５７ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１０分間攪拌し、ヨードメタン（４１０ μＬ， ６．４５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温でさらに１．５時間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ ｍＬ、３回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル ＝ ６：１）で精製し、薄色の固形物として化合物ＣＬＸＩＶを得た（１．７２ ｇ， 収率９９％）。
【０２５０】
工程Ｊ：
化合物ＣＬＸＩＩＩ（４．１５６ ｇ， ９ ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ ｍＬ）懸濁液に、ＨＢｒ（４８％水溶液， ４０ ｍＬ， ３６０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間１００℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＮａＯＨ（５０重量％）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で注意深く中和してｐＨ ８〜９にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。該固形物をエーテルでトリチュレートし、濾過して、化合物ＣＬＸＶを得た（３．２ ｇ， 収率９８％）。
【０２５１】
工程Ｋ：
化合物ＣＬＸＩＶ（４４５ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）のエタノール（６ ｍＬ）懸濁液に、ＨＢｒ（４８％水溶液， ３．４ ｍＬ， ３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間１００℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＮａＯＨ（５０重量％）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で注意深く中和してｐＨ ８〜９にし、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固形物を得た。該固形物をエーテルですすぎ、濾過して、化合物ＣＬＸＶＩを得た（３０７ ｍｇ， 収率８８％）。
【０２５２】
工程Ｌ：
化合物ＣＬＸＶ（１８７ ｍｇ， ０．５１５ ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１４２ ｍｇ， １．０３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２０ ｍＬ）でクエンチした。固形物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、褐色の固形物として化合物ＣＬＸＶＩＩを得た（１５０ ｍｇ， 収率９９％）。
【０２５３】
工程Ｍ：
化合物ＣＬＸＶＩ（６９０ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（５ｍＬ）懸濁液を、１．５時間２２５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。黒色の固形物が沈殿し、濾過して、粗生成物として化合物ＣＬＸＶＩＩＩを得た（５２７ ｍｇ， ９５％）。
【０２５４】
【化７１】

工程Ｎ：
化合物ＣＬＸＩＸ（８７ ｍｇ， ０．２９５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）攪拌懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液 （２．５Ｍ， １．１８ ｍＬ， ２．９５ ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生じた褐色の溶液を−７８℃で３時間３０分攪拌した。反応液を水（２０ ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン ＝ ３：２）で精製し、薄黄色の固形物として化合物ＣＬＸＸＩを得た（５３ ｍｇ， 収率５１％）。
融点：１２０−１２２℃，
ＭＳ （ＥＳ）：（Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ３５３．３， （Ｍ − Ｈ）⁻ ＝ ３５１．２．
【０２５５】
実施例 ６６
工程Ｏ：
化合物ＣＬＸＸ（９５ ｍｇ，クルード）の無水 ＴＨＦ（６ ｍＬ）攪拌懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ， １．５ ｍＬ， ２．４ ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。該固形物をフラッシュカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール ＝ １００：４）で精製し、白色の固形物として化合物ＣＬＸＸＩＩを得た（１６ ｍｇ， 収率１４％）。
融点：２６７−２７０℃，
ＭＳ （ＥＳ）： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ３３７．３， （Ｍ − Ｈ）⁻ ＝ ３３５．３．
【０２５６】
実施例 ６７
工程Ｐ：
化合物ＣＬＸＸＩ（１０５ ｍｇ， ０．２９８ ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（７２ ｍｇ， ０．５９５ ｍｍｏｌ）、｛ジクロロ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加体｝（９８ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２４ ｍｇ， ０．３６ ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（３ ｍＬ）中の脱気混合液を、 ４８時間１５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を２Ｎ ＮＨ_４ＯＨ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン：アセトニトリル ＝ ７：２０：３）で精製し、淡黄色の固形物として化合物ＣＬＸＸＩＩＩを得た（２８ ｍｇ， 収率２７％）。
融点：１３２．２−１３４．７℃，
ＭＳ （ＥＳ）： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ３４４．３， （Ｍ − Ｈ）⁻ ＝ ３４２．３．
【０２５７】
実施例 ６８
【化７２】

工程Ａ：
化合物ＣＬＸＩＸ（６９４ ｍｇ， ２．３５５ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（２５８ ｍｇ， ５．０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を濾液に加えて、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール ＝ １００：４）で精製し、化合物ＣＬＸＸＩＶを得た（５２０ ｍｇ， 収率６８％）。
【０２５８】
工程Ｂ：
化合物ＣＬＸＸＩＶ（５１８ ｍｇ， １．６１ ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１Ｍ， ２．０ ｍＬ， ２．０ ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。−５０℃で３時間後、さらに１Ｍ（２．６ ｍＬ， ２．６ ｍｍｏｌ）追加した。反応混合物を−５０℃で２時間攪拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（２０ ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を少量のエーテルで結晶化して、白色の結晶として化合物ＣＬＸＸＶを得た（３６４ ｍｇ， 収率７０％）。
【０２５９】
工程Ｃ：
化合物ＣＬＸＸＶ（１６５ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）、ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_３（５ ｍＬ， ２９．５ ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４５ ｍｇ， １．２９ ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン ＝ ２：１）で精製し、化合物ＣＬＸＸＶＩを得た（１３１ ｍｇ， 収率６６％）。
【０２６０】
工程Ｄ：
化合物ＣＬＸＸＶＩ（１３０ ｍｇ， ０．３２６ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．５ｍＬ）／ＴＦＡＡ（０．０８ｍＬ）攪拌溶液に、０℃でＢＨ_３−（ＣＨ_３）_２Ｓ （１０．０−１０．２ Ｍ， １５０ μＬ， １．５１５ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で２時間攪拌後、さらに追加のＢＨ_３−（ＣＨ_３）_２Ｓ（１０．０−１０．２Ｍ， １２０ μＬ， １．２１ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温でもう２時間攪拌して、溶媒のＴＦＡを減圧留去した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨで中和して、酢酸エチル（５０ ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶かした。該混合物を室温で２時間攪拌し、形成したＢ（ＯＯＣＣＦ_３）_３を加水分解した。次いで該混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール ＝ １００：４）で精製し、化合物ＣＬＸＸＶＩＩを得た（６４ ｍｇ， 収率５５％）。
融点：２６５−２６７℃，
ＭＳ （ＥＳ）： （Ｍ ＋ Ｈ）^＋ ＝ ３５５．３， （Ｍ − Ｈ）⁻ ＝ ３５３．３．
【０２６１】
実施例１０１、１１１、１１２および１１３は、実施例４に記載の方法を用いて合成した。
【０２６２】
実施例 １１０
【化７３】

工程Ａ：
無水アセトニトリル（０．３７ ｍＬ）を無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（２Ｍ，４．０ ｍＬ）を加えた。該混合液を−７８℃で２０分間攪拌した。芳香性中間体ＩＸ（５００ ｍｇ）を１回で加えた。反応混合液を−７８℃でさらに１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。酢酸エチル／水の間で分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（６０％ 酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製し、黄色の固形物として化合物ＣＬＸＸＶＩＩＩを得た（４００ ｍｇ，収率７０％）。
【０２６３】
工程Ｂ：
ニトリル体ＣＬＸＸＶＩＩＩ（８２０ ｍｇ）を塩化メチレン（６ ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの塩化メチレン溶液（１Ｍ，７．３ ｍＬ，３当量）を加えた。反応混合液を２時間以上かけて−３０℃に加温した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ（６０％ 酢酸エチル／ヘキサン， シリカゲル）で精製後、アルデヒド体ＣＬＸＸＩＸを得た（６０５ ｍｇ， 収率７３％）。
【０２６４】
工程Ｃ：
アルデヒド体ＣＬＸＸＩＸ（２４０ ｍｇ）、シクロプロピルアミン（０．０６１ ｍＬ，１．２当量）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３１４ ｍｇ，２．０ 当量）および酢酸（０．０４２ ｍＬ，１．０ 当量）をフラスコ中で合わせて、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０％ メタノール／塩化メチレン， シリカゲル）で精製し、黄色の固形物として化合物ＣＬＸＸＸを得た（１４５ ｍｇ，収率５３％）。
【０２６５】
実施例１０４〜１０６、１０８〜１０９および１１９〜１２０は、実施例１１０に記載の方法を用いて合成した。
【０２６６】
実施例 １２２
【化７４】

工程Ａ：
アルデヒド体ＣＬＸＸＸＩ（８３ ｍｇ）、トリメチルオルトホルメート（１ ｍＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（９１ ｍｇ， ２ 当量）をメタノール（２ ｍＬ）に溶かし、２時間還流した。反応液を冷却し、濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン， シリカゲル）で精製し、澄明な油状物としてアセタール体ＣＬＸＸＸＩＩを得た（８７ ｍｇ，収率９３％）。
【０２６７】
工程Ｂ：
化合物ＣＬＸＸＸＩＩを塩化メチレン（１ ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．３９３ ｍＬ，１０ 当量）を加えた。反応液を２５℃で１時間攪拌し、次いで濃縮して黄色の油状物を得た。プレパラティブＴＬＣ（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン， シリカゲル）で精製し、澄明な油状物として化合物ＣＬＸＸＸＩＩＩを得た（２９ ｍｇ，収率３３％）。
【０２６８】
工程Ｃ：
化合物ＣＬＸＸＸＩＩＩ（２９ ｍｇ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ（０．５ ｍＬ）を加えた。反応液を１時間加熱還流し、次いで冷却した。それを酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油状物を得た。プレパラティブＴＬＣ（１０％ メタノール／塩化メチレン， シリカゲル）で精製し、褐色の固形物として化合物ＣＬＸＸＸＩＩＩａを得た（１２ ｍｇ，収率４３％）。
【０２６９】
実施例１０７および１１８は、実施例１２２に記載の方法を用いて合成した。
【０２７０】
実施例１２４，１２６，１２７〜１３０、および１３５は、実施例３０に記載の方法を用いて合成した。
【０２７１】
実施例１２３は、実施例２８に記載の方法を用いて合成した。
【０２７２】
実施例 １１５
【化７５】

工程Ａ：
化合物ＣＬＸＸＸＩＶ（７５ ｍｇ）、炭酸カリウム（２４９ ｍｇ， １０ 当量）、およびピラゾール（１２２ ｍｇ， １０ 当量）を無水ＤＭＦ（１ ｍＬ）に溶かし、１８時間１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル／水の間で分液し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。プレパラティブＴＬＣ（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン， シリカゲル）で精製し、 黄色の油状物として化合物ＣＬＸＸＸＶを得た（３６ ｍｇ，収率５１％）。
【０２７３】
工程Ｂ：
化合物ＣＬＸＸＸＶ（３６ ｍｇ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ（１ ｍＬ）を加え、反応液を１時間加熱還流し、次いで冷却した。酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色の油状物を得た。プレパラティブＴＬＣ （５％ メタノール／塩化メチレン， シリカゲル）で精製し、白色の固形物として化合物ＣＬＸＸＸＶＩを得た（２３ ｍｇ、収率６６％）。
【０２７４】
実施例１１４および１１６は、実施例１１５に記載の方法を用いて合成した。
【０２７５】
実施例１２５、１３１、１４４および１４５は、実施例２８に記載の方法を用いて合成した。
【０２７６】
実施例 １４６
【化７６】

アルデヒドＣＬＸＸＩＸ（８６ ｍｇ）、エチレングリコール（０．１４５ ｍＬ，１０ 当量）、およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（２５ ｍｇ，０．５ 当量）をベンゼン（１．５ ｍＬ）に溶かした。反応液を３０分間加熱還流し、次いで冷却した。それを酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分液し、水（１回）で洗浄した。有機相をロータリーエバポレーターを用いて容量を減らした。生じた沈殿を濾過し、水およびトルエンで洗浄し、純粋な化合物ＣＬＸＸＸＶＩＩを得た（７０ ｍｇ， 収率７３％）。
【０２７７】
キラルなＨＰＬＣ分離は、９９％ｅｅを超える（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーを与えるキラルカラムを用いて行った。
【０２７８】
以下の化合物は、上述の技術を用いて合成した。
表 １^＊
【化７７】

＊他に記載がない限り、立体化学は（＋／−）である。
【０２７９】
表 １Ａ^＊
【化７８】

＊他に記載がない限り、立体化学は（＋／−）である。
【０２８０】
以下の化合物は、上述の方法により、ラセミ体の混合物から合成した。
表 １Ｂ
【化７９】

【０２８１】
下表には、本発明の代表的な実施例を含む。各表の各エントリーは、表の冒頭の式と対をなすことを意味する。例えば、表２において化合物は、１ａ〜１１ａの１つ、１ｂ〜４ｂの１つ、１ｃ〜４ｃの１つ、１ｄ〜５ｄの１つおよび１〜６０ｅの１つと対をなすことを意味する。
表 ２
【化８０】

番号 Ｒ^１

番号 Ｒ^３ａ

番号 Ｒ^ｂ

番号 Ｒ^９

番号 Ｒ^２

【０２８２】
（有用性）
本発明の化合物は、逆転写酵素阻害活性およびＨＩＶ阻害効力を有する。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有しており、従ってＨＩＶ感染とその関連疾患の治療のための抗ウイルス剤として有用である。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有しており、ＨＩＶ成長阻害剤として効果的である。ウイルスの成長または感染を阻害する本発明の化合物の効果は、ウイルスの成長または感染の標準的なアッセイ、例えば以下に記述したアッセイを用いて行われる。
【０２８３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶを含むまたはＨＩＶに暴露されていると考えられるエキソビボ試料におけるＨＩＶ阻害にも有用である。このように、本発明の化合物は、ＨＩＶが含まれるまたはＨＩＶが含まれるか暴露されていると考えられる体液試料（例えば、血清または精液試料）に存在するＨＩＶの阻害に用いられ得る。
【０２８４】
本発明で提供される化合物は、ウイルスの複製および／またはＨＩＶ逆転写酵素を阻害する薬剤の効果を定めるテストまたはアッセイ（例えば医薬リサーチプログラム）に有用な標準または参照化合物としても有用である。このように、本発明の化合物は、かかるアッセイの対照または参照化合物として、および品質管理スタンダードとして用いられ得る。本発明の化合物は、標準または参照化合物としての使用のための市販用キットまたはコンテナーに提供され得る。
【０２８５】
本発明の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素に特異性を示すことから、本発明の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の検出の診断アッセイにおける診断薬としても有用である。このように、本発明の化合物によるアッセイ（例えば本明細書に記述されているアッセイ）での逆転写酵素活性の阻害は、ＨＩＶ逆転写酵素およびＨＩＶウイルスの存在を暗示するものである。
【０２８６】
ここで用いられる「μｇ」はマイクログラムを意味し、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ｎＭ」はナノモル濃度を意味し、「μＭ」はマイクロモル濃度を意味し、「ｍＭ」はミリモル濃度を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｎｍ」はナノメートルを意味する。「シグマ」はミズーリ州セントルイスのシグマ−アルドリッチ社を表す。
【０２８７】
以下に記述したアッセイで試験した化合物は、Ｋ_ｉ≦１０μＭを示すとき活性があると考えられる。本発明の好適な化合物はＫ_ｉ≦１μＭである。本発明のより好適な化合物はＫ_ｉ≦０．１μＭである。本発明のさらにより好適な化合物はＫ_ｉ≦０．０１μＭである。本発明のなおより好適な化合物はＫ_ｉ≦０．００１μＭである。
【０２８８】
以下に記述する方法論を用いて、本発明の多くの化合物がＫ_ｉ≦１０μＭを示すことが見出されており、その結果、効果的なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の有用性が確認された。
【０２８９】
（ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ）
ＤＮＡプラスミドおよびインビトロＲＮＡ転写物：
ＰＴＺ １９Ｒにクローン化したＢＨ１０（ｂｐ １１３−１８１６）のｇａｇおよびｐｏｌシークエンスの両方を含むプラスミドｐＤＡＢ ７２は、エリックソン−ビイタネンらの方法［Ｅｒｉｃｋｓｏｎ−Ｖｉｉｔａｎｅｎ ｅｔ ａｌ． ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ １９８９， ５， ５７７］に従い調製した。Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼによるリボプローブジェミニシステムＩＩキット（Ｒｉｂｏｐｒｏｂｅ Ｇｅｍｉｎｉ ｓｙｓｔｅｍ ＩＩ ｋｉｔ）（プロメガ製）を用いたインビトロＲＮＡ転写物の産生の前に、該プラスミドをＢａｍ ＨＩで直線化した。合成したＲＮＡは、ＲＮＡ分解酵素を含まないＤＮＡ分解酵素（プロメガ製）、フェノール・クロロホルム抽出物、およびエタノール沈殿との処理により精製した。ＲＮＡ転写物は水に溶かし、−７０℃で保存した。ＲＮＡの濃度はＡ_２６０で定めた。
【０２９０】
プローブ：
ビオチン化標識化キャプチャープローブは、コクッザ［Ｃｏｃｕｚｚａ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９８９， ３０， ６２８７］のビオチン・ホスホルアミダイト試薬を用いたオリゴヌクレオチドの５’末端へのビオチン付加によるアプライドバイオシステム社（カリフォルニア州、フォスター市）のＤＮＡシンセサイザーで合成後、ＨＰＬＣで精製した。ｇａｇビオチン化標識キャプチャープローブ（５−ビオチン−ＣＴＡＧＣＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧＣＣＣＡＴＡＣＴＡ ３’）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド８８９−９１２に相補的であり、ｐｏｌビオチン化標識キャプチャープローブ（５’−ビオチン− ＣＣＣＴＡＴＣＡＴＴＴＴＴＧＧＴＴＴＣＣＡＴ ３’）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド２３７４−２３９５に相補的であった。レポータープローブとして用いられるアルカリ性ホスファターゼと接合したオリゴヌクレオチドは、シンジーン （Ｓｙｎｇｅｎｅ）（カリフォルニア州、サンディエゴ）で調製した。ｐｏｌレポータープローブ（５’ＣＴＧＴＣＴＴＡＣＴＴＴＧＡＴＡＡＡＡＣＣＴＣ ３’）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド２４０３−２４２５に相補的であった。ｇａｇレポータープローブ（５’ＣＣＣＡＧＴＡＴＴＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＣＴＴＣＴ ３’）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド９５０−９７３に相補的であった。すべてのヌクレオチドの所在は、ジーンバンク ジェネティック シーケンス データバンクにあり、ジェネティックスコンピューターグループシーケンス分析ソフトウェアパッケージ［Ｄｅｖｅｒｅａｕ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８４， １２， ３８７］を通してアクセスされる。レポータープローブは２×ＳＳＣ（０．３Ｍ ＮａＣｌ， ０．０３Ｍクエン酸ナトリウム）、０．０５Ｍトリス（ｐＨ ８．８）、１ ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡにおける０．５μＭ株として調製した。ビオチン化標識キャプチャープローブは水中１００μＭ株として調製した。
【０２９１】
ストレプトアビジン被覆プレート：
ストレプトアビジン被覆プレートは、デュポンバイオテクノロジーシステム（マサチューセッツ州、ボストン）から得た。
【０２９２】
細胞およびウイルス株：
ＭＴ−２およびＭＴ−４細胞は、ＭＴ−２細胞用５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）またはＭＴ−４細胞用１０％ＦＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍＬ ゲンタマイシン（すべてギブコ製）で補ったＲＰＭＩ １６４０において維持した。ＨＩＶ−１ ＲＦは同じ培地のＭＴ−４細胞において増殖した。ウイルス株はＭＴ−４細胞の急性感染後約１０日で調製し、アリコットとして−７０℃で保存した。ＨＩＶ−１（ＲＦ）株の感染価は、ＭＴ−２細胞におけるプラークアッセイにより測定して、１〜３×１０^７ ＰＦＵ（プラーク形成単位（ｐｌａｑｕｅ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓ））であった（以下参照）。
【０２９３】
抗ウイルス効力の評価のため、感染させる細胞は、感染の１日前に継代培養された。感染の日に、細胞はバルク感染用に５％ＦＣＳを含んだＲＰＭＩ １６４０に５×１０^５細胞／ｍＬにて再懸濁するか、またはマイクロタイタープレートにおける感染用に、５％ＦＣＳを含んだダルベッコ変法イーグル培地に２×１０^６／ｍＬにて再懸濁した。ウイルスを加え、３７℃で３日間培養を続けた。
【０２９４】
ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ：
３Ｍまたは５Ｍ ＧＥＤ中の細胞溶解液または精製ＲＮＡを、５Ｍ ＧＥＤおよびキャプチャープローブと混合し、グアニジニウムイソチオシアネートの最終濃度が３Ｍおよびビオチンオリゴヌクレオチドの最終濃度が３０ｎＭとした。ハイブリダイゼーションは、シールしたＵ底９６ウェル組織培養プレート（ヌンクまたはコスター）により、３７℃にて１６〜２０時間で行った。ＲＮＡハイブリダイゼーション反応液は、脱イオン化した水で３倍に希釈して、グアニジニウムイソチオシアネートの最終濃度を１Ｍにし、アリコット（１５０μＬ）はストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレートのウェルに移した。キャプチャープローブとキャプチャープローブ−ＲＮＡハイブリッドの固定化ストレプトアビジンへの結合は、室温で２時間行い、その後該プレートをデュポンエライサプレート洗浄バッファー（ＤｕＰｏｎｔ ＥＬＩＳＡ ｐｌａｔｅ ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ）（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ），０．０５％ ツイン２０）で６回洗浄した。キャプチャープローブとハイブリダイズした標的ＲＮＡの固定化複合物に対するレポータープローブの第二のハイブリダイゼーションは、洗浄したストレプトアビジン被覆ウェルに、４×ＳＳＣ、０．６６％トリトン×１００、６．６６％脱イオン化したホルムアミド、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび５ｎＭのレポータープローブを含むハイブリダイゼーション混液（１２０μｌ）を加えて行った。３７℃で１時間ハイブリダイズした後、該プレートを再び６回洗浄した。固定化したアルカリ性ホスファターゼ活性は、バッファー（２．５Ｍジエタノールアミン ｐＨ ８．９（ＪＢＬサイエンティフィック製）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，５ｍＭ酢酸亜鉛二水和物および５ｍＭ Ｎ−ヒドロキシエチル−エチレンジアミン−三酢酸）中、０．２ｍＭ ４−メチルウンベリフェリルホスフェート（ＭＵＢＰ、ＪＢＬサイエンティフィック製）を１００μＬ加えて検出した。該プレートは３７℃でインキュベートした。３６５ｎｍで励起したマイクロプレート蛍光光度計（ダイナテック製）を用いて４５０ｎｍの蛍光が測定された。
【０２９５】
ＨＩＶ感染したＭＴ−２細胞におけるマイクロプレートに基づく化合物の評価：
評価すべき化合物をＤＭＳＯに溶かし、試験する最も高い濃度の２倍で、ＤＭＳＯの最大濃度の２％に培地中で希釈した。さらに培地中の化合物の３倍系列希釈を、Ｕ底マイクロタイタープレート（ヌンク製）にて直接行った。化合物の希釈後、ＭＴ−２細胞（５０μＬ）を、最終濃度５×１０^５／ｍＬ（１×１０^５／ウェル）になるよう加えた。細胞をＣＯ_２インキュベーター中３７℃で３０分間、化合物と共にインキュベートした。抗ウイルス活性の評価のために、ＨＩＶ−１（ＲＦ）ウイルス株（５０μＬ）の適当な希釈液を、細胞と試験化合物の希釈液を含んだ培養ウェルに加えた。各ウェルの最終容量は、２００μＬであった。プレート当り８ウェルは、ウイルスの代わりに培地５０μＬを加えて感染させないままとし、一方、８ウェルは抗ウイルス剤なしで感染させた。化合物の毒性の評価のため、同時並行のプレートをウイルス感染させずに培養した。
【０２９６】
加湿チャンバー内蔵のＣＯ_２インキュベーター中３７℃で３日間培養後、培地２５μＬ／ウェル以外のものすべてをＨＩＶ感染したプレートから除いた。ビオチン化標識キャプチャープローブを含んだ５Ｍ ＧＥＤの３７μＬを、各ウェル内の定着した細胞および残存する培地に加え、最終的な濃度が３Ｍ ＧＥＤおよび３０ｎＭ キャプチャープローブとした。細胞溶解液中でのＨＩＶ ＲＮＡへのキャプチャープローブのハイブリダイゼーションを、ウイルスの培養に用いたものと同じマイクロプレートウェルにて、プレートシーラー（コスター製）でプレートにシールし、３７℃インキュベーターで１６〜２０時間インキュベートして行った。次いで蒸留水を各ウェルに加えて、ハイブリダイゼーション反応液を３倍に希釈し、この希釈混液１５０μＬをストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレートに移した。ＨＩＶ ＲＮＡを上述のようにして定量した。溶解した非感染細胞を含むウェルに、既知量のｐＤＡＢ ７２インビトロＲＮＡ転写物を加えて調製した標準曲線を各マイクロタイタープレートに適用して、感染中に形成されるウイルスＲＮＡの量を測定した。
【０２９７】
化合物の抗ウイルス活性を評価するために用いられるウイルス接種材料を標準化するために、０．２μｇ／ｍＬのジデオキシシチジン（ｄｄＣ）において、ＩＣ_９０値（ＨＩＶ ＲＮＡ値が９０％まで減少する化合物の濃度）になるように、ウイルスの希釈濃度を選択した。他の抗ウイルス化合物のＩＣ_９０値は、ｄｄｃより活性が高い場合も低い場合も、この手順を追った場合、ＨＩＶ−１（ＲＦ）の数株を用いて再現性があった。ウイルスのこの濃度は、アッセイウェルあたり〜３×１０^５ＰＦＵ（ＭＴ−２細胞におけるプラークアッセイにより測定）に相当し、あらゆる接種ウイルス種で成し遂げ得る最大ウイルスＲＮＡ値の約７５％を典型的に生成した。ＨＩＶ ＲＮＡアッセイのために、同じ培養プレート（８ウェルの平均）上の感染していない未処理の細胞からの正味のシグナルに関係するＲＮＡアッセイにおいて、ＩＣ_９０値は正味のシグナルの減少パーセント（感染した細胞試料のシグナルから感染していない細胞試料のシグナルを差し引いたもの）から定めた。個々の感染およびＲＮＡアッセイ試験が妥当であったかどうかは、３つのクライテリアによって判断した。ウイルス感染が、インビトロＲＮＡ転写物において２ｎｇのｐＤＡＢ ７２から得られるシグナルと等しいかより大きいＲＮＡアッセイシグナルとなるということが期待された。ｄｄＣについてのＩＣ_９０は、各アッセイ行為で定められるが、０．１と０．３μｇ／ｍＬの間にあるべきである。結局は、効果的な逆転写酵素阻害剤から得られるウイルスＲＮＡのプラトー値は、阻害されなかった感染において実施したレベルの１０％未満であるべきである。もしそのＩＣ_９０が２０μＭ未満であれば、化合物は活性があると考えた。
【０２９８】
抗ウイルス活性試験のための、マイクロタイターにおけるすべての操作、続く単列のウェルに２倍に濃縮した化合物溶液の初期の添加は、パーキンエルマー／シータス・プロペット（Ｃｅｔｕｓ ＰｒｏＰｅｔｔｅ）を用いて行った。
【０２９９】
（タンパク結合および突然変異抵抗性）
臨床の有効な活性に対するＮＮＲＴＩ化合物を特徴付けるために、抗ウイルス活性における血漿タンパク質の効果およびＨＩＶの野生型と突然変異体（ＮＮＲＴＩの既知の結合部位におけるアミノ酸の変化をもたらす）に対する抗ウイルス活性の測定を試験した。この試験の戦略の原理は、２つのフォールドである。
【０３００】
１．多くの薬剤は血漿タンパク質と広く結合している。ヒト血漿（すなわち、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはα−１−酸性糖タンパク質（ＡＡＧ））の主な成分に対するほとんどの薬剤の結合親和性は低いけれど、これらの主な成分は血液中高い濃度で存在する。フリーなまたは結合していない薬剤だけが、感染した細胞膜に交差して標的部位（すなわち、ＨＩＶ−１逆転写酵素、ＨＩＶ−１ ＲＴ）と相互作用する。従って、組織培養の抗ウイルス活性における添加ＨＳＡ＋ＡＡＧの効果は、臨床の場での化合物の活性とより密接に対応する。感度のあるウイルスＲＮＡに基づく検出方法で測定してウイルス複製の９０％が阻害される化合物の濃度は、ＩＣ_９０と表わす。それから、インビボ濃度に反映しているＨＳＡとＡＡＧの存在レベルまたは添加レベル（４５ ｍｇ／ｍｌ ＨＳＡ、１ ｍｇ／ｍｌ ＡＡＧ）において、試験化合物の見かけＩＣ_９０における希釈倍数（ｆｏｌｄ）の増加を計算した。希釈倍数（ｆｏｌｄ）の増加が低いほど、化合物は標的部位とより有効に相互作用する。
【０３０１】
２．感染した個体における高速のウイルス複製とウイルスＲＴの弱い適合性が組合されると、感染した個体においてＨＩＶ種の擬似種または混合物の生成をもたらす。これらの種は主要な野生型を含むが、ＨＩＶの突然変異と起こった変異の割合は、相対的な適応度と複製速度を反映する。ウイルスＲＴのアミノ酸配列における変化による変異を含む突然変異は、感染した個体の擬似種にあらかじめ存在しているようであるので、臨床の場で見られるすべての活性は、野生型のＨＩＶ−１だけでなく、突然変異体も同様に阻害するよう薬剤の効力を反映する。このように我々は、既知の遺伝学的なバックグランドの下、ＮＮＲＴＩ結合に含まれると考えられている位置にアミノ酸が置換するＨＩＶ−１の突然変異体を構築し、これらの変異ウイルスの複製阻害する試験化合物の効力を測定した。感度の高いウイルスＲＮＡに基づく検出方法で測定するウイルス複製を９０％阻害する化合物の濃度を、ＩＣ_９０と表わす。様々な突然変異に対する高い活性を有する化合物が望まれている。
【０３０２】
（製剤および剤形）
本発明の抗ウイルス化合物は、哺乳類の体内の薬剤の作用部位、すなわちウイルス逆転写酵素と活性薬剤とを接触させる手段によって、ウイルス感染症を治療するように投与される。これらの化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組合せのいずれかで、医薬の使用に通常用いられている方法により投与される。これらの化合物は単独でも投与できるが、望ましくは選択された投与経路および標準的な薬学的経験に基づいて、選択される医薬担体と共に投与される。
【０３０３】
投与される製剤は、もちろん特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような公知のファクター（すなわち、年齢、健康状態、体重、症状の種類および範囲、併用している治療の種類、治療の頻度および目的の効果）に基づいて変化する。活性成分の１日あたりの投与量は、約０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）であろう。
【０３０４】
投与に適した組成物の製剤には、投与単位あたり、約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の全重量の約０．５〜９５％の量で含まれる。活性成分は固形製剤（例えばカプセル剤、錠剤および散剤）で、または液状製剤（例えばエリキシル剤、シロップおよび懸濁剤）で経口投与され得る。活性成分はまた、無菌液状製剤で、非経口にも投与され得る。
【０３０５】
ゼラチンカプセルには活性成分と粉末の担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含む。同様の希釈剤が錠剤を成形するのに使うことができる。錠剤およびカプセル剤のいずれも、一定時間薬剤を継続した放出を提供できる徐放製剤として製造することができる。打錠した錠剤は、好ましくない味をマスクし、大気から錠剤を保護するために糖衣またはフイルムコートすることができ、消化管で選択的に崩壊する腸溶のコートをすることができる。経口投与液剤は、患者に受け入れやすくするために、着色料および香料を含むことができる。
【０３０６】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース水溶液（ブドウ糖液）および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤を含み、必要なら緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組合わせて、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡナトリウムも用いることができる。さらに、非経口溶液には、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。適当な医薬的担体は、レミントンの薬学［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｓｕｐｒａ］に記載されており、本分野で標準的な参考書である。
【０３０７】
本発明の化合物の投与に対し有用な医薬剤形は、以下に記述できる。
【０３０８】
カプセル剤
本発明のカプセル製剤は、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末化した活性成分（１００ｍｇ）、乳糖（１５０ｍｇ）、セルロース（５０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）を充填することで、調製することができる。
【０３０９】
軟ゼラチンカプセル剤
本発明の軟ゼラチンカプセル製剤は、以下のように調製することができる。大豆油、綿実油またはオリーブ油のような植物油中の活性成分の混合物を用意し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、活性成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルが形成される。該カプセル剤を次いで洗浄し、乾燥する。
【０３１０】
錠剤
本発明の錠剤は、投与単位当り活性成分１００ｍｇ、二酸化ケイ素コロイド０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶質のセルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、常法で調製できる。適当なコーティングは、味をよくすることまたは吸収を遅らせるのに適用してもよい。
【０３１１】
懸濁剤
水溶性の懸濁剤は、５ｍＬあたり微細化した活性成分２５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、米国局方ソルビトール溶液１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍＬを含むよう経口投与用に調製することができる。
【０３１２】
注射剤
注射による投与に適した非経口製剤は、プロピレングリコール１０重量％および水の混液に活性成分１．５重量％を加えて攪拌して、調製できる。該溶液は通常用いられる技術で滅菌される。
【０３１３】
（治療剤の組合せ投与）
本発明は、以下のものの治療上の有効量を治療が必要な患者に組合わせて投与することからなるＨＩＶ感染の治療の方法を提供する。
（ａ）式（Ｉ）の化合物、および
（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなるグループから選択される化合物の少なくとも１つで、１またはそれ以上の無菌容器中のもの。
【０３１４】
本組合せ方法（すなわち、上記で示した構成成分（ａ）および（ｂ））の各治療剤の構成成分は、上述のようにあらゆる別個の製剤において独立して投与することができ、上述のように様々な方法で投与してもよい。以下の記載で、構成成分（ｂ）は、上述のように１またはそれ以上の薬剤を表わしていることは理解される。構成成分（ｂ）からなる個々の治療剤のそれぞれは、上述のようにあらゆる別個の製剤において独立して投与することもでき、上述のように様々な方法で投与してもよい。
【０３１５】
本発明の組合せ方法の構成成分（ａ）および構成成分（ｂ）のあらゆる１またはそれ以上の薬剤は、合剤として単一製剤系（すなわち、一緒にして一つのカプセル、錠剤、散剤または液剤などに調製）に一緒に製剤化してもよい。構成成分（ａ）および（ｂ）が単一製剤系で一緒に製剤化しない場合は、成分（ａ）を成分（ｂ）と同時に投与するか、いずれかの順序、例えば本発明の成分（ａ）を最初に、続いて成分（ｂ）を投与する、または逆の順序で投与してもよい。もし成分（ｂ）が１つの薬剤より多く、例えば１つのＲＴ阻害剤および１つのプロテアーゼ阻害剤を含む場合は、これらの薬剤はいずれかの順序で一緒に投与してもよい。同時に投与しない場合は、成分（ａ）と（ｂ）の投与を１時間以上空けずに行うことが好ましい。成分（ａ）と（ｂ）の投与経路は経口であることが好ましい。本明細書で用いる用語の経口剤、経口阻害剤、経口化合物またはこれと同類のものは、経口で投与され得る化合物を意味する。成分（ａ）と成分（ｂ）は両方同じ経路（すなわち、例えば両方経口で）または製剤であることが好ましいが、所望なら、それらをそれぞれ別の経路または製剤（例えば、組合せ方法の１つの成分は経口で投与し、もう一方の成分は静脈内に投与してもよい）で投与してもよい。
【０３１６】
当業者である医師によって認められているような、本発明の併用療法の製剤は、上述のように特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような様々なファクター（すなわち、年齢、健康状態、体重、症状の種類および範囲、併用している治療の種類、治療の頻度および目的の効果）に基づいて変化する。
【０３１７】
本発明の組合せ方法の成分（ａ）と（ｂ）の適切な製剤は、本開示に基づいて、当業者である医師によって容易に確かめられるものである。一般的なガイダンスの方法により、典型的な１日あたりの用量は各成分約１００ミリグラムから約１．５グラムでありうる。もし成分（ｂ）が１より多い化合物を表す場合は、典型的な１日あたりの用量は、成分（ｂ）の各薬剤が約１００ミリグラムから約１．５グラムでありうる。一般的なガイダンスの方法により、成分（ａ）と（ｂ）の化合物が組合わせて投与される場合、各成分の投与量は、組合せの相乗効果という観点から、ＨＩＶ感染の治療に単剤として単独で投与される場合の該成分の通常の製剤と比べ約７０〜８０％減少されうる。
【０３１８】
本発明の合剤は、活性成分は単一製剤単位で組合わされているが、活性成分間の物理的な接触は最小限になるよう製剤化される。接触を最小限にするため、例えば生成物を経口投与する場合、一方の活性成分は腸溶性のコートしてもよい。活性成分の一つを腸溶性にコートすることで、組合わされた活性成分の間の接触を最小限にすることを可能にするばかりでなく、これらの成分のうち一つの放出を胃腸管内において制御することが可能となる（たとえば、これらの成分の一つは胃では放出されないが、腸で放出される）。経口投与が望まれている本発明のもう一つの態様は、合剤を規定しており、そこで、活性成分の一つは、胃腸管を通して徐放性の効果があり組合わされた活性成分の間で物理的な接触も最小限にするような徐放性の物質で、コートされている。さらに、徐放性成分は、付加的に腸溶性のコートをして、該成分の放出を腸でのみ起こさせることができる。さらに別のアプローチでは、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を徐放性および／または腸溶性ポリマーでコートし、もう一方の成分を低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは当該技術分野で公知の適当な他の物質のようなポリマーでコートすることも含まれる。ポリマーコートは、他の成分との相互作用に付加的なバリアーを形成するのに用いられる。各製剤においては、成分（ａ）と（ｂ）の間の接触は、コーティングまたはいくつかの他の物質により防ぎ、また成分（ｂ）の個々の薬剤間の接触についても防いでいる。
【０３１９】
１つの活性成分が腸溶性のコーティングがされている本発明の合剤の製剤は、腸溶性のコーティングがされた成分と他の活性成分とを一緒にブレンドし、次いで錠剤に成形するように、または腸溶性のコーティングがされた成分を１つの錠剤層に成形し、他の活性成分を付加的な層に成形するように錠剤を作ることができる。別法として、さらに２つの層を分けるために、１またはそれ以上のプラセボ層を、プラセボ層が活性成分の層の間になるよう存在させてもよい。さらに、本発明の製剤は、１つの活性成分が錠剤に成形することができ、または複数の微小錠剤、粒子、顆粒またはノンパレルで成形し、次いで腸溶性のコーティングがされることもできる。これらの腸溶性のコーティングがされた微小錠剤、粒子、顆粒またはノンパレルは、カプセルに置き換わり、他の活性成分の造粒と共にカプセルに成形される。
【０３２０】
本発明の合剤の構成成分間の接触を最小限にする他の方法と同様の方法は、単一製剤で投与されるか、別個の製剤で投与（同時でないかまたは同じ方法で同時に）されるか、本発明の開示をもってすれば当業者に自明である。
【０３２１】
成分（ａ）の化合物と１またはそれ以上の成分（ｂ）の化合物で、１またはそれ以上の無菌容器からなる医薬組成物の治療上の有効量を含むＨＩＶ感染の治療に有用な医薬キットは、本発明の範囲内でもある。容器の滅菌は当業者によく知られた従前の滅菌法を用いて行ってよい。成分（ａ）および成分（ｂ）は同じ滅菌容器中でもよく、別の滅菌容器中でもよい。物質の滅菌容器は、別個の容器でも、所望なら１またはそれ以上のマルチパートの容器でもよい。成分（ａ）と成分（ｂ）は分かれていても、上述のように単一の製剤形または単位に物理的に結合していてもよい。かかるキットはさらに、当業者にとって容易に明らかなように、所望なら１またはそれ以上の様々な従前のキット成分（例えば１またはそれ以上の医薬的に許容される担体）、成分を混ぜるための付加的なバイアルなどを含んでもよい。投与される成分の量、投与の説明、および／または成分の混合の説明を示す折り込みまたはラベルとしての説明書も、該キットに含めてもよい。
【０３２２】
当業者に明らかなように、本発明の非常に多くの修正や変更は上述の技術から考えて可能である。従って、請求項の記載の範囲内において、本発明は特に本明細書で記述された以外の別の方法で実行してもよい。[0001]
(Technical field)
The present invention relates generally to tricyclic 2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors, pharmaceutical compositions and diagnostic kits containing the same, and the same compounds for the treatment of viruses or as assay standards or reagents And a method for producing a tricyclic 2-pyridone compound and an intermediate thereof.
[0002]
(Background technology)
Two different retroviruses, human immunodeficiency virus (HIV) type 1 (HIV-1) and type 2 (HIV-2), are responsible for the immunosuppressive disease, immunodeficiency syndrome (AIDS). HIV blood positive individuals are initially symptomatic but typically progress from AIDS-related syndrome (ARC) to AIDS. Affected patients develop severe immunosuppression, become debilitated, and ultimately become predisposed to fatal opportunistic infections.
[0003]
AIDS disease is caused by the HIV-1 or HIV-2 virus and is caused by its complex viral life cycle. The virion life cycle involves the attack of virions on the host human T-4 lymphocyte immune cells themselves by the binding of glycoproteins on the virion protective membrane surface to the CD4 glycoprotein on lymphocyte cells. Once attacked, the virions shed their glycoprotein membranes, penetrated into host cell membranes, and stripped their RNA. The enzyme of the virus particle, reverse transcriptase, is directly involved in the process of transcription of RNA into single-stranded DNA. The viral RNA is degraded, producing a second DNA strand. The double-stranded DNA thus formed is combined with a human cell gene, and the gene is used for virus regeneration.
[0004]
RNA polymerase transcribes the combined viral DNA into viral mRNA. The viral RNA has its precursor translated into a gag-pol fusion polyprotein. The polyprotein is split by the HIV protease enzyme to produce the mature viral protein. Thus, the HIV protease participates in the regulation of stepwise division, leading to the maturation of the virus particle into a fully infectious virus.
[0005]
The typical human immune system response to killing invading viral particles is burdensome as the virus infects and kills T cells of the human immune system. The enzymes used to create new virions are not particularly specific and cause transcription errors, which continuously alter glycoproteins on the surface of the viral protective membrane. This lack of specificity reduces the efficacy of the immune system, making antibodies specifically produced for one glycoprotein useless for other glycoproteins, thereby reducing the number of antibodies that can attack the virus Will be. The virus is continuously regenerated, during which the immune response system is continuously weakened. In most cases, without therapeutic intervention, HIV weakens the host's immune system, leading to the development of opportunistic infections. Without administration of antiviral agents, immunomodulators or both, death occurs.
[0006]
There are at least three critical points in the HIV life cycle that have been identified as possible targets for antiviral agents: (1) initial attachment of the virus to T-4 lymphocyte or macrophage sites, (2). Transcription of viral RNA into viral DNA (reverse transcriptase, RT), (3) processing of gag-pol protein by HIV protease.
[0007]
The second critical point, the suppression of the virus during the process of transferring viral RNA to viral DNA, has provided many treatments widely used in AIDS treatment. Due to this transcription, the gene of the virus particle is encoded by RNA, and human cells transcribe only DNA, thereby causing regeneration of the virus particle. HIV-1 replication can be stopped by introducing a drug that inhibits reverse transcriptase so that viral DNA formation is not completed.
[0008]
Many compounds that interfere with viral replication have been developed for the treatment of AIDS. For example, 3′-Atide-3′-deoxythymidine (AZT), 2 ′, 3′-dideoxycytidine (ddC), 2 ′, 3′-dideoxythymidine (d4T), 2 ′, 3′-dideoxyinosine (DdI) and nucleoside analogs such as 2 ′, 3′-dideoxy-3′-thiacytidine (3TC) are relatively effective in arresting HIV replication in the reverse transcriptase (RT) stage in some cases. It is shown that there was.
[0009]
An area of active research is in the discovery of non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs). For example, certain benzoxazinones and quinazolinones have been found to be active in inhibiting HIV reverse transcriptase, preventing and treating HIV infection, and treating AIDS.
[0010]
U.S. Pat. No. 5,874,430 discloses non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of benzoxazinone for the treatment of HIV. U.S. Pat. No. 5,519,021 includes the formula:
Embedded image

Wherein X is halogen and Z is 0.
A non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor comprising a benzoxazinone represented by
[0011]
European Patent Nos. 0530994 and WO93 / 04047 include the formula (A):
Embedded image

[Wherein G represents various groups, R³And R⁴Is H, Z is 0, R²Is an unsubstituted alkyl, unsubstituted alkenyl, unsubstituted alkynyl, unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted heterocyclic group, optionally substituted aryl, R¹Are various groups, including substituted alkyl.
(1) discloses an HIV reverse transcriptase inhibitor comprising a quinazolinone.
[0012]
WO 95/12583 also discloses an HIV reverse transcriptase inhibitor of formula A. In this publication, G represents various groups, R³And R⁴Is H, Z is 0, R²Is substituted alkenyl or substituted alkynyl, R¹Is cycloalkyl, alkynyl, alkenyl, or cyano. WO95 / 13273 discloses (S)-(-)-6-chloro-4-cyclopropyl-3,4-dihydro-4-((2-pyridyl) ethynyl, one of the compounds of WO95 / 12585. ) -2 (1H) -Quinazolinones have been described.
[0013]
Methods for synthesizing quinazolinones as described above are described in detail in the following references: Houpis et al., Tetr. Lett. 1994, 35 (37), 6811-6814; Tucker et al., J. Am. Med. Chem. 1994, 37, 2437-2444; and Huffman et al., J. Am. Org. Chem. 1995, 60, 1590-1594.
[0014]
German Patent No. 4,320,347 includes the formula:
Embedded image

[Wherein, R is phenyl, a carbocyclic group, or a heterocyclic group]
The quinazolinones represented by are disclosed. Such compounds do not form part of the present invention.
[0015]
Although reverse transcriptase inhibitors have generally been successful, it is still known that HIV patients become resistant to certain inhibitors. Thus, there is a strong demand for the development of inhibitors that are more effective against HIV.
[0016]
(Summary of the Invention)
Accordingly, one object of the present invention is to provide a novel reverse transcriptase inhibitor.
[0017]
It is another object of the present invention to provide a novel HIV comprising administering to a host in need of treatment at least one therapeutically effective amount of a compound of the present invention, including a therapeutically acceptable salt thereof. It provides a method for treating infectious diseases.
[0018]
Still another object of the present invention is to provide (a) one of the compounds of the present invention, and (b) one or more therapeutic agents selected from the group consisting of HIV reverse transcriptase inhibitors and HIV protease inhibitors. A novel method for treating HIV infection, which comprises administering an effective combination to a host in need of treatment.
[0019]
Yet another object of the present invention is a medicament having reverse transcriptase inhibitory activity, comprising a therapeutically effective amount of a therapeutically acceptable carrier and at least one compound of the present invention or a therapeutically acceptable salt thereof. It provides a composition.
[0020]
Yet another object of the present invention is to provide novel therapeutically useful tricyclic 2-pyridone compounds.
[0021]
Still another object of the present invention is to provide use of a novel tricyclic 2-pyridone compound for producing a medicament for treating HIV infection.
[0022]
These and other objects, which will become apparent from the following detailed description, are of formula (I):
Embedded image

[Wherein, R¹, R², R⁸, A, W, X, Y, and Z are as defined below], a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, a complex, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Have been completed based on the inventors' discovery that they are effective as reverse transcriptase inhibitors.
[0023]
(Description of preferred embodiments of the invention)
[1] Thus, in one aspect, the present invention provides a compound of formula (I):
Embedded image

[Where,
A is
Embedded image

A cyclic group selected from
P is O or S;
R^bAre each independently H, F, Cl, Br, I, CN, C_1-4Alkyl, C_1-4Alkenyl, C_1-4Alkynyl, C_1-4Alkyl-O- or C_1-4Alkyl-NH-, NH₂Selected from;
R^cAre each independently H, C_1-4Alkyl, C_1-4Alkenyl, and C_1-4Selected from alkynyl;
W is N or CR³And;
X is N or CR^3aAnd;
Y is N or CR^3bAnd;
Z is N or CR^3cAnd;
Provided that when two of W, X, Y, and Z are N, the remainder is other than N;
[0024]
R¹Is C substituted with 0 to 9 halogens_1-4Selected from alkyl, cyclopropyl, hydroxymethyl, and CN;
R²Is 0 to 3 R^3fSubstituted with 0 to 2 R⁴C substituted with_1-6Alkyl, C_2-6Haloalkyl, 0-2 R⁴C substituted with_2-5Alkenyl, 0-1 R⁴C substituted with_2-5Alkynyl, 0-2 R^3dC substituted with_3-6Cycloalkyl, 0-2 R^3dAnd 0 to 2 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N, and S^3dSelected from a 3-6 membered heterocyclic ring system substituted with:
R³Is H, C_1-4Alkyl, -OH, C_1-4Alkoxy, OCF₃, CF₃, F, Cl, Br, I,-(CH₂)_tNR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C (O) R⁶,-(CH₂)_tNHC (O) R⁷,-(CH₂)_tNHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, -SC_1-4Alkyl, -S (O) -C_1-4Alkyl, -S (O)₂-C_1-4Alkyl, -SO₂NR⁵R^5aAnd 5 to 6 membered heteroaromatic ring groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, N, and S;
R^3aIs H, C_1-4Alkyl, -OH, C_1-4Alkoxy, OCF₃, CF₃, F, Cl, Br, I,-(CH₂)_tNR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C (O) R⁶,-(CH₂)_tNHC (O) R⁷,-(CH₂)_tNHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, -SC_1-4Alkyl, -S (O) -C_1-4Alkyl, -S (O)₂-C_1-4Alkyl, -SO₂NR⁵R^5aAnd 5 to 6 membered heteroaromatic ring groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, N, and S;
Or R³And R^3aIs together-OCH₂Forming O-;
R^3bIs H, C_1-4Alkyl, -OH, C_1-4Alkoxy, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C (O) R⁶, -NHC (O) R⁷, —NHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, And -SO₂NR⁵R^5aSelected from;
Or R^3aAnd R^3bIs together-OCH₂Forming O-;
R^3cIs H, C_1-4Alkyl, -OH, C_1-4Alkoxy, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C (O) R⁶, -NHC (O) R⁷, —NHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, And -SO₂NR⁵R^5aSelected from;
Or R^3bAnd R^3cIs together-OCH₂Forming O-;
R^3dAre each independently H, C_1-4Alkyl, -OH, C_1-4Alkoxy, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C (O) R⁶, -NHC (O) R⁷, —NHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, And -SO₂NR⁵R^5aSelected from;
R^3eAre each independently H, C_1-4Alkyl, -OH, C_1-4Alkoxy, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C (O) R⁶, -NHC (O) R⁷, —NHC (O) NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, And -SO₂NR⁵R^5aSelected from;
R^3fAre each independently H, F, Cl, Br, I, C_1-4Alkyl, -CN, -OH, -OR¹¹, OCF₃, -O (CO) -R^Thirteen, -OS (O)₂-C_1-4Alkyl, -NR¹²R^12a, -C (O) R^Thirteen, -NHC (O) R^Thirteen, -SR¹¹, -S (O) R¹¹, -S (O)₂R¹¹, -NHSO₂R¹⁰, And -SO₂NR¹²R^12aSelected from;
[0025]
R⁴Is H, F, Cl, Br, I, 0 to 2 R^3eC substituted with_1-6Alkyl, 0-2 R^3eC substituted with_3-10Carbocyclic group, 0-5 R^3eAnd 0 to 2 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N, and S^3eSelected from a 5 to 10 membered heterocyclic ring system substituted with:
R⁵And R^5aIs independently H and C_1-4Selected from alkyl;
Or R⁵And R^5aAre joined together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- to 6-membered ring containing 0 to 1 O or N atoms;
R⁶Is H, OH, C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, and NR⁵R^5aSelected from;
R⁷Is H, C_1-3Alkyl, and C_1-3Selected from alkoxy;
R⁸Is H, (C_1-6Alkyl) carbonyl, C_1-6Alkoxy, (C_1-4Alkoxy) carbonyl, C_6-10Aryloxy, (C_6-10Aryl) oxycarbonyl, (C_6-10Aryl) methylcarbonyl, (C_1-4Alkyl) carbonyloxy (C_1-4Alkoxy) carbonyl, C_6-10Arylcarbonyloxy (C_1-4Alkoxy) carbonyl, C_1-6Alkylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, phenyl (C_1-4Alkoxy) carbonyl, and NR⁵R^5a(C_1-6Alkyl) carbonyl;
R⁹Is H, C_1-4Alkyl, C_1-4Alkenyl, C_1-4Alkynyl, (C_1-6Alkyl) carbonyl, C_1-6Alkoxy, (C_1-4Alkoxy) carbonyl, C_6-10Aryloxy, (C_6-10Aryl) oxycarbonyl, (C_6-10Aryl) methylcarbonyl, (C_1-4Alkyl) carbonyloxy (C_1-4Alkoxy) carbonyl, C_6-10Arylcarbonyloxy (C_1-4Alkoxy) carbonyl, C_1-6Alkylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, phenyl (C_1-4Alkoxy) carbonyl, and NR⁵R^5a(C_1-6Alkyl) carbonyl;
[0026]
R¹⁰Is C_1-4Selected from alkyl and phenyl;
R¹¹Is C_1-6Alkyl, C_1-6Haloalkyl, 0-2 R^3eC substituted with_3-6Cycloalkyl-substituted C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, 0-2 R^3eC substituted with_3-6Selected from carbocyclic groups;
R¹²And R^12aIs independently H, C_1-6Alkyl, 0-2 R^3eC substituted with_3-6Cycloalkyl-substituted C_1-6Alkyl, and 0 to 2 R^3eC substituted with_3-6Selected from carbocyclic groups;
Or R¹²And R^12aCombine to form a 4-7 membered heterocycle;
R^ThirteenIs H, C_1-6Alkyl, C_1-6Haloalkyl, C_1-6Alkoxy, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, -OC_2-6Alkenyl, -OC_2-6Alkynyl, NR¹²R^12a, C_3-6A carbocyclic group, and -OC_3-6Selected from carbocyclic groups;
t is selected from 1 and 2]
Or a stereoisomer or a mixture of stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0027]
[2] In a preferred embodiment, the present invention provides a compound of the formula (I)²Is 0 to 3 R^3fSubstituted with 0 to 2 R⁴C substituted with_1-5Alkyl, 0-2 R⁴C substituted with_2-5Alkenyl, 0-1 R⁴C substituted with_2-5Alkynyl, 0-2 R^3dC substituted with_3-6Cycloalkyl, 0-2 R^3dAnd 0 to 2 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N, and S^3dWherein the heterocyclic ring system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2- Oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-isoxazolyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3-dioxanyl).
R³And R^3aAre each independently H, C_1-4Alkyl, OH, C_1-4Alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C (O) R⁶, NHC (O) R⁷, NHC (O) NR⁵R^5aAnd 5 to 6 membered heteroaromatic ring groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, N, and S;
Or R³And R^3aIs together-OCH₂Forming O-;
R^3bAnd R^3cAre each independently H, C_1-4Alkyl, OH, C_1-4Alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C (O) R⁶, NHC (O) R⁷, And NHC (O) NR⁵R^5aSelected from;
Or R^3aAnd R^3bIs together-OCH₂Forming O-;
R⁴Is H, Cl, F, 0 to 2 R^3eC substituted with_1-4Alkyl, 0-2 R^3eC substituted with_3-10Carbocyclic group, 0-5 R^3eAnd 0 to 2 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N, and S^3eSelected from a 5-6 membered heterocyclic system substituted with:
R⁵And R^5aAre independently H, CH₃And C₂H₅Selected from;
R⁶Is H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅And NR⁵R^5aSelected from; and
R⁷Is CH₃, C₂H₅, CH (CH₃)₂, OCH₃, OC₂H₅ , And OCH (CH₃)₂Selected from the
It provides a compound.
[0028]
[3] In another preferred embodiment, the present invention provides a compound of the formula (I), wherein P is O;
Ring A is
Embedded image

And
R^bAre respectively H, F, Cl, and Br, C_1-4Alkyl, CN, C_1-4Alkyl-NH-, NH₂Selected from;
R^cIs selected from H and methyl;
W is CR³And;
X is CR^3aAnd;
Y is CR^3bAnd;
Z is CR^3cAnd;
R¹But CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂Selected from F and cyclopropyl;
R²Is 0 to 3 R^3fSubstituted with 0 to 2 R⁴C substituted with_1-3Alkyl, 0-2 R⁴C substituted with_2-3Alkenyl, 0-1 R⁴C substituted with_2-3Alkynyl, and 0-2 R^3dC substituted with_3-6Selected from cycloalkyl;
R³, R^3a, R^3bAnd R^3cAre each independently H, C_1-3Alkyl, OH, C_1-3Alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C (O) R⁶, NHC (O) R⁷, And NHC (O) NR⁵R^5aSelected from;
Or R³And R^3aIs together-OCH₂Forming O-;
R^3eAre each independently H, C_1-4Alkyl, -OH, C_1-4Alkoxy, OCF₃, F, Cl, -NR⁵R^5a, -C (O) R⁶, And -SO₂NR⁵R^5aSelected from;
R^3fAre each independently H, F, Cl, Br, I, C_1-4Alkyl, -CN, -OH, -OR¹¹, -O (CO) -R^Thirteen, -SR¹¹, -S (O) R¹¹, -S (O)₂R¹¹, And -NR¹²R^12aSelected from;
R⁴Is H, Cl, F, 0 to 1 R^3eC substituted with_1-4Alkyl, 0-2 R^3eC substituted with_3-5Carbocyclic group, 0-2 R^3eAnd 0 to 1 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S^3eWherein the heterocyclic ring system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2- Oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-isoxazolyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3-dioxanyl).
R⁵And R^5aAre independently H, CH₃And C₂H₅Selected from;
R⁶Is H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅And NR⁵R^5aSelected from;
R⁷Is CH₃, C₂H₅, OCH₃, And OC₂H₅Selected from;
R⁸Is H;
R⁹Is H, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl;
R¹¹Is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, and 0 to 2 R^3eC substituted with_3-6Carbocyclic group (C_3-6The carbocyclic group is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and phenyl); and
R¹²And R^12aIndependently represent H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, and 0-2 R^3eC substituted with_3-6Carbocyclic group (C_3-6Wherein the carbocyclic group is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and phenyl)
It provides a compound.
[0029]
[4] In another preferred embodiment, the present invention provides a compound of the formula (I)²Is 0 to 3 R^3fSubstituted with one R⁴C substituted with_1-3Alkyl, one R⁴C substituted with_2-3Alkenyl, and one R⁴C substituted with_2-3Selected from alkynyl;
R³, R^3a, R^3bAnd R^3cAre each independently H, C_1-3Alkyl, OH, C_1-3Alkoxy, F, Cl, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C (O) R⁶, NHC (O) R⁷, And NHC (O) NR⁵R^5aSelected from;
Or R³And R^3aIs together-OCH₂Forming O-;
R^3eAre each independently CH₃, -OH, OCH₃, OCF₃, F, Cl, and -NR⁵R^5aSelected from;
R^3fAre each independently H, F, Cl, Br, I, C_1-4Alkyl, -OH, -CN, -OR¹¹, -O (CO) -R^Thirteen, And -NR¹²R^12a , -SR¹¹, -S (O) R¹¹, -S (O)₂R¹¹, And -OS (O)₂Selected from methyl;
R⁴Is H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0 to 1 R^3eSubstituted with 0 to 1 R^3e1-methylcyclopropyl substituted with 0 to 1 R^3eSubstituted with 0 to 2 R^3eAnd 0 to 1 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S^3eWherein the heterocyclic ring system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3 -Dioxanyl);
R⁵And R^5aAre independently H, CH₃And C₂H₅Selected from;
R⁶Is H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅And NR⁵R^5aSelected from;
R⁷Is CH₃, C₂H₅, OCH₃, And OC₂H₅Selected from; and
R⁹Is selected from H and methyl;
It provides a compound.
[0030]
[5] In another preferred embodiment, the present invention provides a compound of the formula (I):²Is 0 to 2 R^3fSubstituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴1-propenyl, 0-2 R⁴2-propenyl, 0-2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴1-propynyl, 0-2 R⁴2-propynyl, and 0-1 R^3dSelected from cyclopropyl substituted with:
R^3eAre each independently CH₃, -OH, OCH₃, OCF₃, F, Cl, and -NR⁵R^5aSelected from;
R⁴Is H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0 to 1 R^3eSubstituted with 0 to 1 R^3e1-methylcyclopropyl substituted with 0 to 1 R^3eSubstituted with 0 to 2 R^3eAnd 0 to 1 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S^3eWherein the heterocyclic ring system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3 -Dioxanyl);
R⁵And R^5aAre independently H, CH₃And C₂H₅Selected from;
R⁶Is H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅And NR⁵R^5aSelected from;
R⁷Is CH₃, C₂H₅, OCH₃, And OC₂H₅Selected from; and
R⁸Is H,
It provides a compound.
[0031]
[6] In another preferred embodiment, the present invention provides a compound of the formula (I)¹Is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, CF₃, CF₂CH₃, CN, and hydroxymethyl;
R²Is 0 to 2 R^3fSubstituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 1 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴1-propenyl, 0-2 R⁴2-propenyl, 0-2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴Selected from 1-propynyl substituted with
R³, R^3b, And R^3cIs H,
R^3eIs CH₃And;
R^3fAre each independently H, F, Cl, Br, I, C_1-4Alkyl, CN, -OH, -OR¹¹, -SR¹¹, -S (O) R¹¹, -S (O)₂R¹¹, And -NR¹²R^12a Selected from;
R⁴Is H, 0 to 1 R^3eAnd 0 to 1 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S^3eWherein the heterocyclic ring system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3 -Dioxanyl);
R¹²And R^12aIs independently H, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl, and 0 to 2 R^3eC substituted with_3-6Carbocyclic group (C_3-6Wherein the carbocyclic group is selected from cyclopropyl)
It provides a compound.
[0032]
[7] A preferred compound of the present invention has the formula (Ic):
Embedded image

It is a compound shown by these.
[0033]
[8] Preferred compounds of the present invention are those wherein the compound of formula (I) is selected from the compounds shown in Table 1.
7-Fluoro-2-methyl-5-[(6-methyl-2-pyridinyl) methyl] -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridine-1 (2H ) -On;
5- (2-cyclopropylethynyl) -7-fluoro-5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5-propyl-5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5-butyl-7-fluoro-5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (4-fluorophenylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (2-pyridylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (isopropyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (3-pyridylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (4-pyridylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (3-propynyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (2-pyridylethynyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (2- (2-pyridyl) ethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
3-chloro-7-fluoro-5-propyl-5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (3-propenyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
[0034]
5- (2-cyclopropylethyl) -7-fluoro-5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (ethynyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (2-ethoxyethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5-butyl-7-chloro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (2-pyridylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (2-cyclopropylethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5-cyclopropylethynyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (N-cyclopropylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5-hydroxymethyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-3-methyl-5- (2-pyridylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (2-cyclopropylethyl) -3-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-propoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (2-methoxyethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (N-methyl-N-isopropylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclopropylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-propylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclobutylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isobutylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
[0035]
7-cyano-5- (n-butyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-cyano-5- (isopropoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclopropylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclopropanesulfinylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (t-butylsulfinylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (methylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (ethylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (isopropylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (t-butylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclopropylmethoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclobutoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclobutoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclopropylmethoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-3-methyl-5- (isopropoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-3-methyl-5- (n-butyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-cyano-3-methyl-5- (n-butyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-2-methyl-5- (isopropoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
3,7-dichloro-5- (n-butyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
4,7-dichloro-5- (n-butyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (ethoxyethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-butyl) -5-methyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropoxymethyl) -5-methyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-butyl) -5-cyano-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-butyl) -5- (hydroxymethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-butyl) -5-difluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropoxymethyl) -5-difluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
[0036]
5- (n-butyl) -5- (1,1-difluoroethyl) -7-fluoro-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-butyl) -5- (1,1-difluoroethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-cyano-5- (n-butyl) -5- (1,1-difluoroethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (ethoxymethyl) -5- (1,1-difluoroethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (allyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2-methyl-1-propenyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (1-propynyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyanomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (ethylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (dimethylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (methylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2-ethoxyethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (isopropylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (diethylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (cyclopropylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (pentyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isobutyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (vinyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (imidazolylethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (pyrazolylethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (1,2,4-triazolylethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isopropylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isopropoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (methylethylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (isopropylethylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
[0037]
5- (2- (pyrrolidinyl) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (methoxy) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isopropoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (3-pentanylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (dimethoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isobutylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclopropylmethylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (allylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5-((R) -sec-butylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5-((S) -sec-butylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (diethoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
3-chloro-5- (propyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (butyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (isopropoxy) ethyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isopropylaminomethyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isopropoxymethyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2-ethoxyethyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (sec-butylaminomethyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclopentylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclobutylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (dimethylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (pyrrolidinylmethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclopropylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (dimethoxy) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (diethoxy) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (1,3-dioxolanyl) methyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one; and
5- (2- (methoxy) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one.
[0038]
The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0039]
A composition or method of use comprising a compound of the invention comprises a compound or stereoisomer of the invention, or a mixture of stereoisomers, complexes, crystalline forms, prodrugs, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Including compositions and methods of use.
[0040]
In another aspect, the present invention provides a novel method of treating HIV infection, comprising administering to a host in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Is provided.
[0041]
In another aspect, the invention provides a therapeutically effective amount of at least one compound of (a) a compound of formula (I), and (b) a compound selected from the group consisting of an HIV reverse transcriptase inhibitor and an HIV protease inhibitor. And a novel method of treating HIV infection, which comprises administering to a patient in need of such treatment.
[0042]
In another aspect, the invention provides a compound selected from the group consisting of (a) a compound of formula (I), and (b) an HIV reverse transcriptase inhibitor, an HIV protease inhibitor, a CCR-5 inhibitor, and a fusion inhibitor. At least one therapeutically effective amount of a compound to be administered to a patient in need of such treatment.
[0043]
Preferred reverse transcriptase inhibitors useful in the above method of treating HIV infection are AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC, delavirdine, efavirenz, nevirapine, Ro18,893, trovirdin, MKC-442, HBY097, HBY1293, GW867, It is selected from the group consisting of ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN10979, AG1549 (S1153), TMC-120, TMC-125, calanolide A, and PMPA. Preferred protease inhibitors useful in the above methods of treating HIV infection are saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, parinavir, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755. , PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, VX-175, MK-944, and VX-478, and the CCR-5 inhibitor is selected from the group consisting of: , TAK-779 (Takeda), SC-351125 (SCH-C, Schering), and SCH-D (Schering), and the fusion inhibitor is selected from T-20 and T1249.
[0044]
In a more preferred embodiment, the reverse transcriptase inhibitor is selected from the group consisting of AZT, efavirenz and 3TC, and the protease inhibitor is selected from the group consisting of saquinavir, ritonavir, nelfinavir, and indinavir.
[0045]
In a further preferred embodiment, the reverse transcriptase inhibitor is AZT.
[0046]
In another more preferred aspect, the protease inhibitor is indinavir.
[0047]
In another aspect, the invention provides a therapeutically effective amount of at least one compound of (a) a compound of formula (I) and (b) a compound selected from the group consisting of an HIV reverse transcriptase inhibitor and an HIV protease inhibitor. It is intended to provide a pharmaceutical kit useful for treating HIV infection, which is contained in one or more sterile containers.
[0048]
In another aspect, the present invention provides novel therapeutically useful tricyclic 2-pyridone compounds.
[0049]
In another aspect, the present invention provides the use of a novel tricyclic 2-pyridone compound for the manufacture of a medicament for treating HIV infection.
[0050]
In another embodiment, the present invention provides a method wherein ring A is
Embedded image

It is what offers.
[0051]
In another embodiment, the present invention provides a method wherein ring A is
Embedded image

It is what offers.
[0052]
In another aspect, the invention relates to R¹Is CF₃, CF₂CH₃, And CHF₂It is what offers.
[0053]
In another aspect, the invention relates to R¹Is CF₃, C₂F₅, CF₂CH₃, CHF₂, CH₂F and cyclopropyl.
[0054]
In another aspect, the invention relates to R¹Provides those of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl.
[0055]
In another aspect, the invention relates to R¹Provides those of CN and hydroxymethyl.
[0056]
In another aspect, the invention relates to R²Is 0-3 R^3fSubstituted with 0 to 2 R⁴C substituted with_1-5Alkyl, 0-2 R⁴C substituted with_2-5Alkenyl, 0-1 R⁴C substituted with_2-5Alkynyl, 0-2 R^3dC substituted with_3-6Cycloalkyl, 0-2 R^3dAnd 0 to 2 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N, and S^3dWherein the heterocyclic ring system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2- Oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-isoxazolyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3-dioxanyl.
[0057]
In another aspect, the invention relates to R²Is 0-3 R^3fSubstituted with 0 to 2 R⁴C substituted with_1-3Alkyl, 0-2 R⁴C substituted with_2-3Alkenyl, 0-1 R⁴C substituted with_2-3Alkynyl, and 0-2 R^3dC substituted with_3-6To provide those selected from cycloalkyl.
[0058]
In another aspect, the invention relates to R²Is 0-3 R^3fSubstituted with one R⁴C substituted with_1-3Alkyl, one R⁴C substituted with_2-3Alkenyl, and one R⁴C substituted with_2-3Alkynyl.
[0059]
In another aspect, the invention relates to R²Is 0 to 2 R^3fSubstituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴1-propenyl, 0-2 R⁴2-propenyl, 0-2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴1-propynyl, 0-2 R⁴2-propynyl, and 0-1 R^3dWhich is selected from cyclopropyl substituted with
[0060]
In another aspect, the invention relates to R²Is 0 to 2 R^3fSubstituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 1 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴Substituted with 0 to 2 R⁴1-propenyl, 0-2 R⁴2-propenyl, 0-2 R⁴And 0 to 2 R⁴Which is selected from 1-propynyl substituted with
[0061]
In another aspect, the invention relates to R²Is 0 to 2 R^3fSubstituted with 0 to 2 R⁴And 0 to 2 R⁴Which is selected from ethyl substituted with
[0062]
In another aspect, the invention relates to R²Is R^2cIt is what offers.
[0063]
In another aspect, the invention relates to R^3fAre each independently H, F, Cl, Br, I, C_1-4Alkyl, CN, -OH, -OR¹¹, -O (CO) -R^Thirteen, -SR¹¹, -S (O) R¹¹, -S (O)₂R¹¹, And -NR¹²R^12aIt is to provide one selected from:
[0064]
In another aspect, the invention relates to R^3fAre each independently H, F, Cl, Br, I, C_1-4Alkyl, -OH, CN, -OR¹¹, -O (CO) -R^Thirteen, And -NR¹²R^12a, -SR¹¹, -S (O) R¹¹, -S (O)₂R¹¹, And -OS (O)₂It provides one selected from methyl.
[0065]
In another aspect, the invention relates to R^3fAre each independently H, F, Cl, Br, I, C_1-4Alkyl, CN, -OH, -OR¹¹, -SR¹¹, -S (O) R¹¹, -S (O)₂R¹¹, And -NR¹²R^12aIt is to provide one selected from:
[0066]
In another aspect, the invention relates to R⁴Is H, Cl, F, 0 to 2 R^3eC substituted with_1-4Alkyl, 0-2 R^3eC substituted with_3-6Carbocyclic group, 0-5 R^3eAnd 0 to 2 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N, and S^3eWhich is selected from 5 to 6 membered heterocyclic ring systems substituted with
[0067]
In another aspect, the invention relates to R⁴Is H, Cl, F, 0 to 1 R^3eC substituted with_1-4Alkyl, 0-2 R^3eC substituted with_3-5Carbocyclic group, 0-2 R^3eAnd 0 to 1 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S^3eWherein the heterocyclic ring system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2- Oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-isoxazolyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3-dioxanyl.
[0068]
In another aspect, the invention relates to R⁴Is H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0 to 1 R^3eSubstituted with 0 to 1 R^3e1-methyl-cyclopropyl substituted with 0 to 1 R^3eSubstituted with 0 to 2 R^3eAnd 0 to 1 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S^3eWherein the heterocyclic ring system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3 -Dioxanyl).
[0069]
In another aspect, the invention relates to R⁴Is H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0 to 1 R^3eSubstituted with 0 to 1 R^3e1-methyl-cyclopropyl substituted with 0 to 1 R^3eSubstituted with 0 to 2 R^3eAnd 0 to 1 R containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S^3eWherein the heterocyclic ring system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3 -Dioxanyl).
[0070]
In another aspect, the invention relates to R⁸Provide H's.
[0071]
In another aspect, the invention relates to R⁹Provides those of H, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
[0072]
The present invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit and nature of the invention. The present invention also includes all combinations of the preferred embodiments described herein. It is to be understood that any and all aspects of the invention may further embrace more preferred aspects of the invention in combination with other aspects. Further, one aspect of one aspect may be combined with any or all of the other aspects to provide additional aspects.
[0073]
(Definition)
The compounds of the present invention contain asymmetrically substituted atoms and may be isolated as optically active or racemic forms. Techniques for preparing optically active forms are well known, for example, by resolution of racemates or by synthesis from optically active starting materials. Unless a particular stereochemistry or isomer is specifically indicated, all chiral, diastereomeric, racemic, and all geometric isomers of the structure are intended. All tautomers of the compounds disclosed herein are included in the present invention.
[0074]
As used herein, the term “tricyclic 2-pyridone” refers to a compound represented as Formula I of the 5,10-dihydro-2H-benzo [b] [1,7] naphthyridin-1-one Is included.
[0075]
It is contemplated that the method of the present invention will be performed at least on a several gram scale, a kilogram scale, a few kilogram scale, or an industrial scale. A several gram scale as used herein preferably means that at least one starting material comprises at least 10 grams or more, more preferably at least 50 grams or more, even more preferably at least 100 grams or more. It is a scale. As used herein, a few kilogram scale means that at least one starting material is used in an amount greater than one kilogram. As used herein, industrial scale means any scale other than an experimental scale that is sufficient for clinical experimentation or for sale to a consumer.
[0076]
The present invention is meant to include all isotopes of atoms in the compounds of the present invention. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example, and not limitation, hydrogen isotopes are tritium and deuterium. Carbon isotopes include C-13 and C-14.
[0077]
As used herein, the term "substituted" refers to any one or more hydrogens on a specified atom that are replaced with a selected functional group from the indicated group, resulting in the specified atom Does not exceed the normal valency of and is prepared to be a stable compound by substitution. If the substituent is keto (ie, = 0), then two hydrogens on an atom are replaced. When a ring system (eg, carbocycle or heterocycle) is substituted with a carbonyl group or double bond, the carbonyl group or double bond must be part of (ie, within) the ring. Means
[0078]
Any symbol (eg, R^bWhen) occurs more than one time in any constituent or formula for the compound, the definition in each instance is independent of the definition at all other instances. Thus, for example, a group having 0 to 2 R⁴When it is shown that the group is substituted with⁴And in each case R⁴Is R⁴Independently selected from the definition of Also, combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
[0079]
Where a substituent bond is shown crossing a bond that connects two atoms on a ring, such substituent may be bonded to any atom on the ring. When a substituent is listed without specifying the atom to which it is attached when attached to a residue of a compound of the indicated formula, such substituent may be any atom within the substituent And may be bonded via Combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
[0080]
The following terms and expressions used herein have the meanings indicated below.
[0081]
"Alkyl" as used herein is meant to include both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms. To give an example, the term "C_1-10Alkyl ”is C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, And C₁₀It is meant to include an alkyl group. "C_1-4Alkyl "is C₁, C₂, C₃, And C₄It is meant to include an alkyl group. Examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, and s-pentyl. “Haloalkyl” refers to one or more halogen (eg, —C_vF_w, Wherein v = 1-3, w = 1- (2v + 1)), wherein both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms are substituted. means. Examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentafluoroethyl.
[0082]
"Alkoxy" means the above alkyl having the specified number of carbon atoms attached through an oxygen atom. "C_1-10“Alkoxy” refers to C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, And C₁₀It is meant to include an alkoxy group. Examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, and s-pentoxy. "Cycloalkyl" is meant to include saturated ring groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. C_3-7Cycloalkyl is C₃, C₄, C₅, C₆, And C₇It is meant to include a cycloalkyl group.
[0083]
"Alkenyl" means a hydrocarbon chain in either a straight or branched configuration comprising one or more unsaturated carbon-carbon bonds at any stable point on the chain. And ethenyl, propenyl and the like. C_2-10Alkenyl is C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, And C₁₀It is meant to include an alkenyl group. "Alkynyl" means a hydrocarbon chain in either a straight or branched configuration comprising one or more triple carbon-carbon bonds at any stable point on the chain. And ethynyl, propynyl and the like. C_2-10Alkynyl is C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, And C₁₀It is meant to include an alkynyl group.
[0084]
As used herein, “halo” or “halogen” refers to fluoro, chloro, bromo, and iodo. "Counterion (counter ion)" means a small negatively charged species such as chloride, bromide, hydroxide, acetate, sulfate, and the like.
[0085]
As used herein, "aryl" or "aromatic residue" refers to an aromatic group having the specified number of carbon atoms, such as phenyl or naphthyl. “Carbocycle” or “carbocyclic residue” as used herein refers to any stable 3, 4, 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic ring, or 7, 8, 9, 10, , 11, 12, or 13 membered bicyclic or tricyclic ring, any of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic. Examples of such carbocycles include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, cyclooctyl, [3.3.0] bicyclooctane, [4.3.0] bicyclononane , [4.4.0] bicyclodecane, [2.2.2] bicyclooctane, fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, adamantyl, or tetrahydronaphthyl.
[0086]
As used herein, the term “heterocycle” or “heterocycle system” refers to a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic, or a 7, 8, 9, or 10 membered bicyclic Means a heterocycle, which is saturated, partially unsaturated, or unsaturated (aromatic), and is independently selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S; Or four heteroatoms, meaning that any of the above heterocycles includes any of the bicyclic groups fused to the benzene ring. The nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized. The oxo group may form an N-oxide with a substituent on the nitrogen heteroatom. Heterocycles may have a stable structure as a result of the attachment of the attachment group to any heteroatom or carbon atom. The heterocycles described herein may be substituted on carbon or on a nitrogen atom if the resulting compound is stable. If specifically stated, the nitrogen on the heterocycle may optionally be quaternized. When the total number of S and O on the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are preferably not adjacent to each other. As used herein, the term "aromatic heterocyclic system" refers to a stable 5, 6 or 7 membered monocyclic or bicyclic, or a 7, 8, 9, or 10 membered bicyclic heterocyclic. Aromatic rings are meant to consist of carbon atoms and one, two, three or four heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S. Preferably, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle does not exceed one.
[0087]
Examples of heterocycles include, but are not limited to, acridinyl, azosinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzoiso Xazolyl, benzoisothiazolyl, benzimidazolinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, β-carbolinyl, chromanyl, chromanyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, 2H, 6H -1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolidinyl , Indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2 , 4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl , Phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl , Pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridoxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolinidinyl, quinoxurinyl, quinoxuranyl Nyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3 , 4-Thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4- Riazoriru include 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, and xanthenyl. Further, for example, a condensed ring containing the above hetero ring and a spiro compound are also included.
[0088]
As used herein, "HIV reverse transcriptase inhibitor" is meant to include both nucleoside and non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT). Examples of nucleoside RT inhibitors include, but are not limited to, AZT, ddC, ddI, d4T, PMPA, and 3TC. Examples of non-nucleoside RT inhibitors include, but are not limited to, delavirdine (Pharmacia & Upjohn, U90152S), efavirenz (Deupon), nevirapine (Boehringer Ingelheim), Ro18,893 (Roche), trovirgin ( Lilly), MKC-442 (Triangle), HBY097 (Hoechst), HBY1293 (Hoechst), GW867 (Glaxo Welcome), ACT (Korean Research Institute), UC-781 (Lega Institute), UC -782 (Rega Institute), RD4-2020 (Tosoh Corporation), MEN10979 (Melarini Pharmaceuticals), AG1549 (S1153; Agron), TMC-120, TMC-12 , And it is selected from the group consisting of calanolide A.
[0089]
"HIV protease inhibitor" as used herein is meant to include compounds that inhibit HIV protease. Examples include, but are not limited to, saquinavir (Roche, Ro31-8959), ritonavir (Abbott, ABT-538), indinavir (Merck, MK-639), amprenavir (Vertex / Glaxo Welcome), nelfinavir (Aglon). , AG-1343), Parinaville (Boehringer Ingelheim), BMS-232623 (Bristol Myers Squibb), GS3333 (Jilled Science), KNI-413 (Japan Energy), KNI-272 (Japan Energy), LG -71350 (LG Chemical), CGP-61755 (Chiver Geigy), PD173606 (Park Davis), PD177298 (Park Davis), PD178390 (Park Davis), PD17 392 (Park Davis), U-140690 (Pharmacia & Upjohn), Tipranavir (Pharmacia & Upjohn, U-140690), DMP-450 (DuPont), AG-1776, VX-175, MK- 944, VX-478 and ABT-378. Additional examples include the cyclic protease inhibitors disclosed in WO 93/07128, WO 94/19329, WO 94/228840, and PCT Application No. US96 / 03426.
[0090]
As used herein, "pharmaceutically acceptable salt" is a derivative of a compound disclosed herein, wherein the parent compound is modified by making a salt with the acid or base. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of basic residues such as amines and alkali or organic salts of acid residues such as carboxylic acids. included. Pharmaceutically acceptable salts include the usual non-toxic salts or the quaternary ammonium salts of the parent compound formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. For example, such common non-toxic salts include salts obtained from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, and acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid , Lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, permoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, Salts obtained from organic acids such as methanesulfonic acid, ethanedisulfuric acid, oxalic acid and isethionic acid are included.
[0091]
The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound that contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared from these compounds in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two solvents, generally in a non-aqueous system such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile. By reacting the free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid. A list of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418], the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0092]
As used herein, "pharmaceutically acceptable" means within the scope of sound medical evaluation, when used in contact with human and animal tissues, excessive toxicity, irritant effects, allergic reactions, Or are used herein to indicate those compounds, substances, compositions, and / or formulations that have been balanced in a reasonable benefit / risk ratio without other problems or complications.
[0093]
Since prodrugs are known to enhance many desirable attributes of the pharmaceutical arts (eg, stability, bioavailability, industrialization, etc.), the compounds of the invention may be provided in prodrug form. Accordingly, the present invention is meant to cover prodrugs of the presently claimed compounds, methods of delivering the same, and compositions comprising the same. "Prodrug" is meant to include a covalently bonded carrier that will release the active parent drug of the present invention in vivo when such prodrug is administered to a mammal. Prodrugs of the present invention are prepared by modifying a functional group of a compound, such as through routine manipulation or in vivo, so that the modification cleaves to the parent compound. Prodrugs include a hydroxy group, an amino group contained in a compound of the invention that is cleaved to a free hydroxy, free amino, or free sulfhydryl group, respectively, when the prodrug of the invention is administered to a mammal. Includes compounds where a group, or a sulfhydryl group, is bound to any group. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of the alcohol and amine functions in the compounds of the present invention. R⁸And R⁹Examples of prodrugs in_1-6Alkylcarbonyl, C_1-6Alkoxy, C_1-4Alkoxycarbonyl, C_6-10Aryloxy, C_6-10Aryloxycarbonyl, C_6-10Arylmethylcarbonyl, C_1-4Alkylcarbonyloxy-C_1-4Alkoxycarbonyl, C_6-10Arylcarbonyloxy-C_1-4Alkoxycarbonyl, C_1-6Alkylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, and phenyl-C_1-4Alkoxycarbonyl.
[0094]
By "stable compound" and "stable structure" is meant to indicate a compound that is sufficiently robust to withstand isolation and purification from the reaction mixture to a useful degree and formulation into a potent therapeutic agent. I do. Stable compounds are specifically contemplated by the present invention.
[0095]
"Substituted" is one in which one or more hydrogen atoms on the atom indicated in the expression in which the term "substituted" is used is replaced by a substituent selected from the indicated groups. (But not exceeding the normal valency of the indicated group), meaning that the substituent is a stable compound. When the substituent is oxo (ie, ＝ O), two hydrogen atoms on the atom are replaced.
[0096]
A “therapeutically effective amount” is an amount of a compound of the present invention alone, an amount of a combination of the claimed compounds, or a combination with another active compound, that is effective for inhibiting HIV infection or treating HIV infection in a host. In the present invention. The combination of compounds is preferably a synergistic combination. The synergistic effect refers to the effect of administering a combination of these compounds (in this case, as described in Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Indicates that the compound's inhibitory effect on HIV replication) is greater than the additive effect when these compounds are administered alone as single agents. In general, a synergistic effect is most clearly demonstrated at the lower optimal concentration of the compound. The synergistic effect is manifested by the combination as lower cytotoxicity, increased antiviral activity, or other beneficial effects as compared to the individual components.
[0097]
As used herein, "treat" or "treatment" refers to the treatment of a disease state in a mammal, especially a human, and (a) preventing a disease state that occurs in a mammal, Prevent, when predisposed to, but not yet diagnosed as, a disease state, (b) prevent the disease state, ie, inhibit it from developing, and / or (c) ) Elimination of the disease state, ie, causing remission of the disease state;
[0098]
Other features of the present invention will become apparent from the following description of specific embodiments by specific examples of the present invention, but are not limited thereto.
[0099]
(Synthesis)
Compounds of formula I can be synthesized using the reactions and techniques described below. The reactions are performed in a solvent appropriate to the reagents and materials employed and suitable for the transformations being effected. As will be appreciated by those skilled in organic synthesis, the functionality present in the molecule should be consistent with the transformations presented. This sometimes requires judgment to modify the sequence of the synthetic steps or to select one particular step scheme compared to another in order to obtain the compound of interest in the present invention. It has also been recognized that another key consideration in planning any synthetic step in the art is the judicious choice of protecting groups used to protect the reactive functional groups present in the compounds described in this invention. An authoritative statement that describes many options for the skilled technician is the book of Greene and Wuts [Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991].
[0100]
Reaction formula 1
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Scheme 1 includes an appropriately substituted 2-aminobenzoic acid wherein R is R³, R^3a, R^3b, And R^3cFigure 2 illustrates a method for synthesizing ketoaniline from The acid compound is converted to an N-methoxy-N-methylamide derivative, which is then substituted to form R₁A substituted ketone is obtained. The ketoaniline form is a useful intermediate of the compounds claimed herein.
[0101]
Reaction formula 2
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Scheme 2 describes another method for synthesizing ketoaniline, here from an appropriately substituted aniline form. After iodination and amine protection, groups such as trifluoromethyl can be introduced with a strong base and ethyl trifluoroacetate. Deprotection gives the ketoaniline form. Other methods for synthesizing ketoaniline derivatives are known to those skilled in the art, for example, the method of Hopis et al. [Houpis et al, Tetr. Lett. 1994, 35 (37), 6811-6814], the contents of which are incorporated herein by reference.
[0102]
Reaction formula 3
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An alternative method for synthesizing 2-trifluoroacetylaniline is shown in Reaction Scheme 3. After protecting the aniline form, the amide form is then reduced and a trifluoromethyl group is added. An oxidizing agent (eg, MnO₂Oxidation according to) gives useful intermediates.
[0103]
Reaction formula 4
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Scheme 4 describes a method for converting a protected aniline to a tricyclic structure. Metallation of the chloropyridine form with LDA followed by condensation with the trifluoromethyl ketone form provided the tertiary alcohol. The reduction reaction to azaacridone is carried out by using K as a base in DMF.₂CO₃Heating was performed using After protection with SEM-Cl, the acridone form is CF₃TMS and Bu₄Condensation reaction with NF gave a completely aromatic tri-reduced compound. Addition of nucleophiles such as cyanides and organometallics produced quaternary adducts. Conversion of the methoxypyridine form to the pyridone product was performed by heating with HCl or HBr.
[0104]
The above scheme describes a method of synthesizing a benzo analog (ie, where W, X, Y, and Z are all carbon), but with heterocyclic species (W, X, Y, or Z). Can be modified by those skilled in the art to synthesize nitrogen).
[0105]
Reaction formula 5
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Reaction Scheme 5 illustrates a specific step for producing aminoketone body IIIc. Intermediate IIIb (R^1aIs CF₃, CF₃CF₂, And CF₃CF₂CF₂Is useful for synthesizing some of the compounds claimed herein. Pg is an amine protecting group, as defined above, and is preferably trityl (triphenylmethyl). The protected or unprotected aminobenzaldehyde (preferably protected) is treated with a perfluoroalkyltrimethylsilane (preferably trifluoromethyltrimethylsilane) followed by a fluoride anion (preferably tetrabutylammonium fluoride) ). In the same way, CF₃CF₂TMS, CF₃CF₂CF₂TMS can also be used to synthesize suitably substituted ketones. Other sources of fluoride anions, such as sodium fluoride, potassium fluoride, lithium fluoride, cesium fluoride, and oxyanions, such as potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium trimethylsilanolate Species can be used as well. An aprotic solvent such as DMF and THF can be used, preferably THF. The amount of perfluoroalkyltrimethylsilane used may be from about 1 to about 3 equivalents of the equivalent of the fluoride anion or oxyanion species. The reaction is typically carried out at a temperature between about -20C and 50C, preferably at about -10 to about 10C, more preferably at about 0C.
[0106]
Conversion of compound IIIb to compound IIIc can be accomplished by oxidizing agents well known to those skilled in the art, for example, MnO.₂, PDC, PCC, K₂Cr₂O₇, CrO₃, KMnO₄, BaMnO₄, Pb (OAc)₄, And RuO₄Can be performed. The preferred oxidizing agent is MnO₂It is. Such a conversion can be carried out in an aprotic solvent such as THF, DMF, methylene chloride, dichloroloethane, or tetrachloroethane, preferably methylene chloride.
[0107]
Reaction formula 6
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In addition to the methods of obtaining ketoaniline derivatives described in Reaction Schemes 1 and 2, a nucleophilic ring-opening reaction of isatoic anhydride is also used as shown in Reaction Scheme 6. This reaction is based on the group R^1aBy anionic nucleophilicity of (Mack et al., J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1733-1939; Coppola et al., J. Org. Chem. 1976, 41 (6), 825-831; Takimoto Uetako et al. Sci. Reports 1985, 15 (l), 37-38; Kadin et al, Synthesis 1977, 500-501; Staiger et al, J. Org. Chem. 1959, 24, 1214-1219].
[0108]
The stoichiometry of the isatoic anhydride reagent to the nucleophile is preferably about 1.0 to 2.1 molar equivalents. 1.0 equivalent or more of the anion (or anion precursor) (eg, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, Use of 1.9 or 2.0) is preferred in terms of performing the conversion and improving the isolation yield of the product. The temperature used is preferably from -20 to + 35 ° C, more preferably 0 ° C or lower, and even more preferably -20 ° C. The reaction is almost complete in a time which depends, inter alia, on the nucleophile, the solvent and the temperature. The nucleophilic addition reaction suitably takes place in THF, but any aprotic solvent is suitable. Exclusion of the solvent is the only criterion for the reaction with the active nucleophilic anion.
[0109]
Patent publications WO 98/14436, WO 98/45276, and WO 01/29037 describe other methods of synthesizing appropriately substituted anilines, and are incorporated herein by reference.
[0110]
The ketoaniline form can also be converted to a tricyclic compound using the methods described in the examples.
[0111]
One enantiomer of a compound of formula I may exhibit superior activity compared to the other enantiomer. Thus, both of the following stereochemistry are considered to be part of the present invention.
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[0112]
If necessary, the separation of the racemates may be performed by HPLC using a chiral column or by the method of Steven et al. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605. ] Can be carried out by a resolution using a resolving agent such as camphanic acid chloride.
[0113]
Other features of the present invention will become apparent from the following description of embodiments which show specific examples of the invention, but are not limited thereto.
[0114]
(Example)
The abbreviations used in the examples are defined as follows: “° C.” is Celsius temperature, “d” is doublet, “dd” is double doublet, “eq” is equivalent, “g” is gram, “mg” is Milligrams, “mL” for milliliters, “H” for hydrogen, “hr” for hours, “m” for multiplet, “M” for molarity, “min” for minutes, “MHz” for megahealth, “MS” for Mass spectrum, "nmr" or "NMR" is nuclear magnetic resonance spectrum, "t" is triplet, "TLC" is thin layer chromatography, "ACN" is acetic anhydride, "CDI" is carbonyldiimidazole, "DIEA" is diisopropyl Ethylamine, “DIPEA” is diisopropylethylamine, “DMAP” is dimethylaminopyridine, “DME” is dimethoxyethane, “EDAC” is -(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, "LAH" is lithium aluminum hydride, "TBAF" is tetrabutylammonium fluoride, "TBS-Cl" is t-butyldimethylsilyl chloride, and " "TEA" defines triethylamine.
[0115]
All reactions were performed under a nitrogen atmosphere at room temperature and most were not optimized. The reaction was followed by TLC. Reactions performed overnight were performed for a sufficient time. Reagents were used as delivered. Dimethylformamide, tetrahydrofuran and acetonitrile were dried over molecular sieves. All other solvents were reagent grade. Ethanol and methanol were anhydrous and water was deionized. Melting points were measured in an open capillary tube with a melting point meter and were not corrected. Column chromatography was performed on flash silica gel. Exceptions to any of the above conditions are noted in the text. Chiral HPLC separations were performed using a chiral column giving enantiomers of greater than 99% ee.
[0116]
The following method is illustrated in the synthesis scheme following the method. Although the schemes describe specific compounds, the same method was used to synthesize the other compounds listed in the Examples table.
[0117]
Example 1
Compound VIII wherein R = (6-methylpyrid-2-yl) methyl
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Step A: Synthesis of Compound II
To a solution of aminoketone I (19.4 g, 281 mmol) in methylene chloride (400 mL) was added DIPEA (49 mL, 843 mmol) at room temperature, followed by trityl bromide (30.3 g, 281 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was poured into 3N HCl and extracted with methylene chloride (200 mL, 4 times). Combine the methylene chloride extracts with anhydrous Na₂SO₄And concentrated under reduced pressure to give compound II (85 g, 67%, 126 g theoretical yield).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 10.29 (br s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.3 (m, 15H), 6.78 (m, 1H), 6.29 (m, 1H) ).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -69.34 (s, 3F), -128.28 (s, 1F).
Elemental analysis (C₂₇H₁₉NOF₄) C, H, N.C.
[0118]
Step B: Synthesis of Compound III
To a solution of 2-methoxy-3-chloropyridine (11.9 g, 83.1 mmol) in THF (600 mL) was added a solution of LDA in THF (2M, 45.6 mL, 91.4 mmol) at −78 ° C. Addition was followed by compound II (37.35 g, 83.1 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred for 30 minutes while warming to room temperature. The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate (200 mL, 3 times). Combine the extracts with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 10% ethyl acetate / hexane) to give compound III (25.9 g, 35%, theoretical yield 74.1 g).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.91 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.4-6.9 (m, 17H), 6.51 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.01 ( s, 3H).
¹⁶F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -76.81 (brs, 3F), -128.36 (s, 1F).
Elemental analysis (C₃₃H₂₅N₂0₂ClF₄) C, H, N.C.
[0119]
Step C: Synthesis of Compound IV
To a solution of compound III (25.89 g, 43.65 mmol) in methylene chloride (225 mL) was added TFA (225 mL) at room temperature, and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate (200 mL, 3 times). The ethyl acetate extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, 20% ethyl acetate / hexane) to give the deprotected compound (14.28 g, 93%, theoretical yield 15.31 g).
¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 8.10 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.27 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H).
¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) Δ -74.95 (brs, 3F), -122.01 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₄H_llN₂O₂ClF₄) C, H, N.C.
[0120]
Cesium carbonate (9.29 g, 28.5 mmol) was added to a solution of the above deprotected compound (2.0 g, 5.70 mmol) in DMSO (40 mL) at room temperature, and the resulting reaction mixture was heated at 120 ° C. For 8 hours. The reaction mixture was poured into 1N HCl and the solid was filtered off. The residue was washed successively with water, ethanol and ether and dried under reduced pressure to give compound IV (1.12 g, 81%, theoretical yield 1.39 g).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 11.88 (br s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7. 60 (m, 1H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -119.46 (s, 3F), -145.79 (s, 1F).
Elemental analysis (C_ThirteenH₉N₂0₂F) C, H, N.
[0121]
Step D: Synthesis of Compound V
To a solution of compound IV (2.31 g, 9.45 mmol) in DMF (40 mL) at room temperature was added DIPEA (8.24 mL, 47.3 mmol) followed by SEMCl (3.35 mL, 18.3 mL). 9 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (50 mL, twice). The ethyl acetate extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with 20% acetone / hexane) to give compound V (5.04 g, 96%, theoretical yield 5.21 g).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 8.1-8.0 (m, 2H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -119.02 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₉H₂₃N₂O₃SiF₄) C, H, N.C.
[0122]
Step E: Synthesis of Compound VI
A solution of compound V (5.04 g, 13.46 mmol) in THF (60 mL) was added with CF at room temperature.₃TMS (6.0 mL, 40.4 mmol) was added, followed by TBAF (4.04 mL, 4.04 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (100 mL, twice). Combine the ethyl acetate extracts and add anhydrous MgSO₄And concentrated in vacuo to give a brown oil which was used in the next step without further purification.
[0123]
A solution of the above brown oil (crude product, 13.46 mmol) in TFA (70 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in THF (70 mL), methanol (70 mL) and saturated sodium bicarbonate (70 mL) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (100 mL, twice). Combine the ethyl acetate extracts and add MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with 20-30% ethyl acetate / hexane) to give compound VI (3.52 g, 93%, theoretical yield 3.99 g).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 8.6-8.5 (m, 1H), 8.1-8.0 (m, 2H), 7.8-7.6 (m, 1H), 4.32 (s, 3H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -52.42 (s, 3F), -104.57 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₄H₈N₂OF₄) C, H, N.C.
[0124]
Step F: Compound VII (R = (6 − Synthesis of methylpyrid-2-yl) methyl)
To a solution of lutidine (275 μl, 2.36 mmol) in THF (3 mL) was added a solution of LDA in THF (2 M, 1.18 mL, 2.36 mmol) at −78 ° C., and the resulting reaction mixture was − Stirred at 78 ° C. for 15 minutes. Thereafter, compound VI (175 mg, 0.59 mmol) was added, and the resulting reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄Poured into Cl and then partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 50% ethyl acetate / hexane) to give compound VIIa (30 mg, 13%, theoretical yield 238 g).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.63 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.3 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.8- 6.6 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -76.02 (s, 3F), -122.84 (s, 1F).
Elemental analysis (C₂₁H₁₇N₃OF₄) C, H, N.C.
[0125]
Step G: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = (6-methylpyrid-2-yl) methyl)
To a solution of compound VII (R = (6-methylpyrid-2-yl) methyl) (30 mg, 0.074 mmol) in ethanol (1 mL) was added a 48% aqueous HBr solution (1 mL), and the resulting reaction mixture was added. Was stirred under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture is saturated NaHCO₃And extracted with ethyl acetate (25 mL, 3 times). The combined ethyl acetate extracts are combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with ethyl acetate) to give compound VIII (R = (6-methylpyrid-2-yl) methyl) (23 mg, 79%, theoretical yield 29 mg).
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d₆) Δ 8.15 (br s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.0-6.85 (m, 2H), 6.8-6.75. (M, 1H), 6.5-6.6 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
¹⁹F NMR (282 MHz, acetone-d₆) Δ -76.08 (s, 3F), -124.98 (s, 1F).
Elemental analysis. (C₂₀H_FifteenN₃OF₄) C, H, N.C.
[0126]
Example 2
Compound VIII [wherein R = cyclopropylacetylenyl]
Embedded image

Step F: Synthesis of Compound VII (R = cyclopropylacetylenyl)
To a solution of cyclopropylacetylene (167 μl, 1.52 mmol) in THF (2 mL) was added a solution of n-butyllithium in THF (1.6 M, 0.85 mL, 1.36 mmol) at 0 ° C. to give a solution. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. Thereafter, the reaction mixture was cooled to -78 ° C, compound VI (100 mg, 0.34 mmol) was added, and the resulting reaction mixture was warmed to 0 ° C and warmed to room temperature over several hours. While stirring. The reaction mixture is saturated NH₄Quenched with Cl, poured into water and extracted with ethyl acetate (25 mL, twice). The combined ethyl acetate extracts are combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, 50% ethyl acetate / hexane elution) to give the title compound (30 mg, 13%, theoretical yield 238 g).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.8 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.5 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.85-6.8 ( m, 1H), 6.75 (brs, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.4 (m, 1H), 0.9 (m, 2H). , 0.8 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -77.30 (s, 3F), -122.50 (s, 1F).
High-resolution mass spectrum, C₁₉H_FifteenN₂OF₄ (M + H)⁺: Calculated value = 363.11121, Experimental value = 363.1128
[0127]
Step G: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = cyclopropylacetylenyl)
To a methylene chloride (1 mL) solution of compound VII (R = cyclopropylacetylenyl) (18 mg, 0.05 mmol) was added TMSI (100 μl of a 1 M methylene chloride solution, 0.01 mmol) at room temperature. The resulting reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (25 mL, twice). The combined ethyl acetate extracts are combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with 20% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3 mg, 18%, 17 mg of theoretical yield).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.5 (m, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.05-7.0 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.85 −6.8 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.4 (m, 1H), 0.9 (m, 2H), 0.8 ( m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -77.26 (s, 3F), -121.64 (s, 1F).
High-resolution mass spectrum, C₁₈H_ThirteenN₂OF₄ (M + H)⁺ : Calculated value = 349.0964, Experimental value = 349.0939.
[0128]
Example 3
Compound VIII (wherein R = n-propyl)
Embedded image

Step F: Synthesis of Compound of Formula VII (R = n-propyl)
To a solution of compound VI (175 mg, 0.59 mmol) in THF (2 mL) was added a solution of n-propylmagnesium chloride in ether (2 M, 1.48 mL, 2.95 mmol) at -78 ° C to give a solution. The reaction mixture was stirred at -78 C for 15 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄Quenched with Cl, poured into water and extracted with ethyl acetate (50 mL, twice). Chromatography (SiO₂, Eluting with 20% ethyl acetate / hexane) to give compound VIIc (144 mg, 72%, 201 g theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.8 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.5 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.85-6.8 ( m, 1H), 6.75 (brs, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.4 (m, 1H), 0.9 (m, 2H). , 0.8 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -76.15 (s, 3F), -122.88 (s, 1F).
High-resolution mass spectrum, C₁₇H₁₇N₂OF₄ (M + H)⁺: Calculated value = 341.1277, Experimental value = 341.1282.
[0129]
Step G: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = n-propyl)
To a solution of compound VII (R = n-propyl) (144 mg, 0.42 mmol) in ethanol (2 mL) at room temperature was added a 48% aqueous HBr solution (2 mL), and the resulting reaction mixture was refluxed under 1. Stir for 5 hours. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO₃And extracted with ethyl acetate (25 mL, 3 times). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, 50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (84 mg, 61%, 137 mg of theory).
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d₆) Δ 11.56 (brs, 1H), 8.74 (brs, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.5-6.6 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.05 (m, 3H) ).
¹⁹F NMR (282 MHz, acetone-d₆) Δ -76.48 (s, 3F), -124.44 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₆H₁₄N₂OF₄) C, H, N.C.
[0130]
Example 4
Compound VIII (wherein R = n-butyl)
Embedded image

Step F: Synthesis of Compound of Formula VII (R = n-butyl)
To a solution of compound VI (500 mg, 1.69 mmol) in THF (8 mL) was added a solution of n-butylmagnesium chloride in ether (2 M, 4.22 mL, 8.44 mmol) at −78 ° C. to produce a solution. The reaction mixture was stirred at -78 C for 15 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄Quenched with Cl, poured into water and extracted with ethyl acetate (50 mL, twice). Chromatography (SiO₂, Eluting with 10% ethyl acetate / hexane) to give compound VII (R = n-butyl) (337 mg, 56%, theoretical yield 599 mg).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.70 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.1 (m, 1H), 7.0-6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.8 ( m, 1H), 6.7 (brs, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.1 (m, 2H). , 0.8 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.8 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -76.12 (s, 3F), -122.86 (s, 1F).
Elemental analysis. (C₁₈H₁₈N₂OF₄) C, H, N.C.
[0131]
Step G: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = n-butyl)
To a solution of compound VII (R = n-butyl) (64 mg, 0.18 mmol) in ethanol (2 mL) was added a 48% aqueous HBr solution (2 mL) at room temperature, and the mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO₃And extracted with ethyl acetate (25 mL, 3 times). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, 50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (36 mg, 59%, 61 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 12.5 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0-6.8 (m, 3H), 6.35 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.8 (t, 3H, J = 7 Hz).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -75.84 (s, 3F), -122.14 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₇H₁₆N₂OF₄) C, H, N.C.
[0132]
Example 5
Compound VIII (wherein R = 4-fluorophenylmethyl)
Embedded image

Step F: Synthesis of Compound of Formula VII (R = 4-fluorophenylmethyl)
To a solution of compound VI (196 mg, 0.66 mmol) in THF (2 mL) was added an ether solution of p-fluorophenylmagnesium chloride (0.25 M, 13.2 mL, 3.3 mmol) at -78 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at -78 C for 45 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄Quenched with Cl, poured into water and extracted with ethyl acetate (50 mL, twice). Chromatography (SiO₂, Eluting with 20% ethyl acetate / hexane) to give compound VII (R = 4-fluorophenylmethyl) (153 mg, 57%, theoretical yield 268 mg).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.73 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8-6.6 ( m, 5H), 6.55 (brs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.7 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -74.25 (s, 3F), -116.27 (s, 1F), -122.53 (s, 1F).
Elemental analysis. (C₂₁H_FifteenN₂OF₅) C, H, N.C.
[0133]
Step G: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = 4-fluorophenylmethyl)
To a solution of compound VII (R = 4-fluorophenylmethyl) (153 mg, 0.38 mmol) in ethanol (4 mL) at room temperature was added a 48% aqueous HBr solution (4 mL), and the resulting reaction mixture was refluxed. Stir for 1.5 hours. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO₃And extracted with ethyl acetate (25 mL, 3 times). The combined ethyl acetate extracts are combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (89 mg, 60%, 149 mg of theory).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 12.0 (br s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.85-6.7 (m, 5H) ), 6.55 (m, 1H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) Δ -73.89 (s, 3F), -116.01 (s, 1F), -121.68 (s, 1F).
Elemental analysis. (C₂₀H_ThirteenN₂OF₅) C, H, N.C.
[0134]
Example 6
Compound VIII (wherein R = 2-pyridylmethyl)
Embedded image

Step F: Synthesis of Compound of Formula VII (R = 2-pyridylmethyl)
To a solution of 2-picoline (134 μl, 1.36 mmol) in THF (2 mL) was added a solution of LDA in THF (2 M, 0.76 mL, 1.52 mmol) at −78 ° C., and the resulting reaction mixture was added. Stirred at -78 ° C for 15 minutes. Thereafter, compound VI (100 mg, 0.34 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄Poured into Cl, then partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate extracts are combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 50% ethyl acetate / hexane) to give compound VII (R = 2-pyridylmethyl) (111 mg, 84%, theoretical yield 132 mg).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 8.3 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.95 ( m, 1H), 6.8-6.6 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.02 (s, 3H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) Δ -75.99 (s, 3F), -122.57 (s, 1F).
Elemental analysis (C₂₀H_FifteenN₃OF₄) C, H, N.C.
[0135]
Step G: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = 2-pyridylmethyl)
To a solution of compound VII (R = 2-pyridylmethyl) (111 mg, 0.28 mmol) in ethanol (2 mL) was added a 48% aqueous HBr solution (2 mL), and the resulting reaction mixture was refluxed for 1.5 hours. It was stirred under. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO₃And extracted with ethyl acetate (25 mL, 3 times). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with ethyl acetate) to give the title compound (77 mg, 73%, 105 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 11.7 (brs, 1H), 9.0 (brs, 1H), 8.3 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.5 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 7 Hz) , 4.0 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) Δ -74.98 (s, 3F), -123.69 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₉H_ThirteenN₃OF₄) C, H, N.C.
[0136]
Example 7
Compound VIII (where R = isopropyl)
Embedded image

Step F: Synthesis of Compound of Formula VII (R = isopropyl)
To a solution of compound VI (175 mg, 0.59 mmol) in THF (2 mL) at −78 ° C. was added an ether solution of isopropylmagnesium chloride (2 M, 1.48 mL, 2.95 mmol), and the resulting reaction mixture was added. The liquid was stirred at -78 ° C for 15 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄Quenched with Cl, poured into water and extracted with ethyl acetate (50 mL, twice). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 20% ethyl acetate / hexane) to give compound VII (R = isopropyl) (144 mg, 72%, 201 mg of theory).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.6 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.3 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.65 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 1.05 (m, 6H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) Δ -64.80 (s, 3F), -122.85 (s, 1F).
High-resolution mass spectrum, C₁₇H₁₇N₂OF₄ (M + H)⁺ : Calculated value = 341.1277, experimental value = 341.1276.
[0137]
Step G: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = Isopropyl)
To a solution of compound VII (R = isopropyl) (144 mg, 0.42 mmol) in ethanol (2 mL) at room temperature was added a 48% aqueous HBr solution (2 mL), and the resulting reaction mixture was refluxed for 1.5 hours. Stirred. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO₃And extracted with ethyl acetate (25 mL, 3 times). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (63 mg, 46%, 137 mg of theory).
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d₆) Δ 11.0 (brs, 1H), 8.3 (brs, 1H), 7.4-7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 1.0 (m, 6H).
¹⁹F NMR (282 MHz, acetone-d₆) Δ -65.46 (s, 3F), -124.43 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₆H₁₄N₂OF₄) C, H, N.C.
[0138]
Example 8
Compound VIII (wherein R = 3-pyridylmethyl)
Embedded image

Step F: Synthesis of Compound of Formula VII (3-pyridylmethyl)
To a solution of 3-picoline (230 μl, 2.36 mmol) in THF (3 mL) was added a solution of LDA in THF (2 M, 1.33 mL, 2.66 mmol) at −78 ° C. to form a reaction mixture. Was stirred at -78 ° C for 15 minutes. Thereafter, compound VI (175 mg, 0.59 mmol) was added, and the resulting reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄Poured into Cl and then partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 50% ethyl acetate / hexane) to give compound VII (3-pyridylmethyl) (8 mg, 3%, theoretical yield 230 mg).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 8.25 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.1 (m, 1HO), 7.69 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.3 (m, 1H), 7.1 ( m, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.55 (brs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (m, 2H). .
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -74.42 (s, 3F), -122.07 (s, 1F).
High-resolution mass spectrum: C₂₀H₁₆N₃OF₄, (M + H)⁺, Calculated = 390.1230, experimental = 390.1248.
[0139]
Step G: Compound of Formula VIII (3-pyridylmethyl)
To a solution of compound VII (3-pyridylmethyl) (8 mg, 0.02 mmol) in ethanol (1 mL) was added a 48% aqueous HBr solution (1 mL), and the resulting reaction mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. did. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO₃And extracted with ethyl acetate (25 mL, 3 times). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with 5% methanol / methylene chloride) to give the title compound (4 mg, 53%, 7.5 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d₆) Δ 11.0 (brs, 1H), 8.4 (brs, 1H), 8.2 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 2H), 7.15-7.0 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 3.95 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, acetone-d₆) Δ -74.81 (s, 3F), -124.05 (s, 1F).
High-resolution mass spectrum: C₁₉H₁₄N₃OF₄, (M + H)⁺, Calculated = 376.1073, experimental = 376.1060.
[0140]
Example 9
Compound VIII (wherein R = 4-pyridylmethyl)
Embedded image

Step F: Compound of Formula VII (R = 4-pyridylmethyl)
To a solution of 4-picoline (230 μl, 2.36 mmol) in THF (3 mL) was added a solution of LDA in THF (2 M, 1.33 mL, 2.66 mmol) at −78 ° C., and the resulting reaction mixture was added. Stirred at -78 ° C for 15 minutes. Then, compound VI (175 mg, 0.59 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄Poured into Cl, then partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 50% ethyl acetate / hexane) to give compound VII (R = 4-pyridylmethyl) (116 mg, 50%, theoretical yield 230 g).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 8.25 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.25 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.8- 6.65 (m, 3H), 4.0 (s, 3H), 3.75 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) Δ−74.83 (s, 3F), −122.13 (s, 1F).
Elemental analysis (C₂₀H_FifteenN₃OF₄) C, H, N.C.
[0141]
Step G: Compound of Formula VIII (R = 4-pyridylmethyl)
To a solution of compound VII (R = 4-pyridylmethyl) (116 mg, 0.30 mmol) in ethanol (2 mL) was added a 48% aqueous HBr solution (2 mL), and the resulting reaction mixture was refluxed for 1.5 hours. Stirred for hours. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO₃And extracted with ethyl acetate (25 mL, 3 times). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with ethyl acetate) to give the title compound (93 mg, 82%, 113 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d₆) Δ 10.65 (br s, 1H), 8.2 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1-6.9 (m, 4H) ), 6.6 (m, 1H), 3.95 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, acetone-d₆) Δ -75.45 (s, 3F), -124.13 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₉H_ThirteenN₃OF₄) C, H, N.C.
[0142]
Example 10
Compound VIII (wherein R = 3-propynyl)
Embedded image

Step F: Synthesis of Compound of Formula VII (R = 3-propynyl)
To a solution of 1-TMS-1-propyne (300 μl, 2.02 mmol) in THF (3 mL) was added a solution of LDA in THF (2 M, 1.14 mL, 2.28 mmol) at −78 ° C. to give a solution. The reaction mixture was stirred at -78 C for 20 minutes. Thereafter, compound VI (150 mg, 0.51 mmol) was added, and the resulting reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄Poured into Cl, then partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 20% ethyl acetate / hexane) to give compound VII (R = 3-propynyl) (102 mg, 49%, theoretical yield 207 mg).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.72 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.8 (m, 1H) , 6.75 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.35 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -75.68 (s, 3F), -123.05 (s, 1F).
High resolution mass spectrum: C₂₀H₂₁N₂OSiF₄ (M + H)⁺, Calculated = 409.1359, experimental = 409.11365.
[0143]
Step G: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = 3-propynyl)
To a solution of compound VII (R = 3-propynyl) (102 mg, 0.25 mmol) in methylene chloride (5 mL) at room temperature was added TMSI (2 mL of a 1 M methylene chloride solution, 2 mmol) and the resulting reaction mixture The solution was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride (25 mL, twice). The combined methylene chloride extracts are combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with 20% ethyl acetate / hexane) to give the trimethylsilyl protected compound (66 mg, 67%, 99 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 12.4 (brs, 1H), 7.5 (brs, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.0-6.85 (m, 1H) 2H), 6.4 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.3 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) Δ -75.37 (s, 3F), -122.19 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₉H₁₈N₂OSiF₄) C, H, N.C.
[0144]
To a solution of the above trimethylsilyl protected compound (66 mg, 0.17 mmol) in methanol (1 mL) at room temperature was added potassium carbonate (117 mg, 0.85 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (50 mL, twice). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And dried under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (34 mg, 82%, 55 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 12.4 (br s, 1H), 7.6 (br s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.3 (m, 2H), 1.8 (m, 1H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -76.19 (s, 3F), -121.68 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₆H₁₀N₂OF₄) C, H, N.C.
[0145]
Embodiment 11
Compound VIII (wherein R = 2-pyridylethynyl)
Embedded image

Step F: Synthesis of Compound of Formula VII (R = 2-pyridylethynyl)
To a solution of 2-ethynylpyridine (157 μl, 1.52 mmol) in THF (1.5 mL) at −78 ° C. was added a solution of n-butyllithium in THF (1.6 M, 0.85 mL, 1.36 mmol). Was added and stirred at -78 ° C for 15 minutes. Thereafter, compound VI (175 mg, 0.59 mmol) was added, and the resulting reaction mixture was stirred while warming to room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄C. and then partitioned between ethyl acetate and 0.1 N hydrochloric acid. The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 50% ethyl acetate / hexane) to give compound VII (R = 2-pyridylethynyl) (39 mg, 29%, theoretical yield 136 mg).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 8.65 (m, 1H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.4-7.25 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 4.08 (s, 3H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -76.62 (s, 3F), -121.98 (s, 1F).
Elemental analysis (C₂₁H_ThirteenN₃OF₄) C, H, N.C.
[0146]
Step G: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = 2-pyridylethynyl)
To a methylene chloride (2.5 mL) solution of compound VII (R = 2-pyridylethynyl) (26 mg, 0.065 mmol) was added TMSI (1 mL of a 1 M methylene chloride solution, 0.01 mmol) at room temperature. The resulting reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (25 mL, twice). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with ethyl acetate) to give the title compound (9 mg, 36%, 25 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d₆) Δ 11.45 (br s, 1H), 8.6 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.6-7.4 (m, 3H) ), 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7 Hz).
¹⁹F NMR (282 MHz, acetone-d₆) Δ -77.54 (s, 3F), -123.67 (s, 1F).
Elemental analysis (C₂₀H₁₁N₃OF₄) C, H, N.C.
[0147]
Example 12
Compound VIII (wherein R = 2- (2-pyridyl) ethyl)
Embedded image

Step A: Synthesis of Compound VII (R = 2-pyridylethynyl)
To a solution of compound VII (R = 2-pyridylethynyl) (20 mg, 0.05 mmol) in ethanol (1 mL) was added ammonium formate (20 mg) and 5% Pd / C (20 mg) at room temperature to give a compound. The resulting reaction mixture was stirred at reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with 40% ethyl acetate / hexane) to give compound VII (R = 2-pyridylethyl) (15 mg, 75%, theoretical yield 20 mg).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 8.5 (m, 1H), 7.7 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.15 (m, 1H) , 7.05-6.95 (m, 3H), 6.8 (m, 1H), 6.75 (brs, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.8 (m, 2H). , 2.6 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC13) [delta] -75.96 (s, 3F), -122.34 (s, 1F).
High resolution mass spectrum: C₂₁H₁₈N₃OF₄, (M + H)⁺, Calculated = 404.1386, experimental = 404.1385.
[0148]
Step B: Synthesis of Compound VIII (R = (2-pyridyl) ethyl)
To a solution of compound VII (R = 2-pyridylethyl) (15 mg, 0.037 mmol) in ethanol (1 mL) was added a 48% aqueous HBr solution (1 mL), and the resulting reaction mixture was refluxed for 5 hours. Stirred. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO₃And extracted with ethyl acetate (25 mL, 3 times). The ethyl acetate extracts were combined, dried over anhydrous MgSO4, and concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with ethyl acetate) to give the title compound (5 mg, 36%, 15 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d₆) Δ 10.9 (brs, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.3 (brs, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7 2-7.05 (m, 3H), 7.0 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.4 (d, 1H, J = 7 Hz), 2.95 (m, 2H), 2.6 (M, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, acetone-d₆) Δ -76.49 (s, 3F), -124.17 (s, 1F).
High resolution mass spectrum: C₂₀H₁₆N₃OF₄ (M + H)⁺, Calculated = 390.221, experimental = 390.221.
[0149]
Example 13
Compound VIIIa
Embedded image

Step A: Synthesis of Compound VIIa
NCS (30 mg, 0.22 mmol) was added to a solution of compound VII (R = n-propyl) (75 mg, 0.22 mmol) in isopropyl alcohol (2 mL) at room temperature, and the resulting reaction mixture was refluxed. Stirred for 2 hours below. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (50 mL, twice). The ethyl acetate extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 10% ethyl acetate / hexane) to give compound VIIa (48 mg, 59%, 82 mg of theoretical yield).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.15 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.6 (brs, 1H), 2. 3 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 0.95 (m, 3H).¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -76.05 (s, 3F), -122.31 (s, 1F).
High-resolution mass spectrum: C₁₇H₁₆ClN₃OF₄ (M + H)⁺: Calculated value = 375.0887, experimental value = 375.0883.
[0150]
Step B: Synthesis of Formula VIIIa Compound
To a solution of compound VIIa (48 mg, 0.13 mmol) in ethanol (1 mL) was added a 48% aqueous HBr solution (1 mL), and the resulting reaction mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO₃And extracted with ethyl acetate (25 mL, 3 times). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, 20% acetone / hexane) to give the title compound (14 mg, 30%, 47 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d₆) Δ 8.4 (br s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 2. 4 (m, 2H), 1.1 (m, 1H), 0.95 (m, 1H).¹⁹F NMR (282 MHz, acetone-d₆) Δ -76.58 (s, 3F), -124.11 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₆H_ThirteenN₂OCLF₄) C, H, N.C.
[0151]
Example 14
Compound VIII (wherein R = 3-propenyl)
Embedded image

Step A: Synthesis of Compound IX
To a solution of compound VI (100 mg, 0.34 mmol) in ethanol (1 mL) was added a 48% aqueous HBr solution (1 mL) at room temperature, and the resulting reaction mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with water, filtered, and the solid was washed with water and dried under reduced pressure to give a yellow solid. Toluene was added to the solid and dried under reduced pressure to azeotropically evaporate a small amount of water to obtain Compound IX (89 mg, 93%, theoretical yield 96 mg).
¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 11.95 (br s, 1H), 8.4 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 6.8 (m, 1H).
¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) Δ -52.44 (s, 3F), -105.16 (s, 1F).
High resolution mass spectrum: C_ThirteenH₇N₂OF₄ (M + H)⁺ : Calculated value = 283.0495, Experimental value = 283.0492.
[0152]
Step B: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = 3-propenyl)
To a solution of compound IX (170 mg, 0.60 mmol) in THF (3 mL) was added an ether solution of allylmagnesium bromide (1 M, 3.6 mL, 3.6 mmol) at -78 ° C, and the resulting reaction mixture was added. The liquid was stirred at -78 ° C for 15 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄Quenched with Cl, poured into water and extracted with ethyl acetate (50 mL, twice). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with 20% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (37 mg, 19%, 195 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d₆) Δ 12.4 (brs, 1H), 7.6 (brs, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0-6.8 (m, 3H), 6.4 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.4 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 3.1 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, acetone-d₆) Δ -75.83 (s, 3F), -121.86 (s, 1F).
Elemental analysis. (C₁₆H₁₂N₂OF₄) C, H, N.C.
[0153]
Example 15
Compound VIII (wherein R = 2-cyclopropyl-1-ethyl)
Embedded image

Step B: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = 2-cyclopropyl-1-ethyl)
To a solution of ethyl 2-cyclopropyliodide (614 mg, 3.15 mmol) in hexane (8 mL) at -78 ° C was added a THF solution of t-butyllithium (1.7 M, 3.7 mL, 6.3 mmol). ) Was added and the resulting reaction mixture was stirred at -78 ° C for 10 minutes. Ether (8 mL) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was re-cooled to -78 ° C, THF (8 mL) was added, followed by compound IX (178 mg, 0.63 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. . The reaction mixture is saturated NH₄Poured into Cl, then partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (45 mg, 20%, 222 g theoretical).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 12.55 (brs, 1H), 7.6 (brs, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1-6.9 (m, 3H), 6.45 (d, 1H, J = 7 Hz), 2.5 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 0.7 (m, 1H), 0.5 (m, 2H), 0.05 (m, 2H) ).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) Δ -75.80 (s, 3F), -122.05 (s, 1F).
Elemental analysis. (C₁₈H₁₆N₂OF₄) C, H, N.C.
[0154]
Embodiment 16
Compound VIII (wherein R = ethynyl)
Embedded image

Step B: Synthesis of Compound of Formula VIII (R = ethynyl)
To a solution of trimethylsilylacetylene (432 μl, 3.06 mmol) in THF (5 mL) at 0 ° C. was added a THF solution of n-butyllithium (1.6 M, 1.7 mL, 2.72 mmol) to form a solution. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Thereafter, compound IX (192 mg, 0.68 mmol) was added as a suspension in THF (2 mL) and the resulting reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture is saturated NH₄Poured into Cl, then partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluted with ethyl acetate) to give the trimethylsilyl protected compound (74 mg, 29%, 258 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d₆) Δ 11.2 (brs, 1H), 8.8 (brs, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7 .05 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 0.05 (s, 9H).
¹⁹F NMR (282 MHz, acetone-d₆) Δ -77.59 (s, 3F), -123.84 (s, 1F).
High resolution mass spectrum: C₁₈H₁₇N₂OSiF₄ (M + H)⁺: Calculated value = 381.1046, Experimental value = 381.1055.
[0155]
To a solution of the trimethylsilyl protected compound (74 mg, 0.19 mmol) in methanol (1 mL) was added potassium carbonate (131 mg, 0.95 mmol), and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (25 mL, twice). Extract the ethyl acetate with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (9 mg, 16%, 58 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d₆) Δ 11.0 (br s, 1H), 8.6 (br s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.6 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.6 (s, 1H).
¹⁹F NMR (282 MHz, acetone-d₆) Δ -77.98 (s, 3F), -123.95 (s, 1F).
High resolution mass spectrum: C_FifteenH₉N₂OF₄ (M + H)⁺: Calculated value = 309.065101, Experimental value = 309.068882.
[0156]
Example 17
Compound XIV (wherein R = 2-chloroethyl)
Embedded image

Step A: Synthesis of Compound X
To a solution of acetonitrile (71 μl, 1.36 mmol) in THF (2 mL) was added a solution of LDA in THF (2 M, 0.76 mL, 1.52 mmol) at −78 ° C., and the resulting reaction mixture was − Stirred at 78 ° C. for 20 minutes. Thereafter, compound VI (100 mg, 0.34 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. The reaction mixture is saturated NH₄Poured into Cl, then partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 20% ethyl acetate / hexane) to give compound X (100 mg, 87%, 115 mg of theoretical yield).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.8 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.5 (m, 2H) .
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -76.48 (s, 3F), -121.2 (s, 1F).
Elemental analysis (C₁₆H₁₁N₃OF₄) C, H, N.C.
[0157]
Step B: Synthesis of Compound XI
To a solution of compound X (100 mg, 0.3 mmol) in methylene chloride (1.5 mL) was added a solution of DIBAL in methylene chloride (1 M, 0.45 mL, 0.45 mmol) at −78 ° C. to produce a solution. The reaction mixture was stirred at -78 C for 2 hours. The reaction mixture was washed with 20% KHSO₄And then partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 20% ethyl acetate / hexane) to give compound XI (43 mg, 42%, theoretical yield 102 mg).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) 9.5 (s, 1H), 7.7 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.1 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.07 (s, 3H). , 3,5 (s, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) Δ -76.66 (s, 3F), -121.57 (s, 1F).
High resolution mass spectrum: C₁₆H_ThirteenN₂0₂F₄ (M + H)⁺: Calculated value = 341.0913, Experimental value = 341.0888.
[0158]
Step C: Synthesis of Compound XII
Sodium borohydride (100 mg, 2.64 mmol) was added to a solution of compound XI (300 mg, 0.88 mmol) in ethanol (5 mL) at room temperature, and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. . The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 20% ethyl acetate / hexane) to give compound XII (257 mg, 85%, 301 mg theoretical).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) 7.7 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.7 (brs, 1H) ), 4.06 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.7 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) Δ -76.51 (s, 3F), -122.31 (s, 1F).
High resolution mass spectrum: C₁₆H_FifteenN₂0₂F₄ (M + H)⁺: Calculated value = 343.1070, Experimental value = 343.1072.
[0159]
Step D: Synthesis of Compound XIII
To a solution of compound XII (250 mg, 0.73 mmol) in acetonitrile (3 mL) at room temperature was added triphenylphosphine (289 mg, 1.10 mmol), followed by the addition of carbon tetrachloride (4 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure to give compound XIII (210 mg, 80%, theoretical yield 263 mg).
¹1 H NMR (300 MHz, CDC1₃) Δ 7.75 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8 (m, 1H) , 6.75 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.9 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) Δ -76.45 (s, 3F), -121.76 (s, 1F).
High resolution mass spectrum: C₁₆H₁₄N₂OF₄Cl (M + H)⁺ : Calculated value = 361.0731, Experimental value = 361.0748.
[0160]
Step E: Synthesis of Compound XIV
To a solution of compound XIII (52 mg, 0.144 mmol) in ethanol (1 mL) was added a 48% aqueous HBr solution (1 mL) at room temperature, and the resulting reaction mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO₃And extracted with ethyl acetate (25 mL, 3 times). The combined ethyl acetate extracts were combined with anhydrous MgSO₄And concentrated under reduced pressure. Chromatography (SiO₂, Eluting with 50% acetone / hexane) to give compound XIV (45 mg, 90%, theoretical yield 50 mg).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃5.) δ 11.1 (brs, 1H), 8.6 (brs, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 7.1-7.0 (m, 2H), 45 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) Δ -76.75 (s, 3F), -123.74 (s, 1F).
[0161]
Examples 18 to 26 can be synthesized according to the following method.
Example 18
Embedded image

Step A:
To a solution of diisopropylamine (3.3 mL, 23.6 mmol) in THF (100 mL) was added a hexane solution of butyllithium (1.6 M, 16.1 mL, 23.6 mmol) at -78 ° C. . After stirring for 0.5 hour, a solution of 3-chloro-2-methoxypyridine (3.4 g, 23.6 mmol) in THF (2 mL) was added. After stirring for 20 minutes, the ketone body (XV) was added. The reaction was warmed to -50 ° C and saturated NH₄Quenched with Cl, diluted with ethyl acetate, 0.5N hydrochloric acid (3 times), saturated NaHCO₃, And saturated NaCl. Organic layer₂SO₄And concentrated to give an orange oil (17.5 g). The oil was triturated with methylene chloride (30 mL) to give a pale yellow solid (12.7 g, 97% yield) and treated with TFA to give the detritylated product XVI (5 .9 g, 77% yield).
[0162]
Step B:
Cs₂CO₃To a suspension of (15 g) in DMSO (50 mL) was added dropwise a solution of compound XVI (5 g, 14.6 mmol) in DMSO (100 mL) at 120 ° C. over 1.5 hours, Then, the mixture was heated at that temperature for 4 hours. The reaction was cooled to room temperature, and ethyl acetate (300 mL), water (150 mL) and 1N HCl (200 mL) were added. A yellow solid precipitated and was filtered off and washed with water and then ethyl acetate. The compound was dried under high vacuum at 100 ° C. overnight to give compound XVII (2.83 g, yield 75%).
[0163]
Step C:
To a suspension of compound XVII (2.83 g, 10.9 mmol) and SEM-Cl (6 mL, 33.9 mmol) in DMF (100 mL) was added 60% NaH (1.33 g, 33) at 0 ° C. .2 mmol) was added and the reaction was stirred for 4 days. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed with water (3 times) and brine, and evaporated to give an orange oil (6.85 g). Chromatography and crystallization gave compound XVIII as yellow crystals (3.72 g, 87% yield).
[0164]
Step D:
Compound XVIII (700 mg, 1,79 mmol) and CF₃To a solution of TMS (0.35 mL, 2.37 mmol) in THF (7 mL) was added a solution of TBAF in THF (1 M, 0.2 mL, 0.2 mmol) at 0 ° C. After 10 minutes, additional TBAF (0.3 mL, 0.3 mmol) was added for desilylation of the silyl ether. After aqueous work-up, the crude oil was triturated with hexane to give compound XIX as an off-white solid (518 mg, 63% yield).
[0165]
Step E:
A solution of compound XIX (420 mg) in TFA was stirred for 1.5 hours and concentrated to give an oil. The oil was partitioned between ethyl acetate and 1N NaOH, washed with water and brine, and evaporated to give compound XX as a yellow solid (264 mg, 93% yield).
[0166]
Embedded image

Alternative
Step A-2:
To a solution of compound XVI (12 g, 32.7 mmol) and iodomethane (3.3 mL, 53.5 mmol) in DMF (120 mL) was added 60% NaH (1.44 g, 36 mmol) at 0 ° C. And stirred overnight. After aqueous work-up, compound XXI was obtained by chromatography and trituration (6.22 g, 50% yield).
[0167]
Step B-2:
A solution of compound XXI (6.4 g, 16.8 mmol) in ethanol (20 mL) and a 48% HBr solution (20 mL) was refluxed for 1.5 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate, neutralized, washed with brine, Na₂SO₄And concentrated to give an orange thick oil (8 g). Trituration with ether and methylene chloride provided compound XXII as a white solid (5.86 g, 95% yield).
[0168]
Step C-2 :
A suspension of compound XXII (4.7 g) in DMF (95 mL) was refluxed for 1.5 hours. Ethyl acetate and water were added, filtered and washed with water (2 times) and ethyl acetate (2 times). Drying the wet product at 80 ° C. under high vacuum overnight provided compound XXIII as a yellow solid (2.85 g, 76% yield).
[0169]
Step D-2:
A mixture of compound XX (1.5 g) in 48% HBr (10 mL) and ethanol (10 mL) was heated under reflux for 2 hours. The reaction was diluted with water and neutralized with NaOH. The resulting solid was filtered off and saturated NaHCO₃And washed with water (twice) and dried under high vacuum at 100 ° C. overnight to give compound XXIII as a yellow solid (1.33 g, 93% yield).
[0170]
Embedded image

Step F:
To a solution of diisopropylamine (1.08 mL, 7.68 mmol) in THF (10 mL) was added a hexane solution of butyllithium (1.6 M, 4.921 mL, 7.78 mmol) at -78 ° C. . After stirring the reaction for 15 minutes, 2-picoline (7.59 mL, 7.68 mmol) was added. After stirring for 20 minutes, compound XX (600 mg, 1.92 mmol) was added. The reaction was quenched with saturated NH₄Quenched with Cl then diluted with ethyl acetate and washed with 0.1 N HCl (4 times), water and saturated NaCl. Organic layer₂SO₄And concentrated to give a dark orange glass (670 mg). Purification by flash chromatography (50% ethyl acetate / hexane) provided compound XXIV (R = 2-picolyl (2-pyridylmethyl)) as a thick pink oil (600 mg, 70% yield).
[0171]
Step G:
A solution of compound XXIV (R = 2-picolyl (2-pyridylmethyl)), 1.53 g) in 48% HBr (7 mL) and ethanol (7 mL) was refluxed for 1.5 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and THF, neutralized with 1N NaOH, and washed with brine. Organic layer₂SO₄And evaporated to give a gray solid (1.32 g). The solid was triturated with boiling dichloroethane (10 mL) to give compound XXV (1.25 g).
[0172]
Example 21
Compound XXIV (R = cyclopropylacetylene, 56 mg), DIEA (15 μL) and a TMS-I methylene chloride solution (1 M, 1 mL) in methylene chloride (5 mL) were stirred overnight. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1N NaOH and brine. Organic layer₂SO₄And evaporated to give an orange glass (64 mg). The glass was triturated with ether (2 mL) to give compound XXV (R = cyclopropylacetylene) as an off-white solid (7.5 mg).
[0173]
Example 24
(XXV, single active enantiomer)
To a solution of compound XXV (R = 2-picolyl (2-pyridylmethyl), 100 mg, 0.26 mmol) in DMF (2 mL) was added 60% NaH (11.2 mg, 0.28 mL) at 0 ° C. added. After stirring for 20 minutes, iodomethane (25 μL, 0.4 mmol) was added. After stirring for 10 minutes, the reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water (twice) and brine. Organic layer₂SO₄And evaporated to give a brown solid (127 mg). The solid was triturated with ether (2 mL) to give pale orange compound XXVI (81 mg, 84% yield).
[0174]
Example 20
To a solution of 85% cyclopropylethyl iodide (9.66 g, 41.5 mmol) in hexane (75 mL) at −78 ° C. is a solution of t-butyllithium in pentane (1.7 M, 49.3 mL, 8 mmol) was added. After 5 minutes, ether (75 mL) was added and the reaction was warmed to room temperature for 1 hour to eliminate excess t-butyllithium. The reaction was re-cooled to -78 C and THF (20 mL) was added. The reaction mixture at −78 ° C. was added to a suspension of compound XXIII (2.5 g, 8.38 mmol) in THF (100 mL) and TMEDA (10 mL). The reaction was quenched with saturated NH₄Quenched with Cl then diluted with ethyl acetate and washed with 1N HCl, water and saturated NaCl. Organic layer₂SO₄And concentrated to give an orange oil. Purification by flash chromatography (25-50% ethyl acetate / hexane) and triturate (dichloroethane and hexane) provided compound XXV as a brown solid (R = cyclopropylethyl, 1.76 g, 58% yield). .
[0175]
Example 22
Embedded image

Compound XXVIII (R = cyclopropylaminomethyl) was synthesized by the method described in Example 30 below.
[0176]
Example 28
Embedded image

Step A:
A suspension of compound XXIII (17.5 g) and NaCN (5.86 g) in DMF (450 mL) was stirred for 3 days. The reaction was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO₃, Water and brine. Organic layer₂SO₄And concentrated to give a gray solid, which was triturated with methylene chloride (20 mL) to give a yellow solid XXXV (14.2 g, 72% yield). Compound XXXV was treated with DIBAL in methylene chloride at −78 ° C. and worked up with 3N HCl / ethyl acetate to give a brown solid (14.2 g). The crude solid was triturated with methylene chloride (20 mL) to give a yellow solid XXXIV (9.7 g, 69% yield).
[0177]
Step B:
A suspension of compound XXXIV (5 g) and TsOH (4.6 g, 2 equiv) in isopropyl alcohol (100 mL) and triisopropylmethane (40 mL) was stirred for 45 minutes. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1N NaOH, water and brine. Organic layer₂SO₄And concentrated. Purification by flash chromatography (75% ethyl acetate / hexane) and trituration (ether and hexane) gave a light yellow solid XXXVII (3.7 g, 70% yield).
[0178]
Step C:
A solution of compound XXXVII (3.5 g) in triethylsilane (70 mL), methylene chloride (35 mL) and TFA (70 mL) was stirred overnight and the solvent was evaporated. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1N NaOH, water and brine. Organic layer₂SO₄And concentrated. Purification by flash chromatography (75% ethyl acetate / hexane) and triturate (ether and hexane) gave a light yellow solid XXXVIII (1.9 g, 60% yield).
[0179]
Example 30
Embedded image

A suspension of compound XXXVI (2.89 g), isopropylamine (4.5 mL) and acetic acid (9 mL) in toluene (440 mL) was stirred for 4 days. Then, NaCNBH₃(0.6 g) and methanol (44 mL) were added to the reaction. After stirring for 2.5 hours, the reaction was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO 3₃, Water and brine. Organic layer₂SO₄And concentrated to give a yellow solid XXXIX (2.3 g, 68% yield).
[0180]
Example 37
Embedded image

The compound of Example 18 (2.13 g) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (150 mL). 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (1.33 g, 0.4 equivalent), zinc cyanide (1.40 g, 2.0 equivalent) and zinc dust (0.47 g, 1.2 equivalent) Equivalent). The reaction mixture was degassed under high vacuum and then tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (1.09 g, 0.2 equiv) was added. The reaction mixture was degassed again and heated at reflux for 18 hours. The black mixture was cooled and partitioned between ethyl acetate and 2N ammonium hydroxide. Both layers were filtered through celite and separated. The organic layer was washed twice with water and dried over magnesium sulfate. Purification by flash chromatography (silica gel, 50% ethyl acetate / hexane) provided compound XL as a brown solid (1.44 g, 69% yield).
M. S. 346.2 (MH)⁻
[0181]
Example 38
Embedded image

The pyridone form XXXVIII (2.92 g) was dissolved in N-methylpyrrolidinone (75 mL). Zinc cyanide (1.92 g, 2.0 eq) and zinc dust (1.18 g, 2.2 eq) were added. The mixture was degassed under high vacuum and then dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) methylene chloride adduct (7.34 g, 1.1 equivalents) was added. The mixture was degassed again and heated to 170 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled and partitioned between ethyl acetate and 2N ammonium hydroxide. Both layers were filtered through celite and separated. The organic layer was washed twice with water and dried over magnesium sulfate. Purification by flash chromatography (silica gel, 50% ethyl acetate / hexane) provided compound XLI as a brown solid (1.76 g, 59% yield).
M. S. 362.2 (MH)⁻
[0182]
The 4-alkylthiomethyl derivative was synthesized by the following synthetic formula. The sulfoxide XLII was deprotected with a strong base such as lithium, sodium or potassium diisopropylamide, or a similar amine anion in an inert solvent such as THF to give the corresponding deprotected form. This was added to XXIII of the pyridone nucleus to form a mixture of diastereomers XLIII in the temperature range from -78 to 25 ° C. Each individual diastereomer mixture was converted to Til₄By a suitable reagent such as acetonitrile in an inert solvent such as acetonitrile [Shimizu et al. Synlett. 2000, 1437] to give the corresponding sulfide.
Embedded image

[0183]
Example 39
(Compound XLIV (wherein, R ^3a Is Cl, R is cyclopropyl))
Step A:
Cyclopropylmethyl sulfoxide:A solution of cyclopropyl bromide (8 mL, 0.1 mol) in ether (10 mL) is added dropwise to a suspension of magnesium shavings (2.43 g, 0.1 mol) in ether (90 mL). Was. After the completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred at 25 ° C. for 3 hours, refluxed and heated for 3 hours. It was then cooled to 0 ° C. and (CH₃S)₂(9 mL, 0.1 mol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, at 25 ° C. for 20 hours and under reflux for 3 hours. After cooling, it was quenched with water (5 mL) and 5% HCl (3 mL). The precipitated solid was filtered and the filtrate was washed with water, brine, dried (MgSO₄) And distilled at normal pressure. The fraction distilled at 100-110 ° C. was a 1: 1 mixture of cyclopropylmethyl sulfide and methyl disulfide (4.4 g).
[0184]
Step B:
A solution of the above mixture (2 g, ２２22.2 mmol) in methylene chloride (50 mL) was cooled to −5 ° C. in a salt / ice bath, and m-chloroperbenzoic acid (70-75%, 4 g) was added. Added in times. The reaction was stirred at -5 ° C for 2 hours and at 25 ° C for 20 hours. Then saturated NaHCO₃, Saturated Na₂S₂O₅And diluted with methylene chloride (50 mL) and saturated NaHCO 3₃(30 mL, twice), washed with brine, dried, and evaporated under reduced pressure. By NMR analysis of the crude residue, the structure was the desired product, cyclopropylmethylsulfoxide and 〜１０10% of the corresponding sulfone.
¹H NMR (CDC1₃) 2.66 (s, 3H), 2.14-2.19 (m, 1H), 0.8-1.22 (m, 4H).
[0185]
Step C:
To a solution of diisopropylamine (0.22 mL, 1.64 mmol) in THF (3 mL) was added n-butyllithium hexane solution (1.6 M, 0.84 mL, −78 ° C. (dry ice / acetone bath)). (1.36 mmol) was added and the reaction mixture was warmed to 0 ° C., stirred for 10 minutes and cooled back to −78 ° C. To the formed LDA solution was added cyclopropylmethylsulfoxide (1.42 mg, 1.36 mmol) in THF (3 mL) and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. Then, the temperature was adjusted to −40 ° C. (acetonitrile / dry ice bath), and pyridone form XXIII (100 mg, 0.34 mmol) was added as a solid. The reaction was stirred at −40 ° C. for 3 hours and 10% NH 3₄Quenched with Cl and partitioned between ethyl acetate (100 mL) and brine (20 mL). The ethyl acetate extract was dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate, 1% methanol / ethyl acetate and 5% methanol / ethyl acetate) to obtain a product. This was washed with ether to give the sulfoxide adduct XLIII as a mixture of diastereomers (47 mg).
[0186]
Example 39a
Step D:
The diastereomer mixture of the sulfoxide derivative (43 mg, 0.11 mmol) obtained from the above reaction was added to₄(93 mg, 0.17 mmol) in acetonitrile (2 mL) was added at 0 ° C. The reaction was stirred at 0 ° C. for 45 minutes and saturated NaHCO 3₃(10 mL) and saturated Na₂S₂O₅(5 mL). Then, the mixture was partitioned between ethyl acetate (100 mL) and water (20 mL), and the ethyl acetate layer was washed with brine and dried (MgSO 4).₄) And the solvent was distilled off under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate and 2% methanol / ethyl acetate) to give compound XLIV (26 mg).
¹H NMR (CDCl₃): 10.7-10.8 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 7.25 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.89. (D, 1H, J = 7.3 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 3.64 (d , 1H, J = 13.9 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 1.48-1.58 (m, 1H), 0.76-0.80 (m, 2H), 0.42-0.47 (m, 2H).
[0187]
Examples 40 to 46 were synthesized by the method described in Example 39.
Example 40
Compound XLIII (R ^3a Is chloro and R is isopropyl)
The compound was synthesized as described above. The compound was purified by silica gel chromatography. Elution was performed with a gradient of 90% ethyl acetate / hexane to ethyl acetate to obtain one diastereomer (brown solid, 59 mg).
Melting point: 238 ° C (decomposition)
Yield 27%
APCI-MS: C₁₇H₁₆ClF₃N₂0₂S: (M + H + CH₃CN)⁺ : Calculated value = 404.057, experimental value = 446.0, 100%.
¹1 H NMR (DMSO): 11.8-11.9 (d, 1H); 9.3 (s, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.33 (d, 1H, J = 8.8). 7.25 (d, 1H J = 7.0 Hz,); 6.92 (t, 1H); 6.33 (d, 1H, J = 7.0 Hz); 3.84 (d, 1H J = 7.0 Hz); 2.95 (m, 1H); 1.20 (d, 3H, J = 7.0 Hz); 1.13 (d, 3HJ = 6.9 Hz).
[0188]
The other diastereomer was obtained by chromatography under similar conditions.
Yellow solid, 63 mg, melting point: 223 ° C (decomposition), yield 28%
APCI-MS: C₁₇H₁₆ClF₃N₂0₂S: (M + H + CH₃CN)⁺ : Calculated value = 404.057, experimental value = 446.0, 100%.
¹1 H (DMSO): 11.7 (d, 1H); 9.29 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz); .31 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 6.8 (t, 1H); 6.3-6.4 (d, 1H); 3.6-4.0 (dd, 2H); 2.9 (m, 1H); 1.18 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 1.13 (d, 3H, J = 7 Hz).
[0189]
Example 41
(Compound XLIII (wherein R ^3a Is chloro and R is t-butyl)
The compound was purified by silica gel chromatography. Elution was performed with a gradient of 90% ethyl acetate / hexane to 5% methanol / ethyl acetate to obtain a diastereomer, which was washed with ether / hexane to obtain a pale yellow solid (15 mg, yield 13). %)
Melting point: 193 ° C (decomposition)
APCI-MS: C₁₈H₁₈ClF₃N₂0₂S: (M + H + CH₃CN)⁺ : Calculated value = 418.073, experimental value = 460.1, 100%.
[0190]
The compound was purified by silica gel chromatography. Elution was performed with a gradient of 90% ethyl acetate / hexane to 5% methanol / ethyl acetate to obtain the other diastereomer, which was recrystallized from ethyl acetate / methanol / hexane to obtain a light brown solid. (9 mg. 8% yield).
APCI-MS: C₁₈H₁₈ClF₃N₂0₂S: (M + H + CH₃CN)⁺ : Calculated value = 418.073, experimental value = 460.1, 100%.
[0191]
Example 42
(Compound XLIV (wherein, R ^3a Is chloro and R is methyl))
Synthesized by the same method as described above. The crude reaction product was washed with ether to give 95% purity by HPLC analysis (82% yield).
¹1 H NMR (DMSO): 11.82 (brs, 1H), 9.25 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7. .27 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.4 (d, 1H, J = 6.9 Hz) , 3.82 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.00 (s, 3H).
[0192]
Example 43
(Compound XLIV (wherein, R ^3a Is chloro and R is ethyl))
The product was purified by silica gel chromatography (eluted with ethyl acetate, yield: 75%).
¹H NMR (CDC1₃): 7.4 (brs, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.24 (dd, 1H, J = 2.2, 8.2 Hz), 6.92 (d, 1H), 6 .83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.35 (d, 1H), 3.4-3.6 (d, d2H), 2.48 (q, 2H), 1.20 (T, 3H).
[0193]
Example 44
(Compound XLIV (wherein, R ^3a Is chloro and R is isopropyl))
Pale yellow solid (30 mg, 76% yield). Melting point = 220-221 ° C
APCI-MS: C₁₇H₁₆ClF₃N₂0S: (M + H + CH₃CN)⁺ : Calculated value = 388.062, experimental value = 430.1, 88%.
[0194]
Example 45
(Compound XLIV (wherein, R ^3a Is fluoro and R is isopropyl))
Orange solid (14 mg, 40% yield). Melting point = 215-216 ° C
APCI-MS: C₁₇H₁₆F₄N₂0S: (M + H + CH₃CN)⁺ : Calculated value = 372.092, experimental value = 414.1, 100%.
[0195]
Example 46
(Compound XLIV (wherein, R ^3a Is chloro and R is t-butyl))
White solid (9 mg, 36% yield). Melting point = 247-249 ° C
APCI-MS: C₁₈H₁₈ClF₃OS (M + H + CH₃CN)⁺ : Calculated value = 402.078, Experimental value = 444.1, 100%.
[0196]
Example 47
(Compound CVI)
Embedded image

Step A: Synthesis of Compound CII
2-Piperidone (CI) (2.97 g) was added dropwise to a solution of phosphorus pentachloride (20.8 g) in chloroform (150 mL) over 15 minutes at 50 ° C. The reaction mixture was warmed to 75 ° C. and stirred at that temperature for 4.5 hours. The reaction mixture was cooled and slowly poured into ice water (150 mL) to maintain the temperature of 25-30 ° C. with vigorous stirring. After stirring for a further 15 minutes, the reaction mixture was extracted with methylene chloride, the extract was washed first with aqueous sodium bicarbonate, then with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give compound CII as a pure solid. Was obtained (4.5 g).
[0197]
Step B: Synthesis of Compound CV
A mixture of 3,3-dichloropiperidone (CII) (4.39 g) and morpholine (13 mL) was heated to 128 ° C. for 2 hours and then evaporated to dryness.
The crude morpholine enamine derivative (CIII) thus obtained was combined with CIV (6.43 g) and acetic acid (60 mL), stirred under reflux for 6 hours, and stirred at room temperature overnight. Evaporation of the solvent followed by trituration with water gave a solid product, which was then recrystallized from ethyl acetate / hexane to give compound CV (6.27 g).
[0198]
Step C: Synthesis of Compound XXIII
CV (500 mg), 3-iodylbenzoic acid (700 mg) (synthesized by Burton's method [Barton, 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1947-1952]), benzeneselenic acid (30 mg) ) (70%, Aldrich) and dry toluene (35 mL) were heated at reflux for 19 hours. The mixture was evaporated to dryness, aqueous sodium bicarbonate solution (80 mL) was added and the mixture was stirred vigorously for 30 minutes. The yellow solid was collected and washed with water and methanol to give compound XXIII as light yellow crystals (390 mg).
[0199]
Step D: Synthesis of tributyl (cyclopropylmethoxymethyl) tin
To a solution of cyclopropylcarbinol (1.15 g) in dry THF (30 mL) was added 98% sodium hydride (312 mg). After stirring for 1 hour, iodomethyltributyltin (2.8 g) (synthesized by Seitz et al. [Seitz et al, 1983 Synthetic Commun. 13, 129]) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours, then. Poured into water and extracted with hexane. The extract was washed with brine, dried and evaporated to give the crude product, which was purified by flash chromatography (hexane, then eluted with 30% ethyl acetate / hexane) to give tributyl as a colorless oil. (1.03 g) of (cyclopropylmethoxymethyl) tin was obtained.
[0200]
Step E: Synthesis of Compound CVI
To a solution of tributyl (cyclopropylmethoxymethyl) tin (565 mg) and TMEDA (0.5 mL) in anhydrous THF (5 mL) was added a butyllithium hexane solution (2.5 M, 0.53 mL) at -78 ° C. Was. After 5 minutes, compound XXIII (100 mg) was added in one portion and the stirred suspension was stirred at -50 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was cooled, quenched by addition of aqueous ammonium chloride solution, and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give an oily solid, which was triturated with hexane to remove tetraalkyltin by-product. The crude solid was purified by preparative TLC (eluted with 75% ethyl acetate / hexane) and recrystallized (CH₂Cl₂/ Ethyl acetate / hexane) to give compound CVI (23 mg).
Melting point: 250 ° C
[0201]
Example 48
(Compound CVII)
Embedded image

Step A: Synthesis of tributyl (cyclobutyloxymethyl) tin
To a solution of cyclobutanol (2.3 g) in dry THF (60 mL) was added 98% sodium hydride (624 mg). After stirring for 2 hours, iodomethyltributyltin (5.6 g) (synthesized by Seitz et al. [Seitz et al 1983 Synthetic Comm. 13 129]) was added, the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours, and then poured into water. Extracted with hexane. The extract was washed with brine, dried and evaporated to give the crude product, which was purified by flash chromatography (hexane, then eluted with 67% ethyl acetate / hexane) to give a colorless oil, Tributyl (cyclobutyloxymethyl) tin was obtained (1.64 g).
[0202]
Step B: Synthesis of Compound CVII
To a solution of tributyl (cyclobutyloxymethyl) tin (565 mg) and TMEDA (0.5 mL of anhydrous THF (5 mL)) was added a hexane solution of butyllithium (1.6 M, 0.625 mL) at −78 ° C. After 5 minutes, compound XXIII (75 mg) was added in one portion and the stirred suspension was stirred for 40 minutes at −50 ° C. The reaction mixture was quenched by addition of aqueous ammonium chloride solution and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give an oily solid, which was triturated with hexane to remove tetraalkyltin by-products. (Eluted with 75% ethyl acetate / hexane) to give compound CVII (11.3 mg).
Melting point: 245 ° C
[0203]
Example 49
Compound CVIII
Embedded image

To a solution of tributylcyclobutyloxymethyltin (565 mg) and TMEDA (0.5 mL) in anhydrous THF (5 mL) was added a hexane solution of butyllithium (1.6 M, 0.626 mL) at -78 ° C. . After 5 minutes, compound IX (100 mg) was added in one portion. The stirred suspension was stirred at −50 ° C. for 40 minutes. The reaction mixture was cooled, quenched by addition of aqueous ammonium chloride solution, and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give an oily solid, which was triturated with hexane to remove tetraalkyltin by-product. The crude solid was purified by preparative TLC (eluted with 75% ethyl acetate / hexane) to give compound CVIII (12 mg).
Melting point: 224 ° C
[0204]
Example 50
Compound CIX
Embedded image

To a solution of tributylcyclopropylmethoxymethyltin (800 mg) and TMEDA (0.7 mL) in anhydrous THF (7 mL) was added a hexane solution of butyllithium (1.6 M, 0.90 mL) at -78 ° C. . After 5 minutes, compound IX (100 mg) was added in one portion and the stirred suspension was stirred at -50 ° C for 40 minutes. The reaction mixture was cooled, quenched by addition of aqueous ammonium chloride solution, and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give an oily solid, which was triturated with hexane to remove tetraalkyltin by-product. The crude solid was purified by preparative TLC (eluted with 75% ethyl acetate / hexane) to give compound CIX as a crystalline solid (20 mg).
Melting point: 203-204 ° C
[0205]
Example 51
Compound CXVIII
Embedded image

Step A: Synthesis of Compound CXI
To a solution of phosphorus pentachloride (31.9 g) in chloroform (225 mL) at 50 ° C. was added 6-methyl-2-piperidone (CX) (5.2 g) in portions over 15 minutes or more. The reaction mixture was warmed to 75 ° C. and stirred at that temperature for 4.5 hours, then at room temperature overnight. The reaction mixture was cooled and slowly poured into ice water (225 mL) while maintaining vigorous stirring to maintain a temperature of 25-30 ° C. After stirring for a further 10 minutes, an excess of aqueous sodium bicarbonate solution was added and after 10 minutes the reaction mixture was extracted with methylene chloride, the extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give a pure solid As a result, compound CXI was obtained (6.7 g).
[0206]
Step B: Synthesis of Compound CXIII
A mixture of 6-methyl-3,3-dichloropiperidone (CXI) (1.56 g) and morpholine (4.5 mL) was heated to 128 ° C. for 2 hours and then evaporated to dryness. The crude morpholine enamine derivative (CXII) thus obtained was mixed with compound CIV (2.14 g) and acetic acid (20 mL), stirred under reflux for 3 hours, and stirred at room temperature overnight. Evaporation of the solvent followed by trituration with water gave the crude product, which after recrystallization from ethyl acetate / hexane gave compound CXIII (1.86 g).
[0207]
Step C: Synthesis of Compound CXIV
A mixture of compound CXIII (1.5 g), N-bromosuccinimide (850 mg) and Vazo 52 (Vazo 52) (150 mg) in carbon tetrachloride (250 mL) was refluxed for 1 hour to obtain a solvent. Was distilled off on a rotary evaporator. The crude product was recrystallized to give compound CXIV as yellow crystals (680 mg).
[0208]
Step D: Synthesis of Compound CXV
A mixture of compound CXIV (1.28 g), sodium cyanide (250 mg), and DMF (25 mL) was stirred at room temperature for 22 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed three times with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Recrystallization from ether / hexane provided compound CXV (1.07 g).
[0209]
Step E: Synthesis of Compound CXVI
To a suspension of compound CXV (500 mg) in anhydrous methylene chloride (50 mL) was added dropwise a solution of diisobutylaluminum hydride in toluene (1 M, 6.6 mL) at -78 ° C. After 2 hours at −78 ° C., the cooled reaction mixture was poured into a mixture of 3N hydrochloric acid (250 mL) and ethyl acetate (250 mL) and stirred for 10 minutes. The organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and evaporated to give compound CXVI (508 mg).
[0210]
Step F: Synthesis of Compound CXVII
A mixture of compound CXVI (900 mg), p-toluenesulfonic acid (180 mg), triisopropyl orthoformate (10 mL), and isopropanol (10 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 0.1N NaOH (3 times), water, then brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give a crude oil, flash chromatography (67% Purification with ethyl acetate / hexane) provided compound CXVII (600 mg).
[0211]
Step G: Synthesis of Compound CXVIII
A mixture of compound CXVII (583 mg), triethylsilane (6 mL), trifluoroacetic acid (12 mL), and dry methylene chloride (12 mL) was stirred at room temperature overnight, and then evaporated to dryness. The crude product was dissolved in ethyl acetate and washed with aqueous sodium bicarbonate solution (2 times), then brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give a solid (570 mg). This was dissolved in a hot mixture of ethyl acetate and methylene chloride, and the solution was cooled to precipitate a crystalline by-product (140 mg). The mother liquor was subjected to silica gel flash chromatography (eluting with 33%, 50%, and 67% ethyl acetate / hexane) to give compound CXVIII as colorless crystals (235 mg).
Melting point: 234-235 ° C
[0212]
Example 52
Compound CXIX
Embedded image

To a mixture of compound CXIV (107 mg) in dry THF (10 mL) and TMEDA (1 mL) was added dropwise butyllithium (1.6 M, 1.0 mL) at -78 ° C. Stir for 30 minutes. The reaction mixture was cooled, quenched by addition of aqueous citric acid solution, and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give an oil which was purified by flash chromatography (eluting with 33% ethyl acetate / hexane) and after recrystallization from ether / hexane, Compound CXIX was obtained as a crystalline solid (60 mg).
Melting point: 206-208 ° C
[0213]
Example 53
Compound CXX
Embedded image

Compound CXIX (41 mg), zinc cyanide (26 mg), Pd (dppf) Cl₂CH₂Cl₂(90 mg), zinc dust (16 mg), and a degassed mixture of N-methylpyrrolidone (1.5 mL) were stirred at 150 ° C. under a nitrogen atmosphere for 25 hours. The mixture was cooled, diluted with ethyl acetate and filtered through a pad consisting of a layer of sand, silica gel, and celite. The filtrate was washed with 2N NaOH and brine, dried over sodium sulfate and evaporated. Purification by flash chromatography (eluting with 50% ethyl acetate / hexane) and recrystallization from ethyl acetate / hexane gave compound CXX as a crystalline solid (16 mg).
Melting point: 254-255 ° C
[0214]
Example 54
Compound CXXV
Embedded image

Step A: Synthesis of Compound CXXII
To a solution of phosphorus pentachloride (20.8 g) in chloroform (150 mL) at 50 ° C., 1-methyl-2-piperidone (CXXI) (3.39 mL) was added dropwise over 15 minutes or more. The reaction mixture was warmed to 75 ° C. and stirred at the same temperature for 4.5 hours. The reaction mixture was cooled and slowly poured into ice water (150 mL) to maintain a temperature of 25-30 ° C. with vigorous stirring. After stirring for a further 15 minutes, the mixture was extracted with methylene chloride and the extract was washed first with aqueous sodium bicarbonate, then with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give compound CXXII as a pure oil. (5.0 g).
[0215]
Step B: Synthesis of Compound CXXIV
A mixture of compound CXXII (1.0 g) and morpholine (5 mL) was heated to 128 ° C. for 1.25 hours, then evaporated to dryness. The residue was dissolved in methylene chloride, washed with water and aqueous citric acid, dried and evaporated to give compound CXXIII as an oil (0.5 g). The crude morpholine enamine (CXXIII) thus obtained was mixed with the compound CIV (500 mg) and acetic acid (9 mL) and stirred under reflux for 4.5 hours. After evaporation of the solvent, the crude product was partitioned between methylene chloride and water, the organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate, dried, evaporated and flash chromatographed (10% methanol / methylene chloride). Purification provided compound CXXIV as a solid product (453 mg).
[0216]
Step C: Synthesis of tributyl (isopropoxymethyl) tin
To a solution of diisopropylamine (4.6 mL) in dry THF (40 mL) at −20 ° C. was first added dropwise butyllithium (2.5 M, 12.0 mL) and then tributyltin hydride (8.1 mL). added. After 10 minutes, the solution was cooled to -78 ° C and chloromethyl isopropyl ether (3.25 g) (Molina et al., Molina et al, 1982 Synthesis, 944) was added dropwise. After 10 minutes, the cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1.5 hours. The mixture was poured into water, extracted with hexane, the extract was dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product was distilled (0.2 mm, 110-130 ° C.) to give tributyl (isopropoxymethyl) tin (7.8 g) as a colorless liquid.
[0217]
Step D: Synthesis of Compound CXXV
To a solution of tributyl (isopropoxymethyl) tin (719 mg) and TMEDA (0.4 mL) in anhydrous THF (4 mL) was added a hexane solution of butyllithium (2.5 M, 0.53 mL) at -78 ° C. Was. After 5 minutes, compound XXIV (100 mg) was added in one portion and the stirred suspension was stirred at -78 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was cooled, quenched by addition of aqueous ammonium chloride solution, and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give an oily solid. The crude solid was purified by flash chromatography (eluted with 50% ethyl acetate / hexane) followed by preparative TLC (eluted with 50% ethyl acetate / hexane) to give compound CXXV (2 mg).
MS, (m + H)⁺ = 389.0
[0218]
Example 55
Compound CXXVI
Embedded image

To a mixture of compound CXXIV (225 mg) in dry THF (20 mL) and TMEDA (2 mL) was added dropwise 2.5 M butyllithium (1.22 mL) at -78 ° C, and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. did. The cooled reaction mixture was quenched by the addition of aqueous ammonium chloride solution and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid, water, brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give an oil, which was flash chromatographed (eluted with 10-20% ethyl acetate / hexane) and prepared TLC (50%). (Eluted with% ethyl acetate / hexane) to give compound CXVII as a crystalline solid (7 mg).
Melting point: 221-223 ° C
[0219]
Example 56
Compound CXXVII
Embedded image

To a solution of diisopropylamine (1.07 mL) in dry THF (10 mL) at −78 ° C. was added 2.5 M butyllithium (3.1 mL) dropwise. After 15 minutes, 2-methylpyridine (0.755 mL) was added and the mixture was stirred at -78 C for 20 minutes. Compound CXXIV (600 mg) was added, and after 30 minutes, the cooled reaction mixture was quenched by addition of aqueous ammonium chloride solution and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 0.1 N HCl, water, brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give an oil, which was flash chromatographed (50% ethyl acetate / hexane followed by 5% methanol / CH₂Cl₂Eluting with) and preparative TLC (5% methanol / CH₂Cl₂After elution with methylene chloride / hexane, compound CXXVII was obtained as a crystalline solid (60 mg).
Melting point: 192-193C
[0220]
Example 57
Compound CXXX
Embedded image

Step A: Synthesis of Compound CXXVIII
To a solution of diisopropylamine (0.45 mL) in dry THF (10 mL) at −78 ° C., 1.6 M butyllithium (0.90 mL) was added dropwise. After 15 minutes, tert-butyl acetate (0.45 mL) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, then warmed to 0 ° C. The reaction mixture was cooled again to -78 ° C, compound CXXIV (315 mg) dissolved in THF (8 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes and at 0 ° C for 30 minutes. The cooled reaction mixture was quenched by the addition of aqueous ammonium chloride solution and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give compound CXXVIII as a pure solid (400 mg).
[0221]
Step B: Synthesis of CXXIX
A mixture of compound CXXVIII (183 mg), methylene chloride (12 mL), and trifluoroacetic acid (4.0 mL) was stirred at 50 C for 1 hour. The cooled reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride. After drying over sodium sulfate, the extract was evaporated to give compound CXXIX as a pure solid (183 mg).
[0222]
Step C: Synthesis of CXXX
A solution of compound CXXIX (30 mg), thionyl chloride (0.100 mL), and methanol (2.0 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give a crude product. This was purified by preparative TLC (eluted with 50% ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ether / hexane to give Compound CXXX as a crystalline solid (15 mg).
Melting point: 200-201 ° C
[0223]
Example 58
Compound CXXXI
Embedded image

A mixture of compound CXXIX (50 mg), isopropanol (5 mL) and sulfuric acid (20 drops) was refluxed overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with aqueous sodium bicarbonate, dried and evaporated to give an oil. This was purified by flash chromatography (eluted with 25% ethyl acetate / hexane) to give a solid, which was recrystallized from ether / hexane to give compound CXXXI as a crystalline solid (24 mg).
Melting point: 153-154 ° C
[0224]
Example 59
Compound CXXXIX
Embedded image

To a solution of tributyl (isopropoxymethyl) tin (719 mg) and TMEDA (0.4 mL) in anhydrous THF (4 mL) was added a hexane solution of butyllithium (2.5 M, 0.53 mL) at -78 ° C. Was. After 5 minutes, compound CV (100 mg) was added in one portion and the stirred suspension was warmed to -20 ° C over 35 minutes. The cooled reaction mixture was quenched by addition of aqueous ammonium chloride solution and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give an oily solid, which was triturated with hexane to remove tetraalkyltin by-product. The crude solid was purified by flash chromatography (eluting with 50% ethyl acetate / hexane) and then by preparative TLC (eluting with 67% ethyl acetate / hexane) to give compound CXXXIX after recrystallization (ether / hexane). (13 mg).
Melting point: 163-164 ° C
[0225]
Example 60
Compound CXL
Embedded image

To a solution of compound XXV (R = n-butyl) in dry acetonitrile (4 mL) at 0 ° C. was added N-chlorosuccinimide (60 mg). After 30 minutes, the cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water (2 times) and brine (1 time), dried over sodium sulfate, evaporated and recrystallized from ether / hexane to give compound CXL as pure crystals. (48 mg).
Melting point: 234-236 ° C
[0226]
Example 61
Compound CXLIII
Embedded image

Step A: Synthesis of CXLII
A mixture of compound XXIII (200 mg) and N-chlorosuccinimide (105 mg) in acetic acid (20 mL) was refluxed for 1 hour. Evaporate the solvent, dissolve the crude reaction product in ethyl acetate, wash the solution with water (2 times) and brine (1 time), dry over sodium sulfate, evaporate and add solid intermediate The product CXLI was obtained. This material was heated neat for 3 hours to 130-140 ° C. to give compound CXLII as bright yellow crystals (125 mg).
[0227]
Step B: Synthesis of CXLIII
To a mixture of compound CXLII (100 mg) and TMEDA (1 mL) in dry THF (10 mL) at −78 ° C., 1.6 M butyllithium (1.5 mL) was added dropwise and the reaction mixture was − Stirred at 78 ° C. for 30 minutes. The cooled reaction mixture was quenched by the addition of aqueous citric acid solution and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give the crude product, which was purified by flash chromatography (eluting with 25-50% ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ether Later, compound CXLIII was obtained as a crystalline solid (11 mg).
Melting point: 252-255 ° C
[0228]
Example 62
CXLIX
Embedded image

Step A: Synthesis of CXLIV
To a suspension of compound XX (700 mg, 1.7 mmol) in DMF (70 mL) was added NaCN (167 mg, 3.4 mmol) at 0 ° C. After stirring overnight, the reaction was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO₃, Water and brine. Concentration gave a brown solid (CXLIV, 800 mg).
[0229]
Step B: Synthesis of CXLV
To a solution of the compound CXLIV (800 mg) in methylene chloride (35 mL) was added DIBAL in methylene chloride (1 M, 3.8 mL) at -78 ° C. The reaction was quenched with 3N HCl, diluted with ethyl acetate, 3N hydrochloric acid (3 times), sat.₃And washed with saline. Organic phase Na₂SO₄And concentrated to give a pale orange solid (CXLV, 750 mg).
[0230]
Step C: Synthesis of CXLVI
Compound CXLV (750 mg) and NaBH₄A suspension of (140 mg) in methanol (7 mL) was stirred for 15 minutes. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water (twice) and brine. Organic phase Na₂SO₄And concentrated to give a pale orange solid which was triturated with ether to give compound CXLVI (570 mg).
[0231]
Step D: Synthesis of CXLVII
To a solution of compound CXLVI (330 mg) and DIEA (0.95 mL) in DMF (4 mL) at 0 ° C. was added MsCl (0.21 mL). Dilute the reaction with ethyl acetate, dilute HCl (2 times), saturated NaHCO₃And washed with saline. Organic phase Na₂SO₄And concentrated to give a thick orange oil (CXLVII, 480 mg).
[0232]
Step E: Synthesis of CXLVIII
A solution of compound CXLVII (415 mg) in ethanol (100 mL) and 21% NaOEt in ethanol (150 mL) was stirred for 3 days. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water (twice) and brine. The organic phase was concentrated and purified by chromatography to give an orange oil (CXLVIII, 73 mg).
[0233]
Step F: Synthesis of CXLIX
A solution of compound CXLVIII (70 mg) in ethanol (8 mL) and concentrated HCl (4 mL) was refluxed for 1 hour. The reaction was diluted with ethyl acetate, neutralized with KOH, and washed with brine. Organic phase Na₂SO₄And triturated with ether to give a brown solid (46 mg CXLIX).
Melting point: 240-245 ° C
[0234]
Example 61a
Embedded image

Step A:
To a suspension of compound XVI (1.1 g, 4.2 mmol) in THF (10 mL) was added an ether solution of methyllithium (1.4 M, 6.6 mL, 9.3 mmol) at 0 ° C. . After stirring for 10 minutes, the reaction was₄Quenched with Cl. Ethyl acetate and saturated NH₄Partitioned between Cl and washed with brine. Organic phase Na₂SO₄And concentrated to give a yellow solid (CL, 0.97 g, 88% yield).
[0235]
Step B:
A solution of compound CL (100 mg, 0.39 mmol) in THF (1 mL) and TMEDA (0.1 mL) was added to a solution of butyllithium in hexane (-1.6 M, 0.73 mL, 1.16) at -78 ° C. mmol). The reaction was warmed to 0 ° C. and then saturated NH 4₄Quenched with Cl. Ethyl acetate and saturated NH₄Partitioned between Cl and washed with brine. Organic phase Na₂SO₄And concentrated. Purification by flash chromatography (15% ethyl acetate / hexane) gave an orange oil (41 mg).
[0236]
Demethylation reaction:
The oil (41 mg) was refluxed in concentrated HCl (1 mL) and ethanol (3 mL) for 1 hour. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 10% NaOH, then with water and brine. Organic phase Na₂SO₄And concentrated. Crystallization from ether / hexane gave a brown solid (CLII) (24 mg).
[0237]
Example 62a
Compound CLI was synthesized from compound CLII as described.
[0238]
Example 63
Embedded image

Step A:
Compound CLIII was synthesized as described for compound CL.
[0239]
Step B:
A suspension of compound CLIII (408 mg, 1.36 mmol) and NaCN (124 mg, 2.04 mmol) in DMF (4.5 mL) and TFA (0.11 mL, 1.36 mmol) was prepared. And stirred overnight. The reaction was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO₃And then washed with water and brine. Organic phase Na₂SO₄And concentrated. Purification by flash chromatography (25% ethyl acetate / hexane) gave a solid (CLIV, 390 mg, 88% yield).
[0240]
Step C:
Compound CLIV was treated with HCl to give compound CLV as described for compound CLII.
[0241]
Example 64
Compound CLIV (200 mg) was treated with DIBAL in methylene chloride at −78 ° C. to give an orange oil after work-up with 3N HCl / ethyl acetate (187 mg, 93%). The aldehyde compound was converted to NaBH in methanol.₄Reduced almost quantitatively to the alcohol. Demethylation as described for compound CLII provided compound CLVI.
[0242]
Example 65
Embedded image

Step A:
2,3-Dichloropyridine (9.717 g, 65.00 mmol) was treated with a 25 wt% solution of sodium methoxide in methanol (74.4 mL, 325.0 mmol). The resulting emulsion was heated to reflux for 15 hours 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and H₂Quenched with O (150 mL) and extracted with ethyl acetate (2 times). Combine the organic phases, wash with brine and MgSO₄, Filtered and concentrated in vacuo. The residue was distilled under reduced pressure (65 ° C./8 mmHg) to obtain compound CLVII as a colorless oil (8.354 g, yield 90%).
[0243]
Step B:
To a stirred solution of compound CLVII (2.152 g, 15.0 mmol) in anhydrous THF (20 mL) was added slowly a solution of LDA in THF (2 M, 7.50 mL, 15.0 mmol) at -78 ° C. After 1 hour at -78 ° C, CH₃CF₂COOCH₂CH₃(1.30 mL, 10.0 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours and then at 0 ° C for 1 hour or more. The reaction was quenched with saturated NH₄Quenched with aqueous Cl and extracted with ethyl acetate (3 times). Combine the organic phases, wash with brine and MgSO₄, Filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (hexane: diethyl ether = 9: 1) to obtain compound CLVIII (1.864 g, yield 79%).
[0244]
Step C:
4-Chloroaniline (13.47 g, 104.5 mmol) in anhydrous CH₂CL₂(300 mL) To the stirred solution at 0 ° C. was added triethylamine (21.85 mL, 156.8 mmol) and pivaloyl chloride (15.60 mL, 125.4 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction was quenched with 1N hydrochloric acid (150 mL) and CH₂Cl₂(2 times). Combine the organic layers and add saturated NaHCO₃Washed with aqueous solution and brine, dried over anhydrous MgSO₄, Filtered and concentrated in vacuo. The resulting off-white solid was suspended in hexane (100 mL) and stirred at room temperature for 10 minutes. The product was filtered and dried under reduced pressure to give compound CLIX as a white solid (21.687 g, 98% yield).
Melting point: 149-150 ° C
[0245]
Step D:
To a stirred solution of 4-fluoroaniline (10.0 mL, 0.104 mol) in anhydrous methylene chloride (300 mL) at 0 ° C., triethylamine (21.9 mL, 0.157 mmol) and pivaloyl chloride (15.6). mL, 0.125 mmol). After 3 hours at room temperature, the reaction mixture was quenched with 1N HCl (250 mL) and CH₂Cl₂(200 mL, 3 times). Combine the organic layers and add saturated NaHCO₃Washed with aqueous solution and brine, dried over anhydrous MgSO₄, Filtered and concentrated under reduced pressure to give white needles. The crystals were rinsed with hexane and dried under reduced pressure to obtain compound CLX as white crystals (19.4 g, yield 96%).
[0246]
Step E:
To a stirred solution of 4-chloro-N-pivaloylaniline CLIX (3.36 g, 15.9 mmol) in anhydrous THF (60 mL) at −78 ° C., a hexane solution of sec-butyllithium (1.3 M, 25 mL) , 31.8 mmol) were added dropwise. After 2 hours at 0 ° C., the reaction mixture was recooled to −78 ° C. and a solution of compound CLVIII (3.12 g, 13.24 mmol) in THF (20 mL) was added dropwise. The reaction mixture was warmed from -20C to -30C and stirred for 2.5 hours. The reaction was quenched with saturated NH₄Quenched with aqueous Cl and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with brine and dried over MgSO₄, Filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography provided compound CLXI as a white solid (4.14 g, 70% yield).
[0247]
Step F:
To a stirred solution of 4-fluoro-N-pivaloylaniline CLX (730 mg, 3.74 mmol) in anhydrous THF (15 mL) at −78 ° C., a hexane solution of sec-butyllithium (1.3 M, 5.75 mL). , 7.48 mmol). After 1.5 hours at 0 ° C., the reaction mixture was recooled to −78 ° C., a solution of compound CLVIII (734 mg, 3.10 mmol) in THF (3 mL) was added dropwise, and the reaction mixture was added at −78 ° C. For 1 hour, and then between -20 ° C and -30 ° C for 1 hour. The reaction was quenched with saturated NH₄Quenched with aqueous Cl and extracted with ethyl acetate (60 mL, 3 times). Combine the organic phases, wash with brine and MgSO₄, Filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography provided compound CLXII as a white solid (1.864 g, 67% yield).
[0248]
Step G:
To a stirred solution of compound CLXI (4.134 g, 9.24 mmol) in anhydrous DMF (100 mL) was added NaH (60% in mineral acid, 450 mg, 11.25 mmol) in three portions at 0 ° C. Was. The resulting suspension was stirred for 10 minutes and iodomethane (750 μL, 11.8 mmol) was added. After 2 hours at room temperature, additional NaH (25 mg, 0.625 mmol) and iodomethane (0.55 mmol) were added. After stirring at room temperature for 45 minutes, the reaction was₄Quenched with aqueous Cl and extracted with ethyl acetate (2 times). Combine the organic phases, wash with brine and MgSO₄, Filtered and concentrated to give a white solid. The solid was triturated with hexane and filtered to give compound CLXIII as a white solid (4.156 g, 98% yield).
[0249]
Step H:
To a stirred solution of compound CLXII (1.846 g, 4.3 mmol) in anhydrous DMF (25 mL) at 0 ° C. was added NaH (60% in mineral acid, 225 mg, 5.57 mmol). The resulting suspension was stirred for 10 minutes and iodomethane (410 μL, 6.45 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature for another 1.5 hours. The reaction was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL, 3 times). Combine the organic phases, wash with brine and MgSO₄, Filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) to obtain compound CLXIV as a light-colored solid (1.72 g, yield 99%).
[0250]
Process J:
To a suspension of compound CLXIII (4.156 g, 9 mmol) in ethanol (20 mL) was added HBr (48% aqueous solution, 40 mL, 360 mmol). The reaction mixture was heated to 100 C for 48 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and concentrated NaOH (50% by weight) and saturated Na₂CO₃Carefully neutralized with aqueous solution to pH 8-9 and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with brine and dried over MgSO₄, Filtered and concentrated to give a pale yellow solid. The solid was triturated with ether and filtered to give compound CLXV (3.2 g, 98% yield).
[0251]
Step K:
HBr (48% aqueous solution, 3.4 mL, 30 mmol) was added to a suspension of compound CLXIV (445 mg, 1.0 mmol) in ethanol (6 mL). The reaction mixture was heated to 100 C for 48 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and concentrated NaOH (50% by weight) and saturated Na₂CO₃Carefully neutralized to pH 8-9 with aqueous solution and extracted with ethyl acetate (3 times). Combine the organic phases, wash with brine and MgSO₄, Filtered and concentrated to give a white solid. The solid was rinsed with ether and filtered to give compound CLXVI (307 mg, 88% yield).
[0252]
Step L:
To a stirred solution of compound CLXV (187 mg, 0.515 mmol) in dry DMF (25 mL) was added K:₂CO₃(142 mg, 1.03 mmol) was added. The reaction mixture was heated at reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and H₂Quenched with O (20 mL). The solid was filtered, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure to give compound CLXVII as a brown solid (150 mg, 99% yield).
[0253]
Step M:
A suspension of compound CLXVI (690 mg, 2 mmol) in diphenyl ether (5 mL) was heated to 225 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ether. A black solid precipitated and was filtered to give compound CLXVIII as a crude product (527 mg, 95%).
[0254]
Embedded image

Step N:
To a stirred suspension of compound CLXIX (87 mg, 0.295 mmol) in anhydrous THF (5 mL) was added -hexane solution of n-butyllithium at -78 ° C (2.5 M, 1.18 mL, 2.95 mmol) Was slowly added. The resulting brown solution was stirred at -78 C for 3 hours 30 minutes. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (twice). The organic layers are combined, washed with brine, MgSO₄, Filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 2) to give compound CLXXI as a pale yellow solid (53 mg, yield 51%).
Melting point: 120-122 ° C,
MS (ES): (M + H)⁺ = 353.3, (MH)⁻ = 351.2.
[0255]
Example 66
Step O:
To a stirred suspension of compound CLXX (95 mg, crude) in anhydrous THF (6 mL) was slowly added a hexane solution of n-butyllithium (1.6 M, 1.5 mL, 2.4 mmol) at -78 ° C. Was. The reaction mixture was stirred at -78 C for 30 minutes. The reaction was quenched with saturated NH₄Quenched with aqueous Cl and extracted with ethyl acetate (50 mL, 3 times). The combined ethyl acetate layers were washed with brine and dried over MgSO₄, Filtered and concentrated. The solids are transferred to a flash column (CH₂Cl₂: Methanol = 100: 4) to give compound CLXXII as a white solid (16 mg, yield 14%).
Melting point: 267-270 ° C,
MS (ES): (M + H)⁺ = 337.3, (MH)⁻ = 335.3.
[0256]
Example 67
Process P:
Compound CLXXI (105 mg, 0.298 mmol), Zn (CN)₂(72 mg, 0.595 mmol), {dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) methylene chloride adduct} (98 mg, 0.12 mmol) and zinc dust (24 mg) , 0.36 mmol) in 1-methyl-2-pyrrolidinone (3 mL) was heated to 150 ° C. for 48 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, filtered through a pad of celite, and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with 2N NH₄OH, brine, MgSO₄, Filtered and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (ethyl acetate: hexane: acetonitrile = 7: 20: 3) to obtain compound CLXXIII as a pale yellow solid (28 mg, yield 27%).
Melting point: 132.2-134.7 ° C,
MS (ES): (M + H)⁺ = 344.3, (MH)⁻ = 342.3.
[0257]
Example 68
Embedded image

Step A:
To a solution of compound CLXIX (694 mg, 2.355 mmol) in anhydrous DMF (15 mL) was added NaCN (258 mg, 5.0 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered through a pad of celite,₂Cl₂And washed. H₂O (100 mL) was added to the filtrate and the mixture was added to CH₂Cl₂(150 mL, 3 times). Combine the organic layers and add saturated NaHCO₃Washed with aqueous solution and brine, MgSO₄, Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (CH₂Cl₂: Methanol = 100: 4) to give Compound CLXXIV (520 mg, yield 68%).
[0258]
Step B:
Anhydrous CH of compound CLXXIV (518 mg, 1.61 mmol)₂Cl₂(20 mL) to DIBAL CH at -78 ° C.₂Cl₂The solution (1M, 2.0 mL, 2.0 mmol) was added slowly. After 3 hours at −50 ° C., an additional 1 M (2.6 mL, 2.6 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -50 C for 2 hours. The reaction was quenched with 1N HCl (20 mL) and extracted with ethyl acetate (150 mL, 3 times). Combine the organic layers and add saturated NaHCO₃Washed with aqueous solution and brine, MgSO₄, Filtered and concentrated. The residue was crystallized from a small amount of ether to obtain compound CLXXV as white crystals (364 mg, yield: 70%).
[0259]
Step C:
Compound CLXXV (165 mg, 0.5 mmol), CH (OCH₂CH₃)₃(5 mL, 29.5 mmol) and a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (245 mg, 1.29 mmol) were stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N NaOH and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over MgSO₄, Filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to obtain compound CLXXVI (131 mg, yield 66%).
[0260]
Step D:
To a stirred solution of compound CLXXVI (130 mg, 0.326 mmol) in TFA (2.5 mL) / TFAA (0.08 mL) was added BH at 0 ° C.₃− (CH₃)₂S (10.0-10.2 M, 150 μL, 1.515 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, additional BH was added.₃− (CH₃)₂S (10.0-10.2 M, 120 μL, 1.21 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for another 2 hours, TFA as a solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was neutralized with 1N NaOH and extracted with ethyl acetate (50 mL, 3 times). Combine the organic layers and add saturated NaHCO₃Washed with aqueous solution and brine, MgSO₄, Filtered and concentrated. The residue was dissolved in 4N HCl in dioxane (3 mL) and methanol (3 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the B (OOCCF) formed₃)₃Was hydrolyzed. Then the mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate (50 mL, 3 times). Combine the organic layers and wash with 1N NaOH, brine, MgSO₄, Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (CH₂Cl₂: Methanol = 100: 4) to give compound CLXXVII (64 mg, yield 55%).
Melting point: 265-267 ° C,
MS (ES): (M + H)⁺ = 355.3, (MH)⁻ = 353.3.
[0261]
Examples 101, 111, 112 and 113 were synthesized using the method described in Example 4.
[0262]
Example 110
Embedded image

Step A:
Anhydrous acetonitrile (0.37 mL) was dissolved in anhydrous THF (10 mL) and cooled to -78 ° C. A solution of lithium diisopropylamide in heptane / THF / ethylbenzene (2M, 4.0 mL) was added. The mixture was stirred at -78 C for 20 minutes. Aromatic intermediate IX (500 mg) was added in one portion. The reaction mixture was stirred at -78 C for an additional hour and quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Partition between ethyl acetate / water, dry over magnesium sulfate, and concentrate to give a brown oil. Purification by flash chromatography (60% ethyl acetate / hexane, silica gel) provided compound CLXXVIII as a yellow solid (400 mg, 70% yield).
[0263]
Step B:
The nitrile CLXXVIII (820 mg) was dissolved in methylene chloride (6 mL) and cooled to -78 ° C. A solution of diisobutylaluminum hydride in methylene chloride (1 M, 7.3 mL, 3 eq) was added. The reaction mixture was warmed to -30 C over 2 hours. The reaction mixture was quenched with 3N HCl and extracted with ethyl acetate. After drying over sodium sulfate and concentration, a yellow oil was obtained and purified by flash chromatography (60% ethyl acetate / hexane, silica gel) to give the aldehyde CLXXIX (605 mg, 73% yield).
[0264]
Step C:
Aldehyde CLXXIX (240 mg), cyclopropylamine (0.061 mL, 1.2 equiv), sodium triacetoxyborohydride (314 mg, 2.0 equiv) and acetic acid (0.042 mL, 1.0 equiv) ) Were combined in a flask and stirred at 25 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate / saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and concentrated. Purification by flash chromatography (10% methanol / methylene chloride, silica gel) provided compound CLXXX as a yellow solid (145 mg, 53% yield).
[0265]
Examples 104 to 106, 108 to 109 and 119 to 120 were synthesized using the method described in Example 110.
[0266]
Example 122
Embedded image

Step A:
The aldehyde CLXXXI (83 mg), trimethyl orthoformate (1 mL), and p-toluenesulfonic acid hydrate (91 mg, 2 equivalents) were dissolved in methanol (2 mL) and refluxed for 2 hours. The reaction was cooled and concentrated to give a yellow oil. Purification by flash chromatography (20% ethyl acetate / hexane, silica gel) gave the acetal form CLXXXII as a clear oil (87 mg, 93% yield).
[0267]
Step B:
Compound CLXXXII was dissolved in methylene chloride (1 mL). Trifluoroacetic acid (1 mL) and triethylsilane (0.393 mL, 10 equivalents) were added. The reaction was stirred at 25 ° C. for 1 hour, then concentrated to give a yellow oil. Purification by preparative TLC (20% ethyl acetate / hexane, silica gel) provided compound CLXXXIII as a clear oil (29 mg, 33% yield).
[0268]
Step C:
Compound CLXXXIII (29 mg) was dissolved in methanol (2 mL). Concentrated HCl (0.5 mL) was added. The reaction was heated at reflux for 1 hour and then cooled. It was partitioned between ethyl acetate / saturated aqueous sodium bicarbonate, washed with water (Ix), dried over magnesium sulfate, and concentrated to give a brown oil. Purification by preparative TLC (10% methanol / methylene chloride, silica gel) provided compound CLXXXIIIa as a brown solid (12 mg, 43% yield).
[0269]
Examples 107 and 118 were synthesized using the method described in Example 122.
[0270]
Examples 124, 126, 127-130, and 135 were synthesized using the method described in Example 30.
[0271]
Example 123 was synthesized using the method described in Example 28.
[0272]
Example 115
Embedded image

Step A:
Compound CLXXXIV (75 mg), potassium carbonate (249 mg, 10 eq), and pyrazole (122 mg, 10 eq) were dissolved in anhydrous DMF (1 mL) and heated to 100 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled, partitioned between ethyl acetate / water, washed with water and dried over magnesium sulfate. Purification by preparative TLC (30% ethyl acetate / hexane, silica gel) provided compound CLXXXV as a yellow oil (36 mg, 51% yield).
[0273]
Step B:
Compound CLXXXV (36 mg) was dissolved in methanol (2 mL). Concentrated HCl (1 mL) was added and the reaction was heated at reflux for 1 hour, then cooled. Partition between ethyl acetate / saturated aqueous sodium bicarbonate, wash with water (Ix), dry over magnesium sulfate, and concentrate to give a yellow oil. Purification by preparative TLC (5% methanol / methylene chloride, silica gel) provided compound CLXXXVI as a white solid (23 mg, 66% yield).
[0274]
Examples 114 and 116 were synthesized using the method described in Example 115.
[0275]
Examples 125, 131, 144 and 145 were synthesized using the method described in Example 28.
[0276]
Example 146
Embedded image

Aldehyde CLXXIX (86 mg), ethylene glycol (0.145 mL, 10 eq), and p-toluenesulfonic acid hydrate (25 mg, 0.5 eq) were dissolved in benzene (1.5 mL). The reaction was heated at reflux for 30 minutes and then cooled. It was partitioned between ethyl acetate / saturated aqueous sodium bicarbonate and washed with water (1 time). The organic phase was reduced in volume using a rotary evaporator. The resulting precipitate was filtered and washed with water and toluene to give pure compound CLXXXVII (70 mg, 73% yield).
[0277]
Chiral HPLC separations were performed using a chiral column that gave (R) and (S) enantiomers of greater than 99% ee.
[0278]
The following compounds were synthesized using the techniques described above.
Table 1^*
Embedded image

* Unless otherwise noted, stereochemistry is (+/-).
[0279]
Table 1A^*
Embedded image

* Unless otherwise noted, stereochemistry is (+/-).
[0280]
The following compounds were synthesized from racemic mixtures by the method described above.
Table 1B
Embedded image

[0281]
The table below contains representative examples of the invention. Each entry in each table is meant to be paired with the formula at the beginning of the table. For example, in Table 2, a compound is meant to pair with one of 1a-11a, one of 1b-4b, one of 1c-4c, one of 1d-5d and one of 1-60e.
Table 2
Embedded image

Number R¹

Number R^3a

Number R^b

Number R⁹

Number R²

[0282]
(Usefulness)
The compounds of the present invention have reverse transcriptase inhibitory activity and HIV inhibitory potency. The compounds of formula (I) have HIV reverse transcriptase inhibitory activity and are therefore useful as antiviral agents for the treatment of HIV infection and related diseases. The compounds of formula (I) have HIV reverse transcriptase inhibitory activity and are effective as HIV growth inhibitors. The effect of the compounds of the invention on inhibiting virus growth or infection is performed using standard assays for virus growth or infection, such as those described below.
[0283]
The compounds of formula (I) of the present invention are also useful for HIV inhibition in ex vivo samples containing or suspected of being exposed to HIV. Thus, the compounds of the present invention can be used to inhibit HIV present in a body fluid sample that contains HIV or is thought to contain or be exposed to HIV (eg, a serum or semen sample).
[0284]
The compounds provided herein are also useful as standard or reference compounds useful in tests or assays (eg, pharmaceutical research programs) that determine the effect of agents that inhibit viral replication and / or HIV reverse transcriptase. Thus, the compounds of the present invention can be used as control or reference compounds in such assays and as quality control standards. The compounds of the invention can be provided in commercial kits or containers for use as standard or reference compounds.
[0285]
Since the compounds of the present invention show specificity for HIV reverse transcriptase, the compounds of the present invention are also useful as diagnostic agents in diagnostic assays for the detection of HIV reverse transcriptase. Thus, inhibition of reverse transcriptase activity in an assay (eg, the assays described herein) by a compound of the present invention is indicative of the presence of HIV reverse transcriptase and the HIV virus.
[0286]
As used herein, “μg” means microgram, “mg” means milligram, “g” means gram, “μL” means microliter, and “mL” means milliliter. , “L” means liter, “nM” means nanomolar, “μM” means micromolar, “mM” means millimolar, and “M” means molar. , “Nm” means nanometer. "Sigma" refers to Sigma-Aldrich of St. Louis, MO.
[0287]
Compounds tested in the assays described below have a K_iIt is considered to be active when it shows ≦ 10 μM. A preferred compound of the invention is K_i≦ 1 μM. More preferred compounds of the invention are K_i≦ 0.1 μM. An even more preferred compound of the invention is K_i≦ 0.01 μM. An even more preferred compound of the invention is K_i≦ 0.001 μM.
[0288]
Using the methodology described below, many compounds of the present invention are_i≦ 10 μM, confirming the utility of the compounds of the present invention as effective HIV reverse transcriptase inhibitors.
[0289]
(HIV RNA assay)
DNA plasmids and in vitro RNA transcripts:
Plasmid pDAB72, which contains both the gag and pol sequences of BH10 (bp 113-1816) cloned into PTZ 19R, was prepared by the method of Ericsson-Vitanen et al. [Erickson-Viitanen et al. AIDS Research and Human Retroviruses 1989, 5, 577]. The plasmid was linearized with Bam HI prior to production of in vitro RNA transcripts using T7 RNA polymerase with the Riboprobe Gemini system II kit (Promega). The synthesized RNA was purified by treatment with an RNase-free DNAse (promega), a phenol / chloroform extract, and ethanol precipitation. RNA transcripts were dissolved in water and stored at -70 ° C. RNA concentration is A₂₆₀Determined by.
[0290]
probe:
The biotinylated labeled capture probe is available from Cocuzza, Tet. Lett. 1989, 30, 6287], using a biotin phosphoramidite reagent to add biotin to the 5 'end of an oligonucleotide using a DNA synthesizer manufactured by Applied Biosystems Inc. (Foster, Calif.), Followed by purification by HPLC. The gag biotinylated labeled capture probe (5-biotin-CTAGCTCCCTGCTTGCCCCATACTA 3 ') is complementary to nucleotides 889-912 of HXB2, and the pol biotinylated labeled capture probe (5'-biotin-CCCCATCATTTTGGTTTCCAT 3') is nucleotide HXB2. 2374-2395. Oligonucleotides conjugated to alkaline phosphatase to be used as reporter probes were prepared at Syngene (San Diego, CA). The pol reporter probe (5'CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3 ') was complementary to nucleotides 2403-2425 of HXB2. The gag reporter probe (5'CCCAGTATTTGTCTACAGCCCTTCT 3 ') was complementary to nucleotides 950-973 of HXB2. The location of all nucleotides is in the Genebank Genetic Sequence Data Bank and is accessed through the Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package [Devereau Nucleic Acids Research 1984, 12, 387]. Reporter probes were prepared as a 0.5 μM strain in 2 × SSC (0.3 M NaCl, 0.03 M sodium citrate), 0.05 M Tris (pH 8.8), 1 mg / mL BSA. The biotinylated labeled capture probe was prepared as a 100 μM strain in water.
[0291]
Streptavidin coated plate:
STreptavidin coated plates were obtained from Dupont Biotechnology System (Boston, MA).
[0292]
Cell and virus strains:
MT-2 and MT-4 cells were supplemented with 5% fetal calf serum (FCS) for MT-2 cells or 10% FCS for MT-4 cells, 2 mM L-glutamine and 50 μg / mL gentamicin (all from Gibco). Maintained in RPMI 1640. HIV-1 RF grew in MT-4 cells in the same medium. Virus strains were prepared about 10 days after acute infection of MT-4 cells and stored at -70 ° C as aliquots. The infectivity titer of the HIV-1 (RF) strain was determined by plaque assay on MT-2 cells and was 1-3 x 10⁷ PFU (plaque forming units) (see below).
[0293]
For evaluation of antiviral efficacy, infected cells were subcultured one day prior to infection. On the day of infection, cells were plated in RPMI 1640 containing 5% FCS for 5 × 10 5 for bulk infection.⁵Resuspend cells / mL or 2 × 10 5 in Dulbecco's modified Eagle's medium with 5% FCS for infection in microtiter plates.⁶/ ML. The virus was added and the culture was continued at 37 ° C. for 3 days.
[0294]
HIV RNA assay:
Cell lysates or purified RNA in 3M or 5M GED were mixed with 5M GED and capture probe to a final concentration of 3M guanidinium isothiocyanate and a final concentration of biotin oligonucleotide of 30nM. Hybridization was performed in sealed U-bottom 96-well tissue culture plates (Nunc or Costar) at 37 ° C. for 16-20 hours. The RNA hybridization reaction was diluted 3-fold with deionized water to a final concentration of 1 M guanidinium isothiocyanate, and aliquots (150 μL) were transferred to wells of a streptavidin-coated microtiter plate. Binding of the capture probe and the capture probe-RNA hybrid to immobilized streptavidin was performed for 2 hours at room temperature, and the plate was then washed with DuPont ELISA plate wash buffer (Phosphate Buffered Saline (PBS) ), Washed 6 times with 0.05% twin 20). A second hybridization of the reporter probe to the immobilized complex of the target RNA hybridized with the capture probe was performed on 4 × SSC, 0.66% Triton × 100, 6.66% deionized in washed streptavidin-coated wells. A hybridization mixture (120 μl) containing formamide, 1 mg / mL BSA and 5 nM reporter probe was added. After hybridizing at 37 ° C. for 1 hour, the plate was washed again six times. The immobilized alkaline phosphatase activity was measured using a buffer (2.5 M diethanolamine pH 8.9 (manufactured by JBL Scientific), 10 mM MgCl 2₂, 5 mM zinc acetate dihydrate and 5 mM N-hydroxyethyl-ethylenediamine-triacetic acid), and detection was performed by adding 100 μL of 0.2 mM 4-methylumbelliferyl phosphate (MUBP, manufactured by JBL Scientific). The plate was incubated at 37 ° C. Fluorescence at 450 nm was measured using a microplate fluorometer (Dynatech) excited at 365 nm.
[0295]
Evaluation of microplate based compounds in HIV infected MT-2 cells:
The compound to be evaluated was dissolved in DMSO and diluted in medium to 2% of the maximum concentration of DMSO at twice the highest concentration tested. Further, a 3-fold serial dilution of the compound in the medium was directly performed on a U-bottom microtiter plate (manufactured by Nunc). After compound dilution, MT-2 cells (50 μL) were added to a final concentration of 5 × 10⁵/ ML (1 × 10⁵/ Well). Cell to CO₂Incubated with compounds for 30 minutes at 37 ° C. in an incubator. For evaluation of antiviral activity, appropriate dilutions of HIV-1 (RF) virus strain (50 μL) were added to culture wells containing dilutions of cells and test compounds. The final volume in each well was 200 μL. Eight wells per plate were left uninfected by adding 50 μL of medium instead of virus, while eight wells were infected without antiviral agent. For evaluation of compound toxicity, parallel plates were cultured without virus infection.
[0296]
CO with built-in humidification chamber₂After culturing at 37 ° C. for 3 days in an incubator, all but the medium, 25 μL / well, were removed from the HIV-infected plates. 37 μL of 5M GED containing the biotinylated labeled capture probe was added to the settled cells and remaining medium in each well for a final concentration of 3M GED and 30 nM capture probe. Hybridization of the capture probe to HIV RNA in the cell lysate was performed by sealing the plate with a plate sealer (manufactured by Costar) in the same microplate well as that used for culturing the virus. The incubation was performed for 20 hours. Then, distilled water was added to each well to dilute the hybridization reaction solution three-fold, and 150 μL of the diluted mixture was transferred to a streptavidin-coated microtiter plate. HIV RNA was quantified as described above. A standard curve prepared by adding a known amount of pDAB72 in vitro RNA transcript to wells containing lysed uninfected cells was applied to each microtiter plate to determine the amount of viral RNA formed during infection.
[0297]
To standardize the virus inoculum used to evaluate the antiviral activity of the compounds, the IC at 0.2 μg / mL dideoxycytidine (ddC) was used.₉₀The dilution of the virus was chosen to give a value (concentration of compound that reduces the HIV RNA value by 90%). IC of other antiviral compounds₉₀The values were reproducible using several strains of HIV-1 (RF) when following this procedure, both with higher and lower activity than ddc. This concentration of virus is 〜3 × 10 5 per assay well⁵Corresponding to PFU (measured by plaque assay in MT-2 cells) and typically produced about 75% of the maximum viral RNA value achievable with any inoculated virus species. For the HIV RNA assay, the IC assay was performed in an RNA assay involving the net signal from uninfected, untreated cells on the same culture plate (8-well average).₉₀Values were determined from percent net signal reduction (signal of infected cell sample minus signal of uninfected cell sample). The validity of each infection and RNA assay test was determined by three criteria. It was expected that viral infection would result in an RNA assay signal in the in vitro RNA transcript that was equal to or greater than the signal obtained from 2 ng of pDAB72. IC about ddC₉₀Is defined for each assay run and should be between 0.1 and 0.3 μg / mL. Ultimately, the plateau of viral RNA obtained from an effective reverse transcriptase inhibitor should be less than 10% of the level performed in uninhibited infections. If that IC₉₀Was less than 20 μM, the compound was considered active.
[0298]
All manipulations in the microtiter for the antiviral activity test, followed by the initial addition of a 2x concentrated compound solution to a single row of wells, were performed using a PerkinElmer / Cetus ProPette. .
[0299]
(Protein binding and mutation resistance)
To characterize NNRTI compounds for clinically effective activity, measure the effect of plasma proteins on antiviral activity and antiviral activity against wild-type and mutant HIV (resulting in amino acid changes at known binding sites of NNRTI) Was tested. The principle of this test strategy is twofold.
[0300]
1. Many drugs are widely associated with plasma proteins. Although the binding affinity of most drugs to the major components of human plasma (ie, human serum albumin (HSA) or α-1-acid glycoprotein (AAG)) is low, these major components are present at high concentrations in the blood. Exists. Only free or unbound drugs interact with the target site (ie, HIV-1 reverse transcriptase, HIV-1 RT) across the infected cell membrane. Thus, the effect of added HSA + AAG on the antiviral activity of tissue culture more closely corresponds to the activity of the compound in a clinical setting. The concentration of compound that inhibits 90% of virus replication as determined by a sensitive viral RNA-based detection method is determined by the IC₉₀It is expressed as The apparent IC of the test compound was then determined at the presence or addition level of HSA and AAG (45 mg / ml HSA, 1 mg / ml AAG) as reflected in the in vivo concentration.₉₀The increase in the fold of dilution (fold) in was calculated. The lower the increase in fold, the more effectively the compound interacts with the target site.
[0301]
2. The combination of fast viral replication in infected individuals and weak compatibility of viral RT results in the generation of a pseudospecies or mixture of HIV species in infected individuals. Although these species contain the major wild-type, the rate of HIV mutations and mutations reflected reflects the relative fitness and rate of replication. Since the mutations, including mutations due to changes in the amino acid sequence of the viral RT, appear to be pre-existing in pseudo-species of infected individuals, all activity seen in clinical settings is limited to wild-type HIV-1 only. Rather, the mutant reflects the potency of the drug to inhibit as well. Thus, we have constructed HIV-1 mutants in which amino acids are substituted at positions believed to be involved in NNRTI binding, under known genetic backgrounds, and replication of these mutant viruses The potency of the test compound to inhibit was determined. The concentration of a compound that inhibits virus replication by 90%, as determined by a sensitive viral RNA-based detection method, was determined by IC₉₀It is expressed as Compounds with high activity against various mutations are desired.
[0302]
(Formulation and dosage form)
The antiviral compounds of the present invention are administered to treat a viral infection by means of contacting the active agent with the site of action of the drug in the mammalian body, ie, viral reverse transcriptase. These compounds are administered by any of the methods commonly used for pharmaceutical use, either as individual therapeutic agents or in combination with therapeutic agents. These compounds can be administered alone, but are preferably administered with a selected pharmaceutical carrier, based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical experience.
[0303]
The formulation to be administered will, of course, depend on known factors such as the pharmacodynamic properties of the particular drug, and the mechanism and route of administration (ie, age, health, weight, type and range of symptoms, concomitant therapy). Type, frequency of treatment and effect of purpose). The daily dose of the active ingredient will be about 0.001 to 1000 mg / kg (body weight), preferably about 0.1 to about 30 mg / kg (body weight).
[0304]
Formulations of a composition suitable for administration include from about 1 mg to about 100 mg of active ingredient per dosage unit. In these pharmaceutical compositions, the active ingredient will ordinarily be included in an amount of about 0.5-95% of the total weight of the composition. The active ingredient can be administered orally in a solid formulation (eg, capsules, tablets and powders) or in a liquid formulation (eg, elixirs, syrups and suspensions). The active ingredient can also be administered parenterally, in sterile liquid preparations.
[0305]
Gelatin capsules contain the active ingredient and powdered carriers, such as lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, and the like. Similar diluents can be used to form tablets. Both tablets and capsules can be manufactured as sustained release products to provide for continuous release of medication over a period of time. Tablets may be sugar coated or film coated to mask the unpleasant taste and protect the tablets from the atmosphere, and may be enteric coated to selectively disintegrate in the gastrointestinal tract. Oral solutions may contain coloring and flavoring to increase patient acceptance.
[0306]
In general, water, a suitable oil, saline, aqueous dextrose solution (dextrose solution) and related sugar solutions, and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol are suitable carriers for parenteral solutions. Solutions for parenteral administration preferably contain a water-soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizing agents, and if necessary, buffers. Antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite or ascorbic acid, alone or in combination, are suitable stabilizers. Also, citric acid and its salts, and sodium EDTA can be used. In addition, parenteral solutions can contain preservatives, such as benzalkonium chloride, methyl or propylparaben, and chlorobutanol. Suitable pharmaceutical carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, supra, and are standard reference books in the art.
[0307]
Useful pharmaceutical dosage forms for administration of the compounds of the present invention can be described below.
[0308]
Capsule
The capsule formulation of the present invention comprises filling each of standard two-piece hard gelatin capsules with powdered active ingredient (100 mg), lactose (150 mg), cellulose (50 mg), and magnesium stearate (6 mg). Can be prepared.
[0309]
Soft gelatin capsule
The soft gelatin capsule preparation of the present invention can be prepared as follows. A mixture of the active ingredients in a vegetable oil such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil is prepared and injected into the gelatin using a positive displacement pump to form a soft gelatin capsule containing 100 mg of the active ingredient. The capsule is then washed and dried.
[0310]
tablet
The tablets of the present invention can be prepared in a conventional manner so as to give 100 mg of the active ingredient, 0.2 mg of silicon dioxide colloid, 5 mg of magnesium stearate, 275 mg of microcrystalline cellulose, 11 mg of starch and 98.8 mg of lactose per dosage unit. Appropriate coatings may be applied to improve palatability or delay absorption.
[0311]
Suspension
A water-soluble suspension is prepared for oral administration to contain 25 mg of finely divided active ingredient, 200 mg of sodium carboxymethylcellulose, 5 mg of sodium benzoate, 1.0 g of USP sorbitol solution, and 0.025 mL of vanillin per 5 mL. be able to.
[0312]
Injection
Parenteral formulations suitable for administration by injection can be prepared by adding 1.5% by weight of active ingredient to a mixture of 10% by weight of propylene glycol and water and stirring. The solution is sterilized by commonly used techniques.
[0313]
(Combination administration of therapeutic agents)
The present invention provides a method of treating HIV infection, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the following in combination.
(A) a compound of formula (I), and
(B) at least one compound selected from the group consisting of an HIV reverse transcriptase inhibitor and an HIV protease inhibitor in one or more sterile containers.
[0314]
The components of each of the therapeutic agents of the combination method (ie, components (a) and (b) shown above) can be administered independently in any separate formulation as described above, and as described above. May be administered in a variety of ways. In the following description, it is understood that component (b) represents one or more agents as described above. Each of the individual therapeutic agents consisting of component (b) may be administered independently in any separate formulation as described above, or may be administered in various ways as described above.
[0315]
Any one or more of the components (a) and (b) of the combination method of the present invention may be combined into a single pharmaceutical system (ie, one capsule, tablet, powder or liquid, etc.) May be formulated together. If components (a) and (b) are not formulated together in a single formulation system, component (a) may be administered simultaneously with component (b) or in any order, such as component (a) of the present invention. ) May be administered first, followed by component (b), or vice versa. If component (b) comprises more than one agent, for example one RT inhibitor and one protease inhibitor, these agents may be administered together in any order. When not administered simultaneously, it is preferable to administer the components (a) and (b) within one hour or more. The route of administration of components (a) and (b) is preferably oral. As used herein, the terms oral agent, oral inhibitor, oral compound or the like means a compound that can be administered orally. Preferably, component (a) and component (b) are both by the same route (ie, for example, both orally) or a formulation, but if desired, they can each be provided in a separate route or formulation (eg, one component of a combination method). May be administered orally and the other component may be administered intravenously).
[0316]
Formulations of the combination therapies of the invention, as recognized by a physician of ordinary skill in the art, may have various factors, such as the pharmacodynamic properties of the particular agent, and the mechanism and route of administration, as described above (ie, , Age, health status, weight, type and range of symptoms, type of concurrent treatment, frequency of treatment, and the desired effect).
[0317]
Suitable formulations of components (a) and (b) of the combination method of the present invention will be readily ascertainable by one skilled in the art based on the present disclosure. Depending on the method of general guidance, a typical daily dose may be from about 100 milligrams to about 1.5 grams of each ingredient. If component (b) represents more than one compound, a typical daily dose may be from about 100 milligrams to about 1.5 grams of each drug of component (b). When the compounds of components (a) and (b) are administered in combination according to the methods of general guidance, the dosage of each component may be varied as a single agent for the treatment of HIV infection, in view of the synergistic effect of the combination. It can be reduced by about 70-80% compared to the usual formulation of the component when administered alone.
[0318]
The combinations of the present invention are formulated so that the active ingredients are combined in a single dosage unit, but physical contact between the active ingredients is minimized. One active ingredient may be enteric coated to minimize contact, for example when the product is administered orally. Enteric coating of one of the active ingredients not only allows for minimal contact between the combined active ingredients, but also controls the release of one of these ingredients in the gastrointestinal tract (Eg, one of these components is not released in the stomach but is released in the intestine). Another embodiment of the invention in which oral administration is desired defines a combination, in which one of the active ingredients has a sustained release effect through the gastrointestinal tract between the combined active ingredients. And coated with a sustained release material that also minimizes physical contact. In addition, sustained release components can additionally be provided with an enteric coating, to cause release of the component only in the intestine. In yet another approach, one component is coated with a slow release and / or enteric polymer to separate the active component further, and the other component is a low viscosity grade hydroxypropyl methylcellulose or known in the art. Coating with a polymer, such as other suitable materials, is also included. Polymer coats are used to form additional barriers for interaction with other components. In each formulation, contact between components (a) and (b) is prevented by a coating or some other substance, as well as by contact between the individual agents of component (b).
[0319]
Formulations of the combination of the invention wherein one active ingredient is enteric coated may be prepared by blending the enteric coated ingredient and the other active ingredients together and then forming a tablet. Alternatively, tablets can be made by molding the enteric coated ingredient into one tablet layer and the other active ingredient into additional layers. Alternatively, one or more placebo layers may be present such that the placebo layer is between the layers of the active ingredient to further separate the two layers. In addition, the formulations of the present invention can be formed into tablets with one active ingredient or formed into a plurality of microtablets, particles, granules or non-pareils, followed by an enteric coating. These enteric coated microtablets, particles, granules or nonpareils are replaced by capsules and formed into capsules with the granulation of other active ingredients.
[0320]
Similar to other methods of minimizing contact between the components of the combination of the present invention, they may be administered in a single formulation or in separate formulations (not simultaneously or simultaneously in the same manner). Or, it will be obvious to those skilled in the art with the disclosure of the present invention.
[0321]
A pharmaceutical kit useful for treating HIV infection comprising a therapeutically effective amount of a compound of component (a) and one or more compounds of component (b) comprising a pharmaceutical composition comprising one or more sterile containers. , Also within the scope of the present invention. Sterilization of the container may be accomplished using conventional sterilization techniques well known to those skilled in the art. Component (a) and component (b) may be in the same sterile container or in separate sterile containers. The sterile container for the substance may be a separate container or, if desired, one or more multi-part containers. Component (a) and component (b) may be separate or may be physically associated in a single dosage form or unit as described above. Such kits may further include one or more of various conventional kit components (eg, one or more pharmaceutically acceptable carriers), if desired, and additional ingredients for admixing the components, as will be readily apparent to those skilled in the art. May also include typical vials. The kit may also include instructions as a fold or label indicating the amounts of the components to be administered, instructions for administration, and / or instructions for mixing the components.
[0322]
As will be apparent to those skilled in the art, numerous modifications and variations of the present invention are possible in light of the above teachings. Thus, within the scope of the appended claims, the invention may be practiced otherwise than as specifically described herein.

Claims (20)

Formula (I):

[Where,
A is

A cyclic group selected from
P is O or S;
R ^b is each independently H, F, Cl, Br, I, CN, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkenyl, C _1-4 alkynyl, C _1-4 alkyl-O—, or C _4alkyl -NH-, selected from NH _2;
R ^c is each independently selected from H, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkenyl, and C _1-4 alkynyl;
W is N or CR ³ ;
X is N or CR ^3a ;
Y is N or CR ^3b ;
Z is N or CR ^3c ;
Provided that when two of W, X, Y and Z are N, the remainder is other than N;
R ¹ is selected from C _1-4 alkyl substituted with 0-9 halogens, cyclopropyl, hydroxymethyl, and CN;
R ² is methyl substituted with 0-3 R ^3f , C _1-6 alkyl substituted with 0-2 R ⁴ , C _2-6 haloalkyl, substituted with 0-2 R ⁴ C _2-5 alkenyl, 0-1 _{C 2-5} alkynyl substituted with ^{R 4,} 0-2 _{C 3-6} cycloalkyl substituted with ^{R 3d,} substituted with 0-2 ^{R 3d} phenyl, and O, N, and S to 3-6 membered substituted with 0-2 R ^3d include 1-3 heteroatoms selected from selected from heterocyclic system;
R ³ is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , CF ₃ , F, Cl, Br, I, — (CH ₂ ) _t NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , — CN, —C (O) R ⁶ , — (CH ₂ ) _t NHC (O) R ⁷ , — (CH ₂ ) _t NHC (O) NR ⁵ R ^5a , —NHSO ₂ R ¹⁰ , —S—C _{1- 4} alkyl, —S (O) —C _1-4 alkyl, —S (O) ₂ —C _1-4 alkyl, —SO ₂ NR ⁵ R ^5a , and 1-4 selected from O, N, and S Selected from 5 to 6 membered heteroaromatic ring groups containing two heteroatoms;
R ^3a is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , CF ₃ , F, Cl, Br, I, — (CH ₂ ) _t NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , — CN, —C (O) R ⁶ , — (CH ₂ ) _t NHC (O) R ⁷ , — (CH ₂ ) _t NHC (O) NR ⁵ R ^5a , —NHSO ₂ R ¹⁰ , —S—C _{1- 4} alkyl, —S (O) —C _1-4 alkyl, —S (O) ₂ —C _1-4 alkyl, —SO ₂ NR ⁵ R ^5a , and 1-4 selected from O, N, and S Selected from 5 to 6 membered heteroaromatic ring groups containing two heteroatoms;
Or R ³ and R ^3a together form —OCH ₂ O—;
R ^3b is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, —C (O) R ^{6, -NHC (O) R 7} , -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
Or R ^3a and R ^3b together form —OCH ₂ O—;
R ^3c is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, —C (O) R ^{6, -NHC (O) R 7} , -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
Or R ^3b and R ^3c together form —OCH ₂ O—;
R ^3d is each independently H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, ^{-C (O) R 6, -NHC} (O) R 7, -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
R ^3e is each independently H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, ^{-C (O) R 6, -NHC} (O) R 7, -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
R ^3f is each independently H, F, Cl, Br, I, C _1-4 alkyl, —CN, —OH, —O—R ¹¹ , OCF ₃ , —O (CO) —R ¹³ , — OS (O) ₂ -C _1-4 alkyl, -NR ¹² R ^12a , -C (O) R ¹³ , -NHC (O) R ¹³ , -SR ¹¹ , -S (O) R ¹¹ , -S (O ) ₂ R ¹¹ , selected from —NHSO ₂ R ¹⁰ , and —SO ₂ NR ¹² R ^12a ;
R ⁴ is H, F, Cl, Br, I, 0~2 amino _{C 1-6} alkyl substituted with ^{R 3e,} 0 to 2 amino _{C 3-10} carbon ring group substituted by ^{R 3e,} 0 Phenyl substituted with ^５5 R ^3e , and 5-10 membered heteroatom containing 1-3 heteroatoms selected from O, N and S and substituted with 0-2 R ^3e Selected from a ring system;
R ⁵ and R ^5a are independently selected from H and C _1-4 alkyl;
Or R ⁵ and R ^5a are joined together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- to 6-membered ring containing 0 to 1 O or N atom;
R ⁶ is selected from H, OH, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, and NR ⁵ R ^5a ;
R ⁷ is selected from H, C _1-3 alkyl, and C _1-3 alkoxy;
R ⁸ is H, (C _1-6 alkyl) carbonyl, C _1-6 alkoxy, (C _1-4 alkoxy) carbonyl, C _6-10 aryloxy, (C _6-10 aryl) oxycarbonyl, (C _{6- 10} aryl) _{methylcarbonyl, (C 1-4} alkyl) carbonyloxy _{(C 1-4} alkoxy) _{carbonyl, C 6-10} arylcarbonyloxy _{(C 1-4} alkoxy) _{carbonyl, C 1-6} alkylaminocarbonyl, phenylamino Selected from carbonyl, phenyl (C _1-4 alkoxy) carbonyl, and NR ⁵ R ^5a (C _1-6 alkyl) carbonyl;
R ⁹ is H, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkenyl, C _1-4 alkynyl, (C _1-6 alkyl) carbonyl, C _1-6 alkoxy, (C _1-4 alkoxy) carbonyl, C _{6- 10} aryloxy, (C _6-10 aryl) oxycarbonyl, (C _6-10 aryl) methylcarbonyl, (C _1-4 alkyl) carbonyloxy (C _1-4 alkoxy) carbonyl, C _6-10 arylcarbonyloxy ( Selected from C _1-4 alkoxy) carbonyl, C _1-6 alkylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, phenyl (C _1-4 alkoxy) carbonyl, and NR ⁵ R ^5a (C _1-6 alkyl) carbonyl;
R ¹⁰ is selected from C _1-4 alkyl and phenyl;
R ¹¹ is C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-6 cycloalkyl-substituted C _1-6 alkyl substituted with 0 to 2 R ^3e , C _2-6 alkenyl, C _2-6 Alkynyl, selected from C _3-6 carbocyclic groups substituted with 0-2 R ^3e ;
R ¹² and R ^12a are independently H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl-substituted C _1-6 alkyl substituted with 0-2 R ^3e , and 0-2 Selected from C _3-6 carbocyclic groups substituted with R ^3e ;
Or R ¹² and R ^12a combine to form a 4- to 7-membered heterocycle;
R ¹³ is H, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, —O—C _2-6 alkenyl, —O—C _{2- 6} alkynyl, NR ¹² R ^12a , a C _3-6 carbocyclic group, and a —OC _3-6 carbocyclic group;
t is selected from 1 and 2]
Or a stereoisomer or a mixture of stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Methyl R ² is substituted with 0-3 ^{R 3f,} 0-2 _{C 1-5} alkyl substituted with ^{R 4,} _{C 2-5} alkenyl substituted with 0-2 ^{R 4,} 0-1 _{C 2-5} alkynyl substituted with ^{R 4,} 0-2 ^{R 3d} _{C 3-6} cycloalkyl substituted with phenyl substituted with 0-2 ^{R 3d,} and O , N, and 1-3 hetero ring system (said heterocyclic systems to 3-6 membered substituted with 0-2 ^{R 3d} include a heteroatom selected from S is 2-pyridyl, 3 -Pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-isoxazolyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3-dioxanyl It is selected from the chosen);
R ³ and R ^3a are each independently H, C _1-4 alkyl, OH, C _1-4 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR ⁵ R ^5a , NO ₂ , —CN, C ( ^{O) R 6, NHC (O} ) R 7, NHC (O) NR 5 R 5a, and O, N, and heteroaromatic ring groups into 5- or 6-membered containing 1 to 4 heteroatoms selected from S Selected from;
Or R ³ and R ^3a together form —OCH ₂ O—;
R ^3b and R ^3c are each independently H, C _1-4 alkyl, OH, C _1-4 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR ⁵ R ^5a , NO ₂ , —CN, C ( O) selected from R ⁶ , NHC (O) R ⁷ , and NHC (O) NR ⁵ R ^5a ;
Or R ^3a and R ^3b together form —OCH ₂ O—;
R ⁴ is H, Cl, F, 0~2 amino _{C 1-4} alkyl substituted with ^{R 3e,} 0 to 2 amino _{C 3-10} carbon ring group substituted by ^{R 3e,} 0 to 5 amino selected from phenyl substituted with R ^3e, and O, N, and S to 5-6 membered substituted with 0-2 ^{R 3e} includes 1-3 heteroatoms selected from the heterocyclic system Done;
R ⁵ and ^{R 5a} are, independently, H, is selected from CH ₃ and _C 2 _{H 5;}
R ⁶ is selected from H, OH, CH ₃ , C ₂ H ₅ , OCH ₃ , OC ₂ H ₅ and NR ⁵ R ^5a ; and R ⁷ is CH ₃ , C ₂ H ₅ , CH (CH ₃ ) ₂ , Selected from OCH ₃ , OC ₂ H ₅ , and OCH (CH ₃ ) ₂ ;
A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. P is O,
Ring A is

And
R ^b is each selected from H, F, Cl, and Br, C _1-4 alkyl, CN, C _1-4 alkyl-NH—, NH ₂ ;
R ^c is selected from H and methyl;
W is CR ³ ;
X is CR ^3a ;
Y is CR ^3b ;
Z is CR ^3c ;
Methyl R ² is substituted with 0-3 ^{R 3f,} 0-2 _{C 1-3} alkyl substituted with ^{R 4,} _{C 2-3} alkenyl substituted with 0-2 ^{R 4,} Selected from C _2-3 alkynyl substituted with 0-1 R ⁴ and C _3-6 cycloalkyl substituted with 0-2 R ^3d ;
R ³ , R ^3a , R ^3b and R ^3c are each independently H, C _1-3 alkyl, OH, C _1-3 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR ⁵ R ^5a , NO ₂ , —CN, C (O) R ⁶ , NHC (O) R ⁷ , and NHC (O) NR ⁵ R ^5a ;
Or R ³ and R ^3a together form —OCH ₂ O—;
R ^3e is each independently H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, —NR ⁵ R ^5a , —C (O) R ⁶ , and —SO It is selected from ₂ NR ⁵ R ^5a;
R ^3f is each independently H, F, Cl, Br, I, C _1-4 alkyl, —CN, —OH, —O—R ¹¹ , —O (CO) —R ¹³ , —SR ¹¹ , Selected from -S (O) R ¹¹ , -S (O) ₂ R ¹¹ , and -NR ¹² R ^12a ;
R ⁴ is H, Cl, F, 0~1 amino _{C 1-4} alkyl substituted with ^{R 3e,} 0 to 2 amino _{C 3-5} carbocyclic group substituted with ^{R 3e,} 0 to 2 amino Phenyl substituted with R ^3e , and a 5-6 membered heterocyclic system containing 1-3 heteroatoms selected from O, N, and S and substituted with 0-1 R ^3e , The heterocyclic system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-isoxazolyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl , Triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3-dioxanyl);
R ⁵ and ^{R 5a} are, independently, H, is selected from CH ₃ and _C 2 _{H 5;}
R ⁶ is selected from H, OH, CH ₃ , C ₂ H ₅ , OCH ₃ , OC ₂ H ₅ and NR ⁵ R ^5a ;
R ⁷ is selected from _{CH 3, C 2 H 5,} OCH 3, and _OC 2 _{H 5;}
R ⁸ is H;
R ⁹ is H, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl;
R ¹¹ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, and a C _3-6 carbocyclic group substituted with 0 to 2 R ^3e (the C _3-6 carbocyclic group is cyclopropyl , Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and phenyl); and R ¹² and R ^12a are independently H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, and 0- two _{C 3-6} Hajime Tamaki substituted with ^{R 3e} (the _{C 3-6} carbocyclic group cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and chosen from phenyl) selected from,
The compound according to claim 1. Methyl R ² is substituted with 0-3 ^{R 3f,} one _{C 1-3} alkyl substituted with ^{R 4,} _{C 2-3} alkenyl substituted with one ^{R 4,} and one Selected from C _2-3 alkynyl substituted with R ⁴ ;
R ³ , R ^3a , R ^3b and R ^3c are each independently H, C _1-3 alkyl, OH, C _1-3 alkoxy, F, Cl, NR ⁵ R ^5a , NO ₂ , —CN, Selected from C (O) R ⁶ , NHC (O) R ⁷ , and NHC (O) NR ⁵ R ^5a ;
Or R ³ and R ^3a together form —OCH ₂ O—;
Each R ^3e is independently selected from CH ₃ , —OH, OCH ₃ , OCF ₃ , F, Cl, and —NR ⁵ R ^5a ;
R ^3f is each independently H, F, Cl, Br, I, C _1-4 alkyl, —OH, —CN, —O—R ¹¹ , —O (CO) —R ¹³ , and —NR ¹² R ^12a , selected from —SR ¹¹ , —S (O) R ¹¹ , —S (O) ₂ R ¹¹ , and —OS (O) ₂ methyl;
R ⁴ is _{H, Cl, F, CH 3} , CH 2 CH 3, 0~1 amino cyclopropyl substituted with ^{R 3e,} 0 to 1 amino is 1-methylcyclopropyl substituted with ^{R 3e,} 0 to one cyclobutyl substituted with ^{R 3e,} 0 to 2 amino phenyl substituted by ^{R 3e,} and O, N, and include 1 to 3 heteroatoms selected from S 0 to 1 amino R A 5-6 membered heterocyclic system substituted with ^3e , wherein the heterocyclic system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and Selected from 3-dioxanyl);
R ⁵ and ^{R 5a} are, independently, H, is selected from CH ₃ and _C 2 _{H 5;}
R ⁶ is selected from H, OH, CH ₃ , C ₂ H ₅ , OCH ₃ , OC ₂ H ₅ and NR ⁵ R ^5a ;
R ⁷ is selected from CH ₃ , C ₂ H ₅ , OCH ₃ , and OC ₂ H ₅ ; and R ⁹ is selected from H and methyl;
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Methyl R ² is substituted with 0-2 ^{R 3f,} methyl substituted with 0-2 ^{R 4,} ethyl substituted with 0-2 ^{R 4,} with 0-2 ^{R 4} substituted propyl, 0-2 ethenyl substituted with ^{R 4,} 0-2 have been 1-propenyl substituted with ^{R 4,} 2-propenyl substituted with 0-2 ^{R 4,} 0 to in two ethynyl substituted with ^{R 4,} 0-2 is 1-propynyl substituted with ^{R 4,} is substituted with 0-2 ^{R 4} is 2-propynyl, and 0-1 ^{R 3d} Selected from substituted cyclopropyl;
Each R ^3e is independently selected from CH ₃ , —OH, OCH ₃ , OCF ₃ , F, Cl, and —NR ⁵ R ^5a ;
R ⁴ is _{H, Cl, F, CH 3} , CH 2 CH 3, 0~1 amino cyclopropyl substituted with ^{R 3e,} 0 to 1 amino is 1-methylcyclopropyl substituted with ^{R 3e,} 0 to one cyclobutyl substituted with ^{R 3e,} 0 to 2 amino phenyl substituted by ^{R 3e,} and O, N, and include 1 to 3 heteroatoms selected from S 0 to 1 amino R A 5-6 membered heterocyclic system substituted with ^3e , wherein the heterocyclic system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and Selected from 3-dioxanyl);
R ⁵ and ^{R 5a} are, independently, H, is selected from CH ₃ and _C 2 _{H 5;}
R ⁶ is selected from H, OH, CH ₃ , C ₂ H ₅ , OCH ₃ , OC ₂ H ₅ and NR ⁵ R ^5a ;
R ⁷ is selected from CH ₃ , C ₂ H ₅ , OCH ₃ , and OC ₂ H ₅ ; and R ⁸ is H.
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. R ¹ is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, CF ₃ , CF ₂ CH ₃ , CN, and hydroxymethyl;
Methyl R ² is substituted with 0-2 ^{R 3f,} methyl substituted with 0-2 ^{R 4,} ethyl substituted with 0-2 ^{R 4,} in 0-1 ^{R 4} substituted propyl, 0-2 ethenyl substituted with ^{R 4,} 0-2 have been 1-propenyl substituted with ^{R 4,} 2-propenyl substituted with 0-2 ^{R 4,} 0 to ethynyl substituted with 2 ^{R 4,} is selected from is 1-propynyl substituted with 0-2 ^{R 4;}
R ³ , R ^3b , and R ^3c are H;
R ^3e is CH ₃ ;
R ^3f is each independently H, F, Cl, Br, I, C _1-4 alkyl, CN, —OH, —O—R ¹¹ , —SR ¹¹ , —S (O) R ¹¹ , —S (O) ₂ R ¹¹ , and —NR ¹² R ^12a ;
R ⁴ is H, 0-1-cyclopropyl substituted with ^{R 3e,} and O, substituted with 0-1 ^{R 3e} includes 1-3 heteroatoms selected from N, and S A 5- to 6-membered heterocyclic system wherein the heterocyclic system is selected from 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl, and 1,3-dioxanyl. Selected);
R ¹² and R ^12a are independently H, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl, and a C _3-6 carbocyclic group substituted with 0 to 2 R ^3e (the C _3-6 carbocyclic group Is selected from cyclopropyl),
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound has the formula (Ic):

Is indicated by
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The compound of claim 1, wherein the compound of formula (I) is selected from the following compounds: or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
7-Fluoro-2-methyl-5-[(6-methyl-2-pyridinyl) methyl] -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridine-1 (2H ) -On;
5- (2-cyclopropylethynyl) -7-fluoro-5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5-propyl-5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5-butyl-7-fluoro-5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (4-fluorophenylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (2-pyridylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (isopropyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (3-pyridylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (4-pyridylmethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (3-propynyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (2-pyridylethynyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (2- (2-pyridyl) ethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
3-chloro-7-fluoro-5-propyl-5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (3-propenyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2-cyclopropylethyl) -7-fluoro-5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (ethynyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (2-ethoxyethyl) -5- (trifluoromethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5-butyl-7-chloro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (2-pyridylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (2-cyclopropylethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5-cyclopropylethynyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (N-cyclopropylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5-hydroxymethyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-3-methyl-5- (2-pyridylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (2-cyclopropylethyl) -3-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-propoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (2-methoxyethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (N-methyl-N-isopropylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclopropylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-propylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclobutylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isobutylaminomethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-cyano-5- (n-butyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-cyano-5- (isopropoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclopropylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclopropanesulfinylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (t-butylsulfinylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (methylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (ethylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-fluoro-5- (isopropylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (t-butylsulfanylmethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclopropylmethoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (cyclobutoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclobutoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclopropylmethoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-3-methyl-5- (isopropoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-3-methyl-5- (n-butyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-cyano-3-methyl-5- (n-butyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-2-methyl-5- (isopropoxymethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
3,7-dichloro-5- (n-butyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
4,7-dichloro-5- (n-butyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (ethoxyethyl) -5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-butyl) -5-methyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropoxymethyl) -5-methyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-butyl) -5-cyano-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-butyl) -5- (hydroxymethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-butyl) -5-difluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (isopropoxymethyl) -5-difluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (n-butyl) -5- (1,1-difluoroethyl) -7-fluoro-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (n-butyl) -5- (1,1-difluoroethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-cyano-5- (n-butyl) -5- (1,1-difluoroethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
7-chloro-5- (ethoxymethyl) -5- (1,1-difluoroethyl) -5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (allyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2-methyl-1-propenyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (1-propynyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyanomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (ethylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (dimethylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (methylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2-ethoxyethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (isopropylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (diethylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (cyclopropylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (pentyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isobutyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (vinyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (imidazolylethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (pyrazolylethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (1,2,4-triazolylethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isopropylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isopropoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (methylethylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (isopropylethylamino) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (pyrrolidinyl) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (methoxy) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isopropoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (3-pentanylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (dimethoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isobutylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclopropylmethylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (allylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5-((R) -sec-butylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5-((S) -sec-butylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (diethoxymethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
3-chloro-5- (propyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (butyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (isopropoxy) ethyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isopropylaminomethyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (isopropoxymethyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2-ethoxyethyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (sec-butylaminomethyl) -7-fluoro-2-methyl-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclopentylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclobutylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (dimethylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (pyrrolidinylmethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (cyclopropylaminomethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (dimethoxy) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (diethoxy) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one;
5- (2- (1,3-dioxolanyl) methyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one; and 5 -(2- (methoxy) ethyl) -7-fluoro-5-trifluoromethyl-5,10-dihydrobenzo [b] -1,7-naphthyridin-1 (2H) -one. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating HIV infection, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (A) a compound according to one of claims 1 to 8, and (b) a compound selected from the group consisting of an HIV reverse transcriptase inhibitor, an HIV protease inhibitor, a fusion inhibitor and a CCR-5 inhibitor. A method for treating HIV infection, comprising administering to a patient in need thereof a combination of at least one therapeutically effective amount. The HIV reverse transcriptase inhibitor is AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC, delavirdine, efavirenz, nevirapine, Ro18,893, trovirdin, MKC-442, HBY097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782. RD4-2020, MEN10979, AG1549 (S1153), TMC-120, TMC-125, calanolide A, and PMPA, wherein the HIV protease inhibitor is saquinavir, ritonavir, indinavir, amplenavir, nelfinavir, Parinavir, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD173606, PD177298, PD178390, PD17 392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, VX-175, MK-944, and VX-478, and the CCR-5 inhibitor is TAK-779 (Takeda) , SC-351125 (SCH-C, Schering), and SCH-D (Schering), and the fusion inhibitor is selected from T-20 and T1249. 13. The method of claim 12, wherein the reverse transcriptase inhibitor is selected from the group consisting of AZT, efavirenz and 3TC, and the protease inhibitor is selected from the group consisting of saquinavir, ritonavir, nelfinavir, and indinavir. 14. The method according to claim 13, wherein the reverse transcriptase inhibitor is AZT. 14. The method according to claim 13, wherein the protease inhibitor is indinavir. At least one therapeutically effective amount of at least one compound selected from the group consisting of (a) a compound according to one of claims 1 to 8 and (b) a compound selected from the group consisting of HIV reverse transcriptase inhibitors and HIV protease inhibitors. A pharmaceutical kit useful for treating HIV infection, which is contained in a sterile container. A compound according to one of claims 1 to 8 which is therapeutically useful. Use of a compound according to one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the treatment of HIV infection. Formula (I):

[Where,
A is

A cyclic group selected from
P is O or S;
R ^b is H, F, Cl, Br, I, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkenyl, C _1-4 alkynyl, C _1-4 alkyl-O—, or C _1-4 alkyl-NH—. And;
W is N or CR ³ ;
X is N or CR ^3a ;
Y is N or CR ^3b ;
Z is N or CR ^3c ;
Provided that when two of W, X, Y and Z are N, the remainder is other than N;
R ¹ is selected from C _1-3 alkyl and cyclopropyl substituted with 0-7 halogen;
R ² is —R ^2c , —OR ^2c , —OCHR ^2a R ^2b , —OCH ₂ CHR ^2a R ^2b , —O (CH ₂ ) ₂ CHR ^2a R ^2b , —OCHR ^2a C (R ^2a ) = C (R ^2b ) ) ₂ , —OCHR ^2a C (R ^2a ) = C (R ^2b ) ₂ , —OCHR ^2a C≡C—R ^2b , —SR ^2c , —SCHR ^2a R ^2b , —SCH ₂ CHR ^2a R ^2b , —S ( CH ₂ ) ₂ CHR ^2a R ^2b , —SCHR ^2a C (R ^2a ) = C (R ^2b ) ₂ , —SCHR ^2a C (R ^2a ) = (R ^2b ) ₂ , —SCHR ^2a C≡C—R ^2b , ^{-NR 2a R 2c, -NHCHR 2a R} 2b, -NHCH 2 CHR 2a R 2b, -NH (CH 2) 2 CHR 2a R 2b, -NHCHR 2a C (R 2a) = C (R 2b) ₂ , -NHCHR ^2a C (R ^2a ) = (R ^2b ) ₂ , and -NHCHR ^2a C≡CR ^2b ;
R ^2a is selected from H, CH ₃ , CH ₂ CH ₃ , CH (CH ₃ ) ₂ , and CH ₂ CH ₂ CH ₃ ;
R ^2b is H or R ^2c ;
Methyl R ^2c is substituted with 0-3 ^{R 3f,} 0-2 _{C 1-6} alkyl substituted with ^{R 4,} _{C 2-5} alkenyl substituted with 0-2 ^{R 4,} 0-1 _{C 2-5} alkynyl substituted with ^{R 4,} 0-2 ^{R 3d} _{C 3-6} cycloalkyl substituted with phenyl substituted with 0-2 ^{R 3d,} and O , N, and S selected from a 3-6 membered heterocyclic system containing 1-3 heteroatoms and substituted with 0-2 R ^3d ;
Or a group —NR ^2a R ^2c represents a 4- to 7-membered cyclic amine in which 0 to 1 carbon atom is substituted with O or NR ⁵ ,
R ³ is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, —C (O) R ⁶ , —NHC (O) R ⁷ , —NHC (O) NR ⁵ R ^5a , —NHSO ₂ R ¹⁰ , —SO ₂ NR ⁵ R ^5a , and 1 to 4 selected from O, N, and S Selected from 5 to 6 membered heteroaromatic rings containing a heteroatom of
R ^3a is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, —C (O) R ⁶ , —NHC (O) R ⁷ , —NHC (O) NR ⁵ R ^5a , —NHSO ₂ R ¹⁰ , —SO ₂ NR ⁵ R ^5a , and 1 to 4 selected from O, N, and S Selected from 5 to 6 membered heteroaromatic rings containing a heteroatom of
Or R ³ and R ^3a together form —OCH ₂ O—;
R ^3b is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, —C (O) ^{R 6, -NHC (O) R} 7, -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
Or R ^3a and R ^3b together form —OCH ₂ O—;
R ^3c is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, —C (O) ^{R 6, -NHC (O) R} 7, -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
Or R ^3b and R ^3c together form —OCH ₂ O—;
R ^3d is each independently H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN ^{, -C (O) R 6,} -NHC (O) R 7, -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
R ^3e is each independently H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN ^{, -C (O) R 6,} -NHC (O) R 7, -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
R ^3f is each independently H, F, Cl, Br, I, C _1-4 alkyl, —OH, —O—R ¹¹ , —O—C ₃ substituted with 0 to 2 R ^3e. _-10 carbocyclic group, OCF ₃ , —O (CO) —R ¹³ , —OS (O) ₂ —C _1-4 alkyl, —NR ¹² R ^12a , —C (O) R ¹³ , —NHC (O) R ¹³ , selected from —NHSO ₂ R ¹⁰ , and —SO ₂ NR ¹² R ^12a ;
R ⁴ is H, F, Cl, Br, I, 0~2 amino _{C 1-6} alkyl substituted with ^{R 3e,} 0 to 2 amino _{C 3-10} carbon ring group substituted by ^{R 3e,} 0 Phenyl substituted with ^５5 R ^3e , and 5-10 membered heteroatom containing 1-3 heteroatoms selected from O, N and S and substituted with 0-2 R ^3e Selected from a ring system;
R ⁵ and R ^5a are independently selected from H and C _1-4 alkyl;
Or R ⁵ and R ^5a are joined together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- to 6-membered ring containing 0 to 1 O or N atom;
R ⁶ is selected from H, OH, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, and NR ⁵ R ^5a ;
R ⁷ is selected from H, C _1-3 alkyl, and C _1-3 alkoxy;
R ⁸ is H, (C _1-6 alkyl) carbonyl, C _1-6 alkoxy, (C _1-4 alkoxy) carbonyl, C _6-10 aryloxy, (C _6-10 aryl) oxycarbonyl, (C _{6- 10} aryl) _{methylcarbonyl, (C 1-4} alkyl) carbonyloxy _{(C 1-4} alkoxy) _{carbonyl, C 6-10} arylcarbonyloxy _{(C 1-4} alkoxy) _{carbonyl, C 1-6} alkylaminocarbonyl, phenylamino Selected from carbonyl, phenyl (C _1-4 alkoxy) carbonyl, and NR ⁵ R ^5a (C _1-6 alkyl) carbonyl;
R ⁹ is selected from H, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkenyl, and C _1-4 alkynyl;
R ¹⁰ is selected from C _1-4 alkyl and phenyl;
R ¹¹ is C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-6 cycloalkyl-substituted C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, substituted with 0 to 2 R ^3e Selected from a C _3-6 carbocyclic group;
R ¹² and R ^12a are independently selected from H, C _1-6 alkyl, and a C _3-6 carbocyclic group substituted with 0-2 R ^3e ;
Or R ¹² and R ^12a combine to form a 4- to 7-membered heterocycle;
R ¹³ is H, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, —O—C _2-6 alkenyl, —O—C _{2- 6} alkynyl, NR ¹² R ^12a , a C _3-6 carbocyclic group, and a —O—C _3-6 carbocyclic group]
Or a stereoisomer or a mixture of stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Formula (I):

[Where,
A is

A cyclic group selected from
P is O or S;
R ^b is H, F, Cl, Br, I, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkenyl, C _1-4 alkynyl, C _1-4 alkyl-O—, or C _1-4 alkyl-NH—. And;
W is N or CR ³ ;
X is N or CR ^3a ;
Y is N or CR ^3b ;
Z is N or CR ^3c ;
Provided that when two of W, X, Y and Z are N, the remainder is other than N;
R ¹ is selected from C _1-3 alkyl and cyclopropyl substituted with 0-7 halogen;
R ² is —R ^2c , —OR ^2c , —OCHR ^2a R ^2b , —OCH ₂ CHR ^2a R ^2b , —O (CH ₂ ) ₂ CHR ^2a R ^2b , —OCHR ^2a C (R ^2a ) = C (R ^2b ) ) ₂ , —OCHR ^2a C (R ^2a ) = C (R ^2b ) ₂ , —OCHR ^2a C≡C—R ^2b , —SR ^2c , —SCHR ^2a R ^2b , —SCH ₂ CHR ^2a R ^2b , —S ( CH ₂ ) ₂ CHR ^2a R ^2b , -SCHR ^2a C (R ^2a ) = C (R ^2b ) ₂ , -SCHR ^2a C (R ^2a ) = (R ^2b ) ₂ , -SCHR ^2a C≡C-R ^2b , ^{-NR 2a R 2c, -NHCHR 2a R} 2b, -NHCH 2 CHR 2a R 2b, -NH (CH 2) 2 CHR 2a R 2b, -NHCHR 2a C (R 2a) = C (R 2b) ₂ , -NHCHR ^2a C (R ^2a ) = (R ^2b ) ₂ , and -NHCHR ^2a C≡CR ^2b ;
R ^2a is selected from H, CH ₃ , CH ₂ CH ₃ , CH (CH ₃ ) ₂ , and CH ₂ CH ₂ CH ₃ ;
R ^2b is H or R ^2c ;
R ^2c is substituted with 0-2 ^{R 4} _{C 1-6} alkyl, _{C 2-5} alkenyl substituted with 0-2 ^{R 4,} _{C 2} substituted with 0-1 ^{R 4} _-5 alkynyl, 1-3 groups selected from the 0-2 _{C 3-6} cycloalkyl substituted with ^{R 3d,} phenyl substituted with 0-2 ^{R 3d,} and O, N, and S Selected from a 3 to 6 membered heterocyclic system containing a heteroatom and substituted with 0 to 2 R ^3d ;
Or a group —NR ^2a R ^2c represents a 4- to 7-membered cyclic amine in which 0 to 1 carbon atom is substituted with O or NR ⁵ ,
R ³ is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, —C (O) R ⁶ , —NHC (O) R ⁷ , —NHC (O) NR ⁵ R ^5a , —NHSO ₂ R ¹⁰ , —SO ₂ NR ⁵ R ^5a , and 1 to 4 selected from O, N, and S Selected from 5 to 6 membered heteroaromatic rings containing a heteroatom of
R ^3a is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, —C (O) R ⁶ , —NHC (O) R ⁷ , —NHC (O) NR ⁵ R ^5a , —NHSO ₂ R ¹⁰ , —SO ₂ NR ⁵ R ^5a , and 1 to 4 selected from O, N, and S Selected from 5 to 6 membered heteroaromatic rings containing a heteroatom of
Or R ³ and R ^3a together form —OCH ₂ O—;
R ^3b is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, —C (O) ^{R 6, -NHC (O) R} 7, -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
Or R ^3a and R ^3b together form —OCH ₂ O—;
R ^3c is H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN, —C (O) ^{R 6, -NHC (O) R} 7, -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
Or R ^3b and R ^3c together form —OCH ₂ O—;
R ^3d is each independently H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN ^{, -C (O) R 6,} -NHC (O) R 7, -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
R ^3e is each independently H, C _1-4 alkyl, —OH, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , F, Cl, Br, I, —NR ⁵ R ^5a , —NO ₂ , —CN ^{, -C (O) R 6,} -NHC (O) R 7, -NHC (O) NR 5 R 5a, -NHSO 2 R 10, and selected from _-SO 2 ^NR 5 ^{R 5a;}
R ⁴ is ^{H, R 3d F, Cl,} Br, I, 0~2 amino _{C 1-6} alkyl substituted with ^{R 3e,} 0 to 2 amino _{C 3-10} carbon ring group substituted by ^{R 3e} , 0-5 phenyl substituted with ^{R 3e,} and O, N, and 1-3 5-10 membered substituted with 0-2 ^{R 3e} includes a heteroatom selected from S Selected from the heterocyclic system;
R ⁵ and R ^5a are independently selected from H and C _1-4 alkyl;
Or R ⁵ and R ^5a are joined together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- to 6-membered ring containing 0 to 1 O or N atom;
R ⁶ is selected from H, OH, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, and NR ⁵ R ^5a ;
R ⁷ is selected from H, C _1-3 alkyl, and C _1-3 alkoxy;
R ⁸ is H, (C _1-6 alkyl) carbonyl, C _1-6 alkoxy, (C _1-4 alkoxy) carbonyl, C _6-10 aryloxy, (C _6-10 aryl) oxycarbonyl, (C _{6- 10} aryl) _{methylcarbonyl, (C 1-4} alkyl) carbonyloxy _{(C 1-4} alkoxy) _{carbonyl, C 6-10} arylcarbonyloxy _{(C 1-4} alkoxy) _{carbonyl, C 1-6} alkylaminocarbonyl, phenylamino Selected from carbonyl, phenyl (C _1-4 alkoxy) carbonyl, and NR ⁵ R ^5a (C _1-6 alkyl) carbonyl;
R ⁹ is selected from H, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkenyl, and C _1-4 alkynyl;
R ¹⁰ is selected from C _1-4 alkyl and phenyl]
Or a stereoisomer or a mixture of stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.