CN1464878A

CN1464878A - 用作hiv逆转录酶抑制剂的三环2－吡啶酮化合物

Info

Publication number: CN1464878A
Application number: CN01815629A
Authority: CN
Inventors: J·D·罗杰斯; H·王; M·帕特尔; A·阿瓦尼蒂斯; A·J·科库扎
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 2000-07-20
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2003-12-31
Also published as: YU3203A; AR031861A1; SK392003A3; IL153683A0; US6596729B2; KR20030065454A; NO20030248D0; EP1303515A2; WO2002008226A3; BR0112606A; EE200300027A; SI21139A; CA2418194A1; AU2001280641A1; US20020107261A1; IS6690A; WO2002008226A2; NO20030248L; LT2003003A; MXPA03000434A

Abstract

本发明涉及式(I)的三环2－吡啶酮化合物或它们的立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐，它们可用作HIV逆转录酶抑制剂，本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物和试剂盒以及采用它们治疗病毒感染的方法或者将它们用作测定标准或试剂。

Description

用作HIV逆转录酶抑制剂的三环2-吡啶酮化合物

发明领域

本发明涉及用作HIV逆转录酶抑制剂的三环吡啶酮化合物、含有此类化合物的药物组合物和药剂盒、采用它们治疗病毒感染的方法或将它们用作测定标准品或试剂、制备此类三环化合物的中间体和方法。

发明背景

两种不同的逆转录病毒即人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)均在病因学上与免疫抑制性疾病-获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关。HIV血清反应阳性的个体最初并无症状，但通常会发展为AIDS相关的综合征(ARC)、随后发展为AIDS。受影响的个体呈现严重的免疫抑制，该种免疫抑制使这些个体变得虚弱并最终导致致命的机会性感染。

AIDS是由于HIV-1或HIV-2病毒经过其复杂的病毒生命周期所产生的结果。病毒体的生命周期涉及到病毒体通过病毒体保护层表面的糖蛋白与淋巴细胞的CD4糖蛋白的结合而将其本身粘附于宿主人T-4淋巴免疫细胞上。一旦粘附后，病毒体则脱除其糖蛋白层、穿过宿主细胞的细胞膜并脱除RNA层。为逆转录酶的病毒体酶指导RNA转录为单链DNA的加工过程。病毒RNA降解并产生第二条DNA链。新产生的双链DNA整合人细胞基因，这些基因被用于病毒复制。

RNA聚合酶转录整合的病毒DNA为病毒mRNA。病毒RNA被转译为前体gag-pol融合多蛋白。然后HIV蛋白酶裂解多蛋白产生成熟的病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶负责调节裂解级联反应，从而使病毒颗粒成熟为完全感染性的病毒。

杀死入侵病毒体的典型的人免疫系统反应由于病毒感染并杀死免疫系统T细胞而负担加重。此外，用于产生新的病毒体颗粒的病毒逆转录酶并不是非常具有特异性的，因此引起转录错误，这些错误导致病毒保护层表面的糖蛋白发生连续不断的变化。因为特异性产生的抗一种糖蛋白的抗体不能用于抗另外一种糖蛋白，所以这种特异性的缺乏导致免疫系统有效性降低，因此导致可以有效抗病毒的抗体的数目减少。病毒继续复制，同时免疫反应系统继续衰弱。在大多数情况下，如果没有治疗手段的介入，那么HIV将引起宿主免疫系统衰弱，从而产生机会感染。如果不给予抗病毒药、免疫调节剂或两者，那么必然导致死亡。

在HIV的生命周期中，至少存在三个关键点，它们可以作为抗病毒药的作用目标：(1)病毒体与T-4淋巴细胞或巨噬细胞最初的粘附点，(2)病毒RNA转录为病毒DNA(逆转录酶，RT)，和(3)HIV蛋白酶进行的gag-pol蛋白的加工过程。

在第二个关键点即病毒RNA转录为病毒DNA的过程对病毒进行抑制提供了大量的目前用于治疗AIDS的治疗方法。由于病毒体基因是在RNA中编码的并且宿主细胞仅转录DNA，因此要是病毒体复制，必须发生上述转录。通过采用阻断逆转录酶完成病毒DNA的形成，可以阻止HIV-1的复制。

人们已经开发了大量干扰病毒复制的化合物来治疗AIDS。如核苷类似物，诸如3’-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶(AZT)、2’，3’-二脱氧胞嘧啶(ddC)、2’，3’-二脱氧胸腺嘧啶(d4T)、2’，3’-二脱氧次黄嘌呤(ddI)和2’，3’-二脱氧-3’-硫杂-胞嘧啶(3TC)等均可以在逆转录酶(RT)阶段在某种情况下相对有效地阻止HIV复制。

一个非常活跃的研究领域是发现非核苷HIV逆转录酶抑制剂(NNRTI)。例如，人们发现某些苯并噁嗪酮和喹唑啉酮可以有效抑制HIV逆转录酶，因此可以用于预防或治疗HIV感染并治疗AIDS。

U.S.5,874,430描述了用于治疗HIV的苯并噁嗪酮类非核苷逆转录酶抑制剂。U.S.5,519,021描述了具有下式的苯并噁嗪酮类非核苷逆转录酶抑制剂：

其中X为卤素，Z可为O。

EP 0,530,994和WO 93/04047描述了具有下式(A)的喹唑啉酮类HIV逆转录酶抑制剂：

其中G为各种基团，R³和R⁴可为H，Z可为O，R²可为未取代的烷基、未取代的链烯基、未取代的炔基、未取代的环烷基、未取代的杂环和任选取代的芳基，且R¹可为各种基团，包括取代的烷基。

WO 95/12583也描述了式A的HIV逆转录酶抑制剂。在该公开物中，G为各种基团，R³和R⁴可为H，Z可为O，R²为取代的链烯基或取代的炔基，且R¹为环烷基、炔基、链烯基或氰基。WO 95/13273中介绍了WO 95/12583中的一种化合物(S)-(-)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4((2-吡啶)乙炔基)-2(1H)-喹唑啉酮的合成方法。

制备上述描述的喹唑啉酮的合成方法可详见下列参考文献：Houpis等的Tetr.Lett.1994，35(37)，6811-6814；Tucker等的J.Med.Chem.1994，37，2437-2444；和Huffman等的J.Org.Chem.1995，60，1590-1594。

DE 4,320,347介绍了具有下式的喹唑啉酮化合物：

其中R为苯基、碳环或杂环。但是，这类化合物不属于本发明化合物的一部分。

尽管目前的逆转录酶抑制剂取得了成功，但是人们发现HIV患者对于一种给定的抑制剂会逐渐产生抗性。因此，人们的一个重大需要是开发另外的进一步对抗HIV感染的抑制剂。

发明概述

因此，本发明的一个目的是提供新的逆转录酶抑制剂。

本发明的另一个目的是提供治疗HIV感染的新方法，该方法包括给予需要此类治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物，包括这些化合物的药学上可接受的盐。

本发明的再一个目的是提供治疗HIV感染的新方法，该方法包括给予需要此类治疗的宿主治疗有效量的下列物质：(a)一种本发明的化合物，和(b)一种或多种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。

本发明的另外一个目的是提供具有逆转录酶抑制活性的药物组合物，该组合物包括药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

提供新的用于治疗中的三环类2-吡啶酮化合物是本发明的另一个目的。

提供新的三环类2-吡啶酮化合物在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途是本发明的另一个目的。

申请人通过发现了下面的式(I)化合物(包括它们的立体异构体、立体异构体混合物、复合物、前体药物和药学上可接受的盐)达到了所有这些目的以及在下面详细说明中显而易见的其他目的，这些化合物为有效的逆转录酶抑制剂，式(I)如下：

其中R¹、R²、R⁸、A、W、X、Y和Z与下面的定义相同。

优选实施方案的详细描述

[1]因此，在一个实施方案中，本发明提供新的式(I)化合物或它们的立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐：

其中：

A为选自下列的环：

和

P为O或S；

每次出现时，R^b均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CN、C_1-4烷基、C_1-4链烯基、C_1-4炔基、C_1-4烷基-O-、或C_1-4烷基-NH-、NH₂；

每次出现时，R^c均独立选自：H、C_1-4烷基、C_1-4链烯基和C_1-4炔基；

W为N或CR³；

X为N或CR^3a；

Y为N或CR^3b；

Z为N或CR^3c；

前提是如果W、X、Y和Z之中有两个为N，那么其余不是N；

R¹选自：被0-9个卤素取代的C_1-4烷基、环丙基、羟基甲基和CN；

R²选自：被0-3个R^3f取代的甲基、被0-2个R⁴取代的C_1-6烷基、C_2-6卤代烷基、被0-2个R⁴取代的C_2-5链烯基、被0-1个R⁴取代的C_2-5炔基、被0-2个R^3d取代的C_3-6环烷基、被0-2个R^3d取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S杂原子且被0-2个R^3d取代的3-6元杂环环系；

R³选自：H、C_1-4烷基、-OH、C_1-4烷氧基、OCF₃、CF₃、F、Cl、Br、I、-(CH₂)_tNR⁵R^5a、-NO₂、-CN、-C(O)R⁶、-(CH₂)_tNHC(O)R⁷、-(CH₂)_tNHC(O)NR⁵R^5a、-NHSO₂R¹⁰、-S-C_1-4烷基、-S(O)C_1-4烷基、-S(O)₂C_1-4烷基、-SO₂NR⁵R^5a和含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环；

R^3a选自：H、C_1-4烷基、-OH、C_1-4烷氧基、OCF₃、CF₃、F、Cl、Br、I、-(CH₂)_tNR⁵R^5a、-NO₂、-CN、-C(O)R⁶、-(CH₂)_tNHC(O)R⁷、-(CH₂)_tNHC(O)NR⁵R^5a、-NHSO₂R¹⁰、-S-C_1-4烷基、-S(O)C_1-4烷基、-S(O)₂C_1-4烷基、-SO₂NR⁵R^5a和含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环；

或者，R³和R^3a一起形成-OCH₂O-；

R^3b选自：H、C_1-4烷基、-OH、C_1-4烷氧基、OCF₃、F、Cl、Br、I、-NR⁵R^5a、-NO₂、-CN、-C(O)R⁶、-NHC(O)R⁷、-NHC(O)NR⁵R^5a、-NHSO₂R¹⁰和-SO₂NR⁵R^5a；

或者，R^3a和R^3b一起形成-OCH₂O-；

R^3c选自：H、C_1-4烷基、-OH、C_1-4烷氧基、OCF₃、F、Cl、Br、I、-NR⁵R^5a、-NO₂、-CN、-C(O)R、-NHC(O)R⁷、-NHC(O)NR⁵R^5a、-NHSO₂R¹⁰和-SO₂NR⁵R^5a；

或者，R^3b和R^3c一起形成-OCH₂O-；

每次出现时，R^3d均独立选自：H、C_1-4烷基、-OH、C_1-4烷氧基、OCF₃、F、Cl、Br、I、-NR⁵R^5a、-NO₂、-CN、-C(O)R⁶、-NHC(O)R⁷、-NHC(O)NR⁵R^5a、-NHSO₂R¹⁰和-SO₂NR⁵R^5a；

每次出现时，R^3e均独立选自：H、C_1-4烷基、-OH、C_1-4烷氧基、OCF₃、F、Cl、Br、I、-NR⁵R^5a、-NO₂、-CN、-C(O)R⁶、-NHC(O)R⁷、-NHC(O)NR⁵R^5a、-NHSO₂R¹⁰和-SO₂NR⁵R^5a；

每次出现时，R^3f均独立选自：H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、CN、-OH、-O-R¹¹，OCF₃、-O(CO)-R¹³、-OS(O)₂C_1-4烷基、-NR¹²R^12a、-C(O)R¹³、-NHC(O)R¹³、-SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、-NHSO₂R¹⁰和-SO₂NR¹²R^12a；

R⁴选自：H、F、Cl、Br、I、被0-2个R^3e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^3e取代的C_3-10碳环、被0-5个R^3e取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S杂原子且被0-2个R^3e取代的5-10元杂环环系；

R⁵和R^5a独立选自H和C_1-4烷基；

或者，R⁵和R^5a与它们所连接的氮一起形成含有0-1个O或N原子的5-6元环；

R⁶选自：H、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和NR⁵R^5a；

R⁷选自：H、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；

R⁸选自：H、(C_1-6烷基)羰基、C_1-6烷氧基、(C_1-4烷氧基)羰基、C_6-10芳基氧基、(C_6-10芳基)氧基羰基、(C_6-10芳基)甲基羰基、(C_1-4烷基)羰基氧基(C_1-4烷氧基)羰基、C_6-10芳基羰基氧基(C_1-4烷氧基)羰基、C_1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C_1-4烷氧基)羰基和NR⁵R^5a(C_1-6烷基)羰基；

R⁹选自：H、C_1-4烷基、C_1-4链烯基、C_1-4炔基、(C_1-6烷基)羰基、C_1-6烷氧基、(C_1-4烷氧基)羰基、C_6-10芳基氧基、(C_6-10芳基)氧基羰基、(C_6-10芳基)甲基羰基、(C_1-4烷基)羰基氧基(C_1-4烷氧基)羰基、C_6-10芳基羰基氧基(C_1-4烷氧基)羰基、C_1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C_1-4烷氧基)羰基和NR⁵R^5a(C_1-6烷基)羰基；

R¹⁰选自：C_1-4烷基和苯基；

R¹¹选自：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、被0-2个R^3e取代的C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、被0-2个R^3e取代的C_3-6碳环；

R¹²和R^12a独立选自H、C_1-6烷基、被0-2个R^3e取代的C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基和被0-2个R^3e取代的C_3-6碳环；

或者，R¹²和R^12a结合形成4-7元杂环；

R¹³选自：H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、-O-C_2-6链烯基、-O-C_2-6炔基、NR¹²R^12a、C_3-6碳环和-O-C_3-6碳环；且

t选自：0和1。

[2]在一个优选的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：

R²选自：被0-3个R^3f取代的甲基、被0-2个R⁴取代的C_1-5烷基、被0-2个R⁴取代的C_2-5链烯基、被0-1个R⁴取代的C_2-5炔基、被0-2个R^3d取代的C_3-6环烷基、被0-2个R^3d取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S杂原子且被0-2个R^3d取代的3-6元杂环环系；其中所述杂环环系选自：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基和1，3-二氧杂环己烷基；

在每次出现时，R³和R^3a均独立选自：H、C_1-4烷基、OH、C_1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、-CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷、NHC(O)NR⁵R^5a和含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环；

或者，R³和R^3a一起形成-OCH₂O-；

在每次出现时，R^3b和R^3c均独立选自：H、C_1-4烷基、OH、C_1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、-CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；

或者，R^3a和R^3b一起形成-OCH₂O-；

R⁴选自：H、Cl、F、被0-2个R^3e取代的C_1-4烷基、被0-2个R^3e取代的C_3-6碳环、被0-5个R^3e取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S的杂原子且被0-2个R^3e取代的5-6元杂环环系；

R⁵和R^5a独立选自H、CH₃和C₂H₅；

R⁶选自：H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；且

R⁷选自：CH₃、C₂H₅、CH(CH₃)₂、OCH₃、OC₂H₅和OCH(CH₃)₂。

[3]在另一个优选的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：

P为O；

环A为：

或

每次出现时，R^b均独立选自H、F、Cl和Br、C_1-4烷基、CN、C_1-4烷基-NH-、NH₂；

R^c选自：H和甲基；

W为CR³；

X为CR^3a；

Y为CR^3b；

Z为CR^3c；

R¹选自：CF₃、C₂F₅、CHF₂、CH₂F和环丙基；

R²选自：被0-3个R^3f取代的甲基、被0-2个R⁴取代的C_1-3烷基、被0-2个R⁴取代的C_2-3链烯基、被0-1个R⁴取代的C_2-3炔基和被0-2个R^3d取代的C_3-6环烷基；

在每次出现时，R³、R^3a、R^3b和R^3c均独立选自：H、C_1-3烷基、OH、C_1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、-CN、-C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；

或者，R³和R^3a一起形成-OCH₂O-；

在每次出现时，R^3e均独立选自：H、C_1-4烷基、-OH、C_1-4烷氧基、OCF₃、F、Cl、-NR⁵R^5a、-C(O)R⁶和-SO₂NR⁵R^5a；

每次出现时，R^3f均独立选自：H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、CN、-OH、-O-R¹¹、-O(CO)-R¹³、-SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹和-NR¹²R^12a；

R⁴选自：H、Cl、F、被0-1个R^3e取代的C_1-4烷基、被0-2个R^3e取代的C_3-5碳环、被0-2个R^3e取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S的杂原子且被0-1个R^3e取代的5-6元杂环环系；所述杂环环系选自：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基和1，3-二氧杂环己烷基；

R⁵和R^5a独立选自H、CH₃和C₂H₅；

R⁶选自：H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；

R⁷选自：CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；

R⁸为H；

R⁹选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基；

R¹¹选自：甲基，乙基、丙基、i-丙基、丁基、i-丁基、t-丁基和被0-2个R^3e取代的C_3-6碳环，其中所述C_3-6碳环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基；且

R¹²和R^12a独立选自H、甲基、乙基、丙基、i-丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、和被0-2个R^3e取代的C_3-6碳环，其中所述C_3-6碳环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。

[4]在另一个优选的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：

R²选自：被0-3个R^3f取代的甲基、被1个R⁴取代的C_1-3烷基、被1个R⁴取代的C_2-3链烯基和被1个R⁴取代的C_2-3炔基；

在每次出现时，R³、R^3a、R^3b和R^3c均独立选自：H、C_1-3烷基、OH、C_1-3烷氧基、F、Cl、NR⁵R^5a、NO₂、-CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；

或者，R³和R^3a一起形成-OCH₂O-；

在每次出现时，R^3c均独立选自：CH₃、-OH、OCH₃、OCF₃、F、Cl和-NR⁵R^5a；

每次出现时，R^3f均独立选自：H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、-OH、CN、-O-R¹¹、O(CO)-R¹³、-NR¹²R^12a、-SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹和-OS(O)₂甲基；

R⁴选自：H、Cl、F、CH₃、CH₂CH₃、被0-1个R^3e取代的环丙基、被0-1个R^3e取代的1-甲基-环丙基、被0-1个R^3e取代的环丁基、被0-2个R^3e取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S的杂原子且被0-1个R^3e取代的5-6元杂环环系；所述杂环环系选自：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基和1，3-二氧杂环己烷基；

R⁵和R^5a独立选自H、CH₃和C₂H₅；

R⁶选自：H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；

R⁷选自：CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；

R⁹选自H和甲基。

[5]在另一个优选的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：

R²选自：被0-2个R^3f取代的甲基、被0-2个R⁴取代的甲基、被0-2个R⁴取代的乙基、被0-2个R⁴取代的丙基、被0-2个R⁴取代的乙烯基、被0-2个R⁴取代的1-丙烯基、被0-2个R⁴取代的2-丙烯基、被0-2个R⁴取代的乙炔基、被0-2个R⁴取代的1-丙炔基、被0-2个R⁴取代的2-丙炔基和被0-1个R^3d取代的环丙基；

在每次出现时，R^3e均独立选自：CH₃、-OH、OCH₃、OCF₃、F、Cl和-NR⁵R^5a；

R⁵和R^5a独立选自H、CH₃和C₂H₅；

R⁶选自：H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；

R⁷选自：CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；

R⁸为H。

[6]在另一个优选的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：

R¹选自：甲基、乙基、丙基、i-丙基、丁基、环丙基、CF₃，CF₂CH₃、CN和羟基甲基；

R²选自：被0-2个R^3f取代的甲基、被0-2个R⁴取代的甲基、被0-2个R⁴取代的乙基、被0-1个R⁴取代的丙基、被0-2个R⁴取代的乙烯基、被0-2个R⁴取代的1-丙烯基、被0-2个R⁴取代的2-丙烯基、被0-2个R⁴取代的乙炔基、被0-2个R⁴取代的1-丙炔基；

R³、R^3b和R^3c为H；

R^3e为CH₃；

在每次出现时，R^3f均独立选自H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、CN、-OH、-O-R¹¹、-SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹和-NR¹²R^12a；

R⁴选自：H、被0-1个R^3e取代的环丙基和含有1-3个选自O、N和S的杂原子且被0-1个R^3e取代的5-6元杂环环系；所述杂环环系选自：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基和1，3-二氧杂环己烷基；

R¹²和R^12a独立选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基，以及被0-2个R^3e取代的C_3-6碳环，其中所述C_3-6碳环选自环丙基。

[7]本发明优选的化合物为其中所述化合物为式(Ic)的化合物：

[8]本发明优选的化合物包括这样的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自如表1所示的化合物。

1.7-氟-2-甲基-5-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

2.5-(2-环丙基乙炔基)-7-氟-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

3.7-氟-5-丙基-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

4.5-丁基-7-氟-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

5.7-氟-5-(4-氟苯基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

6.7-氟-5-(2-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

7.7-氟-5-(异丙基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

8.7-氟-5-(3-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

9.7-氟-5-(4-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

10.7-氟-5-(3-丙炔基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

11.7-氟-5-(2-吡啶基乙炔基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

12.7-氟-5-(2-(2-吡啶基)乙基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

13.3-氯-7-氟-5-丙基-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

14.7-氟-5-(3-丙烯基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

15.5-(2-环丙基乙基)-7-氟-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

16.7-氟-5-(乙炔基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

17.7-氟-5-(2-乙氧基乙基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

18.5-丁基-7-氯-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

19.7-氯-5-(2-吡啶基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

20.7-氯-5-(2-环丙基乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

21.7-氯-5-环丙基乙炔基-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

22.7-氯-5-(N-环丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

23.7-氯-5-羟基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

24.7-氯-3-甲基-5-(2-吡啶基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

25.7-氯-5-(2-环丙基乙基)-3-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

26.7-氯-5-(n-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

27.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

28.7-氯-5-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

29.7-氯-5-(i-丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

30.7-氯-5-(N-甲基-N-i-丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

31.7-氯-5-(环丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

32.7-氯-5-(n-丙基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

33.7-氯-5-(环丁基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

34.7-氯-5-(i-丁基氨基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

35.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

36.7-氰基-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

37.7-氰基-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

38.7-氯-5-(环丙硫基(sulfanyl)甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

39.7-氯-5-(环丙烷亚磺酰基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

40.7-氯-5-(t-丁基亚磺酰基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

41.7-氯-5-(甲基硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

42.7-氯-5-(乙硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

43.7-氯-5-(i-丙硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

44.7-氟-5-(i-丙硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

45.7-氯-5-(t-丁硫基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

46.7-氯-5-(环丙基甲氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

47.7-氯-5-(环丁氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

48.5-(环丁氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

49.5-(环丙基甲氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

50.7-氯-3-甲基-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

51.7-氯-3-甲基-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

52.7-氰基-3-甲基-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

53.7-氯-2-甲基-5-(i-丙氧基甲基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

54.3，7-二氯-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

55.4，7-二氯-5-(n-丁基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

56.7-氯-5-(乙氧基乙基)-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

57.7-氯-5-(n-丁基)-5-甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

58.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

59.7-氯-5-(n-丁基)-5-氰基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

60.7-氯-5-(n-丁基)-5-(羟基甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

61.7-氯-5-(n-丁基)-5-二氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

62.7-氯-5-(i-丙氧基甲基)-5-二氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

63.5-(n-丁基)-5-(1，1-二氟乙基)-7-氟-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

64.7-氯-5-(n-丁基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

65.7-氰基-5-(n-丁基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

66.7-氯-5-(乙氧基甲基)-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

67.5-(烯丙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

68.5-(2-甲基-1-丙烯基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

69.5-(1-丙炔基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

70.5-(氰基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

71.5-(2-(乙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

72.5-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

73.5-(2-(甲基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

74.5-(2-乙氧基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

75.5-(2-(i-丙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

76.5-(2-(二乙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

77.5-(2-(环丙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

78.5-(戊基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

79.5-(i-丁基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

80.5-(乙烯基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

81.5-(咪唑基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

82.5-(吡唑基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

83.5-(1，2，4-三唑基乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

84.5-(i-丙基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

85.5-(i-丙氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

86.5-(2-(甲基乙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

87.5-(2-(i-丙基乙基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

88.5-(2-(吡咯烷基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

89.5-(2-(甲氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

90.5-(i-丙氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

91.5-(3-戊基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

92.5-(二甲氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

93.5-(i-丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

94.5-(环丙基甲基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

95.5-(烯丙基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

96.5-((R)-仲-丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

97.5-((S)-仲-丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

98.5-(二乙氧基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

99.3-氯-5-(丙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

100.5-(丁基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

101.5-(2-(i-丙氧基)乙基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

102.5-(i-丙基氨基甲基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

103.5-(i-丙氧基甲基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

104.5-(2-乙氧基乙基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

105.5-(仲-丁基氨基甲基)-7-氟-2-甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

106.5-(环戊基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

107.5-(环丁基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

108.5-(二甲基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

109.5-(吡咯烷基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

110.5-(环丙基氨基甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

111.5-(2-(二甲氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

112.5-(2-(二乙氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

113.5-(2-(1，3-二氧戊环基)甲基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；和

114.5-(2-(甲氧基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮。

本发明还提供新药物组合物，包括药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

包括本发明的化合物的药物组合物和使用方法包括含有本发明的化合物、其立体异构体、立体异构体混合物、复合物、结晶形式、前体药物以及药学上可接受的盐的药物组合物和使用方法。

在一个实施方案中，本发明提供治疗HIV感染的方法，该方法包括给予需要此类治疗的宿主治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗HIV感染的方法，该方法包括联合给予需要此类治疗的宿主治疗有效量的下列物质：

(a)式(I)化合物；和

(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。

在再一个实施方案中，本发明提供治疗HIV感染的方法，该方法包括联合给予需要此类治疗的宿主治疗有效量的下列物质：

(a)式(I)化合物；和

(b)至少一种选自下列的化合物：HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、CCR-5抑制剂和融合抑制剂。

用于上述治疗HIV感染的优选的逆转录酶抑制剂选自：AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、地拉韦定、依非韦仑、奈韦拉平、Ro 18,893，trovirdine、MKC-442、HBY097、HBY1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、MEN 10979 AG1549(S1153)、TMC-120、TMC-125、Calanolide A和PMPA。在上述用于治疗HIV感染的方法中，优选的蛋白酶抑制剂选自：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、安普那韦、奈非那韦、palinavir、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、VX-175、MK-944和VX-478，所述CCR-5抑制剂选自：TAK-779(Takeda)、SC-351125(SCH-C，Schering)和SCH-D(Schering)，所述融合抑制剂选自：T-20和T1249。

在更优选的实施方案中，所述逆转录酶抑制剂选自：AZT，依非韦仑和3TC，且所述蛋白酶抑制剂选自：沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦和茚地那韦。

在还更优选的实施方案中，所述逆转录酶抑制剂为AZT。

在还更优选的实施方案中，所述蛋白酶抑制剂为茚地那韦。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗HIV感染的药用试剂盒，该试剂盒在一个或多个无菌容器内包括治疗有效量的下列物质：

(a)式(I)化合物；和

在另一个实施方案中，本发明提供新的三环类2-吡啶酮化合物在治疗中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供新的三环类2-吡啶酮化合物在制备HIV感染的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供其中环A为下式的化合物：

在另一个实施方案中，本发明提供其中R¹为CF₃、CF₂CH₃和CHF₂的化合物：

在另一个实施方案中，本发明提供其中R¹选自：CF₃、C₂F₅、CF₂CH₃、CHF₂、CH₂F和环丙基的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供其中R¹为甲基、乙基、丙基、i-丙基或丁基的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供其中R¹为CN或羟基甲基的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供其中R²选自下列基团的化合物：被0-3个R^3f取代的甲基、被0-2个R⁴取代的C_1-5烷基、被0-2个R⁴取代的C_2-5链烯基、被0-1个R⁴取代的C_2-5炔基、被0-2个R^3d取代的C_3-6环烷基、被0-2个R^3d取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S杂原子且被0-2个R^3d取代的3-6元杂环环系；其中所述杂环环系选自：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基和1，3-二氧杂环己烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供其中R²选自下列基团的化合物：被0-3个R^3f取代的甲基、被0-2个R⁴取代的C_1-3烷基、被0-2个R⁴取代的C_2-3链烯基、被0-1个R⁴取代的C_2-3炔基和被0-2个R^3d取代的C_3-6环烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供其中R²选自下列基团的化合物：被0-3个R^3f取代的甲基、被1个R⁴取代的C_1-3烷基、被1个R⁴取代的C_2-3链烯基和被1个R⁴取代的C_2-3炔基。

在另一个实施方案中，本发明提供其中R²选自下列基团的化合物：被0-2个R^3f取代的甲基、被0-2个R⁴取代的甲基、被0-2个R⁴取代的乙基、被0-2个R⁴取代的丙基、被0-2个R⁴取代的乙烯基、被0-2个R⁴取代的1-丙烯基、被0-2个R⁴取代的2-丙烯基、被0-2个R⁴取代的乙炔基、被0-2个R⁴取代的1-丙炔基、被0-2个R⁴取代的2-丙炔基和被0-1个R^3d取代的环丙基。

在另一个实施方案中，本发明提供其中R²选自下列基团的化合物：被0-2个R^3f取代的甲基、被0-2个R⁴取代的甲基、被0-2个R⁴取代的乙基、被0-1个R⁴取代的丙基、被0-2个R⁴取代的乙烯基、被0-2个R⁴取代的1-丙烯基、被0-2个R⁴取代的2-丙烯基、被0-2个R⁴取代的乙炔基、被0-2个R⁴取代的1-丙炔基。

在另一个实施方案中，R²选自：被0-2个R^3f取代的甲基、被0-2个R⁴取代的甲基和被0-2个R⁴取代的乙基。

在另一个实施方案中，R²为R^2c。

在另一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中在每次出现时，R^3f均独立选自：H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、CN、-OH、-O-R¹¹、-O(CO)-R¹³、-SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹和-NR¹²R^12a。

在另一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中在每次出现时，R^3f均独立选自：H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、-OH、CN、-O-R¹¹、-O(CO)-R¹³、-NR¹²R^12a、-SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)²R¹¹和-OS(O)₂甲基。

在另一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中在每次出现时，R^3f均独立选自：H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、CN、-OH、-O-R¹¹、-SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹和-NR¹²R^12a。

在另一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中R⁴选自：H、Cl、F、被0-2个R^3e取代的C_1-4烷基、被0-2个R^3e取代的C_3-6碳环、被0-5个R^3e取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S的杂原子且被0-2个R^3e取代的5-6元杂环环系。

在另一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中R⁴选自：H、Cl、F、被0-1个R^3e取代的C_1-4烷基、被0-2个R^3e取代的C_3-5碳环、被0-2个R^3e取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S的杂原子且被0-1个R^3e取代的5-6元杂环环系；所述杂环环系选自：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基和1，3-二氧杂环己烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中R⁴选自：H、Cl、F、CH₃、CH₂CH₃、被0-1个R^3e取代的环丙基、被0-1个R^3e取代的1-甲基-环丙基、被0-1个R^3e取代的环丁基、被0-2个R^3e取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S的杂原子且被0-1个R^3e取代的5-6元杂环环系；所述杂环环系选自：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基和1，3-二氧杂环己烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中R⁸为H。

在另一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中R⁹为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。

本发明可以包括其他的具体的形式，这些形式并不偏离本发明的精神或宗旨。本发明也包括本文中的优选的方面的组合。所以，可以理解可以将本发明的任何及所有的实施方案与其他实施方案相结合来说明本发明的另外的更优选的实施方案。而且，实施方案的任何因素均可以与任何及其他的所述实施方案中的因素相结合以说明另外的实施方案。

定义

可以理解，本发明的化合物含有不对称取代的碳原子，因此，可以以旋光活性或外消旋形式分离。本领域公知如何制备旋光活性形式，如通过外消旋形式的拆分或者通过采用旋光活性原料来合成。除特别指明具体的立体异构化学或异构体外，所有的手性、非对映体、外消旋形式以及结构的所有几何异构体形式均包括在本发明中。所示的或描述的化合物的所有互变异构体也是本发明的一部分。

在本文中，术语“三环类2-吡啶酮”包括化合物5，10-二氢-2H-苯并[b][1，7]二氮杂萘-1-酮，它们可以由式I代表。

本发明的方法可以在至少克数量级规模、千克规模、千克数量级规模或工业规模上实施。在本文中，克数量级规模指至少一种原料以10克或10克以上的量存在，更优选以50克或50克以上的量存在，还更优选以100克或100克以上的量存在。在本文中，千克数量级规模指至少一种原料的用量为多于1千克。在本文中，工业规模是指不是实验室规模、并且产物的生成量足以供临床试验或消费者消耗。

本发明包括在本发明的化合物中存在的所有原子的同位素。同位素包括具有相同的原子序数、但具有不同的质子数的那些原子。其示例包括但不限于氢，其同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。

本文中所用的术语“取代的”指在指定的原子上的一个或多个氢被选自指定基团的取代基所取代，前提是不超过指定原子的正常价，并且所述取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，那么所述原子上有两个氢被取代。当环系(如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，那么该羰基或双键则为所述环的一部分(即在环内)。

当任何可变基团(如R^b)在化合物的组成或式中出现一次以上时，那么该基团的定义在每次出现时相互独立。因此，如一个基团可以被0-2个R⁴取代，那么该基团可被多至两个R⁴任选取代，且R⁴在每次出现时独立选自R⁴定义中的基团。而且，只要取代基和/或可变基团的组合能够产生稳定的化合物，那么该种组合则是允许的。

当结构式中示出连接于一个取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，那么该取代基可以连接于环中的任何原子上。当给出一个取代基而没有指出该取代基通过哪一个原子与给出式的化合物的其余部分相连接时，那么该取代基可以通过该取代基中的任何原子连接。只要取代基和/或可变基团的组合能够产生稳定的化合物，那么该组合则是允许的。

在本文中使用的下列术语和表述方式具有指定的含义。

在本文中，“烷基”指具有指定的碳原子数的支链和直链饱和脂族烃。例如，术语“C_1-10烷基”或“C₁-C₁₀烷基”包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉和C₁₀烷基。“C_1-4烷基”包括C₁、C₂、C₃、和C₄烷基。烷基的示例包括(但不限于)：甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基和s-戊基。“卤代烷基”指具有指定的碳原子数、且被一个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂族烃(例如-C^VF^w，其中V＝1-3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的示例包括(但不限于)：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。“烷氧基”通过氧桥连接的上述定义的具有指定的碳原子数的烷基。C_1-10烷氧基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉和C₁₀烷氧基。烷氧基的示例包括(但不限于)：甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基和s-戊氧基。“环烷基”包括饱和环状基团，例如环丙基、环丁基或环戊基。C_3-7环烷基包括C₃、C₄、C₅、C₆和C₇环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型且具有一个或多个不饱和碳-碳键的烃链，所述不饱和碳-碳键可以位于所述链的任何稳定点上，如乙烯基、丙烯基等。C_2-10链烯基包括C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉和C₁₀链烯基。“炔基”包括直链或支链构型且具有一个或多个碳-碳三键的烃链，所述碳-碳三键可以位于所述链的任何稳定点上，如乙炔基、丙炔基等。C_2-10炔基包括C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉和C₁₀炔基。

在本文中，“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。在本文中，“相反离子”指小的荷负电的基团，如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。

在本文中，“芳基”或“芳族残基”指含有指定数目的碳原子的芳族部分，如苯基或萘基。在本文中，“碳环”或“碳环残基”指任何稳定的3、4、5、6或7元单环或双环以及7、8、9、10、11、12或13元双环或三环，所有这些环状基团可以是饱和的、部分饱和的或者芳族的。此类碳环的示例包括(但不限于)：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基(adamantyl)、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、甲硅烷基或四氢萘基。

在本文中，术语“杂环”或“杂环系统”指稳定的5、6或7元单环或双环和7、8、9或10元双环杂环环系，这些基团可以是饱和的、部分饱和的或者不饱和的(芳族)，并且由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成，其中包括与苯环稠合的上述定义的任何杂环的双环基团。所述的氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化。氧代基团可以为氮杂原子上的取代基，如此形成N-氧化物。所述杂环可以通过任何能够产生稳定结构的杂原子或碳原子与其侧链连接。在此描述的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代，只要该取代能够得到稳定的化合物即可。如果特别指明的话，那么杂环中的氮可任选被季化。优选当杂环中的S和O的原子总数超过1时，那么这些杂原子不相邻。优选杂环中S和O的原子总数不超过1。在本文中，术语“芳族杂环”指稳定的5、6或7元单环或双环和7、8、9或10元双环杂环芳环，它们由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成。优选杂环中S和O的原子总数不超过1。

杂环的示例包括(但不限于)：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl、benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、二氢喹啉基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环己烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢氮杂茚基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl，pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4噻二唑基、thianthrenyl、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括含有如上述杂环的稠合环状和螺状化合物。

在本文中，“HIV逆转录酶抑制剂”指核苷和非核苷类型的HIV逆转录酶(RT)抑制剂。核苷类RT抑制剂的示例包括(但不限于)：AZT、ddC、ddI、d4T、PMPA和3TC。非核苷类RT抑制剂的示例包括(但不限于)：地拉韦定(Pharmacia and Upjohn U90152S)、依非韦仑(DuPont)、奈韦拉平(Boehringer Ingelheim)、Ro 18,893(Roche)、trovirdine(Lilly)、MKC-442(Triangle)、HBY 097(Hoechst)、HBY1293(Hoechst)、GW867(Glaxo Wellcome)、ACT(Korean ResearehInstitute)、UC-781(Rega Institute)、UC-782(Rega Institute)、RD4-2025(Tosoh Co.Ltd.)、MEN 10979(MenariniFarmaceutici)AG1549(S1153；Agouron)、TMC-120、TMC-125和Calanolide A。

在本文中，“HIV蛋白酶抑制剂”指抑制HIV蛋白酶的化合物。其示例包括(但不限于)：沙奎那韦(Roche，Ro31-8959)、利托那韦(Abbott，ABT-538)、茚地那韦(Merck，MK-639)、安普那韦(Vertex/GlaxoWellcome)、奈非那韦(Agouron，AG-1343)，palinavir(BoehringerIngelheim)、BMS-232623(Bristol-Myers Squibb)、GS3333(GileadSciences)、KNI-413(Japan Energy)、KNI-272(Japan Energy)、LG-71350(LG Chemical)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、PD 173606(ParkeDavis)、PD 177298(Parke Davis)、PD 178390(Parke Davis)、PD178392(Parke Davis)、U-140690(Pharmacia and Upjohn)、tipranavir(Pharmacia and Upjohn，U-140690)，DMP-450(DuPont)、AG-1776、VX-175、MK-944、VX-478和ABT-378。另外的示例包括公开于WO93/07128、WO94/19329、WO94/22840和PCT申请号US96/03426中的环状蛋白酶抑制剂。

在本文中，“药学上可接受的盐”指在此公开的化合物的衍生物，在该衍生物中，采用酸或碱将母体化合物改性为其酸或碱加成盐。药学上可接受的盐的示例包括(但不限于)：碱性基团如胺的无机酸或有机酸盐；酸性基团如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括由如非毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的非毒性盐或季铵盐。例如，此类常规的非毒性盐包括下列各种盐：衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等的盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。

可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物来制备本发明的药学上可接受的盐。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中、或者在两者的混合物中反应来制备此类盐；通常来讲，优选采用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐可以见述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，第1418页，在此引入该文献的内容作参考。

在本文中，术语“药学上可接受的”指这样一些化合物、物质、组合物和/或剂型，即根据正确的医学判断，它们适合于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，并具有合理的利益/风险比。

已知前体药物可以增加药物的多种所需的性能(如溶解性、生物利用度、生产等)，所以可以以前体药物的形式传递本发明的化合物。因此，本发明包括所要求保护的化合物的前体药物、传递它们的方法以及含有它们的组合物。“前体药物”包括任何共价连接的载体，当将此类药物给予哺乳动物患者时，这些载体可以在体内释放本发明的活性母体化合物。通过对化合物中存在的官能团以下列方式进行改性来制备前体药物，所述改性方式包括通常常规方法或者在体内可以裂解从而得到母体化合物。前体药物包括下列类型的本发明的化合物，其中羟基、氨基或硫羟基与任何下面的基团相连接，即当给予哺乳动物患者本发明的前体药物时，所述基团可以裂解分别形成游离的羟基、氨基或硫羟基。前体药物的示例包括(但不限于)本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。R⁸和R⁹基团的前体药物的示例包括C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、C_6-10芳基氧基、C_6-10芳基氧基羰基、C_6-10芳基甲基羰基、C_1-4烷基羰基氧基C_1-4烷氧基羰基、C_6-10芳基羰基氧基C_1-4烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C_1-4烷氧基羰基。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”指化合物具有足够的稳定性以能够耐受从反应混合物中分离有用的纯度的形式并配制成有效的治疗药物的过程。本发明仅包括稳定的化合物。

“取代的”指表述中指定的原子上的一个或多个氢被选自指定基团的取代基所取代，前提是不超过指定原子的正常价，且该取代能够得到稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则所述原子上有两个氢被取代。

“治疗有效量”指有效抑制宿主HIV感染或者治疗宿主HIV感染症状的本发明化合物的单独用量、所要求保护的化合物的组合的用量或者本发明的化合物与其他活性组分组合的用量。优选化合物的组合为协同组合。如Chou和Talalay在Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984)中描述的那样，协同指当将化合物以组合方式给予时，它们所产生的作用大于分别给予时的加成作用。一般而言，在各化合物的亚最佳(suboptimal)浓度下给予化合物时便可最明显地证明它们之间的协同作用。与单独组分的作用相比，协同作用具有毒性降低、抗病毒作用增加或其他组合的有益作用的特点。

在本文中，“治疗”包括对哺乳动物、特别是人类的疾病的治疗，包括：(a)当哺乳动物、特别是当此种哺乳动物可能患病、但经诊断尚未患病时预防其发病；(b)抑制疾病，即阻止该病的发展；和/或(c)缓解疾病，即使疾病消退。

参照下面对示例性实施方案的描述，本发明的其他方面是显而易见的，下面给出的实施方案仅用于说明本发明，而非用于限制本发明。

合成

采用下面描述的反应方法和技术，可以制备式I化合物。所述反应在适合于所采用的试剂和物质的溶剂中进行，而且该溶剂也应适合于所进行的转化。有机合成领域的技术人员可以理解，化合物分子中存在的官能度应该与所进行的转化相适应。有时可能要判断是否需要改变合成步骤的顺序或者选择一种特定的反应流程而不选用另一种，以此获得所需的本发明的化合物。还应该认识到，在本领域中设计任何的合成路线时应考虑的另一个主要问题是选择保护基团，所述保护基团用于保护本发明所述的化合物中存在的活性官能团。关于这方面，受过训练的实施者可参见权威参考文献，Greene和Wuts的Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1991。

流程1

流程1描述了由适当取代的2-氨基苯甲酸(其中R代表R³、R^3a、R^3b和R^3c)制备酮基-苯胺的方法。首先，将所述酸转化为N-甲氧基-N-甲基酰胺衍生物，然后取代从而得到R¹-取代的酮。该种酮基苯胺类化合物可以用作制备要求保护的化合物的中间体。

流程2

流程2描述了另一种制备酮基苯胺化合物的方法，在该方法中，采用适当取代的苯胺作原料。碘化和胺保护后，例如采用强碱和三氟乙酸乙酯引入三氟甲基。脱保护后得到酮基苯胺。本领域技术人员根据文献描述的内容可知制备酮基苯胺的其他方法，如由Houpis等在Tetr.Lett.1994，35(37)，6811-6814中的描述中可知，在此引入该文献公开的内容作参考。

流程3

在流程3中，示出了另一种制备2-三氟乙酰基苯胺的方法。形成保护的苯胺后，将酰胺还原并引入三氟甲基。用氧化剂如MnO₂氧化后，得到有用的中间体化合物。

流程4

在流程4中，描述了将保护的苯胺转化为三环结构的化合物的方法。用LDA使氯代吡啶金属化、随后与三氟甲基酮缩合，得到叔醇。通过在DMF中、用碳酸钾作为碱、在加热下完成环化反应，得到氮杂吖啶酮。用SEM-Cl进行保护，然后使吖啶酮与CF₃TMS和Bu₄NF缩合，得到全(fully)芳族的三环化合物。加入亲核试剂如氰化物和有机金属，得到季化加成产物。在加热下，采用HCl或HBr完成甲氧基吡啶向吡啶酮产物的转化。

尽管上述流程描述了制备苯并类类似物(即其中W、X、Y和Z均为碳)的方法，但是本领域技术人员可以对其进行修改以制备其中W、X、Y或Z为氮的杂环化合物。

流程5

在流程5中，描述了形成氨基酮IIIc的具体步骤。中间体IIIb(R^1a选自CF₃、CF₃CF₂和CF₃CF₂CF₂)用于制备部分要求保护的化合物。Pg为前述定义的胺保护基团，优选三苯甲基。用全氟烷基三甲基硅烷(优选三氟甲基三甲基硅烷)处理保护的或未保护的氨基苯甲醛、随后用氟离子(优选四丁基氟化铵)处理。在该方法中，还可以采用CF₃CF₂TMS、CF₃CF₂CF₂TMS制备适当取代的酮。也可以采用其他的氟阴离子源，如氟化钠、氟化钾、氟化锂、氟化铯以及含氧阴离子化合物如叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠和三甲基硅烷醇钠。可以采用非质子溶剂如DMF和THF，优选THF。采用约1-3当量的全氟烷基三甲基硅烷和相当量的氟阴离子化合物或含氧阴离子化合物。反应一般在约-20℃至约50℃、优选约-10℃至约10℃、更优选约0℃下进行。

通过采用本领域技术人员公知的氧化剂如MnO₂、PDC、PCC、K₂Cr₂O₇、CrO₃、KMnO₄、BaMNO₄、Pb(OAc)₄和RuO₄可以完成IIIb向IIIc的转化。优选的氧化剂为MnO₂。此类转化可以在非质子溶剂如THF、DMF、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷中进行，优选二氯甲烷。

流程6

除上述流程1和流程2中所示的获得酮基苯胺化合物的方法外，还可以采用流程6中所示的靛红酸酐亲核开环的方法。该反应可通过采用基团R^1a的阴离子亲核试剂进行。参见Mack等的J.HeterocyclicChem.1987，24，1733-1739；Coppola等的J.Org.Chem.1976，41(6)，825-831；Takimoto等的Fukuoka Univ.Sci.Reports 1985，15(1)，37-38；Kadin等的Synthesis 1977，500-501；和Staiger等的J.Org.Chem.1959，24，1214-1219。

优选靛红酸酐试剂与亲核试剂用量比为约1.0至2.1摩尔当量。优选采用1.0eq或更多(如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0)的阴离子(或阴离子前体)以有利于转化并提高分离产率。还优选反应温度为-20℃至+35℃、更优选0℃以下、甚至更优选-20℃。根据亲核试剂、溶剂和温度的不同，反应趋于完成的时间是不同的。虽然优选该亲核加成反应在THF中进行，但是任何非质子溶剂均是适合的。与活性亲核阴离子的反应是排除溶剂的唯一标准。

在专利公开WO98/14436、WO98/45276和WO01/29037中，描述了制备适当苯胺类化合物的方法，在此引入这些公开的内容作参考。

还可以采用实施例中描述的方法将酮基苯胺类化合物转化为三环类化合物。

与另一种对映体相比，式I化合物的一种对映体显示更高的活性。因此，下面两种立体化学构型均为本发明的一部分。

根据需要，可采用手性柱通过HPLC分离外消旋物，或者采用拆分试剂通过拆分分离外消旋物，所述拆分试剂如camphonicchloride，参见Steven D.Young等Antimicrobial Agents andChemotheraphy，1995，2602-2605中的描述。

实施例

在实施例中采用的缩写定义如下：“℃”代表摄氏温度，“d”代表双峰，“dd”代表双双峰，“eq”代表当量，“g”代表克，“mg”代表毫克，“ml”代表毫升，“H”代表氢，“hr”代表小时，“m”代表多重峰，“M”代表摩尔，“min”代表分钟，“MHz”代表兆赫兹，“MS”代表质谱，“nmr”或“NMR”代表核磁共振光谱，“t”代表三重峰，“TLC”代表薄层层析，“ACN”代表乙腈(aceticanhydride)，“CDI”代表羰基二咪唑，“DIEA”代表二异丙基乙胺，“DIPEA”代表二异丙基乙胺，“DMAP”代表二甲基氨基吡啶，“DME”代表二甲氧基乙烷，“EDAC”代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，“LAH”代表氢化锂铝，“TBAF”代表四丁基氟化铵，“TBS-Cl”代表t-丁基二甲基甲硅烷基氯，“TEA”代表三乙胺。

所有的反应均在氮气氛、室温下进行，对于大部分反应而言，该条件不是最佳条件。反应后进行TLC测定。反应进行过夜以使其反应足够时间。获得的试剂不经任何处理使用。二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈经分子筛干燥。所有其他溶剂均为试剂级别。乙醇和甲醇为无水的，水经去离子处理。熔点采用敞开的毛细管在Mel-Temp装置上进行并且未经校正。柱层析采用快速硅胶进行。上述条件以外的其他条件在文中给出。手性HPLC分离采用手性柱进行，得到＞99％EE的对映体。

在下面的方法后的合成流程中说明该方法。尽管描述的是具体的化合物的流程，但是可以采用相同的方法来合成实施例表中列出的其他化合物。

实施例1

化合物VIII，其中R＝(6-甲基吡啶-2-基)甲基

步骤A：化合物II的制备

于室温下，向氨基酮I(19.4g，281mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中依次加入DIPEA(49mL，843mmol)和三苯甲基溴(30.3g，281mmol)，于室温下将产生的反应混合物搅拌15分钟。然后将反应混合物倾至3N HCl中，用二氯甲烷萃取(4×200mL)。经无水硫酸钠干燥合并的二氯甲烷萃取物，真空浓缩，得到式II化合物85g(理论产量126g，67％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ10.29(br s，1H)，7.43(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，15H)，6.78(m，1H)，6.29(m，1H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-69.34(s，3F)，-128.28(s，1F ).Anal.(C₂₇H₁₉NOF₄)C，H，N.

步骤B：化合物III的制备

于-78℃，向2-甲氧基-3-氯吡啶(11.9g，83.1mmol)的THF(600mL)溶液中依次加入2M LDA的THF溶液(45.6mL，91.4mmol)和化合物II(37.35g，83.1mmol)，搅拌产生的反应混合物，同时使其温热至室温30分钟。将反应混合物倾至饱和的氯化铵中，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，真空浓缩，经层析(SiO₂，10％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到25.9g化合物III(74.1g理论产量，35％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.91(d，1H，J＝6Hz)，7.4-6.9(m，17H)，6.51(m，1H)，6.08(m，1H)，4.01(s，3H).¹⁶F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.81(br s，3F)，-128.36(s，1F).Anal.(C₃₃H₂₅N₂O₂ClF₄)C，H，N.

步骤C：化合物IV的制备

于室温下，向化合物III(25.89g，43.65mmol)的二氯甲烷(225mL)溶液中加入TFA(225mL)，于室温下搅拌产生的反应混合物1小时。将反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。经无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到14.28g脱保护的化合物(15.31g理论产量，93％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.10(d，1H，J＝6Hz)，7.27(m，1H)，6.9(m，1H)，6.75(m，1H)，6.65(m，1H)，3.99(s，3H).¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d₆)δ-74.95(br s，3F)，-122.01(s，1F).Anal.(C₁₄H₁₁N₂O₂ClF₄)C，H，N.

于室温下，向上述脱保护化合物(2.0g，5.70mmol)的DMSO(40mL)溶液中加入碳酸铯(9.29g，28.5mmol)，于120℃，搅拌产生的反应混合物8小时。将反应混合物倾至1N HCl中，滤出固体。依次用水、乙醇和乙醚洗涤残留物，真空干燥，得到1.12g化合物IV(1.39g理论产量，81％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ11.88(br s，1H)，8.10(m，1H)，7.95(m，1H)，7.85(m，1H)，7.75(m，1H)，7.60(m，1H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-119.46(s，3F)，-145.79(s，1F).Anal.(C₁₃H₉N₂O₂F)C，H，N.

步骤D：化合物V的制备

于室温下，向化合物IV(2.31g，9.45mmol)的DMF(40mL)溶液中依次加入DIPEA(8.24mL，47.3mmol)和SEMCl(3.35mL，18.9mmol)，于室温下，将产生的反应混合物搅拌过夜，然后将其倾至水中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。经无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20％丙酮-己烷作为洗脱剂)，得到5.04g化合物V(5.21g理论产量，96％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.1-8.0(m，2H)，7.9-7.8(m，2H)，7.5-7.4(m，1H)，5.83(s，2H)，4.15(s，3H)，3.6m，2H)，(1.0(m，2H)，0.01(s，9H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-119.02(s，1F).Anal.(C₁₉H₂₃N₂O₃SiF₄)C，H，N.

步骤E：化合物VI的制备

于室温下，向化合物V(5.04g，13.46mmol)的THF(60mL)溶液中依次加入CF₃TMS(6.0mL，40.4mmol)和TBAF(4.04mL，4.04mmol)，于0℃，将产生的反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。经无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩，得到棕色油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

于室温下，将上述棕色油状物(粗品产物，13.46mmol)在TFA(70mL)中搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物。将残留物溶解于THF(70mL)、甲醇(70mL)和饱和的碳酸钠(70mL)中，于室温下，将产生的反应混合物搅拌5分钟，然后将其倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20-30％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到3.52g化合物VI(3.99g理论产量，93％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.6-8.5(m，1H)，8.1-8.0(m，2H)，7.8-7.6(m，1H)，4.32(s，3H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-52.42(s，3F)，-104.57(s，1F).Anal.(C₁₄H₈N₂OF₄)C，H，N.

步骤F：化合物VII(R＝(6-甲基吡啶-2-基)甲基)的制备

于-78℃，向二甲基吡啶(275μl，2.36mmol)的THF(3mL)溶液中加入2M LDA的THF(1.18mL，2.36mmol)溶液，于-78℃，将产生的反应混合物搅拌15分钟，然后加入化合物VI(175mg，0.59mmol)，于-78℃，将产生的反应混合物搅拌30分钟，将反应混合物倾至饱和的氯化铵中，随后使其分配于乙酸乙酯和水之间。经无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到30mg化合物VIIa(238g理论产量，13％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.63(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.95(s，1H)，6.8-6.6(m，2H)，6.4(d，1H，J＝8Hz)，4.03(s，3H)，2.38(s，3H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.02(s，3F)，-122.84(s，1F).Anal.(C₂₁H₁₇N₃OF₄)C，H，N.

步骤G：式VIII化合物(R＝(6-甲基吡啶-2-基)甲基)的制备

向VII(R＝(6-甲基吡啶-2-基)甲基)(30mg，0.074mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，于回流下将产生的反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，EtOAc作为洗脱剂)，得到23mg化合物VIII(R＝(6-甲基吡啶-2-基)甲基)(29mg理论产量，79％)。

¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.15(brs，1H)，7.4(m，1H)，7.35(m，2H)，7.0-6.85(m，2H)，6.8-6.75(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，4.03(m，2H)，2.23(s，3H).¹⁹FNMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-76.08(g，3F)，-124.98(s，1F).Anal.(C₂₀H₁₅N₃O₁F₄)C，H，N.

实施例2

化合物VIII，其中R＝环丙基乙炔基

步骤F：化合物VII(R＝环丙基乙炔基)的制备

于0℃，向环丙基乙炔(167μl，1.52mmol)的THF(2mL)溶液中加入1.6M nBuLi的THF(0.85mL，1.36mmol)溶液，于0℃将产生的反应混合物搅拌20分钟。此后，将反应混合物冷却至-78℃，加入化合物VI(100mg，0.34mmol)，使产生的反应混合物温热至0℃，用数小时温热至室温同时搅拌。用饱和的氯化铵骤冷反应混合物，将其倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空干燥。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到30mg目标化合物(238g理论产量，13％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.8(d，1H，J＝6Hz)，7.5(m，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，1H)，6.85-6.8(m，1H)，6.75(br s，1H)，4.06(s，3H)，1.48(s，3H)，1.4(m，1H)，0.9(m，2H)，0.8(m，2H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-77.30(s，3F)，-122.50(s，1F).

高分辩率质谱：：C₁₉H₁₅N₂OF₄(M+H)⁺的计算值：363.1121，实测值：363.1128。

步骤G：式VIII化合物(R＝环丙基乙炔基)的制备

于室温下，向化合物VII(R＝环丙基乙炔基)(18mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1mL)加入TMSI(100μl 1M的二氯甲烷溶液，0.01mmol)，于室温下，将产生的反应混合物搅拌过夜，然后将其倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到3mg目标化合物(17mg理论产量，18％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.5(m，1H)，7.35(br s，1H)，7.05-7.0(m，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.85-6.8(m，1H)，4.06(s，3H)，1.57(s，3H)，1.4(m，1H)，0.9(m，2H)，0.8(m，2H).¹⁹F NMR(282 MHz，CDCl₃)δ-77.26(s，3F)，-121.64(s，1F).

高分辩率质谱：C₁₈H₁₃N₂OF₄(M+H)⁺计算值：349.0964，实测值：349.0939。

实施例3

化合物VIII，其中R＝n-丙基

步骤F：式VII化合物(R＝n-丙基)的制备

于-78℃，向VI(175mg，0.59mmol)的THF(2mL)溶液中加入2Mn-丙基氯化镁的乙醚(1.48mL，2.95mmol)溶液，在-78℃将产生的反应混合物搅拌15分钟。用饱和的氯化铵骤冷反应混合物，将其倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。层析(SiO₂，20％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到144mg化合物VIIc(201g理论产量，72％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.8(d，1H，J＝6Hz)，7.5(m，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，1H)，6.85-6.8(m，1H)，6.75(br s，1H)，4.06(s，3H)，1.48(s，3H)，1.4(m，lH)，0.9(m，2H)，0.8(m，2H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.15(s，3F)，-122.88(s，1F).

高分辩率质谱：C₁₇H₁₇N₂OF₄(M+H)⁺计算值：341.1277，实测值：341.1282。

步骤G：式VIII化合物(R＝n-丙基)的制备

于室温下，向VII(R＝n-丙基)(144mg，0.42mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入48％HBr的水溶液(2mL)，于回流下将产生的反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到84mg目标化合物(137mg理论产量，61％)。

¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ11.56(br s，1H)，8.74 (br s，1H)，7.44(m，1H)，7.2(m，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.42(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，4.03(m，2H)，2.4(m，2H)，1.05(m，3H).¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-76.48(s，3F)，-124.44(s，1F).Anal.(C₁₆H₁₄N₂OF₄)C，H，N.

实施例4

化合物VIII，其中R＝n-丁基

步骤F：式VII化合物(R＝n-丁基)的制备

于-78℃，向VI(500mg，1.69mmol)的THF(8mL)溶液中加入2M n-丁基氯化镁的乙醚溶液(4.22mL，8.44mmol)，并将产生的反应混合物于-78℃搅拌15分钟。用饱和的氯化铵骤冷反应混合物，将其倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。层析(SiO₂，10％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到337mg化合物VII(R＝n-丁基)(599mg理论产量，56％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.70(d，1H，J＝6Hz)，7.1(m，1H)，7.0-6.95(m，1H)，6.85(m，1H)，6.8(m，1H)，6.7(br s，1H)，4.06(s，3H)，2.4(m，2H)，1.35(m，2H)，1.1(m，2H)，0.8(t，3H，J＝7Hz))，0.8(m，2H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.12(s，3F)，-122.86(s，1F).Anal.(C₁₈H₁₈N₂OF₄)C，H，N.

步骤G：式VIII化合物(R＝n-丁基)的制备

于室温下，向VII(R＝n-丁基)(64mg，0.18mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入48％HBr水溶液(2mL)，并将产生的反应混合物于回流下搅拌1.5小时。将反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到36mg目标化合物(61mg理论产量，59％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.5(br s，1H)，7.55(br s，1H)，7.1(m，1H)，7.0-6.8(m，3H)，6.35(m，1H)，2.3(m，2H)，1.35(m，2H)，1.05(m，2H)，0.8(t，3H，J＝7Hz).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-75.84(s，3F)，-122.14(s，1F).Anal.(C₁₇H₁₆N₂OF₄)C，H，N.

实施例5

化合物VIII，其中R＝4-氟苯基甲基

步骤F：式VII化合物(R＝4-氟苯基甲基)的制备

于-78℃下，向VI(196mg，0.66mmol)的THF(2mL)溶液中加入0.25M p-氟苯基氯化镁的乙醚溶液(13.2mL，3.3mmol)，并将产生的反应混合物于-78℃搅拌45分钟。用饱和的氯化铵骤冷反应混合物，将其倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。层析(SiO₂，20％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到153mg化合物VII(R＝4-氟苯基甲基)(268mg理论产量，57％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.73(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，6.95(m，1H)，6.8-6.6(m，5H)，6.55(br s，1H)，3.99(s，3H)，3.7(m，2H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-74.25(s，3F)，-116.27(s，1F)，-122.53(s，1F).Anal.(C₂₁H₁₅N₂OF₅)C，H，N.

步骤G：式VIII化合物(R＝4-氟苯基甲基)的制备

于室温下，向VII(R＝4-氟苯基甲基)(153mg，0.38mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入48％HBr水溶液(4mL)，并将产生的反应混合物于回流下搅拌1.5小时。将产生的反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到89mg目标化合物(149mg理论产量，60％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.0(br s，1H)，7.3(m，1H)，7.0(m，1H)，6.9(m，1H)，6.85-6.7(m，5H)，6.55(m，1H).¹⁹F NMR (282MHz，CDCl₃)δ-73.89(s，3F)，-116.01(s，1F)，-121.68 (s，1F).Anal.(C₂₀H₁₃N₂OF₅)C，H，N.

实施例6

化合物VIII，其中R＝2-吡啶基甲基

步骤F：式VII化合物R＝2-吡啶基甲基)的制备

于-78℃，向2-甲基吡啶(134μl，1.36mmol)的THF(2mL)溶液中加入2M LDA的THF溶液(0.76mL，1.52mmol)，并将产生的反应混合物于-78℃搅拌15分钟。此后，加入化合物VI(100mg，0.34mmol)，于-78℃将产生的反应混合物搅拌30分钟。然后，将反应混合物倾至饱和氯化铵中，此后在乙酸乙酯和水之间分配。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到111mg化合物VII(R＝2-吡啶基甲基)(132mg理论产量，84％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.3(d，1H，J＝5Hz)，7.64(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，2H)，7.1(m，1H)，6.95(m，1H)，6.8-6.6(m，2H)，4.1(m，2H)，4.02(s，3H).¹⁹F NMR(282 MHz，CDCl₃)δ-75.99(s，3F)，-122.57(s，1F).Anal.(C₂₀H₁₅N₃OF₄)C，H，N.

步骤G：式VIII化合物(R＝2-吡啶基甲基)的制备

向VII(R＝2-吡啶基甲基)(111mg，0.28mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入48％HBr水溶液(2mL)，并将产生的反应混合物于回流下搅拌1.5小时，将产生的反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，EtOAc作为洗脱剂)，得到77mg目标化合物(105mg理论产量，73％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.7(br s，1H)，9.0(br s，1H)，8.3(d，1H，J＝4Hz)，7.5(m，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，1H)，7.05-6.95(m，3H)，6.8(d，1H，J＝7Hz)，6.45(d，1H，J＝7Hz)，4.0(m，2H).¹⁹F NMR(282 MHz，DMSO-d₆)δ-74.98(s，3F)，-123.69(s，1F).Anal.(C₁₉H₁₃N₃OF₄)C，H，N.

实施例7

化合物VIII，其中R＝i-丙基

步骤F：式VII化合物(R＝i-丙基)的制备

于-78℃，向VI(175mg，0.59mmol)的THF(2mL)溶液中加入2M异丙基氯化镁的乙醚溶液(1.48mL，2.95mmol)，并将产生的反应混合物于-78℃搅拌15分钟。用饱和的氯化铵骤冷反应混合物，将其倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到144mg化合物VII(R＝i-丙基)(201mg理论产量，72％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.6(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，1H)，7.05(m，1H)，6.95(m，1H)，6.65(m，1H)，4.04(s，3H)，2.6 (m，1H)，1.05(m，6H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-64.80(s，3F)，-122.85(s，1F).

高分辩率质谱：C₁₇H₁₇N₂OF₄(M+H)⁺计算值：341.1277，实测值：341.1276。

步骤G：式VIII化合物(R＝i-丙基)的制备

于室温下，向VII(R＝i-丙基)(144mg，0.42mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入48％HBr水溶液(2mL)，并将产生的反应混合物于回流下搅拌1.5小时。将产生的反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到63mg目标化合物(137mg理论产量，46％)。

¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ11.0(br s，1H)，8.3(br s，1H)，7.4-7.2(m，2H)，7.1(m，1H)，6.95(d，1H，J＝7Hz)，6.4(m，1H)，2.7(m，1H)，1.0(m，6H).¹⁹F NMR(282MHz，

丙酮-d₆)δ-65.46(s，3F)，-124.43(s，1F).Anal.(C₁₆H₁₄N₂OF₄)C，H，N.

实施例8

化合物VIII，其中R＝3-吡啶基甲基

步骤F：式VII化合物(3-吡啶基甲基)的制备

于-78℃，向3-甲基吡啶(230μl，2.36mmol)的THF(3mL)溶液中加入2M LDA的THF溶液(1.33mL，2.66mmol)，并将产生的反应混合物于-78℃搅拌15分钟。此后，加入化合物VI(175mg，0.59mmol)，于-78℃将产生的反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾至饱和氯化铵中，此后在乙酸乙酯和水之间分配。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到8mg化合物VII(3-吡啶基甲基)(230mg理论产量，3％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.25(d，1H，J＝6Hz)，8.1(m，1HO，7.69(d，1H，J＝6Hz)，7.3(m，1H)，7.1(m，2H)，6.9(m，2H)，6.7(m，1H)，6.55(br s，1H)，4.01(s，3H)，3.75(m，2H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-74.42(s，3F)，-122.07(s，1F).

高分辩率质谱：计算值：C₂₀H₁₆N₃OF₄(M+H)⁺：390.1230，实测值：390.1248。

步骤G：式VIII化合物(3-吡啶基甲基)的制备

向VII(3-吡啶基甲基)(8mg，0.02mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，并将产生的反应混合物于回流下搅拌1.5小时。将反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，5％MeOH-二氯甲烷作为洗脱剂)，得到4mg目标化合物(7.5mg理论产量，53％)。¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ11.0(br s，1H)，8.4(brs，1H)，8.2(m，2H)，7.6(m，1H)，7.4-7.2(m，2H)，7.15-7.0(m，3H)，6.65(m，1H)，3.95(m，2H)。¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-74.81(s，3F)，-124.05(s，1F)。高分辩率质谱：计算值：C₁₉H₁₄N₃OF₄(M+H)⁺：376.1073，实测值：376.1060。

实施例9

化合物VIII，其中R＝4-吡啶基甲基

步骤F：式VII化合物(R＝4-吡啶基甲基)的制备

于-78℃，向4-甲基吡啶(230μl，2.36mmol)的THF(3mL)溶液中加入2M LDA的THF溶液(1.33mL，2.66mmol)，并将产生的反应混合物于-78℃搅拌15分钟。此后，加入化合物VI(175mg，0.59mmol)，于-78℃将产生的反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾至饱和氯化铵中，此后在乙酸乙酯和水之间分配。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到116mg化合物VII(R＝4-吡啶基甲基)(230g理论产量，50％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.25(m，1H)，7.68(d，1H，J＝6Hz)，7.25(m，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.8-6.65(m，3H)，4.0(s，3H)，3.75(m，2H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-74.83(s，3F)，-122.13(s，1F).Anal.(C₂₀H₁₅N₃OF₄)C，H，N.

步骤G：式VIII化合物(R＝4吡啶基甲基)的制备

向VII(R＝4-吡啶基甲基)(116mg，0.30mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入48％HBr水溶液(2mL)，并将产生的反应混合物于回流下搅拌1.5小时。将反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，EtOAc作为洗脱剂)，得到93mg目标化合物(113mg理论产量，82％)。

¹H NMR(300MHz，

丙酮-d₆)δ10.65(br s，1H)，8.2(m，3H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.1-6.9(m，4H)，6.6(m，1H)，3.95(m，2H). ¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-75.45(s，3F)，-124.13(s，1F).Anal.(C₁₉H₁₃N₃OF₄)C，H，N.

实施例10

化合物VIII，其中R＝3-丙炔基

步骤F：式VII化合物(R＝3-丙炔基)的制备

于-78℃，向1-TMS-1-丙炔(300μl，2.02mmol)的THF(3mL)溶液中加入2M LDA的THF溶液(1.14mL，2.28mmol)，并将产生的反应混合物于-78℃搅拌20分钟。此后，加入化合物VI(150mg，0.51mmol)，于-78℃将产生的反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾至饱和氯化铵中，此后在乙酸乙酯和水之间分配。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到102mg化合物VII(R＝3-丙炔基)(207mg理论产量，49％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.72(d，1H，J＝6Hz)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，6.9(m，1H)，6.8 (m，1H)，6.75(br s，1H)，4.07(s，3H)，3.35(m，2H).¹⁹FNMR(282MHz，CDCl₃)δ-75.68(s，3F)，-123.05(s，1F).

高分辩率质谱：C₂₀H₂₁N₂OSiF₄(M+H)⁺计算值：409.1359，实测值：409.11365。

步骤G：式VIII化合物(R＝3-丙炔基)的制备

于室温下，向化合物VII(R＝3-丙炔基)(102mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TMSI(2ml 1M的二氯甲烷溶液，2mmol)，于室温下，将产生的反应混合物搅拌4小时。将反应混合物倾至水中，并用二氯甲烷萃取(2×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的二氯甲烷萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到66mg三甲基甲硅烷基保护的化合物(99mg理论产量，67％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.4(br s，1H)，7.5(br s，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，7.0-6.85(m，2H)，6.4(d，1H，J＝7Hz)，3.3(m，2H)，0.05(s，9H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-75.37(s，3F)，-122.19(s，1F).Anal.(C₁₉H₁₈N₂OSiF₄)C，H，N.

于室温下，向上述三甲基甲硅烷基保护的化合物(66mg，0.17mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入碳酸钾(117mg，0.85mmol)，并将产生的反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到34mg目标化合物(55mg理论产量，82％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.4(br s，1H)，7.6(br s，1H)，7.2(m，1H)，7.05(m，1H)，7.0-6.9(m，2H)，6.4(d，1H，J＝7Hz)，3.3(m，2H)，1.8(m，1H)。¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.19(s，3F)，-121.68(s，1F)。Anal.(C₁₆H₁₀N₂OF₄)C，H，N.

实施例11

化合物VIII，其中R＝2-吡啶基乙炔基

步骤F：式VII化合物(R＝2-吡啶基乙炔基)的制备

于-78℃，向2-乙炔基吡啶(157μl，1.52mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入1.6M nBuLi的THF溶液(0.85mL，1.36mmol)，并将产生的反应混合物于-78℃搅拌15分钟。此后，加入化合物VI(175mg，0.59mmol)，将产生的反应混合物搅拌30分钟，同时温热至室温。将反应混合物倾至饱和的氯化铵中，使其分配于乙酸乙酯和0.1N HCl之间。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-作为洗脱剂)，得到39mg化合物VII(R＝2-吡啶基乙炔基)(136mg理论产量，29％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.65(m，1H)，7.8-7.7(m，2H)，7.65-7.55(m，2H)，7.4-7.25(m，2H)，7.1(m，1H)，6.9(m，1H)，6.85(br s，1H)，4.08(s，3H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.62(s，3F)，-121.98(s，1F).Anal.(C₂₁H₁₃N₃OF₄)C，H，N.

步骤G：式VIII化合物(R＝2-吡啶基乙炔基)的制备

于室温下，向化合物VII(R＝2-吡啶基乙炔基)(26mg，0.065mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入TMSI(1ml 1M的二氯甲烷溶液，0.01mmol)，于室温下，将产生的反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，EtOAc作为洗脱剂)，得到9mg目标化合物(25mg理论产量，36％)。

¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ11.45(br s，1H)，8.6(m，1H)，7.95(m，1H)，7.75(m，1H)，7.6-7.4(m，3H)，7.25(m，1H)，7.12(d，1H，J＝7Hz)，6.67(d，1H，J＝7Hz).¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-77.54(s，3F)，-123.67(s，1F).Anal.(C₂₀H₁₁N₃OF₄)C，H，N.

实施例12

化合物VIII，其中R＝2-(2-吡啶基)乙基

步骤A：化合物VII(R＝2-吡啶基乙炔基)的制备

于室温下，向VII(R＝2-吡啶基乙炔基)(20mg，0.05mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入甲酸铵(20mg)和5％Pd/C(20mg)，并将产生的反应混合物于回流下搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩。层析(SiO₂，40％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到15mg化合物VII(R＝2-吡啶基乙基)(20mg理论产量，75％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.5(m，1H)，7.7(d，1H，J＝6Hz)，7.5(m，1H)，7.2 (m，1H)，7.15(m，1H)，7.05-6.95(m，3H)，6.8(m，1H)，6.75(br s，1H)，4.07(s，3H)，2.8(m，2H)，2.6(m，2H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-75.96(s，3F)，-122.34(s，1F).

高分辩率质谱：C₂₁H₁₈N₃OF₄(M+H)⁺计算值：404.1386，实测值：404.1385。

步骤B：化合物VIII(R＝(2-吡啶基)乙基)的制备

向VII(R＝2-吡啶基乙基)(15mg，0.037mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，并将产生的反应混合物于回流下搅拌5小时。将反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，EtOAc作为洗脱剂)，得到5mg目标化合物(15mg理论产量，36％)。

¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ10.9(brs，1H)，8.5(m，1H)，8.3(br s，1H)，7.6(m，1H)，7.4(m，2H)，7.2-7.05(m，3H)，7.0(d，1H，J＝7Hz)，6.4(d，1H，J＝7Hz)，2.95(m，2H)，2.6(m，2H).¹⁹F NMR(282 MHz，丙酮-d₆)δ-76.49(s，3F)，-124.17(s，1F).

高分辩率质谱：C₂₀H₁₆N₃OF₄(M+H)⁺计算值：390.1221，实测值：390.1221。

实施例13

化合物VIIIa

步骤A：化合物VIIa的制备

于室温下，向化合物VII(R＝n-丙基)(75mg，0.22mmol)的iPrOH(2mL)溶液中加入NCS(30mg，0.22mmol)，将产生的反应混合物于回流下搅拌2小时。将反应混合物倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。经无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，10％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到48mg化合物VIIa(82mg理论产量，59％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.15(m，1H)，7.0(m，1H)，6.95(m，1H)，6.8(m，1H)，6.6(br s，1H)，2.3(a，2H)，1.1(m，2H)，0.95(m，3H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.05(s，3F)，-122.31(s，1F).

高分辩率质谱：C₁₇H₁₆ClN₃OF₄(M+H)⁺计算值：375.0887，实测值：375.0883。

步骤B：式VIIIa化合物的制备

向VIIa(48mg，0.13mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，并将产生的反应混合物于回流下搅拌1.5小时。将反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20％丙酮-己烷作为洗脱剂)，得到14mg目标化合物(47mg理论产量，30％)。

¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.4(br s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，6.6(m，1H)，2.4(m，2H)，1.1(m，1R)，0.95(m，1H).¹⁹F NMR(282MHz，

丙酮-d₆)δ-76.58(s，3F)，-124.11(s，1F).Anal.(C₁₆H₁₃N₂OClF₄)C，H，N.

实施例14

化合物VIII，其中R＝3-丙烯基

步骤A：化合物IX的制备

于室温下，向化合物VI(100mg，0.34mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，并将产生的反应混合物于回流下搅拌1.5小时。用水稀释反应混合物，过滤并用水洗涤固体，真空干燥，得到黄色固体。向固体中加入甲苯，真空干燥，共沸去除痕量的水，得到89mg化合物IX(96mg理论产量，93％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.95(br s，1H)，8.4(m，1H)，7.95(m，2H)，7.4(m，1H)，6.8(m，1H).¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d₆)δ-52.44(s，3F)，-105.16(s，1F).

高分辩率质谱：C₁₃H₇N₂OF₄(M+H)⁺计算值：283.0495，实测值：283.0492.

步骤B：式VIII化合物(R＝3-丙烯基)的制备

于-78℃，向IX(170mg，0.60mmol)的THF(3mL)溶液中加入1M烯丙基溴化镁的乙醚溶液(3.6mL，3.6mmol)，并将产生的反应混合物于-78℃搅拌15分钟。用饱和的氯化铵骤冷反应混合物，将其倾至水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到37mg目标化合物(195mg理论产量，19％)。

¹H NMR(300MHz，

丙酮-d₆)δ12.4(br s，1H)，7.6(br s，1H)，7.1(m，1H)，7.0-6.8(m，3H)，6.4(d，1H，J＝7Hz)、5.4(m，1H)，5.0(m，2H)，3.1(m，2H).¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-75.83(s，3F)，-121.86(s，1F).Anal.(C₁₆H₁₂N₂OF₄)C，H，N.

实施例15

化合物VIII，其中R＝2-环丙基-1-乙基

步骤B：式VIII化合物(R＝2-环丙基-1-乙基)的制备

于-78℃，向2-环丙基乙基碘(614mg，3.15mmol)的己烷溶液中(8mL)加入1.7M t-BuLi的THF溶液(3.7mL，6.3mmol)，于-78℃将产生的反应混合物搅拌10分钟。加入乙醚(8mL)，于室温下将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合物再冷却至-78℃，依次加入THF(8ml)和化合物IX(178mg，0.63mmol)，于-78℃将产生的反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾至饱和的氯化铵中，此后在乙酸乙酯和水之间分配。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到45mg目标化合物(222g理论产量，20％)。

¹H NMR (300MHz，CDCl₃)δ12.55(br s，1H)，7.6(br s，1H)，7.2(m，1H)，7.1-6.9(m，3H)，6.45(d，1H，J＝7Hz)，2.5(m，2H)，1.1 (m，2H)，0.7(m，1H)，0.5(m，2H)，0.05(m，2H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-75.80(s，3F)，-122.05(s，1F).Anal.(C₁₈H₁₆N₂OF₄)C，H，N.

实施例16

化合物VIII，其中R＝乙炔基

步骤B：式VIII化合物(R＝乙炔基)的制备

于0℃，向三甲基甲硅烷基乙炔(432μl，3.06mmol)的THF(5mL)溶液中加入1.6M n-BuLi的THF溶液(1.7mL，2.72mmol)，并于0℃将产生的反应混合物搅拌30分钟。此后加入化合物IX(192mg，0.68mmol)的THF悬浮液(2mL)，将产生的反应混合物搅拌过夜，同时温热至室温。将反应混合物倾至饱和的氯化铵中，然后在乙酸乙酯和水之间分配。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，EtOAc作为洗脱剂)，得到74mg三甲基甲硅烷基保护的化合物(258mg理论产量，29％)。

¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ11.2(br s，1H)，8.8(br s，1H)，7.45(m，1H)，7.4(m，1H)，7.1(m，1H)，7.05(m，1H)，6.55(m，1H)，0.05(s，9H).¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-77.59(s，3F)，-123.84(s，1F).

高分辩率质谱：C₁₈H₁₇N₂OSiF₄(M+H)⁺计算值：381.1046，实测值：381.1055。

向上述三甲基甲硅烷基保护的化合物(74mg，0.19mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入碳酸钾(131mg，0.95mmol)，并于室温下将产生的反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到9mg目标化合物(58mg理论产量，16％)。

¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ11.0(br s，1H)，8.6(brs，1H)，7.5(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(d，1H，J＝7Hz)，6.6(d，1H，J＝7Hz)，3.6(s，1H).¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-77.98(s，3F)，-123.95(s，1F).

高分辩率质谱：C₁₅H₉N₂OF₄(M+H)⁺计算值：309.065101，实测值：309.063882。

实施例17

化合物XIV，其中R＝2-氯乙基

步骤A：化合物X的制备

于-78℃，向乙腈(71μl，l.36mmo1)的THF(2mL)溶液中加入2MLDA的THF溶液(0.76mL，1.52mmol)，并于-78℃将产生的反应混合物搅拌20分钟。此后，加入化合物VI(100mg，0.34mmol)，于-78℃将产生的反应混合物搅拌30分钟，然后将其倾至饱和的氯化铵中，使其在乙酸乙酯和水之间分配。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到100mg化合物X(115mg理论产量，87％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.8(d，1H，J＝7Hz)，7.1(m，2H)，6.9(m，2H)，4.06(s，3H)，3.5(m，2H).¹⁹FNMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.48(s，3F)，-121.2(s，1F).Anal.(C₁₆H₁₁N₃OF₄)C，H，N.

步骤B：化合物XI的制备

于-78℃，向化合物X(100mg，0.3mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入1M DIBAL的二氯甲烷溶液(0.45mL，0.45mmol)，并于-78℃将产生的反应混合物搅拌2小时，然后将其倾至20％KHSO₄中，此后使其在乙酸乙酯和水之间分配。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到43mg化合物XI(102mg理论产量，42％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.5(s，1H)，7.7(d，1H，J＝7Hz)，7.1(m，2H)，6.85(m，2H)，4.07(s，3H)，3，5(s，2H)。¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.66(s，3F)，-121.57(s，1F)。高分辩率质谱：C₁₆H₁₃N₂O₂F₄(M+H)⁺计算值：341.0913，实测值：341.0888。

步骤C：化合物XII的制备

于室温下，向化合物XI(300mg，0.88mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(100mg，2.64mmol)，并于室温下将产生的反应混合物搅拌15分钟，然后使反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，20％EtOAc-己烷作为洗脱剂)，得到257mg化合物XII(301mg理论产量，85％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.7(d，1H，J＝7Hz)，7.25(m，1H)，7.0(m，2H)，6.8(m，1H)，6.7(br s，1H)，4.06(s，3H)，3.5(m，2H)，2.7(m，2H)。¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.51(s，3F)，-122.31(s，1F)。高分辩率质谱：C₁₆H₁₅N₂O₂F₄(M+H)⁺计算值：343.1070，实测值：343.1072。

步骤D：化合物XIII的制备

于室温下，向化合物XII(250mg，0.73mmol)的乙腈(3mL)溶液中依次加入三苯膦(289mg，1.10mmol)和四氯化碳(4mL)，并于室温下将产生的反应混合物搅拌过夜，然后使反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩，得到210mg化合物XIII(263mg理论产量，80％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.75(d，1H，J＝7Hz)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，6.95(m，1H)，6.8(m，1H)，6.75(br s，1H)，4.06(s，3H)，3.25(m，2H)，2.9(m，2H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.45(s，3F)，-121.76(s，1F).

高分辩率质谱：C₁₆H₁₄N₂OF₄Cl(M+H)⁺计算值：361.0731，实测值：361.0748。

步骤E：化合物XIV的制备

于室温下，向化合物XIII(52mg，0.144mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入48％HBr水溶液(1mL)，并将产生的反应混合物于回流下搅拌1.5小时。将反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。层析(SiO₂，50％丙酮-己烷作为洗脱剂)，得到45mg化合物XIV(50mg理论产量，90％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ11.1(br s，1H)，8.6(br s，1H)，7.5-7.3(m，2H)，7.1-7.0(m，2H)，6.45(m，1H)，3.4(m，2H (，2.95(m，2H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-76.75(s，3F)，-123.74(s，1F).

根据下面的方法进行实施例18-26。

实施例18

步骤A：

向-78℃的二异丙基胺(3.3mL，23.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入1.6M BuLi(16.1mL，23.6mmol)的己烷溶液。将反应物搅拌0.5小时，然后加入3-氯-2-甲氧基吡啶(3.4g，23.6mmol)的THF(2mL)溶液。搅拌20分钟后，加入酮(XV)，使反应混合物温热至-50℃，用饱和的氯化铵骤冷，用乙酸乙酯稀释，用0.5N HCl(3x)、饱和的碳酸氢钠以及饱和的氯化钠洗涤。经硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到橙色油状物(17.5g)。用二氯甲烷(30mL)研磨油状物，得到淡黄色固体(12.7g，97％产率)，用TFA处理，得到去三苯甲基化的产物XVI(5.9g，77％产率)。

步骤B：

用1.5小时，向120℃的碳酸铯(15g)的DMSO(50mL)悬浮液中滴加XVI(5g，14.6mmol)的DMSO(100mL)溶液，然后于该温度下加热4小时。将反应物冷却至室温，加入乙酸乙酯(300mL)、水(150mL)和1N HCl(200mL)。黄色固体沉淀出来，将其滤出，用水和乙酸乙酯依次洗涤。于100℃、高真空下干燥化合物过夜，得到XVII(2.83g，75％产率)。

步骤C：

向0℃的XVII(2.83g，10.9mmol)和SEM-Cl(6mL，33.9mmol)的DMF(100mL)悬浮液中加入60％NaH(1.33g，33.2mmol)，并将反应混合物搅拌4天。用乙酸乙酯稀释反应物，用水(3x)和盐水洗涤，蒸发后得到橙色油状物(6.85g)。层析并结晶后得到为黄色结晶的XVIII(3.72g，87％产率)。

步骤D：

向0℃的XVIII(700mg，1.79mmol)和CF₃TMS(0.35mL，2.37mmol)的THF(7mL)溶液中加入1M TBAF的THF(0.2mL，0.2mmol)溶液。10分钟后，再加入TBAF(0.3mL，0.3mmol)使甲硅烷基醚去甲硅烷基。经水处理后，用己烷研磨粗品油状物，得到为灰白色固体的XIX(518mg，63％产率)。

步骤E：

将XIX(420mg)的TFA溶液搅拌1.5小时并浓缩得到油状物。使该油状物分配于EtOAc和1N NaOH之间，用水和盐水洗涤，蒸发得到为黄色固体的XX(264mg，93％产率)。

另外的方法

步骤A-2：

向0℃的XVI(12g，32.7mmol)和MeI(3.3mL，53.5mmol)的DMF(120mL)溶液中加入60％NaH(1.44g，36mmol)并搅拌过夜。经水处理后，层析并研磨，得到XXI(6.22g，50％产率)。

步骤B-2：

将XXI(6.4g，16.8mmol)的EtOH(20mL)溶液和48％HBr溶液(20L)回流1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应物，中和后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩后得到稠的橙色油状物(8g)。用乙醚和二氯甲烷研磨，得到为白色固体的XXII(5.86g，95％产率)。

步骤C-2：

将XXII(4.7g)的DMF(95mL)悬浮液回流1.5小时。加入乙酸乙酯和水，过滤反应物，用水(2x)和EtOAc(2x)洗涤。于80℃、高真空下干燥湿产物过夜，得到为黄色固体的XXIII(2.85g，76％产率)。

步骤D-2：

将XX(1.5g)在48％HBr(10mL)和EtOH(10mL)中的混合物回流2小时。用水稀释反应物，用氢氧化钠中和。滤出产生的固体，用饱和的碳酸氢钠和水(2x)洗涤，于100℃、高真空下干燥过夜，得到为黄色固体的XXIII(1.33g，93％产率)。

步骤F：

向-78℃的二异丙基胺(1.08mL，7.68mmol)的THF(10mL)溶液中加入1.6M BuLi(4.921mL，7.78mmol)的己烷溶液。将反应物搅拌15分钟，然后加入2-甲基吡啶(7.59mL，7.68mmol)。再搅拌20分钟，加入XX(600mg，1.92mmol)。用饱和的氯化铵骤冷反应物，然后用乙酸乙酯稀释，用0.1N HCl(4x)、水和饱和的氯化钠洗涤。经硫酸钠干燥有机相，浓缩得到深橙色玻璃状物(670mg)。快速层析(50％EtOAc/己烷)，得到为稠的粉红色油状物的XXIV(R＝2-吡啶甲基(2-吡啶基甲基))(R＝2-吡啶基甲基，600mg，70％产率)。

步骤G：

将XXIV(R＝2-吡啶甲基(2-吡啶基甲基))，1.53g)的48％HBr(7mL)和EtOH(7mL)溶液回流1.5小时。用EtOAc和THF稀释反应物，用1N NaOH中和，用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，蒸发得到灰色固体(1.32g)。用沸腾的二氯乙烷(10mL)研磨固体，得到XXV(1.25g)。

实施例21

将XXIV((R＝环丙基乙炔，56mg)溶液、DIEA(15μL)和1MTMS-I的二氯甲烷溶液(1mL)在二氯甲烷(5mL)中搅拌过夜。用EtOAc稀释反应物，用1N NaOH和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并蒸发，得到橙色玻璃状物(64mg)。用乙醚(2mL)研磨该玻璃状物，得到为灰白色固体的XXV(R＝环丙基乙炔)(7.5mg)。

实施例24

(XXV，单一活性对映体)

向0℃的XXV(R＝2-吡啶甲基(2-吡啶基甲基，100mg，0.26mmol)的DMF(2mL)溶液中加入60％NaH(11.2mg，0.28mL)。搅拌20分钟后，加入MeI(25μL，0.4mmol)。再搅拌10分钟后，用EtOAc稀释反应物，用水(2x)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥有机相并蒸发，得到棕色固体(127mg)。用乙醚(2mL)研磨该固体，得到为淡橙色固体的XXVI(81mg，84％产率)。

实施例20

向-78℃的85％环丙基乙基碘(9.66g，41.5mmol)的己烷(75mL)溶液中加入1.7Mt-BuLi的戊烷溶液(49.3mL，83.8mmol)。5分钟后，加入乙醚(75mL)，使反应物温热至室温1小时以破坏过量的t-BuLi。将反应物再冷却至-78℃，加入THF(20mL)。将该-78℃的反应混合物加至-78℃的XXIII(2.5g，8.38mmol)的THF(100mL)和TMEDA(10ml)悬浮液中。用饱和的氯化铵骤冷反应物，然后用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、水和饱和的氯化钠洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到橙色油状物。快速层析(25-50％EtOAc/己烷)，并研磨(二氯乙烷和己烷)得到为棕色固体的XXV(R＝环丙基乙基，1.76g，58％产率)。

实施例22

根据下述的实施例30的方法，制备化合物XXVIII(R＝环丙基氨基甲基)。

实施例28

步骤A：

将XXIII(17.5g)和NaCN(5.86g)的DMF(450mL)悬浮液搅拌3天。用EtOAc稀释反应物，用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到灰色固体，用二氯甲烷(20mL)研磨，得到为黄色固体的XXXV(14.2g，72％产率)。于-78℃，用DIBAL在二氯甲烷中处理化合物XXXV，经3N HCl/EtOAc处理后得到棕色固体(14.2g)。用二氯甲烷(20mL)研磨该固体粗品，得到为黄色固体的XXXIV(9.7g，69％产率)。

步骤B：

将XXXIV(5g)和TsOH(4.6g，2eq)的i-PrOH(100mL)和(i-PrO)₃CH(40mL)悬浮液搅拌45分钟。用EtOAc稀释反应物，用1NNaOH、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩。快速层析(75％EtOAc/己烷)并研磨(乙醚和己烷)，得到为淡黄色固体的XXXVII(3.7g，70％产率)。

步骤C：

将XXXVII(3.5g)的Et₃SiH(70mL)、CH₂Cl₂(35mL)和TFA(70mL)溶液搅拌过夜并蒸发溶剂。用EtOAc稀释反应物，用1N NaOH、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩。快速层析(75％EtOAc/己烷)并研磨(乙醚和己烷)，得到为淡黄色固体的XXXVIII(1.9g，60％产率)。

实施例30

将XXXVI(2.89g)、异丙基胺(4.5mL)和乙酸(9mL)的甲苯(440mL)悬浮液搅拌4天。然后向反应物中加入NaCNBH₃(0.6g)和MeOH(44mL)。搅拌2.5小时后，用EtOAc稀释反应物，用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，浓缩后得到为黄色固体的XXXIX(2.3g，68％产率)。

实施例37

将实施例18的化合物(2.13g)溶于150ml N，N-二甲基乙酰胺中。加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(1.33g，0.4当量)、氰化锌(1.40g，2.0当量)和锌粉(0.47g 1.2当量)。在高真空下将混合物脱气，然后加入1.09g(0.2当量)的三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。将化合物再次脱气，加热至回流18小时。冷却黑色的混合物，使其分配于乙酸乙酯和2N氢氧化铵之间。通过硅藻土过滤两相并使其分离。用水将有机相洗涤两次，经硫酸镁干燥。快速层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到1.44g为棕色固体的化合物XL(69％产率)。M.S.346.2(M-H)^-。

实施例38

吡啶酮XXXVIII(2.92g)溶于75ml N-甲基吡咯烷二酮(pyrrolidinone)中。加入1.92g(2.0当量)氰化锌和1.18g(2.2当量)锌粉。在高真空下将混合物脱气，然后加入7.34g(1.1当量)二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物。将混合物再次脱气，加热至170℃18小时。冷却混合物，使其分配于乙酸乙酯和2N氢氧化铵之间。通过硅藻土过滤两相并使其分离。用水洗涤有机相两次，经硫酸镁干燥。快速层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到1.76g(59％产率)为棕色固体的化合物XLI。M.S.362.2(M-H)^-。

根据下面所述的合成流程制备4-烷硫基甲基衍生物。用强碱如二异丙基氨化锂、二异丙基氨化钠或二异丙基氨化钾或类似的胺阴离子在惰性溶剂如THF中使亚砜XLII脱质子化，得到相应的脱质子化产物。在-78℃至25℃温度下，将其加至吡啶酮XXIII中形成非对映体XLIII的混合物。根据Shimizu等在Synlett.2000，1437中所述的方法，在惰性溶剂如乙腈中采用适当的试剂如TiI₄使非对映体混合物或各个单独的非对映体脱氧，得到相应的硫化物。

实施例39

(化合物XLIV，其中R^3a为Cl，R为环丙基)

步骤A：环丙基甲基亚砜：将在乙醚(10mL)中的环丙基溴(8mL，0.1mol)滴加至Mg屑(2.43g，0.1mol)的乙醚(90mL)悬浮液中。加入完毕后，于25℃下将反应物搅拌3小时，于回流下加热3小时。然后冷却至0℃，滴加(CH₃S)₂(9mL，0.1mol)，于0℃搅拌1小时、于25℃搅拌20小时并再于回流下搅拌3小时。冷却后，用水(5mL)和5％HCl(3mL)骤冷。滤除沉淀的固体，用水和盐水洗涤滤液，干燥(MgSO₄)，于大气压下蒸馏。于100-110℃蒸馏获得的馏分含有1∶1的环丙基甲基硫化物(cyclopropylmethylsulfide)和二甲二硫(methyldisulfide)混合物(4.4g)。

步骤B：

将在CH₂Cl₂(50mL)中的2g上述混合物(～22.2mmol)在盐/冰浴上冷却至-5℃，逐份加入4gm-氯苯甲酸(70-75％)。将该反应物于-5℃搅拌2小时，于25℃搅拌20小时。然后，用饱和的NaHCO₃和饱和的Na₂S₂O₅骤冷，用CH₂Cl₂(50mL)稀释，用饱和的NaHCO₃(2×30mL)和盐水洗涤，干燥并真空汽提。经NMR分析粗品残留物表明含有产物环丙基甲基亚砜和～10％相应的砜。¹H NMR(CDCl₃)2.66(s，3H)，2.14-2.19(m，1H)，0.8-1.22(m，4H)。

步骤C：

于-78℃(干冰/丙酮浴)，向二异丙基胺(0.22mL，1.64mmol)的THF(3mL)溶液中加入1.6nBuLi的己烷溶液(0.84mL，1.36mmol)，将混合物温热至0℃，搅拌10分钟，再冷却至-78℃。向形成的LDA溶液中加入在THF(3mL)中的环丙基甲基亚砜(1.42mg，1.36mmol)，于-78℃将反应混合物搅拌30分钟。然后将温度调至-40℃(乙腈/干冰浴)，加入固体吡啶酮XXIII(100mg，0.34mmol)。于-40℃将反应物搅拌3小时，用10％氯化铵骤冷，使其分配于EtOAc(100mL)和盐水(20mL)之间。干燥EtOAc萃取物并真空汽提。残留物经硅胶层析，用EtOAc 1％甲醇/EtOAc和5％甲醇/EtOAc洗脱，得到产物。用乙醚洗涤，得到为非对映体混合物的亚砜加成物XLIII(47mg)。

实施例39a

步骤D：

于0℃，将上述反应获得的亚砜非对映体混合物(43mg，0.11mmol)加至TiI₄(93mg，0.17mmol)的乙腈(2mL)混合物中。于0℃将反应物搅拌45分钟，然后用饱和的NaHCO₃(10mL)和饱和的Na₂S₂O₅(5mL)骤冷。使其分配于EtOAc(100mL)和水(20mL)之间。用盐水洗涤EtOAc层，干燥(MgSO₄)，真空汽提。粗品产物经柱层析纯化，用EtOAc和2％甲醇/EtOAc洗脱，得到XLIV(26mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：10.7-10.8(br s，1H)，7.40(brs，1H)，7.25(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，6.32(d，1H，J＝7.3Hz)，3.64(d，1H，J＝13.9Hz)，3.55(d，1H，J＝13.9Hz)，1.48-1-58(m，1H)，0.76-0.80(m，2H)，0.42-0.47(m，2H).

根据实施例39所述方法，制备实施例40-46的化合物。

实施例40

化合物XLIII(R^3a为氯，R为i-丙基)

根据上述方法制备化合物，经硅胶层析。用90％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到为棕色固体的一种非对映体59mg，mp238℃(分解)。产率为27％。C₁₇H₁₆ClF₃N₂O₂S(404.057)APCI-MS计算值：(M+H+CH₃CN)⁺＝446.0，100％。

¹H NMR(DMSO)：11.8-11.9(d，1H)；9.3(s，1H)；7.5(s，1H)；7.33(d，1H，J＝8.8Hz)；7.25(d，1H J＝7.0Hz，)；6.92(t，1H)；6.33(d，1H，J＝7.0Hz)；3.84(d，2H，J＝4.1Hz)；2.95(m，1H)；1.20(d，3H，J＝7.0Hz)；1.13(d，3H J ＝ 6.9Hz).

采用相同的条件进行层析，得到另一种为黄色固体的非对映体63mg，223℃(分解)。产率28％。C₁₇H₁₆ClF₃N₂O₂S(404.057)APCI-MS计算值：(M+H+CH₃CN)⁺＝446.0，100％。

¹H NMR(DMSO)：11.7(d，1H)；9.29(s，1H)；7.55(s，1H)；7.38d，1H，J＝8.8Hz)；7.31(d，1H，J＝1.9Hz)；6.8(t，1H)；6.3-6.4(d，1H)；3.6-4.0(双双峰，2H)；2.9(m，1H)；1.18(d，3H，J＝6.6Hz)；1.13(d，3H，J＝7Hz).

实施例41

(化合物XLIII，其中R^3a为氯，R为t-丁基)

所述化合物经硅胶层析，采用90％乙酸乙酯-己烷至5％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到非对映体，用乙醚/己烷洗涤，得到淡黄色固体15mg，193℃(分解)。产率为13％。

C₁₈H₁₈ClF₃N₂O₂S(418.073)APCI-MS计算值：(M+H+CH₃CN)⁺＝460.1，100％。

所述化合物经硅胶层析，采用90％乙酸乙酯-己烷至5％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到另一种非对映体，从乙酸乙酯/甲醇/己烷中重结晶，得到淡棕色固体9mg。产率为8％。

实施例42

(化合物XLIV，其中R^3a为氯，R为甲基)

采用与前述类似的方法合成该化合物。用乙醚洗涤粗品反应产物，经HPLC分析纯度为95％(82％产率)。

¹H NMR(dmso)11.82(brs，1H)，9.25(brs，1H)，7.55(brs，1H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.27(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，6.91(d，1H，J＝6.9Hz)，6.4(d，1H，J＝6.9Hz)，3.82(d，1H，J＝13.5Hz)，3.59(d，1H，J＝13.5Hz)，2.00(s，3H).

实施例43

(化合物XLIV，其中R^3a为氯，R为乙基)

经硅胶层析纯化(EtOAc作为洗脱剂，75％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)：7.4(brs，1H)，7.35(brs，1H)，7.24(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，6.92(d，1H)，6.83(d，1H，J＝8.2Hz)，6.35(d，1H)，3.4-3.6(d，d 2H)，2.48(q，2H)，1.20(t，3H).

实施例44

(化合物XLIV，其中R^3a为氯，R为i-丙基)

淡黄色固体，30mg。mp＝220-221℃，产率为76％。C₁₇H₁₆ClF₃N₂OS(388.062)APCI-MS计算值：(M+H+CH₃CN)⁺＝430.1，88％。

实施例45

(化合物XLIV，其中R^3a为氟，R为i-丙基)

橙色固体，14mg。mp＝215-216℃，产率为40％。

C₁₇H₁₆F₄N₂OS(372.092)APCI-MS计算值：(M+H+CH₃CN)⁺＝414.1，100％。

实施例46

(化合物XLIV，其中R^3a为氯，R为t-丁基)

白色固体，9mg。mp＝247-249℃，产率为36％。

C₁₈H₁₈ClF₃OS(402.078)APCI-MS计算值：(M+H+CH₃CN)⁺＝444.1，100％.

实施例47

(化合物CVI)

步骤A：化合物CII的制备

用15分钟，向50℃的20.8g五氯化磷的150mL氯仿溶液中滴加2.97g的2-哌啶酮(CI)。使反应混合物温热至75℃，并于该温度下搅拌4.5小时。将冷却的反应混合物缓慢倾至150mL冰水中，同时剧烈搅拌以保持温度为25-30℃。再搅拌15分钟后，用二氯甲烷萃取混合物，先用碳酸氢钠水溶液、然后用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到4.5g纯品固体CII。

步骤B：化合物CV的制备

将4.39g 3，3-二氯哌啶酮(CII)和13ml吗啉的混合物在128℃加热2小时，然后蒸发至干。将如此获得的粗品吗啉烯胺(CIII)与6.43gCIV以及60ml乙酸混合，于回流下搅拌6小时，于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，随后用水研磨，得到固体产物，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到6.27g CV。

步骤C：化合物XXIII的制备

将500mg CV、700mg 3-碘酰苯甲酸(根据Barton，1982，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1947-1952所述方法制备)、30mg苯亚硒酸(70％，得自Aldrich Chemical Co.)和35mL无水甲苯的混合物回流19小时。蒸发混合物至干，加入80ml碳酸氢钠水溶液，将混合物剧烈搅拌30分钟。收集黄色固体，用水和甲醇洗涤，得到390mg为亮黄色结晶的XXIII。

步骤D：三丁基(环丙基甲氧基甲基)锡的制备

向1.15g环丙基甲醇的30mL无水THF溶液中加入312mg 98％氢化钠。搅拌1小时后，加入2.8g碘代甲基三丁基锡(根据Seitz等在1983 Synthetic Commun.13，129中所述方法制备)，于室温下将该反应混合物搅拌24小时，然后将其倾至水中，用己烷萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥并蒸发得到粗品产物，将其经快速层析纯化(用己烷、然后用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.03g三丁基(环丙基甲氧基甲基)锡，为无色油状物。

步骤E：化合物CVI的制备

向-78℃的565mg三丁基(环丙基甲氧基甲基)锡和0.5mlTMEDA的5mL无水THF溶液中加入0.53ml 2.5M丁基锂的己烷溶液。5分钟后，一次性加入100mg XXIII，于-50℃搅拌悬浮液45分钟。加入氯化铵水溶液骤冷冷的反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥，蒸发得到油状固体，用己烷研磨以去除四烷基锡副产物。粗品固体经制备性tlc纯化(75％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，结晶(CH₂Cl₂/EtOAc/己烷)后得到23mg CVI(mp 250℃)。

实施例48

(化合物CVII)

步骤A：三丁基(环丁基氧基甲基)锡的制备

向2.3g环丁醇的60mL无水THF溶液中加入624mg 98％氢化钠。搅拌2小时后，加入5.6g碘代甲基三丁基锡(根据Seitz等在1983Synthetic Comm.13 129中所述方法制备)，于室温下将反应混合物搅拌48小时，然后将其倾至水中，用己烷萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥并蒸发，得到粗品产物，经快速层析纯化(先用己烷、然后用67％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到1.64g为无色油状物的三丁基(环丁基氧基甲基)锡。

步骤B：化合物CVII的制备

向-78℃的565mg三丁基(环丁基氧基甲基)锡和0.5ml TMEDA的5mL无水THF溶液中加入0.626ml 1.6M丁基锂的己烷溶液。5分钟后，一次性加入75mg XXIII，于-50℃搅拌悬浮液40分钟。加入氯化铵水溶液骤冷冷的反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到油状固体，用己烷研磨以去除四烷基锡副产物。粗品固体经制备性tlc纯化(75％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到11.3mg CVII(mp 224℃)。

实施例49

化合物CVIII

向-78℃的565mg三丁基环丁基氧基甲基锡和0.5ml TMEDA的5mL无水THF溶液中加入0.626ml 1.6M丁基锂的己烷溶液。5分钟后，一次性加入100mg IX，于-50℃搅拌悬浮液40分钟。加入氯化铵水溶液骤冷冷的反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到油状固体，用己烷研磨以去除四烷基锡副产物。粗品固体经制备性tlc纯化(75％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到12mg CVIII(mp 224℃)。

实施例50

化合物CIX

向-78℃的800mg三丁基环丙基甲氧基甲基锡和0.7ml TMEDA的7mL无水THF溶液中加入0.90ml 1.6M丁基锂的己烷溶液。5分钟后，一次性加入100mg IX，于-50℃搅拌悬浮液40分钟。加入氯化铵水溶液骤冷冷的反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到油状固体，用己烷研磨以去除四烷基锡副产物。粗品固体经制备性tlc纯化(75％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到20mg为结晶固体的CIX(mp 203-204℃)。

实施例51

化合物CXVIII

步骤A：化合物CXI的制备

用15分钟，向50℃的31.9g五氯化磷的225mL氯仿溶液中逐份加入5.2g的6-甲基-2-哌啶酮(CX)。使反应混合物温热至75℃，并于该温度下搅拌4.5小时，然后于室温下搅拌过夜。将冷却的反应混合物缓慢倾至225mL冰水中，同时剧烈搅拌以保持温度为25-30℃。再搅拌10分钟后，加入过量的碳酸氢钠水溶液，10分钟后，用二氯甲烷萃取混合物，用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到6.7g纯品固体CXI。

步骤B：化合物CXIII的制备

将1.56g 6-甲基-3，3-二氯哌啶酮(CXI)和4.5ml吗啉的混合物在128℃加热2小时，然后蒸发至干。

将如此获得的粗品吗啉烯胺(CXII)与2.14g CIV以及20ml乙酸混合，于回流下搅拌3小时，于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，随后用水研磨，得到固体产物，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.86gCXIII。

步骤C：化合物CXIV的制备

将1.5g CXIII、850mg N-溴代琥珀酰亚胺和150mg Vazo52在250mL四氯化碳中的混合物回流1小时，在旋转蒸发仪上去除溶剂。使粗品产物重结晶，得到680mg为黄色结晶的CXIV。

步骤D：化合物CXV的制备

于室温下，将1.28g CXIV、250mg氰化钠和25ml DMF的混合物搅拌22小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤三次，经硫酸钠干燥并蒸发。从乙醚/己烷中重结晶，得到1.07g CXV。

步骤E：化合物CXVI的制备

于-78℃，向500mg CXV的50ml无水二氯甲烷悬浮液中滴加6.6ml 1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液。于-78℃2小时后，将冷的反应混合物倾至250ml 3N HCl和250ml乙酸乙酯混合物中，搅拌10分钟。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥并蒸发，得到508mg CXVI。

步骤F：化合物CXVII的制备

于室温下，将900mg CXVI、180mg p-甲苯磺酸、10ml原甲酸三异丙酯以及10ml异丙醇混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用0.1N NaOH、水和盐水洗涤3x，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗品油状物，经快速层析纯化(67％乙酸乙酯/己烷)，得到600mgCXVII。

步骤G：化合物CXVIII的制备

于室温下，将583mg CXVII、6ml三乙基硅烷、12ml三氟乙酸和12ml无水二氯甲烷混合物搅拌过夜，然后蒸发至干。将粗品产物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并蒸发，得到570mg固体。将该固体溶于热的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物中，冷却溶液，沉淀出140mg结晶副产物。母液经硅胶快速层析纯化(用33％、50％和67％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到235mg为无色结晶的CXVIII(mp 234-235℃)。

实施例52

化合物CXIX

向-78℃的107mg CXIV的10ml无水THF和1ml TMEDA混合物中滴加1.0ml 1.6M丁基锂，于-78℃搅拌该混合物30分钟。加入柠檬酸水溶液骤冷冷的反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到油状物，经快速层析纯化(33％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，从乙醚/己烷中重结晶后得到60mg为结晶固体的CXIX(mp 206-208℃)。

实施例53

化合物CXX

于氮气氛中、150℃下，将脱气的41mg的CXIX、26mg氰化锌、90mg Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂、16mg锌粉和1.5mL N-甲基吡咯烷酮混合物搅拌25小时。用乙酸乙酯稀释冷却的混合物，通过由砂层、硅胶层和硅藻土层组成的垫过滤。用2N NaOH和盐水洗涤滤液，经硫酸钠干燥并蒸发。快速层析(50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到16mg为结晶固体的CXX(mp 254-255℃)。

实施例54

化合物CXXV

步骤A：化合物CXXII的制备

用15分钟，向50℃的20.8g五氯化磷的150mL氯仿溶液中滴加3.39ml的1-甲基-2-哌啶酮(CXXI)。使反应混合物温热至75℃，并于该温度下搅拌4.5小时，然后将冷却的反应混合物缓慢倾至150mL冰水中，同时剧烈搅拌以保持温度为25-30℃。再搅拌15分钟后，用二氯甲烷萃取混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到5.0g纯品油状的CXXII。

步骤B：化合物CXXIV的制备

将1.0g CXXII和5ml吗啉的混合物在128℃加热1.25小时，然后蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷中，用水和柠檬酸水溶液洗涤，干燥并蒸发，得到0.5g为油状物的CXXIII。

将如此获得的粗品吗啉烯胺(CXXIII)与500mg CIV以及9ml乙酸混合，于回流下搅拌4.5小时，蒸发溶剂，使粗品产物分配于二氯甲烷和水之间，用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层干燥并蒸发，经快速层析纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到453mg固体产物CXXIV。

步骤C：三丁基(异丙氧基甲基)锡的制备

于-20℃，向4.6ml二异丙基胺的40ml无水THF溶液中依次滴加12.0ml 2.5M丁基锂和8.1ml三丁基氢化锡。10分钟后，将溶液冷却至-78℃，滴加3.25g氯代甲基异丙基醚(Molina等，1982Synthesis，944)。10分钟后，去除冷却浴，于室温下将反应混合物搅拌1.5小时。将混合物倾至水中，用己烷萃取，经硫酸钠干燥萃取物并蒸发。蒸馏(0.2mm，110-130℃)粗品产物，得到7.8g为无色液体的三丁基(异丙氧基甲基)锡。

步骤D：化合物CXXV的制备

向-78℃的719mg三丁基(异丙氧基甲基)锡和0.4ml TMEDA的4ml无水THF溶液中加入0.53ml 2.5M丁基锂的己烷溶液，5分钟后，一次性加入100mg XXIV，于-78℃搅拌该悬浮液45分钟。加入氯化铵水溶液骤冷冷的反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到油状物，经快速层析纯化(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，然后经制备性tlc纯化(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到2mgCXXV。[ms，(m+H)⁺＝389.0]

实施例55

化合物CXXVI

向-78℃的225mg CXXIV的20ml无水THF和2ml TMEDA混合物中滴加1.22ml 2.5M丁基锂，于-78℃搅拌该混合物30分钟，加入氯化铵水溶液骤冷冷的反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用1NHCl、水和盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到油状物，经快速层析纯化(10-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，然后经制备性tlc纯化(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到7mg为结晶固体的CXVII(mp 221-223℃)。

实施例56

化合物CXXVII

向-78℃的1.07ml二异丙基胺的10ml无水THF溶液中滴加3.1ml 2.5M丁基锂。15分钟后，加入0.755ml 2-甲基吡啶，再于-78℃搅拌该混合物20分钟。加入600mg CXXIV，30分钟后，加入氯化铵水溶液骤冷冷的反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用0.1NHCl、水和盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到油状物，经快速层析纯化(先用50％EtOAc/己烷、然后用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)，随后经制备性tlc纯化(5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)，从二氯甲烷/己烷中重结晶后，得到60mg为结晶固体的CXXVII(mp192-193℃)。

实施例57

化合物CXXX

步骤A：化合物CXXVIII的制备

向-78℃的0.45ml二异丙基胺的10ml无水THF溶液中滴加0.90ml 1.6M丁基锂。15分钟后，滴加0.45ml乙酸叔丁酯，于-78℃搅拌该混合物30分钟，然后温热至0℃。将该反应混合物再次冷却至-78℃，滴加溶于8ml THF中的315mg CXXIV，于-78℃搅拌30分钟，于0℃搅拌30分钟。加入氯化铵水溶液骤冷冷的反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到400mg纯品固体CXXVIII。

步骤B：CXXIX的制备

于50℃，将183mg CXXVIII、12ml二氯甲烷和4.0mL三氟乙酸的混合物搅拌1小时。将冷却的反应混合物倾至水中，用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥后，蒸发萃取物，得到为纯品固体的CXXIX183mg。

步骤C：CXXX的制备

于室温下，将30mg CXXIX、0.100mL亚硫酰氯和2.0mL甲醇溶液搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗品产物。将其经制备性tlc纯化(50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，从乙醚/己烷中重结晶后，得到为结晶固体的CXXX15mg(mp 200-201℃)。

实施例58

化合物CXXXI

将50mg CXXIX、5mL异丙醇和20滴硫酸的混合物回流过夜。将反应混合物倾至水中，并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠水溶液洗涤萃取物，干燥并蒸发得到油状物。该油状物经快速层析纯化(25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到固体，使其从乙醚/己烷中重结晶，得到24mg为结晶固体的CXXXI(mp 153-154℃)。

实施例59

化合物CXXXIX

向-78℃的719mg三丁基(异丙氧基甲基)锡和0.4ml TMEDA的4ml无水THF溶液加入0.53ml 2.5M丁基锂的己烷溶液，5分钟后，一次性加入100mg CV，用35分钟使搅拌的悬浮液温热至-20℃。加入氯化铵水溶液骤冷冷的反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到油状物，用己烷研磨去除四烷基锡副产物。粗品固体经快速层析纯化(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，然后经制备性tlc纯化(67％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，从乙醚/己烷中重结晶后得到13mg CXXXIX(mp 163-164℃)。

实施例60

化合物CXL

向0℃的XXV(R＝n-丁基)的4mL无水乙腈溶液中加入60mg N-氯代琥珀酰亚胺。30分钟后，去除冷却浴，于室温下将反应混合物搅拌1.5小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并蒸发，从乙醚/己烷中重结晶后得到48mg为纯品结晶的CXL(mp 234-236℃)。

实施例61

化合物CXLIII

步骤A：CXLII的制备

将200mg XXIII和105mg N-氯代琥珀酰亚胺的20ml乙酸溶液的混合物回流1小时。蒸发溶剂，将粗品反应产物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤上述溶液两次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并蒸发，得到中间体固体加成产物CXLI。于130-140℃将该物质加热3小时，得到为亮黄色结晶的CXLII 125mg。

步骤B：CXLIII的制备

向-78℃的100mg CXLII的10ml无水THF和1ml TMEDA混合物滴加1.5ml 1.6M丁基锂，将混合物于-78℃搅拌30分钟。加入柠檬酸水溶液骤冷冷的反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗品产物，经快速层析纯化(25-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，从乙醚中结晶后得到11mg为结晶固体的CXLIII(mp 252-255℃)。

实施例62

CXLIX

步骤A：CXLIV的制备

向0℃的XX(700mg，1.7mmol)的DMF(70mL)悬浮液中加入NaCN(167mg，3.4mmol)。搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释反应物，用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤。浓缩后得到棕色固体(CXLIV，800mg)。

步骤B：CXLV的制备

向-78℃的CXLIV(800mg)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入1MDIBAL的二氯甲烷溶液(3.8mL)。用3N HCl骤冷反应物并用乙酸乙酯稀释，用3N HCl(3x)、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到浅橙色固体(CXLV，750mg)。

步骤C：CXLVI的制备

将CXLV(750mg)和NaBH₄(140mg)的MeOH(7mL)悬浮液搅拌15分钟。用乙酸乙酯稀释反应物，用水(2x)和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到浅橙色固体，用乙醚研磨得到CXLVI(570mg)。

步骤D：CXLVII的制备

向0℃的CXLVI(330mg)和DIEA(0.95mL)的DMF(4mL)溶液中加入MsCl(0.21mL)。用乙酸乙酯稀释反应物，用HCl(2x)、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到橙色稠油状物(CXLVII，480mg)。

步骤E：CXLVIII的制备

将CXLVII(415mg)的EtOH(100mL)和21％NaOEt的EtOH(150mL)溶液搅拌3天。用乙酸乙酯稀释反应物，用水(2x)和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩，层析后得到橙色油状物(CXLVIII，73mg)。

步骤F：CXLIX的制备

将CXLVIII(70mg)的EtOH(8mL)和浓HCl(4mL)溶液回流1小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用氢氧化钾中和，用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，用乙醚研磨后得到棕色固体(CXLIX 46mg)，M.P.240-245℃。

实施例61a

步骤A：

向0℃的XVI(1.1g，4.2mmol)的THF(10mL)悬浮液中加入1.4MMeLi的乙醚溶液(6.6mL，9.3mmol)。搅拌10分钟后，用饱和的氯化铵骤冷反应物。使其分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵之间，用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到0.97g黄色固体(CL，88％产率)。

步骤B：

向-78℃的CL(100mg，0.39mmol)的THF(1mL)和TMEDA(0.1mL)溶液中加入1.6M BuLi的己烷溶液(0.73mL，1.16mmol)。使该混合物温热至0℃，然后用饱和的氯化铵骤冷反应物。使其分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵之间，用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩。经快速层析(15％EtOAc/己烷)，得到41mg橙色油状物。

脱甲基化：将上述油状物(41mg)在浓HCl(1Ml)和EtOH(3ml)中回流1小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用10％NaOH、水和盐水依次洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩。从乙醚/己烷中结晶，得到24mg棕色固体(CLII)。

实施例62a

根据制备CLII中所述制备化合物CLI。

实施例63

步骤A：

根据制备CL中所述制备化合物CLIII。

步骤B：

将CLIII(408mg，1.36mmol)和NaCN(124mg，2.04mmol)的DMF(4.5mL)和TFA(0.11mL，1.36mmol)悬浮液搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应物，用饱和的碳酸氢钠、水和盐水依次洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩。经快速层析(25％EtOAc/己烷)，得到390mg固体(CLIV，88％产率)。

步骤C：

根据制备化合物CLII中所述用HCl处理CLIV，得到CLV。

实施例64

于-78℃，用DIBAL在二氯甲烷中处理化合物CLIV(200mg)，再经3N HCl/EtOAc处理后得到橙色油状物(187mg，93％)。用NaBH₄在MeOH中将醛以几乎定量的产率还原为醇。根据制备化合物CLII中所述进行脱甲基化，得到CLVI。

实施例65

步骤A：

用25wt％的甲醇钠在甲醇(74.4mL，325.0mmol)中处理2，3-二氯吡啶(9.717g，65.00mmol)。将产生乳白色悬浮液加热至回流15小时30分钟。将反应混合物冷却至室温并用水(150mL)骤冷，用乙酸乙酯萃取(2X)。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。真空蒸馏(65℃/8mmHg)残留物，得到为无色油状物的CLVII(8.354g，90％产率)。

步骤B：

于-78℃，向搅拌的CLVII(2.152g，15.0mmol)的无水THF(20mL)溶液中缓慢加入LDA(2M的THF溶液，7.50mL，15.0mmol)。于-78℃ 1小时后，滴加CH₃CF₂COOEt(1.30mL，10.0mmol)。于-78℃，将反应混合物搅拌2小时，然后于0℃搅拌1小时。用饱和的氯化铵水溶液骤冷反应物，用乙酸乙酯萃取(3X)。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱层析纯化(己烷∶乙醚＝9∶1)，得到CLVIII(1.864g，79％产率)。

步骤C：

于0℃，向搅拌的4-氯苯胺(13.47g，104.5mmol)的无水CH₂Cl₂(300ml)溶液中加入三乙胺(21.85mL，156.8mmol)和新戊酰氯(15.60mL，125.4mmol)。于室温下，将反应混合物搅拌1.5小时。用1N HCl(150mL)骤冷反应物，并用二氯甲烷萃取(2X)。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将灰白色固体悬浮于己烷(100mL)中，于室温下搅拌10分钟。过滤产物并真空干燥，得到为白色固体的CLIX(21.687g，98％产率)，m.p.149-150℃。

步骤D：

于0℃，向搅拌的4-氟苯胺(10.0mL，0.104mol)的无水二氯甲烷(300ml)溶液中加入三乙胺(21.9mL，0.157mmol)和新戊酰氯(15.60mL，0.125mmol)。于室温下3小时后，用1N HCl(250mL)骤冷反应物，并用二氯甲烷萃取(3×200ml)。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到白色针状结晶。用己烷洗涤结晶并真空干燥，得到为白色结晶的CIX((19.4g，96％产率)。

步骤E：

于-78℃，向搅拌的4-氯-N-新戊酰基苯胺CLIX(3.36g，15.9mmol)的无水THF(60mL)溶液中滴加sec-BuLi(1.3M己烷溶液，25mL，31.8mmol)。于0℃2小时后，将反应混合物再冷却至-78℃，滴加化合物CLVIII(3.12g，13.24mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物温热至-20℃至-30℃，搅拌2.5小时。用饱和的氯化铵水溶液骤冷反应物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。快速层析纯化，得到为白色固体的CLXI(4.14g，70％产率)。

步骤F：

于-78℃，向搅拌的4-氟-N-新戊酰基苯胺CLX(730mg，3.74mmol)的无水THF(15mL)溶液中滴加sec-BuLi(1.3M己烷溶液，5.75mL，7.48mmol)。于0℃1.5小时后，将反应混合物再冷却至-78℃，滴加化合物CLVIII(734mg，3.10mmol)的THF(3mL)溶液。于-78℃搅拌反应混合物1小时，然后于-20℃至-30℃搅拌1小时。用饱和的氯化铵水溶液骤冷反应物，用乙酸乙酯萃取(3×60ml)。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。快速层析纯化，得到为白色固体的CLXII(1.864g，67％产率)。

步骤G：

于0℃，分三次向搅拌的CLXI(4.134g，9.24mmol)的无水DMF(100mL)溶液中加入NaH(60％的矿物油悬浮液，450mg，11.25mmol)。将产生的悬浮液搅拌10分钟，加入MeI(750μL，11.8mmol)。于室温下2小时后，再加入一份NaH(25mg，0.625mmol)和MeI(0.55mmol)。于室温下搅拌45分钟，用饱和的氯化铵水溶液骤冷反应物，用乙酸乙酯萃取(2X)。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。用己烷研磨该固体，过滤后得到为白色固体的CLXIII(4.156g，98％产率)。

步骤H：

于0℃，向搅拌的CLXII(1.846g，4.3mmol)的无水DMF(25mL)溶液中加入NaH(60％的矿物油悬浮液，225mg，5.57mmol)。将产生的悬浮液搅拌10分钟，加入MeI(410μL，6.45mmol)。于0℃搅拌反应混合物2小时，然后于室温再搅拌1.5小时。用水(50ml)骤冷反应物，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经柱层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到浅色固体的CLXIV(1.72g，99％产率)。

步骤J：

向搅拌的CLXIII(4.156g，9mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入HBr(48％水溶液，40mL 360mmol)。于100℃加热反应混合物48小时，将混合物冷却至0℃，用浓NaOH(50％wt)和饱和的碳酸钠水溶液小心中和至pH8-9，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体。用乙醚研磨该固体并过滤，得到CLXV(3.2g，98％产率)。

步骤K：

向搅拌的CLXIV(445mg，1.0mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入HBr(48％水溶液，3.4mL，30mmol)。于100℃加热反应混合物48小时，将混合物冷却至0℃，用浓NaOH(50％wt)和饱和的碳酸钠水溶液小心中和至pH8-9，用乙酸乙酯萃取(3X)。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醚洗涤该固体并过滤，得到CLXVI(307mg，88％产率)。

步骤L：

向搅拌的CLXV(187mg，0.515mmol)的无水DMF(25ml)溶液中加入碳酸钾(142mg，1.03mmol)。将该反应混合物加热至回流3小时，然后将其冷却至室温，用水(20mL)骤冷。滤出固体，用水和己烷洗涤，真空干燥，得到为棕色固体的CLXVII(150mg，99％产率)。

步骤M：

于225℃，将CLXVI(690mg，2mmol)的二苯基醚(5mL)悬浮液加热1.5小时，然后将其冷却至室温，用乙醚稀释。黑色固体沉淀出来，将其滤出，得到为粗品产物的CLXVIII(527mg，95％)。

步骤N：

于-78℃，向搅拌的化合物CLXIX(87mg，0.295mmol)的无水THF(5mL)悬浮液中缓慢加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.18mL，2.95mmol)。于-78℃搅拌产生的棕色溶液3小时30分钟。用水(20ml)骤冷反应物，用乙酸乙酯萃取(2X)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc∶己烷＝3∶2)，得到为浅黄色固体的CLXXI(53mg，51％产率)，m.p.120-122℃，MS(ES)∶(M+H)⁺＝353.3，(M-H)^-351.2。

实施例66

步骤O：

于-78℃，向搅拌的化合物CLXX(95mg，粗品)的无水THF(6mL)悬浮液中缓慢加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，1.5mL，2.4mmol)，然后将混合物于-78℃搅拌30分钟。用饱和的氯化铵水溶液骤冷反应物，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶4)，得到为白色固体的CLXXII(16mg，14％产率)，m.p.267-270C，MS(ES)∶(M+H)⁺＝337.3，(M-H)^-＝335.3。

实施例67

步骤P：

于150℃，将脱气的CLXXI(105mg，0.298mmol)、Zn(CN)₂(72mg，0.595mmol)、{二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物}(98mg，0.12mmol)和锌粉(24mg，0.36mmol)的1-甲基-2-吡咯烷二酮(3mL)混合物加热48小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。用2N NH₄OH和盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析纯化(EtOAc∶己烷∶AcCN＝7∶20∶3)，得到为淡黄色固体的CLXXIII(28mg，27％产率)。m.p.132.2-134.7℃，MS(ES)∶(M+H)⁺＝344.3，(M-H)^-＝342.3。

实施例68

步骤A：

向化合物CLXIX(694mg，2.355mmol)的无水DMF(15mL)溶液中加入NaCN(258mg，5.0mmol)。于室温下搅拌反应混合物过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤。向滤液中加入100ml水，用二氯甲烷萃取(3×150mL)。用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经柱层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH＝100∶4)，得到CLXXIV(520mg，68％产率)。

步骤B：

于-78℃，向搅拌的CLXXIV(518mg，1.61mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢加入DIBAL(1M的二氯甲烷溶液，2.0mL，2.0mmol)。于-50℃ 3小时后，再加入一份DIBAL(1M，2.6mL，2.6mmol)。于-50℃搅拌该反应混合物2小时。用1N HCl(20mL)骤冷反应物，并用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物在少量的乙醚中结晶，得到为白色结晶状的CLXXV(364mg，70％产率)(70％)。

步骤C：

于室温下，将CLXXV(165mg，0.5mmol)、CH(OEt)₃(5mL，29.5mmol)和p-甲苯磺酸一水和物(245mg，1.29mmol)溶液搅拌18小时。用1N NaOH中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc∶己烷＝2∶1)，得到CLXXVI(131mg，66％产率)。

步骤D：

于0℃，向搅拌的化合物CLXXVI(130mg，0.326mmol)的TFA(2.5mL)/TFAA(0.08ml)溶液中滴加BH₃·Me₂S(10.0-10.2M，150μL，1.515mmol)。于室温下搅拌2小时后，再滴加一份BH₃·Me₂S(10.0-10.2M，120μL，1.21mmol)。于室温再搅拌2小时后，真空去除溶剂TFA。用1N NaOH中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物溶于3ml 4N HCl的二氧杂环己烷和3mL MeOH中。于室温下搅拌混合物2小时以水解形成的B(OOCCF₃)₃，然后浓缩混合物，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。用1N NaOH和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶4)，得到CLXXVII(64mg，55％产率)。m.p.265-267℃，MS(ES)∶(M+H)⁺＝355.3，(M-H)^-＝353.3。

根据实施例4所述的方法，制备实施例101、111、112和113的化合物。

实施例110

步骤A：

将0.37无水乙腈溶于10无水THF中并冷却至-78℃。加入在庚烷/THF/乙基苯中的4.0ml 2M二异丙基氨化锂。于-78℃搅拌化合物20分钟。一次性加入芳族中间体IX(500mg)。于-78℃再搅拌化合物1小时，用饱和的氯化铵水溶液骤冷，使其分配于乙酸乙酯和水之间，经硫酸镁干燥并浓缩，得到棕色油状物。经快速层析纯化(60％EtOAc/己烷，硅胶)，得到400mg为黄色固体的CLXXVIII(70％产率)。

步骤B：

将820mg腈CLXXVIII溶于6ml二氯甲烷中并冷却至-78℃。加入7.3ml(3当量)1M二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液。用2小时使混合物温热至-30℃。用3N HCl骤冷混合物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状物，经快速层析(60％EtOAc/己烷，硅胶)，得到醛CLXXIX(605mg，73％产率)。

步骤C：

将240mg醛CLXXIX、0.061ml环丙基胺(1.2当量)、314mg三乙酰氧基硼氢化钠(2.0当量)和0.042ml(1.0当量)乙酸在烧瓶中混合，于25℃搅拌混合物1小时。使其分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，经硫酸镁干燥并浓缩，经快速层析(10％甲醇/二氯甲烷，硅胶)，得到145mg为黄色固体的CLXXX(53％产率)。

采用实施例110所述方法，制备实施例104-106、108-109和119-120的化合物。

实施例122

步骤A：

将醛CLXXXI(83mg)、原甲酸三甲酯(1ml)和p-甲苯磺酸水合物(91mg，2当量)溶于2ml甲醇中并回流2小时。冷却溶液并浓缩，得到黄色油状物。经快速层析纯化(20％EtOAc/己烷，硅胶)，得到87mg为澄清油状物的缩醛CLXXXII(93％产率)。

步骤B：

将化合物CLXXXII溶于1ml二氯甲烷中。加入1ml三氟乙酸和0.393ml三乙基硅烷(10当量)。于25℃搅拌溶液1小时，然后浓缩得到黄色油状物。经制备性TLC纯化(20％EtOAc/己烷，硅胶)，得到29mg为澄清油状物的化合物CLXXXIII(33％产率)。

步骤C：

将化合物CLXXXIII(29mg)溶于2ml甲醇中，加入0.5ml浓HCl，加热得到的溶液至回流1小时，然后冷却。使其分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，用水洗涤一次，经硫酸镁干燥并浓缩，得到棕色油状物。经制备性TLC纯化(10％甲醇/二氯甲烷，硅胶)，得到12mg为棕色固体的化合物CLXXXIIIa(43％产率)。

采用实施例122所述方法，制备实施例107和118的化合物。

采用实施例30所述方法，制备实施例124、126、127-130和135的化合物。

采用实施例28所述方法，制备实施例123的化合物。

实施例115

步骤A：

将化合物CLXXXIV(75mg)、碳酸钾(249mg，10当量)和吡唑(122mg，10当量)溶于1ml无水DMF中并加热至100℃ 18小时。冷却混合物，使其分配于乙酸乙酯和水之间，用水洗涤一次，经硫酸镁干燥，经制备性TLC纯化(30％EtOAc/己烷，硅胶)，得到为黄色油状物的化合物CLXXXV(36mg，51％产率)。

步骤B：

将化合物CLXXXV(36mg)溶于2ml甲醇中。加入1ml浓HCl，加热得到的溶液至回流1小时，然后冷却。使其分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间，用水洗涤一次，经硫酸镁干燥，浓缩后得到黄色油状物。经制备性TLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷，硅胶)，得到23mg为白色固体的化合物CLXXXVI(66％产率)。

采用实施例115所述方法，制备实施例114和116的化合物。

采用实施例28所述方法，制备实施例125、131、144和145的化合物。

实施例146

将86mg醛CLXXIX，0.145ml的乙二醇(10当量)和25mg p-甲苯磺酸水合物(0.5当量)溶于1.5ml苯中，加热得到的溶液至回流30分钟，然后冷却。使其分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，用水洗涤一次，在旋转蒸发仪上蒸发减少有机相的体积。滤出产生的白色沉淀，用水和甲苯洗涤，得到纯品化合物CLXXXVII(70mg，73％产率)。

采用手性柱进行手性HPLC分离，以＞99％EE得到(R)和(S)对映体。

采用上面所述的方法，制备下列化合物。

表1^*

Ex号	R^b	R²	R^3a	R⁹	质谱	MP(℃)
Ex号	R^b	R²	R^3a	R⁹	质谱	MP(℃)	1	H	(6-甲基吡啶-2-基)甲基	F	H
2	H	环丙基乙炔基	F	H			1	H	(6-甲基吡啶-2-基)甲基	F	H
2	H	环丙基乙炔基	F	H			3	H	n-丙基	F	H
4	H	n-丁基	F	H			3	H	n-丙基	F	H
4	H	n-丁基	F	H			5	H	4-氟苯基甲基	F	H
6	H	2-吡啶基甲基	F	H			5	H	4-氟苯基甲基	F	H
6	H	2-吡啶基甲基	F	H			7	H	i-丙基	F	H
8	H	3-吡啶基甲基	F	H			7	H	i-丙基	F	H
8	H	3-吡啶基甲基	F	H			9	H	4-吡啶基甲基	F	H
10	H	3-丙炔基	F	H			9	H	4-吡啶基甲基	F	H
10	H	3-丙炔基	F	H			11	H	2-吡啶基乙炔基	F	H
12	H	2-(2-吡啶基)乙基	F	H			11	H	2-吡啶基乙炔基	F	H
12	H	2-(2-吡啶基)乙基	F	H			13	3-Cl	n-丙基	F	H
14	H	3-丙烯基	F	H			13	3-Cl	n-丙基	F	H
14	H	3-丙烯基	F	H			15	H	2-环丙基乙基	F	H
16	H	乙炔基	F	H			15	H	2-环丙基乙基	F	H
16	H	乙炔基	F	H			17	H	2-乙氧基乙基	F	H
17a	H	2-氯乙基	F	H			17	H	2-乙氧基乙基	F	H
17a	H	2-氯乙基	F	H			18	H	n-丁基	Cl	H	245-248
19	H	2-吡啶基甲基	Cl	H		270-275	18	H	n-丁基	Cl	H	245-248
19	H	2-吡啶基甲基	Cl	H		270-275	20	H	2-环丙基乙基	Cl	H	220-222
21	H	环丙基乙炔基	Cl	H		247-250	20	H	2-环丙基乙基	Cl	H	220-222
21	H	环丙基乙炔基	Cl	H		247-250	22	H	N-环丙基氨基甲基	Cl	H	230-235

23	H	羟基甲基	Cl	H	270-275
23	H	羟基甲基	Cl	H	270-275	24	H	2-吡啶基甲基	Cl	CH₃	166-168
25	H	2-环丙基乙基	Cl	CH₃	150-152	24	H	2-吡啶基甲基	Cl	CH₃	166-168
25	H	2-环丙基乙基	Cl	CH₃	150-152	27	H	n-丙氧基甲基	Cl	H	162-165
28	H	i-丙氧基甲基	Cl	H	185-190	27	H	n-丙氧基甲基	Cl	H	162-165
28	H	i-丙氧基甲基	Cl	H	185-190	29	H	甲氧基乙基	Cl	H	268-271
29a	H	二异丙氧基甲基	Cl	H		29	H	甲氧基乙基	Cl	H	268-271
29a	H	二异丙氧基甲基	Cl	H		30	H	i-丙基氨基甲基	Cl	H	235-240
31	H	N-甲基-i-丙基氨基甲基	Cl	H	105-110	30	H	i-丙基氨基甲基	Cl	H	235-240
31	H	N-甲基-i-丙基氨基甲基	Cl	H	105-110	32	H	环丙基氨基甲基	Cl	H	242-245
33	H	n-丙基氨基甲基	Cl	H	243-245	32	H	环丙基氨基甲基	Cl	H	242-245
33	H	n-丙基氨基甲基	Cl	H	243-245	34	H	环丁基氨基甲基	Cl	H	250-254
35	H	i-丁基氨基甲基	Cl	H	210-215	34	H	环丁基氨基甲基	Cl	H	250-254
35	H	i-丁基氨基甲基	Cl	H	210-215	36	H	i-丙氧基甲基	Cl	H	195-197
37	H	n-丁基	CN	H		36	H	i-丙氧基甲基	Cl	H	195-197
37	H	n-丁基	CN	H		38	H	i-丙氧基甲基	CN	H
39	H	环丙硫基甲基	Cl	H		38	H	i-丙氧基甲基	CN	H
39	H	环丙硫基甲基	Cl	H		39a	H	环丙基sulfoxy甲基	Cl	H
40	H	i-丙基sulfoxy甲基	Cl	H		39a	H	环丙基sulfoxy甲基	Cl	H
40	H	i-丙基sulfoxy甲基	Cl	H		41	H	t-丁基sulfoxy甲基	Cl	H
42	H	甲硫基甲基	Cl	H		41	H	t-丁基sulfoxy甲基	Cl	H
42	H	甲硫基甲基	Cl	H		43	H	乙硫基甲基	Cl	H
44	H	i-丙硫基甲基	Cl	H		43	H	乙硫基甲基	Cl	H
44	H	i-丙硫基甲基	Cl	H		45	H	i-丙硫基甲基	F	H
46	H	t-丁硫基甲基	Cl	H		45	H	i-丙硫基甲基	F	H
46	H	t-丁硫基甲基	Cl	H		47	H	环丙基甲氧基甲基	Cl	H
48	H	环丁氧基甲基	Cl	H		47	H	环丙基甲氧基甲基	Cl	H
48	H	环丁氧基甲基	Cl	H		49	H	环丁氧基甲基	F	H
50	H	环丙基甲氧基甲基	F	H		49	H	环丁氧基甲基	F	H
50	H	环丙基甲氧基甲基	F	H		51	3-CH₃	i-丙氧基甲基	Cl	H

52	3-CH₃	n-丁基	Cl	H
52	3-CH₃	n-丁基	Cl	H			53	3-CH₃	n-丁基	CN	H
60	3-Cl	n-丁基	Cl	H			53	3-CH₃	n-丁基	CN	H
60	3-Cl	n-丁基	Cl	H			61	4-Cl	n-丁基	Cl	H
62	H	乙氧基乙基	Cl	H		240-245	61	4-Cl	n-丁基	Cl	H
62	H	乙氧基乙基	Cl	H		240-245	100	H	烯丙基	F	H
101	H	2-甲基-1-丙烯基	F	H	337.1		100	H	烯丙基	F	H
101	H	2-甲基-1-丙烯基	F	H	337.1		102	H	1-丙炔基	F	H
103	H	氰基甲基	F	H			102	H	1-丙炔基	F	H
103	H	氰基甲基	F	H			104	H	2-(乙基氨基)乙基	F	H	356.4
105	H	2-(二甲基氨基)乙基	F	H	356.4		104	H	2-(乙基氨基)乙基	F	H	356.4
105	H	2-(二甲基氨基)乙基	F	H	356.4		106	H	2-(甲基氨基)乙基	F	H	340.3
107	H	2-乙氧基乙基	F	H	355.3		106	H	2-(甲基氨基)乙基	F	H	340.3
107	H	2-乙氧基乙基	F	H	355.3		108	H	2-(i-丙基氨基)乙基	F	H	370.4
109	H	2-(二乙基氨基)乙基	F	H	384.4		108	H	2-(i-丙基氨基)乙基	F	H	370.4
109	H	2-(二乙基氨基)乙基	F	H	384.4		110	H	2-(环丙基氨基)乙基	F	H	366.3
111	H	戊基	F	H	353.4		110	H	2-(环丙基氨基)乙基	F	H	366.3
111	H	戊基	F	H	353.4		112	H	i-丁基	F	H	339.4
113	H	乙烯基	F	H	309.3		112	H	i-丁基	F	H	339.4
113	H	乙烯基	F	H	309.3		114	H	咪唑基乙基	F	H	379.4
115	H	吡唑基乙基	F	H	379.3		114	H	咪唑基乙基	F	H	379.4
115	H	吡唑基乙基	F	H	379.3		116	H	1，2，4-三唑基乙基	F	H	378.3
117	H	i-丙基氨基甲基	F	H	356.4		116	H	1，2，4-三唑基乙基	F	H	378.3
117	H	i-丙基氨基甲基	F	H	356.4		118	H	2-(i-丙氧基)乙基	F	H	369.3
119	H	2-(甲基乙基氨基)乙基	F	H	370.4		118	H	2-(i-丙氧基)乙基	F	H	369.3
119	H	2-(甲基乙基氨基)乙基	F	H	370.4		120	H	2-(i-丙基甲基氨基)乙基	F	H	384.4
121	H	2-(吡咯烷基)乙基	F	H	382.4		120	H	2-(i-丙基甲基氨基)乙基	F	H	384.4
121	H	2-(吡咯烷基)乙基	F	H	382.4		122	H	2-(甲氧基)乙基	F	H	341.3

123	H	i-丙氧基甲基	F	H	357.1
123	H	i-丙氧基甲基	F	H	357.1	124	H	3-戊基氨基甲基	F	H	384.4
125	H	二甲氧基甲基	F	H	357.3	124	H	3-戊基氨基甲基	F	H	384.4
125	H	二甲氧基甲基	F	H	357.3	126	H	i-丁基氨基甲基	F	H	370.4
127	H	环丙基甲基氨基甲基	F	H	368.3	126	H	i-丁基氨基甲基	F	H	370.4
127	H	环丙基甲基氨基甲基	F	H	368.3	128	H	烯丙基氨基甲基	F	H	354.3
129	H	(R)-sec-丁基氨基甲基	F	H	370.4	128	H	烯丙基氨基甲基	F	H	354.3
129	H	(R)-sec-丁基氨基甲基	F	H	370.4	130	H	(S)-sec-丁基氨基甲基	F	H	370.3
131	H	二乙氧基甲基	F	H	387.3	130	H	(S)-sec-丁基氨基甲基	F	H	370.3
131	H	二乙氧基甲基	F	H	387.3	132	3-Cl	丙基	F	H
133	H	丁基	F	Me	353.3	132	3-Cl	丙基	F	H
133	H	丁基	F	Me	353.3	134	H	2-(i-丙氧基)乙基	F	Me	383.3
135	H	i-丙基氨基甲基	F	Me	370.4	134	H	2-(i-丙氧基)乙基	F	Me	383.3
135	H	i-丙基氨基甲基	F	Me	370.4	136	H	i-丙氧基甲基	F	Me	371.1
137	H	2-乙氧基乙基	F	Me	371.1	136	H	i-丙氧基甲基	F	Me	371.1
137	H	2-乙氧基乙基	F	Me	371.1	138	H	仲-丁基氨基甲基	F	Me	384.4
139	H	环戊基氨基甲基	F	H	382.1	138	H	仲-丁基氨基甲基	F	Me	384.4
139	H	环戊基氨基甲基	F	H	382.1	140	H	环丁基氨基甲基	F	H	368.3
141	H	二甲基氨基甲基	F	H	342.3	140	H	环丁基氨基甲基	F	H	368.3
141	H	二甲基氨基甲基	F	H	342.3	142	H	吡咯烷基甲基	F	H	368.3
143	H	环丙基氨基甲基	F	H	354.3	142	H	吡咯烷基甲基	F	H	368.3
143	H	环丙基氨基甲基	F	H	354.3	144	H	2-(二甲氧基)乙基	F	H	371.2
145	H	2-(二乙氧基)乙基	F	H	399.3	144	H	2-(二甲氧基)乙基	F	H	371.2
145	H	2-(二乙氧基)乙基	F	H	399.3	146	H	2-(1，3-二氧戊环基)甲基	F	H	369.2
147	H	2-(甲氧基)乙基	F	CH₃	357.1	146	H	2-(1，3-二氧戊环基)甲基	F	H	369.2

^*除特别指明外，立体化学为(+/-)。

表1A^*

Ex号	R^3a	R¹	R²	MP(℃)
Ex号	R^3a	R¹	R²	MP(℃)	61a	Cl	CH₃	丁基	177-179
62a	Cl	CH₃	i-丙氧基甲基		61a	Cl	CH₃	丁基	177-179
62a	Cl	CH₃	i-丙氧基甲基		63	Cl	CN	丁基	182-185
64	Cl	CH₂OH	丁基	260-265	63	Cl	CN	丁基	182-185
64	Cl	CH₂OH	丁基	260-265	64a	Cl	CHF₂	丁基	198-200
64b	Cl	CHF₂	i-丙氧基甲基	138-142	64a	Cl	CHF₂	丁基	198-200
64b	Cl	CHF₂	i-丙氧基甲基	138-142	65	Cl	CF₂CH₃	n-丁基
66	F	CF₂CH₃	n-丁基		65	Cl	CF₂CH₃	n-丁基
66	F	CF₂CH₃	n-丁基		67	CN	CF₂CH₃	n-丁基
68	Cl	CF₂CH₃	乙氧基甲基		67	CN	CF₂CH₃	n-丁基

^*除特别指明外，立体化学为(+/-)。

采用前面所述的方法，由外消旋混合物制备下列化合物。

表1B

Ex号	R^3a	R⁹	R²	R^b	MP(℃)
Ex号	R^3a	R⁹	R²	R^b	MP(℃)	200	F	H	2-吡啶基甲基	H
201	F	H	丁基	H		200	F	H	2-吡啶基甲基	H
201	F	H	丁基	H		202	Cl	H	2-吡啶基甲基	H
203	Cl	H	2-环丙基乙基	H		202	Cl	H	2-吡啶基甲基	H
203	Cl	H	2-环丙基乙基	H		204	F	H	2-(6-甲基)吡啶基甲基	H
205	F	Me	丁基	H		204	F	H	2-(6-甲基)吡啶基甲基	H
205	F	Me	丁基	H		206	Cl	H	i-丙氧基甲基	H
207	Cl	H	i-丙基氨基甲基	H		206	Cl	H	i-丙氧基甲基	H
207	Cl	H	i-丙基氨基甲基	H		208	Cl	H	环丙基氨基甲基	H
209	Cl	Me	i-丙氧基甲基	H		208	Cl	H	环丙基氨基甲基	H
209	Cl	Me	i-丙氧基甲基	H		210	F	H	i-丙氧基甲基	H
211	Cl	H	i-丙基甲基氨基甲基	H		210	F	H	i-丙氧基甲基	H
211	Cl	H	i-丙基甲基氨基甲基	H		212	Cl	H	2-甲氧基乙基	H
213	Cl	H	环丁氧基甲基	H		212	Cl	H	2-甲氧基乙基	H
213	Cl	H	环丁氧基甲基	H		214	Cl	H	乙氧基甲基	H
215	CN	H	i-丙氧基甲基	H		214	Cl	H	乙氧基甲基	H
215	CN	H	i-丙氧基甲基	H		216	Cl	H	i-丙氧基甲基	Me

下面的表中包括本发明的代表性实施例。表中的每一栏与表前给出的结构式是成对的。如，在表2中，结构式的化合物与1a-11a、1b-4b、1c-4c、1d-5d和1-60e中的一个是成对的。

表2

编号	R¹
编号	R¹	1a	CF₃
2a	CHF₂	1a	CF₃
2a	CHF₂	3a	CH₃
4a	环丙基	3a	CH₃
4a	环丙基	5a	CF₂CF₃
6a	甲基	5a	CF₂CF₃
6a	甲基	7a	乙基
8a	丙基	7a	乙基
8a	丙基	9a	丁基
10a	CN	9a	丁基
10a	CN	11a	羟基甲基

编号	R^3a
编号	R^3a	1b	H
2b	氯	1b	H
2b	氯	3b	氟
4b	CH₃	3b	氟

编号	R^b
编号	R^b	1c	3-氯
2c	4-甲基	1c	3-氯
2c	4-甲基	3c	4-氯
4c	H	3c	4-氯

编号	R⁹
编号	R⁹	1d	H
2d	甲基	1d	H
2d	甲基	3d	乙基
4d	丙基	3d	乙基
4d	丙基	5d	丁基

编号	R²
编号	R²	1e	(6-甲基吡啶-2-基)甲基
2e	环丙基乙炔基	1e	(6-甲基吡啶-2-基)甲基
2e	环丙基乙炔基	3e	n-丙基
4e	n-丁基	3e	n-丙基
4e	n-丁基	5e	4-氟苯基甲基
6e	2-吡啶基甲基	5e	4-氟苯基甲基
6e	2-吡啶基甲基	7e	i-丙基
8e	3-吡啶基甲基	7e	i-丙基
8e	3-吡啶基甲基	9e	4-吡啶基甲基
10e	3-丙炔基	9e	4-吡啶基甲基
10e	3-丙炔基	11e	2-吡啶基乙炔基
12e	2-(2-吡啶基)乙基	11e	2-吡啶基乙炔基
12e	2-(2-吡啶基)乙基	13e	n-丙基
14e	3-丙烯基	13e	n-丙基

15e	2-环丙基乙基
15e	2-环丙基乙基	16e	乙炔基
17e	2-乙氧基乙基	16e	乙炔基
17e	2-乙氧基乙基	18e	2-氯乙基
19e	N-环丙基氨基甲基	18e	2-氯乙基
19e	N-环丙基氨基甲基	20e	羟基甲基
21e	n-丙氧基甲基	20e	羟基甲基
21e	n-丙氧基甲基	22e	i-丙氧基甲基
23e	甲氧基乙基	22e	i-丙氧基甲基
23e	甲氧基乙基	24e	二异丙氧基甲基
25e	丙基氨基甲基	24e	二异丙氧基甲基
25e	丙基氨基甲基	26e	N-甲基-i-丙基氨基甲基

27e	n-丙基氨基甲基
27e	n-丙基氨基甲基	28e	环丁基氨基甲基
29e	i-丁基氨基甲基	28e	环丁基氨基甲基
29e	i-丁基氨基甲基	30e	环丙硫基甲基
31e	i-丙基sulfoxy甲基	30e	环丙硫基甲基
31e	i-丙基sulfoxy甲基	32e	t-丁基sulfoxy甲基
33e	甲硫基甲基	32e	t-丁基sulfoxy甲基
33e	甲硫基甲基	34e	乙硫基甲基
35e	i-丙硫基甲基	34e	乙硫基甲基
35e	i-丙硫基甲基	36e	环丙基甲氧基甲基
37e	环丁氧基甲基	36e	环丙基甲氧基甲基
37e	环丁氧基甲基	38e	氰基甲基
39e	2-(乙基氨基)乙基	38e	氰基甲基

40e	2-(二甲基氨基)乙基
40e	2-(二甲基氨基)乙基	41e	2-(甲基氨基)乙基
42e	2-(i-丙基氨基)乙基	41e	2-(甲基氨基)乙基
42e	2-(i-丙基氨基)乙基	43e	2-(环丙基氨基)乙基
44e	戊基	43e	2-(环丙基氨基)乙基
44e	戊基	45e	乙烯基
46e	咪唑基乙基	45e	乙烯基
46e	咪唑基乙基	47e	吡唑基乙基
48e	1，2，4-三唑基乙基	47e	吡唑基乙基
48e	1，2，4-三唑基乙基	49e	2-(甲基乙基氨基)乙基
50e	2-(i-丙基乙基氨基)乙基	49e	2-(甲基乙基氨基)乙基
50e	2-(i-丙基乙基氨基)乙基	51e	2-(吡咯烷基)乙基
52e	3-戊基氨基甲基	51e	2-(吡咯烷基)乙基
52e	3-戊基氨基甲基	53e	二甲氧基甲基
54e	i-丁基氨基甲基	53e	二甲氧基甲基
54e	i-丁基氨基甲基	55e	环丙基甲基氨基甲基
56e	烯丙基氨基甲基	55e	环丙基甲基氨基甲基
56e	烯丙基氨基甲基	57e	(R)-sec-丁基氨基甲基
58e	(S)-sec-丁基氨基甲基	57e	(R)-sec-丁基氨基甲基
58e	(S)-sec-丁基氨基甲基	59e	1，3-二氧戊环基甲基
60e	1，3-二氧杂环己烷基甲基	59e	1，3-二氧戊环基甲基

应用

本发明的化合物具有逆转录酶抑制活性和HIV抑制活性。式(I)化合物具有HIV逆转录酶抑制活性，因此可以用作抗病毒药物来治疗HIV感染及其相关的疾病。式(I)化合物具有HIV逆转录酶抑制活性，可以用作HIV生长的有效抑制剂。本发明的化合物抑制病毒生长和传染的能力可以用病毒生长或传染的标准测定法进行测定，例如，采用下面描述的测定方法。

本发明的式(I)化合物也可以用于抑制含有HIV或预期会暴露于HIV的离体样品中的HIV。因此，本发明的化合物可以用于抑制体液样品(如血清样品或精液样品)中存在的HIV，所述体液样品中含有HIV或预期会暴露于HIV。

本发明所提供的化合物还可以用作标准品或参照化合物，用于检测药物抑制病毒复制和/或HIV逆转录酶的能力的试验或测定中，例如用于药物研究开发中。所以，本发明的化合物可以用作这些测定中的对照或参照化合物，或者作为质量控制标准品。也可以以商业试剂盒或商业容器的形式提供本发明的化合物，将它们用作标准化合物或参照化合物。

由于本发明的化合物对HIV逆转录酶显示特异性，因此，本发明的化合物也可以用作检测HIV逆转录酶的诊断测定中的诊断试剂。所以，在测定(如在本文中描述的测定)中由本发明的化合物对逆转录酶活性产生的抑制作用可以作为HIV逆转录酶和HIV病毒存在的指标。

在本文中，“μg”代表微克，“mg”代表毫克，“g”代表克，“μl”代表微升，“mL”代表毫升，“L”代表升，“nM”代表纳摩尔，“μM”代表微摩尔，“mM”代表毫摩尔，“M”代表摩尔，“nm”代表纳米。“Sigma”代表St.Louis，MO的Sigma-Aldrich Corp.。

在下面描述的测定中，如果化合物的K_i≤10μM，那么则认为该化合物有活性。优选的本发明的化合物的K_i≤1μM。更优选本发明的化合物的K_i≤0.1μM。甚至更优选本发明的化合物的K_i≤0.01μM。还更优选本发明的化合物的K_i≤0.001μM。

采用下面描述的方法进行测定，发现许多本发明的化合物的K_i≤10μM，因此证明了本发明的化合物可以作为HIV逆转录酶的有效抑制剂应用。

HIV RNA测定

DNA质粒和体外RNA转录物：

根据Erickson-Viitanen等在AIDS Research and HumanRetroviruses 1989，5，577中所述的方法，制备含有克隆入PTZ 19R中的BH10(bp 113-1816)的gag和pol序列的质粒pDAB 72。用Bam HI使该质粒线性化，然后采用Riboprobe Gemini system II试剂盒(Promega)用T7 RNA聚合酶体外产生RNA转录物。通过用不含DNA酶的RNA酶(Promega)处理、苯酚-氯仿抽提和乙醇沉淀纯化合成的RNA。将RNA转录物溶于水中，于-70℃储存。在A260处测定RNA的浓度。

探针：

采用Cocuzza在Tet.Lett.1989，30，6287中描述的生物素-亚磷酰胺试剂，在Applied Biosystems(Foster city，CA)DNA合成仪上向寡核苷酸的5’末端引入生物素，然后经HPLC纯化生物素化的捕获探针。gag生物素化捕获探针(5-生物素-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3′)与HXB2的核苷889-912互补，而pol生物素化捕获探针(5′-生物素-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3′)与HXB2的核苷2374-2395互补。根据Syngene(San Diego，CA.)的方法制备用作报道探针的碱性磷酸酶共轭的寡核苷酸。pol报道探针(5′CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3′)与HXB2的核苷2403-2425互补。gag报道探针(5′CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3′)与HXB2的核苷950-973互补。所有的核苷位点均为通过GeneticsComputer Group Sequence Analysis Software Package(Devereau NucleicAcids Researeh 1984，12，387)访问GenBank Genetic Sequence DataBank获得的数据。将上述报道探针制备为0.5μM在2×SSC(0.3MNaCl，0.03M柠檬酸钠)、0.05M Tris pH8.8和1mg/mL BSA中的储备液。将生物素化的捕获探针制备为在水中的100μM储备液。

链霉抗生物素包被的平板：

链霉抗生物素包被的平板获自DuPont BiotechnologySystems(Boston，MA)。

细胞和病毒储备液：

将MT-2和MT-4细胞保持于RPMI 1640，对于MT-2细胞该培养液中补充5％胎牛血清(FCS)，对于MT-4细胞则补充10％胎牛血清，该培养液中还含有2mM L-谷胺酰胺和50μg/mL庆大霉素，所有试剂均获自Gibco。使HIV-1 RF在MT-4细胞中在相同培养液中繁殖。急性感染MT-4细胞约10天后，制备病毒储备液并分份于-70℃储存。在MT-2细胞上进行噬菌斑测定(见下述)，测得HIV(RF)储备液的感染效价为1-3×10⁷PFU(蚀斑形成单位)/mL。每份用于感染的病毒储备液仅能融溶一次。

在评价抗病毒效能时，将待感染的细胞在感染前一天进行传代培养。在感染的当天，进行大量感染时，则将细胞以5×10⁵cells/mL的浓度悬浮于补充5％FCS的RPMI 1640中，在进行微量滴定板感染时，则将细胞以2×10⁶/mL的浓度悬浮于补充5％FCS的Dulbecco氏改良的Eagles培养液中。加入病毒，继续于37℃培养3天。

HIV RNA测定：

将细胞裂解物或纯化的RNA在3M或5M GED中与5M GED和捕获探针混合至异硫氢酸胍的终浓度为3M而生物素寡核苷酸的终浓度为30nM。于37℃在密封的U形底96孔组织培养板(Nunc或Costar)中杂交16-20小时。用去离子水将RNA杂交反应物稀释3倍至异硫氢酸胍的终浓度为1M，将各份(每份150μL)转移至链霉抗生物素包被的微量滴定板的各孔中。使捕获探针和捕获探针-RNA杂交物与固化的链霉抗生物素于室温结合2小时，此后，用DuPontELISA平板洗涤缓冲液(磷酸盐缓冲液(PBS)，0.05％Tween 20)洗涤培养板6次。在洗涤的链霉抗生物素包被的孔中加入120μl含有4XSSC、0.66％Triton X 100、6.66％去离子甲酰胺、1mg/mL BSA和5nM报道探针的杂交混和液，进行第二次报道探针与固化的捕获探针和杂交的目标RNA复合物的杂交。于37℃杂交1小时后，将培养板再洗涤6次。加入100μl 0.2mM的4-甲基伞形基磷酸酯(umbelliferylphosphate)(MUBP，JBL Scientific)在缓冲液(2.5M二乙醇胺pH8.9(JBL Scientific)、10mM MgCl₂、5mM乙酸锌二水合物和5mM N-羟乙基-乙二胺三乙酸)中的溶液，测定固化的碱性磷酸酶的活性。将培养板于37℃温育。采用微量培养板荧光计(Dynateck)、于365nM激发测定450nM的荧光。

在微量培养板中评价化合物对感染HIV-1的MT-2细胞的效能：

将待评价的化合物溶于DMSO中，在培养液中稀释至浓度为测试的最高浓度的2倍并且DMSO的最大浓度为2％。然后直接在U形底微量滴定板(Nunc)中直接用培养液将化合物进行3倍的系列稀释。稀释后，加入MT-2细胞(50μL)至终浓度为5×10⁵/mL(1×10⁵/孔)。于37℃，将细胞与化合物一起在二氧化碳培养箱中温育30分钟。评价抗病毒效能时，向含有细胞和受试化合物稀释液的培养孔中加入HIV-1(RF)病毒储备液的适当的稀释液(50μl)。每孔的终体积为200μl。每个培养板中有8孔不进行感染，加入50μl培养液，不加病毒，同时另外8孔在不加入任何抗病毒化合物的情况下进行感染。在不进行病毒感染的情况下温育平行对照培养板用于评价化合物的毒性。

于二氧化碳培养箱中的湿化室中、于37℃下培养3天后，从HIV感染的培养板中去除培养液，每孔仅留下25μL培养液。向各孔中的沉积的细胞和培养液中加入37μL 5M的含有生物素化捕获探针的GED，GED的终浓度为3M，捕获探针的终浓度为30nM。捕获探针与细胞裂解物中的HIV RNA的杂交在用于病毒培养的相同的微量滴定板孔中以下列方式进行：用封板膜(plate sealer)(Costar)将培养板密封并于37℃培养箱中培养16-20小时。然后，向各孔中加入蒸馏水将杂交反应物稀释3倍，并将150μl稀释的混合物转移至链霉抗生物素包被的微量培养板中。根据前述方法对HIV RNA进行定量。向含有裂解的未感染细胞的各孔中加入已知量的pDAB 72体外RNA转录物，得到各微量培养板的标准曲线，由此测定感染过程中产生的病毒RNA的量。

为使用于化合物抗病毒活性评价的病毒接种物标准化，选择病毒稀释度，使二脱氧胞苷(ddC)的IC₉₀值(使HIV RNA水平减少90％所需的化合物的浓度)为0.2μg/mL。当采用该方法进行测定时，其他的抗病毒化合物(包括比ddC更有效的化合物和效果不如ddC的化合物)的IC₉₀值在采用数种HIV-1(RF)储备液进行的测定中均具有重现性。该种浓度的病毒相应于每孔约3×10⁵PFU(采用MT-2细胞进行蚀斑测定)，并且各种病毒接种物通常产生最高病毒RNA水平的约75％。在HIV RNA测定中，由在该RNA测定中获得的净信号(由感染的细胞样品获得的信号减去由未感染的细胞样品获得的信号)减少的百分比(8孔的均值)来测定IC₉₀值，该种减少是相对于相同的培养板上感染的未处理细胞而言。根据下面三个标准来判定各感染和RNA测定试验的有效性。第一：病毒感染应使RNA测定信号等于或大于2ng pDAB 72的体外RNA转录物所产生的信号。第二：在各测定种测定的ddC的IC₉₀值为0.1-0.3μg/mL。最后，由有效的逆转录酶抑制剂产生的病毒RNA平台水平应低于未抑制的感染中产生的平台水平的10％。如果化合物的IC₉₀值低于20μM，那么则认为该化合物具有活性。

在抗病毒效能试验中，首先向微量滴定板的一排孔中加入2X的浓化合物溶液，然后采用Perkin Elmer/Cetus ProPette进行所有在微量滴定板上进行的操作。

蛋白结合和突变抗性

为鉴定NNRTI化合物的临床效能，测定了血浆蛋白对这些化合物的抗病毒效能的影响以及它们对野生型和突变型HIV的抗病毒效能，所述HIV在已知的NNRTI的结合位点上的氨基酸发生改变。该种测试方法的原理包括两个方面：

1.许多药物可以与血浆蛋白广泛结合。尽管大多数药物与人血浆的主要组分即人血清白蛋白(HSA)或α-1-酸糖蛋白(AAG)的结合亲和力较低，但是，这些主要组分在血液中存在的浓度较高。因此，只有游离的即未结合的药物可以穿过感染的细胞膜与目标位点(即HIV-1逆转录酶，HIV-1 RT)产生相互作用。所以，HSA+AAG一起对组织培养物的抗病毒效能的影响更密切地反映所给定的化合物的临床效能。将在敏感的病毒RNA检测方法中测定的抑制90％病毒复制所需的化合物的浓度定义为IC₉₀。然后计算在HSA和AAG存在下或者加入HSA和AAG的情况下受试化合物表观IC₉₀增加的倍数，其中HSA和AAG的水平代表体内浓度(45mg/ml HSA，1mg/mlAAG)。表观IC₉₀增加的倍数约小，那么与目标位点发生相互作用的化合物的量越多。

2.感染个体中病毒的高复制率和病毒RT的低保真度共同作用使得在感染的个体中产生各种HIV的准种(quasi-species)或其混合物。这些种类包括大多数HIV的野生型，同时也包括HIV的突变型，特定的突变型所占的比例反映了适应性和复制率。由于突变型变体(包括病毒RT的氨基酸序列发生改变的突变体)可能预先存在于感染个体的准种中，所以在临床上观察到的总的效能不仅反映药物抑制野生型HIV-1的能力，而且还反映抑制突变型变体的能力。基于此并根据已知的遗传学知识，申请人构建了HIV-1的突变型变体，该HIV-1在人们认为涉及NNRTI结合的位点带有氨基酸取代，并且申请人还测定了受试化合物抑制这些突变型病毒复制的能力。将在敏感的病毒RNA检测方法中测定的抑制90％病毒复制所需的化合物的浓度定义为IC₉₀。化合物应该具有高的抗各种突变体的活性。

剂型和制剂

可以以各种方式给予本发明的抗病毒化合物来用于治疗病毒感染，这些化合物在哺乳动物体内产生与活性药物的作用位点(即病毒逆转录酶)相接触的药物。可以以药学领域所采用的任何常规方式给予这些化合物，既可以作为单独的治疗药物给予，又可以与其他药物联合给予。可以单独给予这些化合物，但是优选与药学上可接受的载体共同给予，这些载体可根据给药途径和标准的药学实践加以选择。

当然，给予的剂量应该随多种已知的因素而进行调整，这些因素如具体药物的药效特征以及给药方式和途径；接受药物的个体的年龄、健康状况和体重；疾病症状的性质和严重程度；同时进行的其他治疗的种类；治疗的频率以及所需产生的作用。预计活性组分的日剂量为每公斤体重约0.001至约1000mg，更优选的剂量为每公斤体重约0.1至约30mg。

在适合于给药的组合物的剂型中，每单位含有约1mg至约100mg活性组分。在这些药物组合物中，所述活性组分的量通常为组合物总重量的约0.5-95％。可以以固体剂型(如胶囊剂、片剂和散剂)或者以液体剂型(如酏剂、糖浆剂和悬浮剂)的形式，口服给予所述活性组分。也可以以无菌液体剂型的形式胃肠外给予所述活性组分。

明胶胶囊剂含有活性组分和粉末状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以采用类似的稀释剂来制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可以制备为缓释产品，籍此可以使药物在数小时内连续释放。可以将压制片剂包糖衣或包膜衣以掩盖不良味道并保护片剂不受环境的影响，或者将片剂包肠衣以达到在胃肠道选择性崩解的目的。用于口服给药的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂以增加患者的接受程度。

一般而言，水、适合的油、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液以及醇(如丙二醇或聚乙二醇)均适合用作胃肠外给药的溶液的载体。用于胃肠外给药的溶液中优选含有活性组分的水可溶性盐和适合的稳定剂，需要时还可含有缓冲剂。抗氧剂如硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或它们的组合)均适合用作稳定剂。还可采用柠檬酸或其盐以及EDTA钠盐。此外，胃肠外给药的溶液中还可以含有防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇。适合的药用载体见述于本领域的标准参考书Remington′sPharmaceutical Sciences中。

将用于本发明的化合物给药的药用剂型描述如下：

胶囊剂：

通过将100mg粉状活性组分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充于标准的两节的硬明胶胶囊中制备本发明的胶囊剂。

软明胶胶囊剂：

如下制备本发明的软明胶胶囊剂。制备活性组分在可消化油(如大豆油、棉花籽油或橄榄油)中的混合物，通过正压置换泵(positivedisplacement pump)将其注射于软明胶胶囊中，得到含有100mg活性组分的软明胶胶囊。然后洗涤得到的胶囊并干燥。

片剂：

通过常规方法制备本发明的片剂，每单位剂型中含有100mg活性组分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以进行适当的包衣以增加可口性或延缓吸收。

悬浮剂：

制备口服给药的水性悬浮剂，每5ml悬浮剂中含有25mg活性组分细粉、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mg香草醛。

注射剂：

将1.5％重量的活性组分置于10％体积的丙二醇和水中搅拌，由此制备注射给药的胃肠外制剂。采用普通技术对得到的溶液进行灭菌。

治疗药物的联合给药

本发明提供治疗HIV感染的方法，该方法包括联合给予需要此类治疗的宿主治疗有效量的下列物质，这些物质可以置于一个或多个无菌容器内：

(a)式(I)化合物；和

在上述联合给予方法中，可以以分开的剂型(见上述)独立给予每种治疗药物(既上述的组分(a)和组分(b))，也可以以上述的各种方法共同给予。在下面的描述中，组分(b)代表一种或多种前述的药物。可以以分开的剂型(见上述)独立给予各种单独的治疗药物(包括组分(b))，也可以以上述的各种方法共同给予。

可以将本发明的联合方法中采用的组分(a)和一种或多种药物(包括组分(b))配制在一个单一剂量单位(即一起装入一个胶囊中、压制为一个药片、配制为散剂或液体等)中作为联合产品。当组分(a)和组分(b)没有配制为单一剂量单位时，可以将组分(a)与组分(b)同时给药，或者以任何顺序给药，如先给予本发明的组分(a)，然后给予组分(b)，或者以相反的顺序给予。如果组分(b)中含有一种以上的药物，如一种RT抑制剂和一种蛋白酶抑制剂，那么可以将这些药物一起给予，或者以任何顺序给予。当不同时给予时，优选在一小时内分开给予组分(a)和组分(b)。优选，给予组分(a)和组分(b)的途径为口服。在本文中，术语口服药物、口服抑制剂、口服化合物等指可以经口给予的化合物。尽管优选采用相同的途径(如两者均为口服)或相同的剂型给予组分(a)和组分(b)，但是在需要时，也可以采用不同的途径或剂型给予(如口服给予联合方法的一种组分，静脉给予另一种组分)。

本领域的医疗工作者可以理解，本发明联合治疗所采用的剂量应该随多种已知的因素而进行调整，这些因素为如具体药物的药效特征以及给药方式和途径；接受药物的个体的年龄、健康状况和体重；疾病症状的性质和严重程度；同时进行的其他治疗的种类；治疗的频率以及所需产生的作用，如上述。

本领域的医疗工作者基于本申请所公开的内容，可以容易地决定本发明联合方法中组分(a)和组分(b)的适合的剂量。一般而言，每种组分的日剂量约为100mg至约1.5g。如果组分(b)中含有一种以上的化合物，那么组分(b)中各化合物的日剂量一般为约100mg至约1.5g。通常来讲，在治疗HIV感染时，如果将组分(a)和组分(b)联合给予，那么每种组分的用量可以减少约70-80％，这是相对于单独给予每种组分的通常用量并且考虑到联合给予的协同作用而言的。

尽管可以将本发明联合产品的各组分配制为单一剂量单位，但是应使活性组分之间的物理接触尽量少。为减少这种接触，如在口服给予产品时，可以对一种活性组分进行肠包衣。通过对一种活性组分进行肠包衣，不仅可以减少联合给予的活性组分之间的接触，而且可以控制这些组分中的一种在胃中的释放，而使其在肠中释放。在本发明的另一种实施方案中，需要以这样的方式口服给予联合产品，即用一种缓释物质对一种活性组分进行包衣，如此使其在整个胃肠道中缓慢释放，并且还可以减少联合给予的各活性组分之间的物理接触。此外，还可以对缓释组分包肠衣，以使该组分仅在肠内释放。还有一种途径可以用于制备联合产品制剂，其中用缓释和/或肠释放聚合物对一种组分进行包衣，而另一种组分用聚合物如低粘度羟丙基甲基纤维素或本领域中已知的其他适合的材料进行包衣，如此将活性组分进一步隔开。聚合物包衣可以形成各组分间相互作用的阻碍。在通过包衣或其他物质防止组分(a)和组分(b)相接触的各制剂中，也可以防止组分(b)中的各单独化合物的接触。

其中一种活性组分为肠包衣的本发明联合产品的剂型可以为片剂形式，其中使肠包衣组分与其他活性组分混合、然后压制成片剂，或者将肠包衣组分压制为一个药片层，而将另一种活性组分压制为另一层。为进一步将两层隔开，任选存在一个或多个位于活性组分层之间的安慰剂层(placebo layer)。此外，本发明的剂型还可以为胶囊剂形式，其中一种活性组分为压制片剂或者为多个微片(microtablet)、粒子、颗粒或non-perils，然后对它们进行肠包衣。随后将这些肠包衣的微片、粒子、颗粒或non-perils与其他活性组分的颗粒一起填充于胶囊或压入胶囊中。

根据本发明公开的内容，对于本领域技术人员而言，减小本发明联合产品的各组分之间的接触的各种方法是显而易见的，无论是将联合给予的组分以单一剂型给予还是将它们以分开的形式同时采用相同的方式给予。

本发明还包括用于治疗HIV感染的药用试剂盒，该试剂盒在同一个无菌容器或多个无菌容器内包括治疗有效量的下列物质：组分(a)和一种或多种化合物组成的组分(b)。可以采用本领域技术人员公知的方法对所述容器进行灭菌。可以将组分(a)和组分(b)置于同一个无菌容器内，也可以将它们置于独立的无菌容器内。根据需要，材料的无菌容器可以包括独立的容器，也可以包括一个或多个由多个部分组成的容器。如前所述，可以将组分(a)和组分(b)分开，或者将它们物理混合在单一剂型或剂量单位中。如果需要，此类试剂盒还可以包括一种或多种各种常规的试剂盒组分，如一种或多种药学上可接受的载体、用于混合各组分的小瓶等，这些对于本领域技术人员而言也是显而易见的。另外，试剂盒中还可以包括说明(无论是作为内附物还是作为标签)，标明组分的给药量、给药指南和/或组分混合指南。

本领域技术人员可以理解，根据上面的教导，可以对本发明进行大量的改进和变通。因此，可以理解在所附的权利要求范围内，可以以不同于在此具体描述的其他方式来实施本发明。

Claims

1.式(I)化合物或它们的立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐：

其中：

A为选自下列的环：

P为O或S；

W为N或CR³；

X为N或CR^3a；

Y为N或CR^3b；

Z为N或CR^3c；

前提是如果W、X、Y和Z之中有两个为N，那么其余不是N；

R¹选自；被0-9个卤素取代的C_1-4烷基、环丙基、羟基甲基和CN；

或者，R³和R³a一起形成-OCH₂O-；

或者，R^3a和R^3b一起形成-OCH₂O-；

R^3c选自：H、C_1-4烷基、-OH、C_1-4烷氧基、OCF₃、F、Cl、Br、I、-NR⁵R^5a、-NO₂、-CN、-C(O)R⁶、-NHC(O)R⁷、-NHC(O)NR⁵R^5a、-NHSO₂R¹⁰和-SO₂NR⁵R^5a；

或者，R^3b和R^3c一起形成-OCH₂O-；

R⁵和R^3a独立选自H和C_1-4烷基；

R⁶选自：H、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和NR⁵R^5a；

R⁷选自：H、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；

R¹⁰选自：C_1-4烷基和苯基；

或者，R¹²和R^12a结合形成4-7元杂环；

t选自：0和1。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

或者，R³和R^3a一起形成-OCH₂O-；

或者，R^3a和R^3b一起形成-OCH₂O-；

R⁵和R^5a独立选自H、CH₃和C₂H₅；

R⁶选自：H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；且

3.权利要求1或2的化合物，其中：

P为O；

环A为：

或

R^c选自：H和甲基；

W为CR³；

X为CR^3a；

Y为CR^3b；

Z为CR^3c；

在每次出现时，R³、R^3a、R^3b和R^3c均独立选自：H、C_1-3烷基、OH、C_1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、-CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；

或者，R³和R^3a一起形成-OCH₂O-；

R⁴选自：H、Cl、F、被0-1个R^3e取代的C_1-4烷基、被0-2个R^3e取代的C_3-5碳环、被0-2个R^3e取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S的杂原子且被0-1个R^3e取代的5-6元杂环环系；所述杂环环系选自：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-塞吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基和1，3-二氧杂环己烷基；

R⁵和R^5a独立选自H、CH₃和C₂H₅；

R⁶选自：H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；

R⁷选自：CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；

R⁸为H；

R⁹选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基；

4.权利要求1-3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

或者，R³和R^3a一起形成-OCH₂O-；

每次出现时，R^3f均独立选自：H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、-OH、CN、-O-R¹¹、-O(CO)-R¹³、-NR¹²R^12a、-SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹和-OS(O)₂甲基；

R⁵和R^5a独立选自H、CH₃和C₂H₅；

R⁶选自：H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；

R⁷选自：CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；

R⁹选自H和甲基。

5.权利要求1-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R⁵和R^5a独立选自H、CH₃和C₂H₅；

R⁶选自：H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；

R⁷选自：CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；

R⁸为H。

6.权利要求1-5中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R³、R^3b和R^3c为H；

R^3e为CH₃；

在每次出现时，R^3f均独立选自：H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、CN、-OH、-O-R¹¹、-SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹和-NR¹²R^12a；

7.权利要求1-6中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ic)的化合物：

8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自：

1. 7-氟-2-甲基-5-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

2. 5-(2-环丙基乙炔基)-7-氟-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

3. 7-氟-5-丙基-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

4. 5-丁基-7-氟-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

5. 7-氟-5-(4-氟苯基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

6. 7-氟-5-(2-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

7. 7-氟-5-(异丙基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2h)-酮；

8. 7-氟-5-(3-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

9. 7-氟-5-(4-吡啶基甲基)-5-(三氟甲基)-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

71.5-(2-(乙基氨基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

72.5-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-氟-5-三氟甲基-5，10-二-氢苯并[b]-1，7-二氮杂萘-1(2H)-酮；

9.药物组合物，包括药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-8中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。

10.治疗HIV感染的方法，该方法包括给予需要此类治疗的宿主治疗有效量的权利要求1-8中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。

11.治疗HIV感染的方法，该方法包括联合给予需要此类治疗的宿主治疗有效量的下列物质：

(a)权利要求1-8中任何一项的化合物；和

(b)至少一种选自下列的化合物：HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、融合抑制剂和CCR-5抑制剂。

12.权利要求11的方法，其中所述逆转录酶抑制剂选自：AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、地拉韦定、依非韦仑、奈韦拉平、Ro 18,893，trovirdine、MKC-442、HBY097、HBY1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、MEN 10979 AG1549(S1153)、TMC-120、TMC-125、Calanolide A和PMPA，且所述蛋白酶抑制剂选自：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、安普那韦、奈非那韦、palinavir、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、VX-175、MK-944和VX-478，所述CCR-5抑制剂选自：TAK-779(Takeda)、SC-351125(SCH-C，Schering)和SCH-D(Schering)，所述融合抑制剂选自：T-20和T1249。

13.权利要求12的方法，其中所述逆转录酶抑制剂选自：AZT，依非韦仑和3TC，且所述蛋白酶抑制剂选自：沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦和茚地那韦。

14.权利要求13的方法，其中所述逆转录酶抑制剂为AZT。

15.权利要求13的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为茚地那韦。

16.用于治疗HIV感染的药用试剂盒，该试剂盒在一个或多个无菌容器内包括治疗有效量的下列物质：

(a)权利要求1-8中任何一项的化合物；和

17.权利要求1-8中任何一项的化合物在治疗中的用途。

18.权利要求1-8中任何一项的化合物在制备HIV感染的药物中的用途。

19.式(I)化合物或它们的立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐：

其中：

A为选自下列的环：

P为O或S；

R^b为H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_1-4链烯基、C_1-4炔基、C_1-4烷基-O-或C_1-4烷基-NH-；

W为N或CR³；

X为N或CR^3a；

Y为N或CR^3b；

Z为N或CR^3c；

前提是如果W、X、Y和Z之中有两个为N，那么其余不是N；

R¹选自：被0-7个卤素取代的C_1-3烷基和环丙基；

R²选自：-R^2c、-OR^2c、-OCHR^2aR^2b、-OCH₂CHR^2aR^2b、-O(CH₂)₂CHR^2aR^2b、-OCHR^2aC(R^2a)＝C(R^2b)₂、-OCHR^2aC(R^2a)＝C(R^2b)₂、-OCHR^2aC≡C-R^2b、-SR^2c、-SCHR^2aR^2b、-SCH₂CHR^2aR^2b、-S(CH₂)₂CHR^2aR^2b、-SCHR^2aC(R^2a)＝C(R^2b)₂、-SCHR^2aC(R^2a)＝(R^2b)₂、-SCHR^2aC≡C-R^2b、-NR^2aR^2C、-NHCHR^2aR^2b、-NHCH₂CHR^2aR^2b、-NH(CH₂)₂CHR^2aR^2b、-NHCHR^2aC(R^2a)＝C(R^2b)₂、-NHCHR^2aC(R^2a)＝(R^2b)₂和-NHCHR^2aC≡C-R^2b；

R^2a选自：H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂和CH₂CH₂CH₃；

R^2b为H或R^2c；

R^2c选自：被0-3个R^3f取代的甲基、被0-2个R⁴取代的C_1-6烷基、被0-2个R⁴取代的C_2-5链烯基、被0-1个R⁴取代的C_2-5炔基、被0-2个R^3d取代的C_3-6环烷基、被0-2个R^3d取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S杂原子且被0-2个R^3d取代的3-6元杂环；

或者，基团-NR^2aR^2c代表4-7元环状胺，其中0-1个碳原子被O或NR⁵取代；

R³选自：H、C_1-4烷基、-OH、C_1-4烷氧基、OCF₃、F、Cl、Br、I、-NR⁵R^5a、-NO₂、-CN、-C(O)R⁶、-NHC(O)R⁷、-NHC(O)NR⁵R^5a、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R^5a和含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环；

R^3a选自：H、C_1-4烷基、-OH、C_1-4烷氧基、OCF₃、F、Cl、Br、I、-NR⁵R^5a、-NO₂、-CN、-C(O)R⁶、-NHC(O)R⁷、-NHC(O)NR⁵R^5a、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R^5a和含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环；

或者，R³和R^3a一起形成-OCH₂O-；

或者，R^3a和R^3b一起形成-OCH₂O-；

或者，R^3b和R^3c一起形成-OCH₂O-；

每次出现时，R^3f均独立选自：H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、-OH、-O-R¹¹、被0-2个R^3e取代的-O-C_3-10碳环、OCF₃、-O(CO)-R¹³、-OS(O)₂C_1-4烷基、-NR¹²R^12a、-C(O)R¹³、-NHC(O)R¹³、-NHSO₂R¹⁰和-SO₂NR¹²R^12a；

R⁵和R^5a独立选自H和C_1-4烷基；

R⁶选自：H、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和NR⁵R^5a；

R⁷选自：H、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；

R⁹选自：H、C_1-4烷基、C_1-4链烯基和C_1-4炔基；

R¹⁰选自：C_1-4烷基和苯基；

R¹¹选自：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、被C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、被0-2个R^3e取代的C_3-6碳环；

R¹²和R^12a独立选自H、C_1-6烷基和被0-2个R^3e取代的C_3-6碳环；

或者，R¹²和R^12a结合形成4-7元环；

R¹³选自：H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、-O-C_2-6链烯基、-O-C_2-6炔基、NR¹²R^12a、C_3-6碳环和-O-C_3-6碳环。

20.式(I)化合物或它们的立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐：

其中：

A为选自下列的环：

P为O或S；

W为N或CR³；

X为N或CR^3a；

Y为N或CR^3b；

Z为N或CR^3c；

前提是如果W、X、Y和Z之中有两个为N，那么其余不是N；

R¹选自：被0-7个卤素取代的C_1-3烷基和环丙基；

R^2a选自：H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂和CH₂CH₂CH₃；

R^2b为H或R^2c；

R^2c选自：被0-2个R⁴取代的C_1-6烷基、被0-2个R⁴取代的C_2-5链烯基、被0-1个R⁴取代的C_2-5炔基、被0-2个R^3d取代的C_3-6环烷基、被0-2个R^3d取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S杂原子且被0-2个R^3d取代的3-6元杂环；

或者，R³和R^3a一起形成-OCH₂O-；

或者，R^3a和R^3b一起形成-OCH₂O-；

或者，R^3b和R^3c一起形成-OCH₂O-；

R⁴选自：H、R^3dF、Cl、Br、I、被0-2个R^3e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^3e取代的C_3-10碳环、被0-5个R^3e取代的苯基和含有1-3个选自O、N和S杂原子且被0-2个R^3e取代的5-10元杂环环系；

R⁵和R^5a独立选自H和C_1-4烷基；

R⁶选自：H、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和NR⁵R^5a；

R⁷选自：H、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；

R⁹选自：H、C_1-4烷基、C_1-4链烯基和C_1-4炔基；且

R¹⁰选自：C_1-4烷基和苯基。