SI21139A

SI21139A - Triciklične 2-piridonske spojine,ki so koristne kot inhibitorji reverzne transkriptaze virusa hiv

Info

Publication number: SI21139A
Application number: SI200120050A
Authority: SI
Inventors: James RODGERS; Haisheng Wang; Mona Patel; Argyrios Arvanitis; Anthony COCUZZA
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Priority date: 2000-07-20
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2003-08-31
Also published as: SK392003A3; IS6690A; US20020107261A1; KR20030065454A; CA2418194A1; AU2001280641A1; EE200300027A; WO2002008226A3; US6596729B2; MXPA03000434A; YU3203A; WO2002008226A2; LV13024B; CN1464878A; IL153683A0; NO20030248D0; LT2003003A; AR031861A1; BR0112606A; HUP0302862A2

Abstract

Ta izum se nanaša na triciklične 2-piridonske spojine s formulo (I): ali stereoizomerne oblike, stereoizomerne mešanice ali njihove farmacevtsko sprejemljive oblike, ki se uporabljajo kot inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV, in na farmacevtske sestavke ter diagnostične komplete, ki ga vsebuje, ter na postopke za uporabo kompleta za zdravljenje virusne okužbe ali kot standard za poskus ali reagent.ŕ

Description

TRICIKLIČNE 2-PIRIDONSKE SPOJINE, KI SO KORISTNE KOT INHIBITORJI REVERZNE TRANSKRIPTAZE VIRUSA HIV

PODROČJE IZUMA

Ta izum se v splošnem nanaša na triciklične piridonske spojine, ki so koristne kot inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV, na farmacevtske pripravke in diagnostičen komplet, ki jih vsebuje, postopke za uporabo le-teh pri zdravljenju virusnih okužb ali na poskusne standarde ali reagente in intermediate ter postopke za izdelavo takih tricikličnih spojin.

OZADJE IZUMA

Dva posebna retrovirusa, virus človeške imunske pomanjkljivosti (HIV) tip 1 (HIV-1) ali tip 2 (HIV-2), etiološko povezujemo z imunosupresivno boleznijo, sindromom pridobljene imunske pomanjkljivosti (AIDS). HIV seropozitivni posamezniki sprva nimajo simptomov, toda tipično je, da razvijejo z AIDS-om povezan kompleks (ARC - AIDS related complex), ki mu sledi AIDS. Okuženi posamezniki imajo hudo imunosupresijo, zaradi česar oslabijo in končno podležejo smrtonosnim oportunističnim okužbam.

Bolezen AIDS je posledica virusa HIV-1 ali HIV-2, ki sledi svojemu kompleksnemu virusnemu življenjskemu ciklu. Življenjski cikel viriona se začne tako, da se prilepi na gostiteljsko človeško T-4 limfocitno imunsko celico z vezavo glikoproteina na površju zaščitne ovojnice viriona s CD4 glikoproteinom na limfocitni celici. Ko se prilepi, virion odvrže svojo glikoproteinsko ovojnico, prodre v membrano gostiteljske celice in sleče njeno RNA. Encim viriona, reverzna transkriptaza, usmerja proces prepisovanja RNA v enoverižno DNA. Virusna RNA je degradirana in ustvari se druga DNA veriga. Sedaj dvoverižna DNA se integrira v gene človeške celice in ti geni se uporabijo za virusno reprodukcijo.

RNA polimeraza prepiše integrirano virusno DNA v virusno mRNA. Virusna RNA se prevede v prekurzorski gag-pol fuzijski poliprotein. Encim proteaza virusa HIV potem cepi poliprotein, da dobimo zrele virusne proteine. Tako je proteaza virusa HIV odgovorna za usmerjanje kaskade cepitev, ki vodijo do dozorelosti virusnih delcev v virus, sposoben popolnega okuženja.

Tipični odgovor človeškega imunskega sistema, ubijanje napadalnega viriona, je obremenjen, saj virus okuži in pobija T-celice imunskega sistema. Poleg tega virusna reverzna transkriptaza, encim, ki se uporablja za izdelavo novega virionovega delca, ni zelo specifična in povzroča napake pri prepisovanju, kar ima za rezultat stalno spremenjene glikoproteine na površju virusne zaščitne ovojnice. To pomanjkanje specifičnosti zmanjša učinkovitost imunskega sistema, saj so lahko protitelesa, ki so specifično izdelana proti enemu glikoproteinu, popolnoma nekoristna proti drugemu, zato se zmanjša število protiteles, razpoložljivih za bojevanje proti virusu. Virus se še naprej reproducira, medtem ko sistem imunskega odgovora slabi. V večini primerov brez terapevtskega posredovanja - HIV povzroči oslabitev gostiteljskega imunskega sistema, kar dovoljuje vdor oportunističnih okužb. Brez dajanje protivirusnih sredstev, imunomodulatorjev, ali obojih, lahko nastopi smrt.

V življenjskem ciklu HlV-a obstajajo vsaj tri kritične točke, ki smo jih identificirali kot možne tarče za protivirusna zdravila: (1) začetno prilepljenje viriona na T-4 limfocit ali makrofagno mesto, (2) prepis virusna RNA v virusno DNA (reverzna transkriptaza, RT) in (3) obdelava gag-pol proteina s HIV proteazo.

Inhibicija virusa na drugi kritični točki, v postopku prepisa virusne RNA v virusno DNA, je omogočila številne današnje terapije, ki se uporabljajo pri zdravljenju AIDS-a. Do tega prepisa mora priti, da se virion reproducira, saj so virionovi geni kodirani v RNA in gostiteljska celica prepiše samo DNA. Z uvedbo zdravil, ki preprečijo reverzni transkriptazi zaključek tvorbe virusne DNA, lahko ustavimo podvojevanje HIV-1.

Za zdravljenje AIDS-a je bilo razvitih že veliko spojin, ki preprečijo virusno podvojevanje. Na primer analogi nukieozidov, kot so 3'-azido-3'-deoksitimidin (AZT), 2',3'-dideoksicitidin (ddC), 2',3'-dideoksitimidinen (d4T), 2'3'-dideoksiinozin (ddl) in 2',3'dideoksi-3'-tia-citidin (3CT), so se izkazali kot relativno učinkoviti v določenih primerih za zaustavljanje podvojevanja HlV-a na nivoju reverzne transkriptaze (RT).

Aktivno področje raziskav je odkritje inhibitorjev ne-nukleozidne HIV reverzne transkriptaze (non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs). Ugotovili so, na primer, da so določeni benzoksazinoni in kinazolinoni aktivni pri inhibiciji reverzne transkriptaze virusa HIV, preprečevanju ali zdravljenju okužb z virusom HIV in pri zdravljenju AIDS-a.

V U.S. 5,874,430 so opisani inhibitorji benzoksazinon ne-nukleozidne reverzne transkriptaze za zdravljenje HlV-a. U.S. 5,519,021 opisuje inhibitorje ne-nukleozidne reverzne transkriptaze, ki so benzoksazinoni s formulo:

pri čemer je X halogen, Z je lahko O.

V EP 0 530 994 in WO 93/04047 so opisani inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV,

pri čemer so lahko G različne skupine, R³ in R⁴ sta lahko H, Z je lahko O, R² je lahko nesubstituiran alkil, nesubstituiran alkenil, nesubstituiran alkinil, nesubstituiran cikloalkil, nesubstituiran heterocikel in po izbiri substituiran aril in R¹ so lahko različne skupine, vključno substituiran alkil.

V VVO95/12583 so opisani tudi inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV s formulo A.

V tej objavi so lahko G različne skupine, R³ in R⁴ sta lahko H, Z je lahko O, R² je substituiran alkenil ali substituiran alkinil in R¹ je cikloalkil, alkinil, alkenil ali ciano. VW0 95/13273 je prikazana tudi asimetrična sinteza ene od spojin iz WO 95/12583, (S)-(-)-6-kloro-4-ciklopropil-3,4-dihidro-4((2-piridi)etinil)-2(1H)-kinazolinon.

Sintetični postopki za izdelavo kinazolinonov, kot so tisti, opisani zgoraj, so podrobneje opisani v naslednjih referencah: Houpis et al., Tetr. Lett. 1994, 35(37), 6811-6814;

Tucker et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2437-2444; in Huffman et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 1590-1594.

V DE 4 320 347 so prikazani kinazolinoni s formulo:

R R³

kjer je R fenil, carbocikličen obroč ali heterocikličen obroč. Tovrstne spojine ne štejejo kot del tega izuma.

Celo s trenutnim uspehom inhibitorjev reverzne transkriptaze smo ugotovili, da lahko pacienti s HlV-om postanejo odporni na določen inhibitor. Torej obstaja pomembna potreba, da razvijemo dodatne inhibitorje za nadaljnje bojevanje proti okužbi s HlV-om.

POVZETEK IZUMA

V skladu s povedanim je en cilj tega izuma predstaviti nove inhibitorje reverzne transkriptaze.

Drugi cilj tega izuma je predstaviti novo metodo za zdravljenje okužbe s HlV-om, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine vsaj ene spojine po tem izumu, vključno njene farmacevtsko sprejemljive oblike soli gostitelju, ki tako zdravljenje potrebuje.

Nadaljnji cilj tega izuma je ponuditi novo metodo za zdravljenje okužbe s HlV-om, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite kombinacije (a) ene od spojin po tem izumu in (b) ene ali več spojin, ki jih izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV in inhibitorji proteaze virusa HIV, gostitelju, ki potrebuje tako zdravljenje.

Še nadaljnji cilj tega izuma je izdelava farmacevtskih pripravkov z inhibitorno aktivnostjo reverzne transkriptaze, ki vsebuje farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino vsaj ene spojine po tem izumu ali njeno farmacevtsko sprejemljivo obliko soli.

Še nadaljnji cilj tega izuma je izdelava tricikličnih 2-piridonskih spojin za uporabo v terapiji.

Še nadaljnji cilj tega izuma je izdelava novih tricikličnih 2-piridonskih spojin za izdelavo zdravila za zdravljenje okužbe s HlV-om.

Ti in drugi cilji, ki bodo postali jasni v nadaljevanju podrobnega opisa, so bili doseženi z odkritjem izumiteljev, da so spojine s formulo (I):

pri čemer so R¹, R², R⁸, A, W, X, Y in Z definirani spodaj, vključno s katerokoli stereoizomerno obliko, z mešanicami stereoizomernih oblik, kompleksov, oblikami predzdravil ali oblikami njenih farmacevtsko sprejemljih soli učinkoviti inhibitorji reverzne transkriptaze.

PODROBEN OPIS PREDNOSTNIH IZVEDB [1] V eni izvedbi daje ta izum novo spojino s formulo (I):

ali stereoizomerno obliko ali mešanico stereoizomernih oblik ali njeno farmacevtsko sprejemljivo obliko soli, kjer:

A je obroč, ki ga izberemo med:

P je O ali S;

R^b pri vsakem pojavljanju izberemo neodvisno med H, F, CI, Br, J, CN, Cm alkilom, Cm alkenilom, Cm alkinilom, Cm alkil-O- ali Cm alkil-ΝΗ-, NH₂;

R^c pri vsakem pojavljanju izberemo neodvisno med H, Cm alkilom, Cm alkenilom in Cm alkinilom;

VVjeNali CR³;

X je N ali CR^3a;

Y je N ali CR^3b;

Z je N ali CR^3c;

pod pogojem, da če sta dva od W, X, Y in Z N, potem preostali niso N.

R¹ izberemo iz skupine Cm alkil, substituiran z 0-9 halogenom, ciklopropilom, hidroksimetilom in CN;

R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-3 R^3f, Cm alkil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-6 haloalkil, C2.5 alkenil, substituiran z 0-2 R⁴, C2.₅ alkinil, substituiran z 0-1 R⁴, C₃.₆cikloalkil, substituiran z 0-2 R^3d, fenil, substituiran z 0-2 R^3d in 3-6-členskega heterocikličnega sistema, ki vsebuje 1-3 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R^3d;

R³ izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, C1.4alkoksi, OCF3, CF3, F, CI, Br, J, -(CH2)tNR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -(CH2)tNHC(O)R⁷, -(CH2)_tNHC(O)NR⁵R^5a,

-NHSOzR¹⁰, -S-Ci_₄alkil, -S(O)C₁₄alkil, -S(0)₂C₁₄alkil, -SO₂NR⁵R^5a in 5-6-členskega heteroaromatskega obroča, ki vsebuje 1-4 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S;

R^3a izberemo iz skupine H, C14 alkil, -OH, C1.4alkoksi, OCF3, CF3, F, Cl, Br, J, -(CH2)tNR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -(CH2)tNHC(O)R⁷, -(CH2)_tNHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -S-C^alkil, -S(O)CMalkil, -S(0)₂C₁₄alkil, -SO₂NR⁵R^5a in 5-6-členskega heteroaromatskega obroča, ki vsebuje 1-4 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S;

alternativno lahko R³ in R^3a skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3b izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, CMalkoksi, OCF3, F, Cl, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

alternativno lahko R^3a in R^3b skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3c izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, Ci.4alkoksi, OCF3, F, Cl, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

alternativno lahko R^3b in R^3c skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3d pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, Ci_4alkoksi, OCF3, F, Cl, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

R^3e pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, CMalkoksi, OCF3, F, Cl, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

R^3f pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, Cm alkil, CN, -OH, -O-R¹¹, OCF3, -O(CO)-R¹³, -OS(O)2CMalkil, -NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR¹²R^12a;

R⁴ izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, Cm alkil, substituiran z 0-2 R^3e, C3-10 karbocikel, substituiran z 0-2 R^3e, fenil, substituiran z 0-5 R^3e in 5-10-členskega heterocikličnega sistema, ki vsebuje 1-3 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R^3e;

R⁵ in R^5a neodvisno izberemo iz skupin H in Cm alkil;

alternativno se lahko R⁵ in R^5a skupaj z dušikom, na katerega sta pripojena, kombinirata, da tvorita 5-6-členski obroč, ki vsebuje 0-1 O ali N atome;

R⁶ izberemo iz skupine H, OH, Cm alkil, Cm alkoksi in NR⁵R^5a;

R⁷ izberemo iz skupine H, C1-3 alkil in C1.3 alkoksi;

R⁸ izberemo iz skupine H, (Ονθ alkil)karbonil, Cm alkoksi, (Cm alkoksi)karbonil, C6-io ariloksi, (C6-io aril)oksikarbonil, (C6-io aril)metilkarbonil, (Cm alkil)karboniloksi(Ci.4 alkoksi)karbonil, Ce-ίο arilkarboniloksiiC,^ alkoksi)karbonil, Ci.6 alkilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, fenil (Ci_4 alkoksi)karbonil in NR⁵R^5a(Ci-6 alkil)karbonil;

R⁹ izberemo iz skupine H, Cm alkil, Cm alkenil, C₁₄ alkinil, (Cm alkil)karbonil, C_Malkoksi, (Cm alkoksi)karbonil, Ce-ίο ariloksi, (C₆-w aril)oksikarbonil, (C6-10 aril)metilkarbonil, (Cm alkil)karboniloksi(Ci.₄ alkoksi)karbonil, C₆-io arilkarboniloksi(CM alkoksi)karbonil, Cm alkilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, fenil (Cm alkoksi)karbonil in Nr⁵r⁵³(Cm alkil)karbonil;

R¹⁰ izberemo iz skupin Cm alkil in fenil;

R¹¹ izberemo med Cm alkilom, C-|.6 haloalkilom, Cm alkilom, substituiranim s C3.6 cikloalkilom, substituiranim z 0-2 R^3e, C2-6 alkenilom, C2-6 alkinilom, C₃.₆ karbociklom, substituiranim z 0-2 R^3e;

R¹² in R^12a izberemo neodvisno med H, C1-6 alkilom, alkilom, substituiranim s C3.6 cikloalkilom, substituiranim z 0-2 R^3e in C3_6 karbociklom, substituiranim z 0-2 R^3e;

alternativno se lahko R¹² in R^12a združita, da tvorita 4-7-členski heterocikličen obroč;

R¹³ izberemo iz skupine H, C-|.6 alkil, Ci.6 haloalkil, Ci-6 alkoksi, C2_6 alkenil, C2-6 alkinil, -O-C2_6 alkenil, -O-C2-6 alkinil, NR¹²R^12a, C3-₆karbocikel in -O-C₃.₆karbocikel; in t izberemo med 0 in 1.

[2] V prednostni izvedbi ta izum opisuje spojine s formulo (I), kjer:

R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-3 R^3f, C-|.5 alkil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-5 alkenil, substituiran z 0-2 R⁴, C2.5 alkinil, substituiran z 0-1 R⁴, C3.₆ cikloalkil, substituiran z 0-2 R^3d in fenil, substituiran z 0-2 R^3d in 3-6-členskega heterocikličnega sistema, ki vsebuje 1-3 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R^3d, pri čemer heterociklični sistem izberemo izmed 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 2-oksazolila, 2-tiazolila, 4-izoksazolila, 2-imidazolila, pirazolila, triazolila, 1,3-dioksolanila in 1,3-dioksanila;

R³ in R^3a pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, C-m alkil, OH, Cm alkoksi, F, Cl, Br, J, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, in 5-6členskega heteroaromatskega obroča, ki vsebuje 1-4 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S;

alternativno R³ in R^3a skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3b in R^3c pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, C-m alkil, OH, C1-4 alkoksi, F, Cl, Br, J, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ in NHC(O)NR⁵R^5a;

alternativno R^3a in R^3b skupaj tvorita -OCH₂O-;

-1010

R⁴ izberemo iz skupine H, Cl, F, Cm alkil, substituiran z 0-2 R^3e, C₃_₆ karbocikel, substituiran z 0-2 R^3e, fenil, substituiran z 0-5 R^3e in 5-6-členskega heterocikličnega sistema, ki vsebuje 1-3 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R^3e;

R⁵ in R^5a neodvisno izberemo iz skupine H, CH₃ in C2H5;

R⁶ izberemo iz skupine H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅ in NR⁵R^5a; in

R⁷ izberemo iz skupine CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, OCH₃, OC₂H₅ in OCH(CH₃)₂.

[3] V drugi prednostni izvedbi ta izum daje spojine s formulo (I), kjer:

P je O;

Obroč A je

R^b pri vsakem pojavljanju izberemo izmed H, F, Cl in Br, Cm alkila, CN, Cm alkil-NH-,

NH₂;

R^c izberemo med H in metilom;

VVjeCR³;

Xje CR^3a;

YjeCR^3b;

Z je CR^3c;

-1111

R¹ izberemo iz skupin CF3, C2F5, CHF2, CH2F in ciklopropil;

R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-3 R^3f, C1.3 alkil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-3 alkenil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-3 alkinil, substituiran z 0-1 R⁴ in C₃.₆ cikloalkil, substituiran z 0-2 R^3d;

R³, R^3a, R^3b in R^3c pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, C1.3 alkil, OH, C1<3 alkoksi, F, Cl, Br, J, NR⁵R^5a, NO2, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ in NHC(O)NR⁵R^5a;

alternativno R³ in R^3a skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3e pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, C1-4 alkil, -OH, alkoksi, OCF3, F, Cl, -NR⁵R^5a, -C(O)R⁶ in -SO2NR⁵R^5a;

R^3f pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, C1-4 alkil, CN, -OH, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹ in -NR¹²R^12a;

R⁴ izberemo iz skupine H, Cl, F, C1.4 alkil, substituiran z 0-1 R^3e, C3.5 karbocikel, substituiran z 0-2 R³®, fenil, substituiran z 0-2 R³® in 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-1 R³®, pri čemer heterociklični sistem izberemo med 2-piridilom, 3-piridilom, 4-piridilom, 2-furanilom, 3-furanilom, 2-tienilom, 3-tienilom, 2-oksazolilom, 2-tiazolilom,

4-izoksazolilom, 2-imidazolilom, pirazolilom, triazolilom, 1,3-dioksolanilom in

1,3-dioksanilom;

R⁵ in R^5a neodvisno izberemo iz skupine H, CH₃ in C2H5;

R⁶ izberemo iz skupine H, OH, CH₃, C2H5, OCH₃, OC2H5 in NR⁵R^5a;

R⁷ izberemo iz skupine CH₃, C₂H₅, OCH₃ in OC₂H₅;

R⁸jeH;

-1212

R⁹je H, metil, etil, propil in i-propil;

R¹¹ izberemo med metilom, etilom, propilom, i-propilom, butilom, i-butilom, t-butilom in C3-6 karbociklom, substituiranim z 0-2 R^3e, pri čemer C3.6 karbocikel izberemo med ciklopropilom, ciklobutilom, ciklopentilom, cikloheksilom in fenilom; in

R¹² in R^12a neodvisno izberemo med H, metilom, etilom, propilom, ί-propilom, butilom, i-butilom, t-butilom in C3-6 karbociklom, substituiranim z 0-2 R^3e, pri čemer C3-6 karbocikel izberemo med ciklopropilom, ciklobutilom, ciklopentilom, cikloheksilom in fenilom.

[4] V še naslednji prednostni izvedbi ta izum opisuje spojine s formulo (I), kjer:

R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-3 R^3f, C1-3 alkil, substituiran z 1 R⁴, C2-3 alkenil, substituiran z 1 R⁴, C2-3 alkinil, substituiran z 1 R⁴;

R³, R^3a, R^3b in R^3c pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, Ci_3 alkil, OH, C1.3 alkoksi, F, Cl, NR⁵R^5a, NO2, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ in NHC(O)NR⁵R^5a;

alternativno R³ in R^3a skupaj tvorita -OCH2O-;

R³® pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine CH₃, -OH, OCH₃, OCF₃, F, Cl in -NR⁵R^5a;

R^3f pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, C« alkil, -OH, CN, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³ in -NR¹²R^12a, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹ in -OS(O)2metil;

R⁴ izberemo iz skupine H, Cl, F, CH3, CH2CH3, ciklopropil, substituiran z 0-1 R³®, 1-metil-ciklopropil, substituiran z 0-1 R³®, ciklobutil, substituiran z 0-1 R^3e, fenil, substituiran z 0-2 R³® in 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, kijih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-1 R³®, pri čemer heterociklični sistem izberemo iz skupine 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-imidazolil, pirazolil, triazolil,

1,3-dioksolanil in 1,3-dioksanil;

-1313

R⁵ in R^5a neodvisno izberemo iz skupine H, CH₃ in C₂H₅;

R⁶ izberemo iz skupine H, OH, CH₃, C₂H_5i OCH₃, OC₂H₅ in NR⁵R^5a;

R⁷ izberemo iz skupine CH₃, C₂H₅, OCH₃ in OC₂Hs; in

R⁹ izberemo med H in metilom.

[5] V še naslednji prednostni izvedbi ta izum opisuje spojine s formulo (I), kjer:

R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-2 R^3f, metil, substituiran z 0-2 R⁴, etil, substituiran z 0-2 R⁴, propil, substituiran z 0-2 R⁴; etenil, substituiran z 0-2 R⁴, 1-propenil, substituiran z 0-2 R⁴, 2-propenil, substituiran z 0-2 R⁴, etinil, substituiran z 0-2 R⁴, 1-propinil, substituiran z 0-2 R⁴, 2-propinil, substituiran z 0-2 R⁴ in ciklopropil, substituiran z 0-1 R^3d;

R^3e pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine CH₃, -OH, OCH₃, OCF₃, F, Cl in -NR⁵R^5a;

R⁴ izberemo iz skupine H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, ciklopropil, substituiran z 0-1 R^3e, 1 -metil-ciklopropil, substituiran z 0-1 R^3e, ciklobutil, substituiran z 0-1 R^3e, fenil, substituiran z 0-2 R^3e in 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, kijih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-1 R^3e, pri čemer heterociklični sistem izberemo iz skupine 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-imidazolil, pirazolil, triazolil,

1,3-dioksolanil in 1,3-dioksanil;

R⁵ in R^Sa neodvisno izberemo iz skupine H, CH₃ in C₂H₅;

R⁶ izberemo iz skupine H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅ in NR⁵R^5a;

R⁷ izberemo iz skupine CH₃, C₂H₅, OCH₃ in OC₂H₅;

-1414

R⁸jeH.

[6] V še naslednji prednostni izvedbi ta izum opisuje spojine s formulo (I), kjer:

R¹ izberemo med metilom, etilom, propilom, i-propilom, butilom, ciklopropilom, CF₃, CF₂CH₃, CN in hidroksimetilom;

R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-2 R^3f, metil, substituiran z 0-2 R⁴, etil, substituiran z 0-2 R⁴, propil, substituiran z 0-1 R⁴, etenil, substituiran z 0-2 R⁴, 1-propenil, substituiran z 0-2 R⁴, 2-propenil, substituiran z 0-2 R⁴, etinil, substituiran z 0-2 R⁴, 1-propinil, substituiran z 0-2 R⁴;

R³, R^3b in R^3c so H;

R^3eje CH₃;

R^3f pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, C1.4 alkil, CN, -OH, -O-R¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹ in -NR¹²R^12a;

R⁴ izberemo iz skupine H, ciklopropil, substituiran z 0-1 R^3e in 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-1 R^3e, pri čemer heterociklični sistem izberemo iz skupine 2-piridil,

3-piridil, 4-piridil, 2-imidazolil, pirazolil, triazolil, 1,3-dioksolanil in 1,3-dioksanil;

R¹² in R^12a neodvisno izberemo med H, metilom, etilom, propilom in i-propilom ter C3_6 karbociklom, substituiranim z 0-2 R^3e, pri čemer C3.₆ karbocikel izberemo med ciklopropilom.

[7] Prednostne spojine po tem izumu so tiste spojine, pri čemer je spojina s formulo (le):

-1515

[8] Prednostne spojine po tem izumu vključujejo spojine s formulo (I), pri čemer spojino s formulo (I) izberemo izmed spojin, navedenih v tabeli 1.

7-fluoro-2-metil-5-[(6-metil-2-piridinil)metil]-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7naftiridin-1 (2H) -on;

5-(2-ciklopropiletinil)-7-fluoro-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[5]-1,7-naftirid in-1 (2H)on;

7-fluoro-5-propil-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b] -1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-butil-7-fluoro-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-fluoro-5-(4-fluorofenilmetil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2/-/)on;

7-fluoro-5-(2-piridilmetil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2/-/)-on;

7-fluoro-5-(izopropil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[t>]-1,7-naftiridin-1(2/7)-on;

7-fluoro-5-(3-pi rid ilmetil)-5-(trif I uorometi l)-5,10-dihidrobenzo[5]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)-on;

7-fluoro-5-(4-piridilmetil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

7-fluoro-5-(3-propinil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid i n-1 (2H)-on;

7-fl uoro-5-(2-piridi letin il)-5-(trifl uorometi l)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)-on;

-1616

7-fluoro-5-(2-(2-piridil)etil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2Η)-οη;

3-kloro-7-fluoro-5-propil-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)-on;

7-fluoro-5-(3-propenil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[6]-1,7“naftiridin-1(2/7)-on;

5-(2-ciklopropiletil)-7-fluoro-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)~ on;

7-fluoro-5-(etinil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)-on;

7-fluoro-5-(2-etoksietil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti ridin-1 (2/7)-on;

5-butil-7-kloro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(2-piridiimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(2-ciklopropiletil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-ciklopropiietin il-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(N-ciklopropilaminometil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in1(2H)-on;

7-kloro-5-hidroksimetil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridi n-1 (2H)-on;

7-kloro-3-metil-5-(2-pirid ilmetil)-5-trifI uorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)on;

7-kloro-5-(2-ciklopropiletil)-3-metil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

-1717

7-kloro-5-(n-propoksimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(i-propoksimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(2-metoksietil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1, 7-naftirid i n-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(i-propilaminometil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)on;

7-kloro-5-(N-metil-N-/-propilaminometil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7naftiridin-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(ciklopropilaminometil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

7-kloro-5-(n-propilaminometil)-5-trifluorornetil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)on;

7-kloro-5-(ciklobutilaminometii)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H) on;

7-kloro-5-(/-butilaminometil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on

7-kloro-5-(/-propoksimetiI)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-ciano-5-(n-butil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid i n-1 (2H)-on;

7-ciano-5-(i-propoksimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(ciklopropilsulfanilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in1(2H)-on;

-1818

7-kloro-5-(ciklopropansulf ini lmetil)-5-trif luorometi Ι-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridi n1(2H)-on;

7-kloro-5-(t-butilsulfinilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(metilsulfanilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(etilsulfanilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(i-propilsulfanilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid i n-1 (2H)on;

7-f I uoro-5-(i-propilsu lfanilmetil)-5-trifl uorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in-1 (2H)on;

7-kloro-5-(t-butilsulfanilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid i n-1 (2H)on;

7-kloro-5-(ciklopropilmetoksimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

7-kloro-5-(ciklobutoksimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in-1 (2H)-on;

5-(ciklobutoksimetil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)on;

5-(ciklopropilmetoksimetil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

7-kloro-3-metil-5-(i-propoksimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

7-kloro-3-metil-5-(n-butil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)-on;

-1919

7-ciano-3-metil-5-(n-butil)-5-trifl uorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

7-kloro-2-metil-5-(i-propoksimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

3.7- dikloro-5-(n-butil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)-on;

4.7- d ikloro-5-(n-buti l)-5-trifl uorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid i n-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(etoksietil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(n-butil)-5-metil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(i-propoksimetil)-5-metil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(n-butil)-5-ciano-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(n-butil)-5-(hidroksimetil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(n-butil)-5-difluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(i-propoksimetil)-5-difluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(n-b util)-5-( 1,1 -difluoroetil)-7-fluoro-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(n-butil)-5-(1,1 -d ifluoroeti l)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)-on;

7-ciano-5-(n-butil)-5-(1,1-difluoroetil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(etoksimetil)-5-(1,1 -d ifl uoroeti l)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2 H )-on;

5-(alil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

-2020

5-(2-metil-1-propenil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)on;

5-(1-propinil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5₎10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(cianometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(2-(etilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(2-(dimetilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)on;

5-(2-(metilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)on;

5-(2-etoksietil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

5-(2-(i-propilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)on;

5-(2-(dietilamino)etil)-7-fiuoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)on;

5-(2-(ciklopropilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(pentil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

5-(i-butil)-7-fluoro-5-trif luorometiI-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)-on;

5-(vinil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti ridin-1 (2H)-on;

-2121

5-(imidazoliletil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

5-(pirazoliletil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in -1 (2H)-on;

5-(1,2,4-triazoliletil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

5-(i-propilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridi n-1 (2H)on;

5-(i-propoksimetii)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(2-(metiletilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorornetil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(2-(i-propiletilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(2-(pirolidinil)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(2-(metoksi)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(i-propoksimetil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(3-pentanilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(dimetoksimetil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(i-butilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)on;

5-(ciklopropilmetilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

-2222

5-(alilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-((R)-sec-butilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-((S)-sec-butilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(dietoksimetil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

3-kloro-5-(propil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(butil)-7-fluoro-2-metil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

5-(2-(i-propoksi)etil)-7-fluoro-2-metil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(i-propilaminometil)-7-fluoro-2-metil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(i-propoksimetil)-7-fluoro-2-metil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in1(2H)-on;

5-(2-etoksietil)-7-fluoro-2-metil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-n afti rid in-1 (2H)on;

5-(sec-butilaminometil)-7-fluoro-2-metil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7naftiridin-1 (2H) -on;

5-(ciklopentilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

-2323

5-(ciklobutilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dih id robenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(dimetilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dih id robenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)on;

5-(pirolidinilmetil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(ciklopropilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in1(2H)-on;

5-(2-(dimetoksi)etil)-7-fIuoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(2-(dietoksi)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(2-(1,3-dioksolanil)metil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on; in

5-(2-(metoksi)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on.

Ta izum opisuje tudi nov farmacevtski sestavek, ki vsebuje farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo obliko soli.

Sestavki in postopki uporabe, ki vključujejo spojine po tem izumu, vključujejo sestavke in postopke uporabe, ki vključujejo spojine po tem izumu in njihove stereoizomerne oblike, mešanice njihovih stereoizomernih oblik, njihove komplekse, njihove kristalne oblike, njihove oblike predzdravil in njihove farmacevtsko sprejemljive oblike soli.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje nov postopek za zdravljenje okužbe s HlV-om, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive oblike soli gostitelju, ki potrebuje tako zdravljenje.

-2424

Še po eni izvedbi ta izum opisuje nov postopek za zdravljenje okužbe s HlV-om, ki obsega kombinirano dajanje terapevtsko učinkovite količine gostitelju, ki potrebuje tako zdravljenje:

(a) spojine s formulo (1); in (b) vsaj ene spojine, ki jo izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV in inhibitorji proteaze virusa HIV.

Še po eni izvedbi ta izum ponuja nov postopek za zdravljenje okužb s HlV-om, ki obsega kombinirano dajanje terapevtsko učinkovite količine gostitelju, ki potrebuje tako zdravljenje:

(a) spojine s formulo (I); in (b) vsaj ene spojine, ki jo izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV, inhibitorji proteaze virusa HIV, inhibitorji CCR-5 in fuzijski inhibitorji.

Prednostne inhibitorje reverzne transkriptaze, ki so koristni v gornjem postopku za zdravljenje okužbe s HlV-om, izberemo iz skupine AZT, ddC, ddl, d4T, 3TC, delavirdine, efavirenz, nevirapine, Ro 18,893, trovirdine, MKC-442, ΗΒΥ 097, ΗΒΥ1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979, AG1549 (S1153), TMC-120, TMC-125, Calanolid A in PMPA. Prednostne inhibitorje proteaze, ki so koristni v gornjem postopku za zdravljenje okužbe s HlV-om, izberemo iz skupine saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, palinavir, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, VX-175, MK-944 in VX-478, inhibitor CCR-5 izberemo med TAK-779 (Takeda), SC-351125 (SCH-C, Schering) in SCH-D (Schering) in fuzijski inhibitor izberemo med T-20 in T1249.

V še bolj prednostni izvedbi izberemo inhibitor reverzne transkriptaze iz skupine AZT, efavirenz in eTC, inhibitor proteaze pa izberemo iz skupine saquinavir, ritonavir, nelfinavir in indinavir.

V še eni bolj prednostni izvedbi je inhibitor reverzne transkriptaze AZT.

-2525

V še nadaljnji bolj prednostni izvedbi je inhibitor proteaze indinavir.

V še eni izvedbi ta izum ponuja farmacevtski komplet, ki je koristen pri zdravljenju infekcij s HlV-om, ki vključuje terapevtsko učinikovito količino:

(a) spojine s formulo (I); in (b) vsaj ene spojine, ki jo izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV, inhibitorji proteaze virusa HIV, v eni ali več sterilnih posodah.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje nove triciklične 2-piridonske spojine za uporabo v terapiji.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje uporabo novih tricikličnih 2-piridonskih spojin za izdelavo zdravila za zdravljenje okužbe s HlV-om.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da je Obroč A

H o

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da je Obroč A p

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, daje R¹ CF₃, CF₂CH₃ in CHF₂.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R¹ izberemo iz skupine CF₃, C₂Fs, CF₂CH₃, CHF₂, CH₂F in ciklopropil.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da je R¹ metil, etil, propil, i-propil in butil.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, daje R¹ CN in hidroksimetil.

-2626

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-3 R^3f, C1.5 alkil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-5 alkenil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-5 alkinil, substituiran z 0-1 R⁴, C3-6 cikloalkil, substituiran z 0-2 R^3d in fenil, substituiran z 0-2 R^3din 3-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R^3d, pri čemer heterociklični sistem izberemo med 2-piridilom, 3-piridilom, 4-piridilom, 2-furanilom, 3-furanilom, 2-tienilom, 3-tienilom, 2-oksazolilom, 2-tiazolilom, 4-izoksazolilom, 2-imidazolilom, pirazolilom, triazolilom,

1,3-dioksolanilom in 1,3-dioksanilom.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-3 R^3f, Ci-3 alkil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-3 alkenil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-3 alkinil, substituiran z 0-1 R⁴ in C3.₆ cikloalkil, substituiran z 0-2 R^3d.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-3 R^3f, Ci-₃ alkil, substituiran z 1 R⁴, C2-3 alkenil, substituiran z 1 R⁴, C2.3 alkinil, substituiran z 1 R⁴.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-2 R^3f, metil, substituiran z 0-2 R⁴, etil, substituiran z 0-2 R⁴, propil, substituiran z 0-2 R⁴, etenil, substituiran z 0-2 R⁴, 1-propenil, substituiran z 0-2 R⁴, 2-propenil, substituiran z 0-2 R⁴, etinil, substituiran z 0-2 R⁴, 1-propinil, substituiran z 0-2 R⁴, 2-propinil, substituiran z 0-2 R⁴ in ciklopropil, substituiran z 0-1 R^3d.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-2 R^3f, metil, substituiran z 0-2 R⁴, etil, substituiran z 0-2 R⁴, propil, substituiran z 0-1 R⁴, etenil, substituiran z 0-2 R⁴, 1-propenil, substituiran z 0-2 R⁴, 2-propenil, substituiran z 0-2 R⁴, etinil, substituiran z 0-2 R⁴, 1-propinil, substituiran z 0-2 R⁴.

Še po eni izvedbi R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-2 R^3f, metil, substituiran z 0-2 R⁴ in etil, substituiran z 0-2 R⁴.

Še po eni izvedbi je R² R^2c.

-2727

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R^3f ob vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, CM alkil, CN, -OH, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹ in -NR¹²R^12a.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R^3f pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, CM alkil, -OH, CN, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³ in -NR¹²R^12a, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹ in -OS(O)₂metil.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R^3f pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, CM alkil, CN, -OH, -O-R¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹ in -NR¹²R^12a.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R⁴ izberemo iz skupine H, Cl, F, Cu alkil, substituiran z 0-2 R^3e, C3-6 karbocikel, substituiran z 0-2 R^3e, fenil, substituiran z 0-5 R^3ein 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R^3e.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R⁴ izberemo iz skupine H, Cl, F, C^ alkil, substituiran z 0-1 R^3e, C3-5 karbocikel, substituiran z 0-2 R^3e, fenil, substituiran z 0-2 R^3ein 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-1 R³®, pri čemer heterociklični sistem izberemo iz skupine 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-furanil, 3-furanil, 2-tienii, 3-tienil, 2-oksazolil, 2-tiazolil,

4-izoksazolil, 2-imidazolil, pirazolil, triazolil, 1,3-dioksolanil in 1,3-dioksanil.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R⁴ izberemo iz skupine H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, ciklopropil, substituiran z 0-1 R³®, 1 -metil-ciklopropil, substituiran z 0-1 R³®, ciklobutil, substituiran z 0-1 R³®, fenil, substituiran z 0-2 R³® in 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-1 R³®, pri čemer heterociklični sistem izberemo iz skupine 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-imidazolil, pirazolil, triazolil, 1,3-dioksolanil in 1,3-dioksanil.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da R⁴ izberemo iz skupine H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, ciklopropil, substituiran z 0-1 R³®, 1-metil-ciklopropil, substituiran z 0-1 R³®, ciklobutil,

-2828 substituiran z 0-1 R^3e, fenil, substituiran z 0-2 R^3e in 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-1 R^3e, pri čemer heterociklični sistem izberemo iz skupine 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-imidazolil, pirazolil, triazolil, 1,3-dioksolanil in 1,3-dioksanil.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da je R⁸ H.

Še po eni izvedbi ta izum opisuje, da je R⁹ H, metil, etil, propil in i-propil.

Izum se lahko pojavlja v drugih izvedbah v drugih specifičnih oblikah, ne da bi se oddaljil od njegovega duha ali bistvenih atributov. Ta izum obsega tudi vse kombinacije prednostnih vidikov izuma, ki so zapisane v opisu. Razume se, da lahko vsako in vse izvedbe tega izuma vzamemo v povezavi s katerokoli drugo izvedbo, da opišemo dodatno še bolj prednostne izvedbe tega izuma. Nadalje je vsak element izvedbe mišljen, da ga kombiniramo s katerimkoli in vsemi drugimi elementi iz katerekoli izvedbe, da opišemo dodatne izvedbe.

DEFINICIJE

Upoštevali bomo, da vsebujejo spojine po tem izumu asimetrično substituiran ogljikov atom in da jih lahko izoliramo v optično aktivne ali racemne oblike. V stroki je dobro znano, kako pripravimo optično aktivne oblike, npr. z resolucijo racemnih oblik ali s sintezo, iz optično aktivnih začetnih materialov. Mišljene so vse kiralne, diastereoizomerne, racemne oblike in vse geometrijske izomerne oblike strukture, razen če specifična stereokemija ali izomerna oblika ni specifično prikazana. Vsi tavtomeri prikazanih ali opisanih spojin tudi štejejo kot del tega izuma.

Kot se uporablja tukaj, izraz triciklični 2-piridoni vključuje spojine 5,10-dihidro-2Hbenzo[b] [1,7]naftiridin-1 -ona, kijih predstavljajo spojine s formulo I.

Postopke po tem izumu naj bi izvajali vsaj na multigramski tehtnici, kilogramski tehtnici, multikilogramski tehtnici ali industrijski tehtnici. Multigramska tehtnica, kot se uporablja tukaj, je prednostno tehtnica, pri čemer je vsaj en začetni material prisoten v 10 gramih ali več, bolj zaželeno vsaj 50 gramih ali več, še bolj zaželeno vsaj 100 gramih ali več.

-2929

Multikilogramska tehtnica, kot se uporablja tukaj, predstavlja lestvico, pri čemer se uporablja več kot en kilogram vsaj enega začetnega materiala. Industrijska tehtnica, kot se uporablja tukaj, predstavlja tehtnico, ki ni laboratorijska tehtnica, in ki je zadostna, da da produkt, ki zadostuje za klinične teste ali distribucijo potrošnikom.

Ta izum vključuje vse izotope atomov, ki se pojavljajo na prisotnih spojinah. Izotopi vključujejo tiste atome, ki imajo isto atomsko število, a različna masna števila. V splošnem primeru in brez omejitev vključujejo izotopi vodika tritij in devterij. Izotopi ogljika vključujejo C-13 in C-14.

Izraz substituiran, kot se uporablja tukaj, pomeni, da je katerikoli ali več vodikov na označenem atomu zamenjan z izborom iz navedene skupine, pod pogojem, da označena običajna valenca atoma ni presežena, in da je rezultat substitucije stabilna spojina. Kadar je substituent keto (se pravi =0), potem sta na atomu zamenjana 2 vodika. Kadar je rečeno, da je obročni sistem (npr. karbocikel ali heterocikel) substituiran s karbonilno skupino ali dvojno vezjo, je mišljeno, da je karbonilna skupina ali dvojna vez del (se pravi znotraj) obroča.

Če se kakšna variabla (npr. R^b) pojavi več kot enkrat v katerikoli konstituenti ali formuli za spojino, je njena definicija pri vsakem pojavljanju neodvisna od njenih definicij pri vsakem naslednjem pojavljanju. Tako npr., če je prikazano, da je skupina substituirana z 0-2 R⁴, potem lahko omenjeno skupino po izbiri substituiramo z do dvema skupinama R⁴ in R⁴ pri vsakem pojavljanju izberemo neodvisno od definicije R⁴. Dovoljene so tudi kombinacije substituent in/ali variabel, vendar le, če so rezultat takih kombinacij stabilne spojine.

Kadar je prikazano, da vez do substituenta križa vez, ki povezuje dva atoma v obroču, potem lahko tako substituent vežemo na katerikoli atom na obroču. Kadar je substituent naveden brez navedbe atoma, prek katerega je taka substituent vezan na preostanek spojine z dano formulo, potem je lahko tak substituent vezan prek kateregakoli atoma v vsakem substituentu. Kombinacije substituentov in/ali variabel so dovoljene le, če so rezultat takih kombinacij stabilne spojine.

-3030

Kot se uporabljajo tukaj, imajo naslednji izrazi in fraze pokazane pomene.

Kot se uporablja tukaj, alkil vključuje razvejene in ravnoverižne nasičene alifatske ogljikovodikove skupine, ki imajo določeno število ogljikovih atomov. Za ilustracijo izraz C1-10 alkil ali C-mo alkil vključuje C1, C₂, C₃, C₄, C₅, C_e, C₇, C₈, C₉ in C₁₀ alkilne skupine. Cm alkil vključuje C1, C₂, C₃ in C₄ alkilne skupine. Primeri alkila vključujejo metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil in s-pentil, vendar niso omejeni samo na te.

Haloalkil vključuje razvejene in ravnoverižne nasičene alifatske ogljikovodikove skupine, ki imajo določeno Število ogljikovih atomov, substituirane z 1 ali več halogeni (npr. -C_VF_W, pri čemer v = 1 do 3 in w = 1 do (2v+1)). Primeri haloalkila vključujejo trifluorometil, triklorometil, pentafluoroetil in pentakloroetil, vendar niso omejeni samo na te. Alkoksi predstavlja alkilno skupino, kot je definirana zgoraj, z določenim številom ogljikovih atomov, prilepljenih prek kisikovega mostu. Cmo alkoksi vključuje C_1; C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, Cg in C10 alkoksi skupine. Primeri alkoksija vključujejo metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, s-butoksi, t-butoksi, n-pentoksi in s-pentoksi, vendar niso omejeni samo na te. Cikloalkil vključuje nasičene obročne skupine, kot so ciklopropil, cikiobutil ali ciklopentil. C₃.₇ cikloalkil vključuje C₃, C₄, C5, Οβ in C₇cikloalkilne skupine. Alkenil vključuje ogljikovodikove verige z ravno ali razvejeno konfiguracijo in z eno ali več nenasičenimi vezmi ogijik-ogijik, ki se lahko pojavi na katerikoli stabilni točki vzdolž verige, kot je eten il, propenil in podobno. C₂.w alkenil vključuje C₂, C₃, C₄, C5, C₆, C₇, C₈, C₉ in C10 alkenilne skupine. Alkinil vključuje ogljikovodikove verige z ravno ali razvejeno konfiguracijo in z eno ali več nenasičenimi trojnimi vezmi ogljikogljik, ki se lahko pojavi na katerikoli stabilni točki vzdolž verige, kot je etinil, propinil in podobno. C₂-w alkinil vključuje C₂, C₃, C₄, C₅, Ce, C₇, C₈, C₉ in C-ioalkinilne skupine.

Halo ali halogen, kot uporabljen tukaj, se nanaša na fluoro, kloro, bromo in jodo. Protiion se uporablja za predstavljanje majhnih, negativno nabitih delcev, kot so klorid, bromid, hidroksid, acetat, sulfat in podobno.

Kot se uporablja tukaj aril ali aromatski ostanek pomeni aromatski del, ki vsebuje določeno število ogljikovih atomov, kot na primer fenil ali naftil. Kot se uporablja tukaj, karbocikel ali karbociklični ostanek pomeni katerikoli stabilen 3-, 4-, 5-, 6-, ali 7-3131 členski monocikel ali bicikel ali 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- ali 13-členski bicikel ali tricikel, od katerih je lahko katerikoli nasičen, delno nenasičen ali aromatski. Primeri takih karbociklov vključujejo ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, adamantil, ciklooktil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan, [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil ali tetrahidronaftil, vendar niso omejeni samo na te.

Kot se uporablja tukaj izraz heterocikel ali heterociklični sistem pomeni stabilen 5-, 6ali 7-členski monocikel ali bicikel ali 7-, 8-, 9- ali 10-členski biciklični heterociklični obroč, ki je nasičen, delno nenasičen ali nenasičen (aromatski) in ki sestoji iz ogljikovih atomov in 1,2, 3 ali 4 heteroatomov, ki jih neodvisno izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S in vključujejo katerokoli biciklično skupino, v kateri je katerikoli od zgoraj definiranih heterocikličnih obročev kondenziran na benzenski obroč. Heteroatoma dušik in žveplo sta lahko po izbiri oksidirana. Okso skupina je lahko substituent na heteroatomu dušika, da tvori N-oksid. Heterociklični obroč je lahko pripojen na svojo visečo skupino na kateremkoli heteroatomu ali ogljikovem atomu, ki ima za rezultat stabilno strukturo. Tukaj opisani heterociklični obroči so lahko substituirani na atomu ogljika ali dušika, če je dobljena spojina stabilna. Če je specifično zapisano, je lahko dušik v heterociklu po izbiri kvarterniziran. Zaželeno je, da, kadar skupno število S in O atomov v heterociklu preseže 1, ta heteroatoma ne ležita na sosednjih položajih. Prednostno je, da skupno število S in O atomov v heterociklu ne preseže 1. Kot se uporablja tukaj izraz aromatski heterociklični sistem pomeni stabilen 5-, 6- ali 7-členski monociklični ali biciklični ali 7-,

8-, 9- ali 10-členski biciklični heterociklični aromatski obroč, ki sestoji iz ogljikovih atomov in 1, 2, 3 ali 4 heteroatomov, ki jih neodvisno izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S. Zaželeno je, da skupno število S in O atomov v aromatskem heterociklu ne preseže 1.

Primeri heterociklov vključujejo, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, 1,3-dičksolanil, 1,3-dioksanil, 2/7,6/71,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1 /7-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil,

-3232 izobenzofuranil, izokromanil, izoindazholil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil,

1.2.4- oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, 4A7-kinoliziniI, kinoksalinil, kinuklidinil, tetrah id rofu ranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokinolinil, 6/7-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil,

1.2.5- triazolil, 1,3,4-triazolil in ksantenil, a ne omejeno samo na te. Vključene so tudi spojine s kondenziranim obročem in spiro spojine, ki npr. vsebujejo zgoraj navedene heterocikle.

Kot se uporablja tukaj, se inhibitor reverzne transkriptaze virusa HIV nanaša na nukleozidne in ne-nukleozidne inhibitorje reverzne transkriptaze virusa HIV (RT). Primeri nukleozidnih RT inhibitorjev vključujejo, AZT, ddC, ddl, d4T, PMPA in 3TC, a ne omejeno samo na te. Primeri ne-nukleozidnih RT inhibitorjev vključujejo, delavirdine (Pharmacia and Upjohn U90152S), efavirenz (DuPont), nevirapine (Boehringer Ingelheim), Ro 18,893 (Roche), trovirdine (Lilly), MKC-442 (Triangle), ΗΒΥ 097 (Hoechst), ΗΒΥ1293 (Hoechst), GW867 (Glaxo Wellcome), ACT (Korean Research Institute), UC-781 (Rega Institute), UC-782 (Rega Institute), RD4-2025 (Tosoh Co. Ltd.), MEN 10979 (Menarini Farmaceutici) AG1549 (S1153; Agouron), TMC-120, TMC-125 in kalanolid A, a ne omejeno samo na te.

Kot se uporablja tukaj, se inhibitor proteaze virusa HIV nanaša na spojine, ki inhibirajo proteazo virusa HIV. Primeri vključujejo saquinavir (Roche, Ro31-8959), ritonavir (Abbott, ABT-538), indinavir (Merck, MK-639), amprenavir (Vertex/Glaxo VVellcome), nelfinavir (Agouron, AG-1343), palinavir (Boehringer Ingelheim), BMS232623 (Bristol-Myers Squibb), GS3333 (Gilead Sciences), KNI-413 (Japan Energy), KNI-272 (Japan Energy), LG-71350 (LG Chemical), CGP-61755 (Ciba-Geigy), PD 173606 (Parke Davis), PD 177298 (Parke Davis), PD 178390 (Parke Davis), PD

-3333

178392 (Parke Davis), U-140690 (Pharmacia and Upjohn), tipranavir (Pharmacia and Upjohn, U-140690), DMP-450 (DuPont), AG-1776, VX-175, MK-944, VX-478 in ABT378, a ne omejeno samo na te. Dodatni primeri vključujejo ciklične inhibitorje proteaze, opisane v VVO93/07128, WO 94/19329, WO 94/22840, in PCT prijavi št. US96/03426.

Kot se uporabljajo tukaj, se farmacevtsko sprejemljive soli nanašajo na derivate opisanih spojin, pri čemer je osnovna spojina (parent compound) modificirana tako, da so iz nje izdelane kislinske ali bazične soli. Primeri farmacevtsko sprejemljivih soli vključujejo mineralne ali organske kislinske soli bazičnih ostankov, kot so amini; alkalne ali organske soli kislinskih ostankov, kot so karboksilne kisline; in podobno, a ne omejeno samo na te. Farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo običajne netoksične soli ali kvartemarne amonijeve soli osnovne spojine, ki so se tvorile, npr. iz netoksičnih anorganskih ali organskih kislin. Take konvencionalne netoksične soli vključujejo npr. tiste, izpeljane iz anorganskih kislin, kot so klorvodikova, bromvodikova, žveplova, sulfamska, fosforjeva, dušikova in podobno; in soli, pripravljene iz organskih kislin, kot so ocetna, propionska, jantarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabolčna, vinska, citronska, askorbinska pamojska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilocetna, glutaminska, benzojska, salicilna, sulfanilska, 2-acetoksibenzojska, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalična, izetionska in podobno.

Farmacevtsko sprejemljive soli po tem izumu lahko sintetiziramo iz osnovne spojine, ki vsebuje bazični ali kislinski del po konvencionalnih kemijskih postopkih. Na splošno lahko take soli pripravimo z reagiranjem prostih kislinskih ali bazičnih oblik teh spojin z stehiometrijsko količino ustrezne baze ali kisline v vodi ali v organskem topilu ali v mešanici obeh; na splošno imajo prednost nevodni mediji, kot so eter, etil-acetat, etanol, izopropanol ali acetonitril. Sezname ustreznih soli najdemo v Remingtoris Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mačk Publishing Company, Easton, PA,1985, str. 1418, opis katerih je tukaj vključen kot referenca.

Fraza farmacevtsko sprejemljiv se tukaj uporablja, kadar govorimo o tistih spojinah, materialih, sestavkih in/ali dozirnih oblikah, ki so, v okviru zdrave medicinske presoje, primerne za uporabo v stiku s tkivi človeških bitij in živali brez prekomerne toksičnosti,

-3434 draženja, alergijskih odzivov ali drugih težav ali zapletov sorazmerno s smiselnim razmerjem med prednostjo/tveganjem.

Znano je, da predzdravila povečujejo številne želene kakovosti zdravil (npr. topnost, biološko razpoložljivost, proizvodnjo, itd.), zato lahko spojine po tem izumu dostavimo v obliki predzdravil. Tako ta izum pokriva predzdravila tukaj zahtevanih spojin, postopkov za izdelavo le-teh, in sestavkov, ki jih vsebujejo. Predzdravila” vključujejo vse kovalentno vezane nosilce, ki sproščajo aktivno osnovno zdravilo po izumu in vivo, kadar se tako predzdravilo daje sesalcu. Predzdravila po izumu so pripravljena tako, da smo modificirali funkcionalne skupine, prisotne v spojini, na tak način, da so modifikacije razcepljene, bodisi z rutinsko manipulacijo ali in vivo, v osnovno spojino. Predzdravila vključujejo spojine po izumu, pri čemer je hidroksi, amino ali sulfhidril skupina vezana na katerokoli skupino, da se, ko predzdravilo po izumu dajemo sesalcu, razcepi in tako tvori prosto hidroksilno, prosto aminsko oz. prosto sulfhidrilno skupino. Primeri predzdravil vključujejo acetat, format in benzoat derivate alkohola in aminske funkcijske skupine v spojinah po izumu, a ne omejeno samo na te. Primeri predzdravil pri R⁸ in pri R⁹ so Cm alkilkarbonil, Cm alkoksi, Cm alkoksikarbonil, C₆.₁₀ ariloksi, C₆.i₀ariloksikarbonil, C₆-io arilmetilkarbonil, Cm alkilkarboniloksi Cm alkoksikarbonil, C₆-io arilkarboniloksi Cm alkoksikarbonil, Cm alkilaminokarbonil, fenilaminokarbonil in fenil Cm alkoksikarbonil.

Stabilna spojina in stabilna struktura označujeta spojino, ki je zadosti trdna, da preživi izolacijo do koristne stopnje čistosti iz reakcijske mešanice in formulacijo v učinkovito terapevtsko sredstvo. Ta izum vključuje samo stabilne spojine.

Substituiran označuje, da je eden ali več vodikov na atomu, omenjenem v izrazu, ki uporablja substituiran, zamenjanih z izbiro iz navedene(-ih) skupine(-in), pod pogojem, da navedena običajna valenca atoma ni presežena in da je rezultat substitucije stabilna spojina. Kadar je substituent keto (se pravi =0) skupina, potem sta na atomu zamenjana 2 vodika.

Terapevtsko učinkovita količina vključuje količino spojine po izumu samo ali količino kombinacije zahtevanih spojin, ali količino spojine po izumu v kombinaciji z drugimi

-3535 aktivnimi sestavinami, ki učinkovito inhibirajo okužbo s HlV-om ali zdravijo simptome okužbe s HlV-om v gostitelju. Kombinacija spojin je prednostno sinergijska kombinacija. Do sinergije, kot sta jo opisala na primer Chou in Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984), pride, kadar je učinek (v tem primeru inhibicija replikacije HlV-a) spojine, kadar se jo daje v kombinaciji, večji od dodatnega učinka spojine, kadar se jo daje samo kot eno samo sredstvo. Na splošno je sinergijski učinek najbolj jasno prikazan pri suboptimalnih koncentracijah spojin. Sinergija je lahko v smislu manjše citotoksičnosti, povečanega protivirusnega učinka ali nekaterih drugih ugodnih učinkov kombinacije v primerjavi s posameznimi sestavinami.

Kot se tukaj uporablja zdraviti ali zdravljenje pokriva zdravljenje obolenja pri sesalcu, zlasti človeku, in vključuje: (a) preprečevanje obolenja pred pojavom pri sesalcu, zlasti kadar je sesalec nagnjen k obolenju, vendar še ni bil diagnosticiran na to bolezen; (b) inhibiranje obolenja, se pravi ustavitev njegovega razvoja; in/ali (c) lajšanje obolenja, se pravi povzročanje regresije obolenja.

Druge lastnosti izuma bodo postale jasne v toku naslednjih opisov primerov izvedb, ki so podani kot ilustracija izuma in niso omejujoči.

SINTEZA

Spojine s formulo I lahko pripravimo z uporabo spodaj opisanih reakcij in tehnik. Reakcije so opravljene v topilu, ustreznem za uporabljene reagente in materiale, in ki je primerno za izvedbo pretvorb. Strokovnjaki s področja organske sinteze bodo razumeli, da mora biti funkcionalnost, prisotna na molekuli, dosledna s predlaganimi pretvorbami. To bo včasih terjalo presojo za spremembo vrstnega reda korakov sinteze ali za izbiro neke določene procesne sheme pred drugo, da bi dobili želeno spojino po izumu. Spoznali bomo tudi, da je drugi glavni razmislek pri načrtovanju katerekoli poti sinteze na tem področju razumna izbira zaščitnih skupin, ki se uporabljajo za zaščito reaktivnih funkcionalnih skupin v spojinah, opisanih v tem izumu. Avtoritativen presojevalec, ki opisuje številne alternative usposobljenemu zdravniku je Greene in Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).

-3636

SHEMA 1

TMSCl, baza

Shema 1 prikazuje postopek za pripravo keto-anilinov iz ustrezno substituirane 2aminobenzojske kisline (pri čemer R predstavlja R³, R^3a, R^3b in R^3c). Kislino pretvorimo v njen N-metoksi-N-metil amidni derivat, ki ga lahko potem premestimo, da dobimo R¹substituiran keton. Keto-anilini so koristni intermediati za tukaj zahtevane spojine.

SHEMA 2

Shema 2 opisuje drug postopek za pripravo keto-anilinov, tokrat iz ustrezno substituiranega anilina. Po jodiranju in aminski zaščiti lahko uvedemo skupino, kot je trifluorometil, z uporabo močne baze in etil-trifluoroacetata. Z odstranitvijo zaščite dobimo keto-anilin. Dodatni načini priprave keto-anilinov so strokovnjakom znani, npr.

-3737

Houpis et al, Tetr. Lett. 1994, 35(37), 6811-6814, njegova vsebina pa je tukaj vključena zaradi reference.

SHEMA 3 ^fCV⁰⁰⁰¹¹ hn (CH₃} och₃ u»,-CON(OCH₃)CH₃ 'nh₂

TrBr, DIPEA |^YCON(OCH3)CH_3reduke.._a^ ^CH2^C12 (H) Tr (H) Tr cf₃tms, tbaf

THF

OH ισ I

N(H)Tr oksidacija

O cf₃

N(H)Tr

Še drug postopek za izdelavo 2-trifluoroacetilanilinov je prikazan na shemi 3. Po tvorbi zaščitenega anilina reduciramo amid in dodamo skupino trifluorometil. Z oksidacijo z oksidantom, kot je npr. MnO₂, dobimo koristen intermediat.

-3838

SHEMA 4

Shema 4 opisuje postopek pretvorbe zaščitenega anilina v triciklično strukturo. Z metalacijo kloropiridina z LDA, čemur sledi kondenzacija s trifluorometilketonom, dobimo terciarni alkohol.

Ciklizacijo v azaakridon smo dokončali s segrevanjem v DMS s K₂CO₃ kot bazo. Po zaščiti s SEM-CI smo akridon kondenzirali s CF₃TMS in Bu₄NF, da smo dobili polno aromatičen tricikel. Z adicijo nukleofilov, kot so cianid in organokovinske spojine, smo dobili kvarternarne adicijske produkte. Konverzijo metoksipiridina v piridonske produkte smo dokončali s segrevanjem s HCI ali HBr.

Ker zgornje sheme opisujejo postopke za pripravo benzo analogov (se pravi, kjer so W, X, Y in Z vsi ogljik), jih lahko strokovnjak spremeni, tako da pripravi heterociklične variante, kjer so W, X, Y in Z dušik.

-3939

SHEMA 5 _v-W^xCHO JL jT

lila

R' la

’N(H)Pg P ali oksianion N(H)Pg

Hib oksidacij a

O

Z N ( H ) Pg iric

Shema 5 prikazuje specifične korake za tvorbo aminoketona lile. Intermediat lllb (R^1aizberemo med CF₃, CF₃CF₂ in CF₃CF₂CF₂) je koristen za izdelavo nekaterih od tukaj zahtevanih spojin. Pg je aminska zaščitna skupina, kot je bila definirana zgoraj, prednostno tritil (trifenilmetil). Zaščiten ali nezaščiten aminobenzaldehid, prednostno zaščiten, obdelamo s perfluoralkil-trimetilsilanom, prednostno trifluorometiltrimetilsilanom, čemur sledi fluoridni anion, prednostno tetrabutilamonijev fluorid. Na isti način lahko uporabimo CF₃CF₂TMS, CF₃CF₂CF₂TMS za pripravo ustrezno substituiranih ketonov. Uporabimo lahko tudi druge vire fluoridnih anionov, kot so natrijev fluorid, kalijev fluorid, litijev fluorid, cezijev fluorid in oksianionske vrste, kot so kalijev terc-butoksid, natrijev metoksid, natrijev etoksid in natrijev trimetilsilanolat. Uporabimo lahko aprotična topila kot sta DMF in THF, prednostno THF. Količina uporabljenega perfluoralkil-trimetilsilana je lahko od okoli 1 do okoli 3 ekvivalente z ekvivalentno količino fluoridnega aniona ali oksianionskih vrst. Reakcijo lahko tipično izvedemo pri temperaturah med okoli -20°C do okoli 50°C, prednostno okoli -10°C do okoli 10°C, še bolj prednostno okoli 0°C.

Konverzijo lllb v lile lahko dosežemo z uporabo oksidacijskega sredstva, ki ga strokovnjak dobro pozna, kot npr. MnO₂, PDC, PCC, K₂Cr₂O₇, CrO₃, KMnO₄, BaMNO₄, Pb(OAc)₄ in RuO₄. Prednostni oksidant je MnO₂. Tako konverzijo lahko opravimo v aprotičnem topilu, kot so npr. THF, DMF, diklorometan dikloroetan ali tetrakloroetan, prednostno diklorometan.

-4040

SHEMA 6

Z N O H

Poleg postopkov za pridobivanje keto-anilinov, opisanih v shemah 1 in 2, lahko uporabimo tudi nukleofilno odpiranje izatoičnih anhidridov, kot prikazuje shema 6. To reakcijo končamo z uporabo anionskega nukleofila iz skupine R^1a. Glej Mačk et al, J.

Heterociclic Chem. 1987, 24, 1733-1739; Coppola et al, J. Org. Chem. 1976, 41(6), 825-831; Takimoto et al, Fukuoka Univ. Sci. Reports 1985, 15(1), 378-38; Kadin et al, Synthesis 1977, 500-501; Staigeretal, J. Org. Chem. 1959, 24, 1214-1219.

Prednostno je, da je stehiometrija izatoičnega anhidridnega reagenta proti nukleofilu okoli 1,0 do 2,1 molarnih ekvivalentov. Uporaba 1,0 ek. ali več (npr. 1,1, 1,2, 1,3, 1,4,

1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 ali 2,0) aniona (ali prekurzorja aniona) je zaželena za prisiljenje konverzije in za izboljšanje izoliranega izkoristka. Prednostno se uporabljena temperatura razteza od -20 do +35°C, pri čemer so bolj zaželene temperature pod 0°C in še bolj zaželena temperatura -20°C. Reakcije opravimo skoraj do konca, kar je časovno odvisno med drugim od nukleofila, topila in temperature. Prednostno to nukleofilno adicijo izvedemo v THF, vendar je primerno vsako aprotično topilo. Reakcija z aktivnim nukleofilnim anionom je edini kriterij za izključitev topila.

Patentne objave VVO98/14436, VVO98/45276 in WO01/29037 opisujejo druge postopke za pripravo ustrezno substituiranih anilinov in so tukaj vključene zaradi reference.

Keto-aniline lahko tudi konvertiramo v triciklične spojine z uporabo postopkov, opisanih v primerih.

En enantiomer spojine s formulo I lahko prikaže superiorno aktivnost v primerjavi z drugim. Tako obe naslednji stereokemiji smatramo, da sta del tega izuma.

-4141

Kadar je zahtevano, lahko ločevanje racemnega materiala dosežemo s HPLC z uporabo kiralne kolone ali z resolucijo z uporabo sredstva za ločevanje, kot je kamionski klorid, kot je opisano v Števen D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605.

Druge lastnosti izuma bodo postale jasne v teku naslednjih opisov izvedb na primerih, ki so podani za ilustracijo izuma in niso omejujoči.

PRIMERI

Okrajšave, ki se uporabljajo v primerih, so definirane takole: °C za stopinje Celzija, d za dubleto, dd za dubleto dublet, ek za ekvivalent ali ekvivalente, g za gram ali grame, mg za miligram ali miligrame, ml za mililiter ali mililitre, H za vodik ali vodike, h za uro ali ure, m za multiplet, M za molski, min za minuto ali minute, MHz za megahertz, MS za masno spektroskopijo, nmr ali NMR za nuklearno magnetno rezonančno spektroskopijo, t za triplet, TLC za tankoplastno kromatografijo, ACN za ocetni anhidrid, CDI za karbonil diimidazol, DIEA za diizopropiletilamin, DIPEA za diizopropiletilamin, DMAP za dimetilaminopiridin, DME za dimetoksietan, EDAC za 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid, LAH za litijev aluminijev hidrid, TBAF za tetrabutilamonijev fluorid, TBSCl za t-butildimetilsilil klorid in TEA za trietilamin.

Vse reakcije smo opravili pod dušikovo atmosfero pri sobni temperaturi in večina ni bila optimirana. Reakcijam je sledila TLC. Reakcije preko noči smo uporabili zaradi ustreznega časa. Reagente smo uporabili take, kot smo jih prejeli.

Dimetilformamid, tetrahidrofuran in acetonitril smo posušili nad molekularnimi siti. Vsa druga topila so imela kakovost reagenta. Etanol in metanol sta bila absolutna in voda je bila deionizirana. Tališča smo določili v odprtih kapilarnih cevkah na aparatu Mel-Temp in jih nismo popravljali. Kolonske kromatografije smo opravili na flash silika gelu. Izjeme

-4242 katerihkoli zgoraj opisanih pogojev smo zapisali v besedilu. Kiralna HPLC ločevanja smo opravili z uporabo kiralnih kolon, kar je dalo enantiomere v >99% EE.

Naslednji postopki so prikazani v sintetičnih shemah, ki sledijo postopkom. Ker so sheme opisane za specifične spojine, smo iste postopke uporabili za sintetiziranje drugih spojin, ki so naštete v tabeli primerov.

Primer 1

Spojina Vlil, pri čemer R=(6-metilpirid-2-il)metil

-4343

Korak A: Priprava spojine II.

Raztopini amino ketona I (19,4 g, 281 mmol) v diklorometanu (400 ml) pri sobni temperaturi smo dodali DIPEA (49 ml, 843 mmol), zatem tritil bromid (30,3 g, 281 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi 15 minut. Reakcijsko mešanico smo zlili na 3Λ/ HCI in ekstrahirali z diklorometanom (4x200 ml). Kombinirane diklorometanove ekstrakte smo posušili nad brezvodnim Na₂SC>4 in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 85 g spojine II, (126 g teoretično, 67%). ¹H NMR (300 MHz,

-4444

CDCI₃) δ 10,29 (br s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 6Hz), 7,3 (m, 15H), 6,78 (m, 1H), 6,29 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -69,34 (s, 3F), -128,28 (s, 1F). Anal. (C₂₇H₁₉NOF4) C, H, N.

Korak B: Priprava spojine lil.

Raztopini 2-metoksi-3-kloropiridina (11,9 g, 83,1 mmol) v THF (600 ml) pri -78°C smo dodali 2M raztopino LDA v THF (45,6 ml, 91,4 mmol), potem spojino II (37,35g, 83,1 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali, medtem ko se je ogrevala na sobno temperaturo 30 minut. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen amonijev klorid in ekstrahirali z etil-acetatom (3x200 ml). Kombinirane ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 10-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 25,9 g spojine III (74,1 g teoretično, 35%). ¹H NMR (300 MHz, CDCIs) δ 7,91 (d, 1H, J = 6Hz), 7,4-6,9 (m, 17H), 6,51 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,01 (s, 3H). ¹⁶F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -76,81 (br s, 3F), -128,36 (s, 1F). Anal. (C₃₃H₂₅N₂O₂CIF₄) C, H, N.

Korak C: Priprava spojine IV.

Raztopini spojine lil (25,89 g, 43,65 mmol) v diklorometanu (225 ml) pri sobni temperaturi smo dodali TFA (225 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi 1 uro. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen natrijev bikarbonat in ekstrahirali z etil-acetatom (3x200 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim NaSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 20-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 14,28 g deprotektirane spojine (15,31 g teoretično, 93%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,10 (d, 1H, J = 6Hz), 7,27 (m, 1H), 6,9 (m, 1H),

6,75 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -74,95 (br s, 3F), -122,01 (s, 1F). Anal. (C₁₄HnN₂O₂CIF₄) C, H, N.

Raztopini gornje deprotektirane spojine (2,0 g, 5,70 mmol) v DMSO (40 ml) pri sobni temperaturi smo dodali cezijev karbonat (9,29 g, 28,5 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri 120°C 8 ur. Reakcijsko mešanico smo zlili na 1/V HCI in trdne delce odfiltrirali. Ostanek smo oprali zaporedoma z vodo, etanolom in etrom ter posušili v

-4545 vakuumu, da smo dobili 1,12 g spojine IV (1,39 g teoretično, 81%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3)0 11,88 (brs, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -119,46 (s, 3F),

-145,79 (s, 1F). Anal. (C₁₃H₉N₂O₂F) C, H, N.

Korak D: priprava spojine V.

Raztopini spojine IV (2,31 g, 9,45 mmol) v DMF (40 ml) pri sobni temperaturi smo dodali DIPEA (8,24 ml, 47,3 mmol), potem SEMCI (3,35 ml, 18,9 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko mešanico smo zlili na vodo in ekstrahirali z etil-acetatom (2x50 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim NaSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 20odstotni eluant aceton-heksani) smo dobili 5,04 g spojine V (5,21 g teoretično, 96%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,1-8,0 (m, 2H), 7,9-7,8 (m, 2H), 7,5-7,4 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 1,0 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -119,02 (s, 1F). Anal. (C₁₉H₂₃N₂O₃SiF₄) C, H, N.

Korak E: priprava spojine VI.

Raztopini spojine V (5,04 g, 13,46 mmol) v THF (60 ml) pri sobni temperaturi smo dodali CF₃TMS (6,0 ml, 40,4 mmol), potem TBAF (4,04 ml, 4,04 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri 0°C 30 minut. Reakcijsko mešanico smo zlili na vodo in ekstrahirali z etil-acetatom (2x100 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu in tako dobili rjavo olje, ki smo ga uporabili v naslednjem koraku brez dodatnega čiščenja.

Raztopino gornjega rjavega olja (surov produkt, 13,46 mmol) v TFA (70 ml) smo mešali 30 minut pri sobni temperaturi. Reakcijsko mešanico smo koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo vnesli v THF (70 ml), metanol (70 ml) in nasičen natrijev bikarbonat (70 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali 5 minut pri sobni temperaturi. Reakcijsko mešanico smo zlili na vodo in ekstrahirali z etil-acetatom (2x100 ml). Kombinirane etilacetatne ekstrakte smo posušili nad MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 20-30-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 3,52 g spojine VI

-4646 (3,99 g teoretično, 93%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,6-8,5 (m, 1H), 8,1-8,0 (m, 2H),

7,8-7,6 (m, 1H), 4,32 (s, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -52,42 (s, 3F), -104,57 (s, 1F). Anal. (C₁₄H₈N₂OF₄) C, H, N.

Korak F: priprava spojine VII (R=(6-metilpirid-2-il)metil).

Raztopini lutidina (275 μΙ, 2,36 mmol) v THF (3 ml) pri -78°C smo dodali 2M raztopino LDA v THF (1,18 ml, 2,36 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 15 minut. Potem smo dodali spojino VI (175 mg, 0,59 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali 30 minut pri -78°C. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NH₄CI in potem porazdelili med etil-acetat in vodo. Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 30 mg spojine Vila (238 g teoretično, 13%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,63 (d, 1H, J = 6Hz), 7,3 (m, 1H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,8-6,6 (m, 2H), 6,4 (d, 1H, J = 8Hz), 4,03 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ-76,02 (s, 3F), -122,84 (s, 1F). Anal. (C₂₁H₁₇N₃OF₄) C, H, N.

Korak G: priprava spojine s formulo Vlil (R=(6-metilpirid-2-il)metil).

Raztopini VII (R=(6-metilpirid-2-il)metil) (30 ml, 0,074 mmol) v etanolu (1 ml) smo dodali 48-odstotno vodno raztopino HBr (1 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NaHCO₃ in ekstrahirali z etilacetatom (3x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, EtOAc eluant) smo dobili 23 mg spojine Vlil (R=(6-metilpirid-2-il)metil) (29 mg teoretično, 79%). ¹H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 8,15 (br s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,0-6,85 (m, 2H), 6,8-6,75 (m, 1H), 6,5-6,6 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,23 (s, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d6) δ-76,08 (s, 3F), -124,98 (s, 1F). Anal. (C^H^NsO^) C, H, N.

Primer 2

Spojina Vlil, kjer R=ciklopropilacetilenil

-4747

(R=ciklopropilacetilenil).

Raztopini ciklopropilacetilena (167 μΙ, 1,52 mmol) v THF (2 ml) pri 0°C smo dodali 1 ,QM raztopino nBuLi v THF (0,85 ml, 1,36 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri 0°C 20 minut

Potem smo reakcijsko mešanico ohladili na -78°C in dodali spojino VI (100 mg, 0,34 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico segreli na 0°C in jo mešali med segrevanjem na sobno temperaturo nekaj ur. Reakcijsko mešanico smo zadušili z nasičenim NH₄CI in zlili na vodo ter ekstrahirali z etil-acetatom (2x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSC>4 in posušili v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 30 mg naslovne spojine (238 g teoretično, 13%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,8 (d, 1H, J = 6Hz), 7,5 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,85-6,8 (m, 1H), 6,75 (br s, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,4 (m, 1H), 0,9 (m, 2H), 0,8 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -77,30 (s, 3F), -122,50 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za C19H15N2OF4 (M+H)⁺: 363,1121, ugotovljena 363,1128.

Korak G: priprava spojine s formulo Vlil (R=ciklopropilacetilenil).

Raztopini s spojino VII (R=ciklopropilacetilen) (18 mg, 0,05 mmol) v diklorometanu (1 ml) pri sobni temperaturi smo dodali TMSI (100 μΙ 1/W raztopine v diklorometanu, 0,01 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi preko noči.

-4848

Reakcijsko mešanico smo zlili na vodo in ekstrahirali z etil-acetatom (2x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 20-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 3 mg naslovne spojine (17 mg teoretično, 18%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,5 (m, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,05-7,0 (m, 1H), 6,95-6,85 (m, 2H), 6,85-6,8 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,4 (m, 1H), 0,9 (m, 2H), 0,8 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -77,26 (s, 3F), -121,64 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za C₁₈H₁₃N₂OF₄ (M+H)⁺: 349,0964, ugotovljena 349,0939.

Primer 3

Korak F: priprava spojine VII (R=n-propil).

Raztopini s formulo VI (175 mg, 0,59 mmol) v THF (2 ml) pri -78°C smo dodali 2M raztopino /7-propil magnezijevega klorida v etru (1,48 ml, 2,95 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 15 minut. Reakcijsko mešanico smo pogasili z nasičenim NH₄CI in zlili na vodo ter ekstrahirali z etil-acetatom (2x50 ml). S kromatografijo (SiO₂, 20-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 144 mg spojine Vile (201 g teoretično, 72%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,8 (d, 1H, J = 6Hz), 7,5 (m, 1H),

7,25 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,85-6,8 (m, 1H), 6,75 (brs, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,4 (m, 1H), 0,9 (m, 2H), 0,8 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -76,15 (s, 3F), -122,88 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za Ci₇H-i7N₂OF₄ (M+H)⁺: 341,1277, ugotovljena 341,1282.

-4949

Korak G: priprava spojine s formulo Vlil (R=n-propil).

Raztopini s spojino VII (R=n-propil) (144 mg, 0,42 mmol) v etanolu (2 ml) pri sobni temperaturi smo dodali 48-odstotno vodno raztopino HBr (2 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NaHCO₃ in ekstrahirali z etil-acetatom (3x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 84 mg naslovne spojine (137 mg teoretično, 61%). ¹H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 11,56 (br s, 1H), 8,74 (br s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 6,5-6,6 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,05 (m, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d6) δ -76,48 (s, 3F), -124,44 (s, 1F). Anal. (Ci₆Hi₄N₂OF₄) C, H, N.

Primer 4

Spojina Vlil, kjer R=n-butil

NH

O

Korak F: priprava spojine VII (R=n-butil).

Raztopini s formulo VI (500 mg, 1,69 mmol) v THF (8 ml) pri -78°C smo dodali 2M raztopino n-butil magnezijevega klorida v etru (4,22 ml, 8,44 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 15 minut. Reakcijsko mešanico smo zadušili z nasičenim NH₄CI in zlili na vodo ter ekstrahirali z etil-acetatom (2x50 ml). S kromatografijo (SiO₂, 10-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 337 mg spojine VII (R=n-butil) (599 mg teoretično, 56%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,70 (d, 1H, J = 6Hz), 7,1 (m, 1H), 7,0-6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,7 (br s, 1H), 4,06 (s,

-5050

3Η), 2,4 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7Hz)), 0,8 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCb) δ -76,12 (s, 3F), -122,86 (s, 1F). Anal. (C₁₈Hi₈N₂OF4) C, H, N.

Korak G: priprava spojine s formulo Vlil (R=n-butil).

Raztopini s spojino VII (R=n-butil) (64 mg, 0,18 mmol) v etanolu (2 ml) pri sobni temperaturi smo dodali 48-odstotno vodno raztopino HBr (2 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NaHCO₃ in ekstrahirali z etil-acetatom (3x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSC>4 in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 36 mg naslovne spojine (61 mg teoretično, 59%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 12,5 (br s, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0-6,8 (m, 3H), 6,35 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7Hz). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -75,84 (s, 3F), -122,14 (s, 1F). Anal. (C₁₇H₁₆N₂OF₄) C, H, N.

Primer 5

Spojina Vlil, kjer R=4-fluorofenilmetil

Korak F: priprava spojine s formulo Vil (R=(4-fluorofenilmetil).

Raztopini s formulo VI (196 mg, 0,66 mmol) v THF (2 ml) pri -78°C smo dodali 0,25/Vf raztopino p-fluorofenilmagnezijevega klorida v etru (13,2 ml, 3,3 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 45 minut. Reakcijsko mešanico smo zadušili z nasičenim NH₄CI in zlili na vodo ter ekstrahirali z etil-acetatom (2x50 ml). S kromatografijo (SiO₂, 20-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 153 mg spojine s formulo VII (R=4-fluorofenilmetil) (268 mg teoretično, 57%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃)

-5151 δ 7,73 (d, 1 Η, J = 6Hz), 7,3 (m, 1 Η), 7,1 (m, 1Η), 6,95 (m, 1H), 6,8-6,6 (m, 5H), 6,55 (br s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,7 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -74,25 (s, 3F), -116,27 (s,1F), -122,53 (s, 1F). Anal. (C₂iH-,5N₂OF₅) C, H, N.

Korak G: priprava spojine s formulo Vlil (R=4-fluorofenilmetil).

Raztopini s spojino VII (R=4-fluorofenilmetil) (153 mg, 0,38 mmol) v etanolu (4 ml) pri sobni temperaturi smo dodali 48-odstotno vodno raztopino HBr (4 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NaHCO₃ in ekstrahirali z etil-acetatom (3x25 ml). Kombinirane etii-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSC>4 in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 89 mg naslovne spojine (149 mg teoretično, 60%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 12,0 (br s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,85-6,7 (m, 5H), 6,55 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ-73,89 (s, 3F), -116,01 (s, 1F), -121,68 (s, 1F). Anal. (C₂₀H₁₃N₂OF₅) C, H, N.

Primer 6

Spojina Vlil, kjer R=2-piridilmetil

Korak F: priprava spojine s formulo VII (R=(2-piridilmetil).

Raztopini 2-pikolina (134 μΙ, 1,36 mmol) v THF (2 ml) pri -78°C smo dodali 2M raztopino LDA v THF (0,76 ml, 1,52 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 15 minut. Potem smo dodali spojino VI (100 mg, 0,34 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 30 minut. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NH₄CI in potem porazdelili med etil-acetat in vodo. Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO4 in koncentrirali v vakuumu. S

-5252 kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 111 mg spojine VII (R=2-piridilmetil) (132 mg teoretično, 84%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,3 (d, 1H, J = 5Hz), 7,64 (d, 1H, J = 6Hz), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,8-6,6 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,02 (s, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -75,99 (s, 3F), -122,57 (s, 1F). Anal. (C₂₀H₁₅N₃OF4) C, H, N.

Korak G: priprava spojine s formulo Vlil (R=2-piridilmetil).

Raztopini VII (R=2-piridilmetil) (111 mg, 0,28 mmol) v etanolu (2 ml) smo dodali 48odstotno vodno raztopino HBr (2 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu

1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NaHCO₃ in ekstrahirali z etilacetatom (3x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, EtOAc eluant) smo dobili 77 mg naslovne spojine (105 mg teoretično, 73%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (brs, 1H), 9,0 (brs, 1H), 8,3 (d, 1H, J = 4Hz), 7,5 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 3H), 6,8 (d, 1H, J = 7Hz), 6,45 (d, 1H, J = 7Hz), 4,0 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -74,98 (s, 3F), -123,69 (s, 1F). Anal. (Ci9H₁₃N₃OF₄) C, H, N.

Primer 7

Spojina Vlil, kjer R=i-propil

Korak F: priprava spojine s formulo VII (R=i-propil).

Raztopini s formulo VI (175 mg, 0,59 mmol) v THF (2 ml) pri -78°C smo dodali 2M raztopino izopropil magnezijevega klorida v etru (1,48 ml, 2,95 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 15 minut. Reakcijsko mešanico smo zadušili z nasičenim NH₄CI in zlili na vodo ter ekstrahirali z etil-acetatom (2x50 ml). Kombinirane

-5353 etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 20-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 144 mg spojine VII (R=i-propil) (201 mg teoretično, 72%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,6 (d, 1H, J =

1,05 (m, 6H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -64,80 (s, 3F), -122,85 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za C-i₇Hi7N₂OF₄ (M+H)⁺: 341,1277, ugotovljena 341,1276.

Korak G: priprava spojine s formulo Vlil (R=i-propil).

Raztopini VII (R=i-propil) (144 mg, 0,42 mmol) v etanolu (2 ml) smo pri sobni temperaturi dodali 48-odstotno vodno raztopino HBr (2 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NaHCO₃ in ekstrahirali z etil-acetatom (3x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 63 mg naslovne spojine (137 mg teoretično, 46%). *H NMR (300 MHz, aceton-de) δ 11,0 (brs, 1H), 8,3 (brs, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 7Hz), 6,4 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 1,0 (m, 6H). ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d₆) δ -65,46 (s, 3F), -124,43 (s, 1F). Anal. (C₁₆H-,₄N₂OF₄) C, H,

N.

Primer 8

Spojina VII, kjer R=3-pirid ilmetil

-N,

K-

o

Korak F: priprava spojine s formulo VII (3-piridilmetil).

-5454

Raztopini 3-pikolina (230 μΙ, 2,36 mmol) v THF (3 ml) pri -78°C smo dodali 2M raztopino LDA v THF (1,33 ml, 2,66 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 15 minut. Potem smo dodali spojino VI (175 mg, 0,59 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 30 minut. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NH₄CI in potem porazdelili med etil-acetat in vodo. Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 8 mg spojine VII (3piridilmetil) (230 mg teoretično, 3%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,25 (d, 1H, J = 6Hz),

8,1 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 6Hz), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,7 (m, 1H),

6,55 (br s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,75 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -74,42 (s, 3F), -122,07 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za C2oHi6N₃OF₄ (M+H)⁺: 390,1230, ugotovljena 390,1248.

Korak G: priprava spojine s formulo Vlil (3-piridilmetil).

Raztopini VII (3-piridilmetil) (8 mg, 0,02 mmol) v etanolu (1 ml) smo dodali 48-odstotno vodno raztopino HBr (1 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NaHCO₃ in ekstrahirali z etil-acetatom (3x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 5-odstotni eluant MeOH-diklorometan) smo dobili 4 mg naslovne spojine (7,5 mg teoretično, 53%). ¹H NMR (300 MHz, acetond6) δ 11,0 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 8,2 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,15-7,0 (m, 3H), 6,65 (m, 1H), 3,95 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d6) δ -74,81 (s, 3F), -124,05 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za C₁₉H₁₄N₃OF₄ (M+H)⁺: 376,1073, ugotovljena 376,1060.

Primer 9

Spojina VIII, kjer R=4-piridilmetil

-5555

Korak F: priprava spojine s formulo VII (R=4-piridilmetil).

Raztopini 4-pikolina (230 μΙ, 2,36 mmol) v THF (3 ml) pri -78°C smo dodali 2M raztopino LDA v THF (1,33 ml, 2,66 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 15 minut. Potem smo dodali spojino VI (175 mg, 0,59 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 30 minut. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NH₄CI in potem porazdelili med etil-acetat in vodo. Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (S1O2, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 116 mg spojine VII (R=4-piridilmetil) (230 g teoretično, 50%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,25 (m, 1H),

7,68 (d, 1H, J = 6Hz), 7,25 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,8-6,65 (m, 3H), 4,0 (s, 3H),

3,75 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -74,83 (s, 3F), -122,13 (s, 1F). Anal. (C₂oH₁₅N₃OF4) C, H, N.

Korak G: priprava spojine s formulo VIII (R=4-piridilmetil).

Raztopini VII (R=4-piridilmetil) (116 mg, 0,30 mmol) v etanolu (2 ml) smo dodali 48odstotno vodno raztopino HBr (2 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu

1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NaHCO₃ in ekstrahirali z etilacetatom (3x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (S1O2, EtOAc eluant) smo dobili 93 mg naslovne spojine (113 mg teoretično, 82%). ¹H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 10,65 (br s, 1H), 8,2 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1-6,9 (m, 4H), 6,6 (m, 1H), 3,95 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d6) δ -75,45 (s, 3F), -124,13 (s, 1F). Anal. (C₁₉H₁₃N3OF4) C, H, N.

-5656

Primer 10

Spojina Vlil, kjer R=3-propinil

Korak F: priprava spojine s formulo VII (R=3-propinil).

Raztopini 1-TMS-1-propina (300 μΙ, 2,02 mmol) v THF (3 rnl) pri -78°C smo dodali 2M raztopino LDA v THF (1,14 ml, 2,28 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 20 minut. Potem smo dodali spojino VI (150 mg, 0,51 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 30 minut. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NH₄CI in potem porazdelili med etil-acetat in vodo. Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 20-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 102 mg spojine VII (R=3-propinil) (207 mg teoretično, 49%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,72 (d, 1H, J = 6Hz), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (br s, 1H), 4,07 (s, 3H),

3,35 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -75,68 (s, 3F), -123,05 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za C2oH2iN20SiF₄ (M+H)⁺: 409,1359, ugotovljena 409,11365.

Korak G: priprava spojine s formulo Vlil (R=3-propinil).

Raztopini spojine VII (R=3-propinil) (102 mg, 0,25 mmol) v diklorometanu (5 ml) pri sobni temperaturi smo dodali TMSI (2 ml 1M raztopine v diklorometanu, 2 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi 4 ure. Reakcijsko mešanico smo zlili na vodo in ekstrahirali z diklorometanom (2x25 ml). Kombinirane diklorometanove ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (S1O2, 20-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 66 mg

-5757 trimetilsililne zaščitne spojine (99 mg teoretično, 67%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ

12,4 (brs, 1H), 7,5 (brs, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,0-6,85 (m, 2H), 6,4 (d, 1H, J = 7Hz), 3,3 (m, 2H), 0,05 (s, 9H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -75,37 (s, 3F), -122,19 (s, 1F). Anal. (C^H^OSiF^ C, H, N.

Raztopini gornje trimetilsililne zaščitne spojine (66 mg, 0,17 mmol) v metanolu (1 ml) pri sobni temperaturi smo dodali kalijev karbonat (117 mg, 0,85 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali 1 uro. Reakcijsko mešanico smo zlili na vodo in ekstrahirali z etil-acetatom (2x50 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 34 mg naslovne spojine (55 mg teoretično, 82%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 12,4 (brs, 1H), 7,6 (brs, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,06,9 (m, 2H), 6,4 (d, 1H, J = 7Hz), 3,3 (m, 2H), 1,8 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,19 (s, 3F), -121,68 (s, 1F). Anal. (Ci₆Hi₀N₂OF₄) C, H, N.

Primer 11

Spojina VIII, kjer R=2-piridiletinil

Korak F: priprava spojine s formulo VII (R=2-piridiletinil).

Raztopini 2-etinilpiridina (157 μΙ, 1,52 mmol) v THF (1,5 ml) pri -78°C smo dodali 1 ,QM raztopino nBuLi v THF (0,85 ml, 1,36 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 15 minut.

-5858

Potem smo dodali spojino VI (175 mg, 0,59 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali med segrevanjem na sobno temperaturo 30 minut. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NH4CI in potem porazdelili med etil-acetat in 0,1/V HCI. Kombinirane etilacetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 39 mg spojine VII (R=2-piridiletinil) (136 mg teoretično, 29%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,65 (m, 1H),

7,8-7,7 (m, 2H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,4-7,25 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,85 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -76,62 (s, 3F), -121,98 (s, 1F). Anal. (C₂₁H₁₃N₃OF₄) C, H, N.

Korak G; priprava spojine s formulo VIII (R=2-piridiletinil).

Raztopini spojine VII (R=2-piridiletinil) (26 mg, 0,065 mmol) v diklorometanu (2,5 ml) pri sobni temperaturi smo dodali TMSI (1 ml 1/W raztopine v diklorometanu, 0,01 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko mešanico smo zlili na vodo in ekstrahirali z etil-acetatom (2x25 ml). Kombinirane etilacetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, EtOAc eluant) smo dobili 9 mg naslovne spojine (25 mg teoretično, 36%). ¹H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 11,45 (br s, 1H), 8,6 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,6-7,4 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 7Hz), 6,67 (d, 1H, J = 7Hz). ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d6) δ -77,54 (s, 3F), -123,67 (s, 1F). Anal. (C₂oHnN₃OF₄) C, H, N.

Primer 12

Spojina Vlil, kjer R=2-(2-piridil)etil

-5959

Korak A: priprava spojine VII (R=2-piridiletinil).

Raztopini spojine VII (R=2-piridiletinil) (20 mg, 0,05 mmoi) v etanolu (1 ml) pri sobni temperaturi smo dodali amonijev format (20 mg) in 5% Pd/C (20 mg) ter dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo filtrirali skozi Celit in filtrat koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 40-odstotni eluant EtOAcheksani) smo dobili 15 mg spojine VII (R=2-piridiletil) (20 mg teoretično, 75%). ¹H NMR (300 MHz, CDCIs) δ 8,5 (m, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 6Hz), 7,5 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 3H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (br s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -75,96 (s, 3F), -122,34 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za C₂iHieN₃OF4 (M+H)⁺: 404,1386, ugotovljena 404,1385.

Korak B: priprava spojine Vlil (R=(2-piridil)etil).

Raztopini spojine Vil (R=2-piridiletil) (15 mg, 0,037 mmol) v etanolu (1 ml) smo dodali 48-odstotno vodno raztopino HBr (1 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 5 ur. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NaHCO₃ in ekstrahirali z etil acetatom (3x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, EtOAc eluant) smo dobili 5 mg naslovne spojine (15 mg teoretično, 36%). ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 10,9 (br

-6060 s 1H), 8,5 (m, 1H), 8,3 (br s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2-7,05 (m, 3H), 7,0 (d, 1H, J = 7Hz), 6,4 (d, 1H, J = 7Hz), 2,95 (m, 2H), 2,6 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d₆) δ -76,49 (s, 3F), -124,17 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za C20H16N3OF4 (M+H)⁺: 390,1221, ugotovljena 390,1221.

Primer 13 Spojina Vlila

Korak A: priprava spojine Vila.

Raztopini spojine VII (R=n-propil) (75 mg, 0,22 mmol) v /PrOH (2 ml) pri sobni temperaturi smo dodali NCS (30 mg, 0,22 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 2 uri. Reakcijsko mešanico smo zlili na vodo in ekstrahirali z etilacetatom (2x50 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim NaSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 10-odstotni eluant EtOAcheksani) smo dobili 48 mg spojine Vila (82 mg teoretično, 59%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,15 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,6 (br s, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 0,95 (m, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,05 (s, 3F), -122,31 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za Ci₇Hi₆CIN₃OF₄ (M+H)⁺: 375,0887, ugotovljena 375,0883.

Korak B: priprava spojine s formulo Vlila.

-6161

Raztopini spojine Vila (48 mg, 0,13 mmol) v etanolu (1 ml) smo dodali 48-odstotno vodno raztopino HBr (1 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NaHCO₃ in ekstrahirali z etil-acetatom (3x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 20-odstotni eluant aceton-heksani) smo dobili 14 mg naslovne spojine (47 mg teoretično, 30%). ¹H NMR (300 MHz, acetond6) δ 8,4 (brs, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,1 (m, 1H), 0,95 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d6) δ -76,58 (s, 3F), -124,11 (s, 1F). Anal. (Ci₆H₁₃N₂OCIF₄) C, H, N.

Primer 14

Spojina Vlil, kjer R=3-propenil

Korak A: priprava spojine IX.

Raztopini spojine VI (100 mg, 0,34 mmol) v etanolu (1 ml) pri sobni temperaturi smo dodali 48-odstotno vodno raztopino HBr (1 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo razredčili z vodo in filtrirali ter trdne delce oprali z vodo in posušili v vakuumu, da smo dobili rumeno trdno snov. Trdnim delcem smo dodali toluen in ga posušili v vakuumu na azeotropne sledi vode, da smo dobili 89 mg spojine IX (96 mg teoretično, 93%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,95 (br s, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 6,8 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -52,44 (s, 3F), -105,16 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za C₁₃H₇N₂OF₄ (M+H)⁺: 283,0495, ugotovljena 283,0492.

-6262

Korak B: priprava spojine s formulo Vlil (R=3-propenil).

Raztopini spojine IX (170 mg, 0,60 mmol) v THF (3 ml) pri -78°C smo dodali 1Λ4 raztopino alil magnezijevega bromida v etru (3,6 ml, 3,6 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali 15 minut pri -78°C. Reakcijsko mešanico smo zadušili z nasičenim NH₄CI in zlili na vodo ter ekstrahirali z etil-acetatom (2x50 ml). Kombinirane etiiacetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSC>4 in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 20-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 37 mg naslovne spojine (195 mg teoretično, 19%). ¹H NMR (300 MHz, aceton-d₆) δ 12,4 (br s, 1H), 7,6 (br s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0-6,8 (m, 3H), 6,4 (d, 1H, J = 7Hz), 5,4 (m, 1H), 5,0 (m, 2H),

3,1 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d₆) δ -75,83 (s, 3F), -121,86 (s, 1F). Anal. (C₁₆Hi₂N₂OF4) C, H, N.

Primer 15

Spojina VII, kjer R=2-ciklopropil-1 -etil

NH

O

Korak B: priprava spojine s formulo Vlil (R=2-ciklopropil-1 -etil).

Raztopini 2-ciklopropiletiljodida (614 mg, 3,15 mmol) v heksanih (8 ml) pri -78°C smo dodali 1,7/W raztopino f-BuLi v THF (3,7 ml, 6,3 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali 10 minut pri -78°C. Dodali smo eter (8 ml) in reakcijsko mešanico mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Reakcijsko mešanico smo ohladili nazaj na -78°C in dodali THF (8 ml), potem je sledila spojina IX (178 mg, 0,63 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 30 minut. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NH₄CI in potem porazdelili med etil-acetat in vodo. Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad

-6363 brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 45 mg naslovne spojine (222 g teoretično, 20%). ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 12,55 (br s, 1H), 7,6 (br s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1-6,9 (m, 3H),

6,45 (d, 1H, J = 7Hz), 2,5 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 0,7 (m, 1H), 0,5 (m, 2H), 0,05 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -75,80 (s, 3F), -122,05 (s, 1F). Anal. (Ci₈Hi₆N₂OF₄) C, H, N.

Primer 16

Spojina Vlil, kjer R=etinil

Korak B: priprava spojine s formulo Vlil (R=etinil).

Raztopini trimetilsililacetilena (432 μΙ, 3,06 mmol) v THF (5 ml) pri 0°C smo dodali 1 ,QM raztopino n-BuLi v THF (1,7 ml, 2,72 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali 30 minut pri 0°C. Potem smo dodali spojino IX (192 mg, 0,68 mmol) kot suspenzijo v THF (2 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali med segrevanjem na sobno temperaturo preko noči. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NH₄CI in potem porazdelili med etil-acetat in vodo. Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, EtOAc eluant) smo dobili 74 mg trimetilsililne zaščitne spojine (258 mg teoretično, 29%). ¹H NMR (300 MHz, acetond₆) δ 11,2 (brs, 1H), 8,8 (br s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,05 (m, 1H),

6,55 (m, 1H), 0,05 (s, 9H). ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d_s) δ -77,59 (s, 3F), -123,84 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za Ci₈Hi₇N₂OSiF₄ (M+H)⁺: 381,1046, ugotovljena 381,1055.

Raztopini trimetilsililne zaščitne spojine (74 mg, 0,19 mmol) v metanolu (1 ml) smo dodali kalijev karbonat (131 mg, 0,95 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko mešanico smo zlili na vodo in ekstrahirali z

-6464 etil-acetatom (2x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 9 mg naslovne spojine (58 mg teoretično, 16%). ¹H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 11,0 (brs, 1H), 8,6 (brs, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (d, 1 H, J = 7Hz), 6,6 (d, 1H, J = 7Hz), 3,6 (s, 1Η). ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d6) δ 77,98 (s, 3F), -123,95 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za Ci₅H₉N₂OF₄ (M+H)⁺: 309,065101, ugotovljena 309,063882.

Primer 17

Spojina XIV, kjer R=2-kloroetil

Korak A: priprava spojine X.

Raztopini acetonitrila (71 μΙ, 1,36 mmol) v THF (2 ml) pri -78°C smo dodali 2M raztopino LDA v THF (0,76 ml, 1,52 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri

-6565

-78°C 20 minut. Potem smo dodali spojino VI (100 mg, 0,34 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali 30 minut pri -78°C. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NH₄CI in potem porazdelili med etil-acetat in vodo. Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 20-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 100 mg spojine X (115 mg teoretično, 87%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,8 (d, 1H, J = 7Hz), 7,1 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,5 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,48 (s, 3F), -121,2 (s, 1F). Anal. (C₁₆HnN₃OF₄) C, H, N.

Korak B: priprava spojine XI.

Raztopini spojine X (199 mg, 0,3 mmol) v diklorometanu (1,5 ml) pri -78°C smo dodali IM raztopino DIBAL v diklorometanu (0,45 ml, 0,45 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 2 uri. Reakcijsko mešanico smo zlili na 20-odstotni KHSO₄in potem porazdelili med etil-acetat in vodo. Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 20odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 43 mg spojine XI (102 mg teoretično, 42%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,5 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 7Hz), 7,1 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,5 (s, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,66 (s, 3F), -121,57 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za C₁₆Hi₃N₂O₂F₄ (M+H)⁺: 341,0913, ugotovljena 341,0888.

Korak C: priprava spojine XII.

Raztopini spojine XI (300 mg, 0,88 mmol) v etanolu (5 ml) pri sobni temperaturi smo dodali natrijev borohidrid (100 mg, 2,64 mmol) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi 15 minut. Reakcijsko mešanico smo porazdelili med etil-acetat in vodo. Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 20-odstotni eluant EtOAc-heksani) smo dobili 257 mg spojine XII (301 mg teoretično, 85%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,7 (d, 1H, J = 7Hz), 7,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,7 (br s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -76,51 (s, 3F), -122,31 (s, 1F). Visoko

-6666 resolucijska masna spek.: izračunana za C16H15N2O2F4 (M+H)⁺: 343,1070, ugotovljena 343,1072.

Korak D: priprava spojine XIII.

Raztopini spojine XII (250 mg, 0,73 mmol) v acetonitrilu (3 ml) pri sobni temperaturi smo dodali trifenilfosfin (289 mg, 1,10 mmol), čemur je sledil ogljikov tetraklorid (4 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko mešanico smo porazdelili rned etil-acetat in vodo. Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 210 mg spojine XIII (263 mg teoretično, 80%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,75 (d, 1H, J = 7Hz), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (br s, 1H), 4,06 (s, 3H),

3,25 (m, 2H), 2,9 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -76,45 (s, 3F), -121,76 (s, 1F). Visoko resolucijska masna spek.: izračunana za Ci6Hi₄N₂OF₄CI (M+H)⁺: 361,0731, ugotovljena 361,0748.

Korak E: priprava spojine XIV.

Raztopini spojine XIII (52 mg, 0,144 mmol) v etanolu (1 ml) pri sobni temperaturi smo dodali 48-odstotno vodno raztopino HBr (1 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri refluksu 1,5 ure. Reakcijsko mešanico smo zlili na nasičen NaHCO₃ in ekstrahirali z etil acetatom (3x25 ml). Kombinirane etil-acetatne ekstrakte smo posušili nad brezvodnim MgSO₄ in koncentrirali v vakuumu. S kromatografijo (SiO₂, 50-odstotni eluant aceton-heksani) smo dobili 45 mg spojine XIV (50 mg teoretično, 90%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11,1 (br s, 1H), 8,6 (br s, 1H), 7,5-7,3 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 2,95 (m, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCI₃) δ -76,75 (s, 3F), -123,74 (s, 1F).

Primere 18-26 lahko naredimo po naslednjih postopkih.

-6767

Korak A:

-78°C raztopini diizopropilamina (3,3 ml, 23,6 mmol) v THF (100 ml) smo dodali raztopino 1,6 M BuLi (16,1 ml, 23,6 mmol) v heksanu. Potem ko smo reakcijo mešali 0,5 h, smo dodali raztopino 3-kloro-2-metoksipiridina (3,4 g, 23,6 mmol) v THF (2 ml). Po 20-minutnem mešanju smo dodali keton (XV). Reakcijo smo segreli na -50°C, jo zadušili z nasičenim NH4CI, razredčili z EtOAc in oprali z 0,5 N HCI (3x), z nasičenim NaHCO₃ in nasičenim NaCI. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in koncentrirali v

-6868 oranžno olje (17,5 g). Olje smo triturirali s CH2CI2 (30 ml), da smo dobili bledo rumeno trdno snov (12,7 g, 97-odstotni izkoristek), ki smo jo obdelali s TFA, da smo dobili detritilatni produkt XVI (5,9 g, 77-odstotni izkoristek).

Korak B:

Suspenziji CS2CO3 (15 g) pri 120°C v DMSO (50 ml) smo po kapljicah dodajali raztopino XVI (5 g, 14,6 mmol) v DMSO (100 ml) 1,5 h in jo potem segrevali pri tej temperaturi 4 h. Reakcijo smo ohladili na sobno temperaturo in dodali EtOAc (300 ml), vodo (150 ml) in 1 N HCI (200 ml). Oborila se je rumena trdna snov, ki smo jo odfiltrirali in oprali z vodo ter z EtOAc. Spojino smo sušili pri 100°C v močem vakuumu preko noči, da smo dobili XVII (2,83 g, 75-odstotni izkoristek).

Korak C:

0°C auspenziji XVII (2,83 g, 10,9 mmol) in SEM-CI (6 ml, 33,9 mmol) v DMF (100 ml) smo dodali 60-odstotni NaH (1,33 g, 33,2 mmol) in reakcijo mešali 4 dni. Reakcijo smo razredčili z EtOAc, oprali z vodo (3x) in slanico ter izpareli, da smo dobili oranžno olje (6,85 g). S kromatografijo in kristalizacijo smo dobili XVIII kot rumene kristale (3,72 g, 87-odstotni izkoristek).

Korak D:

0°C suspenziji XVIII (700 mg, 1,79 mmol) in CF3TMS (0,35 ml, 2,37 mmol) v THF (7 ml) smo dodali raztopino 1M TBAF v THF (0,2 ml, 0,2 mmol). Po 10 minutah smo dodali dodatni TBAF (0,3 ml, 0,3 mmol), da smo desilirali silil eter. Po vodni obdelavi smo surovo olje triturirali s heksani, da smo dobili XIX kot umazano belo trdno snov (518 mg, 63-odstotni izkoristek).

Korak E:

Raztopino XIX (420 mg) v TFA smo mešali 1,5 h in koncentrirali, da smo dobili olje. Olje smo porazdelili med EtOAc in 1 N NaOH in oprali z vodo in slanico ter izhlapeli, da smo dobili XX kot rumeno trdno snov (264 mg, 93-odstotni izkoristek).

-6969

Alternativna metoda

Korak A-2:

0°C raztopini XVI (12 g, 32,7 mmol) in MeJ (3,3 ml, 53,5 mmol) v DMF (120 ml) smo dodali 60-odstotni NaH (1,44 g, 36 mmol) in jo mešali preko noči. Po vodni obdelavi, kromatografji in trituraciji smo dobili XXI (6,22 g, 50-odstotni izkoristek).

Korak B-2:

Raztopino XXI (6,4 g, 16,8 mmol) v EtOH (20 ml) in raztopino 48-odstotnega HBr (20 ml) smo refluktirali 1,5 h. Reakcijo smo razredčili z EtOAc in nevtralizirali, oprali s slanico, posušili nad Na₂SO₄ in koncentrirali v oranžno gosto olje (8 g). S trituracijo z etrom in CH2CI2 smo dobili XXII kot belo trdno snov (5,86 g, 95-odstotni izkoristek).

Korak C-2:

Suspenzijo XXII (4,7 g) v DMF (95 ml) smo refluktirali 1,5 h. Dodali smo EtOAc in vodo ter reakcijo filtrirali in oprali z vodo (2x) in EtOAc (2x). Moker produkt smo sušili pri 80°C

-7070 pod močnim vakuumom preko noči in dobili XXIII kot rumeno trdno snov (2,85 g, 76odstotni izkoristek).

Korak D-2:

Mešanico XX (1,5 g) v 48-odstotnem HBr (10 ml) in EtOH (10 ml) smo refluktirali 2uri. Reakcijo smo razredčili z vodo in nevtralizirali z NaOH. Dobljeno trdno snov smo odfiltrirali in oprali z nasičenim NaHCO3 in vodo (2x) in sušili pri 100°C pod močnim vakuumom preko noči, da smo dobili XXIII kot rumeno trdno snov (1,33 g, 93-odstotni izkoristek).

Korak F:

-78°C raztopini diizopropilamina (1,08 ml, 7,68 mmol) v THF (10 ml) smo dodali raztopino 1,6 IVI BuLi (4,921 ml, 7,78 mmol) v heksanu. Ko smo reakcijo mešali 15 min., smo dodali 2-pikolin (7,59 ml, 7,68 mmol). Po 20-minutnem mešanju smo dodali XX (600 mg, 1,92 mmol). Reakcijo smo zadušili z nasičenim NH₄CI, jo potem razredčili z EtOAc in oprali z 0,1 N HCI (4x), z vodo in nasičenim NaCI. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in koncentrirali v temno oranžno steklo (670 mg). S flash kromatografijo

-7171 (50% EtOAc/heksani) smo dobili XXIV (R=2-pikolil(2-piridilmetil)) (R=2-pikoIil (2piridilmetil) kot gosto roza olje (R=2-pikolil, 600 mg, 70-odstotni izkoristek).

Korak G:

Raztopino XXIV (R=2-pikolil (2-piridilmetil)), 1,53 g) v 48-odstotnem HBr (7 ml) in EtOH (7 ml) smo refluktirali 1,5 h. Reakcijo smo razredčili z EtOAc in THF in jo nevtralizirali z 1 N NaOH ter oprali s slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in izhlapeli, da smo dobili sivo trdno snov (1,32 g). Trdno snov smo triturirali z vrelim dikloroetanom (10 ml), da smo dobili XXV (1,25 g).

Primer 21

Raztopino XXIV (R=ciklopropil acetilen, 56 mg), DIEA (15 ul) in raztopino 1 M TMS-I v metilen kloridu (1 ml) v metilen kloridu (5 ml) smo mešali preko noči. Reakcijo smo razredčili z EtOAc in oprali z 1 N NaOH ter slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in izhlapeli, da smo dobili oranžno steklo (64 mg). Steklo smo triturirali z etrom (2 ml), da smo dobili XXV (R=ciklopropil acetilen) kot umazano belo trdno snov (7,5 mg).

Primer 24 (XXV, enojen aktiven enantiomer)

0°C raztopini XXV (R=2-pikolil(2-piridilmetil), 100 mg, 0,26 mmol) v DMF (2 ml) smo dodali 60-odstotni NaH (11,2 mg, 0,28 ml). Po 20-minutnem mešanju smo dodali MeJ (25 ul, 0,4 mmol). Po 10-minutnem mešanju smo reakcijo razredčili z EtOAc in oprali z vodo (2x) in slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in izhlapeli, da smo dobili rjavo trdno snov (127 mg). Trdno snov smo triturirali z etrom (2 ml), da smo dobili XXVI kot bledo oranžno trdno snov (81 mg, 84-odstotni izkoristek).

Primer 20

-78°C raztopini 85-odstotnega ciklopropiletil jodida (9,66 g, 41,5 mmol) v heksanih (75 ml) smo dodali raztopino 1,7 M f-BuLi v pentanu (49,3 ml, 83,8 mmol). Po 5 min. smo

-7272 dodali eter (75 ml) in reakcijo 1 h segreli na sobno temperaturo, da smo uničili vse prebitke f-BuLi. Reakcijo smo ohladili nazaj na -78°C in dodali THF (20 ml). To -78°C reakcijsko mešanico smo dodali -78°C suspenziji XXIII (2,5 g, 8,38 mmol) v THF (100 ml) in TMEDA (10 ml). Reakcijo smo zadušili z nasičenim NH₄CI, jo potem razredčili z EtOAc, oprali z 1 N HCI, vodo in nasičenim NaCl. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in koncentrirali v oranžno olje. S flash kromatografijo (25-50% EtOAc/heksani) in trituracijo (dikloroetan in heksani) smo dobili XXV kot rjavo trdno snov (R=ciklopropiletil, 1,76g, 58-odstotni izkoristek).

Primer 22

Spojino XXVIII (R=ciklopropilaminometil) smo izdelali po postopku, opisanem v primeru 30 spodaj.

Primer 28

-7373

Korak A:

Suspenzijo XXIII (17,5 g) in NaCN (5,86 g) v DMF (450 ml) smo mešali 3 dni. Reakcijo smo razredčili z EtOAc in oprali z nasičenim NaHCO3, vodo in slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na2SO4 in koncentrirali v sivo trdno snov, ki smo jo triturirali z metilen kloridom (20 ml), da smo dobili rumeno trdno snov XXXV (14,2 g, 72-odstotni izkoristek). Spojino XXXV smo obdelali z DIBAL-om v metilen kloridu pri -78°C, da smo dobili rjavo trdno snov (14,2 g) po obdelavi s 3 N HCI/EtOAc. Surovo trdno snov smo triturirali z metilen kloridom (20 ml), da smo dobili rumeno trdno snov XXXIV (9,7 G, 69odstotni izkoristek).

Korak B:

Suspenzijo XXXIV (5 g) in TsOH (4,6 g, 2 ek.) v /-PrOH (100 ml) in (/-PrO)₃CH (40 ml) smo mešali 45 min. Reakcijo smo razredčili z EtOAc in oprali z 1 N NaOH, vodo in slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO4 in koncentrirali. S flash kromatografijo

-7474 (75% EtOAc/heksani) in trituracijo (eter in heksani) smo dobili bledo rumeno trdno snov XXXVII (3,7 g, 70-odstotni izkoristek).

Korak C:

Raztopino XXXVII (3,5 g) v Et₃SiH (70 ml), CH2CI2 (35 ml) in TFA (70 ml) smo mešali preko noči in topila so izhlapela. Reakcijo smo razredčili z EtOAc in oprali z 1 N NaOH, vodo in slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in jo koncentrirali. S flash kromatografijo (75% EtOAc/heksani) in trituracijo (eter in heksani) smo dobili bledo rumeno trdno snov XXXVIII (1,9 g, 60-odstotni izkoristek).

Primer 30

1) i-PrNH₂, AcOH, toluen

2) NaCNBH₃, MeOH

XXXVI _,

68%

Suspenzijo XXXVI (2,89 g), izopropilamina (4,5 ml) in ocetne kisline (9 ml) v toluenu (440 ml) smo mešali 4 dni. Potem smo reakciji dodali NaCNBH₃ (0,6 g) in MeOH (44 ml). Potem, ko smo reakcijo mešali 2,5 h, smo jo razredčili z EtOAc in oprali z nasičenim NaHCO₃, vodo in slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in koncentrirali v rumeno trdno snov XXXIX (2,3 g, 68-odstotni izkoristek).

-7575

PRIMER 37

Spojino iz primera 18 (2,13 gramov) smo raztopili v 150 ml N,N-dimetilacetamidu. Dodali smo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (1,33 g, 0,4 ekvivalentov), cinkov cianid (1,40 g, 2,0 ekvivalentov) in cinkov prašek (0,47 g, 1,2 ekvivalenta). Mešanico smo razplinili pod močnim vakuumom in potem dodali 1,09 g (0,2 ekvivalenta) tris(dibenzildenaceton)dipaladija(0). Mešanico smo še enkrat razplinili in jo segrevali do refluksa 18 ur. Črno mešanico smo ohladili in porazdelili med etil acetat in 2N amonijev hidroksid. Obe fazi smo filtrirali skozi Celit in ju ločili. Organsko fazo smo oprali dvakrat z vodo in jo posušili nad magnezijevim sulfatom. S flash kromatografijo (silika gel, 50% EtOAc/heksani) smo dobili 1,44 g (69-odstotni izkoristek) spojine XL kot rjavo trdno snov M.S. 346,2 (M-H)'.

PRIMER 38

-7676

Piridon XXXVIII (2,92 grama) smo raztopili v 75 ml N-metilpirolidinona. Dodali smo 1,92 g (2,0 ekvivalenta) cinkovega cianida in 1,18 g (2,2 ekvivalenta) cinkovega praška. Mešanico smo razplinili pod močnim vakuumom in potem dodali 7,34g (1,1 ekvivalenta) adukta dikloro[1,T-bis(difenilfosfino)ferocen]paladij (ll)diklorometana. Mešanico smo še enkrat razplinili in jo segrevali na 170°C 18 ur. Mešanico smo ohladili in porazdelili med etil acetat in 2N amonijev hidroksid. Obe fazi smo filtrirali skozi Celit in ločili. Organsko fazo smo oprali dvakrat z vodo in posušili nad magnezijevim sulfatom. S flash kromatografijo (silika gel, 50% EtOAc/heksani) smo dobili 1,76 g (59-odstotni izkoristek) spojine XLI kot rjavo trdno snov, M.S. 362,2 (M-H)'.

4-alkiltiometil derivate smo sintetizirali z uporabo spodaj prikazane sintezne sheme. Sulfoksid XLII smo deprotonirali z močno bazo, kot je litijev, natrijev ali kalijev diizopropilamid ali podoben aminski anion v inertnem topilu, npr. THF, da smo dobili ustrezne deprotonirane vrste. To smo dodali piridonskemu jedru XXIII, da se je tvorila mešanica diastereomerov XLIII v temperaturnem razponu od -78 do 25°C. Diastereomerno mešanico vsakega posameznega diastereomera smo deoksigenirali z ustreznim reagentom, npr. TiJ₄ v inertnem topilu, na primer acetonitrilu, s postopkom, opisanim v Shimizu et al. Synlett. 2000,1437, da smo dobili ustrezen sulfid.

R^3a = F,CI

PRIMER 39 (Spojina XLIV, kjer je R^3a Cl, R je ciklopropil)

Korak A:

Ciklopropilmetil sulfoksid: ciklopropilbromid (8 ml, 0,1 mol) v etru (10 ml) smo po kapljicah dodali v suspenzijo Mg-opilkov (2,43 g, 0,1 mol) v etru (90 ml). Po končani adiciji smo reakcijo mešali pri 25°C 3 ure in jo segrevali pri refluksu 3 ure. Potem smo jo

-7777 ohladili na 0°C in po kapljicah dodali (CH₃S)₂ (9 ml, 0,1 mol) ter mešanico mešali pri 0°C 1 uro, pri 25°C 20 ur in pri refluksu 3 ure. Po hlajenju smo jo zadušili z vodo (5 ml) in 5-odstotnim HCI (3 ml). Oborjene trdne snovi smo odfiltrirali in filtrat oprali z vodo, slanico, ga posušili (MgSO4) in destilirali pri atmosferskem tlaku. Frakcijo, destilirano pri 100-110°C, je sestavljala 1:1 mešanica ciklopropilmetilsulfida in metil disulfida (4,4 g).

Korak B.

Dva grama gornje mešanice (~22,2 mmol) v CH2CI2 (50 ml) smo ohladili na -5°C v slani/ledeni kopeli in po delih dodali 4 g m-kloroperbenzojske 70-75-odstotne kisline. Reakcijo smo mešali pri -5°C 2 uri in pri 25°C 20 ur. Potem smo jo zadušili z nasNaHCO₃, nasNa2S₂0s, razredčili s CH₂CI₂ (50 ml) in oprali z nasNaHCO₃ (2x30 ml), slanico, jo posušili in izgnali v vakuumu. NMR analiza surovega ostanka je pokazala, da ga sestavlja produkt ciklopropil metil sulfoksid in ~10% ustreznega sulfona. ¹H NMR (CDCI3) 2,66 (s, 3H), 2,14-2,19 (m, 1H), 0,8-1,22 (m, 4H).

Korak C:

Raztopini diizopropilamina (0,22 ml, 1,64 mmol) v THF (3 ml) pri -78°C (suhi led/acetonska kopel) smo dodali 1,6 raztopino nBuLi v heksanih (0,84 ml, 1,36 mmol) in mešanico segreli na 0°C, jo mešali 10 minut in ohladili nazaj na -78°C. Raztopini nastalega LDA smo dodali ciklopropil metil sulfoksid (1,42 mg, 1,36 mmol) v THF (3 ml) in reakcijsko mešanico mešali pri -78°C 30 min. Potem smo temperaturo izravnali pri 40°C (acetonitril/suho-ledena kopel) in dodali piridon XXIII (100 mg, 0,34 mmol) kot trdno snov. Reakcijo smo mešali pri -40°C 3 ure, jo zadušili z 10-odstotnim NH4CL in porazdelili med EtOAc (100 ml) ini slanico (20 ml). Ekstrakt EtOAc smo posušili in izgnali v vakuumu. Ostanek smo kromatografirali na silika gelu z uporabo EtOAc 1% metanol/EtOAc in 5% metanol/EtOAc, da smo dobili produkt. Tega smo oprali z etrom, da smo dobili sulfoksidni adukt XLIII kot mešanico diastereomerov (47 mg).

-7878

PRIMER 39a

Korak D:

Diastereomerno mešanico sulfoksidov iz prejšnje reakcije (43 mg, 0,11 mmol) smo dodali v mešanico TiJ₄ (93 mg, 0,17 mmol) v acetonitrilu (2 ml) pri 0°C. Reakcijo smo mešali pri 0°C 45 min. in zadušili z nasNaHCO₃ (10 ml) in nasNa₂S₂O₅ (5 ml). Potem smo jo porazdelili med EtOAc (100 ml) in vodo (20 ml). EtOAc smo oprali s slanico, posušili (MgSO₄) in izgnali v vakuumu. Surov produkt smo očistili s kolonsko kromatografijo z uporabo EtOAc in 2-odstotnim metanol/EtOAc, da smo dobili XLIV (26 mg). ¹H NMR (CDCI₃): 10,7-10,8 (br s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,25 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,55 (d, IH, J = 13,9 Hz), 1,48-1,58 (m, 1H), 0,76-0,80 (m, 2H), 0,420,47 (m, 2H).

Primere 40-46 smo pripravili z uporabo postopka, opisanega v primeru 39.

PRIMER 40

Spojina XLIII (R^3a je kloro in R je i-propil)

Spojino smo pripravili po zgoraj opisanem postopku. Spojino smo kromatografirali na silika gelu. Uporabljeni eluent je bil gradient 90-odstotni etil acetat/heksan proti etil acetat, kar je dalo en diastereomer, rjavo trdno snov, 59 mg, mp 238°C (dekomp). Izkoristek 27%. APCI-MS izrač. za C₁₇H₁₆CIF₃N₂O₂S (404,057): (M+H+CH₃CN)⁺ = 446,0, 100%.

¹H NMR (DMSO): 11,8-11,9 (d, 1H); 9,3 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,33 (d, 1H, J = 8,8 Hz);

7,25 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 6,92 (t, 1H); 6,33 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 3,84 (d, 2H, J = 4,1 Hz);

2,95 (m, 1H); 1,20 (d, 3H, J = 7,0 Hz); 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz).

Kromatografirano z uporabo istih pogojev kot za pridobitev drugega diastereomera, rumene trdne snovi, 63 mg, 223°C (dekomp). Izkoristek 28%. APCI-MS izrač. za Ci₇H₁₆CIF₃N₂O₂S (404,057): (M+H+CH₃CN)⁺ = 446,0, 100%.

-7979 ¹H NMR (DMSO): 11,7 (d, 1 H); 9,29 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,31 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 6,8 (t, 1H); 6,3-6,4 (d, 1H); 3,6-4,0 (dubleta dublet, 2H); 2,9 (m, 1H);

1,18 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 1,13 (d, 3H, J = 7 Hz).

Primer 41 (Spojina XLIII, kjer R^3a je kloro in R je t-butil)

Spojino smo kromatografirali na silika gelu. Uporabljeni eluent je bil gradient 90-odstotni etil acetat/heksan proti 5-odstotni metanol/etil acetat, kar je dalo diastereomer, ki smo ga oprali z etrom/heksani, da smo dobili bledo rumeno trdno snov, 15 mg, 193°C (dekomp). Izkoristek 13%.

APCI-MS izrač. za Ci8H₁₈CIF₃N₂O2S (418,073): (M+H+CH₃CN)⁺ = 460,1, 100%.

Spojino smo kromatografirali na silika gelu. Uporabljeni eluent je bil gradient 90-odstotni etil acetat/heksan proti 5-odstotni metanol/etil acetat, kar je dalo drug diastereomer, ki smo ga rekristalizirali iz etil acetat/metanol/heksanov, da smo dobili svetlo rjavo trdno snov, 9 mg. Izkoristek 8%.

APCI-MS izrač. za Ci8H₁₈CIF₃N₂O₂S (418,073): (M+H+CH₃CN)⁺ = 460,1, 100%.

PRIMER 42 (Spojina XLIV, kjer R^3a je kloro in R je metil)

Sintetizirana na podoben način, kot opisano prej. Surov reakcijski produkt smo oprali z etrom in imel je čistoto 95%, kar smo ugotovili z analizo HPLC (82-odstotni izkoristek).

¹H NMR (DMSO): 11,82 (brs, 1H), 9,25 (brs, 1H), 7,55 (brs, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 2,2, 8,7 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 6,4 (d, 1 H, J = 6,9 Hz), 3,82 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 2,00 (s, 3H).

PRIMER 43 (Spojina XLIV, kjer R^3a je kloro in R je etil)

-8080

Očiščena s kromatografijo na silika gelu (EtOAc eluent 75-odstotni izkoristek). ¹H NMR (CDCb): 7,4 (brs, 1H), 7,35 (brs, 1H), 7,24 (dd, 1H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,35 (d, 1H), 3,4-3,6 (d,d 2H), 2,48 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

PRIMER 44 (Spojina XLIV, kjer R^3a je kloro in R je i-propil)

Bledo rumena trdna snov, 30 mg, mp = 220-221 °C. Izkoristek 76%.

APCI-MS izrač. za C₁₇Hi₆CIF₃N2OS (388,062): (M+H+CH₃CN)⁺ = 430,1,88%.

PRIMER 45 (Spojina XLIV, kjer R^3a je fluoro in R je i-propil)

Oranžna trdna snov, 14 mg, mp = 215-216°C. Izkoristek 40%.

APCI-MS izrač. za Ci₇H₁₆F₄N₂OS (372,092): (M+H+CH₃CN)⁺ = 414,1, 100%.

PRIMER 46 (Spojina XLIV, kjer R^3a je kloro in R je t-butil)

Bela trdna snov, 9 mg, mp = 247-249°C. Izkoristek 36%.

APCI-MS izrač. za Ci₈Hi₈CIF₃OS (402,078): (M+H+CH₃CN)⁺ = 444,1, 100%.

PRIMER 47 (Spojina CVI)

-8181

HOAc, refluks

—...........- —>

morfolin

Korak A: Priprava spojine CII.

50°C raztopini 20,8 g fosforjevega pentaklorida v 150 ml kloroforma smo po kapljicah dodajali 2,97 g 2-piperidona (CI) 15 min. Reakcijsko mešanico smo segreli na 75°C in jo mešali pri tej temperaturi 4,5 h. Ohlajeno reakcijsko mešanico smo počasi zlivali na 150 ml ledene vode ob močnem mešanju in ohranjali temperaturo od 25-30°C. Po dodatnem 15-minutnem mešanju smo mešanico ekstrahirali z metilen kloridom in ekstrakte oprali najprej z vodnim natrijevim bikarbonatom, potem s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in z izhlapevanjem dobili 4,5 g CII kot čisto trdno snov.

-8282

Korak B: Priprava spojine CV.

Mešanico 4,39 g 3,3-dikloropiperidona (CII) in 13 ml morfolina smo segrevali pri 128°C 2 h in jo potem izhlapeli do suhega.

Tako dobljeni surov morfolin enamin (CIII) smo kombinirali s 6,43 g CIV in 60 ml ocetne kisline in mešali 6 h pri refluksu ter preko noči pri sobni temperaturi. Izhlapevanju topila je sledila trituracija z vodo in dobili smo trden produkt, ki je po rekristalizaciji iz etilacetat/heksana dal 6,27 g CV.

Korak C: Priprava spojine XXIII.

Mešanico 500 mg CV, 700 mg 3-jodilbenzojske kisline (pripravljene, kot je opisano v Barton, 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1947-1952), 30 mg benzenseleninske kisline (70-odstotne, od Aldrich Chemical Co.) in 35 ml suhega toluena smo refluktirali 19 h. Mešanico smo izhlapeli do suhega, dodali 80 ml vodnega natrijevega bikarbonata in mešanico 30 min močno mešali. Zbrali smo rumeno trdno snov, jo oprali z vodo in metanolom, da smo dobili 390 mg XXIII kot svetlo rumene kristale.

Korak D: Priprava tributil(ciklopropilmetoksimetil)kositra.

Raztopini 1,15 g ciklopropil karbinola v 30 ml suhega THF smo dodali 312 mg 98odstotnega natrijevega hidrida. Po 1-urnem mešanju smo dodali 2,8 g jodometil tributilkositra (pripravljenega, kot je opisano v Seitz et al, 1983, Synthetic Commun. 13, 129) in reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi 24 h in jo potem zlili na vodo in ekstrahirali s heksani. Ekstrakte smo oprali s slanico, jih posušili in izhlapeli do surovega produkta, ki smo ga očistili s flash kromatografijo (heksani potem 30-odstotni eluenti etil-acetat/heksani), da smo dobili 1,03 g tributil(ciklopropilmetoksimetil)kositra kot brezbarvno olje.

-8383

Korak E: Priprava spojine CVI.

-78°C raztopini 565 mg tributil(ciklopropilmetoksimetil)kositra in 0,5 ml TMEDA v 5 ml brezvodnega THF smo dodali 0,53 ml 2,5M butillitija v heksanu. Po 5 min smo dodali 100 mg XXIII naenkrat in zmešano suspenzijo mešali pri -50°C 45 min. Hladno reakcijsko mešanico smo zadušili z dodatkom vodnega amonijevega klorida in jo potem ekstrahirali z etil-acetatom. Ekstrakte smo oprali s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli do oljnega trdnega ostanka, ki smo ga triturirali s heksanom, da smo odstranili stranski produkt tetraalkilkositer. Surovo trdno snov smo očistili s pripravljalno tlc (75-odstotni eluent EtOAc/heksani), da smo po kristalizaciji (CH₂Cl2/EtOAc/heksani) dobili 23 mg CVI (mp 250°C).

PRIIMER 48 (spojina CVII)

Korak A: Priprava tributil(ciklobutiloksimetil)kositra.

Raztopini 2,3 g ciklobutanola v 60 ml suhega THF smo dodali 624 mg 98-odstotnega natrijevega hidrida. Po 2-urnem mešanju smo dodali 5,6 g jodometil tributilkositra (pripravljenega, kot je opisano v Seitz et al 1983 Synthetic Comm. 13, 129) in reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi 48 h in jo potem zlili na vodo in ekstrahirali s heksani. Ekstrakte smo oprali s slanico, jih posušili in izhlapeli do surovega produkta, ki smo ga očistili s flash kromatografijo (heksani potem 67-odstotni eluenti etilacetat/heksani), da smo dobili 1,64 g tributil(ciklobutiloksimetil)kositra kot brezbarvno olje.

-8484

Korak B: Priprava spojine CVII.

-78°C raztopini 565 mg tributil(ciklobutiloksimetil)kositra in 0,5 ml TMEDA v 5 ml brezvodnega THF smo dodali 0,625 ml 1,6 M butillitija v heksanu. Po 5 min smo naenkrat dodali 75 mg XXIII in mešano suspenzijo mešali pri -50°C 40 minut. Hladno reakcijsko mešanico smo zadušili z dodatkom vodnega amonijevega klorida in potem ekstrahirali z etil-acetatom. Ekstrakte smo oprali s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli do oljnega trdnega ostanka, ki smo ga triturirali s heksanom, da smo odstranili stranski produkt tetraalkilkositer. Surovo trdno snov smo očistili s pripravljalno tlc (75-odstotni eluent EtOAc/heksani), da smo dobili 11,3 mg CVII (mp 245°C).

PRIMER 49 Spojina CVIII

NH

-78°C raztopini 565 mg tributil ciklobutiloksimetilkositra in 0,5 ml TMEDA v 5 ml brezvodnega THF smo dodali 0,626 ml 1,6 M butillitija v heksanu. Po 5 min smo naenkrat dodali 100 mg IX in mešano suspenzijo mešali pri -50°C 40 minut. Hladno reakcijsko mešanico smo zadušili z dodatkom vodnega amonijevega klorida in potem ekstrahirali z etil-acetatom. Ekstrakte smo oprali s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli do oljnega trdnega ostanka, ki smo ga triturirali s heksanom, da smo odstranili stranski produkt tetraalkilkositer. Surovo trdno snov smo očistili s pripravljalno tlc (75-odstotni eluent EtOAc/heksani), da smo dobili 12 mg CVIII (mp 224°C).

-8585

PRIMER 50

Spojina CIX

-78°C raztopini 800 mg tributilciklopropilmetoksimetilkositra in 0,7 ml TMEDA v 7 ml brezvodnega THF smo dodali 0,90 ml 1,6 M butillitija v heksanu. Po 5 min smo naenkrat dodali 100 mg IX in mešano suspenzijo mešali pri -50°C 40 minut. Hladno reakcijsko mešanico smo zadušili z dodatkom vodnega amonijevega klorida in potem ekstrahirali z etil-acetatom. Ekstrakte smo oprali s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli do oljnega trdnega ostanka, ki smo ga triturirali s heksanom, da smo odstranili stranski produkt tetraalkilkositer. Surovo trdno snov smo očistili s pripravljalno tlc (75odstotni eluent EtOAc/heksani), da smo dobili 20 mg CIX kot kristalno trdno snov (mp 203-204°C).

PRIMER 51 Spojina CXVIII

-8686

CXVII CXVI1I

Korak A: Priprava spojine CXI.

50°C raztopini 31,9 g fosforjevega pentaklorida v 225 ml kloroforma smo postopoma dodajali 5,2 g 6-metil-2-piperidona (CX) 15 min. Reakcijsko mešanico smo segreli na

-8787

75°C in jo mešali pri tej temperaturi 4,5 h in potem pri sobni temperaturi preko noči. Ohlajeno reakcijsko mešanico smo počasi zlivali na 225 ml ledene vode ob močnem mešanju in ohranjali temperaturo od 25-30°C. Po dodatnem 10-minutnem mešanju smo dodali prebiten vodni natrijev bikarbonat in po 10 min smo mešanico ekstrahirali z metilen kloridom in ekstrakte oprali s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in z izhlapevanjem dobili 6,7 g CXI kot čisto trdno snov.

Korak B: Priprava spojine CXIII.

Mešanico 1,56 g 6-metil-3,3-dikloropiperidona (CXI) in 4,5 ml morfolina smo segrevali pri 128°C 2 h in potem izhlapeli do suhega.

Tako dobljeni surov morfolin enamin (CXII) smo kombinirali z 2,14 g CIV in 20 ml ocetne kisline ter ga mešali 3 h pri refluksu in pri sobni temperaturi preko noči. Z izhlapevanjem topila, čemur je sledila trituracija z vodo, smo dobili trden produkt, ki je dal po rekristalizaciji z etil-acetat/heksanom 1,86 g CXIII.

Korak C: Priprava spojine CXIV.

Mešanico 1,5 g CXIII, 850 mg N-bromosukcinimida in 150 mg Vazo52 v 250 ml ogljikovega tetraklorida smo refluktirali 1 h in topilo odstranili na rotacijskem evaporatorju. Z rekristalizacijo surovega produkta smo dobili 680 mg CXIV kot rumene kristale.

Korak D: Priprava spojine CXV.

Mešanico 1,28 g CXIV, 250 mg natrijevega cianida in 25 ml DMF smo mešali pri sobni temperaturi 22 h. Reakcijsko mešanico smo razredčili z etil-acetatom, jo oprali trikrat z vodo, jo posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli. Z rekristalizacijo iz eter/heksana smo dobili 1,07 g CXV.

-8888

Korak E: Priprava spojine CXVI.

Suspenziji 500 mg CXV v 50 ml brezvodnega metilen klorida pri -78°C smo po kapljicah dodali 6,6 ml 1M diizobutilaluminijevega hidrida v toluenu. Po 2 h pri -78°C smo hladno reakcijsko mešanico zlili na mešanico 250 ml 3N HCI in 250 ml etil-acetata, ki smo jo mešali 10 min. Organski sloj smo oprali z vodnim natrijevim bikarbonatom, ga posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli na 508 mg CXVI.

Korak F: Priprava spojine CXVII.

Mešanico 900 mg CXVI, 180 mg p-toluensulfonske kisline, 10 ml triizopropil ortoformata in 10 ml izopropanola smo mešali pri sobni temperaturi 1 h. Reakcijsko mešanico smo razredčili z etil-acetatom, jo oprali 3x z 0,1 N NaOH, vodo, potem slanico, jo posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli na surovo olje, ki smo ga očistili s flash kromatografijo (67-odstotni EtOAc/heksani), da smo dobili 600 mg CXVII.

Korak G: Priprava spojine CXVIII.

Mešanico 583 mg CXVII, 6 ml trietilsilana, 12 ml trifluoroocetne kisline in 12 ml suhega metilen klorida smo mešali preko noči pri sobni temperaturi in potem izhlapeli do suhega. Surov produkt smo raztopili v etil-acetatu, ga oprali dvakrat z vodnim natrijevim bikarbonatom, potem s slanico, ga posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli na 570 mg trdne snovi. To smo raztopili v vroči mešanici etil-acetata in metilen-klorida in ohlajena raztopina je odložila 140 mg kristaliničnega stranskega produkta. Matično lužnico smo flash kromatografirali na silika gelu (eluiranem s 33-odstotnim, 50odstotnim in 67-odstotnim etilacetat/heksanom), da smo dobili 235 mg CXVIII kot brezbarvne kristale (mp 234-235°C).

-8989

PRIMER 52 Spojina CXIX

-78°C mešanici 107 mg CXIV v 10 ml suhega THF in 1 ml TMEDA smo po kapljicah dodali 1,0 ml 1,6 M butillitija in mešanico mešali 30 min pri -78°C. Hladno reakcijsko mešanico smo zadušili z dodatkom vodne citronske kisline in jo potem ekstrahirali z etilacetatom. Ekstrakte smo oprali s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli do olja, ki smo ga očistili s flash kromatografijo (33-odstotni eluent EtOAc/heksani), da smo po rekristalizaciji iz etra/heksanov dobili 60 mg CXIX kot kristalno trdno snov (tal. 206-208°C).

PRIMER 53

Spojina CXX

Razplinjeno mešanico 41 mg CXIX, 26 mg cinkovega cianida, 90 mg Pd(dppf)Cl2CH₂Cl2, 16 mg cinkovega praška in 1,5 ml N-metilpirolidona smo mešali pod dušikovo atmosfero 25 h pri 150°C. Ohlajeno mešanico smo razredčili z etil-acetatom in filtrirali skozi blazinico, sestavljeno iz slojev peska, silika gela in celita. Filtrat smo oprali z 2N NaOH in slanico, ga posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli. S flash

-9090 kromatografijo (50-odstotni eluent EtOAc/heksani) smo dobili po rekristalizaciji iz etilacetata/heksanov 16 mg CXX kot kristalno trdno snov (tal. 254-255°C).

PRIMER 54 Spojina CXXV

Korak A: Priprava spojine CXXII.

50°C raztopini 20,8 g fosforjevega pentaklorida v 150 ml kloroforma smo po kapljicah dodajali 3,39 ml 1-metil-2-piperidona (CXXI) 15 min. Reakcijsko mešanico smo segreli na 75°C in mešali pri tej temperaturi 4,5 h. Ohlajeno reakcijsko mešanico smo počasi zlivali na 150 ml ledene vode ob močnem mešanju in ohranjali temperaturo od 25-30°C. Po dodatnem 15-minutnem mešanju smo mešanico ekstrahirali z metilen-kloridom in ekstrakte oprali najprej z vodnim natrijevim bikarbonatom, potem s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in z izhlapevanjem dobili 5,0 g CXXII kot čisto olje.

Korak B: Priprava spojine CXXIV.

Mešanico 1,0 g CXXII in 5 ml morfolina smo segrevali pri 128°C 1,25 h in potem izhlapeli do suhega. Ostanek smo raztopili v metilen-kloridu, ga oprali z vodo in vodno citronsko kislino, ga posušili in izhlapeli do 0,5 g CXXIII kot olje.

-9191

Tako dobljeni surov morfolin enamin (CXXIII) smo kombinirali z 500 mg CIV in 9 ml ocetne kisline ter jo mešali 4,5 h pri refluksu. Po izhlapevanju topila smo surov produkt porazdelili med metilen-klorid in vodo ter organski sloj oprali z vodnim natrijevim bikarboonatom, ga posušili, izhlapeli in očistili s flash kromatografijo (10-odstotni MeOH/metilen-klorid), da smo dobili 453 mg CXXIV kot trden produkt.

Korak C; Priprava tributil (izopropoksimetil)kositra

Raztopini 4,6 ml diizopropilamina v 40 ml suhega THF pri -20°C smo po kapljicah najprej dodali 12,0 ml 2,5M butillitija in potem 8,1 ml tributilkositerhidrida. Po 10 min smo to raztopino ohladili na -78°C in po kapljicah dodali 3,25 g klorometil izopropil etra (Molina et al, 1982, Synthesis, 944). Po 10 min smo hladilno kopel odstranili in reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi 1,5 h. Mešanico smo zlili na vodo in jo ekstrahirali s heksani ter ekstrakte posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli. Surov produkt smo destilirali (0,2 mm, 110-130°C), da smo dobili 7,8 g tributil(izopropoksimetil)kositra kot brezbarvno tekočino.

Korak D: Priprava spojine CXXV.

-78°C raztopini 719 mg tributil(izopropoksimetil)kositra in 0,4 ml TMEDA v 4 ml brezvodnega THF smo dodali 0,53 ml 2,5 M butillitija v heksanu. Po 5 min smo naenkrat dodali 100 mg XXIV in mešano suspenzijo mešali pri -78°C 45 min. Hladno reakcijsko mešanico smo zadušili z dodatkom vodnega amonijevega klorida in potem ekstrahirali z etil-acetatom. Ekstrakte smo oprali s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli do oljne trdne snovi. Surovo trdno snov smo očistili s flash kromatografijo (50odstotni eluent EtOAc/heksani) in potem s pripravljalno tlc (50-odstotni eluent EtOAc/heksani), da smo dobili 2 mg CXXV [ms, (m+H)⁺ = 389,0],

-9292

PRIMER 55 Spojina CXXVI

-78°C mešanici 225 mg CXXIV v 20 ml suhega THF in 2 ml TMEDA smo po kapljicah dodali 1,22 ml 2,5 M butillitija in mešanico mešali 30 min pri -78°C. Hladno reakcijsko mešanico smo zadušili z dodatkom vodnega amonijevega klorida in potem ekstrahirali z etil-acetatom. Ekstrakte smo oprali z 1N HCI, vodo, slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli do olja, ki smo ga očistili s flash kromatografijo (10-20-odstotni eluent EtOAc/heksani), in s pripravljalno tlc (50-odstotni eluent EtOAc/heksani), da smo dobili 7 mg CXVII kot kristalno trdno snov (mp 221-223°C).

PRIMER 56 Spojina CXXVII

-78°C raztopini 1,07 ml diizopropilamina v 10 ml suhega THF smo po kapljicah dodali

3,1 ml 2,5 M butillitija. Po 15 min smo dodali 0,755 ml 2-metilpiridina in mešanico mešali 20 min pri -78°C. Dodali smo 600 mg CXXIV in po 30 min hladno reakcijsko mešanico zadušili z dodatkom vodnega amonijevega klorida in potem ekstrahirali z etil-acetatom. Ekstrakte smo oprali z 0,1 N HCI, vodo, slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in

-9393 izhlapeli do olja, ki smo ga očistili s flash kromatografijo (50-odstotni eluent EtOAc/heksani, potem 5-odstotni MeOH/CFkCh) in s pripravljalno tlc (5-odstotni eluent MeOH/CHbCh/heksani), da smo po rekristalizaciji iz metilen-klorida/heksanov dobili 60 mg CXXVII kot kristalno trdno snov (tal. 192-193°C).

PRIMER 57

Spojina CXXX

CXXIX

Korak A: Priprava spojine CXXVIII.

-78°C mešanici 0,45 ml diizopropilamina v 10 ml suhega THF smo po kapljicah dodali 0,90 ml 1,6 M butillitija. Po 15 min smo po kapljicah dodali 0,45 ml terc-butilacetata in mešanico mešali 30 min pri -78°C in jo potem segreli na 0°C. Reakcijsko mešanico smo spet ohladili na -78°C, po kapljicah dodali 315 mg CXXIV raztopljene v 8 ml THF in jo mešali 30 min pri -78°C ter 30 min pri 0°C. Hladno reakcijsko mešanico smo zadušili z dodatkom vodnega amonijevega klorida in potem ekstrahirali z etil-acetatom. Ekstrakte smo oprali z vodo in s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli do 400 mg CXXVIII kot čiste trdne snovi.

-9494

Korak B: Priprava CXXIX.

Mešanico 183 mg CXXVIII, 12 ml metilen klorida in 4,0 ml trifluoroocetne kisline smo mešali 1 h pri 50°C. Hladno reakcijsko mešanico smo zlili na vodo in jo ekstrahirali z metilen-kloridom. Po sušenju nad natrijevim sulfatom smo ekstrakte izhlapeli, da smo dobili 183 mg CXXIX kot čisto trdno snov.

Korak C: Priprava CXXX.

Raztopino 30 mg CXXIX, 0,100 ml tionil klorida in 2,0 ml metanola smo mešali preko noči pri sobni temperaturi. Reakcijsko mešanico smo razredčili z etil-acetatom, jo oprali z vodo in s slanico, posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli do surovega produkta. Tega smo očistili s pripravljalno tlc (50-odstotni eluent EtOAc/heksani), da smo po rekristalizaciji iz etra/heksanov dobili 15 mg CXXX kot kristalno trdno snov (tal. 200201 °C).

Primer 58 Spojina CXXXI

Mešanico 50 mg CXXIX, 5 ml izopropanola in 20 kapljic žveplove kisline smo refluktirali preko noči. Reakcijsko mešanico smo zlili na vodo in ekstrahirali z etil-acetatom. Ekstrakte smo oprali z vodnim natrijevim bikarbonatom, jih posušili in izhlapeli v olje. Tega smo očistili s flash kromatografijo (25-odstotni eluent EtOAc/heksani), da smo dobili trdno snov, ki smo jo rekristalizirali iz etra/heksanov, da smo dobili 24 mg CXXXI kot kristalno trdno snov (tal. 153-154°C).

-9595

Primer 59 Spojina CXXXIX

-78°C raztopini 719 mg tributil(izopropoksimetil)kositra in 0,4 ml TMEDA v 4 ml brezvodnega THF smo dodali 0,53 ml 2,5M butillitija v heksanu. Po 5 min smo dodali 100 mg CV naenkrat in zmešano suspenzijo segrevali na -20°C 35 min. Hladno reakcijsko mešanico smo zadušili z dodatkom vodnega amonijevega klorida in potem ekstrahirali z etil-acetatom. Ekstrakte smo oprali s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli do oljne trdne snovi, ki smo jo triturirali s heksanom, da smo odstranili stranski produkt tetraalkilkositer. Surovo trdno snov smo očistili s flash kromatografijo (50-odstotni eluent EtOAc/heksani) in potem s pripravljalno tlc (67odstotni eluent EtOAc/heksani), da smo po kristalizaciji (eter/heksani) dobili 13 g CXXXIX (tal. 163-164°C).

Primer 60

Spojina CXL

0°C raztopini XXV (R = n-butil) v 4 ml suhega acetonitrila smo dodali 60 mg Nklorosukcinimida. Po 30 min smo hladilno kopel odstranili in reakcijsko mešanico mešali

-9696 pri sobni temperaturi 1,5 h. Mešanico smo razredčili z etil-acetatom, jo oprali dvakrat z vodo in enkrat s slanico, jo posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli, da smo po kristalizaciji iz etra/heksanov dobili 48 mg CXL kot čiste kristale (tal. 234-236°C).

Primer 61 Spojina CXLIII

Korak A: Priprava CXLII.

Mešanico 200 mg XXIII in 105 mg n-klorosukcinimida v 20 ml ocetne kisline smo refluktirali 1 h. Topilo smo izhlapeli in surov reakcijski produkt raztopili v etil-acetatu in to raztopino oprali dvakrat z vodo in enkrat s slanico, jo posušili nad natrijevim sulfatom in izhlapeli, da smo dobili intermediatni trdni adicijski produkt CXLI. Ta material smo segrevali čist pri 130-140°C 3 ure, da smo dobili 125 mg CXLII kot svetlo rumene kristale.

Korak B: Priprava CXLIII.

-78°C raztopini 100 mg CXLII v 10 ml suhega THF in 1 ml TMEDA smo po kapljicah dodali 1,5 ml 1,6M butillitija in mešanico mešali 30 min pri -78°C. Hladno reakcijsko mešanico smo zadušili z dodatkom vodne citronske kisline in potem ekstrahirali z etilacetatom. Ekstrakte smo oprali z vodo in s slanico, jih posušili nad natrijevim sulfatom in

-9797 izhlapeli do surovega produkta, ki smo ga očistili s flash kromatografijo (25-50-odstotni eluent EtOAc/heksani), da smo po kristalizaciji iz etra dobili 11 mg CXLIII kot kristalno trdno snov (tal. 252-255°C).

PRIMER 62

CXLIX

DIBAL CH₂Cl₂-78 °C

NaBH4

MeOH

-—►

OMe

MsCl

CI

OMe

-9898

Korak A: priprava CXLIV

0°C suspenziji XX (700 mg, 1,7 mmol) v DMF (70 ml) smo dodali NaCN (167 mg, 3,4 mmol). Po mešanju preko noči smo reakcijo razredčili z EtOAc in oprali z nasičenim NaHCO3, vodo in slanico. S koncentracijo smo dobili rjavo trdno snov (CXLIV, 800 mg).

Korak B: priprava CXLV

-78°C raztopini CXLIV (800 mg) v diklorometanu (35 ml) smo dodali raztopino 1 M DIBAL v diklorometanu (3,8 ml). Reakcijo smo zadušili s 3 N HCI in razredčili z EtOAc, oprali s 3 N HCI (3x), z nasičenim NaHCO₃ in s slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in koncentrirali v bledo oranžno trdno snov (CXLV, 750 mg).

Korak C: priprava CXLVI

Suspenzijo CXLV (750 mg) in NaBH₄ (140 mg) v MeOH (7 ml) smo mešali 15 min. Reakcijo smo razredčili z EtOAc, oprali z vodo (2x) in s slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in koncentrirali v bledo oranžno trdno snov, ki smo jo triturirali z etrom, da smo dobili CXLVI (570 mg).

Korak D: priprava CXLVII

0°C raztopini CXLVI (330 mg) in DIEA (0,95 ml) v DMF (4 ml) smo dodali raztopino MsCI (0,21 ml). Reakcijo smo razredčili z EtOAc, oprali z razredčenim HCI (2x), nasičenim NaHCO₃ in slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in koncentrirali v oranžno gosto olje (CXLVII, 480 mg).

Korak E: priprava CXLVIII

Raztopino CXLVII (415 mg) v EtOH (100 ml) in 21-odstotni NaOEt v EtOH (150 mi) smo mešali 3 dni. Reakcijo smo razredčili z EtOAc, oprali z vodo (2x) in s slanico. Organsko fazo smo koncentrirali in kromatografirali, da smo dobili oranžno olje (CXLVIII, 73 mg).

-9999

Korak F: priprava CXLIX

Raztopino CXLVIII (70 mg) v EtOH (8 ml) in koncentriran HCI (4 ml) smo refluktirali 1 h. Reakcijo smo razredčili z EtOAc in nevtralizirali s KOH ter oprali s slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in triturirali z etrom, da smo dobili rjavo trdno snov (CXLIX, 46 mg), tal. 240-245°C.

PRIMER 61a

0°C suspenziji XVI (1,1 g, 4,2 mmol) v THF (10 ml) smo dodali raztopino 1,4 M MeLi v etru (6,6 ml, 9,3 mmol). Po 10-minutnem mešanju smo reakcijo zadušili z nas. NH₄CI, porazdelili med EtOAc in nas. NH₄CI in oprali s slanico. Organsko fazo smo posušili nad

-100100

Na₂SO₄ in koncentrirali, da smo dobili 0,97 g rumene trdne snovi (CL, 88-odstotni izkoristek).

Korak B:

-78°C raztopini CL (100 mg, 0,39 mmol) v THF (1 ml) in TMEDA (0,1 ml) smo dodali raztopino 1,6 M BuLi v heksanih (0,73 ml, 1,16 mmol). Reakcijo smo segreli na 0°C in jo zadušili z nas. NH₄CI. Porazdelili smo jo med med EtOAc in nas. NH₄CI ter oprali s slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in jo koncentrirali. S flash kromatografijo (15-odstotni EtOAc/heksani) smo dobili dobili 41 mg oranžnega olja. Demetilacija: olje (41 mg) smo refluktirali v koncentr. HCI (1 ml) in EtOH (3 ml) 1 h. Reakcijo smo razredčili z EtOAc, oprali z 10-odstotnim NaOH, potem z vodo in s slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO₄ in koncentrirali. S kristalizacijo iz etra/heksanov smo dobili 24 mg rjave trdne snovi (CLII).

PRIMER 62a

Spojino CLI smo pripravili tako, kot je opisano, iz CLII.

PRIMER 63

-101101

Bu

BuLi

-

NaCN

DMF ^ir TFA

HO

1) DIB AL

2) NaBH₄

3) HCI

HCI

1'

Korak A:

CLII smo pripravili, kot je opisano v spojini CL.

-102102

Korak B:

Suspenzijo CLIII (408 mg, 1,36 mmol) in NaCN (124 mg, 2,04 mmol) v DMF (4,5 ml) in TFA (0,11 ml, 1,36 mmol) smo mešali preko noči. Reakcijo smo razredčili z EtOAc, oprali z nasičenim NaHCO3, potem z vodo in s slanico. Organsko fazo smo posušili nad Na₂SO4 in koncentrirali. S flash kromatografijo (25-odstotni EtOAc/heksani) smo dobili dobili 390 mg trdne snovi (CLIV, 88-odstotni izkoristek).

Korak C:

CLIV smo obdelali s HCI in dobili CLV, kot je opisano v spojini CLII.

PRIMER 64

Spojino CLIV (200 mg) smo obdelali z DIBAL-om v metilen-kloridu pri -78°C, da smo dobili oranžno olje (187 mg, 93%) po obdelavi s 3 N HCI/EtOAc. Aldehid smo reducirali na alkohol z NaBH₄ v MeOH v skoraj kvantitativnem izkoristku. Demetilacija je bila taka, kot opisano v spojini CLII, da smo dobili CLVI.

PRIMER 65

-103103

CH₃ONa

CH₃OH refluks (90%)

OCH₃

1) LDA, THF

CLVII

2) CH₃CF₂CO₂Et (80%)

FivCI, Et₃N CH₂CI₂, rt

1) s-BuLi, THF

2) o

NHPiv

X = CI, CLXI X = F, CLXII

X*CI, CLXII1 X = F, CLXiV

48% HBr

EtOH 100’C

zaX = CI K₂CO₃DMF, ref.

za X = F PhOPh 220 °C

X

O

X=CI, CLXV X = F, CLXVI

X = Cl, CLXVII X=F, CLXVHi

Korak A:

2,3-dikloropiridin (9,717 g, 65,00 mmol) smo obdelali s 25 mas.% natrijevim metoksidom v metanolu (74,4 ml, 325,0 mmol). Dobljeno mlečno suspenzijo smo segrevali do refluksa 15 h 30 min. Reakcijsko mešanico smo ohladili na sobno temperaturo (=st) in zadušili s H₂O (150 ml), ekstrahirali z EtOAc (2x). Kombinirane organske faze smo oprali s slanico, jih posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo destilirali pod vakuumom (65°C/8 mmHg), da smo dobili CLVII (8,354 g, 90-odstotni izkoristek) kot brezbarvno olje.

Korak B:

Mešani raztopini CLVII (2,152 g, 15,0 mmol) v brezvodnem THF (20 ml) pri -78°C smo počasi dodajali LDA (2M raztopino v THF, 7,50 ml, 15,0 mmol). Po 1 h pri -78°C smo po kapljicah dodajali CH₃CF₂COOEt (1,30 ml, 10,0 mmol). Reakcijsko mešanico smo mešali pri -78°C 2 h in potem še eno uro pri 0°C. Reakcijo smo zadušili z nasičeno vodno raztopino NH4CI in ekstrahirali z EtOAc (3x). Kombinirane organske faze smo

-104104 oprali s slanico, jih posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (heksan:Et₂O = 9:1), da smo dobili CLVIII (1,864 g, 79odstotni izkoristek).

Korak C:

Mešani raztopini 4-kloroanilina (13,47 g, 104,5 mmol) v brezvodnem CH₂CI₂ (300 ml) pri 0°C smo dodali trietilamin (21,85 ml, 156,8 mmol) in pivaloil klorid (15,60 ml, 125,4 mmol). Reakcijsko mešanico smo mešali pri st. 1,5 h. Reakcijo smo zadušili z 1Λ/ HCI (150 ml) in ekstrahirali s CH₂CI₂ (2x). Kombinirane organske sloje smo oprali z nasičenim vodnim NaHCO3, s slanico, jih posušili nad brezvodnim MgSO₄, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. Umazano belo trdno snov smo suspendirali v heksanih (100 ml) in mešali pri st. 10 min. Produkt smo filtrirali in posušili pod vakuumom, da smo dobili CLIX (21,687 g, 98-odstotni izkoristek) kot belo trdno snov, tal. 149-150°C.

Korak D:

Mešani raztopini 4-fluoroanilina (10,0 ml, 0,104 mol) v brezvodnem CH₂CI₂ (300 ml) pri 0°C smo dodali trietilamin (21,9 ml, 0,157 mmol) in pivaloil klorid (15,6 ml, 0,125 mmol). Po 3 h pri st. smo reakcijsko mešanico zadušili z 1/V HCI (250 ml) in ekstrahirali s CH₂CI₂ (3 x 200 ml). Kombinirane organske sloje smo oprali z nasičenim vodnim NaHCO₃, s slanico, jih posušili nad brezvodnim MgSO₄, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili bel igličast kristal. Kristal smo izprali s heksanom in ga posušili pod vakuumom, da smo dobili CLX (19,4 g, 96-odstotni izkoristek) kot bel kristal.

Korak E:

Mešani raztopini 4-kloro-/V-pivaloilanilina CLIX (3,36 g, 15,9 mmol) v brezvodnem THF (60 ml) pri -78°C smo po kapljicah dodali sec-BuLi (1,3 M v heksanu, 25 ml, 31,8 mmol). Po 2 h pri 0°C smo reakcijsko mešanico zopet ohladili na -78°C in po kapljicah dodajali raztopino spojine CLVIII (3,12 g, 13,24 mmol) v THF (20 ml). Reakcijsko mešanico smo segreli na -20°C do -30°C in jo mešali 2,5 h. Reakcijo smo zadušili z nasičeno vodno raztopino NH₄CI in ekstrahirali z etil-acetatom. Organsko fazo smo oprali s slanico, jo posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. S čiščenjem

-105105 s flash kromatografijo smo dobili CLXI (4,14 g, 70-odstotni izkoristek) kot belo trdno snov.

Korak F:

Mešani raztopini 4-fluoro-A/-pivaloilanilina CLX (730 mg, 3,74 mmol) v brezvodnem THF (15 ml) pri -78°C smo po kapljicah dodali sec-BuLi (1,3 M v heksanu, 5,75 ml, 7,48 mmol). Po 1,5 h pri 0°C smo reakcijsko mešanico zopet ohladili na -78°C in po kapljicah dodajali raztopino spojine CLVIII (734 mg, 3,10 mmol) v THF (3 ml). Reakcijsko mešanico smo mešali pri -78°C 1 h in potem mešali med -20°C do -30°C 1 h. Reakcijo smo zadušili z nasičeno vodno raztopino NH₄CI in ekstrahirali z etilacetatom (3 x 60 ml). Kombinirane organske faze smo oprali s slanico, jih posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. S čiščenjem s flash kromatografijo smo dobili CLXII (1,864 g, 67-odstotni izkoristek) kot belo trdno snov.

Korak G:

Mešani raztopini CLXI (4,134 g, 9,24 mmol) v brezvodnem DMF (100 ml) pri 0°C smo dodali NaH (60% v mineralnem olju, 450 mg, 11,25 mmol) v 3 delih. Dobljeno suspenzijo smo mešali 10 min in dodali MeJ (750 μΙ, 11,8 mmol). Po 2 urah pri st. smo dodali drugi del NaH (25 mg, 0,625 mmol) in MeJ (0,55 mmol). Po 45-minutnem mešanju pri st. smo reakcijo zadušili z nasičeno vodno raztopino NH₄CI in ekstrahirali z etil-acetatom (2x). Kombinirane organske faze smo oprali s slanico, jih posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali, da smo dobili belo trdno snov. Trdno snov smo triturirali s heksanom, filtrirali, da smo dobili CLXIII (4,156 g, 98-odstotni izkoristek) kot belo trdno snov.

Korak H:

Mešani raztopini CLXII (1,846 g, 4,3 mmol) v brezvodnem DMF (25 ml) pri 0°C smo dodali NaH (60% v mineralnem olju, 225 mg, 5,57 mmol). Dobljeno suspenzijo smo mešali 10 min in dodali MeJ (400 μΙ, 6,45 mmol). Reakcijsko mešanico smo mešali pri 0°C 2 h in potem pri st. dodatno 1,5 uro. Reakcijo zadušili z vodo (50 ml) in ekstrahirali

-106106 z etil-acetatom (3x100 ml). Kombinirane organske faze smo oprali s slanico, jih posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (heksan:EtOAc = 6:1), da smo dobili CLXIV (1,72 g, 99-odstotni izkoristek) kot bledo trdno snov.

Korak J:

Mešani raztopini CLXIII (4,156 g, 9 mmol) v etanolu (20 ml) smo dodali HBr (48odstotna vodna raztopina, 40 ml, 360 mmol). Reakcijsko mešanico smo segrevali pri 100°C 48 ur. Mešanico smo ohladili na 0°C in jo pazljivo nevtralizirali s koncentriranim NaOH (50 mas. %) in nasičenim vodnim Na₂CO₃ na pH 8-9 in jo ekstrahirali z etilacetatom. Organsko fazo smo oprali s slanico, jo posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali, da smo dobili svetlo rumeno trdno snov. Trdno snov smo triturirali z etrom in filtrirali, da smo dobili CLXV (3,2 g, 98-odstotni izkoristek).

Korak K:

Mešani raztopini CLXIV (445 mg, 1,0 mmol) v etanolu (6 ml) smo dodali HBr (48odstotna raztopina v H₂O, 3,4 ml, 30 mmol). Reakcijsko mešanico smo segrevali pri 100°C 48 ur. Mešanico smo ohladili na 0°C in jo pazljivo nevtralizirali s koncentriranim NaOH (50 mas. %) in nasičenim vodnim Na₂CO₃ na pH 8-9 in jo ekstrahirali z etilacetatom (3x). Kombinirane organske faze smo oprali s slanico, jih posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali, da smo dobili belo trdno snov. Trdno snov smo sprali z etrom in filtrirali, da smo dobili CLXVI (307 mg, 88-odstotni izkoristek).

Korak L:

Mešani raztopini CLXV (187 mg, 0,515 mmol) v suhem DMF (25 ml) smo dodali K₂CO₃(142 mg, 1,03 mmol). Reakcijsko mešanico smo segrevali do refluksa 3 h. Reakcijsko mešanico smo ohladili na st. in zadušili s H₂O (20 ml). Trdno snov smo filtrirali, oprali z vodo in heksanom, posušili pod vakuumom, da smo dobili CLXVII (150 mg, 99-odstotni izkoristek) kot rjavo trdno snov.

Korak M:

-107107

Suspenzijo CLXVI (690 mg, 2 mmol) v difenil-etru (5 mi) smo segrevali pri 225°C 1,5 h. Reakcijsko mešanico smo ohladili na st. in razredčili z etrom. Oborila se je črna trdna snov, ki smo jo filtrirali, da smo dobili CLXVIII (527 mg, 95-odstotni izkoristek) kot surov produkt.

η-BuLi, THF -78 °C (X = CI, 51%) (X=F, 14%)

CLXX1: X = CI CLXXII: X = F

CLXIX:X=Ct CLXX: X = F

Zn(CN)₂, Pd(dppf)CI₂- 1

Zn, NMP, 150 °C (27%)

Korak N:

Mešani suspenziji spojine CLXIX (87 mg, 0,295 mmol) v brezvodnem THF (5 ml) pri -78°C smo počasi dodajali n-BuLi (2,5 M v heksanu, 1,8 ml, 2,95 mmol). Dobljeno rjavo raztopino smo mešali pri -78°C 3 h 30 min. Reakcijo smo zadušili z vodo (20 ml) in ekstrahirali z etil-acetatom (2x). Kombinirane organske sloje smo oprali s slanico, jih posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (EtOAc.heksan = 3:2), da smo dobili CLXXI (53 mg, 51-odstotni izkoristek) kot bledo rumeno trdno snov, tal. 120-122°C, MS (ES): (M+H)⁺ = 353,3, (ΜΗ)’=351,2.

PRIMER 66

Korak O:

Mešani suspenziji spojine CLXX (95 mg, surova) v brezvodnem THF (6 ml) pri -78°C smo počasi dodajali n-BuLi (1,6 M v heksanu, 1,5 ml, 2,4 mmol). Reakcijsko mešanico smo mešali pri -78°C 30 min. Reakcijo smo zadušili z nasičenim vodnim NH₄Ci in

-108108 ekstrahirali z etil-acetatom (3x50 ml). Kombinirane sloje etil-acetata smo oprali s slanico, jih posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo očistili s flash kolono (CH₂Cl2:MeOH = 100:4), da smo dobili CLXXII (16 mg, 14-odstotni izkoristek) kot belo trdno snov, tal. 267-270°C, MS (ES); (M+H)⁺ = 337,3, (M-H)’ = 335,3.

PRIMER 67

Korak P:

Razplinjeno mešanico CLXXI (105 mg, 0,298 mmol), Zn(CN)₂ (72 mg, 0,595 mmol), {dikloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladij(ll)diklorometan adukt} (98 mg, 0,12 mmol) in Zn prašek (24 mg, 0,36 mmol) v 1-metil-2-pirolidinonu (3 ml) smo segrevali pri 150°C 48 h. Reakcijsko mešanico smo ohladili na st., jo razredčili z etil-acetatom, filtrirali skozi gobico Celit in oprali z etil-acetatom. Filtrat smo oprali z 2N NH₄OH, s slanico, ga posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo očistili s flash kolonsko kromatografijo (EtOAc:heksan:AcCN = 7:20:3), da smo dobili CLXXIII (28 mg, 27odstotni izkoristek) kot svetlo rumeno trdno snov. tal. 132,2 -134,7°C, MS (ES): (M+H)⁺= 344,3, (M-H)' = 342,3.

PRIMER 68

NaCN, DMF —-__— (68%)

DIBAL, CH₂CI₂

--a

-50 °C (70%)

-109109

Korak A:

Raztopini spojine CLXIX (694 mg, 2,355 mmol) v brezvodnem DMF (15 ml) smo dodali NaCN (258 mg, 5,0 mmol). Reakcijsko mešanico smo mešali pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko mešanico smo filtrirali skozi gobico Celita in oprali s CH2CI2. Filtratu smo dodali 100ml H₂O in mešanico ekstrahirali s CH₂CI₂ (3 x 150 ml). Kombinirane organske sloje smo oprali z nasičenim vodnim NaHCO3, s slanico in jih posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (CH₂CI₂:MeOH = 100:4), da smo dobili CLXXIV (520 mg, 68-odstotni izkoristek).

Korak B:

Mešani raztopini CLXXIV (518 mg, 1,61 mmol) v brezvodnem CH₂CI₂ (20 ml) pri -78°C smo počasi dodajali DIBAL (1 M CH₂CI₂, 2,0 ml, 2,0 mmol). Po 3 h pri -50°C smo dodali naslednji del 1 M (2,6 ml, 2,6 mmol). Reakcijsko mešanico smo mešali pri -50°C 2 h. Reakcijo smo zadušili z 1 N HCI (20 ml) in ekstrahirali z etil-acetatom (3 x 150 ml). Kombinirane organske sloje smo oprali z nasičenim vodnim NaHCO3, s slanico in jih posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo kristalizirali v majhni količini etra, da smo dobili CLXXV (364 mg, 70-odstotni izkoristek) kot bel kristal (70%).

Korak C:

Raztopino CLXXV (165 mg, 0,5 mmol), CH(OEt)3 (5 ml, 29,5 mmol) in monohidrat ptoluensulfonske kisline (245 mg, 1,29 mmol) smo mešali pri sobni temperaturi 18 h. Reakcijsko mešanico smo nevtralizirali z 1 N NaOH in ekstrahirali z etil-acetatom. Organski sloj smo oprali s slanico in ga posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (EtOAc:heksan = 2:1), da smo dobili CLXXVI (131 mg, 66-odstotni izkoristek).

Korak D:

Mešani raztopini spojine CLXXVI (130 mg, 0,326 mmol) v TFA (2,5 ml) / TFAA (0,08 ml) pri 0°C smo po kapljicah dodali BH₃*Me₂S (10,0-10,2 M, 150 μΙ, 1,515 mmol). Po 2urnem mešanju pri st. smo po kapljicah dodali naslednji del BH₃«Me₂S (10,0-10,2 M, 120 μΙ, 1,21 mmol). Po nadaljnjem 2-urnem mešanju pri sobni temperaturi smo topilo TFA odstranili v vakuumu. Ostanek smo nevtralizirali z 1 N NaOH in ekstrahirali z etilacetatom (3 x 50 ml). Kombinirane organske sloje smo oprali z nasičenim vodnim

-110110

NaHCO₃, s slanico in jih posušili nad MgSO₄, filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo raztopili v 3 ml 4 /V HCI v dioksanu in 3 ml MeOH. Mešanico smo mešali pri sobni temperaturi 2 h, da smo hidrolizirali nastali B(OOCCF₃)3· Mešanico smo potem koncentrirali in ekstrahirali z etil-acetatom (3 x 50 ml). Kombinirane organske sloje smo oprali z 1 N NaOH, s slanico, jih filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (CHsC^MeOH = 100:4), da smo dobili CLXXVII (64 mg, 55-odstotni izkoristek), tal. 265-267°C, MS (ES): (M+H)⁺ = 355,3, (M-H)' = 353,3.

Primere 101, 111, 112 in 113 smo pripravili z uporabo postopka, opisanega v primeru 4.

PRIMER 110

-111111

DIBAL

Korak A:

0,37 ml brezvodnega acetonitrila smo raztopili v 10 ml brezvodnega THF in ga ohladili na -78°C. Dodali smo 4,0 ml 2M litijevega diizopropilamida v heptan/THF/etilbenzenu. Mešanico smo mešali pri -78°C 20 minut. Naenkrat smo dodali aromatski intermediat IX (500 mg). Mešanico smo mešali dodatno 1 h pri -78°C in jo zadušili z nasičenim vodnim amonijevim kloridom. S porazdelitvijo med EtOAc/vodo, sušenjem nad magnezijevim sulfatom in koncentriranjem smo dobili rjavo olje. S čiščenjem s flash kromatografijo

-112112 (60-odstotni EtOAc/heksan, silika gel) smo dobili 400 mg CLXXVIII kot rumeno trdno snov. (70-odstotni izkoristek)

Korak B:

820 mg nitrila CLXXVII1 smo raztopili v 6 ml diklorometana in ga ohladili na -78°C. Dodali smo 7,3 ml (3 ekvivalente) 1 M diizobutilaluminijevega hidrida v diklorometanu. Mešanico smo segrevali na -30°C 2 uri. Mešanico smo zadušili s 3N HCI in ekstrahirali z EtOAc. S sušenjem nad natrijevim sulfatom in koncentracijo smo dobili rumeno olje, ki je dalo po flash kromatografiji (60-odstotni EtOAc/heksan, silika gel) aldehid CLXXIX. (650 mg, 73-odstotni izkoristek)

Korak C:

240 mg aldehida CLXXIX, 0,061 ml ciklopropilamina (1,2 ekvivalenta), 314 mg natrijevega triacetoksiborohidrida (2,0 ekvivalenta) ter 0,042 ml (1,0 ekvivalenta) ocetne kisline smo kombinirali v steklenički in mešali 1 uro pri 25°C. Mešanico smo porazdelili med EtOAc/nasičen vodni natrijev bikarbonat, jo posušili nad magnezijevim sulfatom in koncentrirali. S flash kromatografijo (10-odstotni metanol/diklorometan, silika gel) smo dobili 145 mg CLXXX kot rumeno trdno snov. (53-odstotni izkoristek)

Primere 104-106, 108-109 in 119-120 smo pripravili z uporabo postopka, opisanega v primeru 110.

PRIMER 122

-113113

(MeO)₃CH

-MeOH

Et₃SiH

-— ---►

TFA,CH₂C1₂

Korak A:

Aldehid CLXXXI (83 mg), trimetil ortoformat (1 ml) in hidrat p-toluensulfonske kisline (91 mg, 2 ekvivalenta) smo raztopili v 2 ml metanola in refluktirali 2 uri. Raztopino smo ohladili in koncentrirali v rumeno olje. S čiščenjem s flash kromatografijo (20-odstotni EtOAc/heksan, silika gel) smo dobili acetal CLXXXII kot jasno olje, 87 mg. (93-odstotni izkoristek)

-114114

Korak B:

Spojino CLXXXII smo raztopili v 1 ml diklorometana. Dodali smo 1 ml trifluoroocetne kisline in 0,393 ml trietilsilana (10 ekvivalentov). Mešanico smo mešali 1 uro pri 25°C, jo potem koncentrirali v rumeno olje. S čiščenjem s preparativno TLC (20-odstotni EtOAc/heksan, silika gel) smo dobili spojino CLXXXIII kot jasno olje, 29 mg. (33odstotni izkoristek)

Korak C;

Spojino CLXXXIII (29 mg) smo raztopili v 2 ml metanola. Dodali smo 0,5 ml koncentriranega HCI. Raztopino smo segrevali do refluksa 1 uro, jo potem ohladili. Porazdelili smo jo med EtOAc/nasičen vodni natrijev bikarbonat, jo enkrat oprali z vodo, posušili nad magnezijevim sulfatom in koncentrirali v rjavo olje. S čiščenjem s preparativno TLC (10-odstotni metanol/diklorometan, silika gel) smo dobili 12 mg spojine CLXXXIIIa kot rjavo trdno snov. (43-odstotni izkoristek)

Primera 107 in 118 smo pripravili z uporabo postopka, opisanega v primeru 122.

Primere 124, 126, 127-130 in 135 smo pripravili z uporabo postopka, opisanega v primeru 30.

Primer 123 smo pripravili z uporabo postopka, opisanega v primeru 28.

PRIMER 115

-115115

K₂CO₃, DMF

HCI

MeOH

Korak A:

Spojino CLXXXIV (75 mg), kalijev karbonat (249 mg, 10 ekvivalentov) in impirazol (122 mg, 10 ekvivalentov) smo raztopili v 1 ml brezvodnega DMF in segrevali na 100°C 18 ur. Mešanico smo ohladili in porazdelili med EtOAc/vodo, oprali enkrat z vodo in posušili nad magnezijevim sulfatom. S čiščenjem s preparativno TLC (30-odstotni EtOAc/heksan, silika gel) smo dobili spojino CLXXXV kot rumeno olje. (36 mg, 51odstotni izkoristek)

Korak B:

Spojino CLXXXV (36 mg) smo raztopili v 2 ml metanola. Dodali smo 1 ml koncentriranega HCI in raztopino segrevali do refluksa 1 h in jo potem ohladili. Porazdelili smo jo med EtOAc/nasičen vodni natrijev bikarbonat, oprali enkrat z vodo, posušili nad magnezijevim sulfatom in koncentirrali v rumeno olje. S čiščenjem s

-116116 preparativno TLC (5-odstotni metanol/diklorometan, silika gel) smo 23 mg spojine CLXXXVI kot belo trdno snov. (66-odstotni izkoristek)

Primera 114 in 116 smo pripravili z uporabo postopka, opisanega v primeru 115.

Primere 125, 131, 144 in 145 smo pripravili z uporabo postopka, opisanega v primeru 28.

PRIMER 146

HOCH₂CH₂OH ->.

TsOH

mg aldehida CLXXIX, 0,145 ml etilen glikola (10 ekvivalentov) in 25 mg hidrata ptoluensulfonske kisline (0,5 ekvivalenta) smo raztopili v 1,5 ml benzena. Raztopino smo segrevali do refluksa 30 min in jo potem ohladili. Porazdelili smo jo med EtOAc/nasičen vodni natrijev bikarbonat in oprali enkrat z vodo. Organsko fazo smo reducirali po volumnu z rotacijskim evaporatorjem. Dobljeno belo oborino smo filtrirali in oprali z vodo in toluenom, da smo dobili čisto spojino CLXXXVII (70 mg, 73-odstotni izkoristek).

Ločevanje s kiralno HPLC smo opravili z uporabo kiralnih kolon, ki so dale (R) in (S) enantiomere v >99% EE.

Naslednje spojine smo izdelali z uporabo zgoraj opisanih tehnik.

-117117

Prim #	R^d	R^z	R^3a	R⁹	Mas. spek.	tal. (°C)
1	H	(6-metilpirid-2-il)metil	F	H
2	H	ciklopropilacetilenil	F	H
3	H	n-propil	F	H
4	H	n-butil	F	H
5	H	4-fluorofenilmetil	F	H
6	H	2-piridilmetil	F	H
7	H	i-propil	F	H
8	H	3-piridilmetil	F	H
9	H	4-piridiimetil	F	H
10	H	3-propinil	F	H
11	H	2-piridiietinil	F	H
12	H	2-(2-piridil)etil	F	H
13	3-CI	n-propil	F	H
14	H	3-propenil	F	H
15	H	2-ciklopropiletil	F	H
16	H	etinil	F	H
17	H	2-etoksietil	F	H
17a	H	2-kloroetil	F	H
18	H	n-butil	CI	H		245-248
19	H	2-piridilmetil	CI	H		270-275
20	H	2-ciklopropiletil	CI	H		220-222
21	H	ciklopropilacetilenil	CI	H		247-250
22	H	N-ciklopropilaminometil	Ci	H		230-235

-118118

23	H	hidroksimetil	Cl	H	270-275
24	H	2-piridilmetil	Cl	CH₃	166-168
25	H	2-ciklopropiletil	Cl	ch₃	150-152
27	H	n-propoksimetil	Cl	H	162-165
28	H	/-propoksimetil	Cl	H	185-190
29	H	metoksietil	Cl	H	268-271
29a	H	diizopropoksimetil	Cl	H
30	H	/-propilaminometil	Cl	H	235-240
31	H	N-metil-/-propilaminometil	Cl	H	105-110
32	H	ciklopropilaminometil	Cl	H	242-245
33	H	n-propilaminometil	Cl	H	243-245
34	H	ciklobutilaminometil	Cl	H	250-254
35	H	/-butilaminometil	Cl	H	210-215
36	H	/-propoksimetil	Cl	H	195-197
37	H	n-butil	CN	H
38	H	i-propoksimetil	CN	H
39	H	ciklopropiltiometil	Cl	H
39a	H	clklopropilsulfoksimetil	Cl	H
40	H	i-propilsulfoksimetil	Cl	H
41	H	t-butilsulfoksimetil	Cl	H
42	H	metiltiometil	Cl	H
43	H	etiltiometil	Cl	H
44	H	i-propiltiometil	Cl	H
45	H	i-propiltiometil	F	H
46	H	t-butiltiometil	Cl	H
47	H	ciklopropilmetoksimetil	Cl	H
48	H	ciklobutoksimetil	Cl	H
49	H	ciklobutoksimetil	F	H
50	H	ciklopropilmetoksimetil	F	H
51	3-CH₃	i-propoksimetil	Cl	H

-119119

52	3-CH₃	n-butil	Cl	H
53	3-CH₃	n-butil	CN	H
60	3-CI	n-butil	Cl	H
61	4-CI	n-butil	Cl	H
62	H	etoksietil	Cl	H		240-245
100	H	alil	F	H
101	H	2-metil-1-propenil	F	H	337,1
102	H	1-propinil	F	H
103	H	cianometil	F	H
104	H	2-(etilamino)etil	F	H	356,4
105	H	2-(dimetilamino)etil	F	H	356,4
106	H	2-(metilamino)etil	F	H	340,3
107	H	2-etoksietil	F	H	355,3
108	H	2-(i-propilamino)etil	F	H	370,4
109	H	2-(dietilamino)etil	F	H	384,4
110	H	2-(ciklopropilamino)etil	F	H	366,3
111	H	pentil	F	H	353,4
112	H	i-butil	F	H	339,4
113	H	vinil	F	H	309,3
114	H	imidazoliletil	F	H	379,4
115	H	pirazoliletil	F	H	379,3
116	H	1,2,4-triazoliletil	F	H	378,3
117	H	i-propilaminometil	F	H	356,4
118	H	2-(i-propoksi)etil	F	H	369,3
119	H	2-(metiletilamino)etil	F	H	370,4
120	H	2-(i-propilmetilamino)etil	F	H	384,4
121	H	2-(pirolidinil)etil	F	H	382,4
122	H	2-(metoksi)etil	F	H	341,3

-120120

123	H	i-propoksimetil	F	H	357,1
124	H	3-pentanilaminometil	F	H	384,4
125	H	dimetoksimetil	F	H	357,3
126	H	i-butilaminometil	F	H	370,4
127	H	ciklopropilmetilaminometil	F	H	368,3
128	H	alilaminometil	F	H	354,3
129	H	(R)-sec-butilaminometil	F	H	370,4
130	H	(S)-sec-butilaminometil	F	H	370,3
131	H	dietoksimetil	F	H	387,3
132	3-CI	propil	F	H
133	H	butil	F	Me	353,3
134	H	2-(i-propoksi)etil	F	Me	383,3
135	H	i-propilaminometil	F	Me	370,4
136	H	i-propoksimetil	F	Me	371,1
137	H	2-etoksietil	F	Me	371,1
138	H	sec-butilaminometil	F	Me	384,4
139	H	ciklopentilaminometil	F	H	382,1
140	H	ciklobutilaminometil	F	H	368,3
141	H	dimetilaminometil	F	H	342,3
142	H	pirolidinilmetil	F	H	368,3
143	H	ciklopropilaminometil	F	H	354,3
144	H	2-(dimetoksi)etil	F	H	371,2
145	H	2-(dietoksi)etil	F	H	399,3
146	H	2-(1,3-dioksolanil)metil	F	H	369,2
147	H	2-(metoksi)etil	F	ch₃	357,1

* Če ni drugače zapisano, je stereokemija (+/-).

-121121

Tabela 1A*

Prim. #	R^3a	R¹	R²	Tal. (°C)
61a	Cl	ch₃	butil	177-179
62a	Cl	ch₃	i-propoksimetil
63	Cl	CN	butil	182-185
64	Cl	CH₂OH	butil	260-265
64a	Cl	chf₂	butil	198-200
64b	Cl	chf₂	i-propoksimetil	138-142
65	Cl	cf₂ch₃	n-butil
66	F	cf₂ch₃	n-butil
67	CN	cf₂ch₃	n-butil
68	Cl	cf₂ch₃	etoksimetil

* Če ni drugače zapisano, je stereokemija (+/-).

-122122

Naslednje spojine smo pripravili iz racemskih mešanic z uporabo zgoraj opisanega postopka.

Prim. #	pTa	R⁹	R²	R^b	Tal. (°C)
200	F	H	2-piridilmetil	H
201	F	H	butil	H
202	Cl	H	2-piridilmetil	H
203	Cl	H	2-ciklopropiletil	H
204	F	H	2-(6-metil)piridilmetil	H
205	F	Me	butil	H
206	Cl	H	i-propoksimetil	H
207	Cl	H	i-propilaminometil	H
208	Cl	H	ciklopropilaminometil	H
209	Cl	Me	i-propoksimetil	H
210	F	H	i-propoksimetil	H
211	Cl	H	i-propilmetilaminometil	H
212	Cl	H	2-metoksietil	H
213	Cl	H	ciklobutoksimetil	H
214	Cl	H	etoksimetil	H
215	CN	H	i-propoksimetil	H
216	Cl	H	i-propoksimeti	Me

-123123

V naslednji tabeli so reprezentativni primeri tega izuma. Vsak vnos v vsaki tabeli je mišljen v povezavi s formulo na začetku tabele. Na primer, v tabeli 2 je mišljeno, da spojino združimo z enim od 1a-11a, enim 1b-4b, enim 1c-4c, enim 1d-5d in enim 1-60e.

TABELA 2

1a	cf₃
2a	chf₂
3a	ch₃
4a	ciklopropil
5a	CF₂CF₃
6a	metil
7a	etil
8a	propil
9a	butil
10a	CN
11a	hidroksimetil

# R^3a

1b	H
2b	kloro
3b	fluoro
4b	ch₃

# R^b

1c	3-kloro
2c	4-metil

-124124

3c	4-kloro
4c	H

# R⁹

1d	H
2d	metil
3d	etil
4d	propil
5d	butil

# R²

1e	(6-metilpirid-2-il)metil
2e	ciklopropilacetilenil
3e	n-propil
4e	n-butil
5e	4-fluorofenilmetil
6e	2-piridilmetil
7e	i-propil
Se	3-piridilmetil
9e	4-piridilmetil
10e	3-propinil
11e	2-piridiletinil
12e	2-(2-piridil)etil
13e	n-propil
14e	3-propenil
15e	2-ciklopropiletil
16e	etinil
17e	2-etoksietil
18e	2-kloroetil
29e	N-ciklopropilaminometil
20e	hidroksimetil
21e	n-propoksimetil
22e	/-propoksimetil
23e	metoksietil
24e	diizopropoksimetil
25e	propilaminometil
26e	N-metil-/-propilaminometil

-125125

27e	n-propilaminometil
28e	ciklobutilaminometil
29e	/-butilaminometil
30e	ciklopropiltiometil
31e	i-propilsulfoksimetil
32e	t-butilsulfoksimetil
33e	metiltiometil
34e	etiltiometil
35e	i-propiltiometil
36e	ciklopropilmetoksimetil
37e	ciklobutoksimetil
38e	cianometil
39e	2-(etilamino)etil
40e	2-(dimetilamino)etil
41e	2-(metilamino)etil
42e	2-(i-propilamino)etil
43e	2-(ciklopropilamino)etil
44e	pentil
45e	vinil
46e	imidazoliletil
47e	pirazoliletil
48e	1,2,4-triazoliletil
49e	2-(metiletilamino)etil
50e	2-(i-propiletilamino)etil
51e	2-(pirolidinil)etil
52e	3-pentanilaminometil
53e	dimetoksimetil
54e	i-butilaminometil
55e	ciklopropilmetil aminometil
56e	alilaminometil
57e	(R)-sec-butilaminometil
58e	(S)-sec-butilaminometil
59e	1,3-dioksolanilmetil
60e	1,3-dioksanilmetil

-126126

UPORABNOST

Spojine po tem izumu imajo inhibitorno aktivnost reverzne transkriptaze in HIVinhibitorno učinkovitost. Spojine s formulo (I) imajo inhibitorno aktivnost reverzne transkriptaze virusa HIV in so zato koristne kot protivirusna sredstva za zdravljenje okužb s HlV-om in podobnih bolezni. Spojine s formulo (I) imajo inhibitorno aktivnost reverzne transkriptaze virusa HIV in so zato koristne kot inhibitorji rasti HlV-a. Sposobnost spojin po izumu, da preprečijo rast virusov ali njihovo neučinkovitost, je prikazana v standardnem poskusu virusne rasti ali neučinkovitosti, na primer z uporabo spodaj opisanega poskusa.

Spojine s formulo (I) po izumu so koristne tudi kot inhibitorji HlV-a v ex vivo vzorcu, ki vsebuje HIV, ali za katerega se pričakuje, da bo izpostavljen HIV-u. Tako se lahko spojine po tem izumu uporabljajo za preprečevanje HlV-a, prisotnega v vzorcu telesne tekočine (npr. serumu ali vzorcu sperme), ki vsebuje HIV, ali obstaja sum, da vsebuje HIV oz. da mu je izpostavljen.

Spojine po tem izumu so tudi koristne kot standardne ali referenčne spojine za uporabo v testih ali poskusih za ugotavljanje sposobnosti sredstva za inhibiranje virusne replikacije in/ali reverzne transkriptaze virusa HIV, npr. v farmacevtskem raziskovalnem programu. Tako se lahko spojine po izumu uporabljajo kot kontrolna ali referenčna spojina v takih poskusih in kot standard za zagotavljanje kakovosti. Spojine po izumu so lahko na voljo v komercialnem kompletu ali posodi za uporabo kot taka standardna ali referenčna spojina.

Ker spojine po izumu kažejo specifiko za reverzno transkriptazo virusa HIV, se lahko uporabljajo kot diagnostični reagenti v diagnostičnih poskusih za odkrivanje reverzne transkriptaze virusa HIV. Inhibicija aktivnosti reverzne transkriptaze v poskusu (kot so tukaj opisani poskusi) s spojino po izumu bi bila znak prisotnosti reverzne transkriptaze virusa HIV in virusa HIV.

Kot se uporabljajo tukaj pg označuje mikrogram, mg označuje miligram, g označuje gram, μΙ označuje mikroliter, ml označuje mililiter, I označuje liter, nM označuje nanomolski, μΜ označuje mikromolski, mM označuje milimolski, M

-127127 označuje molski in nm označuje nanometer. Sigma stoji za Sigma-Aldrich Corp. of St. Louis, MO.

Spojine, testirane v spodaj opisanem testu, naj bi bile aktivne, če izkažejo Kj < 10μΜ. Prednostne spojine po izumu imajo Kj-je < 1μΜ. Še bolj prednostne spojine po izumu imajo Krje < 0,1 μΜ. In še bolj prednostne spojine po izumu imajo K,-je < 0,01 μΜ in še bolj prednostne spojine po izumu imajo K,-je < 0,001 μΜ.

Z uporabo spodaj opisane tehnologije smo ugotovili, da veliko spojin po izumu kaže K, < 10μΜ, s čimer se je potrdila koristnost spojin po izumu kot inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV.

Poskus HIV RNA

Plazmidi DNA in in vitro prepisi RNA:

Plazmid pDAB 72, ki vsebuje tako gag kot pol zaporedja BH10 (bp 113-1816), kloniran v PTZ 19R, smo pripravili po Erickson-Viitanen et al. AIDS Research and Human Retroviruses 1989, 5, 577. Plazmid smo linearizirali z Bam HI pred generiranjem in vitro prepisov RNA z uporabo kompleta sistema II Riboprobe Gemini (Promega) s polimerazo T7 RNA. Sintetizirano RNA smo očistili z obdelavo z RNaze prosto DNA-zo (Promega), fenol-kloroform ekstrakcijo in etanolsko precipitacijo. Prepise RNA smo raztopili v vodi in jih shranili pri -70°C. Koncentracijo RNA smo ugotovili iz A₂₆oSonde:

Biotinilirane zajete sonde smo očistili s HPLC po sintezi na DNA sintetizatorju Applied Biosystems (Foster City, CA) z dodatkom biotina na 5' koncu oligonukleotida, z uporabo biotin-fosforamiditnega reagenta Cocuzza, Tet. Lett. 1989, 30, 6287. Gag biotinilirana zajeta sonda (5-biotin-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3') je bila komplementarna nukleotidom 889-912 ΗΧΒ2 in pol biokositrana zajeta sonda (5’-biotinCCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3') je bila komplementarna nukleotidom 2374-2395 ΗΧΒ2. Z alkalinsko fosfatazo konjugirani oligonukleotidi, ki smo jih uporabili kot poročevalske sonde, so pripravili v Syngene (San Diego, CA.). Pol poročevalska sonda (5' CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3') je bila komplementarna nukleotidom 24032425 ΗΧΒ2. Gag poročevalska sonda (5' CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3') je bila komplementarna nukleotidom 950-973 ΗΧΒ2. Vsi položaji nukleotidov so tisti od

-128128

GenBank Genetic Sequence Data Bank, kot smo jih dobili s programskim paketom Genetics Computer Group Sequence Analysis Softvvare Package (Devereau Nucleic Acids Research 1984, 12, 387). Poročevalske sonde smo pripravili kot 0,5 μΜ zaloge v 2 x SSC (0,3 M NaCI, 0,03 M natrijev citrat), 0,05 M Tris pH 8,8, 1 mg/ml BSA. Biotinilirane zajete sonde smo pripravili kot 100 μΜ zaloge v vodi.

Plošče, prevlečene s streptavidinom:

Plošče, prevlečene s streptavidinom, smo dobili od DuPont Biotechnology Systems (Boston, MA).

Celice in virusne zaloge:

Celice MT-2 in MT-4 smo vzdrževali v RPMI 1640 z dodatkom 5-odstotnega fetalnega telečjega seruma (FCS - fetal calf serum) za celice MT-2 ali 10-odstotnega FCS za celice MT-4, 2 mM L-glutamina in δΟμρΛηΙ gentamicina, vse od podjetja Gibco. HIV-1 RF smo propagirali v celicah MT-4 v istem mediju. Zaloge virusov smo pripravili približno 10 dni po akutni okužbi celic MT-4 in jih shranili kot alikvote pri -70°C. Okuženi titri zalog HIV-1 (RF) so bile 1-3 χ 10⁷ plakovnih enot (PFU - plaque forming units)/ml, kot smo jih izmerili s poskusom na plak na celicah MT-2 (glej spodaj). Vsak alikvot virusne zaloge za okuženje smo odtajali samo enkrat.

Za ugotavljanje protivirusne učinkovitosti smo celicam, namenjenim okužbi, napravili podkulture en dan pred okuženjem. Na dan okužbe smo celice resuspendirali pri 5 χ 10⁵celic/ml v RPMI 1640, 5-odstotnem FCS za velike okužbe ali pri 2 x 10⁶/ml v Dulbecco's modificiranem Eagles mediju s 5-odstotnim FCS za okužbe v mikrotitrskih ploščicah. Dodali smo virus in kultura se je gojila naprej 3 dni pri 37°C.

Poskus HIV RNA:

Celične lizate ali očiščeno RNA v 3 M ali 5 M GED smo zmešali s 5 M GED in zajeto sondo, da smo dobili končno koncentracijo gvanidin izotiocianata 3M in končno biotin oligonukleotidno koncentracijo 30 nM. Hibridizacijo smo opravili v zapečatenih U-talnih tkivnih gojiščnih ploščicah s 96 vdolbinicami (Nune ali Costar) 16-20 ur pri 37°C. Reakcije hibridizacije RNA smo razredčili trikrat z deionizirano vodo do končne koncentracije gvanidin izotiocianata 1 M in alikvote (150μΙ) smo prenesli v vdolbinice

-129129 mikrotitrskih ploščic, prevlečenih s streptavidinom. Vezavo zajete sonde in zajete sonde-RNA hibrid na imobiliziran streptavidin smo pustili 2 uri pri sobni temperaturi, potem smo ploščice oprali 6-krat z DuPont-ovim pufrom ELIS (fosfatna pufrna raztopina vode in kuhinjske soli - phosphate buffered saline - PBS), 0,05% Tvveen 20). Drugo hibridizacijo poročevalske sonde z imobiliziranim kompleksom zajete sonde in hibridizacijsko tarčno RNA smo opravili v oprani, s streptavidinom prevlečeni vdolbinici z dodatkom 120μΙ hibridizacijskega koktajla, ki je vseboval 4 X SSC, 0,66 % Triton X 100, 6,66% deioniziranega formamida, 1 mg/ml BSA in 5 nM poročevalske sonde. Po enourni hibridizaciji pri 37°C smo ploščico zopet 6-krat oprali. Aktivnost imobilizirane alkalinske fosfataze smo odkrili z dodatkom 100 μΙ 0,2 mM 4-metilumbeliferil fosfata (MUBP, JBL Scientific) v pufru (2,5 M dietanolamin pH 8,9 (JBL Scientific), 10 mM MgCI₂, 5 mM cink acetat dihidrata in 5 mM /V-hidroksietil-etilen-diamin-triocetne kisline). Ploščice smo inkubirali pri 37°C. Fluorescenco pri 450 nM smo izmerili z uporabo mikroploščnega fluorometra (Dynateck), ki se je vzdrazil pri 365 nM.

Ocena spojine na osnovi mikroploščice v celicah MT-2, okuženih s HIV-1:

Spojine za ocenjevanje smo raztopili v DMSO in razredčili v gojišču na dvakratno najvišjo koncentracijo, ki naj bi jo testirali, in največjo 2-odstotno koncentracijo DMSO. Nadaljnja trikratna serijska razredčenja spojine v gojišču smo opravili neposredno v mikrotitrskih ploščicah z U-dnom (Nune). Po razredčenju spojine smo dodali celice MT-2 (50μΙ) do končne koncentracije 5 X 10⁵ na ml (1 X 10⁵ na vdolbinico). Celico smo inkubirali s spojinami 30 minut pri 37°C v CO₂ inkubatorju. Za ocenjevanje protivirusne sposobnosti smo v vdolbinice gojišč dodali ustrezno razredčeno virusno zalogo (50 μΙ) HIV-1 (RF), ki je vsebovala celice in razredčenja testnih spojin. Končna prostornina v vsaki vdolbinici je bila 200 μΙ. Osem vdolbinic na ploščico smo pustili neokuženih s 50 μΙ medija, dodanega namesto virusa, medtem ko smo osem vdolbinic okužili v odsotnosti kakršnekoli protivirusne spojine. Za oceno toksičnosti spojine smo gojili vzporedne ploščice brez virusne okužbe.

Po 3 dneh gojenja pri 37°C v navlaženi komori znotraj CO₂ inkubatorja smo iz s HlV-om okuženih ploščic odstranili vse razen 25 μΙ medija/vdolbinico. Sedemintrideset μΙ 5 M GED, ki je vseboval biotinilirano zajeto sondo, smo dodali usedenim celicam in preostalemu mediju v vsako vdolbinico, do končne koncentracije 3 M GED in 30 nM

-130130 zajete sonde. Hibridizacijo zajete sonde s HIV RNA v celičnem lizatu smo opravili v isti mikroploščni vdolbinici, ki smo jo uporabili za virusno kulturo, tako da smo zapečatili ploščico s ploščnim pečatom (Costar) in inkubirali 16-20 ur v inkubatorju pri 37°C. Potem smo v vsako vdolbinico dodali destilirano vodo, da smo trikratno razredčili hibridizacijsko reakcijo in 150 μΙ te razredčene mešanice smo prenesli v mikrotitrsko ploščico, prevlečeno s streptavidinom. HIV RNA smo kvantificirali, kot je opisano zgoraj. Standardno krivuljo, pripravljeno z dodajenjem znanih količin pDAB 72 in vitro prepisov RNA v vdolbinice, ki so vsebovali liza neokužene celice, smo risali na vsaki mikrotitrski ploščici, da bi ugotovili količino virusne RNA, ki se naredi med okužbo.

Da bi standardizirali virusni inokulum, ki se uporablja pri oceni spojin za protivirusno aktivnost, smo izbrali razredčitve virusov, ki so imele za rezultat IC₉o vrednost (koncentracija spojine, zahtevana za reduciranje HIV RNA stopnje za 90%) za dideoksicitidin (ddC) 0,2 pg/ml. IC₉₀ vrednosti drugih protivirusnih spojin, ki sta obe bolj ali manj močni kot ddC, smo reproducirali z uporabo več zalog HIV-1 (RF), ko se je postopek nadaljeval. Ta koncentracija virusov je ustrezala ~3 χ 10⁵ PFU (izmerjeno s plak testom na celicah MT-2) na testno vdolbinico in je tipično dala približno 75% največje stopnje virusne RNA, dosegljive na kateremkoli virusnem inokulumu. Za test HIV RNA smo vrednosti IC₉₀ ugotovili iz odstotne redukcije neto signala (signal iz vzorcev okuženih celic minus signal z vzorcev neokuženih celic) v poskusu RNA, glede na neto signal z neokuženih, neobdelanih celic na isti gojiščni ploščici (povprečje osem vdolbinic). Veljavnost posameznih okužb in testov poskusa RNA smo presodili po treh kriterijih. Zahtevano je bilo, da mora biti rezultat virusne okužbe signal poskusa RNA, ki bo enak ali večji od signala, generiranega z 2 ng pDAB 72 in vitro prepisa RNA. IC₉₀ za ddC, ugotovljen v vsakem poskusu, bi moral biti med 0,1 in 0,3 pg/ml. In končno nivo platoja virusne RNA, ki ga da učinkovit inhibitor reverzne transkriptaze, bi moral biti manj kot 10% stopnje, dosežene v neinhibirani okužbi. Šteli smo, da je spojina aktivna, če je bil njen IC₉₀ manj kot 20 μΜ.

Za teste protivirusne učinkovitosti smo vse manipulacije na mikrotitrskih ploščicah, ki so sledile začetnemu dodatku 2X koncentrirane raztopine spojine v eni vrsti vdolbinic, opravili z uporabo Perkin Elmer/Cetus ProPette.

-131131

Vezava proteina in mutantna rezistenca

Da bi ugotovili potencial klinične učinkovitosti spojin NNRTI, smo preučili učinek proteinov plazme na protivirusni učinek in merjenja protivurusnega učinka proti divjemu tipu in mutantnim variantam HlV-a, ki nosijo aminokislinske spremembe na znanem vezavnem mestu za NNRTI-je. Racionala za to testno strategijo je dvojna:

1. Veliko zdravil je močno vezanih na proteine plazme. Čeprav je vezavna afiniteta za večino zdravil za glavne komponente človeške plazme, in sicer človeški serum albumin (HSA - Human Serum Albumin) ali alfa-1 -kislinski glikoprotein (AAG - alpha-1-acid glycoprotein) nizka, so te glavne komponente prisotne v visoki koncentraciji v krvi. Samo prosto ali nevezano zdravilo lahko predre membrano okužene celice, da pride v stik s tarčnim mestom (t.j. HIV-1 reverzna transkriptaza, HIV-1 RT). Zato učinek dodane HSA+AAG na protivirusni učinek v tkivni kulturi pobliže odraža učinek dane spojine v kliničnem okolju. Koncentracija spojine, zahtevane za 90-odstotno inhibicijo virusne replikacije, kot smo jo izmerili z občutljivo metodo odkrivanja virusne RNA, je označen IC90. -kratno povečanje v navideznem IC90 za testne spojine v prisotnosti ali dodanih nivojev HSA in AAG, ki odraža in vivo koncentracije (45 mg/ml HSA, 1 mg/ml AAG), smo potem izračunali. Nižji ko je porast, bolj bo spojina razpoložljiva za interakcijo s tarčnim mestom.

2. Kombinacija visoke stopnje virusne replikacije pri okuženem posamezniku in slaba predanost virusne RT ima za rezultat produkcijo kvazi-vrst ali mešanic HIV vrst pri okuženem posamezniku. Te vrste bodo vključevale večino vrst divjega tipa, vendar tudi mutantne variante HlV-a in delež danega mutanta bo odražal njegovo relativno primernost in stopnjo replikacije. Ker mutantne variante, vključno mutanti s spremembami v aminokislinskem zaporedju virusne RT rade že predobstajajo v kvazi vrstah okuženega posameznika, bo splošna opazovana učinkovitost v kliničnem okolju odražala sposobnost zdravila za inhibiranje ne le divjega tipa HIV-1, ampak tudi mutantnih variant. Tako smo, v znanem genetskem ozadju, konstruirali mutantne variante HIV-1, ki nosijo aminokislinske substitucije na položajih, ki naj bi bili vključeni v vezavo NNRTI, in smo izmerili sposobnost testnih spojin za inhibiranje replikacije teh mutantnih virusov. Koncentracija spojine, zahtevane za 90-odstotno inhibicijo virusne

-132132 replikacije, kot smo jo izmerili z občutljivo metodo odkrivanja virusne RNA, je označen IC90. Želeno je, da imamo spojino, ki kaže močno aktivnost proti različnim mutantom.

Odmerjanje in formulacija

Protivirusne spojine po tem izumu lahko dajemo kot zdravljenje za virusne okužbe po katerikoli poti, ki vzpostavi stik aktivnega sredstva z mestom delovanja sredstva, t.j. virusne reverzne transkriptaze v telesu sesalca. Lahko jih dajemo po katerikoli razpoložljivi konvencionalni poti, ki se uporablja v povezavi z zdravili, bodisi kot individualna terapevtska sredstva bodisi v kombinaciji terapevtskih sredstev. Lahko jih dajemo same, vendar jih dajemo prednostno s farmacevtskim nosilcem, ki ga izberemo na osnovi izbrane poti dajanja in standardne farmacevtske prakse.

Dani odmerek se bo seveda spreminjal v odvisnosti od znanih dejavnikov, kot so farmakodinamične značilnosti določenega sredstva in njegov način in pot dajanja; od starosti, zdravja in teže prejemnika; narave in obsega simptomov; vrste hkratnega zdravljenja; pogostosti zdravljenja; in od želenega učinka. Dnevni odmerek aktivne sestavine naj bi znašal nekje od 0,001 do 1000 miligramov na kilogram telesne teže, pri čemer je prednostni odmerek okrog 0,1 do okrog 30 mg/kg.

Dozirne oblike, ustrezne za dajanje, vsebujejo od okoli 1 mg do okoli 100 mg aktivne sestavine na enoto. V teh farmacevtskih sestavkih bo aktivna sestavina običajno prisotna v količini okrog 0,5-95 mas. %, glede na celotno maso sestavka. Aktivno sestavino lahko dajemo peroralno v trdnih dozirnih oblikah, kot so kapsule, tablete in praški ali v tekočih dozirnih oblikah, kot so eliksirji, sirupi in suspenzije. Lahko jo dajemo tudi parenteralno v sterilnih tekočih dozirnih oblikah.

Želatinaste kapsule vsebujejo aktivno sestavino in praškaste nosilce, kot so laktoza, škrob, derivati celuloze, magnezijev stearat, stearinska kislina in podobno. Podobna razredčila lahko uporabljamo za izdelavo komprimiranih tablet. Tablete in kapsule lahko izdelujemo kot produkte z zakasnjenim sproščanjem, ki omogočajo kontinuirano sproščanje zdravila v nekaj urah. Komprimirane tablete so lahko prevlečene s sladkorjem ali filmom, ki prikrije neprijeten okus in ščiti tableto pred atmosfero, ali imajo gastrorezistenten ovoj za selektivni razkroj v gastrointestinalnem traktu. Tekoče dozirne

-133133 oblike za peroralno dajanje lahko vsebujejo barvilo in aromo, da jih pacient lažje sprejme.

Na splošno so voda, ustrezno olje, fiziološka raztopina, vodna dekstroza (glukoza) in sorodne sladkorne raztopine in glikoli, kot so propilen glikol ali polietilen glikoli ustrezni nosilci za parenteralne raztopine. Raztopine za parenteralno dajanje prednostno vsebujejo vodotopno sol aktivne snovi, ustrezna stabilizirajoča sredstva in po potrebi pufrske snovi. Antioksidanti, kot so natrijev bisulfit, natrijev sulfit ali askorbinska kislina, bodisi sami ali kombinirani, so primerna stabilizirajoča sredstva. Uporabljajo se tudi citronska kislina in njene soli ter natrijev EDTA. Poleg tega lahko parenteralne raztopine vsebujejo konzervanse, kot so benzalkonijev klorid, metil- ali propilparaben in klorobutanol. Primerni farmacevtski nosilci so opisani v Remington's Pharmaceutical Sciences, supra, ki je standardno referenčno besedilo s tega področja.

Uporabne farmacevtske dozirne oblike za dajanje spojin po izumu lahko orišemo takole:

Kapsule

Kapsulsko formulacijo po izumu lahko pripravimo tako, da napolnimo standardne dvodelne trde želatinaste kapsule s po 100 mg praškaste aktivne sestavine, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze in 6 mg magnezijevega stearata.

Mehke želatinaste kapsule

Formulacijo mehke želatinaste kapsule po izumu lahko pripravimo takole. Mešanico aktivne sestavine v prebavljivem olju, kot je sojino olje, bombaževo olje ali oljčno olje lahko pripravimo in vbrizgamo s pomočjo črpalke s pozitivnim zamikom v želatino, da se oblikujejo mehke želatinaste kapsule, ki vsebujejo 100 mg aktivne sestavine. Kapsule je treba potem oprati in posušiti.

Tablete

Formulacijo tablete po izumu lahko pripravimo po običajnih postopkih, tako da je dozirna enota 100 mg aktivne sestavine, 0,2 mg koloidnega silicijevega dioksida, 5 miligramov magnezijevega stearata, 275 mg mikrokristalinske celuloze, 11 mg škroba in

-134134

98,8 mg laktoze. Uporabimo lahko ustrezne obloge, da izboljšamo okus ali zakasnimo absorbcijo.

Suspenzija

Vodno suspenzijsko formulacijo lahko pripravimo za peroralno dajanje, tako da vsakih 5 ml vsebuje 25 mg dobro porazdeljene aktivne sestavine, 200 mg natrijeve karboksimetil celuloze, 5 mg natrijevega benzoata, 1,0 g sorbitolove raztopine, U.S.P. in 0,025 mg vanilija.

Injekcijska

Parenteralno formulacijo, primerno za dajanje z injekcijo, lahko pripravimo z mešanjem

1,5 mas. % aktivne sestavine v 10 vol. % pripilen glikola in vode. Raztopino steriliziramo z običajno uporabljenimi tehnikami.

Kombinirano dajanje terapevtskih sredstev

Ta izum opisuje postopek za zdravljenje okužbe s HlV-om, ki obsega dajanje, v kombinaciji, terapevtsko učinkovite količine naslednjega gostitelju, ki potrebuje zdravljenje:

(a) spojine s formulo (I); in (b) vsaj ene spojine, ki jo izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV in inhibitorji proteaze virusa HIV v eni ali več sterilnih posodah.

Vsako komponento terapevtskega sredstva te kombinirane metode (se pravi komponenta (a) in (b), kot opisano zgoraj) lahko dajemo neodvisno v katerikoli ločeni dozirni obliki, kot so bile opisane zgoraj, in jih lahko dajemo na različne načine, kot je bilo opisano zgoraj. V naslednjem opisu je treba razumeti, da komponenta (b) predstavlja enega ali več sredstev, kot so bila opisana zgoraj. Vsako posamezno terapevtsko sredstvo, ki vsebuje komponento (b), lahko dajemo tudi neodvisno v katerikoli ločeni dozirni obliki, kot so bile opisane zgoraj, in ga lahko dajemo na različne načine, kot je bilo opisano zgoraj.

Komponente (a) in katerokoli sredstvo ali več sredstev, ki vsebujejo komponento (b) kombinirane metode po izumu, lahko formuliramo skupaj v eni sami dozirni enoti (se

-135135 pravi jih skombiniramo v eni kapsuli, tableti, prašku ali tekočini, itd.) kot kombiniran produkt. Kadar componenti (a) in (b) nista formulirani skupaj v eni sami dozirni enoti, lahko komponento (a) dajemo hkrati s komponento (b) ali v kakršnem koli zaporedju; na primer komponento (a) po izumu lahko damo najprej, potem pa sledi komponenta (b), lahko pa ju damo tudi obratno. Če vsebuje komponenta (b) več kot eno sredstvo, npr. en inhibitor RT in en inhibitor proteaze, lahko ta sredstva dajemo skupaj ali v kakršnemkoli zaporedju. Kadar ju ne dajemo hkrati, je zaželeno, da dajanje komponente (a) in (b) ni več kot eno uro narazen. Prednostno je pot dajanja komponente (a) in (b) peroralna. Izrazi peroralno sredstvo, peroralni inhibitor, peroralna spojina ali podobno, kot se tukaj uporabljajo, označujejo spojine, ki jih lahko dajemo peroralno. Čeprav je prednostno, da dajemo komponento (a) in komponento (b) po isti poti (se pravi npr. obe peroralno) ali v isti dozirni obliki, ju lahko, če želimo, dajemo po različnih poteh ali dozirnih oblikah (npr. eno komponento kombinirane metode lahko dajemo peroralno in drugo komponento lahko dajemo intravenozno).

Kot usposobljen zdravnik ve, se lahko odmerek kombinirane terapije po izumu spreminja v odvisnosti od različnih dejavnikov, kot so farmakodinamične značilnosti določenega sredstva in njegov način in pot dajanja, starosti, zdravja in teže prejemnika, narave in obsega simptomov, vrste sočasnega zdravljenja, pogostosti zdravljenja in želenega učinka, kot je opisano zgoraj.

Primeren odmerek komponent (a) in (b) kombinirane metode po izumu bo z lahkoto določil usposobljen zdravnik na osnovi tega opisa. Kot splošna smernica: tipični dnevni odmerek lahko znaša okoli 100 miligramov do okoli 1,5 grama vsake komponente. Če komponenta (b) predstavlja več kot eno spojino, potem je lahko tipični dnevni odmerek okoli 100 miligramov do okoli 1,5 grama vsakega sredstva komponente (b). Na splošno velja, da lahko takrat, ko spojine komponente (a) in komponente (b) dajemo v kombinaciji, količino odmerka vsake komponente zmanjšamo za okoli 70-80% glede na običajni odmerek komponente, kadar jo dajemo damo kot samostojno sredstvo za zdravljenje okužbe s HlV-om, zaradi sinergijskega učinka kombinacije.

Kombinirani produkti po izumu morajo biti formulirani tako, da je kljub temu, da so aktivne sestavine kombinirane v eni sami dozirni enoti, fizični stik med aktivnimi

-136136 sestavinami majhen. Da bi zmanjšali stik, npr., kjer dajemo produkt peroralno, lahko eno aktivno sestavino prevlečemo z gastrorezistentno oblogo. Z gastrorezistentno oblogo na eni od aktivnih sestavin lahko ne samo zmanjšamo stik med kombiniranim aktivnimi sestavinami, ampak lahko tudi nadziramo sproščanje ene od teh komponent v gastrointestinalnem traktu, tako da se ena od teh komponent ne sprosti v želodcu, ampak šele v črevesju. Po drugi izvedbi tega izuma, kjer je želeno peroralno dajanje, je opisan kombiniran produkt, pri čemer je ena od aktivnih sestavin prevlečena z materialom za zakasnjeno sproščanje, ki izvaja zakasnjeno sproščanje po celotnem gastrointestinalnem traktu in tudi služi za zmanjšanje fizičnega stika med kombiniranimi aktivnimi sestavinami. Nadalje je lahko komponenta z zakasnjenim sproščanjem dodatno preslojena z gastrorezistentno oblogo, tako da pride do sproščanja te komponente šele v črevesju. In še en pristop bi vključeval formulacijo kombiniranega produkta, v katerem je ena komponenta prevlečena s polimerom za zakasnjeno sproščanje in/ali sproščanje v črevesju, druga komponenta pa je tudi prevlečena s polimerom, kot je nizkovizkozna hidroksipropil metilceluloza ali drugi ustrezni materiali, ki so v stroki znani, da bi nadalje ločili aktivne komponente. Obloga iz polimera tvori dodano oviro za interakcijo z drugo komponento. V vsaki formulaciji, v kateri je stik preprečen med komponentami (a) in (b) prek sloja ali kakega drugega materiala, lahko stik preprečimo tudi med posameznimi sredstvi komponente (b).

Dozirne oblike kombiniranih produktov po izumu, kjer je ena aktivna sestavina prevlečena z gastrorezistentno oblogo, je lahko v obliki tablet, tako da sta komponenta z gastrorezistentno oblogo in druga aktivna sestavina zmešani in potem komprimirani v tableto, ali tako, da je komponenta z gastrorezistentno oblogo komprimirana v enem sloju tablete, druga aktivna sestavina pa je komprimirana v drug dodaten sloj. Po želji lahko, da bi dodatno ločili dva sloja, vstavimo eno ali več slojev placeba, tako da se sloj placeba nahaja med sloji aktivnih sestavin. Poleg tega so lahko dozirne oblike po izumu v obliki kapsul, pri čemer je ena aktivna sestavina komprimirana v tableto ali v obliko več mikrotablet, delcev, granul ali pelet, ki so potem prevlečene z gastrorezistentno oblogo. Take z gastrorezistentno oblogo prevlečene mikrotablete, delci, granule ali pelete lahko potem vstavimo v kapsulo ali komprimiramo v kapsulo skupaj z granulacijo druge aktivne sestavine.

-137137

Ti in drugi načini zmanjšanja stika med komponentami kombiniranih produktov po izumu, bodisi da jih dajemo v eni sami dozirni obliki bodisi v ločenih oblikah, a hkrati oz. skupaj na isti način, bodo strokovnjakom jasni na osnovi tega opisa.

Farmacevtski komplet, ki je koristen za zdravljenje okužb s HlV-om, ki vsebuje terapevtsko učinkovito količino farmacevtskega sestavka, ki vsebuje spojino komponente (a) in eno ali več spojin komponente (b), v eni ali več sterilnih posodah, je tudi v obsegu tega izuma. Steriliziranje posode lahko opravimo z običajnimi postopki sterilizacije, ki so strokovnjakom znani. Komponenta (a) in komponenta (b) sta lahko v isti sterilni posodi ali v ločenih sterilnih posodah. Sterilne posode materialov lahko vsebujejo ločene posode ali eno ali več večdelnih posod, kot želeno. Komponenta (a) in komponenta (b) sta lahko ločeni ali fizično kombinirani v eni dozirni obliki ali enoti, kot je opisano zgoraj. Tak komplet lahko nadalje, če želimo, vključuje eno ali več običajnih komponent farmacevtskega kompleta, kot je npr. en ali več farmacevtsko sprejemljivih nosilcev, dodatne viale za mešanje komponent, itd., kot bo strokovnjakom jasno. V kompletu so lahko vključena tudi navodila, bodisi kot vložena navodila bodisi kot etikete, ki navajajo količine komponent za dajanje, smernice za dajanje in/ali smernice za mešanje komponent.

Strokovnjak s področja bo znal ceniti številne modifikacije in variante tega izuma v luči gornjih razlag. Zato se razume, da je mogoče v obsegu priloženih zahtevkov izum izvajati drugače, kot je specifično opisano tukaj.

Claims

1. Spojina s formulo (I):

ali stereoizomerna oblika ali mešanica stereoizomernih oblik ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, kjer:

A je obroč, ki ga izberemo med:

P je O ali S;

R^b pri vsakem pojavljanju izberemo neodvisno med H, F, Cl, Br, J, CN, Cm alkilom, Cm alkenilom, Cm alkinilom, Cm alkil-O- ali C1-4 alkil-ΝΗ-, NH₂;

VVjeNali CR³;

X je N ali CR^3a;

Yje N ali CR^3b;

-139139

Z je N ali CR^3c;

pod pogojem, da če sta dva od W, X, Y in Z N, potem preostali niso N;

R³ izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, Ci-4alkoksi, OCF3, CF3, F, CI, Br, J, -(CH2)tNR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -(CH2)tNHC(O)R⁷, -(CH2)_tNHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -S-CMalkil, -S^C^alkil, -S(O)2CMalkil, -SO₂NR⁵R^5a in 5-6-členskega heteroaromatskega obroča, ki vsebuje 1-4 heteroatome, kijih izberemo iz skupine O, N in S;

R^3a izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, Ci.4alkoksi, OCF3, CF3, F, CI, Br, J, -(CH2)tNR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -(CH2)tNHC(O)R⁷, -(CH2)_tNHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -S-Ci.4alkil, -S(O)Ci.₄alkil, -S(O)₂CMalkil, -SO₂NR⁵R^5a in 5-6-členskega heteroaromatskega obroča, ki vsebuje 1-4 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S;

alternativno lahko R³ in R^3a skupaj tvorita -OCH₂O-,

R^3b izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, Ci.4alkoksi, OCF3, F, CI, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹° in -SO2NR⁵R^5a;

alternativno lahko R^3a in R^3b skupaj tvorita -OCH₂O-;

-140140

R^3c izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, CMalkoksi, OCF3, F, Cl, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO₂NR⁵R^5a;

alternativno lahko R^3b in R^3c skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3d pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, CMalkoksi, OCF3, F, Cl, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R^W in -SO₂NR⁵R^5a;

R^3e pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, C1.4alkoksi, OCF3, F, Cl, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

R^3f pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, Ci_4 alkil, CN, -OH, -O-R¹¹, OCF3, -O(CO)-R¹³, -OS(O)2CMalkil, -NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR¹²R^12a;

R⁴ izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, C-m alkil, substituiran z 0-2 R^3e, C₃.₁₀ karbocikel, substituiran z 0-2 R^3e, fenil, substituiran z 0-5 R³® in 5-10-členskega heterocikličnega sistema, ki vsebuje 1-3 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R³®;

R⁵ in R^5a neodvisno izberemo iz skupin H in Ci_₄ alkil;

R⁶ izberemo iz skupine H, OH, C_M alkil, Ci_₄ alkoksi in NR⁵R^5a;

R⁷ izberemo iz skupine H, C_v3 alkil in C1-3 alkoksi;

R⁸ izberemo iz skupine H, (Cm₆ alkil)karbonil, Ci.₆ alkoksi, (Cm alkoksi)karbonil, C₆-io ariloksi, (C₆-io aril)oksikarbonil, (C₆_₁₀ aril)metilkarbonil, (Cm₄ alkil)karboniloksi(Ci_₄

-141141 alkoksi)karbonil, C₆-io arilkarboniloksi(C_M alkoksi)karbonil, Cm alkilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, fenil (C1.4 alkoksi)karbonil in NR⁵R^5a(Cv₅ alkil)karbonil;

R⁹ izberemo iz skupine H, Cm alkil, alkenil, Cm alkinil, (Cm alkil)karbonil, C1-6 alkoksi, (Cm alkoksi)karbonil, Ce-ιο ariloksi, (Ce-ιο aril)oksikarbonil, (C6-io ari!)metilkarbonil, (Cm alkil)karboniloksi(CM4 alkoksi)karbonil, C6-io arilkarboniloksi(CM alkoksi)karbonil, Cm alkilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, fenil (Cm alkoksi)karbonil in NR⁵R^5a(C1.₆ alkil)karbonil;

R¹⁰ izberemo iz skupin Cm alkil in fenil;

R¹¹ izberemo med Ci.6 alkilom, Cm haloalkilom, Cm alkilom, substituiranim s C3-6 cikloalkilom, substituiranim z 0-2 R^3e, C2-6 alkenilom, C₂.₆ alkinilom, C₃.₆ karbociklom, substituiranim z 0-2 R^3e;

R¹² in R^12a izberemo neodvisno med H, Cm alkilom, Cm alkilom, substituiranim s C3.6 cikloalkilom, substituiranim z 0-2 R^3e in C3.₆ karbociklom, substituiranim z 0-2 R^3e;

R¹³ izberemo iz skupine H, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi, C2.6 alkenil, C2-6 alkinil, -O-C2.6 alkenil, -O-C2.6 alkinil, NR¹²R^12a, C3.₆karbocikel in -O-C₃_₆karbocikel; in t izberemo med 0 in 1.

2. Spojina po zahtevku 1 ali njene farmacevtsko sprejemljive oblike soli, pri čemer:

R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-3 R^3f, Cm alkil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-5 alkenil, substituiran z 0-2 R⁴, C2.5 alkinil, substituiran z 0-1 R⁴, C3_6 cikloalkil, substituiran z 0-2 R^3d in fenil, substituiran z 0-2 R^3d in 3-6-členskega heterocikličnega sistema, ki vsebuje 1-3 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R^3d, pri čemer heterociklični sistem izberemo izmed 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furaniia,

-142142

3-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 2-oksazolila, 2-tiazolila, 4-izoksazolila, 2-imidazolila, pirazolila, triazolila, 1,3-dioksolanila in 1,3-dioksanila;

R³ in R^3a pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, C1.4 alkil, OH, C1-4 alkoksi, F, Cl, Br, J, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, in 5-6členskega heteroaromatskega obroča, ki vsebuje 1-4 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S;

alternativno R³ in R^3a skupaj tvorita -OCH₂O-;

alternativno R^3a in R^3b skupaj tvorita -OCH₂O-;

R⁴ izberemo iz skupine H, Cl, F, Cm alkil, substituiran z 0-2 R³®, C3.6 karbocikel, substituiran z 0-2 R^3e, fenil, substituiran z 0-5 R^3e in 5-6-členskega heterocikličnega sistema, ki vsebuje 1-3 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R^3e;

R⁵ in R^5a neodvisno izberemo iz skupine H, CH₃ in C₂H₅;

3. Spojina po zahtevkih 1-2, pri čemer:

P je O;

Obroč A je:

-143143

NH₂;

R^c izberemo med H in metilom;

VVjeCR³;

XjeCR^3a;

Yje CR^3b;

Z je CR^3c;

R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-3 R^3f, C1-3 alkil, substituiran z 0-2 R⁴, C2_3 alkenil, substituiran z 0-2 R⁴, C2_₃ alkinil, substituiran z 0-1 R⁴ in C₃-₆ cikloalkil, substituiran z 0-2 R^3d;

R³, R^3a, R^3b in R^3c pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, Ci-3 alkil, OH, Ci.3 alkoksi, F, Cl, Br, J, NR⁵R^5a, NO2, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ in NHC(O)NR⁵R^5a;

alternativno R³ in R^3a skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3e pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, Cm alkoksi, OCF3, F, Cl, -NR⁵R^5a, -C(O)R⁶ in -SO2NR⁵R^5a;

R^3f pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, Cm alkil, CN, -OH, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹ in -NR¹²R^12a;

-144144

R⁴ izberemo iz skupine H, Cl, F, C_V4 alkil, substituiran z 0-1 R^3e, C3-5 karbocikel, substituiran z 0-2 R³®, fenil, substituiran z 0-2 R^3e in 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-1 R^3e, pri čemer heterociklični sistem izberemo med 2-piridilom, 3-piridilom, 4-piridilom, 2furanilom, 3-furanilom, 2-tienilom, 3-tienilom, 2-oksazolilom, 2-tiazolilom, 4izoksazolilom, 2-imidazolilom, pirazolilom, triazolilom, 1,3-dioksolanilom in

1,3-dioksanilom;

R⁵ in R^5a neodvisno izberemo iz skupine H, CH3 in C2H5;

R⁷ izberemo iz skupine CH₃, C₂H₅, OCH₃ in OC₂Hs;

R⁸jeH;

R⁹ je H, metil, etil, propil in i-propil;

R¹¹ izberemo med metilom, etilom, propilom, i-propilom, butilom, i-butilom, t-butilom in C3_6 karbociklom, substituiranim z 0-2 R³®, pri čemer C3-₆ karbocikel izberemo med ciklopropilom, ciklobutilom, ciklopentilom, cikloheksilom in fenilom; in

R¹² in R^12a neodvisno izberemo med H, metilom, etilom, propilom, i-propilom, butilom, i-butilom, t-butilom in C3.6 karbociklom, substituiranim z 0-2 R^3e, pri čemer C3.₆karbocikel izberemo med ciklopropilom, ciklobutilom, ciklopentilom, cikloheksilom in fenilom.

4. Spojina po zahtevkih 1-3 ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, pri čemer:

R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-3 R^3f, C-|.3 alkil, substituiran z 1 R⁴, C2.₃alkenil, substituiran z 1 R⁴, C₂.₃ alkinil, substituiran z 1 R⁴;

-145145

R³, R^3a, R^3b in R³⁰ pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, C1.3 alkil, OH, C1.3 alkoksi, F, CI, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ in NHC(O)NR⁵R^5a;

alternativno R³ in R^3a skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3e pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine CH₃, -OH, OCH₃, OCF₃, F, CI in -NR⁵R^5a;

R^3f pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, CI, Br, J, Cv4 alkil, -OH, CN, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³ in -NR¹²R^12a, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹ in -OS(O)₂metil;

R⁴ izberemo iz skupine H, CI, F, CH₃, CH₂CH₃, ciklopropil, substituiran z 0-1 R^3e, 1-metil-ciklopropil, substituiran z 0-1 R^3e, ciklobutil, substituiran z 0-1 R^3e, fenil, substituiran z 0-2 R^3e in 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-1 R^3e, pri čemer heterociklični sistem izberemo iz skupine 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-imidazolil, pirazolil, triazolil,

1,3-dioksolanil in 1,3-dioksanil;

R⁵ in R^5a neodvisno izberemo iz skupine H, CH₃ in C₂H₅;

R⁷ izberemo iz skupine CH₃, C₂H₅, OCH₃ in OC₂H₅; in

R⁹ izberemo med H in metilom.

5. Spojina po zahtevkih 1-4 ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, pri čemer:

R² izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-2 R^3f, metil, substituiran z 0-2 R⁴, etil, substituiran z 0-2 R⁴, propil, substituiran z 0-2 R⁴; etenil, substituiran z 0-2 R⁴, 1-propenil, substituiran 2 0-2 R⁴, 2-propenil, substituiran z 0-2 R⁴, etinil, substituiran z 0-2 R⁴, 1-propinil, substituiran z 0-2 R⁴, 2-propinil, substituiran z 0-2 R⁴ in ciklopropil, substituiran z 0-1 R^3d;

-146146

R⁴ izberemo iz skupine H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, ciklopropil, substituiran z 0-1 R³®, 1-metil-ciklopropil, substituiran z 0-1 R^3e, ciklobutil, substituiran z 0-1 R³®, fenil, substituiran z 0-2 R³® in 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-1 R^3e, pri čemer heterociklični sistem izberemo iz skupine 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-imidazolil, pirazolil, triazolil,

1,3-dioksoianil in 1,3-dioksanil;

R⁵ in R^5a neodvisno izberemo iz skupine H, CH₃ in C₂H₅;

R⁷ izberemo iz skupine CH₃, C₂H₅, OCH₃ in OC2H5;

R⁸ je H.

6. Spojina po zahtevkih 1-5 ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, pri čemer:

R³, R^3b in R^3c so H;

R^3eje CH₃;

-147147

R^3f pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, Cu alkil, CN, -OH, -O-R¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)2R¹¹ in -NR¹²R^12a;

R⁴ izberemo iz skupine H, ciklopropil, substituiran z 0-1 R^3e in 5-6-členskega heterocikličnega sistema z 1-3 heteroatomi, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-1 R^3e, pri čemer heterociklični sistem izberemo iz skupine 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-imidazolil, pirazolil, triazolil, 1,3-dioksolanil in 1,3-dioksanil;

R¹² in R^12a neodvisno izberemo med H, metilom, etilom, propilom in i-propilom ter C3.6 karbociklom, substituiranim z 0-2 R^3e, pri čemer C3-6 karbocikel izberemo med ciklopropilom.

7. Spojina po zahtevkih 1-6 ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, pri čemer je spojina s formulo (le):

(le) .

8. Spojina po zahtevku 1 ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, pri čemer spojino s formulo (I) izberemo med:

5-(2-ciklopropiletinil)-7-fluoro-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[Z)]-1,7-naftirid in-1 (2/7)on;

7-fluoro-5-propil-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[bj -1,7-naftiridin-1 (2/7)-on;

5-butil-7-fluoro-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[d]-1,7-naftiridin-1(2/7)-on;

-148148

7-fluoro-5-(4-fluorofenilmetil)-5-(trifluorometil)-5_I10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2/-/)on;

7-fluoro-5-(izopropil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid i n-1 (2/7)-on;

7-fluoro-5-(3-piridilmetil)-5-(trifluorometil)-5_I10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2/-/)-on;

7-fluoro-5-(4-piridilmetil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2/f)-on;

7-fluoro-5-(3-propinil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2/-/)-on;

7-fluoro-5-(2-piridiletinil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2/7)-on;

7-fluoro-5-(2-(2-piridil)etil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[0]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

3-kloro-7-fluoro-5-propil-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

7-fluoro-5-(3-propenil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2/7)-on;

5-(2-ciklopropileti l)-7-f luoro-5-(trif luorometil)-5,10-dihidrobenzo[Z?]-1,7-nafti rid in-1 (2/7)on;

7-fluoro-5-(etinil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2/7)-on;

7-fluoro-5-(2-etoksietil)-5-(trifluorometil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-butil-7-kloro-5-trifluorometii-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(2-piridilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

-149149

7-kloro-5-(2-ciklopropiletil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

7-kloro-5-ciklopropiletinil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in-1 (2H)-on;

7-kloro-5-hidroksimetil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-3-metil-5-(2-piridilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)on;

7-kloro-5-(2-ciklopropileti l)-3-metil-5-trif I uorometi I-5,10-dihidrobenzo[b]-1, 7-nafti rid in1(2H)-on;

7-kloro-5-(n-propoksimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(i-propoksimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(2-metoksietil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(n-propilaminometil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)on;

-150150

7-kloro-5-(ciklobutilaminometil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-l (2H)on;

7-kloro-5-(/-butilaminometil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(/-propoksimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)-on;

7-ciano-5-(n-butil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(ciklopropilsulfanilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

7-kloro-5-(ciklopropansulfinilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

7-kloro-5-(t-butilsulfinilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(metilsulfanilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid i n-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(i-propilsulfanilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)on;

7-fluoro-5-(i-propilsulfanilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)on;

7-kloro-5-(t-butilsu Ifan ilmetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)on;

-151151

7-kloro-5-(ciklobutoksimetil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

5-(ciklobutoksimetil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-n aftirid in-1 (2H)on;

7-kloro-3-metil-5-(n-butil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

7-ciano-3-metil-5-(n-butil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in-1 (2H)-on;

3.7- dikloro-5-(n-butil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in-1 (2H)-on;

4.7- d ikloro-5-(n-butil)-5-trifl uorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(etoksietil)-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(n-butil)-5-metil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(i-propoksimetil)-5-metil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(n-butil)-5-ciano-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

-152152

7-kloro-5-(n-butil)-5-(hidroksimetil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

5-(n-butil)-5-(1,1-difluoroetil)-7-fluoro-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-kloro-5-(n-butil)-5-(1,1-difluoroetil)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

7-ciano-5-(n-butil)-5-(1,1 -d ifl uoroeti l)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

7-kloro-5-(etoksimetil)-5-(1,1 -d ifl uoroeti l)-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

5-(alil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

5-(2-metil-1-propenil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)on;

5-(1 -propinil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid i n-1 (2H)-on;

5-(cianometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in-1 (2H)-on;

5-(2-(etilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in-1 (2H)-on;

5-(2-(dimetilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H) on;

5-(2-(metilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)on;

5-(2-etoksietil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-n aftirid i n-1 (2H)-on;

-153153

5-(2-(i-propilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)on;

5-(2-(dietilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)on;

5-(i-butil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti ridin-1 (2H)-on;

5-(vinil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-n aftirid in-1 (2H)-on;

5-(imidazoliletil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(pirazoliletil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(1,2,4-triazoliletil)-7-f!uoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(i-propilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)on;

5-(2-(metiletilamino)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(2-(pirolidinil)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

-154154

5-(2-(metoksi)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

5-(i-propoksimetil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

5-(3-pentanilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo(b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(dimetoksimetil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftirid in-1 (2H)-on;

5-(ciklopropilmetilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin 1(2H)-on;

5-(alilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti ridin-1 (2H)-on;

5-((R)-sec-butilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiri d in1(2H)-on;

5-(dietoksimetil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

5-(butil)-7-fluoro-2-metil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)-on;

-155155

5-(i-propoksimetil)-7-fluoro-2-metil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(2-etoksietil)-7-fluoro-2-metil-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1(2H)on;

5-(ciklobutilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(dimetilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid i n-1 (2H)on;

5-(pirolidinilmetil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin-1 (2H)-on;

5-(ciklopropilaminometil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-naftiridin1(2H)-on;

5-(2-(dimetoksi)etil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-n afti ri d in-1 (2H)-on

5-(2-(dietoksi)etil)-7-f I uoro-5-trifl uorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in-1 (2H)-on;

5-(2-(1,3-dioksolanil)metil)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti rid in1(2H)-on; in

5-(2-(metoksi)etii)-7-fluoro-5-trifluorometil-5,10-dihidrobenzo[b]-1,7-nafti ridin-1(2H)-on.

-156156

9. Farmacevtski sestavek, ki vključuje farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po enem od zahtevkov 1-8 ali njeno farmacevtsko sprejemljivo obliko soli.

10. Uporaba terapevtsko učinkovite količine spojine po enem od zahtevkov 1-8 ali njene farmacevtsko sprejemljive oblike soli za izdelavo zdravila za zdravljenje oku be s HIVom pri gostitelju, ki tako zdravljenje potrebuje.

11. Uporaba, v kombinaciji, terapevtsko učinkovite količine

a) spojine po enem od zahtevkov 1 -8; in

b) vsaj ene spojine, ki jo izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV, inhibitorji proteaze virusa HIV, fuzijski inhibitorji in inhibitorji CCR-5 za izdelavo zdravila za zdravljenje oku be s HlV-om pri gostitelju, ki tako zdravljenje potrebuje.

12. Uporaba po zahtevku 11, pri čemer inhibitor reverzne transkriptaze izberemo iz skupine AZT, ddC, ddl, d4T, 3TC, delavirdine, efavirenz, nevirapine, Ro 18,893, trovirdine, MKC-442, ΗΒΥ 097, ΗΒΥ1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979, AG1549 (S1153), TMC-120, TMC-125, Calanolid A in PMPA, inhibitorje proteaze izberemo iz skupine saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, palinavir, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG1776, VX-175, MK-944 in VX-478, inhibitor CCR-5 izberemo med TAK-779 (Takeda), SC-351125 (SCH-C, Schering) in SCH-D (Schering) in fuzijski inhibitor izberemo med T-20 in T1249.

-157157

13. Uporaba po zahtevku 12, pri čemer inhibitor reverzne transkriptaze izberemo iz skupine AZT, efavirenz in eTC, inhibitor proteaze pa izberemo iz skupine saquinavir, ritonavir, nelfinavir in indinavir.

14. Uporaba po zahtevku 13, pri čemer je inhibitor reverzne transkriptaze AZT.

15. Uporaba po zahtevku 13, pri čemer je proteazni inhibitor indinavir.

16. Farmacevtski komplet, ki je koristen za zdravljenje okužb s HlV-om, ki vsebuje terapevtsko učinkovito količino:

(a) spojine po enem od zahtevkov 1- 8; in (b) vsaj ene od spojin, izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo inhibitorji reverzne transkriptaze virusa HIV in inhibitorji proteaze virusa HIV, v eni ali več sterilnih posodah.

17. Spojina po enem od zahtevkov 1- 8 za uporabo v terapiji.

18. Spojina s formulo (I):

(I) ali stereoizomerna oblika ali mešanica stereoizomernih oblik ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, kjer:

A je obroč, ki ga izberemo iz:

-158158

P je O ali S;

R^b je H, F, CI, Br, J, C1.4 alkil, C1.4 alkenil, C1.4 alkinil, C1.4 alkil-O- ali C1.4 alkil-NH-;

Wje N ali CR³;

X je N ali CR^3a;

YjeNali CR^3b;

Z je N ali CR^3c;

pod pogojem, da če sta dva od W, X, Y in Z N, potem preostali niso Nj

R¹ izberemo iz skupine Cv₃ alkil, substituiran z 0-7 halogenom in ciklopropilom;

R² izberemo iz skupine -R^2c, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH2CHR^2aR^2b, -O(CH2)₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -OCHR^2aC=C-R^2b, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b, -SCH2CHR^2aR^2b, -S(CH2)₂CHR^2aR^2b, -SCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -SCHR^2aC(R^2a)=(R^2b)2, -SCHR^2aC=C-R^2b, -NR^2aR^2c, -NHCHR^2aR^2b,

-NHCH₂CHR^2aR^2b, -NH(CH2)2CHR^2aR^2b, -NHCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -NHCHR^2aC(R^2a)=(R^2b)₂ in -NHCHR^2aC=C-R^2b;

R^2a izberemo iz skupine H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ in CH₂CH₂CH₃;

R^2b je H ali R^2c;

R^2c izberemo iz skupine metil, substituiran z 0-3 R^3f, Ci.6 alkil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-5 alkenil, substituiran z 0-2 R⁴, C2.s alkinil, substituiran z 0-1 R⁴, C₃_6 cikloalkil, substituiran z 0-2 R^3d, fenil, substituiran z 0-2 R^3d in 3-6-členskega heterocikličnega sistema, ki vsebuje 1-3 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R^3d;

-159159 alternativno skupine -NR^2aR^2c predstavlja 4-7-členski ciklični amin, pri čemer sta 0-1 atoma ogljika zamenjana z O ali NR⁵;

R³ izberemo iz skupine H, CV4 alkil, -OH, C1-4 alkoksi, OCF3, F, Gl, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -SO2NR⁵R^5a in 5-6-členskega heteroaromatskega obroča, ki vsebuje 1-4 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S;

R^3a izberemo iz skupine H, alkil, -OH, 0^4 alkoksi, OCF3, F, CI, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -SO2NR⁵R^5a in 5-6-členskega heteroaromatskega obroča, ki vsebuje 1-4 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S;

alternativno lahko R³ in R^3a skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3b izberemo iz skupine H, CM alkil, -OH, Ci-4alkoksi, OCF3) F, CI, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

alternativno lahko R^3a in R^3b skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3c izberemo iz skupine H, CV4 alkil, -OH, Ci-4alkoksi, OCF3, F, CI, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R^w in -SO2NR⁵R^5a;

alternativno lahko R^3b in R^3c skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3d pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, Cv4 alkil, -OH, Ci_4alkoksi, OCF3, F, CI, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

R^3e pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, CV4 alkil, -OH, Ci_4alkoksi, OCF3, F, CI, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

-160160

R^3f pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, C12 alkil, -OH, -O-R¹¹, -O-C3-10 karbocikel, substituiran z 0-2 R^3e, OCF3, -O(CO)-R¹³, -OS(O)2CMalkil, -NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³, -NHSO2R¹⁰ in -SO₂NR¹²R^12a;

R⁴ izberemo iz skupine H, F, Cl, Br, J, Cm alkil, substituiran z 0-2 R^3e, C3-10 karbocikel, substituiran z 0-2 R^3e, fenil, substituiran z 0-5 R³® in 5-10-členskega heterocikličnega sistema, ki vsebuje 1-3 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R³®;

R⁵ in R^5a neodvisno izberemo iz skupin H in Cm alkil;

R⁶ izberemo iz skupine H, OH, C_M alkil, Cm alkoksi in NR⁵R^5a;

R⁷ izberemo iz skupine H, C1.3 alkil in Cm alkoksi;

R⁸ izberemo iz skupine H, (Ci.₆ alkil)karbonil, Cm alkoksi, (Cm alkoksi)karbonil, C₆-io ariloksi, (C₆-io aril)oksikarbonil, (C6-10 aril)metilkarbonil, (Cm aIkil)karboniloksi(Ci_₄alkoksi)karbonil, C₆-io arilkarboniloksi(Ci-₄ alkoksi)karbonil, C^ alkilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, fenil (Ci-₄ alkoksi)karbonil in NR⁵R⁵³(Cm alkil)karbonil;

R⁹ izberemo izmed H, C1.4 alkil, Cm alkenil in Cm alkinil;

R¹⁰ izberemo iz skupine C1-4 alkil in fenil;

R¹¹ izberemo med Cm alkilom, Cm haloalkilom, Cm alkilom, substituiranim s Cm cikloalkilom, C₂_6 alkenilom, C₂.₆ alkinilom, C₃.₆ karbociklom, substituiranim z 0-2 R^3e;

R¹² in R^12a izberemo neodvisno med H, Cm alkilom in C₃_6 karbociklom, substituiranim z 0-2 R³®;

-161161 alternativno se lahko R¹² in R^12a združita, da tvorita 4-7-členski heterocikličen obroč; in

R¹³ izberemo iz skupine H, Ci_6 alkil, Ci_6 haloalkil, Cm alkoksi, C2-6 alkenil, C2.6 alkinil, -O-C2.6 alkenil, -O-C2_6 alkinil, NR¹²R^12a, C3-₆karbocikel in -0-C₃-₆karbocikel.

19. Spojina s formulo (I):

A je obroč, ki ga izberemo iz:

_Rb

P

P je O ali S;

R^b je H, F, Cl, Br, J, C_w alkil, Cm alkenil, Cm alkinil, Ci_₄ alkil-O- ali Cm₄ alkil-NH-;

W je N ali CR³;

X je N ali CR^3a;

YjeNaliCR^3b;

Z je N ali CR^3c;

-162162 pod pogojem, da če sta dva od W, X, Y in Z N, potem preostali niso N·

R¹ izberemo iz skupine Ci_₃ alkil, substituiran z 0-7 halogenom in ciklopropilom;

R² izberemo iz skupine -R^2c, -OR^2c, -OCHR^2aR^2b, -OCH2CHR^2aR^2b, -O(CH2)₂CHR^2aR^2b, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -OCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -OCHR^2aOC-R^2b, -SR^2c, -SCHR^2aR^2b, -SCH2CHR^2aR^2b, -S(CH2)₂CHR^2aR^2b, -SCHR^2aC(R^2a)=C(R^2b)2, -SCHR^2aC(R^2a)=(R^2b)2, -SCHR^2aOC-R^2b, -NR^2aR^2c, -NHCHR^2aR^2b,

R^2a izberemo iz skupine H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ in CH₂CH₂CH₃;

R^2b je H ali R^2c;

R^2c izberemo iz skupine Cm alkil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-s alkenil, substituiran z 0-2 R⁴, C2-5 alkinil, substituiran z 0-1 R⁴, C₃.₆ cikloalkil, substituiran z 0-2 R^3d, fenil, substituiran z 0-2 R^3d in 3-6-členskega heterocikličnega sistema, ki vsebuje 1-3 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R^3d;

alternativno skupine -NR^2aR^2c predstavlja 4-7-členski ciklični amin, pri čemer sta 0-1 atoma ogljika zamenjana z O ali NR⁵;

R³ izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, Cm alkoksi, OCF3, F, Cl, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -SO2NR⁵R^5a in 5-6-členskega heteroaromatskega obroča, ki vsebuje 1-4 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S;

R^3a izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, C^.A alkoksi, OCF3, F, Cl, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰, -SO2NR⁵R^5a in 5-6-členskega heteroaromatskega obroča, ki vsebuje 1-4 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S;

-163163 alternativno lahko R³ in R^3a skupaj tvorita -OCH2O-;

R^3b izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, CMalkoksi, OCF₃, F, CI, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

alternativno lahko R^3a in R^3b skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3c izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, CMalkoksi, OCF3, F, CI, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

alternativno lahko R^3b in R^3c skupaj tvorita -OCH₂O-;

R^3d pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, CMalkoksi, OCF3, F, CI, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

R^3e pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine H, Cm alkil, -OH, CMalkoksi, OCF3, F, CI, Br, J, -NR⁵R^5a, -NO2, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO2R¹⁰ in -SO2NR⁵R^5a;

R⁴ izberemo iz skupine H, R^3dF, CI, Br, J, Ci.6 alkil, substituiran z 0-2 R³®, C3-i₀karbocikel, substituiran z 0-2 R³®, fenil, substituiran z 0-5 R³® in 5-10-členskega heterocikličnega sistema, ki vsebuje 1-3 heteroatome, ki jih izberemo iz skupine O, N in S, substituiran z 0-2 R³®;

R⁵ in R^5a neodvisno izberemo iz skupin H in Cm alkil;

R⁶ izberemo iz skupine H, OH, Cm alkil, Cm alkoksi in NR⁵R^5a;

-164164

R⁷ izberemo iz skupine H, Cm alkil in Ci.₃ alkoksi;

R⁸ izberemo iz skupine H, (Cm alkil)karbonil, Cm alkoksi, (Cm alkoksikarbonil, C₆-io ariloksi, (C₆-io aril)oksikarbonil, (Ce-io aril)metilkarbonil, (Cm alkil)karboniloksi(Ci.₄alkoksi)karbonil, C6-10 arilkarboniloksi(CM alkoksikarbonil, Cm alkilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, fenil (Cm alkoksikarbonil in NR⁵R⁵³(Cm alkil)karbonil;

R⁹ izberemo iz skupine H, Cm alkil, Cm alkenil in Cm alkinil; in

R¹⁰ izberemo iz skupin Cm alkil in fenil.