SK392003A3

SK392003A3 - Tricyclic 2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors

Info

Publication number: SK392003A3
Application number: SK39-2003A
Authority: SK
Inventors: James D Rodgers; Haisheng Wang; Mona Patel; Argyrios G Arvanitis; Anthony J Cocuzza
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 2000-07-20
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2003-10-07
Also published as: MXPA03000434A; JP2004532793A; IL153683A0; YU3203A; US6596729B2; NO20030248L; HUP0302862A2; IS6690A; AU2001280641A1; PL365958A1; BG107439A; WO2002008226A3; KR20030065454A; US20020107261A1; AR031861A1; CN1464878A; SI21139A; WO2002008226A2; CA2418194A1; BR0112606A

Description

Vynález sa všeobecne týka tricyklických zlúčenín pyridónu, ktoré sú použiteľné ako inhibítory reverznej transkriptázy HIV, farmaceutických prostriedkov a diagnostických súprav obsahujúcich tieto zlúčeniny, spôsobov použitia týchto zlúčenín na liečbu vírusovej infekcie alebo ako analytické štandardy alebo reagencie a medziproduktov a spôsobov prípravy týchto tricyklických zlúčenín.

Doterajší stav techniky

S chorobou potlačenej imunity, tzv. syndrómom získanej nedostatočnej imunity (AIDS), sú etiologicky spojené dva rôzne retrovirusy, vírus ľudskej imunodeficience (HIV) typu-1 (HIV-1) alebo typu-2 (HIV-2). HlV-pozitívne osoby sú spočiatku bez príznakov, ale typicky sa u nich vytvára komplex spojený s AIDS (ARC), nasledovaný chorobou AIDS. Postihnuté osoby vykazujú silné potlačenie imunity, ktoré ich robí náchylných na oslabenie a na fatálne končiace sa príležitostné infekcie.

Choroba AIDS je dôsledkom vírusu HIV-1 alebo HIV-2 po jeho zložitom vírusom životnom cykle. Životný cyklus vírusovej častice zahŕňa prichytenie vírusovej častice na ľudskú hostiteľskú imunitnú bunku v podobe lymfocytu T-4 pomocou väzby glykoproteínu na povrchu ochranného plášťa vírusovej častice s glykoproteínom CD4 na lymfocyte. Po pripojení sa vírusová častica zbaví svojej glykoproteínovej ochrannej vrstvy, prenikne do membrány hostiteľskej bunky a obnaží svoju RNA. Proces transkripcie RNA do jednoreťazcovej DNA riadi enzým vírusovej častice, tzv. reverzná transkriptáza. Vírusová RNA sa znehodnotí a vytvorí sa druhý reťazec DNA. Teraz dvojreťazcová DNA sa začlení do génov ľudských buniek a tieto gény sa používajú na reprodukciu vírusu.

RNA polymeráza prepisuje začlenenú vírusovú DNA do vírusovej mRNA. Dochádza k translácii vírusovej RNA do prekurzorového gag-pol fúzneho glykoproteínu. Polyproteín sa potom štiepi proteázovým enzýmom HlV s cieľom poskytnúť zrelé vírusové proteíny. Proteáza HlV teda zodpovedá za reguláciu kaskády štiepenia, ktorá vedie k dozrievaniu vírusovej častice na vírus, ktorý je schopný plnej infekčnosti.

Typická odpoveď imunitného systému človeka, zabíjanie napadajúcich vírusových častíc, je oslabená, pretože vírus infikuje a zabíja T bunky imunitného systému. Navyše vírusová reverzná transkriptáza, enzým používaný na tvorbu nových vírusových častíc, nie je úplne špecifický a spôsobuje chyby transkripcie, ktoré sa prejavia stále sa meniacimi glykoproteínmi na povrchu vírusového ochranného plášťa. Táto nedostatočná špecifickosť znižuje efektivitu imunitného systému, pretože protilátky vytvorené konkrétne proti jednému glykoproteínu môžu byť neužitočné proti druhému, a preto sa znižuje počet protilátok vhodných na boj proti vírusu. Vírus pokračuje v reprodukcii, zatiaľ čo imunitný systém slabne. Vo väčšine prípadov bez terapeutického zásahu spôsobí HlV oslabenie imunitného systému hostiteľa, čo dovolí vznik príležitostných infekcií. Bez podania protivírusových látok, imunomodulátorov alebo obidvoch môže nasledovať smrť.

V životnom cykle HlV existujú aspoň tri kritické body, ktoré boli stanovené ako možné ciele pre protivírusové liečivá: (1) počiatočné prichytenie vírusovej častice na miesto lymfocytu T-4 alebo makrofágu, (2) transkripcia vírusovej RNA do vírusovej DNA (reverznou transkriptázou, RT) a (3) spracovanie gag-pol proteínu proteázou HlV.

Inhibíciu vírusu v druhom kritickom bode, procesu transkripcie vírusovej

RNA do vírusovej DNA, poskytlo veľa súčasných liečebných postupov používaných na liečbu AIDS. K transkripcii musí dôjsť, aby sa vírusová častica mohla reprodukovať, pretože gény vírusovej častice sú zakódované v RNA a hostiteľská bunka prepisuje iba DNA. Zavedením liekov, ktoré bránia reverznej transkriptáze dokončiť vytvorenie vírusovej DNA, je možné zastaviť replikáciu HIV-1.

Na liečbu AIDS bolo vyvinutých veľa zlúčenín, ktoré zasahujú do replikácie vírusu. Napríklad analógy nukleozidov, ako napr. 3'-azido-3'deoxytimidín (AZT), 2',3'-dideoxycytidín (ddC), 2’,3'-dideoxytymidínen (d4T), 2',3'-dideoxyinozín (ddl) a 2’,3'-dideoxy-3'-tiacytidín (3TC), sa v určitých prípadoch ukázali ako pomerne účinné pri zastavení replikácie HIV vo fáze reverznej transkriptázy (RT).

Pole výskumu je aktívne v oblasti objavovania nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy HIV (NNRTI). Napríklad sa zistilo, že určité benzoxazinóny a chinazolinóny sú účinné pri inhibícii reverznej transkriptázy HIV, prevencii alebo liečbe infekcie spôsobenej HIV a liečbe AIDS.

Patent U.S. 5 874 430 opisuje benzoxazinónové nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy na liečbu HIV. Patent U.S. 5 519 021 opisuje nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ktorými sú benzoxazinóny všeobecného vzorca:

H kde

X predstavuje atóm halogénu a Z môže predstavovať atóm kyslíka.

EP O 530 994 a WO 93/04047 opisujú inhibítory reverznej transkriptázy, ktorými sú chinazolinóny všeobecného vzorca A:

kde

G predstavuje rôzne skupiny,

R³ a R⁴ môžu predstavovať atóm vodíka,

Z môže predstavovať atóm kyslíka,

R² môže predstavovať nesubstituovaný alkyl, nesubstituovaný alkenyl, nesubstituovaný alkinyl, nesubstituovaný cykloalkyl, nesubstituovaný heterocyklus, prípadne substituovaný aryl a

R¹ môže predstavovať rôzne skupiny zahŕňajúce substituované alkyly.

WO 95/12583 tiež opisuje inhibítory reverznej transkriptázy všeobecného vzorca A. V tejto publikácii predstavuje G rôzne skupiny, R³ a R⁴ môžu predstavovať atóm vodíka, Z môže predstavovať atóm kyslíka, R² predstavuje substituovaný alkenyl alebo substituovaný alkinyl a R¹ predstavuje cykloalkyl, alkinyl, alkenyl alebo kyanoskupinu. WO 95/13273 znázorňuje asymetrickú syntézu jednej zo zlúčenín podľa WO 95/12583, (S)-(-)-6-chlór-4-cyklopropyl3,4-dihydro-4-[(2-pyridyl)etinyl]-2-(1 H)-chinazolinón.

Syntetické postupy na výrobu chinazolinónov, ako sú opísané vyššie, sú podrobne uvedené v nasledujúcich referenciách: Houpis et al., Tetr. Lett., 35 (37), 6811 - 6814 (1994); Tuckeret al., J. Med. Chem., 37, 2437 - 2444 (1994); a Huffman et al., J. Org. Chem., 60, 1590 - 1594 (1995).

DE 4 320 347 znázorňuje chinazolinóny všeobecného vzorca:

kde

R predstavuje fenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh.

Zlúčeniny tohto druhu sa nepovažujú za súčasť tohto vynálezu.

Napriek súčasnému úspechu inhibítorov reverznej transkriptázy sa zistilo, že sa pacienti infikovaní HIV môžu stať odolnými voči danému inhibítoru. Je teda rozhodne potrebné vyvíjať ďalšie inhibítory na ďalší boj s HIV infekciou.

Podstata vynálezu

Jedným predmetom tohto vynálezu je teda poskytnúť nové inhibítory reverznej transkriptázy.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnúť nový spôsob liečby infekcie HIV, ktorý obsahuje podanie terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zo zlúčenín podlá tohto vynálezu, vrátane jej farmaceutický prijateľnej soli, hostiteľovi v prípade potreby takejto liečby.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnúť nový spôsob liečby infekcie HIV, ktorý obsahuje podanie terapeuticky účinnej kombinácie (a) jednej zo zlúčenín podľa tohto vynálezu a (b) jednej alebo viacerých zlúčenín vybraných zo skupiny pozostávajúcej z inhibítorov reverznej transkriptázy HIV a inhibítorov proteázy HIV hostiteľovi v prípade potreby.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnúť farmaceutické prostriedky s účinkom inhibície reverznej transkriptázy, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľnú nosnú látku a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zo zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú formu soli.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnúť nové tricyklické zlúčeniny 2-pyridónu na použitie pri liečbe.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnúť použitie tricyklických zlúčenín 2-pyridónu na výrobu liekov na liečbu HIV infekcie.

Tieto a ďalšie predmety, ktoré vyjdú najavo počas nasledujúceho podrobného opisu, sa dosiahli objavom vynálezcov, že zlúčeniny všeobecného vzorca I:

kde

R¹, R², R⁸, A, W, X, Y a Z sú definované nižšie, vrátane akejkoľvek ich stereoizomérnej formy, zmesí stereoizomérnych foriem, foriem komplexov, proliečiv alebo farmaceutický prijateľných foriem solí, sú účinné inhibítory reverznej transkriptázy.

Príklady uskutočnenia vynálezu [1] V uskutočnení teda tento vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I:

(Ο alebo jej stereoizomérnu formu alebo zmes stereoizomérnych foriem alebo farmaceutický prijateľnú formu soli, kde

A predstavuje cyklický kruh, ktorý sa vyberá z:

P predstavuje atóm kyslíka alebo síry;

R^b pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, skupinu -CN, C1.4 alkyl, Ci_4 alkenyl, Ci^ alkinyl, Ci^ alkyl-O- alebo Ci. 4 alkyl-ΝΗ-, NH₂;

R^c pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1-4 alkyl, C1.4 alkenyl a C1-4 alkinyl;

W predstavuje atóm N alebo skupinu CR³;

X predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3a;

Y predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3b;

Z predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3c;

za predpokladu, že ak dva z W, X, Y a Z predstavujú atóm N, potom zvyšné predstavujú niečo iné ako atóm N;

R¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej C1.4 alkyl substituovaný 0 - 9 atómami halogénu, cyklopropylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu a kyanoskupinu;

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0-3 skupinami R^3f, Ci.6 alkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2-6 halogénalkyl, C2-5 alkenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2.₅ alkinyl substituovaný 0 - 1 skupinou R⁴, C3.6 cykloalkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d, fenyl substituovaný 0-2 skupinami R^3d a 3 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0-2 skupinami R^3d;

R³ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1.4 alkyl, -OH, C1.4 alkoxyskupinu, OCF3, CF3, F, Cl, Br, I, -(CH2)tNR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, (CH2)tNHC(O)R⁷, -(CH2)tNHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -S-C1.4 alkyl, -S(O)Ci.4 alkyl, -SíO^C^ alkyl, -SO2NR⁵R^5a a 5 - 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 - 4 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S;

R^3a sa vyberá , zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1.4 alkyl, -OH, Cm alkoxyskupinu, OCF3, CF3, F, Cl, Br, I, -(CH2)tNR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, (CH2)tNHC(O)R⁷, -(CH2)tNHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -S-Cm alkyl, -S(0)Cm alkyl, -S(0)2Cu alkyl, -SO₂NR⁵R^5a a 5 - 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S;

prípadne R³ a R^3a spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

R^3b sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, alkoxyskupinu, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR⁵R^5a;

pripadne R^3a a R^3b spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

R^3c sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci_4 alkyl, -OH, Cv4 alkoxyskupinu, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, NHSO2R¹⁰ a -SO2NR⁵R^5a;

prípadne R^3b a R^3c spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

R^3d pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cv4 alkyl, -OH, Cu alkoxyskupinu, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO2NR⁵R^5a;

R^3e pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, Cu alkoxyskupinu, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO2NR⁵R^5a;

R^3f pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, CM alkyl, -CN, -OH, -O-R¹¹, OCF3, -O(CO)-R¹³, -OS(O)2CM alkyl, NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹, -NHSO2R¹⁰ a SO2NR¹²R^12a;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, C1.6 alkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, C₃.₁₀ karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, fenyl substituovaný 0 - 5 skupinami R^3e a 5 - 10-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e;

R⁵ a R^5a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej H a Ci_₄ alkyl;

prípadne sa R⁵ a R^5a spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, spájajú a vytvoria 5 - 6-členný kruh obsahujúci 0 -1 atóm kyslíka alebo dusíka;

R⁶ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, OH, Cm alkyl, Ci.₄ alkoxyskupinu a NR⁵R^5a;

R⁷ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1.3 alkyl a C1.3 alkoxyskupinu;

R⁸ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, (Ci.6 alkyljkarbonyl, CV6 alkoxyskupinu, (Cm alkoxy)karbonyl, C6-io aryloxyskupinu, (C6-io aryljoxykarbonyl, (C6-io aryl)metylkarbonyl, (Cm alkyl)karbonyloxy(CM alkoxyjkarbonyl, C6-10 arylkarbonyloxy(Ci.4 alkoxy)karbonyl, Ci.6 alkylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyl(CM alkoxy)karbonyl a NR⁵R^5a(Ci-6 alkyl)karbonyl;

R⁹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkinyl, (Ci-6 alkyl)karbonyl, C-|.6 alkoxyskupinu, (Cm alkoxyjkarbonyl, C6-io aryloxyskupinu, (C6-10 aryl)oxykarbonyl, (C6-10 aryl)metylkarbonyl, (Cm alkyl)karbonyloxy(CM alkoxy)karbonyl, C6-10 arylkarbonyloxy(CM alkoxy)karbonyl, Cr6 alkylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyl(CM alkoxy)karbonyl a NR⁵R^5a(C1.₆ alkyl)karbonyl;

R¹⁰ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej Cm alkyl a fenyl;

R¹¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej C^b alkyl, C1.6 halogénalkyl, Cm alkyl substituovaný C3.6 cykloalkylom substituovaným 0 - 2 skupinami R^3e, C2.₆alkenyl, C₂.₆ alkinyl, C₃.₆ karbocyklus substituovaný 0-2 skupinami R^3e;

R¹² a R^12a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, Ci.6 alkyl substituovaný C3.6 cykloalkylom substituovaným 0 - 2 skupinami R^3e a C3.6 karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e;

prípadne sa R¹² a R^12a môžu spojiť a vytvoriť 4 - 7-členný heterocyklický kruh;

R¹³ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, 0μ₆ alkyl, C^ halogénalkyl, Ci.₆alkoxyskupinu, C₂-6 alkenyl, C₂-6 alkinyl, -O-C₂-e alkenyl, -O-C₂.6 alkinyl, NR¹²R^12a, C3.6 karbocyklus a -O-C3.6 karbocyklus a t sa vyberá z 0 a 1.

[2] V uprednostňovanom uskutočnení poskytuje tento vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 3 skupinami R^3f, C1.5 alkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2.s alkenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2.5 alkinyl substituovaný 0 - 1 skupinou R⁴, C₃.₆ cykloalkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d a 3 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-oxazolyl, 2-tiazolyl, 4-izoxazolyl, 2imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,3-dioxanyl;

R³ a R^3a pri každom výskyte sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1.4 alkyl, OH, C14 alkoxyskupinu, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO2, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a a 5 - 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 4 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S;

prípadne R³ a R^3a spoločne spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

O U »5 _

R a R pri každom výskyte sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1.4 alkyl, OH, Cm alkoxyskupinu, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a;

prípadne R³ a R^3a spoločne tvoria -OCH2O- skupinu;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cl, F, C 1.4 alkyl substituovaný 0 2 skupinami R^3e, C3-6 karbocyklus substituovaný 0-2 skupinami R^3e, fenyl substituovaný 0 - 5 skupinami R^3e a 5 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R³®;

R⁵ a R^5a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, CH3 a C₂H₅;

R⁶ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, OH, CH₃, C2H5, OCH₃, OC2H5 a NR⁵R^5a;

R⁷ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH₃, C₂H₅, CH(CH3)2, OCH3, OC2H5 a OCH(CH₃)₂;

[3] V inom uprednostňovanom uskutočnení poskytuje tento vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:

P predstavuje atóm kyslíka;

Kruh A predstavuje:

alebo

R^b pri každom výskyte sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, Cm alkyl, -CN, Cm alkyl-ΝΗ-, NH₂;

R^c sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H a metyl;

W predstavuje skupinu CR³;

X predstavuje skupinu CR^3a;

Y predstavuje skupinu CR^3b;

Z predstavuje skupinu CR^3c;

R¹ sa vyberá zo skupiny CF3, C₂Fs, CHF₂, CH₂F a cyklopropyl;

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0-3 skupinami R^3f, Cj-3 alkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2-3 alkenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C₂.3 alkinyl substituovaný 0 - 1 skupinou R⁴ a C3.6 cykloalkyl substituovaný 0-2 skupinami R^3d;

R³, R^3a, R^3b a R^3c pri každom výskyte sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1.3 alkyl, OH, C-1.3 alkoxyskupinu, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO_2l -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a;

prípadne R³ a R^3a spolu tvoria -OCH₂O- skupinu;

R^3e pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, CM alkoxyskupinu, OCF3, F, Cl, -NR⁵R^5a, -C(O)R⁶ a -SO2NR⁵R^5a;

R^3f pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, C1.4 alkyl, -CN, -OH, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹ -S(O)₂R¹¹ a NR¹²R^12a;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cl, F, Cm alkyl substituovaný 0 1 skupinou R^3e, C3.5 karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, fenyl substituovaný 0-2 skupinami R^3e a 5 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0-1 skupinou R^3e, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3tienyl, 2-oxazolyl, 2-tiazolyl, 4-izoxazolyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3dioxolanyl a 1,3-dioxanyl;

R^{4 5} a R^5a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, CH₃ a C2H5;

R⁶ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC2H5 a NR⁵R^5a;

R⁷ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH₃, C₂H₅, OCH3 a OC2H5;

R⁸ predstavuje atóm vodíka;

R⁹ predstavuje atóm vodíka, metyl, etyl, propyl a i-propyl;

R¹¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, terc-butyl a C₃.₆ karbocyklus substituovaný 0-2 skupinami R^3e, pričom karbocyklus sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a fenyl a

R¹² a R¹³ sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, terc-butyl a C3.6 karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, pričom C3.₆ karbocyklus a vyberá zo skupiny zahŕňajúcej cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a fenyl.

[4] V inom uprednostňovanom uskutočnení poskytuje tento vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 3 skupinami R^3f,

C 1.3 alkyl substituovaný 1 skupinou R⁴, C2-3 alkenyl substituovaný 1 skupinou R⁴a C2-3 alkinyl substituovaný 1 skupinou R⁴;

R³, R^3a, R^3b a R^3c pri každom výskyte sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1.3 alkyl, OH, C1-3 alkoxyskupinu, F,.Cl, NR⁵R^5a, NO₂, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a;

prípadne R³ a R^3a spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

R^3e pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH3, -OH, OCH₃, OCF₃, OCF₃, F, Cl a -NR⁵R^5a;

R^3f pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, C1.4 alkyl, -OH, -CN, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -NR¹²R^12a, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, S(O)2R¹¹ a -OS(O)2metyl;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cl, F, CH3, CH₂CH₃, cyklopropyl substituovaný 0-1 skupinou R^3e, 1-metyl-cyklopropyl substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e, cyklobutyl substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e a 5 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,3dioxanyl;

R⁵ a R^5a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, CH₃ a C₂H₅;

R⁷ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH₃, C2H5, OCH₃ a OC₂H₅ a

R⁹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H a metyl.

[5] V inom uprednostňovanom uskutočnení poskytuje tento vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3f, metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, propyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, 1-propenyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, 2-propenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etinyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, 1-propinyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, 2-propinyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴ a cyklopropyl substituovaný 0 -1 skupinou R^3d;

R^3e pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH₃, -OH, OCH₃, OCF_3i F, CI a -NR⁵R^5a;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, cyklopropyl substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e, 1-metyl-cyklopropyl substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e, cyklobutyl substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e a 5 - 6 členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl,

3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,3dioxanyl;

R⁶ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, OH, CH₃, C₂Hs, OCH_3| OC₂Hs a NR⁵R^5a;

R⁷ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH₃, C2H5, OCH₃ a OC2H5;

R⁸ predstavuje atóm vodíka.

[6] V inom uprednostňovanom uskutočnení poskytuje tento vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:

i '

R¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, cyklopropyl, CF₃, CF₂CH₃, -CN a hydroxymetyl;

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3f, metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, propyl substituovaný 0 - 1 skupinou R⁴, etenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, 1-propenyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, 2-propenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etinyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, 1 -propinyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴;

R³, R^3b a R^3c predstavujú atóm vodíka;

R^3e predstavuje skupinu CH₃;

R^3f pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, CM alkyl, -CN, -OH, -O-R¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹ a -NR¹²R^12a;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, cyklopropyl substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e a 5 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl, 3_ľpyridyl, 4pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,3-dioxanyl;

R¹² a R^12a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, metyl, etyl, propyl, i-propyl a C3.6 karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, pričom tento C3>6 karbocyklus predstavuje cyklopropyl.

[7] Uprednostňované zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú také zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec Ic:

(ic) [8] Uprednostňované zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa vyberá zo zlúčenín zobrazených v tabuľke 1.

7-fluór-2-metyl-5-[(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-5-(trifluórmetyl)-5,10dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid í n-1 (2H)-ón;

5-(2-cyklopropyletinyl)-7-fluór-5-(tňfluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-fluór-5-propyl-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty ridín-1 (2H)-ón;

5-butyl-7-fluór-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n-1 (2H)-ón;

7-fluór-5-(4-fluórfenylmetyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-fluór-5-(2-pyrídylmetyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-f lu ór-5-(izo p ropy I )-5-(t ríf I u ó rmety l)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-n aftyrid í n-1 (2 H) ón;

7-fluór-5-(3-pyridylmetyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-f luó r-5-(4-py ridylmety l)-5-(trifl uórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n1(2H)-ón;

7-fluór-5-(3-propinyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H) ón;

7-fluór-5-(2-pyridyletinyl)-5-(trifluórmetyl)-5_l10-dihydrobenzo[b]-1_l7-naftyridín1(2H)-ón;

7-flu ór-5-[2-(2-py ridy l)ety l]-5-(trifl uórmety l)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n1(2H)-ón;

3-chlór-7-fluór-5-propyl-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-f lu ó r-5-(3-propenyl)-5-(trif I uórmety l)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(2-cyklopropyletyl)-7-fluór-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-fluór-5-(etinyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1 (2H)-ón;

7-fluór-5-(2-etoxyetyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-b u tyl-7-chlór-5-trifl u órmety I-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(2-pyridylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín20

1(2Η)-όη;

7-chlór-5-(2-cyklopropyletyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty ridín 1(2H)-ón;

7-chlór-5-cyklopropyletinyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-chlór-5-(N-cyklopropylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-hydroxymetyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid í n1(2H)-ón;

7-chlór-3-metyl-5-(2-pyridylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(2-cyklopropyletyl)-3-metyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(n-propoxymetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-chlór-5-(i-propoxymetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-chlór-5-(2-metoxyetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-chlór-5-(i-propylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(N-metyl-N-i-propylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]1,7-naftyrid í n-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(cyklopropylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(n-propylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(cyklobutylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(i-butylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-kyano-5-(n-butyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)ón;

7-kyano-5-(i-propoxymetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-n aftyrid ín1(2H)-ón;

7-ch lór-5-(cyklop ropyls u Ifa ny I metyl)-5-trif I u ó rmety I-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlor-5-(cyklopropánsulfinylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(terc-butylsulfinylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(metylsulfanylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-ch lór-5-(ety Is u If any Imety l)-5-trif [ uórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-n aftyrid ín1(2H)-ón;

7-ch lór-5-(i-p ropylsu Ifany Imety l)-5-triflu órmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-fluór-5-(i-propylsulfanylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(terc-butylsulfanylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(cyklopropylmetoxymetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(cyklobutoxymetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín

1(2H)-ón;

5-(cyklobutoxymetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(cyklopropylmetoxymetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-3-metyl-5-(i-propoxymetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-3-metyl-5-(n-butyl)-5-trifl uórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-kyano-3-metyl-5-(n-butyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1_I7-naftyridín1(2H)-ón;

7-chlór-2-metyl-5-(i-propoxymetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

3.7- dichlór-5-(n-butyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1_l7-naftyridín-1(2H) ón;

4.7- dichlór-5-(n-butyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1 (2H) ón;

7-chlór-5-(etoxyetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)ón;

7-chlór-5-(n-butyl)-5-metyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid í n-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(i-propoxymetyl)-5-metyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid í n-1 (2H)ón;

7-chlór-5-(n-butyl)-5-kyano-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(n-butyl)-5-(hydroxymetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)ón;

7-chlór-5-(n-butyl)-5-difluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1_l7-naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(i-propoxymetyl)-5-difluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(n-b uty 1)-5-( 1,1 -difluóretyl)-7-fluór-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n-1 (2H)ón;

7-chlór-5-(n-butyl)-5-(1,1-difluóretyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1 (2H)ón;

7-kyano-5-(n-butyl)-5-(1,1-difluóretyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-chlór-5-(etoxymetyl)-5-(1,1 -d iflu óretyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n1(2H)-ón;

5-(alyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-l (2H)-ón;

5-(2-metyl-1-propenyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

5-(1 -p ropi ny l)-7-fluór-5-trifl uórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n-1 (2H)ón;

5-(kyanometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n-1 (2H) ón;

5-[2-(etylamino)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-[2-(dimetylamino)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-[2-(mety lam ino) ety l]-7-f I u ór-5-t rifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(2-etoxyetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1 (2H) ón;

5-[2-(i-propylamino)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-[2-(dietylamino)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-[2-(cyklop ropyla min o)etyl]-7-f luór-5-t rifiuórm etyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-pe nty l-7-f I uór-5-trifl uórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n-1 (2H)-ón;

5-(i-butyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)-ón;

5-vinyl-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)-ón;

5-imidazolyletyl-7-fluór-5-trifluórmetyI-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid ín1(2H)-ón;

5-(pyrazolyletyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

’ (

5-(1,2,4-triazolyletyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín 1(2H)-ón;

5-(i-propylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-díhydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(i-propoxymetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n1(2H)-ón;

5-[2-(metyletylamino)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

5-[2-(i-p ro pylety lam ino)ety l]-7-f I uór-5-trif luórm etyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-[2-(py rolid i nyl)ety l]-7-f I uór-5-trif lu órmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-[2-(metoxy)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(i-propoxymetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(3-pentylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

5-(dimetoxymetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(i-butylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid í n 1(2H)-ón;

5-(cyklopropylmetylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]1,7-naftyrid ín-1 (2H)-ón;

5-(alylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n1(2H)-ón;

5-[(R)-sek-butylaminometyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-[(S)-sek-butylaminometyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(dietoxymetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1_I7-naftyridín1(2H)-ón;

3-chlór-5-(propyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(butyl)-7-fluór-2-metyl-5-trifluórmetyl-5J0-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-[2-(i-propoxy)ety I] -7-fl uór-2-metyl-5-trif lu órmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

5-(i-propylaminometyl)-7-fluór-2-metyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1_l7 naftyridín-1(2H)-ón;

5-(i-propoxymetyl)-7-fluór-2-metyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(2-etoxyetyl-7-fluór-2-metyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(sek-butylaminoetyl)-7-fluór-2-metyl-5-trÍfluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1_l7 naftyridín-1(2H)-ón;

5-(cyklopentylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(cyklobutylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1_l7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(dimetylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(pyrolidinylmetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(cyklopropylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-[2-(dimetoxy)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-[2-(dietoxy)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1_l7-naftyridín1(2H)-ón;

5-[2-(1,3-dioxolanyl)metyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

5-[2-(metoxy)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridin1(2H)-ón.

Tento vynález tiež poskytuje nový farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický prijateľnú nosnú látku a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné forrny soli.

Prostriedky a spôsoby použitia obsahujúce zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahŕňajú prostriedky a spôsoby použitia, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu a ich stereoizomérne formy, zmesi ich stereoizomérnych foriem, ich formy komplexov, ich kryštalické formy, ich proliečiva a ich farmaceutický prijateľné formy solí.

V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje nový spôsob liečby infekcie HIV, ktorý obsahuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy soli hostiteľovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.

V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje nový spôsob liečby infekcie HIV, ktorý obsahuje podanie hostiteľovi, ktorý to potrebuje, v kombinácii terapeuticky účinného množstva:

(a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (b) aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z inhibítorov reverznej transkriptázy HIV a inhibítorov proteázy HIV.

V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje spôsob liečby infekcie HIV, ktorý obsahuje podanie hostiteľovi, ktorý to potrebuje, v kombinácii terapeuticky účinného množstva:

(a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (b) aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z inhibítorov reverznej transkriptázy HIV, inhibítorov proteázy HIV, inhibítorov CCR-5 a fúznych inhibítorov.

Uprednostňované inhibítory reverznej transkriptázy použiteľné vo vyššie uvedenom spôsobe liečby infekcie HIV sa vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej: AZT, ddC, ddl, d4T, 3TC, delavirdin, efavirenz, nevirapin, RO 18 893, trovirdin, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979, AG1549 (S1153), TMC-120, TMC-125, Calanolide A a PMPA. Uprednostňované inhibítory proteázy použiteľné vo vyššie uvedenom spôsobe liečby infekcie HIV sa vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej: saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, palinavir, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DPM-450, AG-1776, VX-175, MK-944 a VX-478, inhibítor CCR-5 sa vyberá z TAK-779 (Takeda), SC-351125 (SCH-C, Schering) a SCH-D (Schering) a fúzny inhibítor sa vyberá z T-20 a T1249.

V uprednostňovanejšom uskutočnení sa inhibítor reverznej transkriptázy vyberá zo skupiny AZT, efavirenz a 3TC a inhibítor proteázy sa vyberá zo skupiny saquinavir, ritonavir, nelfinavir a indinavir.

V ešte uprednostňovanejšom uskutočnení je inhibítorom reverznej transkriptázy AZT.

V ďalšom ešte uprednostňovanejšom uskutočnení je inhibítorom proteázy indinavir.

V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje farmaceutickú súpravu použiteľnú na liečbu infekcie HlV, ktorá v jednom alebo viacerých sterilných zásobníkoch obsahuje terapeuticky účinné množstvá:

(a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (b) aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z inhibítorov reverznej transkriptázy HlV a inhibítorov proteázy HlV.

V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje nové tricyklické zlúčeniny 2-pyridónu na použitie pri liečbe.

V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje použitie nových tricyklických zlúčenín 2-pyridónu na použitie pri výrobe liekov na liečbu infekcie HlV.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že cyklický kruh A predstavuje

O

P

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R¹ predstavuje CF3, CF₂CH₃ a CHF₂.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CF₃, C₂F₅, CF₂CH₃, CHF₂, CH₂F a cyklopropyl.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R¹ predstavuje metyl, etyl, propyl, i-propyl a butyl.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R¹ predstavuje kyanoskupinu a hydroxymetyl.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 3 skupinami R^3f, C1.5 alkyl substituovaný 0 2 skupinami R⁴, C2.5 alkenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2.s alkinyl substituovaný 0 - 1 skupinou R⁴, C₃.₆ cykloalkyl substituovaný 0-2 skupinami R^3d, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d a 3 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3tienyl, 2-oxazolyl, 2-tiazolyl, 4-izoxazolyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3dioxolanyl a 1,3-dioxanyl.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 3 skupinami R^3f, Cv3 alkyl substituovaný 0 2 skupinami R⁴, C2.₃ alkenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2.3 alkinyl substituovaný 0 -1 skupinou R⁴ a C3^ cykloalkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 3 skupinami R^3f, C-1-3 alkyl substituovaný 1 skupinou R⁴, C2.3 alkenyl substituovaný 1 skupinou R⁴ a C2.₃ alkinyl substituovaný 1 skupinou R⁴.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3f, metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, propyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etenyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, 1-propenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, 2-propenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etinyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, 1-propinyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, 2-propinyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴ a cyklopropyl substituovaný 0-1 skupinou R^3d.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3f, metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, propyl substituovaný 0 -1 skupinou R⁴, etenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴,1-propenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, 2-propenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etinyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴ a 1-propinyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0-2 skupinami R , metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴ a etyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴.

V ďalšom uskutočnení R² predstavuje R^2c.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R^3f sa pri každom výskyte nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, C1.4 alkyl, CN, -OH, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹ a -NR¹²R^12a.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R^3f sa pri každom výskyte nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, Cm alkyl, OH, -CN, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -NR¹²R^12a, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹ a OS(O2)metyl.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R^3f sa pri každom výskyte nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, Cm alkyl, CN, -OH, -O-R¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹ a -NR¹²R^12a.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cl, F, Cm alkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, C3-6 karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, fenyl substituovaný 0-5 skupinami R^3e a 5 - 6-členný heterocyklický systém, obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0-2 skupinami R^3e

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej H, Cl, F, Cm alkyl substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e, C3.5 karbocyklus substituovaný 0-2 skupinami R^3e, fenyl substituovaný 0-2 skupinami R^3e a 5 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-oxazolyl, 2-tiazolyl, 4izoxazolyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,3-dioxanyl.

V ďalšom uskutočnení tento vynález ustanoví, že R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cl, F, CH3, CH₂CH₃, cyklopropyl substituovaný 0 1 skupinou R^3e, 1-metyl-cyklopropyl substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, cyklobutyl substituovaný 0-1 skupinou R^3e, fenyl substituovaný 0-2 skupinami R^3e a 5 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,3-dioxanyl. '

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, cyklopropyl substituovaný 0-1 skupinou R^3e, 1-metyl-cyklopropyl substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e, cyklobutyl substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e a 5 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e, pričom heterocyklický systém sa vyberá z 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,3-dioxanyl.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R⁸ predstavuje atóm vodíka.

V ďalšom uskutočnení tento vynález stanoví, že R⁹ predstavuje atóm H, metyl, etyl, propyl a i-propyl.

Vynález je možné realizovať v ďalších špecifických podobách, bez toho, aby došlo k odchýleniu od jeho zmyslu alebo podstatných rysov. Tento vynález tiež zahŕňa všetky kombinácie uprednostňovaných aspektov vynálezu tu uvedených. Rozumie sa, že akékoľvek, aj všetky uskutočnenia tohto vynálezu, je možné použiť spoločne s akýmkoľvek iným uskutočnením na opis ďalších, ešte uprednostňovanejších uskutočnení tohto vynálezu. Navyše akékoľvek prvky uskutočnenia sú určené ku kombinácii s ľubovoľnými aj všetkými prvkami z akéhokoľvek uskutočnenia s cieľom opísať ďalšie uskutočnenia.

Definície

Je oceniteľné, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú asymetricky substituovaný atóm uhlíka a môžu byť izolované v opticky aktívnych alebo racemických formách. V odbore je dobre známe, ako pripraviť opticky aktívne formy, napr. štiepením racemických foriem alebo syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov. Ak sa výslovne neuvádza špecifická stereochemická alebo izomérna forma, potom sú zamýšľané všetky chirálne, diastereoizomérne, racemické formy a všetky geometrické izomérne formy štruktúry. Za súčasť tohto vynálezu sa tiež považujú všetky tautoméry zobrazených alebo opisovaných zlúčenín.

Pojem tricyklické 2-pyridóny”, ako sa tu používa, zahŕňa zlúčeniny 5,10dihydro-2H-benzo[b][1,7]naftyridín-1-ónu, ktoré predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Spôsoby podľa tohto vynálezu sú zamýšľané na uskutočnenie aspoň vo viacgramovom meradle, kilogramovom meradle, viackilogramovom meradle alebo v priemyslovom meradle. Viacgramové meradlo, ako sa tu používa, je meradlo, kde sa aspoň jeden východiskový materiál nachádza v množstve 10 alebo viacej gramov, výhodnejšie aspoň v množstve 50 alebo viacej gramov a ešte výhodnejšie v množstve 100 alebo viacej gramov. Viackilogramovým meradlom, ako sa tu používa, sa zamýšľa meradlo, kde sa aspoň jedného východiskového materiálu používa viacej ako jeden kilogram. Priemyslovým meradlom, ako sa tu používa, sa zamýšľa meradlo, ktoré sa líši od laboratórneho meradla a ktoré postačuje na dodanie dostatočného množstva produktu buď na klinické testy alebo na distribúciu medzi spotrebiteľov.

Tento vynález je mienený tak, že zahŕňa všetky izotopy atómov vyskytujúcich sa v uvedených zlúčeninách. Izotopy zahŕňajú tie atómy, ktoré majú rovnaké atómové číslo, ale rôzne hmotnostné číslo. Ako príklad a bez obmedzenia izotopy vodíka zahŕňajú trícium a deutérium. Izotopy uhlíka zahŕňajú C-13 a C-14.

Pojem substituovaný”, ako sa tu používa, znamená, že akýkoľvek jeden alebo viacero vodíkov na určenom atóme sa nahradí výberom z danej skupiny, za predpokladu, že sa neprekročí normálne mocenstvo určeného atómu a že substitúciou vznikne stabilná zlúčenina. Ak je substituentom ketoskupina (t.j. =0), potom sa na atóme nahradia 2 vodíky. Ak je uvedené, že sa cyklický systém (napr. karbocyklický alebo heterocyklický) substituuje karbonylovou skupinou alebo dvojitou väzbou, je zamýšľané, že sa karbonylová skupina alebo dvojitá väzba stane súčasťou (t.j. vo vnútri) kruhu.

Ak sa v akomkoľvek člene alebo všeobecnom vzorci zlúčeniny vyskytuje premenná (napr. R^b) viacej ako raz, je jej definícia pri každom výskyte nezávislá od jej definície pri každom ďalšom výskyte. Teda ak sa napríklad uvádza, že sa skupina substituuje O - 2 skupinami R⁴, potom môže byť daná skupina substituovaná až dvoma skupinami R⁴ a pri každom výskyte sa R⁴ vyberá nezávisle z definície R⁴. Tiež kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné iba vtedy, ak takýmito kombináciami vzniknú stabilné zlúčeniny.

Ak je väzba k substituentu zobrazená tak, že pretína väzbu spájajúcu dva atómy v kruhu, potom sa takýto substituent môže viazať na ľubovoľný atóm v kruhu. Ak je substituent uvedený bez udania atómu, ktorého prostredníctvom sa takýto substituent viaže na zvyšok zlúčeniny daného všeobecného vzorca, potom sa takýto substituent môže viazať prostredníctvom ľubovoľného atómu v tomto substituente. Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné iba vtedy, ak takýmito kombináciami vzniknú stabilné zlúčeniny.

Nasledujúce pojmy a výrazy, ako sa tu používajú, majú uvedený význam.

Pojem alkyl”, ako sa tu používa, zahŕňa nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s rozvetveným aj priamym reťazcom, ktoré majú udávaný počet atómov uhlíka. Na ilustráciu pojem ”Cmo alkyl zahŕňa alkylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 atómami uhlíka. Cm alkyl” zahŕňa alkylové skupiny s 1, 2, 3 a 4 atómami uhlíka. Príklady alkylov zahŕňajú, ale neobmedzujú sa iba na ne, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl a sek-pentyl. Halogénalkyľ zahŕňa nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s rozvetveným aj priamym reťazcom, ktoré majú udávaný počet atómov uhlíka, substituované 1 alebo viacerými halogénmi (napr. -C_VF_W, kde v = 1 až3aw=1 až (2v+1). Príklady halogénalkylov zahŕňajú, ale nie je to obmedzenie, trifluórmetyl, trichlórmetyl, pentafluóretyl a pentachlóretyl. Alkoxyskupina” predstavuje alkylovú skupinu, ako je definovaná vyššie, s udaným počtom atómov uhlíka pripojenú cez kyslíkový mostík. Ci_i₀ alkoxyskupina zahŕňa alkoxyskupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 atómami uhlíka. Príklady alkoxyskupin zahŕňajú, ale neobmedzujú sa iba na ne, metoxy, etoxy, npropoxy, i-propoxy, n-butoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, n-pentoxy a sekpentoxyskupiny. Cykloalkyľ zahŕňa nasýtené cyklické skupiny ako napr. cyklopropyl, cyklobutyl alebo cyklopentyl. C₃.₇ cykloalkyl zahŕňa cykloalkylové skupiny s 3, 4, 5, 6 a 7 atómami uhlíka. Alkenyl zahŕňa uhľovodíkové reťazce s lineárnou alebo rozvetvenou konfiguráciou a jednu alebo viacej nenasýtených väzieb uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytnúť v akomkoľvek stabilnom mieste v reťazci, ako napr. etenyl, propenyl, a pod. C2-10 alkenyl zahŕňa alkenylové skupiny s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 atómami uhlíka. Alkinyl” zahŕňa uhľovodíkové reťazce s lineárnou alebo rozvetvenou konfiguráciou a s jednou alebo viacerými trojitými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytnúť v akomkoľvek stabilnom mieste v reťazci, napr. etinyl, propinyl, a pod. C₂-io alkinyl zahŕňa alkinylové skupiny s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 atómami uhlíka.

Halo alebo halogén”, ako sa tu používa, sa týka atómov fluóru, chlóru, brómu a jódu. Párový ión. sa používa na označenie malých, negatívne nabitých zvyškov, ako napr. chlorid, bromid, hydroxid, octan, síran a pod.

Aryľ alebo aromatický zvyšok, ako sa tu používa, znamená aromatickú časť obsahujúcu udávaný počet atómov uhlíka, ako napr. fenyl alebo naftyl. Ako sa tu používa, karbocyklus alebo zvyšok karbocyklu znamená akýkoľvek stabilný 3, 4, 5, 6 či 7-členný monocyklický alebo bicyklický alebo 7, 8, 9, 10, 11, 12 alebo 13-členný bicyklický alebo tricyklický kruh, z ktorých ktorýkoľvek môže byť nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický. Príklady takých karbocyklov zahŕňajú, ale nie je to obmedzenie, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklooktyl, [3.3.0]bicyklooktán, [4.3.0]bicyklononán, [4.4.0]bicyklodekán, [2.2.2]bicyklooktán, fluorenyl, fenyl, naftyl, indanyl, adamantyl alebo tetrahydronaftyl.

Pojem heterocyklus alebo heterocyklický systém”, ako sa tu používa, znamená stabilný 5, 6 alebo 7-členný monocyklický alebo bicyklický alebo 7, 8, 9 alebo 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo nenasýtený (aromatický) a ktorý sa skladá z atómov uhlíka a

1, 2, 3 alebo 4 heteroatómov nezávisle vyberaných zo skupiny pozostávajúcej z atómov N, O a S a zahŕňa ľubovoľnú bicyklickú skupinu, v ktorej je ľubovoľný z vyššie uvedených heterocyklických kruhov kondenzovaný do benzénového kruhu. Heteroatómy dusíka a síry môžu byť podľa potreby oxidované. Oxoskupina môže byť substituentom na heteroatóme dusíka, a vytvorí sa tak Noxid. Heterocyklický kruh môže byť pripojený ku svojej doplnkovej skupine na akomkoľvek heteroatóme alebo atóme uhlíka tak, že výsledkom je stabilná štruktúra. Ak je výsledná zlúčenina stabilná, môžu byť tu uvedené heterocyklické kruhy substituované na atóme uhlíka alebo atóme dusíka. Ak je to výslovne uvedené, je možné dusík v heterocykle podľa potreby kvarternizovať. Ak celkový počet atómov S a O v heterocykle prevyšuje 1, potom prednostne tieto heteroatómy nesusedia jeden s druhým. Prednostne celkový počet atómov S a O v heterocykle nie je vyšší ako 1. Pojem aromatický heterocyklický systém”, ako sa tu používa, znamená stabilný 5, 6 alebo 7-členný monocyklický alebo bicyklický alebo 7, 8, 9 alebo 10-členný bicyklický heterocyklický aromatický kruh, ktorý sa skladá z atómov uhlíka a 1,

2, 3 alebo 4 heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny pozostávajúcej z atómov N, O a S. Prednostne celkový počet atómov S a O v aromatickom heterocykle nie je vyšší ako 1.

Príklady heterocyklov zahŕňajú, ale neobmedzujú sa iba na akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzotiofuryl, benzotienyl, benzoxazolyl, benztiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzizoxazolyl, benzizotiazolyl, benzimidazolinyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinolinyl, dekahydrochinolinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, 2H,6H-1,5,2ditiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofurán, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1 H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3Hindolyl, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolyl, izoindolinyl, izoindolyl, izochinolinyl, izotiazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroizochinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridotiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, 2H-pyrolyl, pyrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl,

1.2.5- tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooxazolyl, tienoimidazolyl, tiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl,

1.2.5- triazolyl, 1,3,4-triazolyl a xantenyl. Tiež sú zahrnuté kondenzované a spirozlúčeniny obsahujúce napr. vyššie uvedené heterocykly.

Inhibítor reverznej transkriptázy HIV”, ako sa tu používa, označuje nukleozidové aj nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (RT) HIV. Príklady nukleozidových inhibítorov RT zahŕňajú, ale nie je to obmedzenie, AZT, ddC, ddl, d4T,. PMPA a 3TC. Príklady nenukleozidových inhibítorov RT zahŕňajú, ale neobmedzujú sa iba na, delavirdin (Pharmacia and Upjohn U90152S), efavirenz (DuPont), nevirapin (Boehringer Ingelheim), Ro 18 893 (Roche), trovirdin (Lilly), MKC-442 (Triangle), HBY 097 (Hoechst), HBY1293 (Hoechst), GW867 (Glaxo Wellcome), ACT (Korean Research Inštitúte), UC781 (Rega Inštitúte), UC-782 (Rega Inštitúte), RD4-2025 (Tosoh CO. Ltd.), MEN 10979 (Menarini Farmaceutici), AG1549 (S1153; Agouron), TMC-120, TMC-125 a Caionolide A.

Inhibítor proteázy HIV”, ako sa tu používa, označuje zlúčeniny, ktoré inhibujú proteázu HIV. Príklady zahŕňajú, ale neobmedzujú sa iba na, saquinavir (Roche, Ro31-8959), ritonavir (Abbott, ABT-538), indinavir (Merck, MK-639), amprenavir (Vertex/Glaxo Wellxome), nelfinavir (Agouron, AG-1343), palinavir (Boehringer Ingelheim), BMS-232623 (Bristol-Myers Squibb), GS3333 (Gilead Sciences), KNI-413 (Japan Energy), KNI-272 (Japan Energy), LG71350 (LG Chemical), CGP-61755 (Ciba-Geigy), PD 173606 (Parke Davis), PD 177298 (Parke Davis), PD 178390 (Parke Davis), PD 178392 (Parke Davis), U140690 (Pharmacia and Upjohn), tipranavir (Pharmacia and Upjohn, U140690), DMP-450 (DuPont), AG-1776, VX-175, MK-944, VX-478 a ABT-378. Ďalšie príklady zahŕňajú cyklické inhibítory proteázy opísané v patentoch WO 93/07128, WO 94/19329, WO 94/22840 a PCT prihláške č. US 96/03426.

Pojem farmaceutický prijateľné soli, ako sa tu používa, odkazuje na deriváty opisovaných zlúčenín, keď sa základná zlúčenina upraví vytvorením jej soli s kyselinami alebo zásadami. Príklady farmaceutický prijateľných solí zahŕňajú, ale neobmedzujú sa iba na ne, soli minerálnych alebo organických kyselín zásaditých zvyškov ako napr. amínov, alkalické alebo organické soli kyslých zvyškov, ako napr. karboxylových kyselín, a pod. Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú konvenčné netoxické soli alebo kvartérne amónne soli základnej zlúčeniny, ktoré sa vytvoria napr. z netoxických anorganických alebo organických kyselín. Takéto konvenčné netoxické soli napríklad zahŕňajú tie soli, ktoré sa odvodzujú z anorganických kyselín, ako napr. kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, sulfámovej, fosforečnej, dusičnej a pod. a soli pripravené z organických kyselín, ako napr. kyseliny octovej, propiónovej, jantárovej, glykolovej, steárovej, mliečnej, jablčnej, vínnej, citrónovej, askorbovej, pamoovej, maleínovej, hydroxymaleínovej, fenyloctovej, glutámovej, benzoovej, salicylovej, sulfanilovej, 2-acetoxybenzoovej, fumárovej, toluénsulfónovej, metánsulfónovej, etándisulfónovej, šťavelovej, izetionovej, a pod.

Farmaceutický prijateľné soli podľa tohto vynálezu je možné syntetizovať konvenčnými chemickými postupmi z materskej zlúčeniny, ktorá obsahuje zásaditú alebo kyslú časť. Všeobecne je možné takéto soli pripraviť reakciou voľných kyslých alebo zásaditých foriem týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodnej bázy alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi týchto dvoch; všeobecne sa uprednostňujú nevodné prostredia ako éter, etylacetát (EtOAc), etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznamy vhodných solí je možné nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, ktorých opis je tu zahrnutý odkazom.

Výraz farmaceutický prijateľný” sa tu používa na označenie takých zlúčenín, látok, prostriedkov alebo dávkových foriem, ktoré sú v rámci zdravého lekárskeho úsudku vhodné na použitie v kontakte s tkanivami ľudí a zvierat bez nadmernej toxicity, podráždenia, alergickej reakcie alebo iného problému alebo komplikácie zodpovedajúcej primeranému pomeru úžitku/rizika.

Pretože je známe, že proliečiva zvyšujú mnohé žiaduce vlastnosti liekov (napr. rozpustnosť, biologickú dostupnosť, výrobu, atd’.), je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu dodávať vo forme proliečiv. Tento vynález teda pokrýva proliečiva tu uvedených zlúčenín, spôsoby dodania týchto proliečiv a prostriedky obsahujúce tieto proliečiva. Pojem proliečivá” zahŕňa ľubovoľné kovalentne viazané nosné látky, ktoré in vivo uvoľňujú aktívne pôvodné liečivo podľa tohto vynálezu, keď je takéto proliečivo podané cicavcovi. Proliečivá podľa tohto vynálezu sa pripravujú obmenami funkčných skupín prítomných v zlúčenine tak, že sa obmieňajú buď bežnou manipuláciou alebo sa in vivo rozštiepia na pôvodnú zlúčeninu. Proliečivá zahŕňajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu, v ktorých sa hydroxyskupina, aminoskupina alebo sulfhydrylová skupina viaže na ľubovoľnú skupinu, ktorá sa potom, po podaní proliečiva podľa tohto vynálezu cicavcovi, rozštiepi a vytvorí voľnú hydroxylovú, voľnú sulfhydrylová, resp. voľnú aminoskupinu. Príklady proliečiv zahŕňajú, ale nie je to obmedzenie, acetátové, mravčanové a benzoátové deriváty alkoholových a amínových funkčných skupín v zlúčeninách podľa tohto vynálezu. Príklady proliečiv v R⁸ a v R⁹ sú Cm alkylkarbonyl, Ci-₆ alkoxyskupina, alkoxykarbonyl, C₆-io aryloxyskupina, C₆-io aryloxykarbonyl, Ce-w arylmetylkarbonyl, Cm alkylkarbonyloxy, Cm alkoxykarbonyl, C₆.io arylkarbonyloxy, Cm alkoxykarbonyl, Cm alkylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl a fenyl Cm alkoxykarbonyl.

Pojmy stabilná zlúčenina” alebo stabilná štruktúra označujú zlúčeninu, ktorá je dostatočne pevná, aby vydržala izoláciu z reakčnej zmesi do užitočného stupňa čistoty a vytvorenie účinnej terapeutickej látky. Tento vynález uvažuje iba stabilné zlúčeniny.

Pojem substituovaný znamená, že jeden alebo viacej vodíkov na atóme označenom vo výraze pomocou substituovaný” sa nahradí výberom z danej skupiny alebo skupín, za predpokladu, že sa neprekročí normálne mocenstvo určeného atómu a že substitúciou vznikne stabilná zlúčenia. Ak je substituentom ketoskupina (t.j. =0), potom sa na atóme nahradia 2 vodíky.

Pojem terapeuticky účinné množstvo” zahŕňa množstvo samotnej zlúčeniny, podľa tohto vynálezu alebo množstvo kombinácie uvedených zlúčenín alebo množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu v kombinácii s inými aktívnymi zložkami účinnými na inhibíciu infekcie HIV alebo na liečbu symptómov infekcie HIV u hostiteľa. Kombinácia zlúčenín je prednostne synergická kombinácia. K synergii, ako je opísaná napr. v Chou and Talalay, Adv. Enzýme Regúl. 22:27-55 (1984), dochádza vtedy, keď je účinok (v tomto prípade inhibícia replikácie vírusu HIV) zlúčenín pri podaní v kombinácii väčší ako aditívny účinok zlúčenín podávaných samostatne ako jednotlivá látka. Synergický účinok sa všeobecne najzreteľnejšie prejavuje pri suboptimálnych koncentráciách zlúčenín. Synergiu je možné porovnávať s jednotlivými zložkami z hľadiska nižšej cytotoxicity, zvýšeného protivírusového účinku alebo ďalších prospešných účinkov.

Pojem liečenie” alebo liečba’’ pokrýva liečbu chorobného stavu cicavca, najmä človeka, a zahŕňa: (a) prevenciu vzniku chorobného stavu u cicavca, najmä ak je takýto cicavec k chorobnému stavu náchylný, ale tento stav ešte nebol diagnostikovaný; (b) inhibiciu chorobného stavu, t.j. zastavenie jeho rozvoja; alebo (c) zmiernenie chorobného stavu, t.j. spôsobenie ústupu chorobného stavu.

Ďalšie rysy vynálezu vyjdú najavo v priebehu nasledujúceho opisu príkladných uskutočnení, ktoré sú uvedené na ilustráciu vynálezu, a nie sú mienené ako jeho obmedzenie.

Syntéza

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť pomocou nižšie opísaných reakcií a spôsobov. Reakcie prebiehajú v rozpúšťadle vhodnom pre použité reagencie a látky a priaznivom pre uskutočňované premeny. Odborníci v odbore organickej syntézy pochopia, že funkčnosť v molekule by mala byť v súlade s navrhnutými premenami. To niekedy vyžaduje posúdenie zmeny poradia krokov syntézy alebo zvolenie jednej konkrétnej schémy spôsobu prípravy miesto inej s cieľom získať požadovanú zlúčeninu podľa tohto vynálezu. Tiež je možné nahliadnuť, že ďalšou veľkou úvahou pri plánovaní postupu syntézy na tomto poli je rozumná voľba ochrannej skupiny použitej na ochranu reaktívnych funkčných skupín prítomných v zlúčeninách opísaných v tomto vynáleze. Spoľahlivým výpočtom opisujúcim mnohé alternatívy je pre skúseného odborníka Greene and Wuts (Protective Groups in Organic , ¹ , I

Synthesis, Wiley and Sons, 1991).

SCHÉMA 1 .COOH HN(CH₃)OCH₃ 'nh₂ o

TMSCl, báza RiMgX s?

Ri nh₂

Schéma 1 znázorňuje spôsob prípravy ketoanilínov z vhodne substituovanej kyseliny 2-aminobenzoovej (kde R predstavuje R³, R^3a, R^3b a R^3c). Kyselina sa premieňa na svoj derivát N-metoxy-N-metylamidu, ktorý je možné potom vytesniť s cieľom získať R¹-substituovaný ketón. Keto-anilíny sú užitočné medziprodukty pre tu nárokované zlúčeniny.

Schéma 2 opisuje iný spôsob prípravy ketoanilínov, tentoraz z vhodne substituovaného anilínu. Po jodácii a ochrane aminoskupiny je možné pomocou silnej bázy a etyltrifluóracetátu zaviesť skupinu, ako napr. trifluórmetylovú skupinu. Deprotekcia poskytuje ketoanilín. Odborníkom sú známe ďalšie spôsoby prípravy ketoanilínov, napr. Houpis et al., Tetr. Lett., 35 (37), 6811 6814 (1994), ktorého obsah je tu zahrnutý odkazom.

THF

N(H)Tr

Na schéme 3 je zobrazený ďalší spôsob prípravy 2-trifluóracetylanilínov. Po vytvorení ochranného anilínu sa amid redukuje a pridá sa trifluórmetylová skupina. Oxidácia oxidačným činidlom, ako napríklad MnO₂, poskytuje užitočný medziprodukt.

SCHÉMA 4

Schéma 4 opisuje spôsob premeny chráneného anilínu na tricyklickú štruktúru. Metalácia chlórpyridínu pomocou LDA s následnou kondenzáciou s trifluórmetylketónom poskytla terciárny alkohol. Cyklizácia na azaakridón sa dosiahla zahrievaním v dimetylformamide (DMF) s K2CO3 ako bázou. Po ochrane pomocou SEM-CI bol akridón skondenzovaný pomocou CF3TMS a Bu₄NF, aby vznikol plne aromatický tricyklus. Pridanie nukleofilov ako napr. kyanidu a organokovových zlúčenín vytvorilo kvartérne adičné produkty. Premena metoxypyridínu na pyridónové produkty sa dosiahla zahrievaním s HCl alebo HBr.

Zatiaľ čo vyššie uvedené schémy opisujú spôsoby prípravy benzoanalógov (t.j. v ktorých W, X, Y a Z všetky predstavujú uhlík), môžu byť odborníkom pozmenené na prípravu heterocyklických variantov, v ktorých W, X, Y alebo Z sa rovnajú dusíku.

SCHÉMA 5 la

-We^CHO rr ^Z N(H)Pg ma

R^la-TMS

X'^WY^OH

A A..,.

f” alebo oxyanión ^{z N}(^H)^p9 Illb oxidace x ^la

1

Z N(H)Pg

IIIc

Schéma 5 znázorňuje konkrétne kroky na tvorbu aminoketónu IIIc. Medziprodukt Illb (R^1a sa vyberá z CF_3> CF₃CF₂ a CF₃CF₂CF₂) je užitočný na prípravu niektorej z tu uvedených zlúčenín. Pg predstavuje ochrannú skupinu amínu, ako je definovaná vyššie, prednostne trityl (trifenylmetyl). Chránený alebo nechránený aminobenzaldehyd, prednostne chránený, sa podrobí pôsobeniu perfluóralkyltrimetylsilánu, prednostne trifluórmetyltrimetylsilánu, a potom fluoridového aniónu, prednostne fluoridu tetrabutylamónneho. Rovnakým spôsobom je možné použiť CF₃CF₂TMS, CF₃CF₂CF₂TMS na prípravu vhodne substituovaných ketónov. Je možné tiež použiť ďalšie zdroje fluoridového aniónu, ako napr. fluorid sodný, fluorid lítny, fluorid cézny, ako aj oxyaniónové druhy, ako napr. terc-butanolát draselný, metanolát sodný, etanolát sodný a trimetylsilanolát sodný. Je možné použiť aprotické rozpúšťadlá, ako napr. dimetylformamid (DMF) a tetrahydrofurán (THF), prednostne THF. Použité množstvo perfluóralkyltrimetylsilánu môže byť od približne 1 do približne 3 ekvivalentov s ekvivalentným množstvo fluoridového aniónu alebo oxyaniónových druhov. Reakciu je možné typicky uskutočňovať pri teplotách medzi približne -20 °C až približne 50 °C, prednostne medzi približne -10 °C až približne 10 °C, výhodnejšie približne 10 °C.

Premenu lllb na Hlc je možné dosiahnuť pomocou odborníkovi dobre známeho oxidačného činidla, ako napr. MnO₂, PDC, PCC, K₂Cr₂O₇, CrO₃, KMnO₄, BaMnO₄, Pb(OAc)₄ a RuO₄. Uprednostňovaným oxidačným činidlom je MnO₂. Takúto premenu je možné uskutočniť v aprotickom rozpúšťadle ako THF, DMF, dichlórmetán, dichlóretán alebo tetrachlóretán, prednostne dichlórmetán.

SCHÉMA 6

O

X

Okrem spôsobov získania ketoanilínov opísaných schémami 1 a 2 je možné tiež použiť nukleofilné otvorenie izatonových anhydridov opísaných v schéme 6. Táto reakcia sa dosahuje pomocou aniónového nukleofilu skupiny R^1a. Pozri Mack et al., J. Heterocyclic Chem., 24, 1733 - 1739 (1987); Coppola et al., J. Org. Chem., 41 (6), 825 - 831 (1976); Takimoto et al., Fukuoka Univ. Sci. Reports, 15 (1), 37 - 38 (1985); Kadin et al., Synthesis, 500 - 501 (1977);

Staiger et al., J. Org. Chem., 24, 1214 - 1219 (1959).

Stechiometrický koeficient činidla izatonového anhydridu voči nukleofilu je prednostne 1,0 až 2,1 molárneho ekvivalentu. Uprednostňuje sa použitie 1,0 ekv. aniónu (alebo prekurzorového aniónu) alebo viacej (napr. 1,1,1,2,1,3,1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 alebo 2,0) na urýchlenie premeny a zlepšenie izolovaného výťažku. Použitá teplota sa prednostne pohybuje v rozmedzí od -20 do + 35 “C, pričom sa viacej uprednostňujú teploty pod 0 ’C a ešte viacej sa uprednostňujú teploty -20 °C. Reakcie prebiehajú do dokončenia v čase, ktorý závisí oi. od nukleofilu, rozpúšťadla a teploty. Táto nukleofilná adícia prebieha prednostne v THF, avšak je vhodné akékoľvek aprotické rozpúšťadlo. Jediným kritériom na vylúčenie rozpúšťadla je reakcia s aktívnym nukleofilným aniónom.

Patenty WO 98/14436, WO 98/45276 a WO 01/29037 opisujú ďalšie spôsoby prípravy vhodne substituovaných anilínov a sú tu zahrnuté odkazom.

Ketoanilíny je možné tiež premeniť na tricyklické zlúčeniny pomocou postupov opísaných v príkladoch.

Jeden enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môže vykazovať vyššiu aktivitu v porovnaní s druhým. Preto sú obe nasledujúce stereochemické formy považované za súčasť tohto vynálezu.

Ak je to potrebné, separáciu racemickej látky je možné dosiahnuť pomocou HPLC s použitím chirálnej kolóny alebo štiepením s použitím štiepnej látky, ako napr. chloridu gáfru, ako tomu je v Steven D. Young, et al., Antimicrobial Agents and chemotheraphy, 2602 - 2605 (1995).

Ďalšie rysy vynálezu vyjdú najavo v priebehu nasledujúceho opisu príkladov uskutočnenia, ktoré sú uvedené na ilustráciu vynálezu a nie sú mienené ako jeho obmedzenie.

Príklady

Skratky použité v príkladoch sú definované takto: ”°C pre stupne Celzia, d” pre dublet, ”dd pre dublet dubletov, ”ekv” pre ekvivalent alebo ekvivalenty, g pre gram alebo gramy, mg” pre miligram alebo miligramy, ”mľ pre mililiter alebo mililitre, H” pre vodík alebo vodíky, hod” pre hodinu alebo hodiny, ”m” pre multiplet, ”M” pre molárny, min” pre minútu alebo minúty, MHz” pre magaherz, MS” pre hmotnostnú spektroskopiu, nmr” alebo NMR” pre spektroskopiu nukleárnej magnetickej rezonancie, T pre triplet, TLC” pre chromatografiu na tenkej vrstve, ACN” pre acetanhydrid, ”CDI” pre karbonyldiimidazol, ”DIEA pre diizopropyletylamín, DIPEA” pre diizopropyletylamín, DMAP” pre dimetylaminopyridín, ”DME” pre dimetoxyetán, ”EDAC” pre 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid, ”LAH” pre hydrid hlinito-litny, TBAF” pre fluorid tetrabutylamónny, TBS-Cľ pre tercbutyldimetylsilyíchlorid a ”TEA” pre trietylamín.

Všetky reakcie prebiehali pod dusíkatou atmosférou pri izbovej teplote a väčšina nebola optimalizovaná. Po reakciách nasledovala TLC. Reakcie prebiehajúce cez noc boli takto uskutočnené z dôvodu ponechania dostatočného času. Reagencie boli použité tak, ako boli získané. Dimetylformamid, tetrahydrofurán a acetonitril boli vysušené molekulárnymi sitami. Všetky ostatné rozpúšťadlá boli v stupni reagencií. Etanol a metanol boli čisté a voda bola deionizovaná. Body topenia boli stanovené v otvorených kapilárach na zariadení Mel-Temp a sú nekorigované. Stĺpcové chromatografie boli uskutočnené na veľmi rýchlom silikagéli. Akékoľvek výnimky z vyššie uvedených podmienok sú uvedené v texte. Pomocou chirálnych kolón boli uskutočnené chirálne HPLC separácie, ktoré poskytli enantioméry vo viac ako 99 % príkladoch.

Nasledujúce spôsoby sú znázornené v schémach syntézy, ktoré nasledujú postupom. Pretože sú schémy opísané pre konkrétne zlúčeniny, rovnaké spôsoby boli použité na syntézu ďalších zlúčenín, ktoré sú uvedené v tabuľke príkladov.

Príklad 1

Zlúčenina VIII, kde R = (6-metylpyrid-2-yl)metyl

Krok A: Príprava zlúčeniny II.

Do roztoku aminoketónu I (19,4 g, 281 mmol) v dichlórmetáne (DCM) (400 ml) pri izbovej teplote sa pridal DIPEA (49 ml, 843 mmol) nasledovaný tritylbromidom (TrBr) (30,3 g, 281 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala 15 minút miešať pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola naliata do 3N HCl a extrahovaná dichlórmetánom (4 x 200 ml). Zhromaždené extrakty dichlórmetánu sa vysušili bezvodým Na₂SO₄ a vo vákuu sa odparili, aby sa získalo 85 g zlúčeniny II, (teoretický výťažok 126 g, 67 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,29 (široký s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,3 (m, 15H), 6,78 (m, 1H), 6,29 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -69,34 (s, 3F), -128,28 (s, 1F). Analýza (C₂₇H₁₉NOF₄) C, H, N.

Krok B: Príprava zlúčeniny III.

Do roztoku 2-metoxy-3-chlórpyridínu (11,9 g, 83,1 mmol) v THF (600 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 2M roztok LDA v THF (45,6 ml, 91,4 mmol) a potom zlúčenina II (37,35 g, 83,1 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala 30 minút miešať pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahovaná etylacetátom (EtOAc) (3 x 200 ml). Zhromaždené extrakty sa vysušili bezvodým MgSO₄ a vo vákuu sa odparili. Chromatografia (SiO₂, eluent 10 % EtOAc-hexány) poskytla 25,9 g zlúčeniny III (teoretický výťažok 74,1 g, 35 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,91 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,4 - 6,9 (m, 17H), 6,51 (m, 1H), 6,08 (m, 1 H), 4,01 (s, 3H). ¹⁶F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,81 (široký s, 3F), -128,36 (s, 1F). Analýza (C33H₂₅N₂O₂CIF₄) C, H, N.

Krok C: Príprava zlúčeniny IV.

Do roztoku zlúčeniny III (25,89 g, 43,65 mmol) v dichlórmetáne (225 ml) pri izbovej teplote sa pridala TFA (225 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala 1 hodinu miešať pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovaná etylacetátom (3 x 200 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým NaSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SÍO2, eluent 20 % EtOAc-hexány) poskytla 14,28 g zlúčeniny s deprotekciou (teoretický výťažok 15,31 g, 93 %). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,10 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -74,95 (široký s, 3F), -122,01 (s, 1F). Analýza Ci₄HnN₂CIF₄) C, H, N.

Do roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny s deprotekciou (2,0 g, 5,70 mmol) v DMSO (40 ml) pri izbovej teplote sa pridal uhličitan cézny (9,29 g, 28,5 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala 8 hodín miešať pri teplote 120 °C. Reakčná zmes bola naliata do 1N HCl a pevné látky boli odfiltrované. Zvyšok sa postupne premyl vodou, etanolom a éterom a vysušil vo vákuu, aby poskytol 1,12 g zlúčeniny IV (teoretický výťažok 1,39 g, 81 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCb), δ 11,88 (široký s, 1H), 810 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -119,46 (s, 3F), -145,79 (s, 1F). Analýza C13H9N2O2F) C, H, N.

Krok D: Príprava zlúčeniny V

Do roztoku zlúčeniny IV (2,31 g, 9,45 mmol) v DMF (40 ml) pri izbovej teplote sa pridal DIPEA (8,24 ml, 47,3 mmol) a potom SEMCI (3,35 ml, 18,9 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým NaSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 20 % acetón-hexány) poskytla 5,04 g zlúčeniny V (teoretický výťažok 5,21 g, 96 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,1 - 8,0 (m, 2H), 7,9 - 7,8 (m, 2H), 7,5 - 7,4 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 1,0 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -119,02 (s, 1F). Analýza (C₁₉H₂₃N₂O3SiF4) C, H, N.

Krok E: Príprava zlúčeniny VI.

Do roztoku zlúčeniny V (5,04 g, 14,36 mmol) v THF (60 ml) pri izbovej teplote sa pridal CF₃TMS (6,0 ml, 40,4 mmol) nasledovaný TBAF (4,04 ml, 4,04 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 30 minút pri teplote 0 °C. Reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 100 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu, aby poskytli hnedý olej, ktorý bol použitý v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Roztok vyššie uvedeného hnedého oleja (surový produkt, 13,46 mmol) v TFA (70 ml) sa nechal miešať 30 minút pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa odparila vo vákuu. Zvyšok bol zmiešaný s THF (70 ml), metanolom (70 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (70 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 5 minút pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 100 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (S1O2, eluent 20 - 30 % EtOAc-hexány) poskytla 3,52 g zlúčeniny VI (teoretický výťažok 3,99 g, 93 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,6 - 8,5 (m, 1H), 8,1 - 8,0 (m, 2H), 7,8 7,6 (m, 1H), 4,32 (s, 3H), ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -52,42 (s, 3F), -104,57 (s, 1F). Analýza (Ci₄H₈N₂OF₄) C, H, N.

Krok F: Príprava zlúčeniny VII (R=(6-metylpyrid-2-yl)metyl)

Do roztoku lutidinu (275 μΙ, 2,36 mmol) v THF (3 ml) pri teplote -78 ’C sa pridal 2M roztok LDA v THF (1,18 ml, 2,36 mmol) a reakčná zmes sa nechala miešať 15 minút pri teplote -78 ’C. Potom sa pridala zlúčenina VI (175 mg, 0,59 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 30 minút pri teplote -78 ’C. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku NH₄CI a potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (S1O2, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 30 mg zlúčeniny Vila (teoretický výťažok 238 g, 13 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,63 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,3 (m, 1H), 7,1 - 7,0 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,8 - 6,6 (m, 2H), 6,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,03 (s, 3H), 2,38 (s,

3Η). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -76,02 (s, 3F), -122,84 (s, 1F). Analýza (C₂iH₁₇N₃OF₄) C, H, N.

Krok G: Príprava zlúčeniny VIII (R=(6-metylpyrid-2-yl)-metyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (R=(6-metylpyrid-2-yl)metyl) (30 mg, 0,074 mmol) v etanole (1 ml) sa pridal 48 % vodný roztok HBr (1 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 1,5 hodiny pri refluxovaní. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent EtOAc) poskytla 23 mg zlúčeniny VIII (R=(6-metylpyrid-2-yl)metyl) (teoretický výťažok 29 mg, 79 %). ¹H NMR (300 MHz, acetón-de) δ 8,15 (široký s, 1 H), 7,4 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,0 - 6,85 (m, 2H), 6,8 - 6,75 (m, 1H), 6,5 - 6,6 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,23 (s, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-d₆) δ -76,08 (s, 3F), -124,98 (s, 1F). Analýza (C₂oHi₅N₃OiF4) C, H, N.

Príklad 2

Zlúčenina VIII, kde R=cyklopropylacetylenyl

o

Krok F: Príprava zlúčeniny VII (R=cyklopropylacetylenyl)

Do roztoku cyklopropylacetylénu (167 μΙ, 1,52 mmol) v THF (2 ml) pri teplote 0 °C sa pridal 1,6 M roztok n-butyllítia (nBuLi) v THF (0,85 ml, 1,36 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 20 minút pri teplote 0 °C. Potom bola reakčná zmes ochladená na -78 °C, pridala sa zlúčenina VI (100 mg, 0,34 mmol) a výsledná reakčná zmes bola ohriata na 0 °C a nechála sá miešať niekoľko hodín pri zahriatí na izbovú teplotu. Reakčná zmes bola ochladená nasýteným roztokom NH₄CI, naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO4 a vysušili sa vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 30 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 238 g, 13 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,8 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,5 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,85 - 6,8 (m, 1H), 6,75 (široký s, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,4 (m, 1H), 0,9 (m, 2H), 0,8 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -77,30 (s, 3F), -122,50 (s, 1F). Hmotnostné spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C19H15N2OF4 (M+H)⁺: 363,1121, nájdené 363,1128.

Krok G: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (r=cyklopropylacetinyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (R=cyklopropylacetylenyl) (18 mg, 0,05 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) pri izbovej teplote sa pridal TMSI (100 μΙ 1M roztoku v dichlórmetáne, 0,01 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 20 % EtOAc-hexány) poskytla 3 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 17 mg, 18 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,5 (m, 1H), 7,35 (široký s, 1H), 7,05 - 7,0 (m, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,85 - 6,8 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,4 (m, 1H), 0,9 (m, 2H), 0,8 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -77,26 (s, 3F), -121,64 (s, 1F). Hmotnostné spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C18H13N2OF4 (M+H)⁺: 349,0964, nájdené 349,0939.

Príklad 3

Zlúčenina VIII, kde R=n-propyl

Krok F: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VII (R=n-propyl)

Do roztoku zlúčeniny VI (175 mg, 0,59 mmol) v THF (2 ml) pri teplote -78 ’C sa pridal 2M roztok n-propylmagnéziumchloridu v éteri (1,48 ml, 2,95 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala 15 minút miešať pri teplote -78 °C. Reakčná zmes bola ochladená nasýteným roztokom NH4CI, naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Chromatografia (SiO₂, eluent 20 % EtOAc-hexány) poskytla 144 mg zlúčeniny Vile (teoretický výťažok 201 g, 72 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,8 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,5 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,85 - 6,8 (m, 1H), 6,75 (široký s, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,4 (m, 1 H), 0,9 (m, 2H), 0,8 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,15 (s, 3F), -122,88 (s, 1F). Hmotnostné spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C₁₇Hi₇N₂OF₄ (M+H)⁺: 341,1277, nájdené 341,1282.

Krok G: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (R=n-propyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (R=n-propyl) (144 mg, 0,42 mmol) v etanole (2 ml) pri izbovej teplote sa pridal 48 % vodný roztok HBr (2 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 1,5 hodiny pri refluxovaní. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahovaná etylacetátom (3 x 5 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 84 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 137,8 mg, 61 %). ¹H NMR (300 MHz, acetón-d6) δ 11,56 (široký s, 1H), 8,74 (široký s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 6,5 - 6,6 (m, 1 H), 4,03 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,05 (m, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-d6) δ -76,48 (s, 3F), -124,44 (s, 1F). Analýza (C₁₆H₁₄N₂OF₄) C, H, N.

Príklad 4

Krok F: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VII (R=n-butyl)

Do roztoku zlúčeniny VI (500 mg, 1,69 mmol) v THF (8 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 2M roztok n-butylmagnéziumchloridu v éteri (4,22 ml, 8,44 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 15 minút pri teplote -78 °C. Reakčná zmes bola ochladená nasýteným roztokom NH₄CI, naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Chromatografia (SiO₂, eluent 10 % EtOAc-hexány) poskytla 337 mg zlúčeniny VII (R=n-butyl) (teoretický výťažok 599 mg, 56 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,70 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,1 (m, 1H), 7,0 - 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,7 (široký s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,8 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,12 (s, 3F), -122,86 (s, 1F). Analýza (C₁₈Hi₈N₂OF₄) C, H, N.

Krok G: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (R=n-butyl).

Do roztoku zlúčeniny VII (R=n-butyl) (64 mg, 0,18 mmol) v etanole (2 ml) pri izbovej teplote sa pridal 48 % vodný roztok HBr (2 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 1,5 hodiny pri refluxovaní. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (S1O2, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 36 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 61 mg, 59 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 12,5 (široký s, 1H), 7,55 (široký s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0 6,8 (m, 3H), 6,35 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7 Hz). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -75,84 (s, 3F), -122,14 (s, 1F). Analýza (C₁₇H₁₆N₂OF₄) C, H, N.

Príklad 5

Zlúčenina VIII, kde R=4-fluórfenylmetyl

Krok F: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VII (r=4-fluórfenylmetyl)

Do roztoku zlúčeniny VI (196 mg, 0,66 mmol) v THF (2 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 0,25 M roztok p-fluórfenylmagnéziumchloridu v éteri (13,2 ml, 3,3 mmol) a výsledná reakčná zmes bola ochladená nasýteným roztokom NH₄CI, naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Chromatografia (S1O2, eluent 20 % EtOAc-hexány) poskytla 153 mg zlúčeniny VII (R=4fluórfenylmetyl) (teoretický výťažok 268 mg, 57 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,73 (d, 1H), J = 6 Hz), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1 H), 6,95 (m, 1H), 6,8 - 6,6 (m, 5H), 6,55 (široký s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,7 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -74,25 (s, 3F),-116,27 (s, 1F), -122,53 (s, 1 F). Analýza (C2iHi₅N₂OF₅) C, H, N.

Krok G: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (R=4-fluórfenylmetyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (R=4-fluórfenylmetyl) (153 mg, 0,38 mmol) v etanole (4 ml) pri izbovej teplote sa pridal 48 % vodný roztok HBr (4 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala 1,5 hodiny miešať pri refluxovaní. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 89 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 149 mg, 60 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 12,0 (široký s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,85 - 6,7 (m, 5H), 6,55 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -73,89 (s, 3F), -116,01 (s, 1F), -121,68 (s, 1F). Analýza (C2oH₁₃N₂OF5) C, H, N.

Príklad 6

Zlúčenina VIII, kde R=2-pyridylmetyl

Krok F: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VII (R=2-pyridylmetyl)

Do roztoku 2-pikolínu (134 μΙ, 1,36 mmol) v THF (2 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 2M roztok LDA v THF (0,76 ml, 1,52 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 15 minút pri teplote -78 °C. Potom sa pridala zlúčenina VI (100 mg, 0,34 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote 78 ^eC 30 minút. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku NH₄CI a potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 111 mg zlúčeniny VII (R=2-pyridylmetyl) (teoretický výťažok 132 mg, 84 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,3 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,64 (d, 1H, J - 6 Hz), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,8 - 6,6 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,02 (s, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -75,99 (s, 3F), -122,57 (s, 1F). Analýza (C₂oH₁₅N₃OF₅) C, H, N.

Krok G: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (R=2-pyridylmetyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (R=2-pyridylmetyl) (111 mg, 0,28 mmol) v etanole (2 ml) sa pridal 48 % vodný roztok HBr (2 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala 1,5 hodiny miešať pri refluxovaní. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent EtOAc) poskytla 77 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 105 mg, 73 %). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (široký s, 1H), 9,0 (široký s, 1 H), 8,3 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,5 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 1 H). 7,05 - 6,95 (m, 3H), 6,8 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,0 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74,98 (s, 3F), 123,69 (s, 1F). Analýza (Ci₉H₁₃N₃OF₄) C, H, N.

Príklad 7

Zlúčenina VIII, kde R=i-propyl

Krok F: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VII (R=i-propyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (175 mg, 0,59 mmol) v THF (2 ml) pri teplote 78 °C sa pridal 2M roztok izopropylmagnéziumchloridu v éteri (1,48 ml, 2,95 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 15 minút pri teplote -78 °C. Reakčná zmes bola ochladená nasýteným roztokom NH4CI, naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO4 a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 20 % EtOAc-hexány) poskytla 144 mg zlúčeniny VII (R=i-propyl) (teoretický výťažok 201 mg, 72 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,6 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,3 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,65 (m, 1 H), 4,04 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 1,05 (m, 6H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -64,80 (s, 3F), -122,85 (s, 1F). Hmotnostná spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C17H17N2OF4 (M+H)⁺: 341,1277, nájdené 341,1276.

Krok G: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (R=i-propyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (R=i-propyl) (144 mg, 0,42 mmol) v etanole (2 ml) pri izbovej teplote sa pridal 48 % vodný roztok HBr (2 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 1,5 hodiny pri refluxovaní. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (S1O2, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 63 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 137 mg, 46 %). ¹H NMR (300 MHz, acetón-d6) δ 11,0 (široký s, 1H), 8,3 (široký s, 1H), 7,4 - 7,2 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,4 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 1,0 (m, 6H). ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-d6) δ -65,46 (s, 3F), -124,43 (s, 1F). Analýza (Ci₆H₁₄N₂OF₄) C, H, N.

Príklad 8

Zlúčenina VIII, kde R=3-pyridylmetyl

Krok F: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VII (3-pyridylmetyl)

Do roztoku 3-pikolínu (230 μΙ, 2,36 mmol) v THF (3 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 2M roztok LDA v THF (1,33 ml, 2,66 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 15 minút pri teplote -78 °C. Potom sa pridala zlúčenina VI (175 mg, 0,59 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 30 minút pri teplote -78 °C. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku NH4CI a potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 8 mg zlúčeniny VII (3-pyridylmetyl) (teoretický výťažok 230 mg, 3 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,25 (d, 1 H. J = 6 Hz), 8,1 (m, 1H), 7,69 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,55 (široký s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,75 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -74,42 (s, 3F), -122,07 (s, 1F). Hmotnostná spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C20H16N3OF4 (M+H)⁺: 390,1230, nájdené 390,1248.

Krok G: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (3-pyridylmetyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (3-pyridylmetyl) (8 mg, 0,02 mmol) v etanole (1 ml) sa pridal 48 % vodný roztok HBr (1 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala 1,5 hodiny miešať pri refluxovaní. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 5 % MeOH-dichlórmetán) poskytla 4 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 7,5 mg, 53 %). ¹H NMR (300 MHz, acetón-d6) δ 11,0 (široký s, 1H), 8,4 (široký s, 1H), 8,2 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4 - 7,2 (m, 2H), 7,15 - 7,0 (m, 3H), 6,65 (m, 1H), 3,95 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-d6) δ -74,81 (s, 3F), -124,05 (s, 1F). Hmotnostná spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C19H14N3OF4 (M+H)⁺: 376,1073, nájdené 376,1060.

Príklad 9

Zlúčenina VIII, kde R=4-pyridylmetyl

Krok F: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VII (4=4-pyridyImetyl)

Do roztoku 4-pikolínu (230 μΙ, 2,36 mmol) V THF (3 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 2M roztok LDA v THF (1,33 ml, 2,66 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 15 minút pri teplote -78 °C. Potom sa pridala zlúčenina VI (175 mg, 0,59 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 30 minút pri teplote -78 °C. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku NH₄CI a potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (S1O2, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 116 mg zlúčeniny VII (R=4-pyridylmetyl) (teoretický výťažok 230 mg, 50 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,25 (m, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,8 - 6,65 (m, 3H), 4,0 (s, 3H), 3,75 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -74,83 (s, 3F), -122,13 (s, 1F). Analýza (C2oH₁₅N₃OF4) C, H, N.

Krok G: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (R=4-pyridylmetyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (R=4-pyridylmetyl) (116 mg, 0,30 mmol) v etanole (2 ml) sa pridal 48 % vodný roztok HBr (2 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 1,5 hodiny pri refluxovaní. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent EtOAc) poskytla 93 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 113 mg, 82 %). ¹H NMR (300 MHz, acetón-d₆) δ 10,65 (široký s, 1H), 8,2 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 - 6,9 (m, 4H), 6,6 (m, 1H), 3,95 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-d₆) δ -75,45 (s,

3F), -124,13 (s, 1F). Analýza (C₁₉Hi₃N₃OF₄) C, H, N.

Príklad 10

Zlúčenina VIII, kde R=3-propinyl

Krok F: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VII (R=3-propinyl)

Do roztoku 1-TMS-1-propínu (300 μΙ, 2,02 mmol) v THF (3 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 2M roztok LDA v THF (1,14 ml, 2,28 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 20 minút pri teplote -78 °C. Potom sa pridala zlúčenina VI (150 mg, 0,51 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 30 minút pri teplote -78 °C. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku NH₄CI a potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 20 % EtOAc-hexány) poskytla 102 mg zlúčeniny VII (R=3-propinyl) (teoretický výťažok 207 mg, 49 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,72 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (široký s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,35 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -75,68 (s, 3F), -123,05 (s, 1F). Hmotnostná spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C20H21N2OSÍF4 (M+H)⁺: 409,1359, nájdené 409,11365.

Krok G: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (R=3-propinyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (R=3-propinyl) (102 mg, 0,25 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pri izbovej teplote sa pridal TMSI (2 ml 1M roztoku v dichlórmetáne, 2 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 4 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná dichlórmetánom (2 x 25 ml). Zhromaždené extrakty dichlórmetánu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 20 % EtOAc-hexány) poskytla 66 mg trimetylsilylom chránenej zlúčeniny (teoretický výťažok 99 mg, 67 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 12,4 (široký s, 1H), 7,5 (široký s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,0 - 6,85 (m, 2H), 6,4 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,3 (m, 2H), 0,05 (s, 9H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -75,37 (s, 3F), 122,19 (s, 1F). Analýza (Ci₉Hi₈N₂OSiF4) C, H, N.

Do roztoku vyššie uvedenej trimetylsilylom chránenej zlúčeniny (66 mg, 0,17 mmol) v metanole (1 ml) pri izbovej teplote sa pridal uhličitan draselný (117 mg, 0,85 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 1 hodinu. Reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 34 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 55 mg, 82 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 12,4 (široký s, 1 H), 7,6 (široký s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,0 - 6,9 (m, 2H), 6,4 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,3 (m, 2H), 1,8 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,19 (s, 3F), -121,68 (s, 1F). Analýza (C₁₆H₁₀N₂OF4) C, H, N.

Príkladu

Zlúčenina VIII, kde R=2-pyridyletinyl

Krok F: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VII (R=2-pyridyletinyl)

Do roztoku 2-etinylpyridínu (157 μΙ, 1,52 mmol) v THF (1,5 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 1,6M roztok nBuLi v THF (0,85 ml, 1,36 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 15 minút pri teplote -78 °C. Potom sa pridala zlúčenina VI (175 mg, 0,59 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 30 minút pri zahriatí na izbovú teplotu. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku NH₄CI a potom rozdelená medzi etylacetát a 0,1 N HCI. Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 39 mg zlúčeniny VII (R=2-pyridyletinyl) (teoretický výťažok 136 mg, 29 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,65 (m, 1H), 7,8 - 7,7 (m, 2H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,4 7,25 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,85 (široký s, 1H), 4,08 (s, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,62 (s, 3F), -121,98 (s, 1F). Analýza (C₂iHi₃N₃OF₄) C, H, N.

Krok G: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (R=2-pyridyletinyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (R=2-pyridyletinyl) (26 mg, 0,065 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) pri izbovej teplote sa pridal TMSI (1 ml 1M roztoku v dichlórmetáne, 0,01 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent EtOAc) poskytla 9 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 25 mg, 36 %). ¹H NMR (300 MHz, acetón-d6) δ 11,45 (široký s, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 7,95 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,6-7,4 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 7 Hz). ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-d6) δ -77,54 (s, 3F), -123,67 (s, 1F). Analýza (C₂₀HnN₃OF₄) C, H, N.

Príklad 12

Zlúčenina VIII, kde R=2-(2-pyridyl)etyl

Krok A: Príprava zlúčeniny VII (R=2-pyridyletinyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (R=2-pyridyletinyl) (20 mg, 0,05 mmol) v etanole (1 ml) pri izbovej teplote sa pridal mravčan amónny (20 mg) a 5 % Pd/C (20 mg) a výsledná reakčná zmes sa nechala 1,5 hodiny miešať pri refluxovaní. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa odparil vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 40 % EtOAc-hexány) poskytla 15 mg zlúčeniny VII (R=2-pyridyletyl) (teoretický výťažok 20 mg, 75 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,5 (m, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,5 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 3H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (široký s, 1 H), 4,07 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -75,96 (s, 3F), -122,34 (s, 1F). Hmotnostná spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C₂iH₁₈N3OF4 (M+H)⁺: 404,1386, nájdené 404,1385.

Krok B: Príprava zlúčeniny VIII (R=(2-pyridyl)etyl)

Do roztoku zlúčeniny VII (R=2-pyridyletyl) (15 mg, 0,037 mmol) v etanole (1 ml) sa pridal 48 % vodný roztok HBr (1 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 5 hodín pri refluxovaní. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (S1O2, eluent EtOAc) poskytla 5 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 15 mg, 36 %). ¹H NMR (300 MHz, acetón-de) δ 10,9 (široký s, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,3 (široký s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 7,05 (m, 3H), 7,0 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,4 (d, 1H, J = 7 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,6 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-d₆) δ -76,49 (s, 3F) - 124,17 (s, 1F). Hmotnostná spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C20H16N3OF4 (M+H)*: 390,1221, nájdené 390,1221.

Príklad 13

Zlúčenina Vllla

Krok A: Príprava zlúčeniny Vila

Do roztoku zlúčeniny VII (R=n-propyl) (75 mg, 0,22 mmol) v iPrOH (2 ml) pri izbovej teplote sa pridal NCS (30 mg, 0,22 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 2 hodiny pri refluxovaní. Reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým NaSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 10 % EtOAc-hexány) poskytla 48 mg zlúčeniny Vila (teoretický výťažok 82 g, 59 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,15 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,6 (široký s, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 0,95 (m, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,05 (s, 3F), -122,31 (s, 1F). Hmotnostné spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre Ci7H₁6CIN₃OF₄ (M+H)*: 375,0887, nájdené 375,0883.

Krok B: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIlla

Do roztoku zlúčeniny Vila (48 mg, 0,13 mmol) v etanole (1 ml) sa pridal 48 % vodný roztok HBr (1 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 1,5 hodiny pri refluxovaní. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sä vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 20 % acetón-hexány) poskytla 14 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 47 mg, 30 %). ¹H NMR (300 MHz, acetón-de) δ 8,4 (široký s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,1 (m, 1H), 0,95 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-d₆) δ -76,58 (s, 3F), 124,11 (s, 1F). Analýza (Ci₆Hi₃N₂OCIF₄) C, H, N.

Príklad 14

Zlúčenina VIII, kde R=3-propenyl

Krok A: Príprava zlúčeniny IX.

Do roztoku zlúčeniny VI (100 mg, 0,34 mmol) v etanole (1 ml) pri izbovej teplote sa pridal 48 % vodný roztok HBr (1 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 1,5 hodiny pri refluxovaní. Reakčná zmes bola zriedená vodou a prefiltrovaná a pevné látky boli premyté vodou a vysušené vo vákuu, aby poskytli žltú pevnú látku. K pevným látkam sa pridal toluén a vo vákuu bol vysušený po azeotropné stopy vody, aby vzniklo 89 mg zlúčeniny IX (teoretický výťažok 96 mg, 93 %). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (široký s, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,4 (m,1H), 6,8 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-D6) δ -52,44 (s, 3F), -105,16 (s, 1F). Hmotnostné spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C13H7N2OF4 (M+H)⁺: 283,0495, nájdené 283,0492.

Krok B: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (R=3-propenyl)

Do roztoku zlúčeniny IX (170 mg, 0,60 mmol) v THF (3 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 1M roztok alylmagnéziumbromidu v éteri (3,6 ml, 3,6 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 15 minút pri teplote -78 °C. Reakčná zmes bola ochladená nasýteným roztokom NH4CI, naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 20 % EtOAc-hexány) poskytla 37 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 195 mg, 19 %). ¹H NMR (300 MHz, acetón-ds) δ 12,4 (široký s, 1H), 7,6 (široký s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0 - 6,8 (m, 3H), 6,4 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,4 (m, 1H), 5,0 (m, 2H), 3,1 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-d6) δ -75,83 (s, 3F), 121,86 (s, 1F). Analýza (C₁₆Hi₂N₂OF4) C, H, N.

Príklad 15

Zlúčenina VIII, kde R=2-cyklopropyl-1-etyl

Krok G: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (R=2-cyklopropyl-1-etyl)

Do roztoku 2-cyklopropyletyljodidu (614 mg, 3,15 mmol) v hexáne (8 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 1,7M roztok terc-butyllítia v THF (3,7 ml, 6,3 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala 10 minút miešať pri teplote -78 °C. Pridal sa éter (8 ml) a reakčná zmes sa nechala miešať 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola ochladená späť na -78 °C a pridal sa THF (8 ml) a potom zlúčenina IX (178 mg, 0,63 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 30 minút pri teplote -78 °C. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku NH₄CI a potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (S1O2, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 45 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 222 g, 20 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 12,55 (široký s, 1H), 7,6 (široký s, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,1 - 6,9 (m, 3H), 6,45 (d, 1H, J = 7 Hz), 2,5 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 0,7 (m, 1H), 0,5 (m, 2H), 0,05 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -75,80 (s, 3F), -122,05 (s, 1F). Analýza (C₁₈H₁₆N₂OF4) C, H, N.

Príklad 16

Zlúčenina VIII, kde R=etinyl

Krok B: Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (R=etinyl)

Do roztoku trimetylsilylacetylénu (432 μΙ, 3,06 mmol) v THF (5 ml) pri teplote 0 °C sa pridal 1,6 M roztok n-butyllítia v THF (1,7 ml, 2,72 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 30 minút pri teplote 0 °C. Potom sa pridala zlúčenina IX (192 mg, 0,68 mmol) ako suspenzia v THF (2 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri zahrievaní na izbovú teplotu. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku NH₄CI a potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent EtOAc) poskytla 74 mg trimetylsilylom chránenej zlúčeniny (teoretický výťažok 258 mg, 29 %). ¹H NMR (300 MHz, acetón-de) δ 11,2 (široký s, 1H), 8,8 (široký s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 0,05 (s, 9H). ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-d₆) δ -77,59 (s, 3F), -123,84 (s, 1F). Hmotnostná spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre CieH7N₂OSiF₄(M+H)⁺: 381,1046, nájdené 381,105.

Do roztoku trimetylsilylom chránenej zlúčeniny (74 mg, 0,19 mmol) v metanole (1 ml) sa pridal uhličitan draselný (131 mg, 0,95 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná etylacetátom (2 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 50 % EtOAc-hexány) poskytla 9 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise (teoretický výťažok 58 mg, 16 %). ¹H NMR (300 MHz, acetón-d6) δ 11,0 (široký s, 1H), 8,6 (široký s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,6 (s, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, acetónd6) δ -77,98 (s, 3F), -123,95 (s, 1F). Hmotnostná spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre Ci5H₉N₂OF₄ (M+H)⁺: 309,065101, nájdené 309,063883.

Príklad 17

Zlúčenina XIV, kde R=2-chlóretyi

Krok A: Príprava zlúčeniny X

Do roztoku acetonitrilu (71 μΙ, 1,36 mmol) v THF (2 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 2M roztok LDA v THF (0,76 ml, 1,52 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 20 minút pri teplote -78 °C. Potom sa pridala zlúčenina VI (100 mg, 0,34 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 30 minút pri teplote -78 °C. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku NH₄CI a potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 20 % EtOAc-hexány) poskytla 100 mg zlúčeniny X (teoretický výťažok 115 mg, 87 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,8 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,1 (m, 2H), 6,9 (m 2H),

4,06 (s, 3H), 3,5 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -76,48 (s, 3F), -121,2 (s, 1F). Analýza (CigHnNaOF^ C, H, N.

Krok B: Príprava zlúčeniny XI

Do roztoku zlúčeniny X (100 mg, 0,3 mmol) v dichlórmetáne (1,5 ml) pri teplote -78 °C sa pridal 1M roztok DIBAL v dichlórmetáne (0,45 ml, 0,45 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 2 hodiny pri teplote -78 °C. Reakčná zmes bola naliata do 20 % KHSO4 a potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent 20 % EtOAc-hexány) poskytla 43 mg zlúčeniny XI (teoretický výťažok 102 mg, 42 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,5 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,1 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,5 (s, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -76,66 (s, 3F), -121,57 (s, 1F). Hmotnostná spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C16H13N2O2F4 (M+H)⁺: 341,0913, nájdené 341,0888.

Krok C: Príprava zlúčeniny XII

Do roztoku zlúčeniny XI (300 mg, 0,88 mmol) v etanole (5 ml) pri izbovej teplote sa pridal bórhydrid sodný (100 mg, 2,64 mmol) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 15 minút pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola rozdelená medzi etylacetát a vodu. Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (S1O2, eluent 20 % EtOAc-hexány) poskytla 257 mg zlúčeniny XII (teoretický výťažok 301 mg, 85 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,7 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,7 (široký s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,51 (s, 3F), -122,31 (s, 1F). Hmotnostná spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C16H15N2O2F4 (M+H)⁺: 343,1070, nájdené 343,1072.

Krok D: Príprava zlúčeniny XIII

Do roztoku zlúčeniny XII (250 mg, 0,73 mmol) v acetonitrile (3 ml) pri izbovej teplote sa pridal trifenylfosfín (289 mg, 1,10 mmol) a potom chlorid uhličitý (4 ml) a výsledná reakčná zmes a nechala miešať cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola rozdelená medzi etylacetát a vodu. Zhromaždené, extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu, aby poskytli 210 mg zlúčeniny XIII (teoretický výťažok 263 mg, 80 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (široký s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,9 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,45 (s, 3F), -121,76 (s, 1F). Hmotnostná spektroskopia vysokého rozlíšenia: vypočítané pre C₁₆Hi₄N2OF₄CI (M+H)⁺: 361,0731, nájdené 361,0748.

Krok E: Príprava zlúčeniny XIV

Do roztoku zlúčeniny XIII (52 mg, 0,144 mmol) v etanole (1 ml) sa pridal 48 % vodný roztok HBr (1 ml) a výsledná reakčná zmes sa nechala miešať 1,5 hodiny pri refluxovaní. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Zhromaždené extrakty etylacetátu sa vysušili bezvodým MgSO₄ a odparili vo vákuu. Chromatografia (SiO₂, eluent acetón-hexány) poskytla 45 mg zlúčeniny XIV (teoretický výťažok 50 mg, 90 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11,1 (široký s, 1H), 8,6 (široký s, 1H), 7,5 - 7,3 (m, 2H), 7,1 - 7,0 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 2,95 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,75 (s, 3F), -123,74 (s, 1F).

Príklady 18 - 26 je možné uskutočňovať podľa nasledujúcich postupov.

Príklad 18

Krok A:

Do -78 °C roztoku diizopropylamínu (3,3 ml, 23,6 mmol) v THF (100 ml) sa pridal roztok 1,6 M BuLi (16,1 ml, 23,6 mmol) v hexáne. Následne, potom čo bola reakcia miešaná 0,5 hodiny, sa pridal roztok 3-chlór-2-metoxypyridínu (3,4 g, 23,6 mmol) v THF (2 ml). Po 20 minútach miešania sa pridal ketón (XV). Reakcia sa nechala zahriať na -50 °C, bola prudko ochladená nasýteným roztokom NH₄CI, zriedená EtOAC a premytá 0,5 N HCl (3x), nasýteným roztokom NaHCO₃ a nasýteným roztokom NaCl. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a odparila na oranžový olej (17,5 g). Olej bol triturovaný CH₂CI₂ (30 ml), aby vznikla bledožltá pevná látka (12,7 g, 97 % výťažok), ktorá bola upravená s TFA, aby poskytla detritylovaný produkt XVI (5,9 g, výťažok 77 %).

Krok B.

Do 120 °C suspenzie Cs₂CO₃ (15 g) v DMSO (50 ml) bol po kvapkách pridaný roztok zlúčeniny XVI (5 g, 14,6 mmol) v DMSO (100 ml) počas 1,5 hodiny, potom sa zahrievala 4 hodiny pri tejto teplote. Reakcia bola ochladená na izbovú teplotu a pridal sa EtOAc (300 ml), voda (150 ml) a 1N HCl (200 ml). Vyzrážala sa žltá pevná látka, ktorá sa odfiltrovala a premyla vodou a potom EtOAc. Zlúčenina bola cez noc vysušená pod vysokým vákuom pri 100 °C, aby poskytla zlúčeninu XVII (2,83 g, výťažok 75 %).

Krok C:

Do 0 °C suspenzie zlúčeniny XVII (2,83 g, 10,9 mmol) a SEM-CI (6 ml, 33,9 mmol) v DMF (100 ml) sa pridal 60 % NaH (1,33 g, 33,2 mmol) a reakcia bola miešaná 4 dni. Reakcia bola zriedená EtOAc, premytá vodou (3 x) a solänkou a odparená, aby poskytla oranžový olej (6,85 g). Chromatografia a kryštalizácia poskytli zlúčeninu XVIII ako žlté kryštály (3,72 g, výťažok 87 %).

Krok D:

Do 0 °C roztoku zlúčeniny XVIII (700 mg, 1,79 mmol) a CF₃TMS (0,35 ml, 2,37 mmol) v THF (7 ml) sa pridal roztok 1M TBAF v THF (0,2 ml, 0,2 mmol). Po 10 minútach sa pridal ďalší TBAF (0,3 ml, 0,3 mmol) s cieľom desilylovať silyléter. Po zmiešaní s vodou bol surový olej triturovaný hexánom, aby poskytol zlúčeninu XIX ako šedobielu pevnú látku (518 mg, výťažok 63 %).

Krok E:

Roztok zlúčeniny XIX (420 mg) v TFA bol miešaný 1,5 hodiny a odparil sa, aby poskytol olej. Olej bol rozdelený medzi EtOAc a 1N NaOH, premytý vodou a soľankou a odparený, aby poskytol zlúčeninu XX ako žltú pevnú látku (264 mg, výťažok 93 %).

Alternatívny postup

Krok A-2:

Do 0 °C roztoku zlúčeniny XVI (12 g, 32,7 mmol) a Me, (3,3 ml, 53,5 mmol) v DMF (120 ml) sa pridal 60 % NaH (1,44 g, 36 mmol) a cez noc sa miešal. Po zmiešaní s vodou poskytla chromatografia a triturácia zlúčeninu XXI (6,22 g, výťažok 50 %).

Krok B-2:

Roztok zlúčeniny XXI (6,4 g, 16,8 mmol) v EtOH (20 ml) a roztok 48 % HBr (20 ml) bol refluxovaný 1,5 hodiny. Reakcia bola zriedená EtOAc a neutralizovaná, premytá solankou, vysušená Na₂SO₄ a odparila sa do hustého oranžového oleja (8 g). Triturácia éterom a CH₂CI₂ poskytla zlúčeninu XXII ako bielu pevnú látku (5,86 g, výťažok 95 %).

Krok C-2:

Suspenzia zlúčeniny XXII (4,7 g) v DMF (95 ml) bola refluxovaná 1,5 hodiny. Boli pridané EtOAc a voda a reakcia bola prefiltrovaná a premytá vodou (2 x) a EtOAc (2 x). Mokrý produkt bol cez noc vysušený pod vysokým vákuom pri 80 °C, aby poskytol zlúčeninu XXIII ako žltú pevnú látku (2,85 g, výťažok 76 %).

Krok D-2:

Zmes zlúčeniny XX (1,5 g) v 48 % HBr (10 ml) a EtOH (10 ml) bola refluxovaná 2 hodiny. Reakcia bola zriedená vodou a neutralizovaná NaOH. Výsledná pevná látka bola prefiltrovaná, premytá nasýteným roztokom NaHCO₃a vodou (2 x) a cez noc vysušená pod vysokým vákuom pri 100 °C, aby poskytla zlúčeninu XXIII ako žltú pevnú látku (1,33 g, výťažok 93 %).

XXIII

Krok F:

Do -78 °C roztoku diizopropylamínu (1,08 ml, 7,68 mmol) v THF (10 ml) sa pridal roztok 1,6 M BuLi (4,921 ml, 7,78 mmol) v hexáne. Následne, potom čo bola reakcia miešaná 15 minút, sa pridal 2-pikolín (7,59 ml, 7,68 mmol). Po 20 minútach miešania sa pridala zlúčenina XX (600 mg, 1,92 mmol). Reakcia bola ochladená nasýteným roztokom NH₄CI, následne zriedená EtOAc a premytá 0,1 N HCl (4 x), vodou a nasýteným roztokom NaCl. Organická fáza sa vysušila Na2SO₄ a odparila na tmavooranžovú sklovitú látku (670 mg). Veľmi rýchla chromatografia (50 % EtOAc/hexány) poskytla zlúčeninu XXIV (R=2pikolyl(2-pyridylmetyl)) ako hustý ružový olej (R = 2-pikolyl, 600 mg, výťažok 70 %)·

Krok G:

Roztok zlúčeniny XXIV (R=2-pikolyl(2-pyridylmetyl), 1,53 g), v 48 % HBr (7 ml) a EtOH (7 ml) bol refluxovaný 1,5 hodiny. Reakcia bola zriedená EtOAc a THF, zneutralizovaná 1N NaOH a premytá soľankou. Organická fáza sa vysušila Na2SO₄ a odparila, aby poskytla šedú pevnú látku (1,32 g). Pevná látka bola triturovaná vrelým dichlóretánom (10 ml), aby poskytla zlúčeninu XXV (1,25 g).

Príklad 21

Roztok zlúčeniny XXIV (R=cyklopropylacetylén, 56 mg), DIEA (15 μΙ) a roztok 1 M TMS-I v dichlórmetáne (1 ml) v dichlórmetáne (5 ml) bol miešaný cez noc. Reakcia bola zriedená etylacetátom (EtOAc) a premytá 1N roztokom NaOH a soľankou. Organická fáza sa vysušila Na2SO₄ a odparila, aby poskytla oranžovú sklovitú látku (64 mg). Sklovitá látka bola triturovaná éterom (2 ml), aby poskytla zlúčeninu XXV (R=cyklopropylacetylén) ako šedobielu pevnú látku (7,5 mg).

Príklad 24 (XXV, jeden optický aktívny enantiomér)

Do 0 ’C roztoku zlúčeniny XXV (R=2-pikolyl(2-pyridylmetyl), 100 mg, 0,26 mmol) v DMF (2 ml) sa pridal 60 % NaH (11,2 mg, 0,28 ml). Následne, potom čo bola reakcia miešaná 20 minút, sa pridal Mel (25 μΙ, 0,4 mmol). Po 10 minútach bola reakcia zriedená EtOAc a premytá vodou (2 x) a soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a odparila, aby poskytla hnedú pevnú látku (127 mg). Pevná látka bola triturovaná éterom (2 ml), aby poskytla zlúčeninu XXVI ako bledooranžovú pevnú látku (81 mg, výťažok 84 %).

Príklad 20

Do -78 ’C roztoku 2-cyklopropyletyljodidu (9,66 g, 41,5 mmol) v hexáne (75 ml) sa pridal 1,7 M roztok terc-butyllítia v pentáne (49,3 ml, 83,8 mmol). Po 5 minútach sa pridal éter (75 ml) a reakcia bola zahrievaná hodinu na izbovú teplotu, aby sa zničili všetky zvyšky terc-BuLi. Reakcia bola ochladená späť na 78 ’C a pridal sa THF (20 ml). Táto -78 ’C reakčná zmes sa pridala k -78 ’C suspenzii zlúčeniny XXIII (2,5 g, 8,38 mmol) v THF (100 ml) a TMEDA (10 ml). Reakcia bola prudko ochladená nasýteným roztokom NH₄CI, následne zriedená EtOAc, premytá 1N HCl, vodou a nasýteným roztokom NaCl. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a odparila na oranžový olej. Veľmi rýchla chromatografia (25 50 % EtOAc/hexány) a triturácia (dichlóretán a hexány) poskytli zlúčeninu XXV ako hnedú pevnú látku (R = cyklopropyletyl, 1,76 g, výťažok 58 %).

Príklad 22

XXVIII o

Zlúčenina XXVIII (R=cyklopropylaminometyl) bola pripravená spôsobom opísaným v príklade 30, uvedenom ďalej.

Príklad 28

ΛΛΛΥΠ

Krok A:

Suspenzia zlúčeniny XXIII (17,5 g) a NaCN (5,85 g) v DMF (450 ml) bola 3 dni miešaná. Reakcia bola zriedená EtOAc a premytá nasýteným roztokom NaHCO₃, vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a odparila na šedú pevnú látku, ktorá bola triturovaná dichlórmetánom (20 ml), aby poskytla žltú pevnú látku XXXV (14,2 g, 72 %). Zlúčenina XXXV bola upravená pomocou

Dl BAL v dichlórmetáne pri teplote -78 °C, aby po miešaní s 3N HCI/EtOAc poskytla hnedú pevnú látku (14,2 g). Surová pevná látka bola triturovaná dichlórmetánom (20 ml), aby poskytla žltú pevnú látku XXXIV (9,7 g, výťažok 69 %)·

Krok B:

Suspenzia zlúčeniny XXXIV (5 g) a TsOH (4,6 g, 2 ekv) v izopropanole (iPrOH) (100 ml) a (i-PrO)₃CH (40 ml) bola miešaná 45 minút. Reakcia bola zriedená EtOAc a premytá 1N NaOH, vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a odparila. Veľmi rýchla chromatografia (75 % EtOAc/hexány) a triturácia (éter a hexány) poskytli bledožltú pevnú látku XXXVII (3,7 g, výťažok 70 %).

Krok C:

Roztok zlúčeniny XXXVII (3,5 g) v Et₃SiH (70 ml), CH₂CI₂ (35 ml) a TFA (70 ml) bol miešaný cez noc a rozpúšťadlá boli odparené. Reakcia bola zriedená EtOAc a premytá 1N NaOH, vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a odparila. Veľmi rýchla chromatografia (75 % EtOAc/hexány) a triturácia (éter a hexány) poskytli bledožltú pevnú látku XXXVIII (1,9 g, výťažok 60 %).

Príklad 30

XXXVL

1) í-PrNHj» AcOH, toluén

2) NaCNBH₃, MeOH

68%

Suspenzia zlúčeniny XXXVI (2,89 g), izoproplyamínu (4,5 ml) a kyseliny octovej (9 ml) v toluéne (440 ml) bola miešaná 4 dni. Potom sa do reakcie pridali NaCNBH3 (0,6 g) a MeOH (44 ml). Po 2,5 hodinách miešania bola reakcia zriedená EtOAc a premytá nasýteným roztokom NaHCO_3l vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila Na2SO₄ ä odparila na žltú pevnú látku XXXIX (2,3 g, výťažok 68 %).

Príklad 37

Zlúčenina z príkladu 18 (2,13 g) bola rozpustená v 150 ml N,Ndimetylacetamidu. Pridali sa 1,ľ-bís(difenylfosfino)ferocén (1,33 g, 0,4 ekvivalentu), kyanid zinočnatý (1,40 g, 2,0 ekvivalentu) a zinkový prášok (0,47 g, 1,2 ekvivalentu). Zmes bola odplynená vo vysokom vákuu a potom sa pridalo 1,09 g (0,2 ekvivalentu) tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O). Zmes bola znovu odplynená a zahrievaná 18 hodín pri refluxovaní. Čierna zmes bola ochladená a rozdelená medzi etylacetát a 2N hydroxid amónny. Obe fázy boli prefiltrované cez celit a oddelené. Organická fáza bola dva razy premytá vodou a vysušená síranom horečnatým. Veľmi rýchla chromatografia (silikagél, 50 % EtOAc/hexány) poskytla 1,44 g (výťažok 69 %) zlúčeniny XL ako hnedú pevnú

Pyridón XXXVIII (2,92 g) bol rozpustený v 75 ml N-metylpyrolidinónu. Pridalo sa 1,92 g (2,0 ekvivalentu) kyanidu zinočnatého a 1,18 g (2,2 ekvivalentu) zinkového prášku. Zmes bola odplynená vo vysokom vákuu a potom sa pridalo 7,34 g (1,1 ekvivalentu) aduktu dichlór[1,1 bis(difenylfosfino)ferocén]paládium(ll) dichlórmetán. Zmes bola znovu odplynená a zahrievaná 18 hodín do 170 °C. Zmes bola ochladená a rozdelená medzi etylacetát a 2N hydroxid amónny. Obe fázy boli preľiltrované cez celit a oddelené. Organická fáza bola dva razy premytá vodou a vysušená síranom horečnatým. Vefmi rýchla chromatografia (silikagél, 50 % EtOAc/hexány) poskytla 1,76 g (výťažok 59 %) zlúčeniny XLI ako hnedú pevnú látku, M.S. 362,2 (M-H)'.

4-alkyltiometylové deriváty boli syntetizované pomocou schémy syntézy zobrazenej nižšie. Sulfoxid XLII bol deprotonizovaný silnou bázou, ako napr. diizopropylamidom lítnym, sodným alebo draselným, alebo podobným aminoaniónom v inertnom rozpúšťadle, ako napr. THF, aby vznikol odpovedajúci druh zbavený protónu. Tento sa pridal do jadra pyridónu XXIII, aby vznikla zmes diastereoizomérov XLIII v teplotnom rozmedzí od -78 do 25 °C. Diastereoizomérna zmes alebo každý jednotlivý diastereoizomér boli odkysličené vhodným reagentom, ako napr. Til₄, v inertnom rozpúšťadle, ako napr. acetonitrile, spôsobom opísaným v Shimizu et al., Synlett., 1437 (2000), aby poskytli zodpovedajúci sulfid.

Príklad 39 (Zlúčenina XLIV, kde R^3a predstavuje Cl, R predstavuje cyklopropyl)

Krok A:

Cyklopropylmetylsulfoxid: K suspenzii Mg triesok (2,43 g, 0,1 mmol) v éteri (90 ml) bol po kvapkách pridávaný roztok cyklopropylbromidu (8 ml, 0,1 mol) v éteri (10 ml). Po ukončení adície sa reakcia miešala 3 hodiny pri teplote 25 °C a zahrievala 3 hodiny pri refluxovaní. Následne bola ochladená na 0 °C, po kvapkách sa pridal (CH₃S)₂ (9 ml, 0,1 mol) a zmes sa miešala hodinu pri teplote 0 °C, 20 hodín pri 25 °C a 3 hodiny pri refluxovaní. Po ochladení bola prudko ochladená vodou (5 ml) a 5 % HCl (3 ml). Vyzrážané pevné látky boli odfiltrované a filtrát bol premytý vodou, soľankou, vysušený (MgSO₄) a destilovaný pri atmosférickom tlaku. Frakcia destilovaná pri 100 - 110 °C sa skladala zo zmesi cyklopropylmetylsulfidu a metyldisulfidu (4,4 g) v pomere 1 : 1.

Krok B:

Dva gramy vyššie uvedenej zmesi (približne 22,2 mmol) v CH₂CI₂ (50 ml) boli ochladené na teplotu -5 °C v soľnom/ľadovom kúpeli a po častiach boli pridané 4 g 70 - 75 % kyseliny m-chlórperbenzoovej. Reakcia bola miešaná 2 hodiny pri -5 °C a 20 hodín pri 25 °C. Následne bola prudko ochladená nasýteným roztokom NaHCO₃, nasýteným roztokom Na₂S₂O5, zriedená CH₂CI₂(50 ml) a premytá nasýteným roztokom NaHCO₃ (2 x 30 ml), soľankou, vysušená a vybraná vo vákuu. NMR analýza surového zvyšku ukázala, že sa skladal z produktu, cyklopropylmetylsulfoxidu a približne 10 % zodpovedajúceho sulfónu. ¹H NMR (CDCI₃) 2,66 (s, 3H), 2,14 - 2,19 (m, 1H), 0,8-1,22 (m, 4H).

Krok C:

Do roztoku diizopropylamínu (0,22 ml, 1,64 mmol) v THF (3 ml) pri teplote -78 °C (kúpeľ suchý läd/acetón) sa pridal 1,6 roztok nBuLi v hexánoch (0,84 ml, 1,36 mmol) a zmes bola zahriata na 0 °C, miešaná 10 minút a ochladená znovu na -78 °C. Do vytvoreného roztoku LDA sa pridal cyklopropylmetylsulfoxid (1,42 mg, 1,36 mmol) v THF (3 ml) a reakčná zmes bola miešaná 30 minút pri teplote -78 °C. Následne bola teplota upravená na 40 °C (kúpeľ acetonitril/suchý ľad) a pridal sa pyridón XXIII (100 mg, 0,34 mmol) ako pevná látka. Reakcia bola miešaná 3 hodiny pri teplote -40 °C, bola prudko ochladená 10 % NH4CI a rozdelená medzi EtOAc (100 ml) a soľanku (20 ml). Extrakt EtOAc bol vysušený a vybraný vo vákuu. Vo zvyšku bola uskutočnená chromatografia na silikagéli pomocou zmesi EtOAc a 1 % metanolu/zmesi EtOAc a 5 % metanolu/EtOAc, aby poskytla produkt. Tento produkt bol premytý éterom, aby poskytol adukt sulfoxidu XLIII ako zmes diastereoizomérov (47 mg).

Príklad 39a

Krok D:

Diastereoizomérna zmes sulfoxidov (43 mg, 0,11 mmol) z predchádzajúcej reakcie sa pridala do zmesi Til₄ (93 mg, 0,17 mmol) v acetónitrile (2 ml) pri teplote 0 °C. Reakcia bola miešaná 45 minút pri teplote 0 °C a prudko ochladená nasýteným roztokom NaHCO3 (10 ml) a nasýteným roztokom Na₂S₂O₅ (5 ml). Potom bola rozdelená medzi EtOAc (100 ml) a vodu (20 ml). EtOAc bol premytý soľankou, vysušený (MgSO₄) a vybraný vo vákuu. Surový produkt bol čistený stĺpcovou chromatografiou pomocou EtOAc a 2 % metanolu/EtOAC, aby poskytol zlúčeninu XLIV (26 mg). ¹H NMR(CDCb): 10,7 10,8 (široký s, 1H), 7,40 (široký s, 1.H), 7,25 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 1,48 - 1,58 (m, 1H), 0,76 - 0,80 (m, 2H), 0,42 - 0,47 (m, 2H).

Príklady 40 - 46 boli pripravené spôsobom opísaným v príklade 39.

Príklad 40

Zlúčenina XLIII (R^3a predstavuje atóm chlóru a R predstavuje i-propyl)

Zlúčenina bola pripravená, ako bolo opísané vyššie. Pri zlúčenine bola uskutočnená chromatografia na silikagéli. Použitý eluent bol gradient 90 % etylacetát/hexán až etylacetát, aby poskytla jeden diastereoizomér, hnedú pevnú látku, 59 mg, teplota topenia 238 °C (rozklad). Výťažok 27 %., APCI-MS vypočítané pre CvH^CIFsNzOzS (404,057): (M + H + CH₃CN)⁺ = 446,0, 100 %. ¹H NMR (DMSO): 11,8 - 11,9 (d, 1H), 9,3 (s, 1H), 7,5 (s, 1H); 7,33 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,25 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 6,92 (t, 1H); 6,33 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 3,84 (d, 2H, J = 4,1 Hz); 2,95 (m, 1H); 1,20 (d, 3H, J = 7,0 Hz); 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz).

Za rovnakých podmienok sa uskutoční chromatografia, aby poskytla ďalší diastereoizomér, žltú pevnú látku, 63 mg, 223 °C (rozklad). Výťažok 28 %. APCI-MS vypočítané pre C^HwCIFsNzOzS (404,057): (M + H + CH₃CN)⁺ = 446,0, 100 %. ¹H NMR (DMSO): 11,7 (d, 1H); 9,29 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,31 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 6,8 (t, 1H); 6,3 - 6,4 (d, 1H); 3,6 4,0 (dublet dubletov, 2H); 2,9 (m, 1H); 1,18 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 1,13 (d, 3H, J = 7 Hz).

Príklad 41 (Zlúčenina XLIII kde R^3a predstavuje atóm chlóru a R predstavuje terc-butyl)

Pri zlúčenine bola uskutočnená chromatografia na silikagéli. Použitý eluent bol gradient 90 % etylacetát/hexán až 5 % metanol/etylacetát, aby sa poskytol druhý diastereoizomér, ktorý bol premytý éterom/hexány, aby poskytol svetložltú pevná látku, 15 mg, 193 °C (rozklad). Výťažok 13 %.

APCI-MS vypočítané pre Ci8Hi8CIF₃N₂O2S (418,073): (M + H + CH₃CN)⁺= 460,1, 100 %.

Pri zlúčenine bola uskutočnená chromatografia na silikagéli. Použitý eluent bol gradient 90 % etylacetát/hexán až 5 % metanol/etylacetát, aby sa poskytol ďalší diastereoizomér, ktorý bol rekryštalizovaný z etylacetátu/metanolu/hexánu, aby poskytol svetlohnedú pevnú látku, 9 mg. Výťažok 8 %.

APCI-MS vypočítané pre C18H18CIF3N2O2S (418,073): (M + H + CH₃CN)⁺= 460,1, 100%.

Príklad 42 (Zlúčenina XLIV kde R^3a predstavuje atóm chlóru a R predstavuje metyl)

Syntetizovaná obdobným spôsobom, ako bolo opísané skôr. Surový produkt reakcie bol premytý éterom a mal čistotu 95 % pomocou HPLC analýzy (výťažok 82 %). ¹H NMR(DMSO): 11,82 (široký s, 1H), 9,25 (široký s, 1H), 7,55 (široký s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 2,2, 8,7 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 6,4 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 3,82 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 2,00 (s, 3H).

Príklad 43 (Zlúčenina XLIV kde R^3a predstavuje atóm chlóru a R predstavuje etyl)

Čistená chromatografiou na silikagéli (EtOAc eluent, výťažok 75 %). ¹H NMR (CDCI₃): 7,4 (široký s, 1H), 7,35 (široký s, 1H), 7,24 (dd, 1H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,35 (d, 1H), 3,4 - 3,6 (dd, 2H), 2,48 (q,2H), 1,20 (t, 3H).

Príklad 44 (Zlúčenina XLIV kde R^3a predstavuje atóm chlóru a R predstavuje i-propyl)

Bledožltá pevná látka, 30 mg, teplota topenia = 220 - 221 °C. Výťažok 76 %. APCI-MS vypočítané pre C₁₇H₁₆CIF3N₂OS (388,062): (M + H + CH₃CN)⁺ = 430,1, 88%.

Príklad 45 (Zlúčenina XLIV kde R^3a predstavuje atóm fluóru a R prestavuje i-propyl)

Oranžová pevná látka, 14 mg, teplota topenia = 215 - 216 °C. Výťažok 40 %. APCI-MS vypočítané pre C₁₇Hi₆F₄N2OS (372,092): (M ť H + CH₃CN)⁺ = 414,1,100%.

Príklad 46 (Zlúčenina XLIV kde R^3a predstavuje atóm chlóru a R predstavuje terc-butyl)

Biela pevná látka, 9 mg, teplota topenia = 247 - 249 °C. Výťažok 36 %. APCI-MS vypočítané pre C₁₀HiaCIF₃OS (402,078): (M + H + CH₃CN)⁺ = 444,1, 100 %.

Príklad 47 (Zlúčenina CVI)

Krok A: Príprava zlúčeniny CII.

Do 50 °C roztoku 20,8 g chloridu fosforečného v 150 ml chloroformu bolo po kvapkách pridané 2,97 g 2-piperidónu (Cl) počas 15 minút. Reakčná zmes bola zahriata na 75 °C a 4,5 hodiny miešaná pri tejto teplote. Ochladená reakčná zmes bola pomaly naliata do 150 ml ľadovej vody pri intenzívnom miešaní a udržiavaní teploty od 25 - 30 °C. Po ďalších 15 minútach miešania bola zmes extrahovaná dichlórmetánom a extrakty boli premyté najskôr vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom soľankou, vysušené síranom sodným a odparené, aby poskytli 4,5 g zlúčeniny CII ako čistú pevnú látku.

Krok B: Príprava zlúčeniny CV

Zmes 4,39 g 3,3-dichlórpiperidónu (CII) a 13 ml morfolínu bola zahrievaná pri teplote 128 °C počas 2 hodín, a potom odparená do sucha. Takto získaný surový morfolínenamín (Clll) bol zmiešaný s 6,43 g zlúčeniny CIV a 60 ml kyseliny octovej a bol miešaný 6 hodín pri refluxovaní a cez noc pri

I I izbovej teplote. Odparenie rozpúšťadla a následná triturácia vodou poskytli ako produkt pevnú látku, ktorá po rekryštalizácii z etylacetátu/hexánu poskytla 6,27 g zlúčeniny CV.

Krok C: Príprava zlúčeniny XXIII

Zmes 500 mg zlúčeniny CV, 700 mg kyseliny 3-jodylbenzoovej (pripravenej podľa opisu v Barton, J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1947 - 1952 (1982), 30 mg kyseliny benzénseleninovej (70 %, od Aldrich Chemical Co.) a 35 ml bezvodého toluénu bola refluxovaná 19 hodín. Zmes bola odparená do sucha, bolo pridaných 80 ml vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes bola intenzívne miešaná 30 minút. Bola získaná žltá pevná látka, ktorá bola premytá vodou a metanolom, áby poskytla 390 mg zlúčeniny XXIII ako svetložlté kryštály.

Krok D: Príprava tributyl(cyklopropylmetoxymetyl)stania

Do roztoku 1,15 g cyklopropylkarbinolu v 30 ml bezvodého THF sa pridalo 312 mg 98 % hydridu sodného. Po hodine miešania sa pridalo 2,8 g jódmetyltributylstania (pripraveného podľa opisu v Seitz et al., Synthetic Commun. 13, 129 (1983)) a reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote 24 hodín, a následne naliata do vody a extrahovaná hexánmi. Extrakty boli premyté soľankou, vysušené a odparené na surový produkt, ktorý bol čistený veľmi rýchlou chromatografiou (eluenty hexány, a potom 30 % etylacetát/hexány), aby poskytol 1,03 g tributyl(cyklopropylmetoxymetyl)stania ako bezfarebný olej.

Krok E: Príprava zlúčeniny CVI

Do -78 °C roztoku 565 mg tributyl(cyklopropylmetoxymetyl)stania a 0,5 ml TMEDA v 5 ml bezvodého THF sa pridalo 0,53 ml 2,5M butyllítia v hexáne. Po 5 minútach sa pridalo v jednej dávke 100 mg zlúčeniny XXIII a zamiešaná suspenzia bola miešaná 45 min pri teplote -50 °C. Studená reakčná zmes bola prudko ochladená pridaním vodného roztoku chloridu amónneho, a potom extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté soľankou, vysušené síranom sodným a odparené na olejovú pevnú látku, ktorá bola triturovaná hexánom, aby sa odstránil vedľajší produkt tetraalkylcín. Surová pevná látka bola čistená preparatívnym TLC (eluent 75 % EtOAc/hexány), aby po kryštalizácii poskytla (CH2Cl2/EtOAC/hexány) 23 mg zlúčeniny CVI (teplota topenia 250 °C).

Príklad 48 (Zlúčenina CVII)

Krok A: Príprava tributyl(cyklobutyloxymetyl)stania

Do roztoku 2,3 g cyklobutanolu v 60 ml bezvodého THF sa pridalo 624 mg 98 % hydridu sodného. Po 2 hodinách miešania sa pridalo 5,6 g jódmetyltributylstania (pripraveného podľa opisu v Seitz et al., Synthetic Commun. 13, 129 (1983)) a reakčná zmes bola miešaná 48 hodín pri izbovej teplote, a potom naliata do vody a extrahovaná hexánom. Extrakty boli premyté soľankou, vysušené a odparené na surový produkt, ktorý bol čistený veľmi rýchlou chromatografiou (eluenty hexán a potom 67 % etylacetát/hexány), aby poskytol 1,64 g tributyl(cyklobutyloxymetyl)stania ako bezfarebný olej.

Krok B: Príprava zlúčeniny CVII

Do -78 °C roztoku 565 mg tributyl (cyklobutyloxymetyl)stania a 0,5 ml TMEDA v 5 ml bezvodého THF sa pridalo 0,625 ml 1,6 M butylíítia v hexáne. Po 5 minútach sa pridalo v jednej dávke 75 mg zlúčeniny XXIII a zamiešaná suspenzia bola miešaná 40 min pri teplote -50 °C. Studená reakčná zmes bola prudko ochladená pridaním vodného roztoku chloridu amónneho, a potom extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté soľankou, vysušené síranom sodným a odparené na olejovitú pevnú látku, ktorá bola triturovaná hexánom, aby sa odstránil vedľajší produkt tetraalkylcín. Surová pevná látka bola čistená preparatívnou TLC (eluent 75 % EtOAc/hexány), aby poskytla 11,3 mg zlúčeniny CVII (teplota topenia 245 °C).

Príklad 49

Zlúčenina CVIII

Do -78 °C roztoku 565 mg tributyl cyklobutyloxymetylstania a 0,5 ml TMEDA v 5 ml bezvodého THF sa pridalo 0,626 ml 1,6 M butyllítia v hexáne. Po 5 minútach sa pridalo v jednej dávke 100 mg zlúčeniny IX a zamiešaná suspenzia bola 40 min miešaná pri teplote -50 °C. Studená reakčná zmes bola prudko ochladená pridaním vodného roztoku chloridu amónneho, a potom extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté soľankou, vysušené síranom sodným a odparené na olejovitú pevnú látku, ktorá bola triturovaná hexánom, aby sa odstránil vedľajší produkt tetraalkylcín. Surová pevná látka bola čistená preparatívnou TLC (eluent 75 % EtOAc/hexány), aby poskytla 12 mg zlúčeniny CVIII (teplota topenia 224 °C).

Príklad 50

Zlúčenina CIX

Do -78 °C roztoku 800 mg tributyl cyklopropylmetoxymetylstania a 0,7 ml TMEDA v 7 ml bezvodého THF sa pridalo 0,90 ml 1,6 M butyllítia v hexáne. Po 5 min sa pridalo v jednej dávke 100 mg zlúčeniny IX a zamiešaná suspenzia bola miešaná 40 minút pri teplote -50 °C. Studená reakčná zmes bola prudko ochladená pridaním vodného roztoku chloridu amónneho, a potom extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté soľankou, vysušené síranom sodným a odparené na olejovitú pevnú látku, ktorá bola triturovaná hexánom, aby sa odstránil vedľajší produkt tetraalkylcín. Surová pevná látka bola čistená preparatívnou TLC (eluent 75 % EtOAc/hexány), aby poskytla 20 mg zlúčeniny CIX ako kryštalickú pevnú látku (teplota topenia 203 - 204 °C).

Príklad 51

Zlúčenina CXVIII

Cl

CH(OiPr)₃

CXVII

F₃C CH(OiPr)₂

Krok A: Príprava zlúčeniny CXI

Do 50 °C roztoku 31,9 g chloridu fosforečného v 225 ml chloroformu bolo po dávkach pridané 5,2 g 6-metyl-2-piperidónu (CX) počas 15 min. Reakčná zmes bola zahriata na 75 °C a miešaná pri tejto teplote 4,5 hod a potom cez noc pri izbovej teplote. Ochladená reakčná zmes bola pomaly naliata do 225 ml ľadovej vody pri intenzívnom miešaní a udržiavaní teploty od 25 - 30 °C. Po ďalších 10 min miešania sa pridal nadbytočný vodný roztok hydrogénuhličítanu sodného a po 10 min bola zmes extrahovaná dichlórmetánom a extrakty boli premyté soľankou, vysušené síranom sodným a odparené, aby poskytli 6,7 g zlúčeniny CXI ako čistú pevnú látku.

Krok B: Príprava zlúčeniny CXIII

Zmes 1,56 g 6-metyl-3,3-dichlórpiperidónu (CXI) a 4,5 ml morfolínu bola zahrievaná pri teplote 128 °C počas 2 hod a potom odparená do sucha. Takto získaný surový morfolínenamín (CXII) bol zmiešaný s 2,14 g zlúčeniny CIV a 20 ml kyseliny octovej a bol miešaný 3 hod za refluxovania a cez noc pri izbovej teplote. Odparenie rozpúšťadla a následná triturácia vodou poskytli ako produkt pevnú látku, ktorá po rekryštalizácii z etylacetátu/hexánu poskytla 1,86 g zlúčeniny CXIII.

Krok C: Príprava zlúčeniny CXIV

Zmes 1,5 g zlúčeniny CXIII, 850 mg brómsukcínimidu a 150 mg Vazo52 v 250 ml chloridu uhličitého bola refluxovaná 1 hod a rozpúšťadlá boli odstránené rotačnou evaporáciou. Rekryštalizácia surového produktu poskytla 680 mg zlúčeniny CXIV vo forme žltých kryštálov.

Krok D: Príprava zlúčeniny CXV

Zmes 1,28 g, zlúčeniny CXIV, 250 mg kyanidu sodného a 25 ml DMF bola miešaná 22 hod pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom, tri krát premytá vodou, vysušená síranom sodným a odparená. Rekryštalizácia z éteru/hexánu poskytla 1,07 g zlúčeniny CXV.

Krok E: Príprava zlúčeniny CXVI

Do suspenzie 500 mg zlúčeniny CXV v 50 ml vodného roztoku dichlórmetánu pri teplote -78 °C bolo po kvapkách pridané 6,6 ml 1M hydridu diizobutylhlinitého v toluéne. Po 2 hod pri teplote -78 °C bola reakčná zmes naliata do zmesi 250 ml 3N HCl a 250 ml etylacetátu, ktorá bola miešaná 10 min. Organická vrstva bola premytá vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušená síranom sodným a odparená na 508 mg zlúčeniny CXVI.

Krok F: Príprava zlúčeniny CXVII

Zmes 900 mg zlúčeniny CXVI, 180 mg kyseliny p-toluénsulfónovej, 10 ml triizopropylortomravčanu a 10 ml izopropanolu bola miešaná hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom, tri krát premytá 0,1 N NaOH, vodou a potom sofankou, vysušená síranom sodným a odparená na surový olej, ktorý bol čistený veľmi rýchlou chromatografiou (67 % EtOAc/hexány), aby poskytol 600 mg zlúčeniny CXVII.

Krok G: Príprava zlúčeniny CXVIII

Zmes 583 mg zlúčeniny CXVII, 6 ml trietylsilánu, 12 ml kyseliny trifluóroctovej a 12 ml bezvodého dichlórmetánu bola miešaná cez noc pri izbovej teplote a potom odparená do sucha. Surový produkt bol rozpustený v etylacetáte, dva krát premytý vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, následne soľankou, vysušený síranom sodným a odparený na 570 mg pevnej látky. Táto bola rozpustená v horúcej zmesi etylacetátu a dichlórmetánu a v ochladenom roztoku sa usadilo 140 mg kryštalického vedľajšieho produktu. Matečná kvapalina bola podrobená veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli (eluované 33 %, 50 % a 67 % etylacetátom/hexánom), aby poskytla 235 mg zlúčeniny CXVIII ako bezfarebné kryštály (teplota topenia = 234 - 235 °C).

Príklad 52

Zlúčenina CXIX

Do - 78 °C zmesi 107 mg zlúčeniny CXIV v 10 ml bezvodého THF a 1 ml TMEDA bol po kvapkách pridaný 1,0 ml 1,6 M butyllítia a zmes bola miešaná 30 min pri teplote -78 °C. Studená reakčná zmes bola prudko ochladená pridaním vodnej kyseliny citrónovej a potom extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté soľankou, vysušené síranom sodným a odparené na olej, ktorý bol čistený veľmi rýchlou chromatografiou (eluent 33 % EtOAc/hexány), aby poskytol po rekryštalizácii z éteru/hexánu 60 mg zlúčeniny CXIX ako kryštalickú pevnú látku (teplota topenia 206 - 208 °C).

Príklad 53

Zlúčenina CXX

Odplynená zmes 41 mg zlúčeniny CXIX, 26 mg kyanidu zinočnatého, 90 mg Pd(dppf)CI₂CH2Cl2, 16 mg zinkového prachu a 1,5 ml N-metylpyrolidónu bola miešaná 25 hodín pod dusíkom pri teplote 150 °C. Ochladená reakčná zmes zriedená etylacetátom a prefiltrovaná cez priehradku skladajúcu sa z vrstiev piesku, silikagélu a celitu. Filtrát bol premytý 2N NaOH a soľankou, vysušený síranom sodným a odparený. Veľmi rýchla chromatografia (eluent 50

100 % EtOAc/hexány) po rekryštalizácii z éteru/hexánu poskytla 16 mg zlúčeniny CXX ako kryštalickú pevnú látku (teplota topenia 254 - 255 °C).

Príklad 54

Zlúčenina CXXV

Krok A: Príprava zlúčeniny CXXII

Do 50 °C roztoku 20,8 g chloridu fosforečného v 150 ml chloroformu bolo po dávkach pridaných 3,39 ml 1-metyl-2-piperidónu (CXXI) počas 15 minút. Reakčná zmes bola zahriata na 75 °C a 4,5 hod miešaná pri tejto teplote. Ochladená reakčná zmes bola pomaly naliata do 150 ml ľadovej vody pri intenzívnom miešaní a udržiavaní teploty od 25 - 30 °C. Po ďalších 15 min miešania bola zmes extrahovaná dichlormetánom a extrakty boli premyté najskôr vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom soľankou, vysušené síranom sodným a odparené, aby poskytli 5,0 g zlúčeniny CXXII ako čistý olej.

Krok B: Príprava zlúčeniny CXXIV

101

Zmes 1,0 g zlúčeniny CXXII a 5 ml morfolínu bola zahrievaná 1,25 hod pri teplote 128 °C a potom odparená do sucha. Zvyšok bol rozpustený v dichlórmetáne, premytý vodou, vodnou kyselinou citrónovou, vysušený a odparený na 0,5 g zlúčeniny CXXIII ako olej.

Takto získaný surový morfolínenamín (CXXIII) bol zmiešaný s 500 mg zlúčeniny CIV a 9 ml kyseliny octovej a bol miešaný 4,5 hodiny za refluxovania. Po odparení rozpúšťadla bol surový produkt rozdelený medzi dichlórmetán a vodu a organická vrstva bola premytá vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušená, odparená a čistená veľmi rýchlou chromatografiou (10 % MeOH/dichlórmetán), aby poskytla 453 mg zlúčeniny CXXIV ako pevnú látku.

Krok C: Príprava tributyl(izopropoxymetyl)stania

Do roztoku 4,6 ml diizopropylamínu v 40 ml bezvodého THF pri teplote 20 °C bolo po kvapkách pridané najskôr 12,0 ml 2,5 M butyllítia a potom 8,1 ml hydridu tributylcíničitého. Po 10 minútach miešania bol tento roztok ochladený na -78 “C a bolo po kvapkách pridané 3,25 g chlórmetylizopropyléteru (Molina et al., Synthesis, 944 (1982)). Po 10 minútach bol chladiaci kúpeľ odstránený a reakčná zmes bola miešaná 1,5 hod pri teplote okolitého prostredia. Zmes bola naliata do vody a extrahovaná hexánom a extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili. Surový produkt bol destilovaný (0,2 mm, 110-130 °C), aby poskytol 7,8 g tributyl(izopropoxymetyl)stania ako bezfarebnej kvapaliny.

Krok D: Príprava zlúčeniny CXXV

Do -78 °C roztoku 719 mg tributyl(izopropoxymetyl)stania a 0,4 ml TMEDA v 4 ml bezvodého THF sa pridalo 0,53 ml 2,5M butyllítia v hexáne. Po 5 min sa pridalo v jednej dávke 100 mg zlúčeniny XXIV a zamiešaná suspenzia bola miešaná 45 minút pri teplote -78 °C. Studená reakčná zmes bola prudko ochladená pridaním vodného roztoku chloridu amónneho a potom extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté soľankou, vysušené síranom sodným a

102 odparené na olejovitú pevnú látku. Surová pevná látka bola čistená veľmi rýchlou chromatografiou (eluent 50 % EtOAc/hexány) a potom preparatívnou TLC (eluent 50 % EtOAc/hexány), aby poskytla 2 mg zlúčeniny CXXV [MS, (M+H)⁺ = 389,0],

Príklad 55

Zlúčenina CXXVI

Do -78 °C roztoku 225 mg zlúčeniny CXXIV v 20 ml bezvodého THF a 2 ml TMEDA bolo po kvapkách pridané 1,22 ml 2,5 M butyllítia a zmes bola miešaná 30 min pri teplote -78 °C. Studená reakčná zmes bola prudko ochladená pridaním vodného roztoku chloridu amónneho a potom extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté 1N HCl, vodou, soľankou, vysušené síranom sodným a odparené na olej, ktorý bol čistený veľmi rýchlou chromatografiou (eluent 10-20 % EtOAc/hexány) a potom preparatívnou TLC (eluent 50 % EtOAc/hexány), aby poskytol 7 mg zlúčeniny CXVII ako kryštalickú pevnú látku (teplota topenia 221 - 223 °C).

Príklad 56

Zlúčenina CXXVII

103

Do -78 °C roztoku 1,07 ml diizopropylamínu v 10 ml bezvodého THF bolo po kvapkách pridané 3,1 ml 2,5M butyllítia. Po 15 min sa pridalo 0,755 ml 2metylpyridínu a zmes bola miešaná 20 min pri teplote -78 °C. Bolo pridané 600 mg zlúčeniny CXXIV a po 30 min bola studená reakčná zmes prudko ochladená pridaním vodného roztoku chloridu amónneho a potom extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté 0,1 N HCI, vodou, soľankou, vysušené síranom sodným a odparené na olej, ktorý bol čistený veľmi rýchlou chromatografiou (eluent 50 % EtOAc/hexán, následne 5 % MeOH/C^Ch) a potom preparatívnou TLC (eluent 5 % MeOH/CHaCfe), aby poskytol po rekryštalizácii z dichlórmetánu/hexánu 60 mg zlúčeniny CXXVII ako kryštalickú pevnú látku (teplota topenia 192-193 °C).

Príklad 57

Zlúčenina CXXX

Krok A: Príprava zlúčeniny CXXVIII

Do -78 °C roztoku 0,45 ml diizopropylamínu v 10 ml bezvodého THF bolo po kvapkách pridaných 0,90 ml 1,6 M butyllítia. Po 15 min bolo po kvapkách pridané 0,45 ml terc-butylacetátu a zmes bola miešaná 30 min pri teplote -78

104 °C, potom sa nechala, aby sa zahriala na 0 °C. Reakčná zmes bola znovu ochladená na -78 °C, po kvapkách sa priadlo 315 mg zlúčeniny CXXIV rozpustenej v 8 ml THF a zmes bola miešaná 30 min pri teplote -78 °C a 30 min pri teplote 0 °C. Studená reakčná zmes bola prudko ochladená pridaním i

vodného roztoku chloridu amónneho, a potom extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté vodou a soľankou, vysušené síranom sodným a odparené na 400 mg zlúčeniny CXXVIII ako čistú pevnú látku.

Krok B: Príprava zlúčeniny CXXIX

Zmes 183 mg zlúčeniny CXXVIII, 12 ml dichlórmetánu a 4,0 ml kyseliny trifluóroctovej bola miešaná 1 hod pri teplote 50 °C. Ochladená reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná dichlórmetánom. Po vysušení síranom sodným boli extrakty odparené, aby poskytli 183 mg zlúčeniny CXXIX ako čistú pevnú látku.

Krok C: Príprava zlúčeniny CXXX

Roztok 30 mg zlúčeniny CXXIX, 0,100 ml tionylchloridu a 2,0 ml metanolu bol miešaný cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom, premytá vodou a soľankou, vysušená síranom sodným a odparená na surový produkt. Tento bol čistený preparatívnou TLC (eluent 50 % EtOAc/hexány), ako poskytol po rekryštalizácii z éteru/hexánu 15 mg zlúčeniny CXXX ako kryštalickú pevnú látku (teplota topenia 200 - 201 °C).

Príklad 58

Zlúčenina CXXXI

Cl·

Me

O

105

Zmes 50 mg zlúčeniny CXXIX, 5 ml izopropanolu a 20 kvapiek kyseliny sírovej bola cez noc refluxovaná. Reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté vodným roztokom hydrogenuhličítanu sodného, vysušené a odparené na olej. Ten bol čistený veľmi rýchlou chromatografiou (eluent 25 % EtOAc/hexány), aby poskytol pevnú látku, ktorá po rekryštalizácii z éteru/hexánu poskytla 24 mg zlúčeniny CXXXI ako kryštalickú pevnú látku (teplota topenia 153- 154 °C).

Príklad 59

Zlúčenina CXXXIX

NH

Do -78 °C roztoku 719 mg tributyl(izopropoxymetyl)stania a 0,4 ml TMEDA v 4 ml bezvodého THF sa pridalo 0,53 ml 2,5M butyllítia v hexáne. Po 5 min sa pridalo v jednej dávke 100 mg zlúčeniny CV a zamiešaná suspenzia bola počas 35 min ponechaná, aby sa zahriala na -20 °C. Studená reakčná zmes bola prudko ochladená pridaním vodného roztoku chloridu amónneho a potom extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté sofankou, vysušené síranom sodným a odparené na olejovitú pevnú látku, ktorá bola triturovaná hexánom, aby sa odstránil vedľajší produkt tetraalkylcín. Surová pevná látka bola čistená veľmi rýchlou chromatografiou (eluent 50 % EtOAc/hexány) a potom preparatívnou TLC (eluent 67 % EtOAc/hexány), aby poskytla po kryštalizácii (éter/hexány) 13 mg zlúčeniny CXXXIX (teplota topenia 163 - 164 °C).

Príklad 60

106

Zlúčenina CXL

Do 0 °C roztoku zlúčeniny XXV (R = n-butyl) v 4 ml bezvodého acetonitrílu sa pridalo 60 mg N-chlórsukcínimidu. Po 30 min bol chladiaci kúpeľ odstránený a reakčná zmes bola miešaná 1,5 hod pri teplote okolitého prostredia. Zmes bola zriedená etylacetátom, dva krát premytá vodou a raz soľankou, vysušená síranom sodným a odparená, aby po kryštalizácii z éteru/hexánu poskytla 48 mg zlúčeniny CXL ako čisté kryštály (teplota topenia 234 - 236 °C).

Príklad 61

Zlúčenina CXLIII

107

Krok A; Príprava zlúčeniny CXLII

Zmes 200 mg zlúčeniny XXIII a 105 mg N-chlórsukcínimidu v 20 ml kyseliny octovej bola 1 hod refluxovaná. Rozpúšťadlo bolo odparené, surový produkt reakcie bol rozpustený v etylacetáte a tento roztok bol dva krát premytý vodou a raz soľankou, vysušený síranom sodným a odparený, aby poskytol ako medziprodukt adície pevnú látku CXLI. Táto látka bola zahrievaná 3 hod bez prímesí pri teplote 130 - 140 °C, aby poskytla 125 mg zlúčeniny CXLII, ako svetložlté kryštály.

Krok B: Príprava zlúčeniny CXLIII

Do -78 °C zmesi 100 mg zlúčeniny CXLII v 10 ml bezvodého THF a 1 ml TMEDA bolo po kvapkách pridané 1,5 ml 1,6 M butyllítia a zmes bola miešaná 30 min pri teplote -78 °C. Studená reakčná zmes bola prudko ochladená pridaním vodnej kyseliny citrónovej a potom extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté vodou a soľankou, vysušené síranom sodným a odparené na surový produkt, ktorý bol čistený veľmi rýchlou chromatografiou (eluent 25 - 50 % EtOAc/hexány), aby poskytol po rekryštalizácii z éteru 11 mg zlúčeniny CXLIII ako kryštalickú pevnú látku (teplota topenia 252 - 255 °C).

Príklad 62 CXLIX

DIBAL CHjCIj -78 °C

CXLV

OMe

NaBH4

MeOH

108

Krok A: Príprava zlúčeniny CXLIV

Do 0 °C suspenzie zlúčeniny XX (700 mg, 1,7 mmol) v DMF (70 ml) sa pridal NaCN (167 mg, 3,4 mmol). Po miešaní cez noc bola reakcia zriedená EtOAc a premytá nasýteným roztokom NaHCO₃, vodou a soľankou. Odparenie poskytlo hnedú pevnú látku (CXLIV, 800 mg).

Krok B: Príprava zlúčeniny CXLV

Do -78 °C roztoku zlúčeniny CXLIV (800 mg) v dichlórmetáne (35 ml) sa pridal roztok 1 M DIBAL v dichlórmetáne (3,8 ml). Reakcia bola ochladená 3N HCl a zriedená EtOAc, premytá 3N HCl (3 x), nasýteným roztokom NaHCO₃ a soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a odparila na bledooranžovú pevnú látku (CXLV, 750 mg).

Krok C: Príprava zlúčeniny CXLVI

Suspenzia zlúčeniny CXLV (750 mg) a NaBH4 (140 mg) v MeOH (7 ml) bola miešaná 15 min. Reakcia bola zriedená EtOAc, premytá vodou (2 x) a

109 soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a odparila na bledooranžovú pevnú látku, ktorá bola triturovaná éterom, aby poskytla zlúčeninu CXLVI (570 mg).

Krok D: Príprava zlúčeniny CXLVII

Do 0 °C roztoku zlúčeniny CXLVI (330 mg) a DIEA (0,95 ml) v DMF (4 ml) sa pridal MsCI (0,21 ml). Reakcia bola zriedená EtOAc, premytá zriedenou HCl (2 x), nasýteným roztokom NaHCO₃ a soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a odparila na hustý oranžový olej (CXLVII, 480 mg).

Krok E: Príprava zlúčeniny CXLVIII

Roztok zlúčeniny CXLVII (415 mg) v EtOH (100 ml) a 21 % NaOEt v EtOH (150 ml) bol miešaný 3 dni. Reakcia bola zriedená EtOAc, premytá vodou (2 x) a soľankou. Organická fáza sa odparila a podrobila chromatografii, aby poskytla oranžový olej (CXLVIII, 73 mg).

Krok F: Príprava zlúčeniny CXLIX

Roztok zlúčeniny CXLVIII (70 mg) v EtOH (8 ml) a koncentrovanej HCl (4 ml) bol refluxovaný 1 hod. Reakcia bola zriedená EtOAC, zneutralizovaná KOH a premytá soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a triturovala éterom, aby poskytla hnedú pevnú látku (CXLIX, 46 mg), teplota topenia 240 - 245 °C.

XVI

110

Krok A:

Do 0 °C suspenzie zlúčeniny XVI (1,1 g, 3,2 mmol) v THF (10 ml) sa pridal roztok 1,4 M MeLi v éteri (6,6 ml, 9,3 mmol). Po 10 min miešania bola reakcia prudko ochladená nasýteným roztokom NH4CI, rozdelená medzi EtOAc a nasýtený roztok NH4CI a premytý soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO4 a odparila, aby poskytla 0,97 g žltej pevnej látky (CL, výťažok 88 %).

Krok B:

Do -78 °C roztoku zlúčeniny CL (100 mg, 0,39 mmol) v THF (1 ml) a TMEDA (0,1 ml) sa pridal roztok 1,6 M BuLi v hexáne (0,73 ml, 1,16 mmol). Reakcia sa nechala, aby sa zahriala na 0 °C, následne bola prudko ochladená nasýteným roztokom NH₄CI, rozdelená medzi EtOAc a nasýtený roztok NH₄CI a premytá soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO4 a odparila. Veľmi rýchla chromatografia (15 % EtOAc/hexány) poskytla 41 mg oranžového oleja.

Demetylácia: Olej (41 mg) bol 1 hod refluxovaný v koncentrovanej HCI (1 ml) a EtOH (3 ml). Reakcia bola zriedená EtOAc, premytá 10 % NaOH,

111 následne vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a odparila Kryštalizácia z éteru/hexánu poskytla 24 mg hnedej pevnej látky (CLII).

Príklad 62a

Zlúčenina CLI bola pripravená podľa opisu z CLII.

BuLi

NaCN

DMF

TFA

HO

1) DIBAL

2) NaBH₄

3) HCl

HCl

CLV

112

Krok A:

Zlúčenina CLIII bola pripravená podľa opisu v zlúčenine CL.

Krok B:

Suspenzia zlúčeniny CLIII (408 mg, 1,36 mmol) a NaCN (124 mg, 2,04 mmol) v DMF (4,5 ml) a TFA (0,11 ml, 1,36 mmol) bola miešaná cez noc. Reakcia bola zriedená EtOAc, premytá nasýteným roztokom NaHCOs, následne vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila Na₂SO₄ a odparila. Veľmi rýchla chromatografia (25 % EtOAc/hexány) poskytla 390 mg oranžovej pevnej látky (CLIV, výťažok 88 %).

Krok C:

Zlúčenina CLIV bola upravená pomocou HCI, aby poskytla zlúčeninu CLV, ako je opísané v zlúčenine CLU.

Príklad 64

Zlúčenina CLIV (200 mg) bola upravená pomocou DIBAL v dichlórmetáne pri teplote -78 °C, aby po zmiešaní s 3N HCI/EtOAc poskytla oranžový olej (187 mg, 93 %). Aldehyd bol redukovaný na alkohol pomocou NaBH₄ v MeOH pri takmer kvantitatívnom výťažku. Podľa opisu v zlúčenine CLU prebehla demetylácia, aby poskytla zlúčeninu CLVI.

Príklad 65

113

CH₃ONa

CH₃0H refluxe (90%)

1) LDA, THF Ň 2) CH₃CF₂CO₂Et OCHj (80%)

CLVII

H₃CF₂I

CLVttl

PivCI, Et₃N CH₂CI₂, P-t nh₂

1) s-BuLi, THF

2)

HjCFj

NHPiv X = Cl, CLIX X = F, CLX

An o-Y

OCHj

HO CF₂CH₃

PivHN Cl

NaH, CH₃I DMF

X = CI, CĽXI X=F, CĽXII

H₃COiCF₂CH₃ ‘trh ^{pivHN σ} Ích₃X = CI, CLXIII X = F, CLXIV

48% HBr

EtOH 100’C

F₂CH₃

H₂N Cl θ

X = CI, CLXV X = F, CLXVI proX = CI K₂CO₃DMF, ref.

pro X = F PhOPh 220’C

CF₂CH₃

O

X = Cl, CLXVII X = F, CLXVIll

114

Krok A:

2,3-dichlórpyridín (9,717 g, 65 mmol) bol upravený pomocou 25 % hmotn. metanolátu sodného v metanole (74,4 ml, 325,0 mmol). Výsledná mliečna suspenzia bola zahrievaná do refluxu 15 hod a 30 min. Reakčná znieš bola ochladená na izbovú teplotu, ochladená H2O (150 ml) a extrahovaná EtOAc (2 x). Zhromaždené organické fázy boli premyté soľankou, vysušené MgSO4, prefiltrované a odparené vo vákuu. Zvyšok bol destilovaný vo vákuu (65 °C/8 mmHg), aby poskytol zlúčeninu CLVII (8,354 g, výťažok 90 %) ako bezfarebný olej.

Krok B:

Do zamiešaného roztoku zlúčeniny CLVII (2,152 g, 15,0 mmol) v bezvodom THF (20 ml) pri teplote -78 °C bol pomaly pridaný LDA (2M roztok v THF, 7,50 ml, 15,0 mmol). Po 1 hodine pri teplote -78 °C bol po kvapkách pridaný CH₃CF₂COOEt (1,30 ml, 10,0 mmol). Reakčná zmes bola miešaná 2 hod pri teplote -78 °C a potom ešte ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C. Reakcia bola prudko ochladená nasýteným vodným roztokom NH₄CI a extrahovaná EtOAc (3 x). Zhromaždené organické fázy boli premyté soľankou, vysušené MgSO₄, prefiltrované a odparené vo vákuu. Zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (hexán: Et₂O = 9:1), aby poskytol zlúčeninu CLVIII (1,864 g, výťažok 79 %).

Krok C.

Do zamiešaného roztoku 4-chlóranilínu (13,47 g, 104,5 mmol) v bezvodom CH2CI2 (300 ml) pri teplote 0 °C sa pridal trietylamín (21,85 ml, 156,8 mmol) a pivaloylchlorid (15,60 ml, 125,4 mmol). Reakčná zmes bola miešaná 1,5 hod pri izbovej teplote. Reakcia bola prudko ochladená 1N HCl (150 ml) a extrahovaná CH2CI2 (2 x). Zhromaždené organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, soľankou, vysušené bezvodým MgSO₄,

115 prefiltrované a odparené vo vákuu. Šedobiela pevná látka bola suspendovaná v hexánoch (100 ml) a miešaná 10 min pri izbovej teplote. Produkt bol prefiltrovaný a vysušený vo vákuu, aby poskytol zlúčeninu CLIX (21,687 g, výťažok 98 %) ako bielu pevnú látku, teplota topenia 149- 150 °C.

Krok D:

Do zamiešaného roztoku 4-fluóranilínu (10,0 ml, 0,104 mmol) v bezvodom CH₂CI₂ (300 ml) pri teplote 0 °C sa pridal trietylamín (21,9 ml, 0,157 mmol) a pivaloylchlorid (15,6 ml, 0,125 mmol). Po 3 hod pri izbovej teplote bola reakčná zmes prudko ochladená 1N HCl (250 ml) a extrahovaná CH₂CI₂ (3 x 200 ml). Zhromaždené organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, soľankou, vysušené bezvodým MgSO₄, prefiltrované a odparené vo vákuu, aby poskytli biely ihlicovitý kryštál. Kryštál bol omytý hexánom a vysušený vo vákuu, aby poskytol zlúčeninu CLX (19,4 g, výťažok 96 %) ako biely kryštál.

Krok E:

Do zamiešaného roztoku 4-chlór-n-pivaloylanilínu CLIX (3,36 g, 15,9 mmol) v bezvodom THF (60 ml) pri teplote -78 °C bolo po kvapkách pridané sek-butyllítium (1,3 M v hexáne, 25 ml, 31,8 mmol). Po 2 hod pri teplote 0 °C bola reakčná zmes ochladená znovu na -78 °C a po kvapkách sa pridal roztok zlúčeniny CLVIII (3,12 g, 13,24 mmol) v THF (20 ml). Reakčná zmes bola zahriata na -20 °C až -30 °C a miešaná 2,5 hod. Reakcia bola prudko ochladená nasýteným vodným roztokom NH₄CI a extrahovaná etylacetátom. Zhromaždená organická fáza bola premytá soľankou, vysušená MgSO₄, prefiltrovaná a odparená vo vákuu. Čistenie veľmi rýchlou chromatografiou poskytlo zlúčeninu CLXI (4,14 g, výťažok 70 %) ako bielu pevnú látku.

Krok F:

116

Do zamiešaného roztoku 4-fluór-N-pivaloylanilínu CLX (730 mg, 3,74 mmol) v bezvodom THF (15 ml), pri teplote -78 °C sa pridalo sek-butyllítium (1,3 M v hexáne, 5,75 ml, 7,48 mmol). Po 1,5 hod pri teplote 0 °C bola reakčná zmes ochladená znovu na -78 °C a po kvapkách sa pridal roztok zlúčeniny CLVIII (734 mg, 3,10 mmol) v THF (3 ml). Reakčná zmes bola miešaná 1 hod pri teplote -78 °C a potom miešaná 1 hod pri teplote medzi -20 °C až -30 °C. Reakcia bola prudko ochladená nasýteným vodným roztokom NH₄CI a extrahovaná etylacetátom (3 x 60 ml). Zhromaždené organické fázy boli premyté soľankou, vysušené MgSO₄, prefiltrované a odparené vo vákuu. Čistenie veľmi rýchlou chromatografiou poskytlo zlúčeninu CLXH (1,864 g, výťažok 67 %) ako bielu pevnú látku.

Krok G:

Do zamiešaného roztoku zlúčeniny CLXI (4,134 g, 9,24 mmol) v bezvodom DMF (100 ml) pri teplote 0 °C bol v 3 dávkach pridaný NaH (60 % roztok v minerálnom oleji, 450 mg, 11,25 mmol). Výsledná suspenzia bola miešaná 10 min a pridal sa Mel (750 μΙ, 11,8 mmol). Po 2 hod pri izbovej teplote sa pridala ďalšia dávka NaH (25 mg, 0,625 mmol) a Mel (0,55 mmol). Po 45 minútach miešania pri izbovej teplote bola reakcia prudko ochladená nasýteným vodným roztokom NH₄CI a extrahovaná etylacetátom (2 x). Zhromaždené organické fázy boli premyté soľankou, vysušené MgSO₄, prefiltrované a odparené, aby poskytli bielu pevnú látku. Pevná., látka bola triturovaná hexánom a prefiltrované, aby poskytla zlúčeninu CLXIII (4,156 g, výťažok 98 %) ako bielu pevnú látku.

Krok H:

Do zamiešaného roztoku zlúčeniny CLXII (1,846 g, 4,3 mmol) v bezvodom DMF (25 ml) pri teplote 0 °C sa pridal NaH (60 % roztok v minerálnom oleji, 225 mg, 5,57 mmol). Výsledná suspenzia bola miešaná 10 min a pridal sa Mel (410 μΙ, 6,45 mmol). Reakčná zmes bola miešaná 2 hod pri

117 teplote 0 °C a potom ešte ďalšiu 1,5 hod pri izbovej teplote. Reakcia bola ochladená vodou (50 ml) a extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml), zhromaždené organické fázy boli premyté soľankou, vysušené MgSO₄, prefiltrované a odparené. Zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (hexán : EtOAc = 6:1), aby poskytol zlúčeninu CLXIV (1,72 g, výťažok 99 %) ako bledú pevnú látku.

Krok J:

Do zamiešaného roztoku zlúčeniny CLXIII (4,156 g, 9 mmol) v etanole (20 ml) sa pridala HBr (48 % vodný roztok, 40 ml, 360 mmol). Reakčná zmes bola zahrievaná 48 hod na 100 °C a starostlivo neutralizovaná koncentrovaným NaOH (50 % hmotnostných) a nasýteným vodným roztokom Na₂CO₃ na pH 8 9 a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá soľankou, vysušená MgSO₄, prefiltrovaná a odparená, aby poskytla svetložltú pevnú látku. Pevná látka bola triturovaná éterom a prefiltrovaná, aby poskytla zlúčeninu CLXV (3,2 g, výťažok 98 %).

Krok K:

Do zamiešaného roztoku zlúčeniny CLXIV (445 mg, 1,0 mmol) v etanole (6 ml) sa pridala HBr (48 % roztok v H₂O, 3,4 ml, 30 mmol). Reakčná zmes bola zahrievaná 48 hod na 100 °C. Zmes bola ochladená na 0 °C, starostlivo zneutralizovaná koncentrovaným NaOH (50 % hmotnostných) a nasýteným vodným roztokom Na₂CO3 na pH 8 - 9 a extrahovaná etylacetátom (3 x). Zhromaždené organické fázy boli premyté soľankou, vysušené MgSO₄, prefiltrované a odparené, aby poskytli bielu pevnú látku. Pevná látka bola premytá éterom a prefiltrovaná, aby poskytla zlúčeninu CLXVI (307 mg, výťažok 88 %).

Krok L:

118

Do zamiešaného roztoku zlúčeniny CLXV (187 mg, 0,515 mmol) v bezvodom DMF (25 ml) sa pridal K2CO3 (142 mg, 1,03 mmol). Reakčná zmes bola zahrievaná 3 hod za refluxovania. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a ochladená H2O (20 ml). Pevná látka bola odfiltrovaná, premytá vodou a hexánom a vysušená vo vákuu, aby poskytla zlúčeninu CLXVII (150 mg, výťažok 99 %) ako hnedú pevnú látku.

Krok M:

Suspenzia zlúčeniny CLXVI (690 mg, 2 mmol) v difenyléteri (5 ml) bola zahrievaná 1,5 hod pri teplote 225 °C. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a zriedená éterom. Vyzrážala sa čierna pevná látka, ktorá bola odfiltrovaná, aby poskytla zlúčeninu CLXVIII (527 mg, výťažok 95 %) ako surový produkt.

CLXIX: X = Cl CLXX: X = F n-BuLi, THF -78 °C (X = Cl, 51%) (X = F, 14%)

CLXXI: X = Cl CLXXII: X = F

Zn(CN)₂, Pd(dppf)CI₂

Zn, NMP, 150 ^eC (27%)

Krok N:

Do zamiešanej suspenzie zlúčeniny CLXIX (87 mg, 0,295 mmol) v bezvodom THF (5 ml) pri teplote -78 °C sa pomaly pridalo n-butyllítium (n-BuLi) (2,5 M v hexáne, 1,18 ml, 2,95 mmol). Výsledný hnedý roztok bol miešaný 3

119 hod a 30 min pri teplote -78 °C. Reakcia bola ochladená vodou (20 ml) a extrahovaná etylacetátom (2 x). Zhromaždené organické vrstvy boli premyté soľankou, vysušené MgSO₄, prefiltrované a odparené. Zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (EtOAc : hexán = 3:2), aby poskytol zlúčeninu CLXXI (53 mg, výťažok 51 %) ako bledožltú pevnú látku, teplota topenia 120 122 °C, MS (ES): (M+H)⁺ = 353,3, (M-H)' = 351,2.

Príklad 66

Krok O:

Do zamiešaného roztoku zlúčeniny CLXX (95 mg, surová) v bezvodom THF (6 ml) pri teplote -78 °C sa pomaly pridalo n-BuLi (1,6 M v hexáne, 1,5 ml, 2,4 mmol). Reakčná zmes bola miešaná 30 min pri teplote -78 °C. Reakcia bola prudko ochladená nasýteným vodným roztokom NH₄CI a extrahovaná etylacetátom (3 x 50 ml). Zhromaždené vrstvy etylacetátu boli premyté soľankou, vysušené MgSO₄, prefiltrované a odparené. Zvyšok bol čistený veľmi rýchlou stĺpcovou chromatografiou (CH2CI2 : MeOH = 100 : 4), aby poskytol zlúčeninu CLXXII (16 mg, výťažok 14 %) ako bielu pevnú látku, teplota topenia 267 - 270 °C, MS (ES): (M+H)⁺ = 337,3, (M-H)‘ = 335,3.

Príklad 67

Krok P:

I ’

Odplynená zmes zlúčeniny CLXXI (105 mg, 0,298 mmol), Zn(CN)2 (72 mg, 0,595 mmol), {adukt dichlór[1,ľ-bis(dlfenylfosfino)ferocén]paládium(ll) dichlórmetánu} (98 mg, 0,12 mmol) a zinkového prášku (24 mg, 0,36 mmol) v 1-metyl-2-pyrolidinóne (3 ml) bola zahrievaná 48 hodín pri teplote 150 °C. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu, zriedená etylacetátom, prefiltrované cez celitovú priehradku a premytá etylacetátom. Filtrát bol premytý 2N NH₄OH, soľankou, vysušený MgSO₄, prefiltrovaný a odparený. Zvyšok bol

120 čistený veľmi rýchlou stĺpcovou chromatografiou (EtAOc : hexán : AcCN = 7 : 20 : 3), aby poskytol zlúčeninu CLXXIII (28 mg, výťažok 27 %) ako svetložltú pevnú látku. Teplota topenia 132,2 - 134,7 °C, MS (ES): (M+H)⁺ = 344,3, (M-H)* = 342,3.

Príklad 68

NaCN, DMF (68%)

DIBAL, CH₂CI₂-50 °C (70%)

Krok A:

Do roztoku zlúčeniny CLXIX (694 mg, 2,355 mmol) v bezvodom DMF (15 ml) sa pridal NaCN (258 mg, 5,0 mmol). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola prefiltrovaná cez celitovú priehradku a premytá CH2CI2. Do filtrátu sa pridalo 100 ml H2O a zmes bola extrahovaná CH2CI2 (3 x 150 ml). Zhromaždené organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom NaHCO3, soľankou, vysušené MgSO₄, prefiltrované a odparené. Zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (CH2CI2: MeOH = 100 : 4), aby poskytol zlúčeninu CLXXIV (520 mg, výťažok 68 %).

Krok B:

121

Do zamiešaného roztoku zlúčeniny CLXXIV (518 mg, 1,61 mmol) v bezvodom CH2CI2 (20 ml) pri teplote -78 °C bol pomaly pridaný DIBAL (1M v CH₂CI₂, 2,0 ml, 2,0 mmol). Po 3 hod pri teplote -50 °C sa pridala ďalšia dávka 1M (2,6 ml, 2,6 mmol). Reakčná zmes bola miešaná 2 hod pri teplote -50 °C. Reakcia bola prudko ochladená 1N HCl (20 ml) a extrahovaná etylacetátom (3 x 150 ml). Zhromaždené organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, soľankou, vysušené MgSO₄, prefiltrované a odparené. Zvyšok bol kryštalizovaný v malom objeme éteru, aby poskytol zlúčeninu CLXXV (364 mg, výťažok 70 %) ako biely kryštál (70 %).

Krok C:

Roztok zlúčeniny CLXXV (165 mg, 0,5 mmol), CH(OEt)₃ (5 ml, 29,5 mmol) a monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (245 mg, 1,29 mmol) bol miešaný 18 hod pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola neutralizovaná 1N NaOH a extrahovaná etylaceátom. Organická vrstva bola premytá soľankou, vysušená MgSO₄, prefiltrovaná a odparená vo vákuu. Zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (EtOAc : hexán = 2:1), aby poskytol zlúčeninu CLXXVI (131 mg, výťažok 66 %).

Krok D:

Do zamiešaného roztoku zlúčeniny CLXXVI (130 mg, 0,326 mmol) v TFA (2,5 ml) /TFAA (0,08 ml) pri teplote 0 °C bol po kvapkách pridaný BH₃.Me2S (10,0 - 10,2 M, 150 μΙ, 1,515 mmól). Po 2 hod miešania pri izbovej teplote bola po kvapkách pridaná ďalšia dávka BH₃.Me₂S (10,0 - 10,2 M, 120 μΙ, 1,21 mmol). Po ďalších 2 hod miešania pri izbovej teplote bolo rozpúšťadlo TFA odstránené vo vákuu. Zvyšok bol neutralizovaný 1N NaOH a extrahovaný etylacetátom (3 x 50 ml). Zhromaždené organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, soľankou, vysušené MgSO₄, prefiltrované a odparené. Zvyšok bol rozpustený v 3 ml 4N HCl v dioxáne a 3 ml MeOH. Zmes bola miešaná 2 hod pri izbovej teplote, aby došlo k hydrolýze

122 vytvoreného B(OOCCF₃)3. Následne bola zmes odparená a extrahovaná etylaceátom (3 x 50 ml). Zhromaždené organické vrstvy boli premyté 1N NaOH, soľankou, vysušené MgSO₄, prefiltrované a odparené. Zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (CH2CI2: MeOH = 100 : 4), aby poskytol zlúčeninu CLXXVII (64 mg, výťažok 55 %), teplota topenia 265 - 267 °C, MS (ES) : (M+H)⁺ = 355,3, (M-H)‘ = 353,3.

Príklady 101,111,112a113 boli pripravené spôsobom opísaným v príklade 4.

Príklad 110

CLXXX

123

Krok A:

0,37 ml bezvodého acetonitrilu bolo rozpustených v 10 ml bezvodého THF a ochladené na -78 °C. Bol pridaný roztok 4,0 ml 2M lítiumdiizopropylamidu v zmesi heptánu/THF/etylbenzénu. Zmes sa nechala miešať 20 min pri teplote -78 °C. V jednej dávke sa pridal aromatický medziprodukt IX (500 mg). Zmes bola miešaná ďalšiu 1 hodinu pri teplote -78 °C a prudko ochladená nasýteným vodným chloridom amónnym. Rozdelenie medzi EtOAc/vodu, vysušenie síranom horečnatým a odparenie poskytli hnedý olej. Čistenie veľmi rýchlou chromatografiou (60 % EtOAc/hexán, silikagél) poskytlo 400 mg zlúčeniny CLXXVIII ako žltú pevnú látku (výťažok 70 %).

Krok B:

820 mg nitrilu CLXXVIII bolo rozpustených v 6 ml dichlórmetánu a ochladených na -78 °C. Bolo pridaných 7,3 ml (3 ekvivalenty) 1M roztoku hydridu diizobutylhlinitého v dichlórmetáne. Zmes bola zahrievaná 2 hodiny na 30 °C. Zmes bola prudko ochladená 3N HCI a extrahovaná EtOAc. Vysušenie síranom sodným a odparenie poskytli žltý olej, ktorý po veľmi rýchlej chromatografii (60 % EtOAc/hexán, silikagél) poskytol aldehyd CLXXIX (605 mg, výťažok 73 %).

Krok C:

V banke bolo zmiešaných 240 mg aldehydu CLXXIX, 0,061 ml cyklopropylamínu (1,2 ekvivalenty), 314 mg triacetoxybórhydridu sodného (2,0 ekvivalenty) a 0,042 ml (1,0 ekvivalent) kyseliny octovej a miešané 1 hodinu pri teplote 25 °C. Zmes bola rozdelená medzi EtOAc/nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného, vysušená síranom horečnatým a odparená. Veľmi rýchla chromatografia (10 % metanol/dichlórmetán, silikagél) poskytla 145 mg zlúčeniny CLXXX ako žltú pevnú látku (výťažok 53 %).

124

Príklady 104 - 106, 108 - 109 a 199 - 120 boli pripravené spôsobom opísaným v príklade 110.

Príklad 122

(MeO)₃CH

MeOH

Et₃SiH

TFA,CH₂C1₂

HCl

MeOH

Krok A:

Aldehyd CLXXXI (83 mg), trimetylortomravčan (1 ml) a hydrát kyseliny ptoluénsulfónovej (91 mg, 2 ekvivalenty) boli rozpustené v 2 ml metanolu a 2 hod refluxované. Roztok bol ochladený a odparený do žltého oleja. Čistenie veľmi

125 rýchlou chromatografiou (20 % EtOAc/hexán, silikagél) poskytlo acetal CLXXXII ako číry olej (87 mg, výťažok 93 %).

Krok B:

Zlúčenina CLXXXII bola rozpustená v 1 ml dichlórmetánu. Bol pridaný 1 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,393 ml trietylsilánu (10 ekvivalentov). Roztok bol 1 hodinu miešaný pri teplote 25 °C, potom sa odparil na žltý olej. Čistenie preparatívnou TLC (20 % EtOAc/hexán, silikagél) poskytlo zlúčeninu CLXXXIII ako číry olej (29 mg, výťažok 33 %).

Krok C:

Zlúčenina CLXXXIII (29 mg) bola rozpustená v 2 ml metanolu. Bolo pridaných 0,5 ml koncentrovanej HCl. Roztok bol zahrievaný hodinu do refluxu a potom ochladený. Bol rozdelený medzi EtOAc/nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného, raz premytý vodou, vysušený síranom horečnatým a odparil sa do hnedého oleja. Čistenie preparatívnou TLC (10 % metanol/dichlórmetán, silikagél) poskytlo 12 mg zlúčeniny CLXXXIIIa ako hnedú pevnú látku (výťažok 43 %).

Príklady 107 a 118 boli pripravené spôsobom opísaným v príklade 122.

Príklady 124, 126, 127 - 130 a 135 boli pripravené spôsobom opísaným v príklade 30.

Príklad 123 bol pripravený spôsobom opísaným v príklade 28.

Príklad 115

125

k₂co₃.dmf

HCl

MeOH

Krok A:

Zlúčeniny CLXXXIV (75 mg), uhličitan draselný (249 mg, 10 ekvivalentov) a pyrazol (122 mg, 10 ekvivalentov) boli rozpustené v 1 ml bezvodého DMF a zahrievané 18 hodín pri teplote 100 °C. Zmes bola ochladená, rozdelená medzi Et/OAc/vodu, raz premytá vo vode a vysušená síranom horečnatým. Čistenie preparatívnou TLC (30 % EtOAC/hexán, silikagél) poskytlo zlúčeninu CLXXXV ako žltý olej (36 mg, výťažok 51 %).

Krok B:

Zlúčenina CLXXXV (36 mg) bola rozpustená v 2 ml metanolu. Bol pridaný 1 ml koncentrovanej HCl, roztok bol zahrievaný 1 hodinu do refluxu a potom ochladený. Bol rozdelený medzi EtOAC/nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, raz premytý vodou, vysušený síranom horečnatým a odparený na žltý olej. Čistenie preparatívnou TLC (5 % metanol/dichlórmetán, silikagél) poskytlo 23 mg zlúčeniny CLXXXVI ako bielu

127 pevnú látku (výťažok 66 %).

Príklady 114 a 116 boli pripravené spôsobom opísaným v príklade 115.

Príklady 125, 131, 144 a 145 boli pripravené spôsobom opísaným v príklade 28.

Príklad 146

HOCH₂CH₂OH

--►

TsOH

mg aldehydu CLXXIX, 0,145 ml etylénglykolu (10 ekvivalentov) a 25 mg hydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (0,5 ekvivalentov) bolo rozpustených v 1,5 ml benzénu. Roztok bol zahrievaný 30 min do refluxu a potom ochladený. Bol rozdelený medzi EtOAc/nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a raz premytý vodou. Objem organickej fázy bol zredukovaný rotačnou evaporáciou. Výsledná biela zrazenina bola prefiltrovaná a premytá vodou a toluénom, aby sa získala čistá zlúčenina CLXXXVII (70 mg, výťažok 73 %).

Pomocou chirálnych kolón bola uskutočnená chirálna HPLC separácia, ktorá poskytla enantioméry (R) a (S) vo viac ako 99 % príkladov.

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené vyššie opísanými spôsobmi.

128

Tabuľka 1*

Pr. č.	R^D	R²	R³	R^y	Hmôt. spekt.	Teplota topenia [°C]
1	H	(6-metylpyrid-2-yl)metyl	F	H
2	H	cyklopropylacetylenyl	F	H
3	H	n-propyl	F	H
4	H	n-butyl	F	H
5	H	4-fluórfenylmetyl	F	H
6	H	2-pyridylmetyl	F	H
7	H	i-propyl	F	H
8	H	3-pyridylmetyl	F	H
9	H	4-pyridylmetyl	F	H
10	H	3-propinyl	F	H
11	H	2-pyridyletinyl	F	H
12	H	2-(2-pyridyl)etyl	F	H
13	3-CI	n-propyl	F	H
14	H	3-propenyl	F	H		!
15	H	2-cyklopropyletyl	F	H
16	H	etinyl	F	H
17	H	2-etoxyetyl	F	H
17a	H	2-chlóretyl	F	H
18	H	n-butyl	Cl	H		245-248
19	H	2-pyridylmetyl	Cl	H		270-275
20	H	2-cyklopropyletyl	Cl	H		220-222

129

21	H	cyklopropylacetylenyl	Cl	H	247-250
22	H	N-cyklopropylaminometyl	Cl	H	230-235
23	H	hydroxymetyl	Cl	H	270-275
24	H	2-pyridylmetyl	Cl	ch₃	166-168
25	H	2-cyklopropyletyl	Cl	ch₃	150-152
27	H	n-propoxymetyl	Cl	H	162-165
28	H	i-propoxymetyl	Cl	H	185-190
29	H	metoxyetyl	Cl	H	268-271
29a	H	diizopropoxymetyl	Cl	H
30	H	i-propylaminometyl	Cl	H	235-240
31	H	N-metyl-i-propylaminometyl	Cl	H	105-110
32	H	cyklopropylaminometyl	Cl	H	242-245
33	H	n-propylaminometyl	Cl	H	243-245
34	H	cyklobutylaminometyl	Cl	H	250-254
35	H	i-butylaminometyl	Cl	H	210-215
36	H	i-propoxymetyl	Cl	H	195-197
37	H	n-butyl	CN	H
38	H	i-propoxymetyl	CN	H
39	H	cyklopropyltiometyl	Cl	H
39a	H	cyklopropylsulfoxymetyl	Cl	H
40	H	i-propylsulfoxymetyl	Cl	H
41	H	terc-butylsulfoxymetyl	Cl	H
42	H	metyltiometyl	Cl	H
43	H	etyltiometyl	Cl	H	I
44	H	i-propyltiometyl	Cl	H
45	H	i-propyltiometyl	F	H
46	H	terc-butyltiometyl	Cl	H
47	H	cyklopropylmetoxymetyl	Cl	H
48	H	cyklobutoxymetyl	Cl	H
49	H	cyklobutoxymetyl	F	H
50	H	cyklopropylmetoxymetyl	F	H

130

51	3-CH₃	i-propoxymetyl	Cl	H
52	3-CH₃	n-butyl	Cl	H
53	3-CH₃	n-butyl	CN	H
60	3-CI	n-butyl	Cl	H
61	4-CI	n-butyl	Cl	H
62	H	etoxyetyl	Cl	H		240-245
100	H	alyl	F	H
101	H	2-m etyl-1-propenyl	F	H	337,1
102	H	1-propinyl	F	H
103	H	kyanometyl	F	H
104	H	2-(etylamino)etyl	F	H	356,4
105	H	2-(dimetylamino)etyl	F	H	356,4
106	H	2-(metylamino)etyl	F	H	340,3
107	H	2-etoxyetyl	F	H	355,3
108	H	2-(i-propylamino)etyl	F	H	370,4
109	H	2-(dietylamino)etyl	F	H	384,4
110	H	2-(cyklopropylamino)etyl	F	H	366,3
111	H	pentyl	F	H	353,4
112	H	i-butyl	F	H	339,4
113	H	vinyl	F	H	309,3
114	H	imidazolyletyl	F	H	379,4
115	H	pyrazolyletyl	F	H	379,3
116	H	1,2,4-triazolyletyl	F	H	378,3
117	H	i-propylaminometyl	F	H	356,4
118	H	2-(i-propoxy)etyl	F	H	369,3
119	H	2-(metyletylamino)etyl	F	H	370,4
120	H	2-(i-propylmetylamino)etyl	F	H	384,4
121	H	2-(pyrolidinyl)etyl	F	H	382,4
122	H	2-(metoxy)etyl	F	H	341,3
123	H	i-propoxymetyl	F	H	357,1
124	H	3-pentylaminometyl	F	H	384,4

131

125	H	dimetoxymetyl	F	H	357,3
126	H	i-butylaminometyl	F	H	370,4
127	H	cyklopropylmetyl aminometyl	F	H	368,3
128	H	alylaminometyl	F	H	354,3
129	H	(R)-sek-butylaminometyl	F	H	370,4
130	H	(S)-sek-butylaminometyl	F	H	370,3
131	H	dietoxymetyl	F	H	387,3
132	3-CI	propyl	F	H
133	H	butyl	F	Me	353,3
134	H	2-(i-propoxy)etyl	F	Me	383,3
135	H	i-propylaminometyl	F	Me	370,4
136	H	i-propoxymetyl	F	Me	371,1
137	H	2-etoxyetyl	F	Me	371,1
138	H	sek-butylaminometyl	F	Me	384,4
139	H	cyklopentylaminometyl	F	H	382,1
140	H	cyklobutylaminometyl	F	H	368,3
141	H	dimetylaminometyl	F	H	342,3
142	H	pyrolidinylmetyl	F	H	368,3
143	H	cyklopropylaminometyl	F	H	354,3
144	H	2-(dimetoxy)etyl	F	H	371,2
145	H	2-(dietoxy)etyl	F	H	399,3
146	H	2-(1,3-dioxolanyl)metyl	F	H	369,2
147	H	2-(metoxy)etyl	F	ch₃	357,1	¹ 1

Ak nie je uvedené inak, stereochémia je (+/-).

132

Tabuľka 1A*

Pr. č.	Ŕ³⁵	R¹	R²	teplota topenia [’C]
61a	Cl	ch₃	butyl	177-179
62a	Cl	ch₃	i-propoxymetyl
63	Cl	CN	butyl	182-185
64	Cl	CH₂OH	butyl	260-265
64a	Cl	chf₂	butyl	198-200
64b	Cl	chf₂	i-propoxymetyl	138-142
65	Cl	cf₂ch₃	n-butyl
66	F	cf₂ch₃	n-butyl
67	CN	cf₂ch₃	n-butyl
68	Cl	cf₂ch₃	etoxymetyl

* Ak nie je uvedené inak, stereochémia je (+/-).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené z racemických zmesí spôsobmi uvedenými vyššie.

133

Tabuľka 1B

Pr. č.	R^óa	R^a		R^b	teplota topenia [°C]
200	F	H	2-pyridylmetyl	H
201	F	H	butyl	H
202	Cl	H	2-pyridylmetyl	H
203	Cl	H	2-cyklopropyletyl	H
204	F	H	2-(6-metyl)pyridylmetyl	H
205	F	Me	butyl	H
206	Cl	H	i-propoxymetyl	H
207	Cl	H	i-propylaminometyl	H
208	Cl	H	cyklopropylaminometyl	H
209	Cl	Me	i-propoxymetyl	H
210	F	H	i-propoxymetyl	H
211	Cl	H	i-propylmetylaminometyl	, H
212	Cl	H	2-metoxyetyl	H
213	Cl	H	cyklobutoxymetyl	H
214	Cl	H	etoxymetyl	H
215	CN	H	i-propoxymetyl	H
216	Cl	H	i-propoxymetyl	Me

Ak nie je uvedené inak, stereochémia je (+/-).

134

Nasledujúca tabuľka obsahuje názorné príklady podľa tohto vynálezu. Každý údaj v tabuľke je určený na dosadenie do všeobecného vzorca na začiatku tabuľky. Napríklad zlúčenina v tabuľke 2 je určená na spárovanie s jedným z 1a - 11a, jedným z 1b - 4b, jedným z 1c - 4c, jedným z 1d - 5d a jedným z 1 - 60e.

Tabuľka 2

č.	R¹
1a	cf₃
2a	chf₂
3a	ch₃
4a	cyklopropyl
5a	CF₂CF₃
6a	metyl
7a	etyl
8a	propyl
9a	butyl
10a	CN
11a	hydroxymetyl

č.	_Rja
1b	H
2b	chlór
3b	fluór
4b	ch₃

135

Č.	R°
1c	3-chlór
2c	4-metyl
3c	4-chlór
4c	H

č.	R^a
1d	H
2d	metyl
3d	etyl
4d	propyl
5d	butyl

č.	R
1e	(6-metylpyrid-2-yl)metyl
2e	cyklopropylacetylenyl
3e	n-propyl
4e	n-butyl
5e	4-fluórfenylmetyl
6e	2-pyridylmetyl
7e	i-propyl
8e	3-pyridylmetyl
9e	4-pyridylmetyl ,
10e	3-propinyl
11e	2-pyridyletinyl
12e	2-(2-pyridyl)etyl
13e	n-propyl
14e	3-propenyl
15e	2-cyklopropyletyl
16e	etinyl
17e	2-etoxyetyl

136

18e	2-chlóretyl
19e	N-cyklopropylaminometyl
20e	hydroxy metyl
21e	n-propoxymetyl
22e	i-propoxymetyl
23e	metoxyetyl
24e	diizopropoxymetyl
25e	propylaminometyl
26e	N-metyl-i-propylaminometyl
27e	n-propylaminometyl
28e	cyklobutylaminometyl
29e	i-butylaminometyl
30e	cyklopropyltiometyl
31e	i-propylsulfoxymetyl
32e	terc-butylsulfoxymetyl
33e	metyltiometyl
34e	etyltiometyl
35e	i-propyltiometyl
36e	cyklopropylmetoxymetyl
37e	cyklobutoxymetyl
38e	kyanometyl
39e	2-(etylamino)etyl
40e	2-(dimetylamino)etyl
41e	2-(metylamino)etyl
42e	2-(i-propylamino)etyl
43e	2-(cyklopropylamino)etyl
44e	pentyl
45e	vinyl
46e	imidazolyletyl
47e	pyrazolyletyl
48e	1,2,4-triazolyletyl

137

49e	2-(metyletylamino)etyl
50e	2-(i-propyletylamino)etyl
51e	2-(pyrolidinyl)etyl
52e	3-pentylaminometyl
53e	dimetoxymetyl
54e	i-butylaminometyl
55e	cyklopropylmetyl aminometyl
56e	alylaminometyl
57e	(R)-sek-butylaminometyl
58e	(S)-sek-butylaminometyl
59e	1,3-dioxolanylmetyl
60e	1,3-dioxanylmetyl

Použiteľnosť

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú inhibičnú aktivitu na reverznú transkriptázu a inhibičnú účinnosť na HIV. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú inhibičnú aktivitu na reverznú transkriptázu HIV, a sú teda užitočné ako antivírusové látky na liečbu HIV infekcie a s ňou spojených chorôb. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú inhibičnú aktivitu na reverznú transkriptázu HIV a sú účinné ako inhibítory rastu HIV. Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať vírusový rast alebo infekčnosť je demonštrovaná v štandardnej ]

skúške vírusového rastu alebo infekčnosti, napr. pomocou analýzy opísanej ďalej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu sú tiež užitočné pri inhibícii HIV vo vzorke ex vivo, ktorá obsahuje HIV, alebo sa očakáva, že bude napadnutá HIV. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné teda použiť na inhibíciu HIV prítomného vo vzorke telovej tekutiny (napr. vzorka séra alebo spermií), ktorá obsahuje HIV, alebo existuje podozrenie, že obsahuje alebo bude napadnutý HIV.

138

Zlúčeniny poskytnuté týmto vynálezom sú tiež užitočné ako štandardy alebo referenčné zlúčeniny na použite v testoch alebo analýzach na stanovenie schopnosti látky inhibovať vírusovú replikáciu alebo reverznú transkriptázu HIV, napr. vo farmaceutickom výskumnom programe. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je teda možné v takýchto analýzach použiť ako kontrolné alebo referenčné zlúčeniny a ako štandardy na kontrolu akosti. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné dodávať v komerčnej súprave alebo obale na použitie ako takýto štandard alebo referenčnú zlúčeninu.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú špecificitu k reverznej transkriptáze HIV, a preto môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež užitočné ako diagnostické reagencie v diagnostických analýzach na detekciu reverznej transkriptázy HIV. Inhibicia aktivity reverznej transkriptázy v analýze (ako sú napr. analýzy tu opísané) zlúčeninou podľa tohto vynálezu by ukazovala na prítomnosť reverznej transkriptázy HIV a vírusu HIV.

Ako sa tu používa pg znamená mikrogram, ”mg znamená miligram, ”g” znamená gram, μΙ” znamená mikroliter, ml” znamená mililiter, T znamená liter, nM” znamená nanomolárny, ”μΜ” znamená mikromolárny, mM” znamená milimolárny, M” znamená molárny a ”nm” znamená nanometer. Sigma označuje Sigma-Aldrich Corp. zo St. Lous, MO.

Zlúčeniny testované v nižšie opísanej analýze sa považujú za aktívne, ak vykazujú K, <10 μΜ. Uprednostňované zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú K,< 1 μΜ. Uprednostňovanejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú Kj < 0,1 μΜ. Ešte uprednostňovanejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú Kj < 0,01 μΜ. Ešte viacej uprednostňované zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú Kí < 0,001 μΜ.

Pomocou nižšie opísanej metodiky sa zistilo, že rad zlúčenín podľa tohto vynálezu vykazuje K·, < 10 μΜ, čo potvrdzuje použiteľnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu ako účinných inhibítorov reverznej transkriptázy HIV.

139

Analýza HIV RNA

DNA plazmidy a in vitro RNA transkripcie:

Podľa Erickson-Viitanen et al., AIDS Research and Human Retroviruses, 5, 577 (1989), bol pripravený plazmid pDAB 72 obsahujúci gag aj pol sekvencie BH10 (páry báz 113-1816) klonované do PTZ 19R. Plazmid bol linearizovaný s BamHI pred generovaním in vitro RNA transkriptu pomocou súpravy Riboprobe Gemini systém II (Promega) T7 RNA polymerázou. Syntetizovaná RNA bola očistená pôsobením DNázy zbavenej RNázy (Promega), extrakciou fenol-chloroformom a precipitáciou etanolom. RNA transkripty boli rozpustené vo vode a skladované pri teplote -70 °C. Koncentrácia RNA bola stanovená na základe A₂6o·

Sondy:

Biotinylované záchytné sondy boli očistené pomocou HPLC po syntéze na DNA syntetizátore firmy Applied Biosystems (Foster City, CA) adíciou biotínu na 5' terminálny koniec oligonukleotidu, pomocou biotín-fosforamiditovej reagencie podľa Cocuzza, Tet. Lett., 30, 6287 (1989). Gag biotinylovaná záchytná sonda (5-biotín-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3') bola komplementárna k nukleotidom 889-912 z HXB2 a pol biotinylovaná záchytná sonda (5'-biotín-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3') bola komplementárna k nukleotidom 2374-2395 z HXB2. Oligonukleotidy konjugované alkalickou fosfatázou použité ako záznamové sondy boli pripravene od Syngene (San Diego, CA). Pol záznamová sonda (5' CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3') bola komplementárna k nukleotidom 2403-2425 z HXB2. Gag záznamová sonda (5' CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3') bola komplementárna k nukleotidom 950-973 z HXB2. Všetky pozície nukleotidov sú rovnaké ako v GenBank Genetic Sequence Data Bank, ako je prístupná prostredníctvom Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package (Devereau, Nucleic Acids Research, 12, 387 (1984)). Záznamové sondy boli pripravené

140 ako 0,5 μΜ dávky v 2x SSC (0,3M NaCI, 0.03M citronan sodný), 0,05M Tris s hodnotou pH = 8,8, 1 mg/ml BSA. Biotinylované záchytné sondy boli pripravené ako 100 μΜ dávky vo vode.

Platne pokryté streptavidínom:

Platne pokryté streptavidínom boli získané od DuPont Biotechnology System (Boston, MA).

Bunkové a vírusové dávky:

Bunky MT-2 a MT-4 boli udržiavané v RPMI 1640 doplnenom 5 % fetálnym telacím sérom (FCS) pre bunky MT-2 alebo 10 % FCS pre bunky MT4, 2 mM L-glutamín a 50 pg/ml gentamicín, všetko od firmy Gibco. HIV-1 RF bol rozšírený v bunkách MT-4 v rovnakom médiu. Vírusové dávky boli pripravené približne 10 dní po akútnej infekcii buniek MT-4 a uložené ako alikvotné časti pri -70 °C. Infekčné titre dávok HIV-1 (RF) boli 1 - 3 x 10⁷ jednotiek tvoriacich plak (PFU, Plauque forming units)/ml merané testovaním tvorby plakov na bunkách MT-2 (pozri ďalej). Každá použitá alikvotná časť vírusovej zásoby použitá na infekciu bola rozmrazená iba raz.

Na vyhodnotenie protivírusovej účinnosti boli bunky, ktoré boli podrobené infekcii, subkultivované jeden deň pred infekciou. V deň infekcie boli bunky znovu suspendované v množstve 5 x 10⁵ buniek/ml v RPMI 1640, 5 % FCS pre rozsiahle infekcie alebo v množstve 2 x 10⁶ buniek/ml v Dulbeccovom modifikovanom Eagles médiu s 5 % FCS na infekciu na mikrotitračných platniach. Bol pridaný vírus a kultivácia pokračovala 3 dni pri teplote 37 °C.

Analýza HIV RNA:

Bunkové lyzáty alebo čistená RNA v 3M alebo 5M GED boli zmiešané s 5M GED a záchytnou sondou do konečnej 3M koncentrácie guanidínium141 izotiokyanátu a konečnej 30 nM koncentrácie oligonukleotidu biotínu. Bola uskutočnená hybridizácia na uzatvorených platniach protkanivovej kultúry s 96 jamkami s uzatvoreným dnom v tvare U (Nunc alebo Costar) počas 16 - 20 hodín pri teplote 37 °C. RNA hybridizačná reakcia bola zriedená trojnásobne deionizovanou vodou ku konečnej 1M koncentrácii guanidínium-izotiokyanátu a alikvotné časti (150 μΙ) boli premiestnené do jamiek mikrotiračných platní pokrytých streptavidínom. Počas 2 hodín prebiehala väzba záchytnej sondy a záchytnej sondy-RNA hybridu na imobilizovaný streptavidín pri izbovej teplote, následne boli platne premyté šesť krát pufrom na premývanie platní firmy DuPont ELISA (roztok chloridu sodného pufrovaným fosfátom (PBS), 0,05 % Tween 20). Druhá hybridizácia záznamovej sondy na imobilizovaný komplex záchytnej sondy a hybridizovanej cieľovej RNA bola uskutočnená v premytej jamke pokrytej streptavidínom pridaním 120 μΙ hybridizačnej zmesi obsahujúcej 4 x SSC, 0,66 % Tritón x 100, 6,66 % deionizovaný formamid, 1 mg/ml BSA a 5 nM záznamovej sondy. Po hybridizácii počas 1 hodiny pri teplote 37 °C bola doštička znovu šesť krát premytá. Pridaním 100 μΙ 0,2 mM roztoku 4metylumbeliferylfosforečnanu (MUBP, JBL Scientific) v pufri (2,5 M dietanolamin s hodnotou pH = 8,9 (JBL Scientific), 10 mM MgCb, 5 mM dihydrátu octanu zinočnatého a 5 mM kyseliny Nhydroxyetyletyléndiamíntrioctovej) bola zabezpečená aktivita imobilizovanej alkalickej fosfatázy. Platne boli inkubované pri 37 °C. Fluorescencia pri 450 nm bola nameraná pomocou fluorimetra pre mikroplatne (Dynatck) excitovaného pri 465 nm.

• ' I

Vyhodnotenie zlúčeniny v bunkách MT-2 infikovaných HIV-1 na základe mikroplatní:

Hodnotené zlúčeniny boli rozpustené v DMSO a zriedené v kultivačnom médiu na dvojnásobok najvyššej koncentrácie, ktorá môže byť testovaná, a maximálnu koncentráciu DMSO 2 %. Ďalšie trojdielne, po sebe nasledujúce riedenie zlúčeniny v kultivačnom médiu bolo uskutočnené priamo na mikrotitračných platniach s dnom v tvare U (Nunc). Po zriedení zlúčeniny boli

142 pridané bunky MT-2 (50 μΙ) do konečnej koncentrácie 5 x 10⁵ na ml (1 x 10⁵ na jamku). Bunky boli inkubované so zlúčeninami v CO₂ inkubátore počas 30 minút pri teplote 37 °C. Na vyhodnotenie protivírusovej účinnosti bolo do kultivačných jamiek obsahujúcich bunky a roztoky testovaných zlúčenín pridané vhodné riedenie (50 μΙ) vírusovej dávky HIV-1 (RF). Konečný objem v každej jamke bol 200 μΙ. Na každej platni bolo osem jamiek ponechaných neinfikovaných, pričom namiesto vírusu sa pridalo 50 μΙ média, a osem jamiek bolo infikovaných za absencie akejkoľvek protivírusovej zlúčeniny. Na vyhodnotenie toxicity zlúčenín boli paralelne kultivované platne bez vírusovej infekcie.

Po 3 dňoch kultivácie pri teplote 37 °C vo vlhkej komore vo vnútri CO₂inkubátora bolo z platní infikovaných HIV odstránené všetko okrem 25 μΙ média/jamka. K bunkám a ostávajúcemu médiu v každej jamke bolo pridaných 37 μΙ 5M GED obsahujúce biotinylovanú záchytnú sondu do konečnej koncentrácie 3M GED a 30 nM záchytnej sondy. V rovnakej jamke mikroplatne použitej pre vírusovú kultúru bola uskutočnená hybridizácia záchytnej sondy k HIV RNA v bunkovom lyzáte uzatvorením platne strojom na uzatváranie platní (Costar) a inkubáciou počas 16-20 hod v inkubátore pri teplote 37 °C. Následne bola do každej jamky pridaná destilovaná voda na trojnásobné zriedenie hybridizačnej reakcie a 150 μΙ tejto zriedenej zmesi bolo premiestnených na mikrotitračnú platňu pokrytú streptavidínom. HIV RNA bola kvantitatívne stanovená, ako je opísané vyššie. Ku každej mikrotitračnej platni sa zhotovila štandardná krivka, ktorá sa pripravila pridaním známych množstiev pDAB 72 RNA transkriptu in vitro do jamiek obsahujúcich lyzované neinfikované bunky, aby sa určilo množstvo vírusovej RNA vytvorenej počas infekcie.

S cieľom štandardizovať vírusové inokulum použité na hodnotenie zlúčenín na protivírusovú aktivitu sa zvolilo také riedenie vírusu, ktoré malo za následok hodnotu IC₉₀ (koncentrácia zlúčeniny potrebná na zníženie hladiny HIV RNA o 90 %) pre dideoxycytidín (ddC) 0,2 μς/ιτιΙ. Hodnoty IC₉₀ iných

143 protivírusových zlúčenín, viacej aj menej účinných ako ddC, boli reprodukovateľné pomocou niekoľkých dávok HIV-1 (RF) pri dodržaní tohto postupu. Táto koncentrácia vírusu zodpovedala ~ 3 x 10⁵ PFU (merané testovaním tvorby plaku na bunkách MT-2) na testovaciu jamku a typicky tvorila 75 % maximálnej hladiny vírusovej RNA dosiahnuteľnej v akomkoľvek vírusovom inokulu. Pri testovaní HIV RNA boli hodnoty IC90 určené z percenta redukcie čistého signálu (signál zo vzoriek infikovaných buniek mínus signál zo vzoriek neinfikovaných buniek) v analýze RNA vzhľadom na čistý signál z infikovaných neliečených buniek na rovnakej kultivačnej platni (priemer z ôsmich jamiek). Platný priebeh jednotlivých testov infekčnosti a RNA analýzy bol posudzovaný podľa troch kritérií. Požadovalo sa, aby vírusová infekcia mala za následok signál RNA analýzy rovný alebo väčší ako signál generovaný z 2 ng pDAB 72 transkriptu RNA in vitro. ICgo pre ddC, určená v každom testovacom behu, by mala byf medzi 0,1 a 0,3 pg/ml. A konečná úroveň hladiny vírusovej RNA vytvorená účinným inhibítorom reverznej transkriptázy by mala byť menšia ako 10 % úrovne dosiahnutej neinhibovanou infekciou. Zlúčenina bola považovaná za aktívnu, ak jej IC90 bola nižšia ako 20 μΜ.

Pri testoch protiví rusovej účinnosti bola všetka manipulácia v mikrotitračných platniach, ktorá nasledovala po počiatočnom pridaní 2x koncentrovaného roztoku zlúčeniny do jedného radu jamôk, uskutočňovaná pomocou Perkín Elmer/Cetus ProPette.

Proteínová väzba a rezistencia mutantov

S cieľom charakterizovať NNRTI zlúčeniny pokiaľ ide o ich klinický účinný potenciál sa skúmal účinok plazmatických proteínov na protivírusovú účinnosť a merania protivírusovej účinnosti voči štandardným typom a mutantným variáciám HIV, ktoré vnášajú zmeny aminokyselín v známom mieste väzby pre NNRTI zlúčeniny. Logická úvaha pre túto testovaciu stratégiu má dva kroky:

144

1. Veľa liečiv sa rozsiahlo viaže na plazmatické proteíny. Aj keď väzbová afinita je pri väčšine liečiv na hlavné zložky ľudskej plazmy, menovite ľudský sérový albumín (HSA) alebo alfa-1 -kyslý glykoproteín (AAG), nízka, tieto hlavné zložky sú vo vysokej koncentrácii prítomné v krvi. Iba voľné alebo neviazané liečivo je schopné prestúpiť membránu infikovanej bunky, aby interagovalo s cieľovým miestom (t. j. reverznou transkriptázou HIV-1, RT HIV-1). Účinok pridaného HSA+AAG na protivírusovú účinnosť na tkanivovej kultúre teda bližšie odráža účinnosť danej zlúčeniny v klinickom uskutočnení. Koncentrácia zlúčeniny potrebná na 90 % inhibíciu replikácie vírusu, ako sa meria v citlivom detekčnom spôsobe založenom na vírusovej RNA, sa označí ako IC₉₀. Potom sa pri známej hodnote IC₉₀ pre testované zlúčeniny spočítal násobok vzrastu v prítomnosti alebo po pridaní hladín HSA a AAG, ktoré odrážajú in vivo koncentrácie (45 mg/ml HSA, 1 mg/ml AAG). Čím nižší je násobok vzrastu, tým vyššia bude schopnosť interakcie zlúčeniny s cieľovým miestom.

2. Kombinácia vysokej rýchlosti replikácie vírusu v infikovanom jedincovi a slabá presnosť vírusovej RT má za následok tvorbu kvázi-druhov alebo zmesí druhov HIV v infikovanom jedincovi. Takéto druhy zahŕňajú väčšinu druhov štandardného typu, ale tiež mutantných variantov HIV a podiel daného mutanta bude odrážať jeho relatívna zdatnosť a rýchlosť replikácie. Pretože mutantné varianty vrátane mutantov so zmenami v sekvencii aminokyselín vírusovej RT pravdepodobne existujú už skôr v kvázi-druhoch u infikovaného jedinca, bude celková účinnosť pozorovaná v klinickom uskutočnení odrážať schopnosť liečiv inhibovať nielen štandardné typy HIV-1, ale tiež mutantné varianty. Vytvorili sme preto na známom genetickom pozadí mutantné varianty HIV-1, ktoré vnášajú substitúcie aminokyselín v pozíciách, o ktorých sa uvažuje, že budú zapojené do väzby NNRTI, a zmerali schopnosť testovaných zlúčenín inhibovať replikáciu týchto mutantných vírusov. Koncentrácia zlúčeniny potrebná na 90 % inhibíciu replikácie vírusu, meraná v citlivom detekčnom spôsobe založenom na vírusovej RNA, sa značí ICgo- Je žiaduce získať zlúčeninu, ktorá má vysokú aktivitu voči rôznym mutantom.

145

Dávkovanie a prípravky

Protivírusové zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné podať ako liečbu vírusových infekcií pomocou ľubovoľného prostriedku, ktorý vytvára kontakt aktívnej látky s miestom pôsobenia' látky, t. j. vírusovou reverznou transkriptázou v tele cicavca. Je možné ich podať pomocou ľubovoľných konvenčných prostriedkov dostupných na použitie v spojení s liečivami, a to buď ako samostatné terapeutické látky alebo v kombinácii s terapeutickými látkami. Je možné ich podať samostatne, ale prednostne sa podávajú spoločne s farmaceutickou nosnou látkou vybranou na základe zvoleného spôsobu podania a štandardnej farmaceutickej praxe.

Podaná látka sa samozrejme bude líšiť v závislosti od známych faktorov, ako sú napr. farmakodynamické charakteristiky konkrétnej látky a režim a spôsob ich podania, vek, zdravotný stav a hmotnosť užívajúceho, povaha a rozsah príznakov, druh súbežnej liečby, frekvencia liečby a požadovaný účinok. Je možné očakávať, že denná dávka aktívnej zložky bude asi 0,001 až asi 1000 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti s tým, že uprednostňovaná dávka je asi 0,1 až asi 30 mg/kg.

Dávkové formy prostriedkov vhodné na podanie obsahujú od asi 1 mg do asi 100 mg aktívnej zložky na jednotku. V týchto farmaceutických prostriedkoch bude aktívna zložka bežne prítomná v množstve asi 0,5 - 95 % hmotnosti podľa celovej hmotnosti prostriedku. Aktívnu zložku je možné podať orálne v pevných dávkových formách, ako sú napr. kapsuly, tablety alebo prášky, alebo· v kvapalných dávkových formách, ako sú napr. tinktúry, sirupy a suspenzie. Je možné ju tiež podať parenterálne, v sterilných kvapalných dávkových formách.

Želatínové kapsuly obsahujú aktívnu zložku a práškové nosné látky, ako je napr. laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearan horečnatý, kyselina stearová a pod. Podobné riedidlá je možné použiť na výrobu lisovaných tabliet. Tablety aj kapsuly je možné vyrábať ako produkty s predĺženým uvoľňovaním, aby sa

146 umožnilo súvislé uvoľňovanie liečiva v priebehu hodín. Lisované tablety môžu byť potiahnuté cukrom alebo filmom, aby sa zatienila nepríjemná chuť a aby bola tableta chránená pred atmosférou, alebo môžu byť potiahnuté entericky s cieľom selektívneho rozpadu v gastrointestinálnom trakte. Kvapalné dávkové formy na orálne podanie môžu obsahovať farbivá a ochucujúce látky, aby ich pacient lepšie prijal.

Pre parenterálne roztoky sú všeobecne najvhodnejšie nosné látky voda, vhodný olej, roztok chloridu sodného, vodný roztok dextrózy (glukóza) a príbuzné cukorné roztoky a glykoly, ako napr. propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky na parenterálne podanie prednostne obsahujú vo vode rozpustnú soľ aktívnej zložky, vhodné stabilizátory a ak je to nevyhnutné, pufrové substancie. Vhodnými stabilizátormi sú antioxidačné činidlá, ako napr. disiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, buď samotné alebo v kombinácii. Tiež sa používa kyselina citrónová a jej soli a sodná soľ EDTA. Navyše môžu parenterálne roztoky obsahovať konzervovadlá, ako napr. benzalkóniumchlorid, metyl- alebo propylparabén a chlórbutanol. Vhodné farmaceutické nosné látky sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, supra, čo je štandardný referenčný text v tomto odbore.

Užitočné farmaceutické dávkové formy na podanie zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné uviesť takto:

Kapsuly

Prípravok vo forme kapsuly podľa tohto vynálezu je možné pripraviť tak, že sa každá štandardná tvrdá dvojdielna želatínová kapsula naplní 100 mg aktívnej zložky v prášku, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearanu horečnatého.

Mäkké želatínové kapsuly

Prípravok vo forme mäkkej želatínovej kapsuly podľa tohto vynálezu je

147 možné pripraviť takto. Zmes aktívnej zložky v stráviteľnom oleji, ako napr. sójový olej, olej zo semien bavlníka alebo olivový olej, je možné pripraviť a vstreknúť pomocou piestového objemového čerpadla do želatíny, aby sa vytvorili mäkké želatínové kapsuly obsahujúce 100 mg aktívnej zložky. Kapsuly by následne mali byť premyté a vysušené.

Tablety

Prípravok vo forme tablety podľa tohto vynálezu je možné pripraviť konvenčnými spôsobmi tak, že dávkovú jednotku tvorí 100 mg aktívnej zložky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 miligramov stearanu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. S cieľom zlepšiť chuť alebo oneskoriť absorpciu je možné použiť vhodné obaly.

Suspenzie

Prípravok vo forme vodnej suspenzie na orálne podanie je možné pripraviť tak, že každých 5 ml obsahuje 25 mg jemne rozdelenej aktívnej zložky, 200 mg nátriumkarboxymetylcelulózy, 5 mg benzoanu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu (U.S.P.) a 0,025 mg vanilínu.

Injekcie

Parenterálny prípravok vhodný na podanie pomocou injekcie je možné pripraviť zamiešaním 1,5 % hmotnosti aktívnej zložky v 10 % objemu propylénglykolu a vody. Roztok sa sterilizuje bežne používanými spôsobmi.

Kombinované podanie terapeutických látok

Tento vynález poskytuje spôsob liečby infekcie HIV, ktorý obsahuje kombinované podanie hostiteľovi v prípade potreby terapeuticky účinného množstva:

(a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (b) aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z

148 inhibítorov reverznej transkriptázy HIV a inhibítorov proteázy HIV v jednom alebo viacerých sterilných obaloch.

Každá zložka terapeutickej látky pri tomto kombinovanom spôsobe (t.j. zložka (a) a (b) vymedzená vyššie) môže byť podaná nezávisle v ľubovoľnej samostatnej dávkovej forme, ako napr. formy opísané vyššie, a je možno ju podať rôznymi spôsobmi, ako je opísané vyššie. V nasledujúcom opise sa zložka (b) chápe tak, že predstavuje jednu alebo viacej látok, ako bolo opísané skôr. Každá jednotlivá terapeutická látka obsahujúca zložku (b) môže byť tiež podaná nezávisle v ľubovoľnej samostatnej dávkovej forme, ako napr. formy opísanej vyššie, a je možné ju podať rôznymi spôsobmi, ako je opísané vyššie.

Pri kombinovanom spôsobe podľa tohto vynálezu môže byť zložka (a) a ľubovoľná jedna alebo viacej látok obsahujúcich zložku (b) umiestnených spoločne v jednej dávkovej jednotke (t.j. zmiešané spoločne v jednej kapsule, tablete, prášku alebo tekutine atď.) ako kombinovaný produkt. Keď nie sú zložky (a) a (b) umiestnené spolu v jednej dávkovej jednotke, je možné zložku (a) podať v rovnakom čase ako zložku (b) alebo v ľubovoľnom poradí, napr. je možné podať ako prvú zložku (a) podľa tohto vynálezu a potom podať zložku (b) alebo môžu byť podané v obrátenom poradí. Ak zložka (b) obsahuje viacej ako jednu látku, napr. jeden inhibítor RT a jeden inhibítor proteázy, je možné tieto látky podať spoločne alebo v ľubovoľnom poradí. Ak sa nepodávajú súčasne, potom prednostne medzi podaním zložky (a) a (b) má byť menej ako asi jedna hodina. Spôsob podania zložky (a) a (b) je prednostne orálne. Termíny orálna látka, orálny inhibítor, orálna zlúčenina a pod., ako sa tu používajú, označujú zlúčeniny, ktoré je možné podať orálne. Aj keď sa uprednostňuje, aby zložka (a) aj zložka (b) boli podané rovnakým spôsobom (t.j. napr. obe orálne) alebo v rovnakej dávkovej forme, je možné ich podať, ak je to vyžadované, rôznymi spôsobmi alebo v rôznych dávkových formách (napr. jednu zložku kombinovaného spôsobu je možné podať orálne a druhú zložku je možné podať vnútrožilovo).

149

Ako ocenia lekári odborníci, dávkovanie kombinovanej liečby podľa vynálezu sa môže líšiť v závislosti od rôznych faktorov, ako sú napr. farmakodynamické charakteristiky konkrétnej látky a režim a spôsob jej podania, vek, zdravia a hmotnosť príjemcu, povaha a rozsah príznakov, druh súbežnej liečby, frekvencia liečby a požadovaný účinok, ako je opísané vyššie.

Lekár odborník ľahko zistí správne dávkovanie zložiek (a) a (b) kombinovaného spôsobu podľa tohto vynálezu na základe tohto opisu. Podľa všeobecného návodu typicky denná dávka môže byť asi 100 miligramov až asi 1,5 gramu každej zložky. Ak zložka (b) predstavuje viacej ako jednu zlúčeninu, potom môže denná dávka tvoriť asi 100 miligramov až asi 1,5 gramu každej látky zložky (b). Podľa všeobecného návodu ak sa zlúčeniny zložky (a) a zložky (b) podávajú v kombinácii, je možné množstvo dávky každej látky znížiť o zhruba 70 - 80 % v pomere k bežnej dávke zložky, keď sa podáva samostatne ako jediná látka na liečbu infekcie HIV, so zreteľom na synergický vplyv kombinácie.

Kombinované produkty podľa tohto vynálezu je možné vyrobiť tak, že aj keď sú aktívne zložky umiestnené spolu do jednej dávky jednotky, je fyzický kontakt medzi aktívnymi zložkami minimalizovaný. S cieľom minimalizovať kontakt, je možné, napr. pri orálne podávanom produkte, jednu aktívnu zložku entericky potiahnuť. Pomocou enterického poťahu jednej z aktívnych zložiek je možné nielen minimalizovať kontakt medzi zlúčenými aktívnymi zložkami, ale tiež je možné regulovať uvoľňovanie jednej z týchto zložiek v gastrointestinálnom trakte tak, že jedna z týchto zíožiek sa neuvoľní v žalúdku, ale namiesto toho sa uvoľní v črevách. Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu, kde sa požaduje orálne podanie, poskytuje kombinovaný produkt, v ktorom je jedna z aktívnych zložiek potiahnutá materiálom predĺženého uvoľňovania, ktorý spôsobuje predĺžené uvoľňovanie v celom gastrointestinálnom trakte a tiež slúži na minimalizáciu fyzického kontaktu medzi kombinovanými aktívnymi zložkami. Okrem toho môže byť zložka predĺženého uvoľňovania navyše entericky potiahnutá, takže k uvoľňovaniu tejto zložky dochádza iba v čreve. Ešte ďalší

150 prístup zahŕňa formuláciu kombinovaného produktu, v ktorom je s cieľom väčšieho oddelenia aktívnych zložiek jedna zložka potiahnutá polymérom predĺženého alebo črevného uvoľňovania a druhá zložka je tiež obalená polymérom, ako je napr. hydroxypropylmetylcelulóza s nízkym stupňom viskozity alebo iné vhodné materiály známe v odbore. Obalenie polymérom slúži na vytvorenie ďalšej prekážky interakcie s druhou zložkou. V každom prípravku, kde je zamedzené kontaktu medzi zložkami (a) a (b) prostredníctvom obalu alebo nejakého iného materiálu, je tiež možné zamedziť kontaktu medzi jednotlivými látkami zložky(b).

Dávkové formy kombinovaných produktov podľa tohto vynálezu, v ktorých je jedna aktívna zložka entericky potiahnutá, môžu byť v takej forme tabliet, že entericky potiahnutá zložka a ďalšia aktívna zložka sú zmiešané spolu a potom sa lisujú do tablety, alebo takej, že entericky obalená zložka sa lisuje do jednej vrstvy tablety a ďalšia aktívna zložka sa lisuje do ďalšej vrstvy. Prípadne môže byť s cieľom ďalšieho oddelenia dvoch vrstiev prítomná jedna alebo viacero placebo vrstiev tak, že placebo vrstva sa nachádza medzi vrstvami aktívnych zložiek. Dávkové formy podľa tohto vynálezu môžu mať navyše formu kapsúl, v ktorých je jedna aktívna zložka zlisovaná do tablety, alebo formu množstva mikrotabliet, častíc, granúl alebo ’’ηοη-perils” liekov, ktoré sú následne entericky potiahnuté. Tieto entericky potiahnuté mikrotablety, častice, granuly alebo ’’ηοη-perils” lieky sú následne umiestnené do kapsuly alebo stlačené do kapsuly pri súčasnej granulácii druhej aktívnej zložky.

Tieto, rovnako ako ďalšie spôsoby minimalizácie kontaktu medzi zložkami kombinovaných produktov podľa tohto vynálezu, či sa podávajú v jednej dávkovej jednotke alebo sa podávajú v oddelených dávkach, ale v rovnaký čas alebo súčasne rovnakým spôsobom, budú odborníkom ľahko zrejmé na základe tohto opisu.

V rozsahu tohto vynálezu sú tiež farmaceutické súpravy užitočné na liečbu infekcie HIV, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo

151 farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu zložky (a) a jednu alebo viacej zlúčenín zložky (b) v jednom alebo viacerých sterilných obaloch. Sterilizáciu obalu je možné uskutočniť pomocou konvenčnej sterilizačnej metodiky, ktorá je odborníkom dobre známa. Zložka (a) a zložka (b) sa môžu nachádzať v rovnakom sterilnom obale alebo v oddelených sterilných obaloch. Sterilné obaly materiálov môžu podľa potreby obsahovať oddelené obaly alebo jeden alebo viacero obalov s viacerými časticami. Zložka (a) a zložka (b) sa môžu nachádzať oddelene alebo môžu byť fyzicky spojené do jednej dávkovej formy alebo jednotky, ako je opísané vyššie. Ako bude odborníkovi ľahko zrejmé, takéto súpravy môžu ďalej podľa potreby obsahovať jednu alebo viacero rôznych konvenčných zložiek farmaceutických súprav, ako napr. jednu alebo viacero farmaceutický prijateľných nosných látok, dodatočné ampulky na zmiešanie zložiek atď. V súprave môžu byť tiež zahrnuté inštrukcie, buď ako vložky alebo štítky označujúce množstvo zložiek na podanie, návody na podanie a/alebo ako návody na zmiešanie zložiek.

Ako ocenia odborníci, v svetle vyššie uvedeného vysvetlenia je možné uskutočniť mnohé modifikácie a obmeny tohto vynálezu. Je teda potrené chápať, že vynález je možné uplatniť aj inak, ako je tu špecifikované, v rozsahu pripojených nárokov.

Claims

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

alebo jej stereoizomérna forma alebo zmes stereoizomérnych foriem alebo jej farmaceutický prijateľná forma soli, kde:

A predstavuje cyklický kruh, ktorý sa vyberá z:

P predstavuje atóm kyslíka alebo síry;

R^b pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, CI, Br, I, skupinu -CN, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkinyl, Cm alkyl-O- alebo Cm alkyl-ΝΗ-, NH₂;

R^c pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, Cm alkenyl a Cm alkinyl;

W predstavuje atóm N alebo skupinu CR³;

X predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3a;

153

Y predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3b;

Z predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3c;

R¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej Cm alkyl substituovaný 0 - 9 atómami halogénu, cyklopropyl, hydroxymetyl a kyanoskupinu;

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0-3 skupinami R^3f, Ci-6 alkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2-6 halogénalkyl, C₂.₅ alkenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2-s alkinyl substituovaný 0 - 1 skupinou R⁴, C3.₆ cykloalkyl substituovaný 0-2 skupinami R^3d, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d a 3 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d;

R³ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, C1.4 alkoxyskupinu, OCF3, CF3, F, Cl, Br, I, -(CH2)tNR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, (CH2)tNHC(O)R⁷, -(CH2)tNHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -S-CM alkyl, -S(O)C_Malkyl, -S(0)₂Cm alkyl, -SO₂NR⁵R^5a a 5 - 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S;

R^3a sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, Cm alkoxyskupinu, OCF3, CF3, F, Cl, Br, I, -(CH2),NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, (CH2)tNHC(O)R⁷, -(CH2),NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -S-CM alkyl, -S(O)C_Malkyl, -S(0)₂Cm alkyl, -SO₂NR⁵R^5a a 5 - 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 - 4 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S;

prípadne R³ a R^3a spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

154

R^3b sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1.4 alkyl, -OH, C14 alkoxyskupinu, OCF3, F, Cl, Br, i, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R^S, -NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR⁵R^5a;

prípadne R^3a a R^3b spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

R^3c sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, Cy alkoxyskupinu, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO2NR⁵R^5a;

prípadne R^3b a R^3c spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

OJ

R pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C₎₄alkyl, -OH, C_M alkoxyskupinu, OCF_3i F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR⁵R^5a;

R^3e pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahrrrňujúcej H, Cm alkyl, -OH, Cm alkoxyskupinu, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR⁵R^5a;

R^3f pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, Cm alkyl, -CN, -OH, O-R¹¹, OCF3, -O(CO)-R¹³, -OS(O)2Cm alkyl, NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹, -NHSO2R¹⁰ a SO₂NR¹²R^12a;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, C-|.6 alkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, C3.i₀ karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, fenyl substituovaný 0-5 skupinami R^3e a 5 - 10-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R³®;

R⁵ a R^5a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H a Cm alkyl;

155 prípadne sa R⁵ a R^5a spolu s dusíkom, ku ktorému sa pripájajú, spoja a vytvoria 5 - 6-členný kruh obsahujúci 0 -1 atóm kyslíka alebo dusíka;

R⁶ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, OH, Cv₄ alkyl, Cm alkoxyskupinu a NR⁵R^5a;

R⁷ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl a Cm alkoxyskupinu;

R⁸ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, (Cm alkyl)karbonyl, Cm alkoxyskupinu, (Cm alkoxy)oxykarbonyl, C₆.io aryloxyskupinu, (C₆-io aryl)oxykarbonyl, (C₆-io aryl)metylkarbonyl, (Cm alkyl)karbonyloxy(CM alkoxy)karbonyl, C6-10 arylkarbonyloxy(CM alkoxy)karbonyl, Cm alkylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyl(CM alkoxy)karbonyl a NR⁵R^5a(CM alkyl)karbonyl;

R⁹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkinyl, (Cm alkyljkarbonyl, Cm alkoxyskupinu, (Cm alkoxy)karbonyl, C₆.₁₀aryloxyskupinu, (C₆-io aryl)oxykarbonyl, (C₆-io aryl)metylkarbonyl, (Cm alkyl)karbonyloxy(CM alkoxyjkarbonyl, Ce-ιο arylkarbonyloxy(CM alkoxy)karbonyl, Cm alkylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyl(Ci.₄alkoxy)karbonyl a NR⁵R⁵³(Cm alkyl)karbonyl;

R¹⁰ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej Cm alkyl a fenyl;

R¹¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej Cm alkyl, Cm halogénalkyl, Cm alkyl substituovaný C3.6 cykloalkylom substituovaným 0-2 skupinami R^3e, C2-6 alkenyl, C₂.6 alkinyl, C3.6 karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e;

R¹² a R^12a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, Cm alkyl substituovaný C₃.₆ cykloalkylom substituovaným 0 - 2 skupinami R^3e a C3.6 karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e;

156 prípadne sa R¹² a R^12a môžu spojiť a vytvoriť 4 - 7-členný heterocyklický kruh;

R¹³ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1.6 alkyl, C1.6 halogénalkyl, C1.6 alkoxyskupinu, C2-6 alkenyl, C2.6 alkinyl, -O-C2.6 alkenyl, -O-C2.6 alkinyl, NR¹²R^12a, C3.₆ karbocyklus a -O-C3.6 karbocyklus a t sa vyberá z 0 a 1.

2. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0-3 skupinami R^3f, C1.5 alkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2.s alkenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2.₅ alkinyl substituovaný 0 - 1 skupinou R⁴, C₃.₆ cykloalkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d a 3 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-oxazolyl, 2-tiazolyl, 4-izoxazolyl, 2imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,3-dioxanyl;

R³ a R^3a pri každom výskyte sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1-4 alkyl, OH, Cm alkoxyskupinu, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a a 5 - 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 4 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S;

prípadne R³ a R^3a spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

p3b _a p3c p_rj výskyte sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, OH, Cm alkoxyskupinu, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a;

prípadne R^3a a R^3b spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

157

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cl, F, Cm alkyl substituovaný 0 2 skupinami R^3e, C₃.₆ karbocyklus substituovaný 0-2 skupinami R^3e, fenyl n _ substituovaný 0 - 5 skupinami R a 5 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R³®;

R⁵ a R^5a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, CH₃ a C2H5;

R⁶ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, OH, CH3, C2H5, OCH₃, OC2H5 a NR⁵R^5a;

R⁷ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH₃, C2H5, CH(CH₃)2, OCH₃, OC2H5 a OCH(CH₃)₂.

3. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 2, kde

P predstavuje atóm kyslíka;

Cyklický kruh A predstavuje;

R^b sa pri každom výskyte vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, Cm alkyl, -CN, Cm alkyl-ΝΗ-, NH₂;

R^c sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H a metyl;

W predstavuje skupinu CR³;

158

X predstavuje skupinu CR^3a;

Y predstavuje skupinu CR^3b;

Z predstavuje skupinu CR^3c;

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 3 skupinami R³¹, Ci-3 alkyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, C2-3 alkenyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, C2-3 alkinyl substituovaný 0 - 1 skupinou R⁴ a C₃.₆ cykloalkyl substituovaný 0-2 skupinami R^3d;

R³, R^3a, R^3b a R^3c pri každom výskyte sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1-3 alkyl, OH, C1.3 alkoxyskupinu, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a;

prípadne R³ a R^3a spoločne tvoria -OCH2O- skupinu;

R^3f pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, Cm alkyl, -CN, -OH, O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹ a NR¹²R^12a;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cl, F, Cm alkyl substituovaný 0 1 skupinou R^3e, C3.5 karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e a 5 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3tienyl, 2-oxazolyl, 2-tiazolyl, 4-izoxazolyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3dioxolanyl a 1,3-dioxanyl;

159

R⁵ a R^5a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, CH3 a C2H5;

R⁶ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, OH, CH3, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅ a NR⁵R^5a;

I

R⁷ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH₃, C₂H₅, OCH₃ a OC₂H₅;

R⁸ predstavuje atóm vodíka;

R⁹ predstavuje atóm vodíka, metyl, etyl, propyl a i-propyl;

R¹¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, terc-butyl a C3.6 karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, pričom C3.₆karbocyklus sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a fenyl a

R¹² a R^12a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, terc-butyl a C3.e karbocyklus substituovaný 0-2 skupinami R^3e, pričom C3.₆ karbocyklus sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a fenyl.

4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0-3 skupinami Ŕ^3f, Ci-3 alkyl substituovaný 1 skupinou R⁴, C2.₃ alkenyl substituovaný 1 skupinou R⁴a C₂.₃ alkinyl substituovaný 1 skupinou R⁴;

R³, R^3a, R^3b a R^3c pri každom výskyte sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1.3 alkyl, OH, Ci.3 alkoxyskupinu, F, Cl, NR⁵R^5a, NO2, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a;

160 prípadne R³ a R^3a spoločne tvoria -OCH2O- skupinu;

R^3e pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH₃, -OH,

OCH₃, OCF_3i F, Cl a -NR⁵R^5a;

R^3f pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, CM alkyl, -OH, -CN, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -NR¹²R^12a, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, S(O)2R¹¹ a-OS(O)₂metyl;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, cyklopropyl substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e, 1-metyl-cyklopropyl substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e, cyklobutyl substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e a 5 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,3dioxanyl;

R⁶ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅ a NR⁵R^5a;

R⁷ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH₃, C2H5, OCH₃ a OC₂H₅ a

R⁹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H a metyl.

5. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 4 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0-2 skupinami R^3f, metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴,

161 propyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴,1-propenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, 2-propenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etinyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴,1 -propinyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, 2-propinyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴ a cyklopropyl substituovaný 0-1 skupinou R^3d;

R³® pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH3, -OH, OCH_3i OCF_3i F, Cl a -NR⁵R^5a;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahrňujúcej atóm H, Cl, F, CH3, CH2CH3, cyklopropyl substituovaný 0-1 skupinou R^3e, 1-metyl-cyklopropyl substituovaný 0-1 skupinou R^3e, cyklobutyl substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e a 5 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 -1 skupinou R^3e, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,3dioxanyl;

R⁶ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5 a NR⁵R^5a;

R⁷ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej CH₃, C₂H₅, OCH₃ a OC₂H₅;

I , ,

R⁸ predstavuje atóm vodíka.

6. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

R¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, cyklopropyl, CF3, CF2CH3, -CN a hydroxymetyl;

162

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3f, metyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, propyl substituovaný 0-1 skupinou R⁴, etenyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴,1-propenyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, 2-propenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, etinyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, 1 -propinyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴;

R³, R^3b a R^3c predstavujú atóm vodíka;

R^3e predstavuje CH₃;

R^3f pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, Ci.4 alkyl, -CN, -OH, -O-R¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹ a -NR¹²R^12a;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, cyklopropyl substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e a 5 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 1 skupinou R^3e, pričom heterocyklický systém sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, 2-imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,3-dioxanyl;

R¹² a R^12a sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, metyl, etyl, propyl, i-propyl a C₃^ karbocyklus substituovaný 0-2 skupinami R^3e, pričom tento C;j-6 karbocyklus predstavuje cyklopropyl.

7. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde zlúčenina je všeobecného vzorca (Ic).

(Ic)

163

8. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorá sa vyberá z:

7-fluór-2-metyl-5-[(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-5-(trifluórmetyl)-5,10dihydrobenzo[b]-1,7-n aftyrid í n-1 (2H)-ón;

5-(2-cyklopropyletinyl)-7-fluór-5-(trifluórmetyl)“5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-fluór-5-propyl-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)-ón;

5-butyl-7-fluór-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)-ón;

7-fluór-5-(4-fluórfenylmetyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-fluór-5-(2-pyridylmetyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-fluór-5-(izopropyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)ón;

7-fluór-5-(4-pyridylmetyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-fluór-5-(3-propinyl)-5-(trifluórmetyl)-5_l10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H) ón;

7-fluór-5-(2-pyridyletinyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1_I7-naftyridín1(2H)-ón;

164

7-fluór-5-[2-(2-pyridyl)etyl]-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín

1(2H)-ón;

3-ch lór-7-f luór-5-propyl-5-(trifl uórmety l)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid ín1(2H)-ón;

7-fluór-5-(3-propenyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(2-cyklopropyletyl)-7-fluór-5-(trifIuórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-fluór-5-(etinyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)-ón;

7-fluór-5-(2-etoxyetyl)-5-(trifluórmetyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid ín1(2H)-ón;

5-butyl-7-chlór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(2-pyridylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-chlór-5-(2-cyklopropyletyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín 1(2H)-ón;

7-chlóľ-5-cyklopropyletinyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-chlór-5-(N-cyklopropylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-hydroxymetyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín165

1(2Η)-όη;

7-chlór-5-(2-cyklopropyletyl)-3-metyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridin-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(2-metoxyetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid í n1(2H)-ón;

7-chlór-5-(i-propylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(N-metyl-N-i-propylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]

1,7-naftyrid í n-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(cyklopropylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7n'aftyridín-1 (2H)-ón;

166

7-chlór-5-(cyklobutylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(i-butylaminometyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-kyano-5-(Í-propoxymetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

7-chlór-5-(cyklopropylsulfanylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(cyklopropánsulfinylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(terc-butylsulfinylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(metylsulfanylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(etylsulfanylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín

1(2H)-ón;

7-ch lór-5-(i-propy Isu Ifany I m etyl)-5-trif I u ó rmety I-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

167

7-fluór-5-(i-propylsulfanylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(terc-butylsulfanylmetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

/-chlór-S-ícyklopropylmetoxymetylJ-ô-trifluórmetyl-S.IO-dihydrobenzotbj-IJnaftyridín-1(2H)-ón;

Z-chlór-S-ícyklobutoxymetyO-S-tNfluórmetyl-ô.lO-dihydrobenzofbl-IJ-naftyridín

1(2H)-ón;

5-(cyklobutoxymetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín·

1(2H)-ón;

5-(cyklopropylmetoxymetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-3-metyl-5-(i-propoxymetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-3-metyl-5-(n-butyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid ín1(2H)-ón;

7-kyano-3-metyl-5-(n-butyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1_l7-naftyridín1(2H)-ón;

7-chlór-2-metyl-5-(i-propoxymetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

3,7-dichlór-5-(n-butyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1 (2H) ón;

168

4,7-d ich lór-5-(n-bu ty l)-5-trif I u ó rmety I-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-n aftyrid in-1 (2H) ón;

7-chlór-5-(etoxyetyl)-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid í n-1 (2H)ón;

7-chlór-5-(n-butyl)-5-metyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1 (2H)-ón;

7-chlór-5-(i-propoxyrnetyl)-5-metyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-n aftyrid in-1 (2 H)ón;

7-chlór-5-(n-butyl)-5-kyano-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(n-butyl)-5-(hydroxymetyl)-5_l10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)ón;

7-chlór-5-(n-butyl)-5-difluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)-ón;

7-chlór-5-(i-propoxyrnetyl)-5-difluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(n-butyl)-5-(1,1-difluóretyl)-7-fluór-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1(2H)ón;

7-chlór-5-(n-butyl)-5-(1,1-difluóretyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty ridín-1(2H)ón;

7-chlór-5-(etoxymetyl)-5-(1,1 -d ifluóretyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridí n1(2H)-ón;

169

5-(alyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín-1 (2H)-ón;

5-(2-metyl-1-propenyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]'1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

I

5-(1-propinyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dÍhydrobenzo[b]-1_I7-naftyridín-1(2H)ón;

5-(kyanometyl)-7-fluór-5-tnfluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridfn-1(2H) ón;

5-[2-(etylamino)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty ridín1(2H)-ón;

5-[2-(dimetylamino)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5_l10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-[2-(metylamino)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5_l10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(2-etoxyetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyndín-1(2H)ón;

5-[2-(cyklopropylamino)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

170

5-pentyl-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1, 7-nafty rid í n-1 (2H)-ón;

5-(i-b uty l)-7-fluó r-5-trif I uó rm ety I-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid í n-1 (2H)-ón;

5-vi ny l-7-f I u ór-5-trif I u ó rmety I-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid í n-1 (2H)-ón;

5-imidazolyletyl-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(1,2,4-triazoly lety l)-7-f1 uór-5-triflu órmety 1-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid í n 1(2H)-ón;

5-(i-propylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(i-propoxymetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyrid ín1(2H)-ón;

5-[2-(i-propy lety lam i no)ety l]-7-fl uór-5-trifluórmety I-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

5-[2-(pyrolidinyl)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín

1(2H)-ón;

5-[2-(metoxy)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid ín1(2H)-ón;

171

5-(3-pentylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón; '

5-(i-butylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín

1(2H)-ón;

5-(cyklopropylmetylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]1,7-naftyridín-1 (2H)-ón;

5-(alylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid í n1(2H)-ón;

5-[(S)-sek-butylaminometyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

5-(dietoxymetyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-náftyridín1(2H)-ón;

3-ch lór-5-(p ropy l)-7-f I u ór-5-trif luó rmety I-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-nafty rid í n1(2H)-ón;

5-(butyl)-7-fluór-2-metyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1_l7-naftyridín1(2H)-ón;

172

5-[2-(i-propoxy)etyl]-7-fluór-2-metyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(i-propylaminometyl)-7-fluór-2-metyl-5-tnfluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7 naftyridín-1(2H)-ón;

5-(2-etoxyetyl-7-fluór-2-metyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1₎7naftyridín-1 (2H)-ón;

5-(sek-butylaminometyl)-7-fluór-2-metyl-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]1,7-naftyrid í n-1 (2H)-ón;

5-(cyklobutylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1(2H)-ón;

5-(dimetylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

5-(cyklopropylaminometyl)-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

173

5-[2-(dietoxy)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón;

5-(2-(1,3-dioxolanyl)metyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7naftyridín-1 (2H)-ón;

5-[2-(metoxy)etyl]-7-fluór-5-trifluórmetyl-5,10-dihydrobenzo[b]-1,7-naftyridín1(2H)-ón.

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

9. Farmaceutický prostriedok, obsahujúci farmaceutický prijateľnú nosnú látku a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 8 alebo jej farmaceutický prijateľné formy soli.

10. Spôsob liečby infekcie HIV, obsahujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 8 alebo jej farmaceutický prijateľnej formy soli hostiteľovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.

11. Spôsob liečby infekcie HIV, obsahujúci kombinované podanie hostiteľovi, ktorý to potrebuje, terapeuticky účinného množstva:

(a) zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 8 a (b) aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z inhibítorov reverznej transkriptázy HIV, inhibítorov proteázy HIV, fúznych inhibítorov a CCR-5 inhibítorov.

12. Spôsob podľa nároku 11, kde inhibítor reverznej transkriptázy sa vyberá zo skupiny: AZT, ddC, ddl, d4T, 3TC, delavirdin, efavirenz, nevirapin, Ro 18 893, trovirdin, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979 AG1549 (S1153), TMC-120, TMC-125, Calanolide A a PMPA a inhibítor proteázy sa vyberá zo skupiny: saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, palinavir, BMS-232623, GS3333,

174

ΚΝΙ-413, ΚΝΙ-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ΑΒΤ-378, DMP-450, AG-1776, VX-175, MK944 a VX-478, inhibítor CCR-5 sa vyberá z TAK-779 (Takeda), SC-351125 (SCH-C, Schering) a SCH-D (Schering) a fúzny inhibítor sa vyberá z T-20 a T1249.

13. Spôsob podľa nároku 12, kde inhibítor reverznej transkriptázy sa vyberá zo skupiny AZT, efavirenz a 3TC, a inhibítor proteázy sa vyberá zo skupiny saquinavir, ritonavir, nelfinavir a indinavir.

14. Spôsob podľa nároku 13, kde inhibítor reverznej transkriptázy je

AZT.

15. Spôsob podľa nároku 13, kde inhibítor proteázy je indinavir.

16. Farmaceutická súprava použiteľná na liečbu infekcie HIV, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo:

(a) zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 8 a (b) aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z inhibítorov reverznej transkriptázy HIV a inhibítorov proteázy HIV v jednom alebo viacerých sterilných obaloch.

17. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 - 8 na použitie k liečbe.

18. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 - 8 na výrobu lieku na liečbu infekcie HIV.

19. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

(D

175 alebo jej stereoizomérna forma alebo zmes stereoizomérnych foriem alebo farmaceutický prijateľná forma soli, kde:

A je cyklický kruh, ktorý sa vyberá z:

P predstavuje atóm O alebo S;

R^b predstavuje atóm H, F, Cl, Br, I, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkinyl, Cm alkylθ' alebo Cm alkyl-NH-;

W predstavuje atóm N alebo skupinu CR³;

X predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3a;

Y predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3b;

Z predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3c;

R¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej C1.3 alkyl substituovaný 0 - 7 atómami halogénu a cyklopropyl;

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej -R^2c, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH₂CHR^2aR^2b,

-O(CH₂)₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2l OCHR^2aC=C-R^2b, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b, -SCH2CHR^2aR^2b, -S(CH2)₂CHR^2aR^2b, SCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -SCHR^2aC(R^2a)=(R^2b)2, -SCHR^2aC=C-R^2b, -NR^2aR^2c, NHCHR^2aR^2b, -NHCH2CHR^2aR^2b, -NH(CH2)₂CHR^2aR^2b,

NHCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -NHCHR^2aC(R^2a)=(R^2b)2 a -NHCHR^2aC=C-R^2b;

R^2a sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

176

R^2b predstavuje atóm H alebo skupinu R^2c;

R^2c sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej metyl substituovaný 0 - 3 skupinami R^3f, Ci-6 alkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2.s alkenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R⁴, C2-s alkinyl substituovaný 0-1 skupinou R⁴, C₃.₆ cykloalkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d a 3 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d;

prípadne skupina -NR^2aR^2c predstavuje 4 - 7-členný cyklický amín, v ktorom je 0 -1 atóm uhlíka nahradený atómom O alebo skupinou NR⁵;

R³ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, Cm alkoxyskupinu, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -SO2NR⁵R^5a a 5 - 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1-4 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S;

I '

R sa vyberá zo skupiný zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, Cm alkoxyskupinu, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, SO₂NR⁵R^5a a 5 - 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 - 4 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S;

prípadne R³ a R^3a spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

R^3b sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, Cm

177 alkoxyskupinu, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO2NR⁵R^5a;

prípadne R^3a a R^3b spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

R^3c sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Ci.4 alkyl, -OH, CM alkoxyskupinu, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO2NR⁵R^5a;

prípadne R^3b a R^3c spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

R^3d pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, C_V4 alkoxyskupina, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰a -SO₂NR⁵R^5a;

R^3e pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Ci_₄alkyl, -OH, Cm alkoxyskupinu, OCF_3l F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR⁵R^5a;

R^3f pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, Cm alkyl, -OH, -O-R¹¹, -O-C3.i0 karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R³®, OCF3, -O(CO)-R¹³, -OS(O)2Cm alkyl, -NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, NHC(O)R¹³, NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR¹²R^12a;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, F, Cl, Br, I, Cm alkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, C₃.io karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e, fenyl substituovaný 0 - 5 skupinami R^3e a 5 - 10-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e;

178 prípadne sa R⁵ a R^5a spolu s dusíkom, ku ktorému sa pripájajú, spoja a vytvoria

5 - 6-členný kruh obsahujúci 0 -1 atóm kyslíka alebo dusíka;

R⁶ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, OH, C1.4 alkyl, Ci.₄ alkoxyskupinu a NR⁵R^5a;

R⁷ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C1.3 alkyl a Cm alkoxyskupinu;

R⁸ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, (Cm alkyljkarbonyl, Ci.₆alkoxyskupinu, (Cu alkoxy)karbonyl, C6-10 aryloxyskupinu, (C₆.i₀aryl)oxykarbonyl, (C₆-io aryl)metylkarbonyl, (Ci.₄ alkyl)karbonyloxy(Ci.₄alkoxy)karbonyl, C₆-io arylkarbonyloxy(Ci^ alkoxy)karbonyl, Ci.₆alkylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyl(Ci_₄ alkoxy)karbonyl a NR⁵R^5a(Ci_s alkyl)karbonyl;

R⁹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C_H alkyl, Ci.₄ alkenyl, Cm alkinyl;

R¹⁰ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej Cm alkyl a fenyl;

R¹¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej Ci.₆ alkyl, Cm halogénalkyl, Cm alkyl substituovaný C₃.6 cykloalkylom, C2-6 alkenyl, C₂-e alkinyl, C₃.6 karbocyklus substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e;

R¹² a R^12a sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl a C₃.

6 karbocyklus substituovaný 0-2 skupinami R^3e;

prípadne sa R¹² a R^12a môžu spojiť a vytvoriť 4 - 7-členný heterocyklický kruh a

R¹³ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, Cm halogénalkyl, Cm alkoxyskupinu, C2-b alkenyl, C2-6 alkinyl, -O-C2-6 alkenyl, -O-C2-6 alkinyl, NR¹²R^12a, C3_5 karbocyklus a -O-C₃.₆ karbocyklus.

179

20. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R^b (D alebo jej stereoizomérna forma alebo zmes stereoizomérnych foriem alebo farmaceutický prijateľná forma soli, kde:

A je cyklický kruh, ktorý sa vyberá z:

P predstavuje atóm O alebo S;

R^b predstavuje atóm H, F, Cl, Br, I, Cm alkyl, C1-4 alkenyl, C1-4 alkinyl, O1-4 alkylO- alebo alkyl-NH-;

W predstavuje atóm N alebo skupinu CR³;

X predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3a;

Y predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3b;

Z predstavuje atóm N alebo skupinu CR^3c;

180 za predpokladu, že ak dva z W, X, Y a Z prestavujú atóm N, potom zvyšné prestavujú niečo iné ako atóm N;

R¹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej Ci.₃ alkyl substituovaný 0 - 7 atómami ¹ halogénu a cyklopropyl;

R² sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej -R^2c, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH2CHR^2aR^2b, -O(CH2)2CHR^2aR^2b, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)₂, OCHR^2aC=C-R^2b, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b, -SCH2CHR^2aR^2b, -S(CH2)₂CHR^2aR^2b, SCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -SCHR^2aC(R^2a)=(R^2b)2, -SCHR^2aC=C-R^2b, -NR^2aR²°, NHCHR^2aR^2b, -NHCH₂CHR^2aR^2b, -NH(CH₂)₂CHR^2aR^2b,

NHCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -NHCHR^2aC(R^2a)=(R^2b)2 a -NHCHR^2aC=C-R^2b;

R^2a sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)₂ a CH₂CH₂CH₃;

R^2b predstavuje atóm H alebo radikál R^2c;

R^2c sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej Cm alkyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, C2-5 alkenyl substituovaný 0-2 skupinami R⁴, C2-5 alkinyl substituovaný 0 1 skupinou R⁴, C₃.₆ cykloalkyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d, fenyl substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d a 3 - 6-členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R^3d;

R³ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C-m alkyl, -OH, Cm alkoxyskupinu, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -SO2NR⁵R^5a a 5 - 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 - 4 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S;

181

R^3a sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, C_Malkoxyskupinu, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ -SO₂NR⁵R^5a a 5 - 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 - 4 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S;

pripadne R³ a R^3a spoločne tvoria -OCH₂O skupinu;

R^3b sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cw alkyl, -OH, Cu alkoxyskupinu, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO2NR⁵R^5a;

pripadne R^3a a R^3b spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

R^3c sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cv4 alkyl, -OH, C(4 alkoxyskupinu, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO2NR⁵R^5a;

prípadne R^3b a R^3c spoločne tvoria -OCH₂O- skupinu;

OJ

R pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, C₎₄alkyl, -OH, Cy alkoxyskupinu, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR⁵R^5a;

R^3e pri každom výskyte sa nezávisle vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, -OH, C₎₄ alkoxyskupinu, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ a -SO₂NR⁵R^5a;

R⁴ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, R^3dF, Cl, Br, I, Cm alkyl substituovaný 0-2 skupinami R^3e, C₃.i₀ karbocyklus substituovaný 0-2 skupinami R^3e, fenyl substituovaný 0-5 skupinami R^3e a 5 - 10 -členný heterocyklický systém obsahujúci 1 - 3 heteroatómy vybrané zo skupiny atómov O, N a S, substituovaný 0 - 2 skupinami R^3e;

182

R⁵ a R^Sa sa nezávisle vyberajú zo skupiny zahŕňajúcej atóm H a Cm alkyl;

prípadne sa R⁵ a R^5a spolu s dusíkom, ku ktorému sa pripájajú, spoja a vytvoria 5 - 6 členný kruh obsahujúci 0 -1 atóm kyslíka alebo dusíka;

R⁶ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, OH, Cm alkyl, Cm alkoxyskupinu a NR⁵R^5a;

R⁸ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, (Cm alkyl)karbonyl, Cm alkoxyskupinu, (Cm alkoxy)karbonyl, C₆-io aryloxyskupinu, (C₆-io aryljoxykarbonyl, (Ce-w aryl)metylkarbonyl, (Cm alkyl)karbonyloxy(CM alkoxy)karbonyl, C₆-io arylkarbonyloxy(CM alkoxy)karbonyl, Cm alkylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyl(CM alkoxy)karbonyl a NR⁵r⁵³(Cm alkyl)karbonyl;

R⁹ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej atóm H, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkinyl a

R¹⁰ sa vyberá zo skupiny zahŕňajúcej Cm alkyl a fenyl.