KR20030065454A - Ｈｉｖ 역전사효소 억제제로서 유용한 트리시클릭2-피리돈 화합물 - Google Patents

Ｈｉｖ 역전사효소 억제제로서 유용한 트리시클릭2-피리돈 화합물 Download PDF

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하이셍 왕
모나 파텔
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Abstract

본 발명은 HIV 역전사효소의 억제제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 트리시클릭 2-피리돈 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태들의 혼합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이고, 이를 포함하는 제약 조성물 및 진단 키트 및 바이러스 감염을 치료하기 위해 또는 분석시의 표준물 또는 시약으로서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>

Description

ＨＩＶ 역전사효소 억제제로서 유용한 트리시클릭 2-피리돈 화합물 {Tricyclic 2-Pyridone Compounds Useful as HIV Reverse Transcriptase Inhibitors}
2가지 다른 레트로바이러스인 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 1-형 (HIV-1) 또는 2-형 (HIV-2)은 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)과 같은 면역억제 질환과 병인학적으로 관련이 있다. HIV 혈청 반응 양성인 개체는 초기에는 징후가 없지만, 전형적으로 AIDS 발병 후에는 AIDS-관련 합병증 (ARC)에 걸린다. 병에 걸린 개체들은 쇠약해지기 쉽고, 극도로 치명적인 기회 감염에 걸리기 쉬운 심각한 면역억제를 나타낸다.
AIDS 질환은 HIV-1 또는 HIV-2 바이러스의 복잡한 바이러스 생장 주기에 따른 결과이다. 비리온 생장 주기는 비리온 보호 코트의 표면에 있는 당단백질과 림프구에 있는 CD4 당단백질과의 결합을 통해 상기 비리온이 숙주 인간 T-4 림프구 면역 세포에 부착되는 단계를 포함한다. 일단 부착되면, 비리온은 이의 당단백질 코트를 탈피하고 숙주 세포의 막에 침투하여 RNA를 박피한다. 역전사효소인 비리온 효소는 RNA를 단일 가닥 DNA로 전사하는 과정을 지시한다. 바이러스 RNA가 분해되고 제2 DNA 가닥이 생성된다. 이렇게 생성된 이중 가닥 DNA는 인간 세포의 유전자에 통합되고, 이러한 유전자들은 바이러스 재생에 사용된다.
RNA 중합효소는 통합된 바이러스 DNA를 바이러스 mRNA로 전사한다. 바이러스 RNA는 전구체gag-pol융합 폴리단백질로 번역된다. 이후, 상기 폴리단백질은 HIV 프로테아제 효소에 의해 절단되어 성숙 바이러스 단백질을 생산한다. 이와 같이, HIV 프로테아제는 바이러스 입자를 완전한 감염성을 보유하는 바이러스로 성숙시키는 절단 사건의 캐스케이드 조절을 담당한다.
바이러스가 면역계의 T 세포를 감염시키고 살상시키기 때문에, 침입한 비리온을 살상하는 전형적인 인간 면역계 반응이 일어나게 된다. 또한, 새로운 비리온 입자의 제조에 사용되는 효소인 바이러스 역전사효소는 그다지 특이적이지 않으며, 바이러스 보호 코트의 표면에 있는 당단백질을 계속 변화시키는 전사 오류를 유발한다. 이러한 특이성의 결핍은, 하나의 당단백질에 대해 특이적으로 생성된 항체들이 다른 당단백질에 대해서는 사용 가치가 없게 되어 바이러스와의 대항에 이용가능한 항체의 수가 감소될 수 있기 때문에 면역계의 효율성을 저하시킨다. 바이러스는 계속 재생되고 면역 반응계는 계속 약화된다. 대부분의 경우, 치료적 개입이 없으면 HIV가 숙주의 면역계를 쇠약하게 하여 기회 감염이 발생하게 된다. 항바이러스제, 면역조정제 또는 둘다의 투여 없이는 사망할 수 있다.
HIV 생장 주기 중 항바이러스 약물에 대한 가능한 표적으로 확인된 바 있는 임계점 (critical point)으로는 적어도 다음의 3가지가 있다: (1) T-4 림프구 또는 대식세포 부위에 비리온이 초기 부착하는 단계, (2) 바이러스 RNA가 바이러스 DNA로 전사 (역전사효소, RT)되는 단계, 및 (3) HIV 프로테아제에 의해 gag-pol 단백질이 프로세싱되는 단계.
AIDS 치료에 사용되는 수많은 현행 요법에서는 바이러스 RNA가 바이러스 DNA로 전사되는 과정인 제2 임계점에서의 바이러스 억제를 이용한다. 비리온의 유전자가 RNA로 코딩되고 숙주 세포가 DNA만을 전사하기 때문에, 이러한 전사 과정이 비리온을 재생시키는 것이 틀림없다. 역전사효소를 차단하여 바이러스 DNA의 형성 완결을 차단하는 약물을 도입함으로써, HIV-1 복제가 중단될 수 있다.
AIDS 치료를 위해, 바이러스 복제를 방해하는 수많은 화합물들이 개발되어 왔다. 특정 경우에 있어서, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), 2',3'-디데옥시티미디넨 (d4T), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI) 및 2',3'-디데옥시-3'-티아-시티딘 (3TC) 등의 뉴클레오시드 유사체가 역전사효소 (RT) 단계에서 HIV 복제를 중지시키는데 비교적 효과적인 것으로 밝혀졌다.
활발한 연구 영역은 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제 (NNRTI)의 발견에 있다. 예를 들어, 특정 벤조옥사지논 및 퀴나졸리논이 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS의 치료에 활성임이 밝혀졌다.
미국 제5,874,430호는 HIV의 치료를 위한 벤조옥사지논 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제에 관해 기재하고 있다. 미국 제5,519,021호는 하기 화학식의 벤조옥사지논인 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제에 관해 기재하고 있다:
상기 식에서,
X는 할로겐이고, Z는 O일 수 있다.
EP 0,530,994 및 WO 93/04047은 하기 화학식 A의 퀴나졸리논인 HIV 역전사효소 억제제에 관해 기재하고 있다:
<화학식 A>
상기 식에서,
G는 다양한 기이며, R3및 R4는 H일 수 있고, Z는 O일 수 있고, R2는 비치환된 알킬, 비치환된 알케닐, 비치환된 알키닐, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로사이클 및 임의로 치환된 아릴일 수 있으며, R1은 치환된 알킬을 포함하는 다양한 기일 수 있다.
또한, WO 95/12583도 화학식 A의 HIV 역전사 억제제에 관해 기재하고 있다.이 공개 문헌에 있어서, G는 다양한 기이고, R3및 R4는 H일 수 있고, Z는 O일 수 있고, R2는 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐이며, R1은 시클로알킬, 알키닐, 알케닐 또는 시아노이다. WO 95/13273은 WO 95/12583의 화합물들 중 하나인 (S)-(-)-6-클로로-4-시클로프로필-3,4-디히드로-4-((2-피리디)에티닐)-2(1H)-퀴나졸리논의 비대칭 합성법을 예시하고 있다.
상기 기재한 바와 같은 퀴나졸리논을 제조하는 합성 방법은 하기 참고문헌에 상세히 기술되어 있다: [Houpis et al., Tetr. Lett. 1994, 35(37), 6811-6814], [Tucker et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2437-2444] 및 [Huffman et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 1590-1594].
DE 4,320,347은 하기 화학식의 퀴나졸리논에 관해 예시하고 있다:
상기 식에서,
R은 페닐, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이다. 이러한 종류의 화합물들은 본 발명의 일부로 고려되지 않는다.
역전사효소 억제제의 최근까지의 성공에도 불구하고, HIV 환자가 주어진 억제제에 대하여 내성을 갖게 될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, HIV 감염을 더욱 박멸시킬 추가의 억제제를 개발해야 하는 중요한 필요성이 있다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 신규한 역전사효소 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 본 발명의 화합물 1종 이상 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태를 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염의 신규한 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 (a) 본 발명의 화합물 중 하나 및 (b) HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물의 조합물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염의 신규한 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제약상 허용가능한 담체와 치료 유효량의 본 발명의 화합물 1종 이상 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하는, 역전사효소 억제 활성을 보유하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 요법에 사용하기 위한 신규한 트리시클릭 2-피리돈 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 HIV 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 신규한 트리시클릭 2-피리돈 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
하기의 상세한 설명으로 명백해질 이러한 목적 및 다른 목적은 임의의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태들의 혼합물, 착물, 전구약물 형태 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물이 효과적인 역전사효소 억제제라는 본 출원인의 발견에 의하여 달성되었다:
상기 식에서, R1, R2, R8, A, W, X, Y 및 Z는 하기에 정의된다.
본 발명은 일반적으로 HIV 역전사효소의 억제제로서 유용한 트리시클릭 피리돈 화합물에 관한 것이며, 이를 포함하는 제약 조성물 및 진단 키트, 바이러스 감염을 치료하기 위해 또는 분석시의 표준물 또는 시약으로서 이를 사용하는 방법, 및 이러한 트리시클릭 화합물을 제조하기 위한 중간체 및 이러한 트리시클릭 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[1] 따라서, 제1 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태들의 혼합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태를 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
A는및로부터 선택된 고리 (여기서, P는 O 또는 S이고; Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알킬-O- 또는 C1-4알킬-NH-, NH2로부터 선택되며; RC는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4알케닐 및 C1-4알키닐로부터 선택됨)이고;
W는 N 또는 CR3이고;
X는 N 또는 CR3a이고;
Y는 N 또는 CR3b이고;
Z는 N 또는 CR3c이며;
단, W, X, Y 및 Z 중 두 개가 N인 경우, 나머지는 N 이외의 기이고;
R1은 0 내지 9개의 할로겐으로 치환된 C1-4알킬, 시클로프로필, 히드록시메틸 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C1-6알킬, C2-6할로알킬, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C2-5알케닐, 0 또는 1개의 R4로 치환된 C2-5알키닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3d로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
R3은 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, CF3, F, Cl, Br, I, -(CH2)tNR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -(CH2)tNHC(O)R7, -(CH2)tNHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10, -S-C1-4알킬, -S(O)C1-4알킬, -S(O)2C1-4알킬, -S02NR5R5a, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
R3a는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, CF3, F, Cl, Br, I, -(CH2)tNR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -(CH2)tNHC(O)R7, -(CH2)tNHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10, -S-C1-4알킬, -S(O)C1-4알킬, -S(O)2C1-4알킬, -S02NR5R5a, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
별법으로, R3및 R3a가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
R3b는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
별법으로, R3a및 R3b가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
R3c는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
별법으로, R3b및 R3c가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
R3d는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
R3e는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
R3f는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, CN, -OH, -O-R11, OCF3, -O(CO)-R13, -OS(O)2C1-4알킬, -NR12R12a, -C(O)R13, -NHC(O)R13, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -NHSO2R10및 -S02NR12R12a로 구성된 군에서 선택되고;
R4는 H, F, Cl, Br, I, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-10카르보사이클, 0 내지 5개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3e로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
R5및 R5a는 독립적으로 H 및 C1-4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
별법으로, R5및 R5a가 이들이 결합된 질소와 함께 0 또는 1개의 O 또는 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고;
R6은 H, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
R7은 H, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 구성된 군에서 선택되고;
R8은 H, (C1-6알킬)카르보닐, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴옥시, (C6-10아릴)옥시카르보닐, (C6-10아릴)메틸카르보닐, (C1-4알킬)카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐(C1-4알콕시)카르보닐 및NR5R5a(C1-6알킬)카르보닐로 구성된 군에서 선택되고;
R9는 H, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, (C1-6알킬)카르보닐, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴옥시, (C6-10아릴)옥시카르보닐, (C6-10아릴)메틸카르보닐, (C1-4알킬)카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐(C1-4알콕시)카르보닐 및 NR5R5a(C1-6알킬)카르보닐로부터 선택되고;
R10은 C1-4알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R11은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6시클로알킬로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6카르보사이클로부터 선택되고;
R12및 R12a는 독립적으로 H, C1-6알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6시클로알킬로 치환된 C1-6알킬 및 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6카르보사이클로부터 선택되고;
별법으로, R12및 R12a가 연결되어 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R13은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -O-C2-6알케닐, -0-C2-6알키닐, NR12R12a, C3-6카르보사이클 및 -O-C3-6카르보사이클로 구성된 군에서 선택되며;
t는 0 및 1로부터 선택된다.
[2] 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C2-5알케닐, 0 또는 1개의 R4로 치환된 C2-5알키닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3-6시클로알킬 및 0 내지 2개의 R3d로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3d로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이소옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 3 내지 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
R3및 R3a는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR5R5a, N02, -CN, C(O)R6, NHC(O)R7, NHC(O)NR5R5a, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
별법으로, R3및 R3a가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
R3b및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR5R5a, N02, -CN, C(O)R6, NHC(O)R7및 NHC(O)NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
별법으로, R3a및 R3b가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
R4는 H, Cl, F, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6카르보사이클, 0 내지 5개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3e로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
R5및 R5a는 독립적으로 H, CH3및 C2H5로 구성된 군에서 선택되고;
R6은 H, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되며;
R7은 CH3, C2H5, CH(CH3)2, OCH3, OC2H5및 OCH(CH3)2로 구성된 군에서 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물들을 제공한다.
[3] 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
P는 O이고;
고리 A는또는이고;
Rb는 각각 H, F, Cl 및 Br, C1-4알킬, CN, C1-4알킬-NH-, NH2로부터 선택되고;
Rc는 H 및 메틸로부터 선택되고;
W는 CR3이고;
X는 CR3a이고;
Y는 CR3b이고;
Z는 CR3c이고;
R1은 CF3, C2F5, CHF2, CH2F 및 시클로프로필로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C1-3알킬, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C2-3알케닐, 0 또는 1개의 R4로 치환된 C2-3알키닐 및 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3-6시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R3, R3a, R3b및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, OH, C1-3알콕시, F, Cl, Br, I, NR5R5a, N02, -CN, C(O)R6, NHC(O)R7및 NHC(O)NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
별법으로, R3및 R3a가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
R3e는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, -NR5R5a, -C(O)R6및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
R3f는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, CN, -OH, -O-R11, -O(CO)-R13, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11및 -NR12R12a로 구성된 군에서 선택되고;
R4는 H, Cl, F, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-5카르보사이클, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 또는 1개의 R3e로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이소옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
R5및 R5a는 독립적으로 H, CH3및 C2H5로 구성된 군에서 선택되고;
R6은 H, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
R7은 CH3, C2H5, OCH3및 OC2H5로 구성된 군에서 선택되고;
R8은 H이고;
R9는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필이고;
R11은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 및 0 내지 2개의 R3e로 치환되어 있는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택된 C3-6카르보사이클로부터 선택되며;
R12및 R12a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 및 0 내지 2개의 R3e로 치환되어 있는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택된 C3-6카르보사이클로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물들을 제공한다.
[4] 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 1개의 R4로 치환된 C1-3알킬, 1개의 R4로 치환된 C2-3알케닐 및 1개의 R4로 치환된 C2-3알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
R3, R3a, R3b및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, OH, C1-3알콕시, F, Cl, NR5R5a, N02, -CN, C(O)R6, NHC(O)R7및 NHC(O)NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
별법으로, R3및 R3a가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
R3e는 각각 독립적으로 CH3, -OH, OCH3, OCF3, F, Cl 및 -NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
R3f는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -OH, CN, -O-R11, -O(CO)-R13및 -NR12R12a, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11및 -OS(O)2메틸로 구성된 군에서 선택되고;
R4는 H, Cl, F, CH3, CH2CH3, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 또는 1개의 R3e로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
R5및 R5a는 독립적으로 H, CH3및 C2H5로 구성된 군에서 선택되고;
R6은 H, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
R7은 CH3, C2H5, OCH3및 OC2H5로 구성된 군에서 선택되며;
R9는 H 및 메틸로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물들을 제공한다.
[5] 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 0 내지 2개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 프로필, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에테닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에티닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로피닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 2-프로피닐, 및 0 또는 1개의 R3d로 치환된 시클로프로필로 구성된 군에서 선택되고;
R3e는 각각 독립적으로 CH3, -OH, OCH3, OCF3, F, Cl 및 -NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
R4는 H, Cl, F, CH3, CH2CH3, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 또는 1개의 R3e로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
R5및 R5a는 독립적으로 H, CH3및 C2H5로 구성된 군에서 선택되고;
R6은 H, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
R7은 CH3, C2H5, OCH3및 OC2H5로 구성된 군에서 선택되며;
R8은 H인 화학식 (I)의 화합물들을 제공한다.
[6] 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 시클로프로필, CF3, CF2CH3, CN 및 히드록시메틸로부터 선택되고;
R2는 0 내지 2개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에틸, 0 또는 1개의 R4로 치환된 프로필, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에테닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에티닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로피닐로 구성된 군에서 선택되고;
R3, R3b및 R3c는 H이고;
R3e는 CH3이고;
R3f는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, CN, -OH, -O-R11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11및 -NR12R12a로 구성된 군에서 선택되고;
R4는 H, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로프로필. 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 또는 1개의 R3e로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되며;
R12및 R12a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필, 및 0 내지 2개의 R3e로 치환되어 있고 시클로프로필로부터 선택된 C3-6카르보사이클로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물들을 제공한다.
[7] 본 발명의 바람직한 화합물들은 하기 화학식 (Ic)의 화합물들이다:
[8] 본 발명의 바람직한 화합물들은 하기에 나타낸 화합물들로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
7-플루오로-2-메틸-5-[(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-시클로프로필에티닐)-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-프로필-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-부틸-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(4-플루오로페닐메틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(2-피리딜메틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(이소프로필)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(3-피리딜메틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(4-피리딜메틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(3-프로피닐)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(2-피리딜에티닐)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(2-(2-피리딜)에틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
3-클로로-7-플루오로-5-프로필-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(3-프로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-시클로프로필에틸)-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(에티닐)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(2-에톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-부틸-7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(2-피리딜메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(2-시클로프로필에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-시클로프로필에티닐-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(N-시클로프로필아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-히드록시메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-3-메틸-5-(2-피리딜메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(2-시클로프로필에틸)-3-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(n-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(i-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(2-메톡시에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(i-프로필아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(N-메틸-N-i-프로필아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(시클로프로필아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(n-프로필아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(시클로부틸아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(i-부틸아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(i-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-시아노-5-(n-부틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-시아노-5-(i-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(시클로프로필술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(시클로프로판술피닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(t-부틸술피닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(메틸술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(에틸술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(i-프로필술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-플루오로-5-(i-프로필술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(t-부틸술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(시클로프로필메톡시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(시클로부톡시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(시클로부톡시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(시클로프로필메톡시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-3-메틸-5-(i-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-3-메틸-5-(n-부틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-시아노-3-메틸-5-(n-부틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-2-메틸-5-(i-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
3,7-디클로로-5-(n-부틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
4,7-디클로로-5-(n-부틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(에톡시에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(n-부틸)-5-메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(i-프로폭시메틸)-5-메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(n-부틸)-5-시아노-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(n-부틸)-5-(히드록시메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(n-부틸)-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(i-프로폭시메틸)-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(n-부틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-7-플루오로-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(n-부틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-시아노-5-(n-부틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
7-클로로-5-(에톡시메틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(알릴)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-메틸-1-프로페닐)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(1-프로피닐)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(시아노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(에틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(디메틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(메틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-에톡시에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(i-프로필아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(디에틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(펜틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(i-부틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(비닐)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(이미다졸릴에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(피라졸릴에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(1,2,4-트리아졸릴에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(i-프로필아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(i-프로폭시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(메틸에틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(i-프로필에틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(피롤리디닐)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(메톡시)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(i-프로폭시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(3-펜타닐아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(디메톡시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(i-부틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(시클로프로필메틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(알릴아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-((R)-sec-부틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-((S)-sec-부틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(디에톡시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
3-클로로-5-(프로필)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(부틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(i-프로폭시)에틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(i-프로필아미노메틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(i-프로폭시메틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-에톡시에틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(sec-부틸아미노메틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(시클로펜틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(시클로부틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(디메틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(피롤리디닐메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(시클로프로필아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(디메톡시)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(디에톡시)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
5-(2-(1,3-디옥솔라닐)메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온; 및
5-(2-(메톡시)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온.
또한, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체와 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하는 신규한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물들을 포함하는 조성물 및 사용 방법은 본 발명의 화합물들 및 이의 입체이성질체 형태, 이의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 이의 착물, 이의 결정 형태, 이의 전구약물 형태 및 이의 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하는 조성물 및 사용 방법을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태를 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염의 신규한 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 조합하여 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염의 신규한 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 (a)화학식 (I)의 화합물 및 (b) HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제, CCR-5 억제제 및 융합 억제제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 조합하여 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염의 신규한 치료 방법을 제공한다.
상기한 HIV 감염 치료 방법에 유용한 바람직한 역전사효소 억제제는 AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC, 델라비르딘, 에파비렌쯔, 네비라핀, Ro 18,893, 트로비르딘, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979, AG1549 (S1153), TMC-120, TMC-125, 칼라놀리드 A 및 PMPA로 구성된 군에서 선택된다. 상기한 HIV 감염 치료 방법에 유용한 바람직한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 넬피나비르, 팔리나비르, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, VX-175, MK-944 및 VX-478로 구성된 군에서 선택되고, CCR-5 억제제는 TAK-779 (다께다 (Takeda) 제품), SC-351125 (SCH-C, 쉐링 (Schering) 제품) 및 SCH-D (쉐링 제품)로부터 선택되며, 융합 억제제는 T-20 및 T1249로부터 선택된다.
훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 역전사효소 억제제는 AZT, 에파비렌쯔 및 3TC로 구성된 군에서 선택되고, 상기 프로테아제 억제제는 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르 및 인디나비르로 구성된 군에서 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 역전사효소 억제제는 AZT이다.
추가의 바람직한 다른 실시양태에서, 상기 프로테아제 억제제는 인디나비르이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 1개 이상의 멸균 용기 내에 치료 유효량의 (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로 구성된 군에서 선택된 화합물 1종 이상을 포함하는, HIV 감염 치료에 유용한 제약 키트를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 신규한 트리시클릭 2-피리돈 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 신규한 트리시클릭 2-피리돈 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 A가인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 A가인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 CF3, CF2CH3및 CHF2인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 CF3, C2F5, CF2CH3, CHF2, CH2F 및 시클로프로필로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 및 부틸인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 CN 및 히드록시메틸인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C2-5알케닐, 0 또는 1개의 R4로 치환된 C2-5알키닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3-6시클로알킬 및 0 내지 2개의 R3d로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3d로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이소옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 3 내지 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C1-3알킬, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C2-3알케닐, 0 또는 1개의R4로 치환된 C2-3알키닐 및 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3-6시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 1개의 R4로 치환된 C1-3알킬, 1개의 R4로 치환된 C2-3알케닐 및 1개의 R4로 치환된 C2-3알키닐로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 0 내지 2개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 프로필, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에테닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에티닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로피닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 2-프로피닐 및 0 또는 1개의 R3d로 치환된 시클로프로필로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 0 내지 2개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에틸, 0 또는 1개의 R4로 치환된 프로필, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에테닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로페닐,0 내지 2개의 R4로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에티닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로피닐로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, R2는 0 내지 2개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 메틸 및 0 내지 2개의 R4로 치환된 에틸로 구성된 군에서 선택된다.
다른 실시양태에서, R2는 R2c이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, CN, -OH, -O-R11, -O(CO)-R13, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11및 -NR12R12a로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -OH, CN, -O-R11, -O(CO)-R13및 -NR12R12a, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11및 -OS(O)2메틸로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, CN, -OH, -O-R11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11및 -NR12R12a로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 H, Cl, F, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6카르보사이클, 0 내지 5개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3e로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 H, Cl, F, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-5카르보사이클, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 또는 1개의 R3e로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이소옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로 구성된 군에서 선택된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 H, Cl, F, CH3, CH2CH3, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 또는 1개의 R3e로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로 구성된 군에서 선택된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 H, Cl, F, CH3, CH2CH3, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 또는 1개의 R3e로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R8이 H인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R9가 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필인 화합물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 사상 또는 본질적 특성에서 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 또한, 본 발명은 본원에서 언급한 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 실시양태 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태와 함께 조합되어 본 발명의 훨씬 더욱 바람직한 추가의 실시양태를 구성할 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 요소 및 모든 다른 요소들과 조합되어 추가의 실시양태를 구성하는 것을 의미한다.
정의
본 발명의 화합물이 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하며, 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어 광학 활성 형태를 라세미 형태로 분할하거나 광학 활성 출발 물질로부터 합성하여 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지정되지 않는다면, 한 구조물의 모든 키랄 형태, 부분입체이성질체 형태, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태를 의도하는 것이다. 나타내거나 기재한 화합물들의 모든 호변이성질체도 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 고려된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "트리시클릭 2-피리돈"은 화학식 (I)로 대표되는 화합물인 5,10-디히드로-2H-벤조[b][1,7]나프티리딘-1-온을 포함한다.
본 발명의 방법은 적어도 멀티그램 (multigram) 규모, 킬로그램 규모, 멀티킬로그램 (multikilogram) 규모 또는 산업적 규모로 실행되는 것으로 고려된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 멀티그램 규모에서는 1종 이상의 출발 물질이 10 g 이상, 더욱 바람직하게는 50 g 이상, 훨씬 더욱 바람직하게는 100 g 이상으로 존재하는 규모인 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 멀티킬로그램 규모는 1종 이상의 출발 물질이 1 kg 초과로 사용되는 규모를 의미한다. 본원에서 사용된바와 같이, 산업적 규모는 실험실 규모 초과의 규모이며 임상 시험 또는 소비자에게 충분히 배포할 만큼 충분한 생성물을 제공하는 규모를 의미한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에 있는 원자들이 동위원소인 경우를 모두 포함한다. 동위원소에는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 상이한 원자들이 포함된다. 일반적인 예로는 수소의 동위원소로서 삼중수소 및 중수소 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 탄소의 동위원소로는 C-13 및 C-14가 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환"은 지시된 원자에 있는 1개 이상의 수소 중 임의의 수소가 지정된 기로부터 선택된 기로 대체되나 상기 지시된 원소의 정상 원자가를 초과하지 않게 대체되어, 이러한 치환으로 인해 안정한 화합물이 생성됨을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)기인 경우, 원자에 있는 2개의 수소가 대체된다. 고리계 (예를 들어 카르보시클릭계 또는 헤테로시클릭계)에 카르보닐기 또는 이중 결합이 치환되어 있다고 일컬어 지는 경우, 이는 카르보닐기 또는 이중 결합이 상기 고리의 일부 (즉, 고리 내에 존재함)임을 의미한다.
임의의 변동기 (variable) (예를 들어 Rb)가 화합물의 화학식 또는 임의의 구성성분에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 경우에서의 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들어 0 내지 2개의 R4로 치환된 것으로 나타난 기는 2개 이하의 R4기로 임의로 치환될 수 있으며, 이때의 R4는 R4의 정의로부터 각각 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기들 및(또는) 변동기들의 조합은 이러한 조합으로 인해 안정한 화합물들이 생성되는 경우에만 허용될 수 있다.
치환기에 대한 결합을 고리 내의 2개 원자를 연결하는 결합에 가로질러 나타낸 경우, 이러한 치환기는 상기 고리상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 어떤 원자를 통해 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합되나 이때의 원자가 지정되지 않은 경우, 이러한 치환기는 상기 치환기 내에 있는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기들 및(또는) 변동기들의 조합은 이러한 조합으로 인해 안정한 화합물들이 생성되는 경우에만 허용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 표현은 지정된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 모두를 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1-10알킬" 또는 "C1-C10알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9및 C10알킬기를 포함한다. "C1-4알킬"은 C1, C2, C3및 C4알킬기를 포함하는 것이다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 (예를 들어, -CvFw, 여기서 v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)를 포함한다. 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타클로로에틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. "알콕시"는 산소 브릿지 (bridge)를 통해 결합되며 지정된 수의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. C1-10알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9및 C10알콕시기를 포함한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 s-펜톡시 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 등과 같이 포화 고리기를 포함한다. C3-7시클로알킬은 C3, C4, C5, C6및 C7시클로알킬기를 포함한다. "알케닐"은 에테닐, 프로페닐 등과 같이, 선형 또는 분지형의 탄화수소쇄로서 상기 쇄의 임의의 안정한 지점에 1개 이상의 불포화 탄소-탄소 결합이 있을 수 있는 탄화수소쇄를 의미한다. C2-10알케닐은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9및 C10알케닐기를 포함한다. "알키닐"은 에티닐, 프로피닐 등과 같이 선형 또는 분지형의 탄화수소쇄로서 상기 쇄의 임의의 안정한 지점에 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합이 있을 수 있는 탄화수소쇄를 의미한다. C2-10알키닐은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9및 C10알키닐기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. "반대이온"은 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트 등과 같은 작은 음전하 종을 나타내는데 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴" 또는 "방향족 잔기"는 페닐 또는 나프틸 등과 같이 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 방향족 부분을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4,5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13원 비시클릭 또는 트리시클릭을 의미하며, 이들은 임의로 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭계"는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 (방향족)이며, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자로 구성된 안정한 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리로서, 상기 정의한 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 질소 및 황 이종원자는 임의로 산화될 수 있다. 옥소기는 N-옥시드를 형성하는 질소 이종원자상의 치환기일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 이종원자 또는 탄소 원자에 있는 펜던트기에 결합하여 안정한 구조를 이룰 수 있다. 본원에 기재한 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 구체적으로 언급한다면, 헤테로사이클에 있는 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클에 있는 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우라면 이들 이종원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클에 있는 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족 헤테로시클릭계"는 탄소 원자 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자로 구성된 안정한 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 방향족 헤테로사이클에 있는 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤트테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리놀, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한, 예를 들어 상기한 헤테로사이클을 함유하는 융합 고리 및 스피로 화합물도 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "HIV 역전사효소 억제제"는 HIV 역전사효소 (RT)의 뉴클레오시드 및 비뉴클레오시드 억제제 모두를 지칭한다. 뉴클레오시드 RT 억제제의 예로는 AZT, ddC, ddI, d4T, PMPA 및 3TC 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 비뉴클레오시드 RT 억제제의 예로는 델라비르딘 (파르마샤 앤드 업존 (Pharmacia and Upjohn) 제품, U90152S), 에파비렌쯔 (듀폰 (DuPont) 제품), 네비라핀 (베링거 잉겔하임 (Boehringer Ingelheim) 제품), Ro 18,893 (로쉐 (Roche) 제품), 트로비르딘 (릴리 (Lilly) 제품), MKC-442 (트라이앵글 (Triangle) 제품), HBY 097 (훽스트 (Hoechst) 제품), HBY1293 (훽스트 제품), GW867 (글락소 웰컴 (Glaxo Wellcome) 제품), ACT (코리안 리써치 인스티튜트 (Korean Research Institute) 제품), UC-781 (레가 인스티튜트 (Rega Institute) 제품), UC-782 (레가 인스티튜트 제품), RD4-2025 (토소 코포레이션 리미티드 (Tosoh Co. Ltd.) 제품), MEN 10979 (메나리니 파마슈티시 (Menarini Farmaceutici) 제품), AG1549(S1153; 아고우론 (Agouron) 제품), TMC-120, TMC-125 및 칼라놀리드 A 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "HIV 프로테아제 억제제"는 HIV 프로테아제를 억제하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 사퀴나비르 (로쉐 제품, Ro 31-8959), 리토나비르 (애보트 (Abbott) 제품, ABT-538), 인디나비르 (머크 (Merck) 제품, MK-639), 암프레나비르 (베르텍스 (Vertex)/글락소 웰컴 제품), 넬피나비르 (아고우론 제품, AG-1343), 팔리나비르 (베링거 잉겔하임 제품), BMS-232623 (브리스톨-마이어스 스퀴브 (Bristol-Myers Squibb) 제품), GS3333 (길리드 사이언시스 (Gilead Sciences) 제품), KNI-413 (제팬 에너지 (Japan Energy) 제품), KNI-272 (제팬 에너지 제품), LG-71350 (LG 케미칼 (LG Chemical) 제품), CGP-61755 (시바-가이기 (Ciba-Geigy) 제품), PD 173606 (파르크 데이비스 (Parke Davis) 제품), PD 177298 (파르크 데이비스 제품), PD 178390 (파르크 데이비스 제품), PD 178392 (파르크 데이비스 제품), U-140690 (파르마샤 앤드 업존 제품), 티프라나비르 (파르마샤 앤드 업존 제품, U-140690), DMP-450 (듀폰 제품), AG-1776, VX-175, MK-944, VX-478 및 ABT-378 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 추가의 예로는 WO93/07128, WO94/19329, WO94/22840 및 PCT 출원 제US96/03426호에 기재된 바와 같은 시클릭 프로테아제 억제제 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용가능한 염"은 개시된 화합물들의 유도체를 지칭하는데, 여기서 모(母) 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형될 수 있다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 아민 등과 같이 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 염으로는 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성되는, 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄염 등이 있다. 이러한 통상적인 비독성염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염 등이 있다.
본 발명의 제약상 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적당한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 (일반적으로는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 바람직함) 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p 1418]에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다.
본원에서 사용된 어구 "제약상 허용가능한"은 분별있는 의학적 판단 범위 내에서 이익/위험 비율이 합당하게 균형을 이루어 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여 형태를 지칭한다.
전구약물은 의약품의 다양한 바람직한 품질 (예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제법 등)을 증진시킨다고 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에서 청구된 화합물들의 전구약물, 이의 전달 방법 및 이를 함유하는 조성물을 포함한다. "전구약물"은 포유동물 대상체에 투여될 경우 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유결합 담체를 포함한다. 본 발명의 전구약물은 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 일상적인 조작을 통하거나 생체내에서 모 화합물로 절단하는 변경 방식으로 제조된다. 전구약물은 임의의 기에 히드록시기, 아미노기 또는 술프히드릴기가 결합되어 있어서 본 발명의 전구약물을 포유동물 대상체에 투여할 경우 절단되어 각각 유리 히드록실기, 유리 아미노기 또는 유리 술프히드릴기를 형성하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물에 있는 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. R8및 R9에서의 전구약물의 예로는 C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴옥시, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 및 페닐 C1-4알콕시카르보닐 등이 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조물"은 충분히 강하여 반응 혼합물로부터 단리될 때 유용한 순도로 존재하고 효능있는 치료제로 제제화시킬 수 있는 화합물을 지시한다. 본 발명에서는 안정한 화합물만이 고려된다.
"치환"은 "치환"을 사용하는 표현에서 지시된 원자에 있는 1개 이상의 수소가 지정된 기(들)로부터 선택된 기로 대체되나 상기 지시된 원소의 정상 원자가를 초과하지 않게 대체되어, 이러한 치환으로 안정한 화합물이 생성됨을 나타낸다. 치환기가 케토 (즉, =O)기인 경우, 원자에 있는 2개의 수소가 대체된다.
"치료 유효량"은 숙주에서의 HIV 감염을 억제하거나 HIV 감염의 증상을 치료하는데 효과적인, 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합물의 양 또는 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분들의 조합물의 양을 포함한다. 화합물들의 조합물은 상승작용을 나타내는 조합물인 것이 바람직하다. 예를 들어 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)]에 기재된 바와 같이, 상승작용은 화합물들을 조합하여 투여한 효과 (본 발명에서는 HIV의 복제 억제)가 상기 화합물들을 단일 작용제로서 단독으로 투여한 경우에 얻어진 효과의 합 보다 큰 경우에 일어난다. 일반적으로, 상승작용 효과는 화합물들의 최적 농도 이하 (suboptimal)에서 가장 명백하게 입증된다. 상승작용은 개개의 성분들과 비교할 때 조합물의 세포독성이 더 낮거나, 항바이러스 효과가 증가되었거나, 또는 몇몇 다른 유익한 효과와 관련한 것일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하다" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태를 치료하는 것을 포함하며, (a) 포유동물, 특히 어떤 질환 상태에 걸리기 쉬우나 (predispose) 상기 질환으로 진단된 적은 없는 포유동물에서 상기 질환 상태의 예방; (b) 어떤 질환 상태의 억제, 즉, 상기 질환 상태의 진행 정지; 및(또는) (c) 어떤 질환 상태의 경감, 즉, 상기 질환 상태의 퇴행을 포함한다.
본 발명의 다른 특징들은 하기의 예시적 실시양태에 관한 기재를 통해 명백해질 것이며, 이는 본 발명을 예시하기 위해 주어진 것일 뿐, 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
합성
화학식 (I)의 화합물들은 하기에 기재한 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용할 시약 및 물질에 적당하고 수행할 전환에 적합한 용매 중에서 수행한다. 유기 합성 분야의 당업자라면, 분자상에 존재하는 관능성이 제안된 전환에 일치해야 한다는 것을 이해할 것이다. 이를 위해, 때때로 본 발명의 원하는 화합물을 수득하기 위해서는 합성 단계의 순서를 변형하거나 다른 방법 보다도 어떤 특정 방법을 선택하는 판단이 요구된다. 또한, 당업계에서 임의의 합성 경로를 계획함에 있어서 다른 중요한 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물들에 존재하는 반응성 관능기를 보호하는데 사용되는 보호기에 대한 현명한 선택임이 인식될 것이다. 당업자에게 많은 별법의 방법에 관해 기술해 준 권위자는 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts)이다 [Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991].
(상기 식에서, R은 R3, R3a, R3b및 R3c를 나타냄)
반응식 1은 적당하게 치환된 2-아미노벤조산으로부터 케토-아닐린을 제조하는 방법을 예시한다. 상기 산을 이의 N-메톡시-N-메틸 아미드 유도체로 전환한 후에 이를 치환시켜 R1-치환된 케톤을 수득할 수 있다. 케토-아닐린은 본 발명의 청구된 화합물에 유용한 중간체이다.
반응식 2는 적당하게 치환된 아닐린으로부터 케토-아닐린을 제조하는, 케토-아닐린의 다른 제조 방법을 기재한다. 요오드화 및 아민 보호 후에, 강염기 및 에틸 트리플루오로아세테이트를 사용하여 트리플루오로메틸 등의 기를 도입할 수 있다. 탈보호하여 케토-아닐린을 생성한다. 케토-아닐린을 제조하는 추가의 수단은 예를 들어 문헌 [Houpis et al, Tetr. Lett. 1994, 35(37), 6811-6814] 등에서 당업자에게 공지되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다.
2-트리플루오로아세틸아닐린을 제조하는 다른 방법을 반응식 3에 나타냈다. 보호된 아닐린을 형성한 후에, 상기 아미드를 환원시키고 트리플루오로메틸기를 부가한다. MnO2등의 산화제를 사용하여 산화시켜 상기 유용한 중간체를 생성한다.
반응식 4는 상기 보호된 아닐린을 트리시클릭 구조로 전환시키는 방법을 기재한다. LDA를 사용하여 클로로피리딘을 금속화시킨 후에 트리플루오로메틸케톤과 축합시켜 3급 알콜을 생성한다. 아자아크리돈으로의 고리화는 염기로서의 K2CO3과 함께 DMF 중에서 가열하여 수행한다. SEM-C1로 보호한 후에, 상기 아크리돈을 CF3TMS 및 Bu4NF와 축합하여 완전한 방향족 트리사이클을 생성한다. 시안화물 및 유기금속 등의 친핵체를 첨가하여 4급 첨가 생성물을 생성한다. 메톡시피리딘의 피리돈 생성물로의 전환은 HCl 또는 HBr과 함께 가열함으로써 수행된다.
상기 반응식은 벤조 유사체 (즉, 상기 식에서 W, X, Y 및 Z가 모두 탄소임)의 제조 방법을 기재하고 있으나, 당업자라면 이를 변형시켜 W, X, Y, 또는 Z가 질소인 헤테로시클릭 변형체를 제조할 수 있다.
반응식 5는 아미노케톤 (IIIc)를 형성하는 구체적인 단계들을 예시한다. 중간체 (IIIb) (R1a는 CF3, CF3CF2및 CF3CF2CF2로부터 선택됨)는 본 발명에서 청구된 화합물들의 제조에 유용하다. Pg는 상기 정의한 바와 같은 아민 보호기, 바람직하게는 트리틸 (트리페닐메틸)이다. 보호된 또는 비보호된 아미노벤즈알데히드, 바람직하게는 보호된 아미노벤즈알데히드를 퍼플루오르알킬 트리메틸실란, 바람직하게는 트리플루오로메틸 트리메틸실란으로 처리한 후에 플루오라이드 음이온, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리한다. 동일한 방식으로, CF3CF2TMS, CF3CF2CF2TMS를 사용하여 적당하게 치환된 케톤을 제조할 수도 있다. 플루오르화 나트륨, 플루오르화 칼륨, 플루오르화 리튬, 플루오르화 세슘 등과 같이 플루오라이드 음이온의 다른 공급원 및 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 나트륨 트리메틸실라놀레이트 등과 같은 옥시음이온 종을 사용할수도 있다. DMF 및 THF 등의 비양자성 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 THF를 사용한다. 퍼플루오르알킬 트리메틸실란의 사용량은 플루오라이드 음이온 또는 옥시음이온 종 당량에 대해 약 1 내지 약 3 당량일 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 약 -20℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 10℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화합물 (IIIb)의 화합물 (IIIc)으로의 전환은 MnO2, PDC, PCC, K2Cr2O7, CrO3, KMnO4, BaMNO4, Pb(OAc)4및 RuO4등과 같이 당업계에 공지된 산화제를 사용하여 달성될 수 있다. 바람직한 산화제는 MnO2이다. 이러한 전환은 THF, DMF, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라클로로에탄 등의 비양자성 용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 수행된다.
케토-아닐린의 수득을 위해서는 반응식 1 및 반응식 2에 기재한 방법 뿐 아니라 반응식 6에 나타낸 바와 같이 이사토산 무수물의 친핵성 개방을 이용할 수도 있다. 상기 반응은 R1a기의 음이온성 친핵체를 사용하여 달성된다. 문헌 ([Mack et al, J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1733-1739; Coppola et al, J. Org. Chem. 1976, 41(6), 825-831], [Takimoto et al, Fukuoka Univ. Sci. Reports1985, 15(1), 37-38], [Kadin et al, Synthesis 1977, 500-501], [Staiger et al, J. Org. Chem. 1959, 24, 1214-1219])을 참조한다.
이사토산 무수물 시약 : 친핵체의 화학양론은 약 1.0 : 2.1 몰당량인 것이 바람직하다. 전환을 추진하고 단리 수율을 개선하기 위해서는, 음이온 (또는 음이온성 전구체)을 1.0 당량 이상 (예를 들어 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0)으로 사용하는 것이 바람직하다. 사용하는 온도는 바람직하게는 -20℃ 내지 +35℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 미만, 훨씬 더욱 바람직하게는 -20℃ 미만이다. 반응은 무엇보다도 친핵체, 용매 및 온도에 따라 반응이 거의 완결되는 시간까지 수행한다. 친핵체의 첨가는 THF 중에서 수행하는 것이 바람직하지만, 임의의 비양자성 용매도 적합하다. 활성 친핵성 음이온을 사용한 반응은 용매를 사용하지 않기 위한 표준에 불과하다.
특허 공개 W098/14436, W098/45276 및 W001/29037은 적당하게 치환된 아닐린을 제조하는 다른 방법을 기재하고 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다.
상기 예에 기재된 방법을 사용하여 케토-아닐린을 트리시클릭 화합물로 전환시킬 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물의 한 거울상이성질체는 다른 것에 비해 우수한 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 하기의 입체화학이 둘다 본 발명의 일부로서 고려된다.
필요할 경우, 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC을 통해 또는 문헌 [Steven D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605]에서와 같이 캄폰산 클로라이드 등의 분할제를 사용한 분할을 통해 라세미 물질을 분리할 수 있다.
본 발명의 다른 특징들은 하기의 예시적 실시양태에 관한 기재를 통해 명백해질 것이며, 이는 본 발명을 예시하기 위해 주어진 것일 뿐, 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
본 실시예에 사용된 약어는 다음과 같이 정의된다. "℃"는 섭씨 온도, "d"는 이중선, "dd"는 이중선의 이중선, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "mL"은 밀리리터, "H"는 수소, "hr"는 시간, "m"은 다중선, "M"은 몰농도, "min"은 분, "MHz"은 메가헤르쯔, "MS"는 질량 분광법, "nmr" 또는 "NMR"은 핵자기 공명 분광법, "t"는 삼중선, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "ACN"은 아세트산 무수물, "CDI"는 카르보닐 디이미다졸, "DIEA"는 디이소프로필에틸아민, "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민, "DMAP"는 디메틸아미노피리딘, "DME"는 디메톡시에탄, "EDAC"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, "LAH"는 수소화리튬알루미늄, "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, "TBS-Cl"은 t-부틸디메틸실릴 클로라이드이며, "TEA"는 트리에틸아민이다.
모든 반응은 질소 분위기하의 실온에서 수행하였으며 대부분은 최적화된 조건이 아니었다. 반응시킨 후에는 TLC를 수행하였다. 밤새 수행한 반응은 적절한시간 동안 행한 것이다. 시약은 입수된 그대로 사용하였다. 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴은 분자체 상에서 건조시켰다. 모든 다른 용매는 시약 등급이었다. 에탄올 및 메탄올은 무수 상태이며, 물은 탈이온수였다. 융점은 Mel-Temp 장치 상의 개방 모세관에서 측정하였고 보정하지는 않았다. 컬럼 크로마토그래피는 플래시 (flash) 실리카겔 상에서 수행했다. 상기한 조건 중 어느 것이라도 벗어나는 것은 본원에 언급되어 있다. 키랄 HPLC 분리는 키랄 컬럼을 사용하여 수행하였는데, 99％ EE 초과의 거울상이성질체를 수득하였다.
하기 방법들은 상기 방법의 뒤쪽에 기재한 합성 반응식에 예시되어 있다. 상기 반응식은 특정 화합물에 대해 기재하지만, 동일 방법을 이용하여 실시예의 표에 열거된 다른 화합물들을 합성할 수 있다.
실시예 1: R = (6-메틸피리드-2-일)메틸인 화합물 VIII
단계 A: 화합물 II의 제조
디클로로메탄 (400 mL) 중 아미노 케톤 I (19.4 g, 281 mmol)의 용액에 DIPEA (49 mL, 843 mmol)를 실온에서 첨가한 후에 트리틸 브로마이드 (30.3 g, 281 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 3 N HCl에 붓고 디클로로메탄으로 추출 (4 ×200 mL)했다. 합한 디클로로메탄 추출물들을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 화합물 II를 85 g (126 g 이론치, 67％) 수득했다.
단계 B: 화합물 III의 제조
THF (600 mL) 중 2-메톡시-3-클로로피리딘 (11.9 g, 83.1 mmol)의 용액에 THF 중 2 M LDA 용액 (45.6 mL, 91.4 mmol)을 -78℃에서 첨가한 후에 화합물 II (37.35 g, 83.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×200 mL)했다. 합한 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 10％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 III를 25.9 g (74.1 g 이론치, 35％) 수득했다.
단계 C: 화합물 IV의 제조
디클로로메탄 (225 mL) 중 화합물 III (25.89 g, 43.65 mmol)의 용액에 TFA (225 mL)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×200 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 NaSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 탈보호된 화합물을 14.28 g (15.31 g 이론치, 93％) 수득했다.
DMSO (40 mL) 중 상기 탈보호된 화합물 (2.0 g, 5.70 mmol)의 용액에 탄산세슘 (9.29 g, 28.5 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 1 N HCl에 붓고 고체를 여과했다. 잔류물을 물 및 에탄올 및 에테르로 순차적으로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 IV를 1.12 g (1.39 g 이론치, 81％) 수득했다.
단계 D: 화합물 V의 제조
DMF (40 mL) 중 화합물 IV (2.31 g, 9.45 mmol)의 용액에 DIPEA (8.24 mL, 47.3 mmol)을 실온에서 첨가한 후에 SEM-Cl (3.35 mL, 18.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수NaSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ 아세톤-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 V을 5.04 g (5.21 g 이론치, 96％) 수득했다.
단계 E: 화합물 VI의 제조
THF (60 mL) 중 화합물 V (5.04 g, 13.46 mmol)의 용액에 CF3TMS (6.0 mL, 40.4 mmol)를 실온에서 첨가한 후에 TBAF (4.04 mL, 4.04 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×100 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 갈색 오일을 수득했으며, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용했다.
TFA (70 mL) 중 상기 갈색 오일 (조 생성물, 13.46 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (70 mL), 메탄올 (70 mL) 및 중탄산나트륨 포화 용액 (70 mL) 중에 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×100 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20 내지 30％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VI을 3.52 g (3.99 g 이론치, 93％) 수득했다.
단계 F: 화합물 VII (R = (6-메틸피리드-2-일)메틸)의 제조
THF (3 mL) 중 루티딘 (275 ㎕, 2.36 mmol)의 용액에 THF 중 2 M LDA 용액 (1.18 mL, 2.36 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 이어서, 화합물 VI (175 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 부은 후에, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VIIa를 30 mg (238 g 이론치, 13％) 수득했다.
단계 G: 화학식 VIII (R = (6-메틸피리드-2-일)메틸) 화합물의 제조
에탄올 (1 mL) 중 VII (R = (6-메틸피리드-2-일)메틸) (30 mg, 0.074 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc로 용출시킴)를 통해 화합물 VIII (R = (6-메틸피리드-2-일)메틸)을 23 mg (29 mg 이론치, 79％) 수득했다.
실시예 2: R = 시클로프로필아세틸레닐인 화합물 VIII
단계 F: 화합물 VII (R = 시클로프로필아세틸레닐)의 제조
THF (2 mL) 중 시클로프로필아세틸렌 (167 ㎕, 1.52 mmol)의 용액에 THF 중 1.6 M n-BuLi 용액 (0.85 mL, 1.36 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켜 화합물 VI (100 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃로 가온하고수 시간의 기간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시켜 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 건조시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 30 mg (238 g 이론치, 13％) 수득했다.
단계 G: 화학식 VIII (R = 시클로프로필아세틸레닐)의 화합물의 제조
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 VII (R = 시클로프로필아세틸레닐) (18 mg, 0.05 mmol)의 용액에 TMSI (디클로로메탄 중 1 M 용액 100 ㎕, 0.01 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 3 mg (17 mg 이론치,18％) 수득했다.
실시예 3: R = n-프로필인 화합물 VIII
단계 F: 화학식 VII (R = n-프로필)의 화합물의 제조
THF (2 mL) 중 VI (175 mg, 0.59 mmol)의 용액에 에테르 중 2 M n-프로필 마그네슘 클로라이드 용액 (1.48 mL, 2.95 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시켜 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×50 mL)했다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VIIc를 144 mg (201 g 이론치, 72％) 수득했다.
단계 G: 화학식 VIII (R = n-프로필)의 화합물의 제조
에탄올 (2 mL) 중 VII (R = n-프로필) (144 mg, 0.42 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (2 mL)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 84 mg (137 mg 이론치, 61％) 수득했다.
실시예 4: R = n-부틸인 화합물 VIII
단계 F: 화학식 VII (R = n-부틸)의 화합물의 제조
THF (8 mL) 중 VI (500 mg, 1.69 mmol)의 용액에 에테르 중 2 M n-부틸 마그네슘 클로라이드 용액 (4.22 mL, 8.44 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로급냉시켜 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×50 mL)했다. 크로마토그래피 (SiO2, 10％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VII (R = n-부틸)를 337 mg (599 mg 이론치, 56％) 수득했다.
단계 G: 화학식 VIII (R = n부틸)의 화합물의 제조
에탄올 (2 mL) 중 VII (R = n-부틸) (64 mg, 0.18 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (2 mL)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 36 mg (61 mg 이론치, 59％) 수득했다.
실시예 5: R = 4-플루오로페닐메틸인 화합물 VIII
단계 F: 화학식 VII (R = 4-플루오로페닐메틸)의 화합물의 제조
THF (2 mL) 중 VI (196 mg, 0.66 mmol)의 용액에 에테르 중 0.25 M p-플루오로페닐마그네슘 클로라이드 용액 (13.2 mL, 3.3 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시켜 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×50 mL)했다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VII (R = 4-플루오로페닐메틸)을 153 mg (268 mg 이론치, 57％) 수득했다.
단계 G: 화학식 VIII (R = 4-플루오로페닐메틸)의 화합물의 제조
에탄올 (4 mL) 중 VII (R = 4-플루오로페닐메틸) (153 mg, 0.38 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (4 mL)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 89 mg (149 mg 이론치, 60％) 수득했다.
실시예 6: R = 2-피리딜메틸인 화합물 VIII
단계 F: 화학식 VII (R = 2-피리딜메틸)의 화합물의 제조
THF (2 mL) 중 2-피콜린 (134 ㎕, 1.36 mmol)의 용액에 THF 중 2 M LDA 용액 (0.76 mL, 1.52 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 이어서, 화합물 VI (100 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 부은 후에, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VII (R = 2-피리딜메틸)을111 mg (132 mg 이론치, 84％) 수득했다.
단계 G: 화학식 VIII (R = 2-피리딜메틸)의 화합물의 제조
에탄올 (2 mL) 중 VII (R = 2-피리딜메틸) (111 mg, 0.28 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 77 mg (105 mg 이론치, 73％) 수득했다.
실시예 7: R = i-프로필인 화합물 VIII
단계 F: 화학식 VII (R = i-프로필)의 화합물의 제조
THF (2 mL) 중 VI (175 mg, 0.59 mmol)의 용액에 에테르 중 2 M 이소프로필 마그네슘 클로라이드 용액 (1.48 mL, 2.95 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시켜 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×50 mL)했다. 합한 에틸'아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VII (R = i-프로필)를 144 mg (201 mg 이론치, 72％) 수득했다.
단계 G: 화학식 VIII (R = i-프로필)의 화합물의 제조
에탄올 (2 mL) 중 VII (R = i-프로필) (144 mg, 0.42 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (2 mL)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 63 mg (137 mg 이론치, 46％) 수득했다.
실시예 8: R = 3-피리딜메틸인 화합물 VIII
단계 F: 화학식 VII (3-피리딜메틸)의 화합물의 제조
THF (3 mL) 중 3-피콜린 (230 ㎕, 2.36 mmol)의 용액에 THF 중 2 M LDA 용액 (1.33 mL, 2.66 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 이어서, 화합물 VI (175 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 부은 후에, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VII (3-피리딜메틸)를 8 mg(230 mg 이론치, 3％) 수득했다.
단계 G: 화학식 VIII (3-피리딜메틸)의 화합물의 제조
에탄올 (1 mL) 중 VII (3-피리딜메틸) (8 mg, 0.02 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 5％ MeOH-디클로로메탄으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 4 mg (7.5 mg 이론치, 53％) 수득했다.
실시예 9: R = 4-피리딜메틸인 화합물 VIII
단계 F: 화학식 VII (R = 4-피리딜메틸)의 화합물의 제조
THF (3 mL) 중 4-피콜린 (230 ㎕, 2.36 mmol)의 용액에 THF 중 2 M LDA 용액 (1.33 mL, 2.66 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 이어서, 화합물 VI (175 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 부은 후에, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VII (R = 4-피리딜메틸)을 116 mg (230 g 이론치, 50％) 수득했다.
단계 G: 화학식 VIII (R = 4-피리딜메틸)의 화합물의 제조
에탄올 (2 mL) 중 VII (R = 4-피리딜메틸) (116 mg, 0.30 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 93 mg (113 mg 이론치, 82％) 수득했다.
실시예 10: R = 3-프로피닐인 화합물 VIII
단계 F: 화학식 VII (R = 3-프로피닐)의 화합물의 제조
THF (3 mL) 중 1-TMS-1-프로핀 (300 ㎕, 2.02 mmol)의 용액에 THF 중 2 M LDA 용액 (1.14 mL, 2.28 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반했다. 이어서, 화합물 VI (150 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 부은 후에, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VII (R = 3-프로피닐)을 102 mg (207 mg 이론치, 49％) 수득했다.
단계 G: 화학식 VIII (R = 3-프로피닐)의 화합물의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 VII (R = 3-프로피닐) (102 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TMSI (디클로로메탄 중 1 M 용액 2 mL, 2 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출 (2 ×25 mL)했다. 합한 디클로로메탄 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 트리메틸실릴 보호된 화합물을 66 mg (99 mg 이론치, 67％) 수득했다.
메탄올 (1 mL) 중 상기 트리메틸실릴 보호된 화합물 (66 mg, 0.17 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (117 mg, 0.85 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×50 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 진공하에 건조시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 34 mg (55 mg 이론치, 82％) 수득했다.
실시예 11: R = 2-피리딜에티닐인 화합물 VIII
단계 F: 화학식 VII (R = 2-피리딜에티닐)의 화합물의 제조
THF (1.5 mL) 중 2-에티닐피리딘 (157 ㎕, 1.52 mmol)의 용액에 THF 중 1.6 M n-BuLi 용액 (0.85 mL, 1.36 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 이어서, 화합물 VI (175 mg, 0.59 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하면서 실온으로 가온했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 부은 후에, 에틸 아세테이트 및 0.1 N HCl 사이에 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VII (R = 2-피리딜에티닐)을 39 mg (136 mg 이론치, 29％) 수득했다.
단계 G: 화학식 VIII (R = 2-피리딜에티닐)의 화합물의 제조
디클로로메탄 (2.5 mL) 중 화합물 VII (R = 2-피리딜에티닐) (26 mg, 0.065 mmol)의 용액에 TMSI (디클로로메탄 중 1 M 용액 1 mL, 0.01 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 9 mg (25 mg 이론치, 36％) 수득했다.
실시예 12: R = 2-(2-피리딜)에틸인 화합물 VIII
단계 A: 화합물 VII (R = 2-피리딜에티닐)의 제조
에탄올 (1 mL) 중 VII (R = 2-피리딜에티닐) (20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트 (20 mg) 및 5％ Pd/C (20 mg)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 40％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VII (R = 2-피리딜에틸)을 15 mg (20 mg 이론치, 75％) 수득했다.
단계 B: 화합물 VIII (R = (2-피리딜)에틸)의 제조
에탄올 (1 mL) 중 VII (R = 2-피리딜에틸) (15 mg, 0.037 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 5 mg (15 mg 이론치, 36％) 수득했다.
실시예 13: 화합물 VIIIa
단계 A: 화합물 VIIa의 제조
i-PrOH (2 mL) 중 화합물 VII (R = n-프로필) (75 mg, 0.22 mmol)의 용액에 NCS (30 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×50 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 NaSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 10％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 VIIa을 48 mg (82 mg 이론치, 59％) 수득했다.
단계 B: 화학식 VIIIa의 화합물의 제조
에탄올 (1 mL) 중 VIIa (48 mg, 0.13 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ 아세톤-헥산으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 14 mg (47 mg 이론치, 30％) 수득했다.
실시예 14: R = 3-프로페닐인 화합물 VIII
단계 A: 화합물 IX의 제조
에탄올 (1 mL) 중 화합물 VI (100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (1 mL)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하여 여과하였고 고체를 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 황색 고체를 수득했다. 상기 고체에 톨루엔을 첨가하고 진공하에서 건조시켜 미량의 물을 공비증류함으로써 화합물 IX를 89 mg (96 mg 이론치, 93％) 수득했다.
단계 B: 화학식 VIII (R = 3-프로페닐)의 화합물의 제조
THF (3 mL) 중 IX (170 mg, 0.60 mmol)의 용액에 에테르 중 1 M 알릴 마그네슘 브로마이드 용액 (3.6 mL, 3.6 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시켜 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×50 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 37 mg (195 mg 이론치, 19％) 수득했다.
실시예 15: R = 2-시클로프로필-1-에틸인 화합물 VIII
단계 B: 화학식 VIII (R = 2-시클로프로필-1-에틸)의 화합물의 제조
헥산 (8 mL) 중 2-시클로프로필에틸요오다이드 (614 mg, 3.15 mmol)의 용액에 THF 중 1.7 M t-BuLi (3.7 mL, 6.3 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반했다. 에테르 (8 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각하고, THF (8 mL)를 첨가한 후에 화합물 IX (178 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 부은 후에, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 45 mg (222 g 이론치, 20％) 수득했다.
실시예 16: R = 에티닐인 화합물 VIII
단계 B: 화학식 VIII (R = 에티닐)의 화합물의 제조
THF (5 mL) 중 트리메틸실릴아세틸렌 (432 ㎕, 3.06 mmol)의 용액에 THF 중 1.6 M n-BuLi 용액 (1.7 mL, 2.72 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 화합물 IX (192 mg, 0.68 mmol)를 THF (2 mL) 중의 현탁액으로서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 부은 후에, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc로 용출시킴)를 통해 트리메틸실릴 보호된 화합물을 74 mg (258 mg 이론치, 29％) 수득했다.
메탄올 (1 mL) 중 트리메틸실릴 보호된 화합물 (74 mg, 0.19 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (131 mg, 0.95 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 표제 화합물을 9 mg (58 mg 이론치, 16％) 수득했다.
실시예 17: R = 2-클로로에틸인 화합물 XIV
단계 A: 화합물 X의 제조
THF (2 mL) 중 아세토니트릴 (71 ㎕, 1.36 mmol)의 용액에 THF 중 2 M LDA 용액 (0.76 mL, 1.52 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반했다. 이어서, 화합물 VI (100 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 부은 후에, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 X를 100 mg (115 mg 이론치, 87％) 수득했다.
단계 B: 화합물 XI의 제조
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 화합물 X (100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중 1 M DIBAL 용액 (0.45 mL, 0.45 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 20％ KHSO4에 부은 후에, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 XI을 43 mg (102 mg 이론치, 42％) 수득했다.
단계 C: 화합물 XII의 제조
에탄올 (5 mL) 중 화합물 XI (300 mg, 0.88 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (100 mg, 2.64 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다.합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20％ EtOAc-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 XII을 257 mg (301 mg 이론치, 85％) 수득했다.
단계 D: 화합물 XIII의 제조
아세토니트릴 (3 mL) 중 화합물 XII (250 mg, 0.73 mmol)의 용액에 트리페니포스핀 (289 mg, 1.10 mmol)을 실온에서 첨가한 후에 사염화탄소 (4 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 화합물 XIII를 210 mg (263 mg 이론치, 80％) 수득했다.
단계 E: 화합물 XIV의 제조
에탄올 (1 mL) 중 화합물 XIII (52 mg, 0.144 mmol)의 용액에 48％ HBr 수용액 (1 mL)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×25 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물들을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 50％ 아세톤-헥산으로 용출시킴)를 통해 화합물 XIV를 45 mg (50 mg 이론치, 90％) 수득했다.
실시예 18 내지 26의 화합물들은 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다:
실시예 18
단계 A:
THF (100 mL) 중 디이소프로필아민 (3.3 mL, 23.6 mmol)의 -78℃ 용액에 헥산 중 1.6 M BuLi 용액 (16.1 mL, 23.6 mmol)을 첨가했다. 상기 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후에, THF (2 mL) 중 3-클로로-2-메톡시피리딘 (3.4 g, 23.6 mmol)의 용액을 첨가했다. 20분 동안 교반한 후에 케톤 (XV)을 첨가했다. 상기 반응물을-50℃로 가온하고 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시켜 EtOAc로 희석하고 0.5 N HCl (3 ×), NaHCO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 오렌지색 오일 (17.5 g)을 수득했다. 상기 오일을 CH2Cl2(30 mL)로 분쇄하여 옅은 황색 고체 (12.7 g, 97％ 수율)를 수득했고, 이를 TFA로 처리하여 탈트리틸화된 생성물 XVI (5.9 g, 77％ 수율)를 수득했다.
단계 B:
DMSO (50 mL) 중 Cs2CO3(15 g)의 120℃ 현탁액에 DMSO (100 mL) 중 XVI (5 g, 14.6 mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가한 후에, 이 온도에서 4시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고 EtOAc (300 mL), 물 (150 mL) 및 1 N HCl (200 mL)을 첨가했다. 황색 고체가 침전되었고 이를 여과하고 물로 세척한 후에 EtOAc로 세척했다. 상기 화합물을 100℃에서 고진공하에 밤새 건조시켜 XVII (2.83 g, 75％ 수율)를 수득했다.
단계 C:
DMF (100 mL) 중 SEM-Cl (6 mL, 33.9 mmol) 및 XVII (2.83 g, 10.9 mmol)의 O℃ 현탁액에 60％ NaH (1.33 g, 33.2 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 4일 동안 교반했다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하여 물 (3 ×) 및 염수로 세척하고 증발시켜 오렌지색 오일 (6.85 g)을 수득했다. 크로마토그래피 및 결정화를 통해 XVIII (3.72 g, 87％ 수율)을 황색 결정으로서 수득했다.
단계 D:
THF (7 mL) 중 CF3TMS (0.35 mL, 2.37 mmol) 및 XVIII (700 mg, 1.79 mmol)의 0℃ 용액에 THF 중 1 M TBAF 용액 (0.2 mL, 0.2 mmol)을 첨가했다. 10분 후에, 추가의 TBAF (0.3 mL, 0.3 mmol)을 더 첨가하여 실릴 에테르를 탈실릴화시켰다. 수성 후처리 후에, 조 오일을 헥산으로 분쇄하여 XIX (518 mg, 63％ 수율)를 회백색 고체로서 수득했다.
단계 E:
TFA 중 XIX (420 mg)의 용액을 1.5시간 동안 교반하고 농축시켜 오일을 수득했다. 상기 오일을 EtOAc과 1 N NaOH 사이에 분배시키고 물 및 염수로 세척하고 증발시켜 XX (264 mg, 93％ 수율)를 황색 고체로서 수득했다.
별법의 방법
단계 A-2:
DMF (120 mL) 중 MeI (3.3 mL, 53.5 mmol) 및 XVI (12 g, 32.7 mmol)의 0℃ 용액에 60％ NaH (1.44 g, 36 mmol)를 첨가하고 밤새 교반했다. 수성 후처리 후에, 크로마토그래피 및 분쇄를 통해 XXI (6.22 g, 50％ 수율)를 수득했다.
단계 B-2:
EtOH (20 mL) 중 XXI (6.4 g, 16.8 mmol)의 용액 및 48％ HBr 용액 (20 mL)을 1.5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고 중화시켜 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 오렌지색 농후한 오일 (8 g)을 수득했다. 에테르 및 CH2Cl2로 분쇄하여 XXII (5.86 g, 95％ 수율)를 백색 고체로서 수득했다.
단계 C-2:
DMF (95 mL) 중 XXII (4.7 g)의 현탁액을 1.5시간 동안 환류시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고 상기 반응물을 여과하여 물 (2 ×) 및 EtOAc (2 ×)로 세척했다. 축축한 생성물을 80℃에서 고진공하에 밤새 건조시켜 XXIII (2.85 g, 76％ 수율)를 황색 고체로서 수득했다.
단계 D-2:
EtOH (10 mL) 및 48％ HBr (10 mL) 중 XX (1.5 g)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 물로 희석하고 NaOH로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 NaHCO3포화 용액 및 물 (2 ×)로 세척하고 100℃에서 고진공하에 밤새 건조시켜 XXIII (1.33 g, 93％ 수율)를 황색 고체로서 수득했다.
단계 F:
THF (10 mL) 중 디이소프로필아민 (1.08 mL, 7.68 mmol)의 -78℃ 용액에 헥산 중 1.6 M BuLi 용액 (4.921 mL, 7.78 mmol)을 첨가했다. 상기 반응물을 15분 동안 교반한 후에, 2-피콜린 (7.59 mL, 7.68 mmol)을 첨가했다. 20분 동안 교반한 후에, XX (600 mg, 1.92 mmol)를 첨가했다. 상기 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시킨 후에 EtOAc로 희석하고 0.1 N HCl (4 ×), 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 짙은 오렌지색 유리 (670 mg)를 수득했다. 플래시 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)를 통해 XXIV (R = 2-피콜릴(2-피리딜메틸)) (R = 2-피콜릴, 600 mg, 70％ 수율)를 농후한 분홍색 오일로서 수득했다.
단계 G:
EtOH (7 mL) 및 48％ HBr (7 mL) 중 XXIV (R = 2-피콜릴(2-피리딜메틸), 1.53 g)의 용액을 1.5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 EtOAc 및 THF로 희석하여 1 N NaOH로 중화시키고 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 회색 고체 (1.32 g)를 수득했다. 상기 고체를 비등하는 디클로로에탄 (10 mL)으로 분쇄하여 XXV (1.25 g)를 수득했다.
실시예 21
염화메틸렌 (5 mL) 중에서, XXIV ((R = 시클로프로필 아세틸렌, 56 mg), DIEA (15 ㎕)의 용액 및 염화메틸렌 (1 mL) 중 1 M TMS-I 용액을 밤새 교반했다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고 1 N NaOH 및 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 오렌지색 유리 (64 mg)를 수득했다. 상기 유리를 에테르 (2 mL)로 분쇄하여 XXV (R = 시클로프로필 아세틸렌)를 회백색 고체 (7.5 mg)로서 수득했다.
실시예 24: 단일 활성 거울상이성질체로서의 XXV
DMF (2 mL) 중 XXV (R = 2-피콜릴(2-피리딜메틸), 100 mg, 0.26 mmol)의 0℃ 용액에 60％ NaH (11.2 mg, 0.28 mL)를 첨가했다. 20분 동안 교반한 후에, MeI (25 ㎕, 0.4 mmol) 을 첨가했다. 10분 동안 교반한 후에, 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고 물 (2 ×) 및 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 고체 (127 mg)를 수득했다. 상기 고체를 에테르 (2 mL)로 분쇄하여 XXVI (81 mg, 84％ 수율)를 옅은 오렌지색 고체로서 수득했다.
실시예 20
헥산 (75 mL) 중 85％ 시클로프로필에틸 요오다이드 (9.66 g, 41.5 mmol)의 -78℃ 용액에 펜탄 중 1.7 M t-BuLi 용액 (49.3 mL, 83.8 mmol)을 첨가했다. 5분 후에, 에테르 (75 mL)를 첨가하고 상기 반응물을 실온으로 1시간 동안 가온하여 임의의 잉여 t-BuLi를 제거했다. 상기 반응물을 -78℃로 다시 냉각하고 THF (20 mL)를 첨가했다. 이러한 -78℃ 반응 혼합물을 TMEDA (10 mL) 및 THF (100 mL) 중 XXIII (2.5 g, 8.38 mmol)의 -78℃ 현탁액에 첨가했다. 상기 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시킨 후에 EtOAc로 희석하고 1 N HCl, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 오렌지색 오일을 수득했다. 플래시 크로마토그래피 (25 내지 50％ EtOAc/헥산) 및 분쇄 (디클로로에탄 및 헥산)를 통해 XXV (R = 시클로프로필에틸, 1.76 g, 58％ 수율)를 갈색 고체로서 수득했다.
실시예 22
화합물 XXVIII (R = 시클로프로필아미노메틸)을 하기의 실시예 30에 기재한 방법으로 제조했다.
실시예 28
단계 A:
DMF (450 mL) 중 NaCN (5.86 g) 및 XXIII (17.5 g)의 현탁액을 3일 동안 교반했다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3포화 용액, 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시켜 회색 고체로 농축하고 염화메틸렌 (20 mL)으로 분쇄하여 XXXV (14.2 g, 72％ 수율)를 황색 고체로서 수득했다. 상기 화합물 XXXV을 -78℃에서 염화메틸렌 중 DIBAL로 처리하였으며, 3 N HCl/EtOAc 후처리 후에 갈색 고체 (14.2 g)로서 수득했다. 상기 조 고체를 염화메틸렌 (20 mL)으로 분쇄하여 황색 고체인 XXXIV (9.7 g, 69％ 수율)를 수득했다.
단계 B:
i-PrOH (100 mL) 및 (i-PrO)3CH (40 mL) 중 XXXIV (5 g) 및 TsOH (4.6 g, 2 당량)의 현탁액을 45분 동안 교반했다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고 1 N NaOH, 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시켜 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (75％ EtOAc/헥산) 및 분쇄 (에테르 및 헥산)를 통해 옅은 황색 고체인 XXXVII (3.7 g, 70％ 수율)를 수득했다.
단계 C:
CH2Cl2(35 mL), TFA (70 mL) 및 Et3SiH (70 mL) 중 XXXVII (3.5 g)의 용액을 밤새 교반하고 용매를 증발시켰다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고 1 N NaOH, 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (75％ EtOAc/헥산) 및 분쇄 (에테르 및 헥산)를 통해 옅은 황색 고체인 XXXVIII (1.9 g, 60％ 수율)를 수득했다.
실시예 30
톨루엔 (440 mL) 중 XXXVI (2.89 g), 이소프로필아민 (4.5 mL) 및 아세트산 (9 mL)의 현탁액을 4일 동안 교반했다. 이어서, 상기 반응물에 NaCNBH3(0.6 g) 및 MeOH (44 mL)를 첨가했다. 2.5시간 동안 교반한 후에, 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3포화 용액, 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체인 XXXIX (2.3 g, 68％ 수율)를 수득했다.
실시예 37
실시예 18의 화합물 (2.13 g)을 N,N-디메틸아세트아미드 150 mL 중에 용해했다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (1.33 g, 0.4 당량), 시안화 아연 (1.40 g, 2.0 당량) 및 아연 분말 (0.47 g, 1.2 당량)을 첨가했다. 상기 혼합물을 고진공하에 탈기시킨 후에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 1.09 g (0.2 당량)을 첨가했다. 상기 혼합물을 다시 1회 탈기시키고 18시간 동안 환류 가열했다. 검정색 혼합물을 냉각시켜 에틸 아세테이트와 2 N 수산화암모늄 사이에 분배시켰다. 2개의 상을 모두 셀라이트를 통해 여과하고 분리했다. 유기상을 물로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 50％ EtOAc/헥산)를 통해 화합물 XL 1.44 g (69％ 수율)을 갈색 고체로서 수득했다. M.S. 346.2 (M - H)-.
실시예 38
피리돈 XXXVIII (2.92 g)을 N-메틸피롤리디논 75 mL 중에 용해했다. 시안화 아연 1.92 g (2.0 당량) 및 아연 분말 1.18 g (2.2 당량)을 첨가했다. 상기 혼합물을 고진공하에 탈기시킨 후에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II)디클로로메탄 부가물 7.34 g (1.1 당량)을 첨가했다. 상기 혼합물을 1회 다시 탈기시키고 170℃로 18시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 냉각시켜 에틸 아세테이트와 2 N 수산화암모늄 사이에 분배시켰다. 2개의 상을 모두 셀라이트를 통해 여과하고 분리시켰다. 유기상을 물로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 50％ EtOAc/헥산)를 통해 화합물 XLI 1.76 g (59％ 수율)를 갈색 고체로서 수득했다. M.S. 362.2 (M - H)-.
하기에 나타낸 합성 반응식을 사용하여 4-알킬티오메틸 유도체를 합성했다. 술폭시드 XLII를 강염기, 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨 디이소프로필아미드 또는 유사한 아민 음이온를 사용하여 THF 등의 불활성 용매 중에서 탈보호시켜 상응하는 탈보호된 종을 수득했다. 이를 -78℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 피리돈 코어 XXIII에 첨가하여 XLIII의 부분입체이성질체들의 혼합물을 형성했다. 문헌[Shimizu et al. Synlett. 2000, 1437]에 기재된 방법을 사용하여, 부분입체이성질체 혼합물 또는 각각의 부분입체이성질체를 아세토니트릴 등의 불활성 용매 중에서 TiI4등의 적당한 시약으로 탈산소화하여 상응하는 술피드를 수득했다.
실시예 39: R 3a 가 Cl이고 R가 시클로프로필인 화합물 XLIV
단계 A:
시클로프로필메틸 술폭시드: 에테르 (10 mL) 중 시클로프로필브로마이드 (8 mL, 0.1 mol)를 에테르 (90 mL) 중 Mg 터닝 (turning) (2.43 g, 0.1 mol)의 현탁액에 적가했다. 첨가를 완결한 후, 상기 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고 환류하에 3시간 동안 가열했다. 이어서, 이를 0℃로 냉각하여 (CH3S)2(9 mL, 0.1 mol)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 25℃에서 20시간 동안 교반하고 환류하에 3시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후에, 이를 물 (5 mL) 및 5％ HCl (3 mL)로 급냉시켰다. 침전된 고체를 여과하고 여액을 물, 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고 대기압에서 증류시켰다. 100 내지 110℃에서 증류시킨 분획물은 시클로프로필메틸 술피드 및 메틸 디술피드의 1 : 1 혼합물 (4.4 g)로 구성되어 있었다.
단계 B:
CH2Cl2(50 mL) 중 상기 혼합물 2 g (약 22. 2 mmol)을 염/빙욕조 중에서 -5℃로 냉각하고 70 내지 75％ m-클로로퍼벤조산 4 g을 조금씩 첨가했다. 상기 반응물을 -5℃에서 2시간 동안 교반하고 25℃에서 20시간 동안 교반했다. 이어서, 이를 NaHCO3포화 용액, Na2S2O5포화 용액으로 급냉시키고 CH2Cl2(50 mL)로 희석하여 NaHCO3포화 용액 (2 ×30 mL), 염수로 세척하고 건조시켜 진공하에 스트리핑 (stripping)했다. 조 잔류물의 NMR 분석은 이것이 생성물인 시클로프로필 메틸 술폭시드 및 약 10％의 상응하는 술폰으로 구성되어 있음을 지시했다.1H NMR (CDCl3) 2.66 (s, 3H), 2.14-2.19 (m, 1H), 0.8-1.22 (m, 4H).
단계 C:
-78℃에서 (드라이아이스/아세톤 욕조), THF (3 mL) 중 디이소프로필아민 (0.22 mL, 1.64 mmol)의 용액에 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액 (0.84 mL, 1.36 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 가온하여 10분 동안 교반하고 -78℃로 다시 냉각시켰다. 형성된 LDA 용액에 THF (3 mL) 중 시클로프로필 메틸 술폭시드 (1.42 mg, 1.36 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 온도를 -40℃로 조정 (아세토니트릴/드라이아이스 욕조)하고 피리돈 XXIII (100 mg, 0.34 mmol)을 고체로서 첨가했다. 상기 반응물을 -40℃에서 3시간 동안 교반하여 10％ NH4Cl로 급냉시키고 EtOAc (100 mL)와 염수 (20 mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc 추출물을 건조시키고 진공하에 스트리핑했다. EtOAc 1％ 메탄올/EtOAc 및 5％ 메탄올/EtOAc를 사용하여, 상기 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피하여 생성물을 수득했다. 이를 에테르로 세척하여 술폭시드 부가물 XLIII를 부분입체이성질체들의 혼합물 (47 mg)로서 수득했다.
실시예 39a
단계 D:
상기 반응으로부터 수득한 술폭시드들의 부분입체이성질체 혼합물 (43 mg, 0.11 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL) 중 TiI4(93 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가했다. 상기 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반하고 NaHCO3포화 용액 (10 mL) 및 Na2S2O5포화 용액 (5 mL)으로 급냉시켰다. 이어서, 이를 EtOAc (100 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc를 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 진공하에 스트리핑했다. 상기 조 생성물을 EtOAc 및 2％ 메탄올/EtOAc를 사용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 XLIV (26 mg)를 수득했다.
실시예 40 내지 46의 화합물들을 실시예 39에 기재한 방법을 사용하여 제조했다:
실시예 40: 화합물 XLIII (R 3a 가 클로로이고 R이 i-프로필임)
상기 화합물을 상기 기재한 바와 같이 제조했다. 상기 화합물을 실리카겔상 크로마토그래피했다. 사용한 용출액은 90％ 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트 구배액이며, 이를 통해 1가지 부분입체이성질체를 갈색 고체로서 59 mg (융점: 238℃ (분해)) (수율 27％) 수득했다.
동일한 조건으로 크로마토그래피하여 다른 부분입체이성질체를 황색 고체로서 63 mg (223℃ (분해)) (수율 28％) 수득했다.
실시예 41: R 3a 가 클로로이고 R이 t-부틸인 화합물 XLIII
상기 화합물을 실리카겔상 크로마토그래피했다. 사용한 용출액은 90％ 에틸 아세테이트/헥산 내지 5％ 메탄올/에틸 아세테이트 구배액이며, 이를 통해 수득한 부분입체이성질체를 에테르/헥산으로 세척하여 밝은 황색 고체를 15 mg (193℃ (분해)) (수율 13％) 수득했다.
C18H18ClF3N2O2S (418.073)에 대한 APCI-MS 계산치: (M + H + CH3CN)+= 460.1, 100％.
상기 화합물을 실리카겔상 크로마토그래피했다. 사용한 용출액은 90％ 에틸 아세테이트/헥산 내지 5％ 메탄올/에틸 아세테이트 구배액이며, 이를 통해 수득한 다른 부분입체이성질체를 에틸 아세테이트/메탄올/헥산으로부터 재결정화하여 밝은 갈색 고체를 9 mg (수율 8％) 수득했다.
C18H18ClF3N2O2S (418.073)에 대한 APCI-MS 계산치: (M + H + CH3CN)+= 460.1, 100％.
실시예 42: R 3a 가 클로로이고 R이 메틸인 화합물 XLIV
상기 기재한 바와 유사한 방식으로 합성했다. 조 반응 생성물을 에테르로 세척하였고, HPLC 분석으로 측정한 순도는 95％였다 (82％ 수율).
실시예 43: R 3a 가 클로로이고 R이 에틸인 화합물 XLIV
실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc로 용출시킴, 75％ 수율)를 통해 정제했다.
실시예 44: R 3a 가 클로로이고 R이 i-프로필인 화합물 XLIV
옅은 황색 고체, 30 mg. 융점 = 220 내지 221℃. 수율 76％.
C17H16ClF3N2OS (388.062)에 대한 APCI-MS 계산치: (M + H + CH3CN)+= 430.1, 88％.
실시예 45: R 3a 가 플루오로이고 R이 i-프로필인 화합물 XLIV
오렌지색 고체, 14 mg. 융점 = 215 내지 216℃. 수율 40％.
C17H16F4N2OS (372.092)에 대한 APCI-MS 계산치: (M + H + CH3CN)+= 414. 1, 100％.
실시예 46: R 3a 가 클로로이고 R이 t-부틸인 화합물 XLIV
백색 고체, 9 mg. 융점 = 247 내지 249℃. 수율 36％.
C18H18ClF30S (402.078)에 대한 APCI-MS 계산치: (M + H + CH3CN)+= 444.1, 100％.
실시예 47: 화합물 CVI
단계 A: 화합물 CII의 제조
클로로포름 150 mL 중 오염화인 20.8 g의 50℃ 용액에 2-피페리돈 (CI) 2.97 g을 15분에 걸쳐 적가했다. 상기 반응 혼합물을 75℃로 가온하고 이 온도에서 4.5시간 동안 교반했다. 25 내지 30℃의 온도로 유지하여 격렬하게 교반하면서, 상기 냉각된 반응 혼합물을 서서히 빙수 150 mL에 부었다. 15분 더 교반한 후에, 상기 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고 추출물들을 먼저 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후에 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 CII를 순수한 고체로서 4.5 g 수득했다.
단계 B: 화합물 CV의 제조
3,3-디클로로피페리돈 (CII) 4.39 g 및 모르폴린 13 mL의 혼합물을 128℃에서 2시간 동안 가열한 후에 건조될 때까지 증발시켰다. 이렇게 수득된 조 모르폴린 에나민 (CIII)을 CIV 6.43 g 및 아세트산 60 mL과 합하여 6시간 동안 환류하에 교반하고 밤새 실온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후에 물로 분쇄하여 고체 생성물을 수득했으며, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 CV를 6.27 g 수득했다.
단계 C: 화합물 XXIII의 제조
CV 500 mg, 3-요오딜벤조산 (문헌 [Barton, 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1947-1952]에 기재되어 있는 바와 같이 제조함) 700 mg, 벤젠셀레닌산 (70％, 알드리치 케미칼 코포레이션 (Aldrich Chemical Co.) 제품) 30 mg 및 건조 톨루엔 35 mL의 혼합물을 19시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜 중탄산나트륨 수용액 80 mL을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반했다. 황색 고체를 수집하여 물 및 메탄올로 세척하여 XXIII를 밝은 황색 결정으로서 390 mg 수득했다.
단계 D: 트리부틸(시클로프로필메톡시메틸)주석의 제조
건조 THF 30 mL 중 시클로프로필 카르비놀 1.15 g의 용액에 98％ 수소화나트륨 312 mg을 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후에, 요오도메틸 트리부틸주석 (문헌 [Seitz et al, 1983 Synthetic Commun. 13, 129]에 기재되어 있는 바와 같이 제조함) 2.8 g을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에 물에붓고 헥산으로 추출했다. 상기 추출물들을 염수로 세척하여 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득했으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산으로 용출시킨 후에 30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하여 트리부틸(시클로프로필메톡시메틸)주석을 무색 오일로서 1.03 g 수득했다.
단계 E: 화합물 CVI의 제조
무수 THF 5 mL 중 TMEDA 0.5 mL 및 트리부틸(시클로프로필메톡시메틸)주석 565 mg의 -78℃ 용액에 헥산 중 2.5 M 부틸리튬 0.53 mL을 첨가했다. 5분 후에, XXIII 100 mg을 한꺼번에 첨가하고, 교반된 현탁액을 -50℃에서 45분 동안 교반했다. 상기 차가운 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일성 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄하여 테트라알킬주석 부산물을 제거했다. 조 고체를 예비 TLC (75％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하고 결정화 (CH2Cl2/EtOAc/헥산)한 후에 CVI를 23 mg (융점: 250℃) 수득했다.
실시예 48: 화합물 CVII
단계 A: 트리부틸(시클로부틸옥시메틸)주석의 제조
건조 THF 60 mL 중 시클로부탄올 2.3 g의 용액에 98％ 수소화나트륨 624 mg을 첨가했다. 2시간 동안 교반한 후에, 요오도메틸 트리부틸주석 (문헌 [Seitz et al 1983 Synthetic Comm. 13, 129]에 기재되어 있는 바와 같이 제조함) 5.6 g을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후에 물에 붓고 헥산으로 추출했다. 상기 추출물들을 염수로 세척하여 건조시키고 증발시켜 수득한 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산으로 용출한 후에 67％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하여 트리부틸(시클로부틸옥시메틸)주석 1.64 g을 무색 오일로서 수득했다.
단계 B: 화합물 CVII의 제조
무수 THF 5 mL 중 TMEDA 0.5 mL 및 트리부틸(시클로부틸옥시메틸)주석 565 mg의 -78℃ 용액에 헥산 중 1.6 M 부틸리튬 0.625 mL을 첨가했다. 5분 후에, XXIII 75 mg을 한꺼번에 첨가하고, 교반된 현탁액을 -50℃에서 40분 동안 교반했다. 상기 차가운 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일성 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄하여 테트라알킬주석 부산물을 제거했다. 조 고체를 예비 TLC (75％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하여 CVII를 11.3 mg (융점: 245℃) 수득했다.
실시예 49: 화합물 CVIII
무수 THF 5 mL 중 TMEDA 0.5 mL 및 트리부틸 시클로부틸옥시메틸주석 565 mg의 -78℃ 용액에 헥산 중 1.6 M 부틸리튬 0.626 mL을 첨가했다. 5분 후에, IX 100 mg을 한꺼번에 첨가하고, 교반된 현탁액을 -50℃에서 40분 동안 교반했다. 상기 차가운 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일성 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄하여 테트라알킬주석 부산물을 제거했다. 조 고체를 예비 TLC (75％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하여 CVIII를 12 mg 수득했다 (융점: 224℃).
실시예 50: 화합물 CIX
무수 THF 7 mL 중 TMEDA 0.7 mL 및 트리부틸 시클로프로필메톡시메틸주석 800 mg의 -78℃ 용액에 헥산 중 1.6 M 부틸리튬 0.90 mL을 첨가했다. 5분 후에, IX 100 mg을 한꺼번에 첨가하고, 교반된 현탁액을 -50℃에서 40분 동안 교반했다.상기 차가운 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일성 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄하여 테트라알킬주석 부산물을 제거했다. 조 고체를 예비 TLC (75％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하여 CIX를 결정성 고체로서 20 mg 수득했다 (융점: 203 내지 204℃).
실시예 51: 화합물 CXVIII
단계 A: 화합물 CXI의 제조
클로로포름 225 mL 중 오염화인 31.9 g의 50℃ 용액에 6-메틸-2-피페리돈 (CX) 5.2 g을 15분에 걸쳐 조금씩 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 75℃로 가온하고 이 온도에서 4.5시간 동안 교반한 후에 실온에서 밤새 교반했다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 25 내지 30℃의 온도로 유지하면서 격렬하게 교반하는 빙수 225 mL에 서서히 부었다. 10분 더 교반한 후에 과량의 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 10분 후에 상기 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였으며, 상기 추출물들을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 CXI를 순수한 고체로서 6.7 g 수득했다.
단계 B: 화합물 CXIII의 제조
6-메틸-3,3-디클로로피페리돈 (CXI) 1.56 g 및 모르폴린 4.5 mL의 혼합물을 128℃에서 2시간 동안 가열한 후에 건조될 때까지 증발시켰다.
이렇게 수득된 조 모르폴린 에나민 (CXII)을 CIV 2.14 g 및 아세트산 20 mL과 합하고, 3시간 동안 환류하에 교반하고 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시킨 후에 물로 분쇄하여 고체 생성물을 수득했으며, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 CXIII를 1.86 g 수득했다.
단계 C: 화합물 CXIV의 제조
사염화탄소 250 mL 중 Vazo52 150 mg, CXIII 1.5 g 및 N-브로모숙신이미드 850 mg의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 용매를 회전 증발기에서 제거했다. 조 생성물을 재결정화하여 CXIV를 황색 결정으로서 680 mg 수득했다.
단계 D: 화합물 CXV의 제조
CXIV 1.28 g, 시안화 나트륨 250 mg 및 DMF 25 mL의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 3회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 이를 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 CXV를 1.07 g 수득했다.
단계 E: 화합물 CXVI의 제조
무수 염화메틸렌 50 mL 중 CXV 500 mg의 현탁액에 톨루엔 중 1 M 수소화 디이소부틸알루미늄 6.6 mL을 -78℃에서 적가했다. -78℃에서 2시간이 지난 후에, 상기 차가운 반응 혼합물을 3 N HCl 250 mL 및 에틸 아세테이트 250 mL의 혼합물에 붓고 이를 10분 동안 교반했다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 CXVI를 508 mg 수득했다.
단계 F: 화합물 CXVII의 제조
CXVI 900 mg, p-톨루엔술폰산 180 mg, 트리이소프로필 오르토포르메이트 10 mL 및 이소프로판올 10 mL의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 0.1 N NaOH로 3회 세척하고 물로 세척한 후에 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (67％ EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 CXVII를 600 mg 수득했다.
단계 G: 화합물 CXVIII의 제조
CXVII 583 mg, 트리에틸실란 6 mL, 트리플루오로아세트산 12 mL 및 건조 염화메틸렌 12 mL의 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척한 후에 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 고체 570 mg을 수득했다. 이를 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌의 뜨거운 혼합물 중에 용해한 후에 용액을 냉각시켜 결정성 부산물 140 mg이 가라앉았다. 상기 모액을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (33％, 50％ 및 67％ 에틸아세테이트/헥산으로 용출시킴)하여 CXVIII를 무색 결정으로서 235 mg 수득했다 (융점: 234 내지 235℃).
실시예 52: 화합물 CXIX
TMEDA 1 mL 및 건조 THF 10 mL 중 CXIV 107 mg의 -78℃ 혼합물에 1.6 M 부틸리튬 1.0 mL을 적가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반했다. 상기 차가운 반응 혼합물에 시트르산 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (33％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하였고, 이를 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 CXIX를 결정성 고체로서 60 mg 수득했다 (융점: 206 내지 208℃).
실시예 53: 화합물 CXX
CXIX 41 mg, 시안화 아연 26 mg, Pd(dppf)Cl2CH2Cl290 mg, 아연 분말 16 mg 및 N-메틸피롤리돈 1.5 mL의 탈기된 혼합물을 질소하에서 25시간 동안 150℃에서 교반했다. 상기 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 모래, 실리카겔 및 셀라이트 층으로 구성된 패드를 통해 여과하였다. 상기 여액을 2 N NaOH 및 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)하고 에틸 아세테이트/헥산로부터 재결정화시켜 CXX를 결정성 고체로서 16 mg 수득했다 (융점: 254-255℃).
실시예 54: 화합물 CXXV
단계 A: 화합물 CXXII의 제조
클로로포름 150 mL 중 오염화인 20.8 g의 50℃ 용액에 1-메틸-2-피페리돈 (CXXI) 3.39 mL을 15분에 걸쳐 적가했다. 상기 반응 혼합물을 75℃로 가온하고 이 온도에서 4.5시간 동안 교반했다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 25 내지 30℃의 온도로 유지하면서 격렬하게 교반하는 빙수 150 mL에 서서히 부었다. 15분 더 교반한 후에 상기 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였으며, 상기 추출물들을 먼저 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후에 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 CXXII를 순수한 오일로서 5.0 g 수득했다.
단계 B: 화합물 CXXIV의 제조
CXXII 1.0 g 및 모르폴린 5 mL의 혼합물을 128℃에서 1.25시간 동안 가열한 후에 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해하고, 물 및 시트르산 수용액으로 세척하여 건조시키고 증발시켜 CXXIII를 오일로서 0.5 g 수득했다.
이렇게 수득된 조 모르폴린 에나민 (CXXIII)을 CIV 500 mg 및 아세트산 9 mL과 합하여 환류하에 4.5시간 동안 교반했다. 용매를 증발시킨 후에, 조 생성물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여 건조시키고 증발시켰으며, 플래시 크로마토그래피 (10％ MeOH/염화메틸렌)를 통해 정제하여 CXXIV를 고체 생성물로서 453 mg 수득했다.
단계 C: 트리부틸(이소프로폭시메틸)주석의 제조
건조 THF 40 mL 중 디이소프로필아민 4.6 mL의 용액에 먼저 2.5 M 부틸리튬12.0 mL을 -20℃에서 적가한 후에 수소화트리부틸주석 8.1 mL을 적가했다. 10분 후에, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 클로로메틸 이소프로필 에테르 [Molina et al, 1982 Synthesis, 944] 3.25 g을 적가했다. 10분 후에 냉각조를 치우고 상기 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물에 붓고 헥산으로 추출하고, 상기 추출물들을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 증류 (0.2 mm, 110 내지 130℃)하여 트리부틸(이소프로폭시메틸)주석 7.8 g을 무색 액체로서 수득했다.
단계 D: 화합물 CXXV의 제조
무수 THF 4 mL 중 TMEDA 0.4 mL 및 트리부틸(이소프로폭시메틸)주석 719 mg의 -78℃ 용액에 헥산 중 2.5 M 부틸리튬 0.53 mL을 첨가했다. 5분 후에, XXIV 100 mg을 한꺼번에 첨가하고, 교반된 현탁액을 -78℃에서 45분 동안 교반했다. 상기 차가운 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일성 고체를 수득했다. 상기 조 고체를 플래시 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제한 후에 예비 TLC (50％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하여 CXXV를 2 mg 수득했다. [ms, (m + H)+= 389.0]
실시예 55: 화합물 CXXVI
TMEDA 2 mL 및 건조 THF 20 mL 중 CXXIV 225 mg의 -78℃ 혼합물에 2.5 M 부틸리튬 1.22 mL을 적가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반했다. 상기 차가운 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 1 N HCl, 물, 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 수득한 오일을 플래시 크로마토그래피 (10 내지 20％ EtOAc/헥산으로 용출시킴) 및 예비 TLC (50％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하여 CXVII를 결정성 고체로서 7 mg 수득했다 (융점: 221 내지 223℃).
실시예 56: 화합물 CXXVII
건조 THF 10 mL 중 디이소프로필아민 1.07 mL의 -78℃ 용액에 2.5 M 부틸리튬 3.1 mL을 적가했다. 15분 후에, 2-메틸피리딘 0.755 mL을 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반했다. CXXIV 600 mg을 첨가하고, 30분 후에 상기차가운 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 0.1 N HCl, 물, 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 수득한 오일을 플래시 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산으로 용출한 후에 5％ MeOM/CH2Cl2로 용출시킴) 및 예비 TLC (5％ MeOH/CH2Cl2로 용출시킴)를 통해 정제하였고, 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정화시켜 CXXVII를 결정성 고체로서 60 mg 수득했다 (융점: 192 내지 193℃).
실시예 57: 화합물 CXXX
단계 A: 화합물 CXXVIII의 제조
건조 THF 10 mL 중 디이소프로필아민 0.45 mL의 -78℃ 용액에 1.6 M 부틸리튬 0.90 mL을 적가했다. 15분 후에, tert-부틸아세테이트 0.45 mL을 적가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후에 0℃로 가온했다. 상기 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각하고, THF 8 mL 중에 용해한 CXXIV 315 mg를 적가하였고, 이를 30분 동안 -78℃에서 교반하고 30분 동안 0℃에서 교반했다. 상기 차가운 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 CXXVIII를 순수한 고체로서 400 mg 수득했다.
단계 B: CXXIX의 제조
CXXVIII 183 mg, 염화메틸렌 12 mL 및 트리플루오로아세트산 4.0 mL의 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반했다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고 염화메틸렌으로 추출했다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후에, 상기 추출물들을 증발시켜 CXXIX을 순수한 고체로서 183 mg 수득했다.
단계 C: CXXX의 제조
CXXIX 30 mg, 염화티오닐 0.100 mL 및 메탄올 2.0 mL의 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득했다. 이를 예비 TLC (50％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하고 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 CXXX를 결정성 고체로서 15 mg 수득했다 (융점: 200 내지 201℃).
실시예 58: 화합물 CXXXI
CXXIX 50 mg, 이소프로판올 5 mL 및 황산 20 방울의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여 건조시키고 증발시켜 오일을 수득했다. 이를 플래시 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하여 고체를 수득하고, 이를 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 CXXXI를 결정성 고체로서 24 mg 수득했다 (융점: 153 내지 154℃).
실시예 59: 화합물 CXXXIX
무수 THF 4 mL 중 TMEDA 0.4 mL 및 트리부틸(이소프로폭시메틸)주석 719 mg의 -78℃ 용액에 헥산 중 2.5 M 부틸리튬 0.53 mL을 첨가했다. 5분 후에, CV 100 mg을 한꺼번에 첨가하고, 교반된 현탁액을 35분에 걸쳐 -20℃로 가온했다. 상기 차가운 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 수득한 오일성 고체를 헥산으로 분쇄하여 테트라알킬주석 부산물을 제거했다. 상기 조 고체를 플래시 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제한 후에 예비 TLC (67％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하고 결정화 (에테르/헥산)시켜 CXXXIX를 13 mg 수득했다 (융점: 163 내지 164℃).
실시예 60: 화합물 CXL
건조 아세토니트릴 4 mL 중 XXV (R = n-부틸)의 0℃ 용액에 N-클로로숙신이미드 60 mg을 첨가했다. 30분 후에 냉각조를 치우고 상기 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 2회 세척하고 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰으며, 에테르/헥산으로부터 결정화하여 CXL를 순수한 결정으로서 48 mg 수득했다 (융점: 234 내지 236℃).
실시예 61: 화합물 CXLIII
단계 A: CXLII의 제조
아세트산 20 mL 중 N-클로로숙신이미드 105 mg 및 XXIII 200 mg의 혼합물을1시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 조 반응 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해하였고, 상기 용액을 물로 2회 세척하고 염수로 1회 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 중간체 고체 첨가 생성물 CXLI을 수득했다. 상기 물질을 130 내지 140℃ 정도에서 3시간 동안 가열하여 CXLII를 밝은 황색 결정으로서 125 mg 수득했다.
단계 B: CXLIII의 제조
건조 THF 10 mL 중 CXLII 100 mg 및 TMEDA 1 mL의 -78℃ 혼합물에 1.6 M 부틸리튬 1.5 mL을 적가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 차가운 반응 혼합물에 시트르산 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 상기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 수득한 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (25 내지 50％ EtOAc/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하였으며, 이를 에테르로부터 결정화하여 CXLIII를 결정성 고체로서 11 mg 수득했다 (융점: 252 내지 255℃).
실시예 62: CXLIX
단계 A: CXLIV의 제조
DMF (70 mL) 중 XX (700 mg, 1.7 mmol)의 0℃ 현탁액에 NaCN (167 mg, 3.4 mmol)을 첨가했다. 밤새 교반한 후에, 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3포화 용액, 물 및 염수로 세척했다. 농축시켜 갈색 고체 (CXLIV, 800 mg)를 수득했다.
단계 B: CXLV의 제조
디클로로메탄 (35 mL) 중 CXLIV (800 mg)의 -78℃ 용액에 디클로로메탄 (3.8mL) 중 1 M DIBAL 용액을 첨가했다. 상기 반응물을 3 N HCl로 급냉시키고 EtOAc로 희석하여 3 N HCl (3 ×), NaHCO3포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 옅은 오렌지색 고체 (CXLV, 750 mg)를 수득했다.
단계 C: CXLVI의 제조
MeOH (7 mL) 중 NaBH4(140 mg) 및 CXLV (750 mg)의 현탁액을 15분 동안 교반했다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하여 물 (2 ×) 및 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 수득한 옅은 오렌지색 고체를 에테르로 분쇄하여 CXLVI (570 mg)를 수득했다.
단계 D: CXLVII의 제조
DMF (4 mL) 중 DIEA (0.95 mL) 및 CXLVI (330 mg)의 0℃ 용액에 MsCl (0.21 mL)을 첨가했다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하여 묽은 HCl (2 ×), NaHCO3포화 용액 및 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 오렌지색 농후한 오일 (CXLVII, 480 mg)을 수득했다.
단계 E: CXLVIII의 제조
EtOH (100 mL) 중 CXLVII (415 mg) 및 EtOH (150 mL) 중 21％ NaOEt의 용액을 3일 동안 교반했다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하여 물 (2 ×) 및 염수로 세척했다. 유기상을 농축하고 크로마토그래피하여 오렌지색 오일 (CXLVIII, 73 mg)을 수득했다.
단계 F: CXLIX의 제조
EtOH (8 mL) 중 CXLVIII (70 mg) 및 진한 HCl (4 mL)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하여 KOH로 중화시키고 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 에테르로 분쇄하여 갈색 고체 (CXLIX 46 mg)로서 수득했다 (융점: 240 내지 245℃).
실시예 61a
단계 A:
THF (10 mL) 중 XVI (1.1 g, 4.2 mmol)의 0℃ 현탁액에 에테르 중 1.4 M MeLi 용액 (6.6 mL, 9.3 mmol)을 첨가했다. 10분 동안 교반한 후에, 상기 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시켰다. EtOAc와 NH4Cl 포화 용액 사이에 분배시키고염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 0.97 g (CL, 88％ 수율) 수득했다.
단계 B:
TMEDA (0.1 mL) 및 THF (1 mL) 중 CL (100 mg, 0.39 mmol)의 -78℃ 용액에 헥산 중 1.6 M BuLi 용액 (0.73 mL, 1.16 mmol)을 첨가했다. 상기 반응물을 0℃로 가온한 후에 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시켰다. EtOAc와 NH4Cl 포화 용액 사이에 분배시키고 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (15％ EtOAc/헥산)를 통해 오렌지색 오일을 41 mg 수득했다.
탈메틸화: 상기 오일 (41 mg)을 진한 HCl (1 M1) 및 EtOH (3 mL) 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하여 10％ NaOH로 세척한 후에 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축했다. 에테르/헥산으로부터 결정화하여 갈색 고체 (CLII)를 24 mg 수득했다.
실시예 62a
화합물 CLI를 CLII와 관련하여 기재한 바와 같이 제조했다.
실시예 63
단계 A:
CLIII를 화합물 CL와 관련하여 기재한 바와 같이 제조했다.
단계 B:
TFA (0.11 mL, 1.36 mmol) 및 DMF (4.5 mL) 중 NaCN (124 mg, 2.04 mmol) 및 CLIII (408 mg, 1.36 mmol)의 현탁액을 밤새 교반했다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하여 NaHCO3포화 용액으로 세척한 후에 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산)를 통해 고체를 390 mg (CLIV, 88％ 수율) 수득했다.
단계 C:
화합물 CLII과 관련하여 기재한 바와 같이 CLIV를 HCl로 처리하여 CLV를 수득했다.
실시예 64
화합물 CLIV (200 mg)를 -78℃에서 염화메틸렌 중 DIBAL로 처리하였으며, 3 N HCl/EtOAc 후처리 후에 오렌지색 오일 (187 mg, 93％)을 수득했다. 상기 알데히드를 MeOH 중 NaBH4을 사용하여 거의 동량의 수율의 알콜로 환원시켰다. 화합물 CLII와 관련하여 기재한 바와 같이, 탈메틸화를 통해 CLVI를 수득했다.
실시예 65
단계 A:
2,3-디클로로피리딘 (9.717 g, 65.00 mmol)을 메탄올 중 25 중량％ 나트륨 메톡시드 (74.4 mL, 325.0 mmol)로 처리했다. 생성된 우유빛 현탁액을 15시간 30분 동안 환류 가열했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O (150 mL)로 급냉시키고 EtOAc로 추출 (2 ×)했다. 합한 유기상들을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 진공하에 (65℃/8 mmHg) 증류하여 CLVII (8.354 g, 90％ 수율)를 무색 오일로서 수득했다.
단계 B:
무수 THF (20 mL) 중 CLVII (2.152 g, 15.0 mmol)의 교반된 용액에 LDA (THF 중 2 M 용액, 7.50 mL, 15.0 mmol)를 -78℃에서 서서히 첨가했다. -78℃에서 1시간이 지난 후에, CH3CF2COOEt (1.30 mL, 10.0 mmol)를 적가했다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에 0℃에서 1시간 더 교반했다. 상기 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출 (3 ×)했다. 합한 유기상들을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : Et2O = 9 : 1)를 통해 정제하여 CLVIII (1.864 g, 79％ 수율)를 수득했다.
단계 C:
무수 CH2Cl2(300 mL) 중 4-클로로아닐린 (13.47 g, 104.5 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (21.85 mL, 156.8 mmol) 및 염화피발로일 (15.60 mL, 125.4 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 1 N HCl (150 mL)로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출 (2 ×)했다. 합한 유기층들을 NaHCO3포화 수용액, 염수로 세척하여 무수 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 회백색 고체를 헥산 (100 mL) 중에 현탁하고 실온에서 10분 동안 교반했다. 생성물을 여과하고 진공하에 건조시켜 CLIX (21.687 g, 98％ 수율)을 백색 고체로서 수득했다 (융점: 149 내지 150℃).
단계 D:
무수 CH2Cl2(300 mL) 중 4-플루오로아닐린 (10.0 mL, 0.104 mol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (21.9 mL, 0.157 mmol) 및 염화피발로일 (15.6 mL, 0.125mmol)를 0℃에서 첨가했다. 실온에서 3시간이 지난 후에, 상기 반응 혼합물을 1 N HCl (250 mL)로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출 (3 ×200 mL)했다. 합한 유기층들을 NaHCO3포화 수용액, 염수로 세척하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 백색 침상 결정을 수득했다. 상기 결정을 헥산으로 헹구고 진공하에 건조시켜 CLX (19.4 g, 96％ 수율)를 백색 결정으로서 수득했다.
단계 E:
-78℃에서 무수 THF (60 mL) 중 4-클로로-N-피발로일아닐린 CLIX (3.36 g, 15.9 mmol)의 교반된 용액에 sec-BuLi (헥산 중 1.3 M, 25 mL, 31.8 mmol)를 적가했다. 0℃에서 2시간이 지난 후에, 상기 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고 THF (20 mL) 중 화합물 CLVIII (3.12 g, 13.24 mmol)의 용액을 적가했다. 상기 반응 혼합물을 -20℃ 내지 -30℃로 가온하고 2.5시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 CLXI (4.14 g, 70％ 수율)을 백색 고체로서 수득했다.
단계 F:
무수 THF (15 mL) 중 4-플루오로-N-피발로일아닐린 CLX (730 mg, 3.74 mmol)의 교반된 용액에 sec-BuLi (헥산 중 1.3 M, 5.75 mL, 7.48 mmol)을 -78℃에서 첨가했다. 0℃에서 1.5시간이 지난 후에, 상기 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고 THF (3 mL) 중 화합물 CLVIII (734 mg, 3.10 mmol)의 용액을 적가했다. 상기 반응혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 -20℃와 -30℃ 사이에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×60 mL)했다. 합한 유기상들을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 CLXII (1.864 g, 67％ 수율)를 백색 고체로서 수득했다.
단계 G:
무수 DMF (100 mL) 중 CLXI (4.134 g, 9.24 mmol)의 교반된 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60％, 450 mg, 11.25 mmol)를 3회에 나누어 0℃에서 첨가했다. 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하고 MeI (750 ㎕, 11.8 mmol)을 첨가했다. 실온에서 2시간이 지난 후에, 추가의 NaH (25 mg, 0.625 mmol) 및 MeI (0.55 mmol)를 첨가했다. 45분 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×)했다. 합한 유기상들을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 여과 및 농축하여 백색 고체를 수득했다. 상기 고체를 헥산으로 분쇄하고 여과하여 CLXIII (4.156 g, 98％ 수율)를 백색 고체로서 수득했다.
단계 H:
무수 DMF (25 mL) 중 CLXII (1.846 g, 4.3 mmol)의 교반된 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60％, 225 mg, 5.57 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하고 MeI (410 ㎕, 6.45 mmol)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온에서 1.5시간 더 교반했다. 상기 반응물을 물 (50mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×100 mL)했다. 합한 유기상들을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과 및 농축했다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 6 : 1)를 통해 정제하여 CLXIV (1.72 g, 99％ 수율)를 옅은 고체로서 수득했다.
단계 J:
에탄올 (20 mL) 중 CLXIII (4.156 g, 9 mmol)의 교반된 용액에 HBr (48％ 수용액, 40 mL 360 mmol)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고 진한 NaOH (50 중량％) 및 Na2CO3포화 수용액을 사용하여 pH 8 내지 9로 조심스럽게 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 밝은 황색 고체로서 수득했다. 상기 고체를 에테르로 분쇄하고 여과하여 CLXV (3.2 g, 98％ 수율)를 수득했다.
단계 K:
에탄올 (6 mL) 중 CLXIV (445 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 HBr (H2O 중 48％ 용액, 3.4 mL, 30 mmol)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고 진한 NaOH (50 중량％) 및 Na2CO3포화 수용액을 사용하여 pH 8 내지 9로 조심스럽게 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×)했다. 합한 유기상들을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 여과및 농축하여 백색 고체를 수득했다. 상기 고체를 에테르로 헹구고 여과하여 CLXVI (307 mg, 88％ 수율)를 수득했다.
단계 L:
건조 DMF (25 mL) 중 CLXV (187 mg, 0.515 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(142 mg, 1.03 mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 가열했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O (20 mL)로 급냉시켰다. 상기 고체를 여과하여 물 및 헥산으로 세척하고 진공하에 건조시켜 CLXVII (150 mg, 99％ 수율)를 갈색 고체로서 수득했다.
단계 M:
디페닐 에테르 (5 mL) 중 CLXVI (690 mg, 2 mmol)의 현탁액을 225℃에서 1.5시간 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에테르로 희석했다. 검정색 고체가 침전되었고 이를 여과하여 CLXVIII (527 mg, 95％)을 조 생성물로서 수득했다.
단계 N:
무수 THF (5 mL) 중 화합물 CLXIX (87 mg, 0.295 mmol)의 교반된 현탁액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.18 mL, 2.95 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가했다. 생성된 갈색 용액을 -78℃에서 3시간 30분 동안 교반했다. 상기 반응물을 물 (20 mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출 (2 ×)했다. 합한 유기층들을 염수로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과 및 농축했다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 헥산 = 3 : 2)를 통해 정제하여 CLXXI (53 mg, 51％ 수율)를 옅은 황색 고체로서 수득했다 (융점: 120 내지 122℃). MS (ES): (M + H)+= 353.3, (M - H)-= 351.2.
실시예 66
단계 O:
무수 THF (6 mL) 중 화합물 CLXX (95 mg, 조 생성물)의 교반된 현탁액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 1.5 mL, 2.4 mmol)를 -78℃에서 서서히 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×50 mL)했다. 합한 에틸 아세테이트 층들을 염수로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과 및 농축했다. 상기 잔류물을 플래시 컬럼 (CH2Cl2: MeOH = 100 : 4)을 통해 정제하여 CLXXII (16 mg, 14％ 수율)을 백색 고체로서 수득했다 (융점: 267 내지 270℃). MS (ES): (M + H)+= 337.3,(M - H)-= 335.3.
실시예 67
단계 P:
1-메틸-2-피롤리디논 (3 mL) 중 Zn 분말 (24 mg, 0.36 mmol), CLXXI (105 mg, 0.298 mmol), Zn(CN)2(72 mg, 0.595 mmol) 및 {디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 부가물} (98 mg, 0.12 mmol)의 탈기된 혼합물을 150℃에서 48시간 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하여 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 상기 여액을 2 N NH4OH, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과 및 농축했다. 상기 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 헥산 : AcCN = 7 : 20 : 3)를 통해 정제하여 CLXXIII (28 mg, 27％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득했다 (융점: 132.2 내지 134.7℃). MS (ES): (M + H)+= 344.3, (M - H)-= 342.3.
실시예 68
단계 A:
무수 DMF (15 mL) 중 화합물 CLXIX (694 mg, 2.355 mmol)의 용액에 NaCN (258 mg, 5.0 mmol)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2로 세척했다. 상기 여액에 H2O 100 mL을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출 (3 ×150 mL)했다. 합한 유기층들을 NaHCO3포화 수용액, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과 및 농축했다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 100 : 4)를 통해 정제하여 CLXXIV (520 mg, 68％ 수율)를 수득했다.
단계 B:
무수 CH2Cl2(20 mL) 중 CLXXIV (518 mg, 1.61 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL (CH2Cl2중 1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)를 -78℃에서 서서히 첨가했다. -50℃에서 3시간이 지난 후에, 추가의 1 M (2.6 mL, 2.6 mmol)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 -50℃에서 2시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 1 N HCl (20 mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×150 mL)했다. 합한 유기층들을 NaHCO3포화 수용액, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과 및 농축했다. 상기 잔류물을 적은 부피의 에테르 중에 결정화하여 CLXXV (364 mg, 70％ 수율)를 백색 결정으로서 수득 (70％)했다.
단계 C:
CLXXV (165 mg, 0.5 mmol), CH(OEt)3(5 mL, 29.5 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (245 mg, 1.29 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 1 N NaOH로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 헥산 = 2 : 1)를 통해 정제하여 CLXXVI (131 mg, 66％ 수율)을 수득했다.
단계 D:
TFA (2.5 mL)/TFAA (0.08 mL) 중 화합물 CLXXVI (130 mg, 0.326 mmol)의 교반된 용액에 BH3·Me2S (10.0 내지 10.2 M, 150 ㎕, 1.515 mmol)를 0℃에서 적가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 추가의 BH3·Me2S (10.0 내지 10.2 M, 120 ㎕, 1.21 mmol)를 적가했다. 실온에서 2시간 더 교반한 후에, 용매 TFA를 진공하에 제거했다. 상기 잔류물을 1 N NaOH로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×50 mL)했다. 합한 유기층들을 NaHCO3포화 수용액, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과 및 농축했다. 상기 잔류물을 MeOH 3 mL 및 디옥산 중 4 N HCl 3 mL 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 형성된 B(OOCCF3)3을 가수분해했다. 이어서, 상기 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 추출 (3 ×50 mL)했다. 합한 유기층들을 1 N NaOH, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 여과 및 농축했다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 100 : 4)를 통해정제하여 CLXXVII (64 mg, 55％ 수율)을 수득했다 (융점: 265 내지 267℃). MS (ES): (M + H)+= 355.3, (M - H)-= 353.3.
실시예 101, 111, 112 및 113의 화합물들을 실시예 4에 기재한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 110
단계 A:
무수 아세토니트릴 0.37 mL을 무수 THF 10 mL 중에 용해하고 -78℃로 냉각시켰다. 헵탄/THF/에틸벤젠 중 2 M 리튬 디이소프로필아미드 4.0 mL을 첨가했다.상기 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반했다. 방향족 중간체 IX (500 mg)를 한번에 첨가했다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 더 교반하고 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시켰다. EtOAc/물 사이에 분배하고, 황산마그네슘 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 수득했다. 플래시 크로마토그래피 (60％ EtOAc/헥산, 실리카겔)를 통해 정제하여 CLXXVIII을 황색 고체로서 400 mg (70％ 수율) 수득했다.
단계 B:
니트릴 CLXXVIII 820 mg을 디클로로메탄 6 mL 중에 용해하고 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M 수소화 디이소부틸알루미늄 7.3 mL (3 당량)을 첨가했다. 상기 혼합물을 -30℃로 2시간에 걸쳐 가온했다. 상기 혼합물을 3 N HCl로 급냉시키고 EtOAc로 추출했다. 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 황색 오일을 수득했으며, 이것으로 플래시 크로마토그래피 (60％ EtOAc/헥산, 실리카겔)를 수행하여 알데히드 CLXXIX (605 mg, 73％ 수율)를 수득했다
단계 C:
알데히드 CLXXIX 240 mg, 시클로프로필아민 0.061 mL (1.2 당량), 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 314 mg (2.0 당량) 및 아세트산 0.042 mL (1.0 당량)을 플라스크 중에서 합하고 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EtOAc/중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시키고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (10％ 메탄올/디클로로메탄, 실리카겔)를 통해 CLXXX를 황색 고체로서 145 mg (53％ 수율) 수득했다 .
실시예 104 내지 106, 108 및 109 및 119 및 120의 화합물들을 실시예 110에기재한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 122
단계 A:
알데히드 CLXXXI (83 mg), 트리메틸 오르토포르메이트 (1 mL) 및 p-톨루엔술폰산 수화물 (91 mg, 2 당량)을 메탄올 2 mL 중에 용해하고 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각하고 농축하여 황색 오일을 수득했다. 플래시 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산, 실리카겔)를 통해 정제하여 아세탈 CLXXXII을 투명한 오일로서 87 mg (93％ 수율) 수득했다.
단계 B:
화합물 CLXXXII를 디클로로메탄 1 mL 중에 용해했다. 트리플루오로아세트산 1 mL 및 트리에틸실란 0.393 mL (10 당량)을 첨가했다. 상기 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반한 후에 농축하여 황색 오일을 수득했다. 예비 TLC (20％ EtOAc/헥산, 실리카겔)를 통해 정제하여 화합물 CLXXXIII를 투명한 오일로서 29 mg (33％ 수율) 수득했다.
단계 C:
화합물 CLXXXIII (29 mg)을 메탄올 2 mL 중에 용해했다. 진한 HCl 0.5 mL을 첨가했다. 상기 용액을 1시간 동안 환류 가열한 후에 냉각시켰다. 이를 EtOAc/중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켜 물로 1회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 수득했다. 예비 TLC (10％ 메탄올/디클로로메탄, 실리카겔)를 통해 정제하여 화합물 CLXXXIIIa를 갈색 고체로서 12 mg (43％ 수율) 수득했다.
실시예 107 및 118의 화합물들을 실시예 122에 기재한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 124, 126, 127 내지 130 및 135의 화합물들을 실시예 30에 기재한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 123의 화합물을 실시예 28에 기재한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 115
단계 A:
화합물 CLXXXIV (75 mg), 탄산칼륨 (249 mg, 10 당량) 및 피라졸 (122 mg, 10 당량)을 무수 DMF 1 mL 중에 용해하고 100℃로 18시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 냉각하고 EtOAc/물 사이에 분배시켜 물로 1회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 예비 TLC (30％ EtOAc/헥산, 실리카겔)를 통해 정제하여 화합물 CLXXXV (36 mg, 51％ 수율)를 황색 오일로서 수득했다.
단계 B:
화합물 CLXXXV (36 mg)을 메탄올 2 mL 중에 용해했다. 진한 HCl 1 mL을 첨가하고 상기 용액을 1시간 동안 환류 가열한 후에 냉각시켰다. 이를 EtOAc/중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켜 물로 1회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 황색 오일을 수득했다. 예비 TLC (5％ 메탄올/디클로로메탄, 실리카겔)를 통해 정제하여 화합물 CLXXXVI을 백색 고체로서 23 mg (66％ 수율) 수득했다.
실시예 114 및 116의 화합물들을 실시예 115에 기재한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 125, 131, 144 및 145의 화합물들을 실시에 28에 기재한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 146
알데히드 CLXXIX 86 mg, 에틸렌 글리콜 0.145 mL (10 당량) 및 p-톨루엔술폰산 수화물 25 mg (0.5 당량)을 벤젠 1.5 mL 중에 용해했다. 상기 용액을 30분 동안 환류 가열한 후에 냉각시켰다. 이를 EtOAc/중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시키고 물로 1회 세척했다. 회전 증발기상에서 유기상의 부피를 감소시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 물 및 톨루엔으로 세척하여 CLXXXVII (70 mg, 73％ 수율)을 순수한 화합물로서 수득했다.
키랄 컬럼을 사용한 키랄 HPLC 분리를 수행하여 99％ EE 초과의 (R) 및 (S) 거울상이성질체를 수득하였다.
하기의 화합물들을 상기 기재한 기술을 사용하여 제조했다:
상기한 방법을 사용하여, 라세미 혼합물로부터 하기의 화합물들을 제조하였다:
하기 표는 본 발명의 대표적인 예를 나타낸다. 각 표에서의 시작부는 표 2의 처음 부분에 있는 화학식에서의 기와 짝을 이룬다. 예를 들어, 표 2의 화합물은 1a 내지 11a 중 하나, 1b 내지 4b 중 하나, 1c 내지 4c 중 하나, 1d 내지 5d 중 하나 및 1 내지 60e 중 하나와 짝을 이룬다:
유용성
본 발명의 화합물은 역전사효소 억제 활성 및 HIV 억제 효능을 보유한다. 화학식 (I)의 화합물들은 HIV 역전사효소 억제 활성을 보유하기 때문에 HIV 감염 및 관련 질환을 치료하기 위한 항바이러스제로서 유용하다. 화학식 (I)의 화합물들은 HIV 역전사효소 억제 활성을 보유하기 때문에 HIV 성장의 억제제로서 효과적이다. 본 발명의 화합물들에 의한 바이러스 성장 또는 바이러스 감염성의 억제력은 예를 들어 하기한 분석법을 사용하는 바이러스 성장 또는 감염성에 대한 표준 분석법에서 입증된다.
또한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물들은 HIV를 함유하거나 HIV에 노출되었다고 여겨지는 생체외 샘플에서의 HIV 억제에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물들을 사용하여, HIV를 함유하거나, HIV를 함유할 것이라고 의심되거나, 또는 HIV에 노출되었다고 의심되는 체액 샘플 (예를 들어, 혈청 또는 정액 샘플) 중에 존재하는 HIV를 억제할 수 있다.
또한, 본 발명에 의해 제공되는 화합물들은 예를 들어 의약품 연구 프로그램에서 어떤 작용제에 의한 바이러스 복제 및(또는) HIV 역전사효소 억제력을 측정하는 시험 또는 분석법에 사용하기 위한 표준 또는 참고 화합물로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 이러한 분석법에서 대조군 또는 참고 화합물로서 사용하거나 품질 대조 표준물로서 사용할 수 있다. 이러한 표준 또는 참고 화합물로 사용하기 위한 본 발명의 화합물들은 시판용 키트 또는 용기 중에 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 HIV 역전사효소에 특이성을 나타내기 때문에, 본 발명의 화합물들은 HIV 역전사효소의 검출을 위한 진단 분석법에서의 진단 시약으로서 유용할 수도 있다. 따라서, 어떤 분석법 (예를 들어, 본원에 기재한 분석법)에서 본 발명의 화합물에 의한 역전사효소 활성의 억제는 HIV 역전사효소 및 HIV 바이러스의 존재에 대한 지표가 될 것이다.
본원에 사용된 "㎍"은 마이크로그램을 의미하고, "mg"은 밀리그램을 의미하고, "g"은 그램을 의미하고, "㎕"는 마이크로리터를 의미하며, "mL"는 밀리리터를 의미하고, "L"는 리터를 의미하고, "nM"은 나노몰농도를 의미하고, "μM"은 마이크로몰농도를 의미하며, "mM"은 밀리몰농도를 의미하고, "M"은 몰농도를 의미하며, "nm"는 나노미터를 의미한다. "시그마 (Sigma)"는 미국 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 시그마-알드리치 코포레이션 (Sigma-Aldrich Corp.)을 의미한다.
하기한 분석법에서 시험된 화합물들은 Ki값이 10 μM 이하인 경우에 활성이 있는 것으로 간주한다. 본 발명의 바람직한 화합물들의 Ki값은 1 μM 이하이다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물들의 Ki값은 0.1 μM 이하이다. 본 발명의 훨씬 더욱 바람직한 화합물들의 Ki값은 0.01 μM 이하이다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물들의 Ki값은 0.001 μM 이하이다.
하기한 방법을 이용하여, 본 발명의 수많은 화합물들의 Ki값이 10 μM 이하임이 밝혀졌기 때문에 효과적인 본 발명의 화합물들이 지닌 HIV 역전사효소 억제제로서의 유용성을 확인하였다.
HIV RNA 분석
DNA 플라스미드 및 시험관내 RNA 전사체
PTZ 19R에 클로닝된, BH10의 gag 및 pol 서열 (bp 113-1816)을 모두 함유하는 플라스미드 pDAB 72를 문헌 [Erickson-Viitanen et al. AIDS Research and Human Retroviruses 1989, 5, 577]에 따라 제조하였다. 상기 플라스미드를 BamHI로 선형화시킨 후, T7 RNA 중합효소가 있는 리보프로브 제미니 시스템 II 키트 (Riboprobe Gemini system II kit) (프로메가 (Promega) 제품)를 사용하여 시험관내에서 RNA 전사체를 생성하였다. 합성된 RNA에 RNase가 없는 DNase (프로메가 제품)를 처리하였고 페놀-클로로포름으로 추출하고 에탄올로 침전시켜 정제하였다. RNA 전사체를 물 중에 용해시켜 -70℃에 저장하였다. A260으로부터 RNA의 농도를 측정하였다.
프로브:
어플라이드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems) (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재) DNA 합성기 상에서 문헌 [Cocuzza, Tet. Lett. 1989, 30, 6287]의 바이오틴-포스포아미다이트 시약을 사용하여 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 바이오틴을 부가함으로써 바이오티닐화된 포획 프로브 (capture probe)를 합성한 후에 이를 HPLC을 통해 정제하였다. gag 바이오티닐화된 포획 프로브 (5-바이오틴-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3')는 HXB2의 뉴클레오티드 889 내지 912에 상보적이었으며, pol 바이오티닐화된 포획 프로브 (5'-바이오틴-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3')는 HXB2의 뉴클레오티드 2374 내지 2395에 상보적이었다. 리포터 프로브로서 사용된 알칼리성 포스파타제에 접합된 올리고뉴클레오티드는 신진 (Syngene) (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 제품이다. pol 리포터 프로브 (5' CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3')는 HXB2의 뉴클레오티드 2403 내지 2425에 상보적이었다. gag 리포터 프로브 (5' CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3')는 HXB2의 뉴클레오티드 950 내지 973에 상보적이었다. 모든 뉴클레오티드 위치는 제네틱스 컴퓨터 그룹 시쿼스 애너라이시스 소프트웨어 패키지 (Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package)를 통해 입수되는 바와 같이 진뱅크 제네틱 시퀀스 서열 데이타 뱅크 (GenBank Genetic Sequence Data Bank)의 위치와 동일하다 [Devereau, Nucleic Acids Research 1984, 12, 387]. 리포터 프로브는 2 ×SSC (0.3 M NaCl, 0.03 M 시트르산나트륨), 0.05 M 트리스 (pH 8.8), 1 mg/mL BSA의 0.5 μM 스톡 (stock)으로 제조하였다. 바이오티닐화된 포획 프로브는 물 중의 100 μM 스톡으로 제조하였다.
스트렙타비딘으로 코팅된 플레이트
스트렙타비딘으로 코딩된 플레이트는 듀폰 바이오테크놀로지 시스템즈 (DuPont Biotechnology Systems) (미국 매사추세츠주 보스톤 소재)로구터 구입했다.
세포 및 바이러스 스톡
MT-2 및 MT-4 세포는 5％ 소태아 혈청 (FCS) (MT-2 세포의 경우) 또는 10％ FCS (MT-4 세포의 경우), 2 mM L-글루타민 및 50 ㎍/mL 젠타마이신 (모두 깁코(Gibco) 제품)이 보충된 RPMI 1640 배지 중에서 유지하였다. HIV-1 RF는 동일한 배지 중의 MT-4 세포에서 증식시켰다. MT-4 세포를 급성 감염시킨지 대략 10일이 지난 후에 바이러스 스톡을 제조하여 -70℃에서 분취액으로 저장하였다. HIV-1 (RF) 스톡의 감염 역가는 MT-2 세포에 대한 플라크 분석법 (하기 참조)을 통해 측정할 때 1 ×107내지 3 ×107PFU (플라크 형성 단위)/mL였다. 감염에 사용할 바이러스 스톡의 각 분취액은 단 1회만 해동시켰다.
항바이러스 효능을 평가하기 위해, 감염시킬 세포를 감염 1일 전에 계대 배양하였다. 감염시키는 당일에, 대량 감염 (bulk infection)의 경우에는 세포를 RPMI 1640 및 5％ FCS 중에 5 ×105개 세포/mL로 재현탁시키고, 미량역가 플레이트에서 감염시키는 경우에는 세포를 5％ FCS를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagles medium) 중에 2 ×106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 바이러스를 첨가하고, 37℃에서 3일 동안 계속 배양하였다.
HIV RNA 분석
3 M 또는 5 M GED 중의 세포 용균물 또는 정제된 RNA를 5 M GED 및 포획 프로브와 혼합하여, 최종 구아니디늄 이소티오시아네이트 농도가 3 M이 되고 최종 바이오틴 올리고뉴클레오티드 농도가 30 nM이 되게 하였다. 혼성화는 밀봉된 U자형 바닥 96웰 조직 배양 플레이트 (넌크 (Nunc) 또는 코스타 (Costar) 제품)에서 37℃로 16 내지 20시간 동안 수행하였다. RNA 혼성화 반응물을 탈이온수로 3배 희석하여 최종 구아니디늄 이소티오시아네이트 농도가 1 M이 되게 하고, 분취액 (150 ㎕)을 스트렙타비딘이 코팅되어 있는 미량역가 플레이트의 웰에 옮겼다. 고정된 스트렙타비딘에 대한 포획 프로브 및 포획 프로브-RNA 하이브리드의 결합을 실온에서 2시간 동안 진행시킨 후, 상기 플레이트를 듀폰 ELISA 플레이트 세척 완충액 (인산염 완충 염수 (PBS), 0.05％ Tween 20)으로 6회 세척하였다. 세척된 스트렙타비딘-코팅 웰에 4 ×SSC, 0.66％ Triton X 100, 6.66％ 탈이온화 포름아미드, 1 mg/mL BSA 및 5 nM 리포터 프로브를 함유하는 혼성화 칵테일 120 ㎕를 첨가함으로써, 포획 프로브와 혼성화된 표적 RNA의 고정된 복합체에 대한 리포터 프로브의 제2 혼성화를 수행하였다. 37℃에서 1시간 동안 혼성화시킨 후, 상기 플레이트를 다시 6회 세척하였다. 고정된 알칼리성 포스파타제의 활성은 완충액 (2.5 M 디에탄올아민 (pH 8.9) (JBL 사이언티픽 (JBL Scientific) 제품), 10 mM MgCl2, 5 mM 아세트산아연 이수화물 및 5 mM N-히드록시에틸-에틸렌-디아민-트리아세트산) 중의 0.2 mM 4-메틸움벨리페릴 포스페이트 (MUBP, JBL 사이언티픽 제품) 100 ㎕를 첨가하여 검출하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 인큐베이션했다. 450 nM에서의 형광량은 365 nM에서 여기하는 마이크로플레이트 형광계 (다이나테크 (Dynateck) 제품)를 이용하여 측정하였다.
HIV-1로 감염된 MT-2 세포에서, 마이크로플레이트에서의 화합물 평가
평가할 화합물은 시험할 최고 농도의 2배가 되게 하고 최대 DMSO 농도가 2％가 되도록 배양 배지로 희석하고 DMSO 중에 용해시켰다. 추가로, 배양 배지를 사용한 화합물들의 3회 계열 희석을 U자형 바닥 미량역가 플레이트 (넌크 제품)에서직접 수행하였다. 화합물을 희석한 후에, MT-2 세포 (50 ㎕)를 최종 농도가 5 ×105개 세포/mL (웰 당 1 ×105개 세포)이 되도록 첨가하였다. 세포를 상기 화합물들과 함께 30분 동안 37℃의 C02인큐베이터에서 인큐베이션했다. 항바이러스 역가를 평가하기 위해, HIV-1 (RF) 바이러스 스톡의 적당한 희석물 (50 ㎕)을 세포 및 시험 화합물들의 희석물을 함유하는 배양 웰에 첨가하였다. 각 웰의 최종 부피는 200 ㎕였다. 각 플레이트에서 8개의 웰에는 바이러스 대신 배지 50 ㎕를 첨가하여 미감염 상태로 두고, 다른 8개의 웰에는 어떠한 항바이러스 화합물도 없는 상태로 감염시켰다. 화합물의 독성을 평가하기 위해, 대등한 플레이트를 바이러스로 감염시키지 않고 배양하였다.
CO2인큐베이터 내의 가습 챔버 중에서 37℃로 3일 동안 배양한 후에, HIV로 감염된 플레이트에서 각 웰 당 25 ㎕의 배지만을 남겨두고 모두 제거하였다. 가라앉은 세포에 바이오티닐화된 포획 프로브를 함유하는 5 M GED 37 ㎕를 첨가하고, 각 웰에 남아있는 배지를 GED 최종 농도가 3 M이 되고 포획 프로브 최종 농도가 30 nM이 되도록 만들었다. 세포 용균물 중의 HIV RNA에 대한 포획 프로브의 혼성화는 바이러스 배양시와 동일한 마이크로플레이트 웰에서 수행하였으며, 이때 상기 플레이트를 플레이트 밀봉기 (코스타 제품)로 밀봉하고 37℃ 인큐베이터에서 16 내지 20시간 동안 배양하였다. 이어서, 증류수를 각 웰에 첨가하여 혼성화 반응물을 3배 희석하고, 이렇게 희석된 혼합물 150 ㎕를 스트렙타비딘으로 코팅된 미량역가 플레이트에 옮겼다. 상기한 바와 같이 HIV RNA를 정량하였다. 용균시킨 비감염세포를 함유하는 웰에 알려진 양의 pDAB 72 시험관내 RNA 전사체를 첨가하여 제작한 표준 곡선을 각 미량역가 플레이트에 적용하여 감염 동안 생성된 바이러스 RNA의 양을 측정하였다.
항바이러스 활성에 대한 화합물 평가에 사용된 바이러스 접종물을 표준화하기 위해, 디데옥시시티딘 (ddC)에 대한 IC90값 (HIV RNA 수준을 90％ 감소시키는데 필요한 화합물의 농도)이 0.2 ㎍/mL이 되도록 하는 바이러스 희석율을 선택하였다. 이러한 방법에 따를 경우, ddC 보다 효능이 높거나 낮은 다른 항바이러스 화합물들의 IC90값은 HIV-1 (RF)의 여러가지 스톡을 사용해도 재현가능하였다. 이러한 바이러스 농도는 분석 웰 당 약 3 ×105PFU (MT-2 세포에 대한 플라크 분석을 통해 측정함)에 상응하였으며, 전형적으로 임의의 바이러스 접종물에서 수득할 수 있는 최대 바이러스 RNA 수준의 대략 75％가 생성되었다. HIV RNA 분석법에 있어서, IC90값은 동일한 배양 플레이트 (평균 웰의 수: 8개)에서 감염된 비처리 세포로부터의 알짜 신호에 대한 RNA 분석에서의 알짜 신호 (감염 세포 샘플로부터의 신호에서 비감염 세포 샘플로부터의 신호를 뺀 값)의 감소율(％)로부터 측정하였다. 개개의 감염 및 RNA 분석 시험의 유효성은 다음의 3가지 기준에 따라 판단하였다: 바이러스 감염으로 인한 RNA 분석 신호가 pDAB 72 시험관내 RNA 전사체 2 ng으로부터 생성된 신호와 동일하거나 이보다 더 커야 함; 각각의 분석법에서 측정한 ddC에 대한 IC90값은 0.1 ㎍/mL과 0.3 ㎍/mL 사이여야 함; 마지막으로, 효과적인 역전사효소 억제제에 의해 생성된 플라토 상태 (plateau)의 바이러스 RNA 수준은 억제되지 않은 감염시에 달성되는 수준의 10％ 미만이어야 함. IC90값이 20 μM 미만인 것으로 밝혀진 화합물은 활성이 있는 것으로 간주하였다.
항바이러스 효력 시험에서, 한 열의 웰에 2배 농축된 화합물 용액을 최초 첨가한 이후에 이루어진 미량역가 플레이트에서의 모든 조작은 퍼킨 엘머/세투스 프로페테 (Perkin Elmer/Cetus ProPette)를 이용하여 수행하였다.
단백질 결합 및 돌연변이체 내성
NNRTI 화합물의 임상적 효능에 대한 특성을 규명하기 위해, 항바이러스 효력에 대한 혈장 단백질의 영향을 조사하고, 야생형 HIV 및 공지된 NNRTI 결합 부위의 아미노산이 변화된 HIV 돌연변이 변이체에 대한 항바이러스 효력을 조사하였다. 이러한 시험 전략의 원리는 다음의 2가지이다:
1. 많은 약물들이 혈장 단백질에 광범위하게 결합한다. 인간 혈장의 주요 성분, 즉, 인간 혈청 알부민 (HSA) 또는 알파-1-산 당단백질 (AAG)에 대한 대부분의 약물은 결합 친화도는 낮지만, 이들 주요 성분들은 혈액 중에 높은 농도로 존재한다. 유리되거나 결합하지 않은 약물만이 감염된 세포의 세포막을 가로질러 표적 부위 (즉, HIV-1 역전사효소인 HIV-1 RT)와의 상호작용에 이용될 수 있다. 따라서, 조직 배양시에 첨가된 HSA + AAG의 항바이러스 효력에 대한 영향은 임상 세팅 (clinical setting)시에 주어진 화합물의 효력을 더 긴밀하게 반영한다. 민감성 바이러스 RNA 기재의 검출법에서 바이러스 복제를 90％ 억제하는데 필요한 것으로측정된 화합물의 농도를 IC90이라고 지칭한다. 이어서, 생체내 농도의 HSA 및 AAG의 존재하에 또는 이들의 생체내 농도 (45 mg/mL의 HSA, 1 mg/mL의 AAG)를 반영하는 수준으로 이들을 첨가하고 시험 화합물에 대한 외견상의 IC90증가율을 계산하였다. 증가율이 낮을수록, 화합물은 표적 부위와의 상호작용 가능성이 커진다.
2. 감염된 개체에서의 바이러스 고속 복제와 바이러스 RT의 불량한 충실도 (fidelity)가 조합되면, 상기 감염된 개체에서 HIV 종의 유사종 (quasi-species) 또는 혼합종이 생성된다. 이들 종은 대부분의 야생형 종 뿐 아니라 HIV의 돌연변이 변이체까지도 포함하며, 주어진 돌연변이체의 비율이 상대적인 적합성 및 복제 속도를 반영할 것이다. 바이러스 RT의 아미노산 서열이 변화된 돌연변이체 등을 비롯한 돌연변이 변이체가 감염된 개체의 유사종에 이미 존재하는 것으로 여겨지기 때문에, 임상 세팅시 관찰되는 전반적인 효력은 약물이 야생형 HIV-1 뿐 아니라 돌연변이 변이체까지도 억제할 수 있음을 반영할 것이다. 따라서, 본 출원인은 공지된 유전학적 배경하에서 NNRTI 결합에 관여할 것이라 여겨지는 위치의 아미노산이 치환된 HIV-1 돌연변이 변이체를 제조하여, 이들 돌연변이체 바이러스의 복제에 대한 시험 화합물들의 억제력을 측정하였다. 민감성 바이러스 RNA 기재의 검출법에서 바이러스 복제를 90％ 억제하는데 필요한 것으로 측정된 화합물의 농도를 IC90이라고 지칭한다. 다양한 돌연변이체에 대해 높은 활성을 지니고 있는 화합물이 바람직하다.
투여량 및 제형
본 발명의 항바이러스 화합물들은 활성 작용제가 포유동물의 신체에서 상기 작용제의 작용 부위, 즉, 바이러스 역전사효소와 접촉하도록 하는 임의의 수단을 통해서 바이러스 감염에 대한 치료제로서 투여될 수 있다. 본 발명의 항바이러스 화합물들은 개개의 치료제로서 또는 다른 치료제와 병용하여 제약 분야에서 사용하는 임의의 통상적인 수단을 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 항바이러스 화합물들은 단독으로 투여할 수도 있지만, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행을 기초로 선택한 제약 담체와 함께 투여하는 것이 바람직하다.
물론, 투여량은 공지된 인자, 예를 들어 특정 작용제의 약물동력학적 특성 및 이의 투여 방식 및 투여 경로, 수용자의 연령, 건강 상태 및 체중, 증상의 본질 및 정도, 병용하는 치료법의 종류, 처치 빈도 및 원하는 효과 등에 따라 달라질 것이다. 활성 성분의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 mg/kg일 수 있다고 예측된다.
투여에 적합한 조성물의 투여 형태는 1 단위 당 활성 성분을 약 1 mg 내지 약 100 mg을 함유한다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량％의 양으로 존재할 것이다. 활성 성분은 캡슐제, 정제 및 분말제 등과 같은 고체 투여 형태로 경구 투여될 수도 있고, 또는 엘릭시르제, 시럽제 및 현탁액제 등과 같은 액체 투여 형태로 투여될 수도 있다. 또한, 활성 성분은 멸균된 액체 투여 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분과 분말형 담체, 예를 들어, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산 등을 함유한다. 유사한 희석제를사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐제 모두가 서방형 제품으로 제조되어 수시간 동안 의약을 지속적으로 방출할 수 있다. 압축 정제는 당으로 코팅되거나 막으로 코딩되어 임의의 불쾌한 맛을 차단하고 대기로부터 정제를 보호하거나, 또는 장용피 코팅되어 위장관에서 선택적으로 분해되도록 할 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 착색제 및 향미제를 함유하여 환자가 잘 먹을 수 있도록 할 수 있다.
통상적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등이 비경구 용액을 위한 담체로 적합하다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및 필요한 경우에는 완충 물질을 함유한다. 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산 등과 같은 산화방지제를 단독으로 또는 조합하여 사용하는 것이 안정화제로 적합하다. 또한, 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA도 사용된다. 또한, 비경구 용액제는 염화벤즈알코늄, 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤 및 클로로부탄올 등과 같은 방부제를 함유할 수도 있다. 적합한 제약 담체는 당업계의 표준 참고문헌인 상기 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물 투여에 유용한 제약 투여 형태의 예는 하기와 같다:
캡슐제
본 발명의 캡슐 제제는 2조각의 표준 경질 젤라틴 캡슐에 분말 활성 성분들 각각 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산 마그네슘 6 mg을 충전하여 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제
본 발명의 연질 젤라틴 캡슐 제제는 하기와 같이 제조할 수 있다. 대두유, 면실유 또는 올리브유 등과 같은 소화가능한 오일 중의 활성 성분 혼합물을 제조하고, 이를 용적형 펌프 (positive displacement pump)를 통해 젤라틴 내에 주입하여 활성 성분을 100 mg 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제를 형성할 수 있다. 이후에, 상기 캡슐제를 세척 및 건조시켜야 한다.
정제
본 발명의 정제 제제는 통상적인 방법을 통해 투여량 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산 마그네슘 5 mg, 미세결정성 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg이 되도록 제조할 수 있다. 적당한 코팅제를 도포하여 맛을 향상시키거나 흡수를 지연시킬 수 있다.
현탁액제
수성 현탁액제 제제는 5 mL 당 활성 성분 미립자 25 mg, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 200 mg, 벤조산 나트륨 5 mg, 소르비톨 용액, U.S.P. 1.0 g 및 바닐린 0.025 mg을 함유하는 경구 투여용 제제로 제조할 수 있다.
주사액제
주사 투여용으로 적합한 비경구 제제는 10 부피％의 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 활성 성분 1.5 중량％를 교반하여 제조할 수 있다. 상기 용액은 통상적으로 사용되는 기술로 멸균시킨다.
치료제의 조합 투여
본 발명은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 1개 이상의 멸균 용기 내에 포함되어 있는 하기 성분들을 치료 유효량으로 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염의 치료 방법을 제공한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물 및
(b) HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물.
이러한 조합 방법의 각 치료제 성분 (즉, 상기 성분 (a) 및 성분 (b))은 상기한 바와 같은 임의의 분리된 투여 형태로 독립적으로 투여할 수 있고, 상기한 바와 같은 다양한 방법으로 투여할 수도 있다. 하기의 기재에서, 성분 (b)는 이전에 기재한 1종 이상의 작용제를 나타내는 것임을 이해해야 한다. 또한, 성분 (b)를 포함하는 각각의 치료제는 상기한 바와 같은 임의의 분리된 투여 형태로 독립적으로 투여할 수 있고, 상기한 바와 같은 다양한 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조합 방법의 성분 (a) 및 1종 이상의 임의의 작용제를 포함하는 성분 (b)는 단일 투여량 단위 중에 조합 제품으로서 함께 제형화 (즉, 하나의 캡슐제, 정제, 분말제 또는 액제 등에 함께 조합됨)될 수 있다. 성분 (a) 및 성분 (b)가 단일 투여량 단위 중에 함께 제형화되지 않는 경우, 성분 (a)를 성분 (b)와 동시에 투여하거나 임의의 순서로, 예를 들어 본 발명의 성분 (a)를 먼저 투여한 후 성분 (b)를 투여하거나, 또는 이와 역순으로 투여할 수 있다. 성분 (b)가 1종 초과의 작용제, 예를 들어 RT 억제제 1종 및 프로테아제 억제제 1종을 함유하는 경우, 이들 작용제는 함께 투여하거나 임의의 순서로 투여할 수 있다. 동시에 투여하지 않을 경우, 성분 (a) 및 성분 (b)는 1시간 미만의 간격을 두고 투여하는 것이 바람직하다. 성분 (a) 및 성분 (b)의 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 경구용 작용제, 경구용 억제제 또는 경구용 화합물 등과 같은 용어들은 경구 투여될 수 있는 화합물을 의미한다. 성분 (a) 및 성분 (b) 모두를 동일한 경로 (예를 들어, 모두 경구 투여함) 또는 동일한 투여 형태로 투여하는 것이 바람직하지만, 필요하다면 이들을 각각 상이한 경로 또는 상이한 투여 형태로 투여할 수 있다 (예를 들어, 조합 방법의 한 성분은 경구 투여하고, 다른 성분은 정맥내 투여할 수 있음).
당업계의 의학 전문가들이 이해하는 바와 같이, 본 발명의 조합 요법의 투여량은 상기한 바와 같이 특정 작용제의 약물동력학적 특성 및 이의 투여 방식 및 투여 경로, 수용자의 연령, 건강 상태 및 체중, 증상의 본질 및 정도, 병용하는 치료법의 종류, 처치 빈도 및 원하는 효과 등과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.
당업계의 의학 전문가라면, 본 발명의 개시 내용을 기초로 하여 본 발명의 조합 방법의 성분 (a) 및 성분 (b)의 적당한 투여량을 쉽게 확정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 각 성분의 전형적인 1일 투여량은 약 100 mg 내지 약 1.5 g일 수 있다. 성분 (b)가 1종 초과의 화합물인 경우, 전형적인 1일 투여량은 성분 (b)의 각 작용제에 대해 약 100 mg 내지 약 1.5 g일 수 있다. 일반적으로, 성분 (a) 및 성분 (b)의 화합물들을 조합하여 투여하는 경우, 조합물이 상승작용 효과를 일으킨다는 점과 관련하여 상기 성분들을 HIV 감염 치료를 위한 위한 단일 작용제로서 단독으로 투여할 때의 통상적인 투여량에 비해 각 성분의 투여량을 약 70 내지 80％ 줄일 수 있다.
본 발명의 조합 제품은 활성 성분들을 단일 투여량 단위로 조합하더라도 활성 성분들 사이의 물리적 접촉이 최소화되도록 제형화할 수 있다. 예를 들어 제품을 경구 투여하는 경우에는 접촉을 최소화하기 위해서 한 활성 성분을 장용피 코팅할 수 있다. 활성 성분들 중 하나를 장용피 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉이 최소화될 수 있을 뿐 아니라, 위장관에서 이들 성분 중 하나가 위에서는 방출되지 않고 장에서 방출되도록 상기 성분들 중 하나의 위장관 내 방출을 제어할 수 있다. 경구 투여하고자 하는 본 발명의 다른 실시양태에서는 활성 성분들 중 하나가 위장관을 통해 지연 방출되도록 하고 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 기능을 하는 서방성 물질로 상기 성분을 코팅한 조합 제품을 제공한다. 추가로, 상기 서방성 성분을 추가로 장용피 코팅함으로써 이 성분이 장에서만 방출되도록 할 수도 있다. 다른 접근법으로는 활성 성분들을 더욱 분리시키기 위해, 한 성분에는 서방성이고(이거나) 장 방출성 중합체로 코팅하고, 다른 성분에도 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 당업계에 공지된 다른 적당한 물질로 코팅한 조합 제품을 제제화하는 것을 포함한다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 기능을 한다. 코팅제 또는 몇몇 다른 물질을 통해 성분 (a)와 성분 (b) 사이의 접촉이 방지되는 각 제형에 있어서, 성분 (b)의 개개의 작용제들 사이에서도 접촉이 방지될 수 있다.
한 활성 성분이 장용피 코팅된 본 발명의 조합 제품의 투여 형태는 장용피 코팅된 성분 및 다른 활성 성분을 함께 블렌딩한 후에 정제로 압축하거나, 또는 장용피 코팅된 성분이 하나의 정제 층으로 압축되고 다른 활성 성분이 추가의 층으로 압축된 정제 형태일 수 있다. 임의로는, 두 층을 더욱 분리하기 위해 활성 성분들의 층 사이에 하나 이상의 위약 층이 존재할 수도 있다. 또한, 본 발명의 투여 형태는 한 활성 성분이 정제로 압축된 캡슐제 형태이거나, 또는 이후에 장용피 코팅되는 복수개의 미세정제, 입자, 과립 또는 위험부담이 없는 제제 (non-peril)의 형태일 수 있다. 이어서, 장용피 코팅된 이들 미세정제, 입자, 과립 또는 위험부담이 없는 제제를 캡슐에 넣거나 다른 활성 성분을 과립화하면서 캡슐 내로 압축시킨다.
당업자라면, 본 발명의 개시 내용을 기초로 하여 단일 투여량 형태로 투여되는지 또는 개개의 형태로 동일한 시간에 또는 동시에 동일한 방식으로 투여되는지의 여부와는 무관하게, 본 발명의 조합 제품의 성분들 사이의 접촉을 최소화시키는 이러한 방법 및 기타의 방법들이 매우 명백할 것이다.
1개 이상의 멸균 용기 내에 성분 (a)의 화합물 1종 및 성분 (b)의 화합물 1종 이상을 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 포함하는, HIV 감염 치료에 유용한 제약 키트도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용기의 멸균은 당업자에게 공지된 통상적인 멸균 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 성분 (a) 및 성분 (b)는 동일한 멸균 용기 내에 존재할 수도 있고, 또는 별도의 멸균 용기 내에 존재할 수도 있다.물질들의 멸균 용기로는 필요에 따라 별도의 용기 또는 1개 이상의 다구획 용기가 포함된다. 성분 (a) 및 성분 (b)는 분리되어 있거나, 또는 상기한 바와 같이 단일 투여량 형태 또는 단일 투여량 단위로 물리적으로 조합되어 있을 수 있다. 또한, 필요하다면, 이러한 키트는 제약상 허용가능한 1종 이상의 담체, 성분들을 혼합하기 위한 추가의 바이알 등과 같이 당업자들에게 매우 명백한 통상적인 다양한 제약 키트 성분들을 1종 이상 포함할 수도 있다. 투여할 성분들의 양, 투여를 위한 안내 및(또는) 성분들을 혼합하기 위한 안내를 지시하는 지침서를 삽입물로서 또는 라벨로서 키트에 포함시킬 수도 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 상기 교시 내용에 비추어 본 발명의 수많은 변형 및 변화가 가능하다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위 내에서 본원에 구체적으로 기재한 것과 다르게 실시될 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태들의 혼합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는및로부터 선택된 고리 (여기서, P는 O 또는 S이고; Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알킬-O- 또는 C1-4알킬-NH-, NH2로부터 선택되며; RC는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4알케닐 및 C1-4알키닐로부터 선택됨)이고;
    W는 N 또는 CR3이고;
    X는 N 또는 CR3a이고;
    Y는 N 또는 CR3b이고;
    Z는 N 또는 CR3c이며;
    단, W, X, Y 및 Z 중 두 개가 N인 경우, 나머지는 N 이외의 기이고;
    R1은 0 내지 9개의 할로겐으로 치환된 C1-4알킬, 시클로프로필, 히드록시메틸 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C1-6알킬, C2-6할로알킬, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C2-5알케닐, 0 또는 1개의 R4로 치환된 C2-5알키닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3d로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, CF3, F, Cl, Br, I, -(CH2)tNR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -(CH2)tNHC(O)R7, -(CH2)tNHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10, -S-C1-4알킬, -S(O)C1-4알킬, -S(O)2C1-4알킬, -S02NR5R5a, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서선택되고;
    R3a는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, CF3, F, Cl, Br, I, -(CH2)tNR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -(CH2)tNHC(O)R7, -(CH2)tNHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10, -S-C1-4알킬, -S(O)C1-4알킬, -S(O)2C1-4알킬, -S02NR5R5a, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3및 R3a가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3b는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3a및 R3b가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3c는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3b및 R3c가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3d는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R3e는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R3f는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, CN, -OH, -O-R11, OCF3, -O(CO)-R13, -OS(O)2C1-4알킬, -NR12R12a, -C(O)R13, -NHC(O)R13, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -NHSO2R10및 -S02NR12R12a로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-10카르보사이클, 0 내지 5개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3e로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
    R5및 R5a는 독립적으로 H 및 C1-4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R5및 R5a가 이들이 결합된 질소와 함께 0 또는 1개의 O 또는 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고;
    R6은 H, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R7은 H, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 구성된 군에서 선택되고;
    R8은 H, (C1-6알킬)카르보닐, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴옥시, (C6-10아릴)옥시카르보닐, (C6-10아릴)메틸카르보닐, (C1-4알킬)카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐(C1-4알콕시)카르보닐 및 NR5R5a(C1-6알킬)카르보닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R9는 H, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, (C1-6알킬)카르보닐, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴옥시, (C6-10아릴)옥시카르보닐, (C6-10아릴)메틸카르보닐, (C1-4알킬)카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐(C1-4알콕시)카르보닐 및 NR5R5a(C1-6알킬)카르보닐로부터 선택되고;
    R10은 C1-4알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R11은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6시클로알킬로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6카르보사이클로부터 선택되고;
    R12및 R12a는 독립적으로 H, C1-6알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6시클로알킬로 치환된 C1-6알킬 및 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6카르보사이클로부터 선택되고;
    별법으로, R12및 R12a가 연결되어 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R13은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -O-C2-6알케닐, -0-C2-6알키닐, NR12R12a, C3-6카르보사이클 및 -O-C3-6카르보사이클로 구성된 군에서 선택되며;
    t는 0 및 1로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C2-5알케닐, 0 또는 1개의 R4로 치환된 C2-5알키닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3-6시클로알킬 및 0 내지 2개의 R3d로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3d로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이소옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 3 내지 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
    R3및 R3a는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR5R5a, N02, -CN, C(O)R6, NHC(O)R7, NHC(O)NR5R5a, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3및 R3a가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3b및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR5R5a, N02, -CN, C(O)R6, NHC(O)R7및 NHC(O)NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3a및 R3b가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R4는 H, Cl, F, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6카르보사이클, 0 내지 5개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3e로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
    R5및 R5a는 독립적으로 H, CH3및 C2H5로 구성된 군에서 선택되고;
    R6은 H, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되며;
    R7은 CH3, C2H5, CH(CH3)2, OCH3, OC2H5및 OCH(CH3)2로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    P는 O이고;
    고리 A는또는이고;
    Rb는 각각 H, F, Cl 및 Br, C1-4알킬, CN, C1-4알킬-NH-, NH2로부터 선택되고;
    Rc는 H 및 메틸로부터 선택되고;
    W는 CR3이고;
    X는 CR3a이고;
    Y는 CR3b이고;
    Z는 CR3c이고;
    R2는 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C1-3알킬, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C2-3알케닐, 0 또는 1개의 R4로 치환된 C2-3알키닐 및 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3-6시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R3, R3a, R3b및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, OH, C1-3알콕시, F, Cl, Br, I, NR5R5a, N02, -CN, C(O)R6, NHC(O)R7및 NHC(O)NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3및 R3a가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3e는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, -NR5R5a, -C(O)R6및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R3f는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, CN, -OH, -O-R11, -O(CO)-R13, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11및 -NR12R12a로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 H, Cl, F, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-5카르보사이클, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 또는 1개의 R3e로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이소옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
    R5및 R5a는 독립적으로 H, CH3및 C2H5로 구성된 군에서 선택되고;
    R6은 H, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R7은 CH3, C2H5, OCH3및 OC2H5로 구성된 군에서 선택되고;
    R8은 H이고;
    R9는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필이고;
    R11은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 및 0 내지 2개의 R3e로 치환되어 있는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택된 C3-6카르보사이클로부터 선택되며;
    R12및 R12a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 및 0 내지 2개의 R3e로 치환되어 있는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택된 C3-6카르보사이클로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 1개의 R4로 치환된 C1-3알킬, 1개의 R4로 치환된 C2-3알케닐 및 1개의 R4로 치환된 C2-3알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R3, R3a, R3b및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, OH, C1-3알콕시, F, Cl, NR5R5a, N02, -CN, C(O)R6, NHC(O)R7및 NHC(O)NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3및 R3a가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3e는 각각 독립적으로 CH3, -OH, OCH3, OCF3, F, Cl 및 -NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R3f는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -OH, CN, -O-R11, -O(CO)-R13및 -NR12R12a, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11및 -OS(O)2메틸로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 H, Cl, F, CH3, CH2CH3, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지3개의 이종원자를 함유하고 0 또는 1개의 R3e로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
    R5및 R5a는 독립적으로 H, CH3및 C2H5로 구성된 군에서 선택되고;
    R6은 H, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R7은 CH3, C2H5, OCH3및 OC2H5로 구성된 군에서 선택되며;
    R9는 H 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 0 내지 2개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 프로필, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에테닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에티닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로피닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 2-프로피닐, 및 0 또는 1개의 R3d로 치환된 시클로프로필로 구성된 군에서 선택되고;
    R3e는 각각 독립적으로 CH3, -OH, OCH3, OCF3, F, Cl 및 -NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 H, Cl, F, CH3, CH2CH3, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 또는 1개의 R3e로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
    R5및 R5a는 독립적으로 H, CH3및 C2H5로 구성된 군에서 선택되고;
    R6은 H, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R7은 CH3, C2H5, OCH3및 OC2H5로 구성된 군에서 선택되며;
    R8은 H인 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 시클로프로필, CF3, CF2CH3, CN 및 히드록시메틸로부터 선택되고;
    R2는 0 내지 2개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에틸, 0 또는 1개의 R4로 치환된 프로필, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에테닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 에티닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 1-프로피닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R3, R3b및 R3c는 H이고;
    R3e는 CH3이고;
    R3f는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, CN, -OH, -O-R11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11및 -NR12R12a로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 H, 0 또는 1개의 R3e로 치환된 시클로프로필. 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 또는 1개의 R3e로 치환되어 있는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서선택되며;
    R12및 R12a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필, 및 0 내지 2개의 R3e로 치환되어 있고 시클로프로필로부터 선택된 C3-6카르보사이클로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태:
    <화학식 Ic>
    .
  8. 제1항에 있어서,
    7-플루오로-2-메틸-5-[(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-시클로프로필에티닐)-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-프로필-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-부틸-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(4-플루오로페닐메틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(2-피리딜메틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(이소프로필)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(3-피리딜메틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(4-피리딜메틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(3-프로피닐)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(2-피리딜에티닐)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(2-(2-피리딜)에틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    3-클로로-7-플루오로-5-프로필-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(3-프로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-시클로프로필에틸)-7-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(에티닐)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(2-에톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-부틸-7-클로로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(2-피리딜메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(2-시클로프로필에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-시클로프로필에티닐-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(N-시클로프로필아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-히드록시메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-3-메틸-5-(2-피리딜메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(2-시클로프로필에틸)-3-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(n-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(i-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(2-메톡시에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(i-프로필아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(N-메틸-N-i-프로필아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(시클로프로필아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(n-프로필아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(시클로부틸아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(i-부틸아미노메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(i-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-시아노-5-(n-부틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-시아노-5-(i-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(시클로프로필술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(시클로프로판술피닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(t-부틸술피닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(메틸술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(에틸술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(i-프로필술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-플루오로-5-(i-프로필술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(t-부틸술파닐메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(시클로프로필메톡시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(시클로부톡시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(시클로부톡시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(시클로프로필메톡시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-3-메틸-5-(i-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-3-메틸-5-(n-부틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-시아노-3-메틸-5-(n-부틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-2-메틸-5-(i-프로폭시메틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    3,7-디클로로-5-(n-부틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    4,7-디클로로-5-(n-부틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(에톡시에틸)-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(n-부틸)-5-메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(i-프로폭시메틸)-5-메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(n-부틸)-5-시아노-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(n-부틸)-5-(히드록시메틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(n-부틸)-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(i-프로폭시메틸)-5-디플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(n-부틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-7-플루오로-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(n-부틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-시아노-5-(n-부틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    7-클로로-5-(에톡시메틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(알릴)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-메틸-1-프로페닐)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(1-프로피닐)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(시아노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(에틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(디메틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(메틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-에톡시에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(i-프로필아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(디에틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(펜틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(i-부틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(비닐)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(이미다졸릴에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(피라졸릴에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(1,2,4-트리아졸릴에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(i-프로필아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(i-프로폭시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(메틸에틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(i-프로필에틸아미노)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(피롤리디닐)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(메톡시)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(i-프로폭시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(3-펜타닐아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(디메톡시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(i-부틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(시클로프로필메틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(알릴아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-((R)-sec-부틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-((S)-sec-부틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(디에톡시메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    3-클로로-5-(프로필)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(부틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(i-프로폭시)에틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(i-프로필아미노메틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(i-프로폭시메틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-에톡시에틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(sec-부틸아미노메틸)-7-플루오로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(시클로펜틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(시클로부틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(디메틸아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(피롤리디닐메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(시클로프로필아미노메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(디메톡시)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(디에톡시)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온;
    5-(2-(1,3-디옥솔라닐)메틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온; 및
    5-(2-(메톡시)에틸)-7-플루오로-5-트리플루오로메틸-5,10-디히드로벤조[b]-1,7-나프티리딘-1(2H)-온
    으로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태.
  9. 제약상 허용가능한 담체와 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하는 제약 조성물.
  10. HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태를 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
  11. HIV 감염을 치료할 필요가 있는 숙주에게 (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 (b) HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 CCR-5 억제제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 조합하여 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 역전사효소 억제제가 AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC, 델라비르딘, 에파비렌쯔, 네비라핀, Ro 18,893, 트로비르딘, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979, AG1549 (S1153),TMC-120, TMC-125, 칼라놀리드 A 및 PMPA로 구성된 군에서 선택되고, 상기프로테아제 억제제가 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 넬피나비르, 팔리나비르, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, VX-175, MK-944 및 VX-478로 구성된 군에서 선택되고, 상기 CCR-5 억제제가 TAK-779 (다께다 (Takeda) 제품), SC-351125 (SCH-C, 쉐링 (Schering) 제품) 및 SCH-D (쉐링 제품)로부터 선택되며, 융합 억제제가 T-20 및 T1249로부터 선택된 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 역전사효소 억제제가 AZT, 에파비렌쯔 및 3TC로 구성된 군에서 선택되고, 상기 프로테아제 억제제가 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르 및 인디나비르로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 역전사효소 억제제가 AZT인 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 프로테아제 억제제가 인디나비르인 것인 방법.
  16. 1개 이상의 멸균 용기 내에 치료 유효량의 (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 (b) HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로 구성된 군에서 선택된 화합물 1종 이상을 포함하는, HIV 감염 치료에 유용한 제약 키트.
  17. 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  18. HIV 감염 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태들의 혼합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    고리 A는(여기서, P는 O 또는 S이고; Rb는 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알킬-O- 또는 C1-4알킬-NH-로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    W는 N 또는 CR3이고;
    X는 N 또는 CR3a이고;
    Y는 N 또는 CR3b이고;
    Z는 N 또는 CR3c이며;
    단, W, X, Y 및 Z 중 두 개가 N인 경우, 나머지는 N 이외의 기이고;
    R1은 0 내지 7개의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬 및 시클로프로필로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 -R2c, -OR2c, -OCHR2aR2b, -OCH2CHR2aR2b, -O(CH2)2CHR2aR2b, -OCHR2aC(R2a)=C(R2b)2, -OCHR2aC(R2a)=C(R2b)2, -OCHR2aC ≡C-R2b, -SR2c, -SCHR2aR2b, -SCH2CHR2aR2b, -S(CH2)2CHR2aR2b, -SCHR2aC(R2a)=C(R2b)2, -SCHR2aC(R2a)=(R2b)2, -SCHR2aC ≡C-R2b, -NR2aR2c, -NHCHR2aR2b, -NHCH2CHR2aR2b, -NH(CH2)2CHR2aR2b, -NHCHR2aC(R2a)=C(R2b)2, -NHCHR2aC(R2a)=(R2b)2및 -NHCHR2aC ≡C-R2b로 구성된 군에서 선택되고;
    R2a는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2및 CH2CH2CH3로 구성된 군에서 선택되고;
    R2b는 H 또는 R2c이고;
    R2c는 0 내지 3개의 R3f로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C2-5알케닐, 0 또는 1개의 R4로 치환된 C2-5알키닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3d로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, -NR2aR2c기는 0 또는 1개의 탄소 원자가 O 또는 NR5에 의해 치환되어 있는 4 내지 7원 시클릭 아민을 나타내고,
    R3은 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10, -S02NR5R5a, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
    R3a는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10, -S02NR5R5a, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3및 R3a가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3b는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3a및 R3b가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3c는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3b및 R3c가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3d는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R3e는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R3f는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -OH, -O-R11, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 -O-C3-10카르보사이클, OCF3, -O(CO)-R13, -OS(O)2C1-4알킬, -NR12R12a, -C(O)R13, -NHC(O)R13, -NHSO2R10및 -S02NR12R12a로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-10카르보사이클, 0 내지 5개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3e로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
    R5및 R5a는 독립적으로 H 및 C1-4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R5및 R5a가 이들이 결합된 질소와 함께 0 또는 1개의 O 또는 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고;
    R6은 H, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R7은 H, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 구성된 군에서 선택되고;
    R8은 H, (C1-6알킬)카르보닐, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴옥시, (C6-10아릴)옥시카르보닐, (C6-10아릴)메틸카르보닐, (C1-4알킬)카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐(C1-4알콕시)카르보닐 및 NR5R5a(C1-6알킬)카르보닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R9는 H, C1-4알킬, C1-4알케닐 및 C1-4알키닐로부터 선택되고;
    R10은 C1-4알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R11은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6카르보사이클로부터 선택되고;
    R12및 R12a는 독립적으로 H, C1-6알킬 및 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-6카르보사이클로부터 선택되고;
    별법으로, R12및 R12a가 연결되어 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R13은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -O-C2-6알케닐, -0-C2-6알키닐, NR12R12a, C3-6카르보사이클 및 -O-C3-6카르보사이클로 구성된 군에서 선택된다.
  20. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태들의 혼합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    고리 A는(여기서, P는 O 또는 S이고; Rb는 H, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알킬-O- 또는 C1-4알킬-NH-로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    W는 N 또는 CR3이고;
    X는 N 또는 CR3a이고;
    Y는 N 또는 CR3b이고;
    Z는 N 또는 CR3c이며;
    단, W, X, Y 및 Z 중 두 개가 N인 경우, 나머지는 N 이외의 기이고;
    R1은 0 내지 7개의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬 및 시클로프로필로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 -R2c, -OR2c, -OCHR2aR2b, -OCH2CHR2aR2b, -O(CH2)2CHR2aR2b, -OCHR2aC(R2a)=C(R2b)2, -OCHR2aC(R2a)=C(R2b)2, -OCHR2aC ≡C-R2b, -SR2c, -SCHR2aR2b, -SCH2CHR2aR2b, -S(CH2)2CHR2aR2b, -SCHR2aC(R2a)=C(R2b)2, -SCHR2aC(R2a)=(R2b)2, -SCHR2aC ≡C-R2b, -NR2aR2c, -NHCHR2aR2b, -NHCH2CHR2aR2b, -NH(CH2)2CHR2aR2b, -NHCHR2aC(R2a)=C(R2b)2, -NHCHR2aC(R2a)=(R2b)2및 -NHCHR2aC ≡C-R2b로 구성된 군에서 선택되고;
    R2a는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2및 CH2CH2CH3로 구성된 군에서 선택되고;
    R2b는 H 또는 R2c이고;
    R2c는 0 내지 2개의 R4로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C2-5알케닐, 0 또는 1개의 R4로 치환된 C2-5알키닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3d로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, -NR2aR2c기는 0 또는 1개의 탄소 원자가 O 또는 NR5에 의해 치환되어 있는 4 내지 7원 시클릭 아민을 나타내고,
    R3은 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10, -S02NR5R5a, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
    R3a는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10, -S02NR5R5a, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3및 R3a가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3b는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3a및 R3b가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3c는 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R3b및 R3c가 함께 -OCH2O-를 형성하고;
    R3d는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R3e는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -OH, C1-4알콕시, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -NO2, -CN, -C(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR5R5a, -NHSO2R10및 -S02NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 H, R3dF, Cl, Br, I, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R3e로 치환된 C3-10카르보사이클, 0 내지 5개의 R3e로 치환된 페닐, 및 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 0 내지 2개의 R3e로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭계로 구성된 군에서 선택되고;
    R5및 R5a는 독립적으로 H 및 C1-4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    별법으로, R5및 R5a가 이들이 결합된 질소와 함께 0 또는 1개의 O 또는 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고;
    R6은 H, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 NR5R5a로 구성된 군에서 선택되고;
    R7은 H, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 구성된 군에서 선택되고;
    R8은 H, (C1-6알킬)카르보닐, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴옥시, (C6-10아릴)옥시카르보닐, (C6-10아릴)메틸카르보닐, (C1-4알킬)카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐(C1-4알콕시)카르보닐 및 NR5R5a(C1-6알킬)카르보닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R9는 H, C1-4알킬, C1-4알케닐 및 C1-4알키닐로부터 선택되며;
    R10은 C1-4알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다.
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