DE60308368T3

DE60308368T3 - Camptothecine mit modifiziertem lactonring

Info

Publication number: DE60308368T3
Application number: DE60308368T
Authority: DE
Inventors: Mauro Via Pontina km 30 MARZI; Elena Marastoni; Sergio Penco; Claudio Via Pontina Km. 30 PISANO; Maria O. Via Pontina km 30 TINTI; Loredana Via Pontina km 30 VESCI; Franco Via Venezian ZUNINO; Domenico Via Pontina Km.30 400 VERGANI; Tamara Via Pontina Km. 30 400 DANELLI; Walter Via Pontina Km. 30 400 CABRI; Marco Via Pontina Km. 30 400 ALPEGIANI; Martin Gomez Via Pontina Km. 30 400 PATRICIO
Original assignee: Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura die Tumori; Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura die Tumori; Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-28
Publication date: 2010-09-16
Anticipated expiration: 2023-05-29
Also published as: EP1511752A2; DE60308368D1; AU2009236044B2; US20050154003A1; AU2009236044A8; TWI325866B; SI1719775T1; DK1511752T5; DE60308368T2; DK1719775T3; ES2312090T3; EP1511752B8; CA2706635A1; PT1511752E; JP2005531602A; DE60322754D1; WO2003101995A2; PT1719775E; CY1108793T1; EP1511752B1

Description

Die hier beschriebene Erfindung betrifft Verbindungen, die als Medikamente nützlich sind, insbesondere Derivate von Camptothecin mit strukturellen Modifizierungen des Lactonrings, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als wirksame Inhaltsstoffe, die Topoisomerase I inhibierende Wirkung besitzen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie als wirksame Inhaltsstoffe enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Camptothecin ist ein Alkaloid, das von Wall et al. (J. Am. Chem. Soc., 88, 3888–3890 (1966)) zum ersten Mal aus dem Baum Camptotheca acuminata, einer in China beheimateten Pflanze, die zu der Nyssaceae-Familie gehört, isoliert wurde. Das Molekül besteht aus einer pentazyklischen Struktur mit einem Lacton im E-Ring, was für die Zytotoxizität wesentlich ist.
Für eine Übersicht über Camptothecine und die Probleme, die ihre Verwendung als Medikamente betreffen, wie auch die Lösung einer Anzahl solcher Probleme, siehe das Europäische Patent EP 1044977 , welches im Namen der Anmelderin eingereicht wurde.
Im Hinblick auf das Problem des Lactonrings, welcher ein Teil des Moleküls ist, der für die Camptothecine wesentlich ist, damit sie ihre pharmakologische Wirkung ausüben können, ist ein Aspekt, der noch vollständig zu lösen ist, die Stabilität des Rings selbst, welcher wiederum für die Halbwertszeit des Medikaments verantwortlich ist.
Die Patenanmeldung WO 97/00876 , welche im Namen der Societé de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques eingereicht und am 09.01.1997 veröffentlicht wurde, beschreibt Camptothecine, in denen der Lactonring von seiner ursprünglichen ☐-Hydroxylactonstruktur in eine ☐-Hydroxylactonstruktur (Homocamptothecine) modifiziert worden ist, was den Lactonring von sechs auf sieben Glieder heraufbringt. Diese Verbindungen inhibieren die Topoisomerase-I-DNA-Relaxationswirkung und sind mit zytotoxischer Aktivität gegen mehrere Tumorlinien ausgestattet. Die U-Hydroxylactonstruktur wird als ein Lacton definiert, das die Gegenwart eines zusätzlichen Kohlenstoffatoms zwischen dem Karboxylkohlenstoffatom und dem Kohlenstoffatom in ☐ betrifft, welches die Hydroxylgruppe in der U-Hydroxylactonstruktur trägt. Um die Stabilität des Lactonrings zu erhöhen, haben die Erfinder Substituenten am zusätzlichen Kohlenstoffatom vorgeschlagen, und die Substitutenten, die angegeben wurden, sind Niederalkyle, zusammen mit niederem Alkoxy, Halogen oder Hydroxy. In der erwähnten Patentanmeldung wird kein Beweis einer verbesserten Stabilität des Lactonrings bereitgestellt. In einer darauf folgenden Patentanmeldung, WO 98/28304 , die am 02.07.1998 veröffentlicht wurde, beschreibt der gleiche Anmelder weitere Camptothecine mit einer U-Hydroxylactonstruktur, in denen die Hydroxygruppe mit Gruppen funktionalisiert worden ist, mit Gruppen, die in der Lage sind, sie in vivo zu restorieren, wodurch tatsächlich Pro-Medikamente der in der vorhergehenden Patentanmeldung beschriebenen Moleküle geliefert werden, und auf das Problem der schweren Nebenwirkungen von Produkten im vorliegenden Stand der Technik lösen. In diesem Fall wird ebenfalls kein experimenteller Beweis bereitgestellt, dass das technische Problem gelöst worden ist. In J. Med. Chem., 1998, Vol 41, No 27, 5410–5419, haben die gleichen Erfinder wie in den oben erwähnten Patentanmeldungen angegeben, dass das Lacton, das an Position 7 vorliegt, und dort beschrieben ist, ein Instrument zur Erhöhung der Stabilität des Lactonrings ist, und daher ein nützliches Modell zum Ausarbeiten weiterer Camptothecin-Derivate. Siehe ebenfalls Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, (1999) 2599–2602; Biochemistry, 1999, 38, 15556–15563; Cancer Research, 59, 2939–2943. Andere Modifikationen von Homocamptothecin an den A- und B-Ringen sind in WO/00/61146 , University of Pittsburgh et al., veröffentlicht am 19.10.2000, und in J. Med. Chem., 1999, 42, 3018–3022 beschrieben, hinsichtlich der so genannten „Homosilatecane”, welche starke, stabile Topoisomerase-I-Inhibitoren sind. Homocamptothecine mit weiteren Modifikationen sind beschrieben in J. Med. Chem., 2000, 43, 2285–2289, Anti-cancer Drug Design, (2001), 12, 9–19, wobei die Antikrebswirkung aufgrund der Fluoridierung des A-Rings erhöht wird. Siehe auch Anti-cancer Drug Design, (2001), 16, 27–36, hinsichtlich der Substitution durch Chlor an Position 12.
Das Problem der Wasserlöslichkeit der Homocamptothecine wird in US 6,291,676 University of Kentucky, veröffentlicht am 18.09.2001, durch verschiedene Substitutionen des (poly)Alkylamin-Typs an Position 7 addressiert.
Jedoch werden beim Entwurf neuer Medikamente zahlreiche Probleme physikochemischer Art angetroffen, wie die Stabilität des Moleküls im Plasma oder dessen Wasserlöslichkeit für Rezepturzwecke, und es gibt eine ständige Suche nach einem besseren therapeutischen Index.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist jetzt überraschend gefunden worden, dass substituierte 7-Oxim-Camptothecine mit einem modifizieren Lactonring mit einer wesentlichen Antikrebswirkung ausgestattet sind und im Plasma stabil sind. Diese Verbindungen haben einen besseren therapeutischen Index.
Die Ziele der Erfindung, die hier beschrieben wird, sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin:
R₁ eine -C(R₅)=N-O-R₄-Gruppe ist, in der R₄ Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C₁-C₅-Alkyl- oder C₁-C₅-Alkenylgruppe ist oder eine C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe oder eine gerade oder verzweigte (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-Alkylgruppe oder eine C₆-C₁₄-Arylgruppe oder eine gerade oder verzweigte (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₅)-Alkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe oder eine gerade oder verzweigte Heterocyclo-(C₁-C₅)-Alkylgruppe, wobei die heterocyclische Gruppe mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert mit einer (C₁-C₅ ₎-Alkylgruppe und/oder einem Atomsauerstoff und/oder Schwefel; wobei Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclische oder Heterocyclo-Alkylgruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Nitro und -NR₆R₇, wobei R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl sind, die -COOH-Gruppe oder eine der pharmazeutisch annehmbaren Ester sind oder die-CONR₈R₉-Gruppe, wobei R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gerades oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl sind; oder
R₄ ist ein (C₆-C₁₀)-Aroyl- oder (C₆-C₁₀)-Arylsulphonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geradem oder verzweigtem C₁-C₅-Alkyl, geradem oder verzweigtem C₁-C₅-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Nitro, -NR₁₀R₁₁, worin R₁₀ und R₁₁, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C₁-C₅-Alkyl sind; oder
R₄ ist ein Polyaminoalkylrest; oder
R₄ ist ein Glycosylrest;
R₅ ist Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C₁-C₅-Alkyl, gerades oder verzweigtes C₁-C₅-Alkenyl, C₉-C₁₀-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes (C₉-C₁₀)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-Alkyl, C₅-C₁₄-Aryl, gerades oder verzweigtes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₅)-Alkyl;
R₂ und R₃ die gleich oder verschieden sein können, sind Wasserstoff, Hydroxy, gerades oder verzweigtes C₁-C₅-Alkoxy;
n = 1 oder 2;
die N₁-Oxide, die racemischen Gemische, ihre individuellen Enantiomere, ihre individuellen Diastereoisomere, ihre Gemische und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit der Maßgabe, daß in Formel (I) R₁, R₂ und R₃ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können.
Die vorliegende Erfindung schließt die Verwendung von Verbindungen der oben erwähnten Formel (I) als wirksame Inhaltsstoffe für Medikamente, insbesondere für Medikamente ein, die als Topoisomerase-I-Inhibitor nützlich sind. Unter den therapeutischen Anwendungen, die aus der Topoisomerase-I-Hemmung hervorgehen, sollten die Behandlung von Tumoren und parasitärer oder viraler Infektionen erwähnt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel (I) als wirksame Inhaltsstoffe in einer Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Exzipienten enthalten.
Die vorliegende Erfindung schließt auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (II) und der Hauptzwischenprodukte ein.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter den Beispielen der geraden oder verzweigten C₁-C₅-Alkylgruppe verstanden, dass sie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und ihre möglichen Isomere wie beispielsweise Isopropyl, Isobutyl und ter-Butyl einschließen.
Beispiele der verzweigten oder geraden C₁-C₅-Alkenylgruppe sind Methyliden, Ethyliden, Vinyl, Allyl, Propargyl, Butylen und Pentylen, worin die Doppel-Kohlenstoffbindung in den zahlreichen möglichen Positionen des Alkylenrings angefunden werden kann, welcher ebenfalls im Zusammenhang mit den erlaubten Isomeren verzweigt sein kann.
Beispiele für die C₈-C₁₀-Cycloalkylgruppe sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl und polyzyklische Gruppen wie beispielsweise Adamantyl.
Beispiele für die gerade oder verzweigte (C₃-C₁₀)Cycloalkyl-(C₁-C₅)Alkylgruppe sind Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, 1-Cyclopropylethyl, 3-Cyclopropylpropyl, 2-Cyclopropylpropyl, 1-Cyclopropylpropyl, Cyclobutylmethyl, 2-Cyclobutylethyl, 1-Cyclobutylethyl, 3-Cyclobutylpropyl, 2-Cyclobutylpropyl, 1-Cyclobutylpropyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl. 1-Cyclohexylethyl, 3-Cyclohexylpropyl, 2-Cyclohexylpropyl, 1-Cyclohexylpropyl, 5-Cyclohexylpentyl, 3-Cyclohexylpentyl, 3-Methyl-2-cyclohexylbutyl, 1-Adamantylethyl, 2-Adamantylethyl, Adamantylmethyl.
Beispiele der geraden oder verzweigten (C₆-C₁₄)Aryl oder (C₆-C₁₄)Aryl-(C₁-C₅)Alkylgruppe sind Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Anthracenyl, Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Anthracenylpropyl, 1-Anthracenylpropyl, Naphthylmethyl, 2-Naphthylethyl, 1-Naphthylethyl, 3-Naphthylpropyl, 2-Naphthylpropyl, 1-Naphthylpropyl, Cyclohexylmethyl, 5-Phenylpentyl, 3-Phenylpentyl, 3-Methyl-2-phenylbutyl.
Beispiele der geraden oder verzweigten heterocyclischen oder heterocyclischen -(C₁-C₅)Alkylgruppe sind Thienyl, Chinoyl, Pyridyl, N-Methylpiperidinyl, 5-Tetrazolyl, 2-(4,5-Dihydroxazolyl), 1,2,4-Oxadiazolidin-3-yl-5-on, Purin und Pyrimidinbasen, z. B. Uracyl, gegebenenfalls substituiert wie in den allgemeinen oben angegebenen Definitionen.
Beispiele der (C₆-C₁₀)Aroylgruppen sind Benzoyl und Naphthoyl.
Beispiele der (C₆-C₁₀)Arylsuphonylgruppen sind Tosyl und Benzoylsulphonyl.
Unter Halogen wird Fluor, Chlor, Brom und Iod verstanden.
Beispiele der substituierten Gruppen sind Pentafluorphenyl, 4-Phenylbenzyl, 2,4-Difluorbenzyl, 4-Aminobutyl, 4-Hydroxybutyl, Dimehtylaminoethyl, p-Nitrobenzyol, p-Cyanobenzoyl.
Ein Beispiel für den Polyaminoalkylrest ist -(CH₂)_m-NR₁₂-(CH₂)_p-NR₁₃-(CH₂)_q-NH₂, worin m, p und q ganze Zahlen von einschließlich 2 bis 6 sind, und R₁₂ und R₁₃ gerade oder verzweigte (C₁-C₅)Alkylgruppen sind, z. B. 4-Aminobutyl-2-aminoethyl, 3-Amino-propyl-4-aminobutyl, 3-Aminopropyl-4-aminobutyl-3-aminopropyl.
Beispiele des Glycosylrests sind 6-D-Galactosyl und 6-D-Glucosyl.
Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Salze sind, und im Fall der Stickstoffatome basischer Art, Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, sowohl anorganische und organische, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, oder im Fall einer Säuregruppe wie Carboxyl, Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, wie beispielsweise Alkali und Erdalkali, Hydroxide, Ammoniumhydroxid und Amine, einschließlich heterocyclischer Amine.
Eine erste Gruppe bevorzugter Verbindungen umfasst die Formel (I)-Verbindungen, in denen der Lactonring 7- oder 8-gliedrig ist, insbesondere 7-gliedrig.
Im Zusammenhang der oben erwähnten zwei bevorzugten Gruppen sind bevorzugte Verbindungen der Formel (I), in denen R₄ verschieden von Wasserstoff ist und insbesondere ein gerades oder verzweigtes C₁-C₅-Alkyl oder C₁-C₅-Alkenyl oder C₈-C₁₀-Cycloalkyl, oder (C₃-C₁₀)Cycloalkyl-(C₁-₆)Alkylgruppe oder eine gerade oder verzweigte C₆-C₁₄-Aryl, oder (C₆-C₁₄)Aryl-(C₁-C₅)Alkylgruppe, oder eine gerade oder verzweigte heterocyclische oder Heterocyclo-(C₁-C₅)Alkylgruppe, wobei die heterocyclische Gruppe mindestens ein Heteroatom enthält, das aus einem Stickstoffsatom, das gegebenenfalls substituiert mit einer (C₁-C₅)Alkylgruppe, und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel ausgewählt ist, wobei das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Acryl, Aryl-Alkyl, Heterocyklus oder die heterocyclische Alkygruppen mit einem oder mehreren Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus: Halogen, Hydroxid, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Nitro, -NR₆R₇, worin R₆ und R₇, die gleich oder verschieden, gerade oder verzweigte (C₁-C₅)Alkyle sein können; die -COOH-Gruppe oder eine ihrer pharmazeutisch annehmbaren Ester; oder die -CONR₈R₉-Gruppe, worin R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes (C₁-C₅)Alkyl, gemäß den oben als Beispiele ausgeführten Definitionen sein können.
Eine erste Gruppe besonders bevorzugter Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel (I) mit einem 7-gliedrigen Lactonring und aus diesen, insbesondere:
R,S-7-Methoxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Ethoxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Isopropoxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(2-Methylbutoxy)iminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(1-t-Butoxy)iminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(4-Hydroxybutoxy)iminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Triphenylmethoxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Carboxymethoxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Aminoethoxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(N,N-Dimethylaminoethoxy)iminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Allyloxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Cyclohexyloxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Cyclohexylmethoxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Cyclooctyloxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Cyclooctylmethoxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Benzyloxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(Benzyloxy)iminophenylmethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(1-Benzyloxy)iminoethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(1-t-Butoxy)iminoethyl-homocamptothecin,
R,S-7-p-Nitrobenzyloxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-p-Methylbenzyloxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-Pentafluorbenzyloxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-p-Phenylbenzyloxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(2,4-Difluorbenzylmethoxy)iminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(4-t-Butylphenylmethoxy)iminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(1-Adamantyloxy)iminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(1-Adamantylmethoxy)iminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(2-Naphthalenyloxy)iminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(9-Anthracenylmethoxy)iminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(6-Uracyl)methoxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(4-Pyridyl)methoxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-(2-Thienyl)methoxyiminomethyl-homocamptothecin,
R,S-7-[(N-Methyl)-3-piperidinyl]methoxyiminomethyl-homocamptothecin und
R,S-7-Hydroxyiminophenylmethyl-homocamptothecin.
Unter diesen Verbindungen sind die am meisten bevorzugten R,S-7-(1-t-Butoxy)iminomethyl-homocamptothecin (ST2127) und R,S-7-Benzyl-oxyiminomethyl-homocamptothecin (ST2148).
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ins Auge gefasst, in denen der Lactonring 7- oder 8-gliedrig ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit den hier unten beschriebenen und beispielhaft für die bevorzugten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung dargestellten Verfahren hergestellt werden.
Es ist ganz klar für die Personen mit gewöhnlichen Erfahrungen im Gebiet, dass das Verfahrensschema auf alle Verbindungen zutrifft, die durch die Formel (I) abgedeckt werden, da das Verfahren zum Erhalten der Verbindungen mit dem 7-/8-gliedrigen Lactonring vollständig beschrieben ist. Die Herstellung der zahlreichen Verbindungen, die durch die Formel (I) abgedeckt werden, unterscheidet sich hinsichtlich der Substituenten an der Position 7.
Diese Herstellung wird vollständig und ausführlich in dem oben erwähnten EP 104977 beschrieben.
Hinsichtlich der Formel (I)-Verbindungen, in denen R₁ Wasserstoff ist, ist die Ausgangsverbindung Camptothecin, die gegebenenfalls an den Positionen 8 und 9, gemäß den Definitionen der oben ins Auge gefassten Gruppen R₂ und R₃ substituiert ist.
Im Falle von Verbindungen der Formel (I), in denen R₁ nicht Wasserstoff ist, kann die Funktionalisierung der Position 7, um die endgültige Verbindung zu erhalten, nicht vor der Modifizierung des ursprünglichen Lactonrings des Camptothecins geschehen, d. h. im Sinne von dessen Amplifizierung auf 7 oder 8 Glieder. Zu diesem Zweck hat es sich als notwendig herausgestellt, ein geeignetes Zwischenprodukt für den Syntheseweg zu finden, der beabsichtigt wird. Dieses Schlüssel-Zwischenprodukt ist 7-(Dialkoxymethyl)camptothecin. Von diesen ist die bevorzugte Verbindung 7-(Di methoxymethyl)camptothecin. Das Camptothecin wird mit dem gewünschten Alkohol, welcher ebenfalls als Reaktionsmedium verwendet werden kann, in Gegenwart einer Mineralsäure wie beispielsweise Schwefelsäure, und einem geeigneten Oxidationssystem, wie Eisensulfat/Wasserstoffperoxid, dann einem weiteren Oxidationemittel wie Mangandioxid umgesetzt, um 7-(Dialkoxymethyl)camptothecin zu erhalten.
Camptothecin oder dessen 7-(Dialkyloxymethyl)-Derivat werden einer selektiven Reduzierung des Carbonyls an Position 19 unterworfen, um das entsprechende 19,20-Dihydroxy-Derivat zu erhalten. Die Reduktion wird in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise gemischter Hybride aus A1 oder B, und im Schema durch Natriumborhydrid beispielhaft dargestellt, von 1 bis 10 Äquivalenten in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels über einen Zeitraum, der von 1 bis 16 h reicht, bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis 50°C reicht, durchgeführt. Das Lösungsmittel wird anschließend verdampft, und das Rohprodukt wird in dem folgenden Schritt verwendet, in dem der E-Ring, in Form des 19,20-Dihydroxy-Derivats einer Öffnung mit 1 bis 10 Äquivalenten eines Oxydationsmittels, wie beispielsweise Periodat oder Bleiacetat unterworfen wird. Die Reaktion wird günstigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Methylenchlorid oder Essigsäure, über einen Zeitraum, der von 1 bis 24 h reicht, bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis 50°C reicht, durchgeführt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, und das Produkt wird schließlich mittels Chromatographie oder in ein anderes äquivalentes Mittel gereinigt. Das Zwischenprodukt, das auf diese Weise erhalten wird, wird wiederum in einem geeigneten Lösungsmittelmedium gelöst, bevorzugterweise einem Gemisch aus Lösungsmitteln, und dann der wohlbekannten Reformatsky-Reaktion unterworfen, in dem die ☐-Bromcarbonsäure in geeigneter Form als Funktion des in Betracht gezogenen n-Werts in Formel (I) oder (II) ausgewählt wird. Zu diesem Zeitpunkt werden im Zusammenhang mit der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welche Formel-(I)-Verbindungen betrifft, zu dem Produkt der Reformatsky-Reaktion, das in einem geeigneten Gemisch aus Lösungsmitteln gelöst ist, wie beispielsweise Methylenchlorid, Essigsäure und Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure oder eine Lewissäure) und eines Kondensierungsmittels (Dicyclohexylcarbodiimid – DCC – oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid) oder eines Dehydratisierungsmittels (z. B. Natrium oder Magnesiumsulfat, oder molekularer Siebe) von 1 bis 10 Äquivalente eines geeigneten Hydroxylamin NH₂OR₄ ebenfalls in Form eines Salzes hinzugegeben, wobei R₄ die oben beschriebenen Bedeutungen hat, über Zeiträume, die von 1 bis 24 h dauern, bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels reicht, um die endgültige Verbindung der Formel (I) zu erhalten. Das Endprodukt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und dessen endgültige Reinigung, beispielsweise durch Chromatographie, isoliert.
Die Umsetzung mit dem Hydroxylamin NH₂OR₄ ist in dem oben erwähnten Patent EP 1044977 wie die Herstellung möglicher N-Oxide umfassend beschrieben.
Pharmazeutisch annehmbare Salze werden mit konventionellen Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, und keine weitere Beschreibung notwendig machen, gewonnen.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen sind Topoisomerase-I-Inhibitoren und daher als Medikamente nützlich, insbesondere für die Behandlung von Krankheiten, die von einer Inhibierung dieser Topoisomerase profitieren. Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Wirkung auf, und werden daher aufgrund ihrer therapeutischen Wirkung verwendet, und besitzen physikochemische Eigenschaften, die sie geeignet machen für die Rezeptur pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten mindestens eine Formel-(I)-Verbindung als wirksamen Inhaltsstoff in einer Menge, damit ein signifikanter therapeutischer Effekt erzielt wird. Die durch die vorliegende abgedeckten Zusammensetzungen sind ganz konventionell und werden mit Verfahren gewonnen, die der allgemeinen Praxis in der pharmazeutischen Industrie entsprechen. Entsprechend dem gewählten Darreichungsweg sind die Zusammensetzungen in flüssiger oder fester Form geeignet für orale, parenterale oder intravenöse Verabreichung. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten zusammen mit dem wirksamen Inhaltsstoff mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten. Besonders nützlich können Formulierungscoadjuvantien wie beispielsweise Lösungsmittel, Dispergiermittel, Suspensionsmittel und Emulgatoren sein.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Kombination mit anderen wirksamen Inhaltsstoffen, wie beispielsweise anderen Antikrebsmedikamenten oder anderen Medikamenten mit antiparasitären oder antiviralen Wirkungen, sowohl in getrennter oder in Einzeldosierungsform verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich als Medikamente mit Antikrebswirkung, z. B. bei Lungenkrebs wie nicht-microcytomem Lungenkrebs, ober im Darm oder Prostatatumoren oder Gliomen.
Die cytotoxische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Zellsystemen menschlicher Tumorzellen untersucht worden, in dem der Test auf antiproliferative Wirkung als Methode der Untersuchung des cytotoxischen Potentials verwendet wurde.
Die verwendete Zell-Linie ist eine nicht-microcytome Lungen-Adenocarcinom-Zell-Linie, die als NCI H460 bezeichnet wird, welche zur Klasse NSCLC (nicht kleinzelliger Lungenkrebs) gehört.
Antikrebswirkung
Um die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu untersuchen, wurde ihre Cytotoxicität gegenüber der nicht-microcytomen Lungenkrebs-Zell-Linie (NCI-H460) untersucht. Die Zellen der American Type Culture Collection (ATCC) wurden in Kulturen mit RPMI 1640 (GIBCO), enthaltend 10% fötales Kälberserum und Gentamicinsulphat, in einer Konzentration von 50 μg/ml aufbewahrt.
Die Zellen wurden in einem Volumen von 250 μl in 96-Well-Platten ausgesät, und für 24 h bei 37°C inkubiert. Am nächsten Tag wurden die untersuchten Verbindungen in graduierten Konzentrationen von 1 μM bis 0,004 μM hinzugegeben, und die Zellen wurden für weitere 2 h bei 37°C in einer angefeuchteten Atmosphäre, die 5% CO₂ enthält, inkubiert. Die Zellen wurden drei Mal gewaschen, wobei die Platten jedes Mal umgeschüttet wurden, und PBS hinzugegeben wurde. 200 μl/Well RPMI 1640 Medium, enthaltend 10% FCS wurden hinzugegeben, und die Platten wurden bei 37°C für weitere 72 h inkubiert. Am Tag 5 wurde das Wachstumsmedium durch Umschütten der Platten entfernt, und 200 μl/Well PBS und 50 μl 80% kalte TCA wurde hinzugegeben. Die Platten wurden dann auf Eis für mindestens 1 h inkubiert. Die TCA wurde durch Umschütten entfernt, die Platten wurden 3-mal durch Immersion in destilliertem Wasser gewaschen und zuerst auf Blotting-Papier getrocknet und dann unter einem Warmluftstrom. 200 μl 0,4% Sulforodamin B in 1% Essigsäure wurden zu den Wells gegeben. Die Platten wurden bei Raumtemperatur für weitere 30 min inkubiert. Das Sulforodamin B wurde durch Umschütten entfernt; die Platten wurden durch Immersion 3-mal in 1%iger Essigsäure gewaschen und dann zuerst auf Blotting-Papier und danach mit einem warmen Luftstrom getrocknet. 200 μl Tris-Base 10 mM wurden zu allen Wells hinzugegeben, und die Platten wurden für mindestens 20 min einem Rührvorgang unterworfen. Die optische Dichte wurde unter Verwendung eines Multiscan-Spectrophotometers bei 540 nm gemessen.
Tabelle 1 stellt die IC₅₀-Werte dar, d. h. die Konzentration, die in der Lage ist, 50% des Zellüberlebens bei jeder untersuchten Verbindung zu inhibieren, bearbeitet unter Verwendung der ALLFIT-Software. Tabelle 1

Produkt NCI-H460

IC₅₀ (μM)

ST2127 0,028

ST2143 0,007
Die folgenden Beispiele stellen die Erfindung weiter dar, und beziehen sich auf das oben angegebene Schema.
Herstellung 1
Synthese von 7-(Dimethoxymethyl)camptothecin (ST2337)
Zu einer Suspension aus 1,53 g (4,4 mmol) Camptothecin in 92 ml Methanol, welche in einem Eisbad unter Rühren abgekühlt wurde, wurden langsam 9,2 ml H₂SO₄ 96% hinzugegeben, wobei die Temperatur des Gemischs unter 50°C gehalten wurde. Die so erhaltene Suspension wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt, und beim Erreichen von 50°C wurden 46 mg FeSO₄ × 7 H₂O hinzugegeben, und dann wurden 3 ml H₂O₂ 30% tröpfchenweise hinzugegeben, wobei die Reaktion bei Rückflusstemperatur gehalten wurde. Die Reaktion wurde für 2 h umgerührt, wobei das Verschwinden des Ausgangsproduktes mit Hilfe von TLC überprüft wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Suspension auf 25°C abgekühlt und 2,8 ml MnO₂ wurden hinzugegeben; das Gemisch wurde für 2 h gerührt, wobei das Verschwinden des Zwischenproduktes mit Hilfe der TLC überprüft wurde. Die Suspension wurde dann durch eine Celitschicht filtriert, die auf einen Gooch-Filter platziert wurde. Die filtrierte Lösung wurde auf 25 ml aufkonzentriert und dann in eine Lösung aus NaHCO₃ in Wasser geschüttet, um eine Lösung bei einem pH-Wert von 6 zu erhalten. Das Präzipitat wurde filtriert und auf einer Kieselgel-Chromatographiesäule (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/MEOH 99/1) gereinigt. 1,02 g (2,42 mmol, 55%) des Produktes wurden als gelber Feststoff erhalten.
C₂₃H₂₂N₂O₆ (422,4); SP (Zersetzung) = 201°C;
R_f = 0,5 (CH₂Cl₂/MeOH 92/8).
MS (IS): [M+Na]⁺ = 445; [M-1]^– = 421.
Elementaranalyse: berechnet: C 65,40, H 5,21, N 6,64; gefunden: C 65,37, H 5,22, N 6,67
¹H NMR (CDCl₃) ☐ = 1,00-1,06 (t, 3H, CH₃) 1,82-1,97 (m, 2H, CH₂), 3,40 (s, 3H, CH₃), 3,43 (s, 3H, CH₃), 5,28-(5,33-5,72)-5,78 (dd, 2H, CH₂), 5,47 (s, 2H, CH₂), 6,24 (s, 1H, CH), 7,62-7,70 (m, 2H, CH + CH_Ar), 7,78-7,84 (t, 1H, CH_Ar), 8,23-8,33 (m, 2H, CH_Ar).
¹³C NMR (CDCl₃) ☐ = 8,0; 31,9; 52,1; 52,9; 53,2; 66,7; 72,9; 98,1; 100,5; 119,0; 124,6; 125,9; 127,8; 128,4; 130,5; 138,4; 146,2; 149,4; 150,2; 152,7; 158,0; 174,1.
Herstellung 2
Synthese des Zwischenproduktes 2a
Zu einer Lösung aus 2,12 g (56 mmol, 3,3 eq) NaBH₄ in 70 ml MeOH wurden 7,2 g (17 mmol) 7-Dimethyl-acetal Camptothecin (1a) gegeben; das Gemisch, das auf diese Weise gewonnen wurde, wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Am Ende dieses Arbeitsschritts wurde Aceton hinzugegeben, um das überschüssige NaBH₄ zu zerstören, und die Lösung wurde bis zur Trockenheit weiterbehandelt. Das rohe Ausgangsprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie auf einem Kieselsäuregel (Elutionsgradient CH₂Cl₂/MeOH 92/8 CH₂Cl₂/MeOH 7/3) gereinigt, um 3,7 g (8,7 mmol, 51%) eines Produktes als gelben Feststoff zu ergeben.
C₂₃H₂₄N₂O₆ (424,5); R_f = 0,41 (1. Isomer), 0,35 (2. Isomer) (CH₂Cl₂/MeOH 92/8).
MS (IS): [MH]⁺ = 425; [M+Na]⁺ = 447; [M-1]^– = 423.
Elementaranalyse: berechnet: C 65,09, H 5,66, N 6,60; gefunden: C 65,12, H 5,68, N 6,57.
¹H NMR (DMSO-d6) ☐ = 0,84-0,90 (t, 3H, CH₃), 1,65-1,73 (m, 2H, CH₂), 3,38 (s, 6H, CH₃), 4,43-(4,50-4,57) 4,64 (dd, 2H, CH₂), 4,98 (s, 1H, CH), 5,28 (s, 2H CH₂), 6,32 (s, 1H, CH), 7,38 (s, 1H, CH), 7,66-7,73 (t, 1H, CH_Ar), 7,8-7,88 (t, 1H, CH_Ar), 8,14-8,17 (d, 1H, CH_Ar), 8,3-8,33 (d, 1H, CH_Ar).
¹³C NMR (DMSO-d6) ☐ = 7,6; 32,4; 50,7; 53,1; 53,5; 58,2; 70,1; 78,3; 92,5; 96,0; 98,4; 100,3; 123,1; 124,9; 127,3; 129,4; 129,9; 137,6; 142,3; 148,3; 150,1; 153,1; 157,1.
Herstellung 3
Synthese des Produktes 3a
Zu einer Lösung aus 5,52 g (13 mol) von 2a in 100 ml CH₃COOH wurden 4,17 g NaIO₄ (19,5 mmol, 1,5 eq) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt; am Ende dieses Arbeitsschrittes wurde die Lösung aufkonzentriert und mit CH₂Cl₂ verdünnt, dann mit NaHCO₃ mit einem neutralen pH-Wert extrahiert. Die organische Phase wurde auf Na₂SO₄ getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (Elutionsmittel CH₂Cl₂/MeOH 98/2) durchgeführt. 3,58 g (8,48 mmol, 65%) Produkt wurden als gelber Feststoff gewonnen.
C₂₃H₂₂N₂O₆ (422,4); SP (Zersetzung) = 150°C;
R_f = 0,6 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).
Elementaranalyse: berechnet: C 65,40, H 5,21, N 6,64; gefunden: C 65,39, H 5,23, N 6,61.
MS (IS): [MH]⁺ = 423; [M+Na]⁺ = 445.
¹H NMR (DMSO-d₆) ☐ = 1,07-1,2 (t, 3H, CH₃), 2,96-3,3 (m, 2H, CH₂), 3,37 (s, CH, CH₃), 5,12 (s, 2H, CH₂), 5,18 (s, 2H, CH₂), 6,37 (s, 1H, CH), 7,38 (s, 1H, CH), 7,73-7,79 (t, 1H, CH_Ar), 7,86-7,92 (t, 1H, CH_Ar), 8,16-8,20 (d, 1H, CH_Ar), 8,27 (s, 1H, CH), 8,33-8,37 (d, 1H, CH_Ar).
Herstellung 4
Synthese des Zwischenproduktes 4a
Eine Suspension aus 7,6 g (116 mmol) Zink in 60 ml wasserfreiem (destilliertem) Et₂O, welche unter Argon und unter Rühren aufbewahrt wurde, wurde durch tröpfchenweise Zugabe von 0,87 ml (6,8 mmol) Chlortrimethylsilan aktiviert. Die Suspension wurde für 15 min gerührt, und dann auf Rückflusstemperatur gebracht. Nach Entfernen des Ölbads wurden 17,5 ml (118 mmol) Tert-butylbromacetat tröpfchenweise in einer Rate hinzugegeben, dass das Gemisch bei Rückflusstemperatur blieb: eine farblose Lösung wurde gewonnen. Nach dem Wiederaufnehmen des Erwärmens wurde die Reaktion bei Rückflusstemperatur für 1 h gehalten; am Ende dieses Zeitraums wurde eine Suspension aus 2,3 g (5,45 mmol) von 3a in 45 ml wasserfreiem (destilliertem) THF hinzugegeben, wobei die Reaktion unter Argon aufbewahrt wurde. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach 1 h wurde das Gemisch, welches eine gelbe Lösung geworden war, mit 200 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung ergänzt und mit CH₂Cl₂ extrahiert; die organische Phase wurde auf Na₂SO₄ getrocknet, das Löslungsmittel wurde verdampft und das rohe Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt (Elutionsgradient CH₂Cl₂ CH₂Cl₂/MeOH 98/2). 1,6 g (3,14 mmol, 58%) Produkt wurden als gelber Feststoff gewonnen.
C₂₈H₃₄N₂O₇ (510,6); SP (Zersetzung) = 190°C;
R_f = 0,3 (CH₂Cl₂/MeOH 98/2); R_f = 0,5 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).
MS (IS): [MH]⁺ = 511; [M+Na]⁺ = 533; [M-1]^– = 509.
Elementaranalyse: berechnet: C 65,88, H 6,67, N 5,49; gefunden: C 66,0, H 6,68, N 5,47.
¹H NMR (CDCl₃) ☐ = 0,90-0,95 (t, 9H, CH₃), 1,38 (s, 9H, T-Bu), 1,93-2,08 (m, 2H, CH₂), 2,8-(2,86-3,08)-3,14 (dd, 2H CH₂), 3,4 (s, 6H, CH₃), 5,06-(5,01-5,13)-5,17 (d, 2H CH₂), 5,47 (s, 2H, CH₂), 6,24 (s, 1H, CH), 7,47 (s, 1H, CH), 7,64-7,69 (t, 1H, CH_Ar), 7,79-7,84 (t, 1H CH_Ar), 8,23-8,32 (m, 2H, CH_Ar).
¹³C NMR (CDCl₃) ☐ = 8,4; 28,2; 34,8; 45,5; 52,0; 53,0; 53,1; 59,1; 82,7; 100,6; 101,0; 124,8; 125,9; 128,0; 128,2; 130,0; 130,4; 130,5; 138,6; 142,4; 148,9; 152,9; 155,2; 162,6; 172,6.
Beispiel 1
R,S-7-(1-t-Butoxy)iminomethyl-homocamptothecin (ST2127)
Zu einer Lösung aus 510 mg (1 mmol) von 4a in 10 ml CH₃COOH wurden 314 mg (2,5 mmol, 2,5 eq) tBuO-NH₂HCl gegeben; die Lösung wurde lichtgeschützt bei 80°C für 16 h aufbewahrt. Dann wurde das CH₃COOH durch Verdampfen entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt, das in CH₂Cl₂ gelöst wurde und von Licht abgeschirmt wurde, wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei es vor Licht geschützt wurde (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/Dioxan 9/1). 160 mg (0,85 mmol, 34%) eines festen gelben Produktes wurden gewonnen.
C₂₆H₂₇N₃O₅ (461,5); SP (Zersetzung) = 284°C; R_f = 0,4 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).
MS (IS): [MH]⁺ = 462; [M+Na]⁺ = 484; [M-1]^– = 460.
Elementaranalyse: berechnet: C 67,68, H 5,86, N 9,11; gefunden: C 67,65, H 5,88, N 9,13.
¹H NMR (CDCl₃) ☐ = 0,87-1,03 (t, 3H, CH₃), 1,55 (s, 9H, CH₃), 1,7-1,9 (breit, 1H, OH), 1,92-2,1 (m, 2H, CH₂), 3,26-(3,32-3,38) 3,44 (dd, 2H, CH₂), 5,18-(5,21-5,36) 5,44 (dd, 2H, CH₂), 5,35-(5,41-5,62) 5,68 (dd, 2H, CH₂), 7,43-7,50 (m, 2H, CH + CH_Ar), 7,60-7,65 (t, 1H, CH_Ar), 7,88-7,95 (t, 2H, CH), 8,86 (s, 1H CH_Ar).
¹³C NMR (CDCl₃) ☐ = 8,3; 27,9; 35,8; 42,7; 53,4; 62,4; 73,9; 82; 101,1; 122,9; 123,4; 125,1; 125,5; 128,3; 130,1; 130,4; 132,5; 142,1; 144,7; 149,0; 151,6; 156,4; 160,0; 1716.
Eine HPLC-Analyse von (R,S) ST 2127 auf einer Chiral-Säule unter Verwendung eines zirkulären Dichroismus-Detektors, zeigte die Auftrennung der zwei Enantiomere.
Die Enantiomere von (R,S) ST 2127 wurden mittels HPLC durch eine präparative Chromatographie auf einer chiralen Säule unter den folgenden Bedingungen isoliert:
Säule: (S,S)-DACH-DNB 5/100;
Elutionsmittel: CH₂Cl₂/n-HEXAN (80/20) + 1% MetOH;
Fließrate: 1 ml/min;
T: 22°C
☐ 360 nm UV-Detektor.
Die erste eluierte Fraktion mit e. e. 99,46% entspricht (+) ST2127 = ST2522, der die R-Konfiguration zugesprochen wurde, in Analogie mit den Camptothecinen mit positiven [☐]D. IC50 = 18 nM ± 0,2 (H460)
Die zweite eluierte Fraktion mit e. e. 99,46% entspricht (-) ST2127 = ST2523 mit[☐]D = –48,11 ± 0,15 (c = 1,7; CHCl₃ – MetOH 4:1).
A ST2523 wurde in Analogy mit den Camptothecinen mit negativem [☐]D die S-Konfiguration zugesprochen. IC50 = > 200 nM (H460).
Beispiel 2
R,S-7-Benzyloxyiminomethyl-homocamptothecin (ST2143)
Zu einer Lösung aus 510 mg (1 mmol) 4a in 10 ml CH₃COOH wurden 400 mg (2,5 mmol) PhCH₂ONH₂HCl gegeben; die Lösung wurde von Licht geschützt aufbewahrt und für 16 h bei 80°C gerührt. Das wurde das CH₃COOH durch Verdampfen entfernt. Das Rohprodukt, das auf diese Weise gewonnen wurde, wurde mittels Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/Dioxan 9/1). 223 mg Produkt wurden als gelber Feststoff erhalten (0,45 mmol, Ausbeute 45%).
C₂₉H₂₅N₃O₅ (495,5); SP (Zersetzung) = 263°C;
R_f = 0,48 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).
MS (IS): [MH]⁺ = 496; [M+Na]⁺ = 518; [M-1]^– = 494.
Elementaranalyse: berechnet: C 70,30, H 5,05, N 8,48; gefunden: C 70,33, H 5,09, N 8,47.
¹H NMR (CDCl₃) ☐ = 0,95-1,02 (t, 3H, CH₂), 1,99-2,06 (m, 2H, CH₂), 3,04-(3,08-3,18) 3,42 (dd, 2H, CH₂), 5,32 (s, 2H, CH₂), 5,42-(5,44-5,63) 5,70 (dd + s, 4H, CH₂ + CH₂), 7,33-7,56 (m, 5H, CH_Ar), 7,63-7,69 (m, 2H, CH + CH_Ar), 7,80-7,84 (t, 1H, CH_Ar), 8,16-8,22 (m, 2H, CH_Ar), 9,10 (s, 1H, CM).
¹⁸C NMR (CDCl₃) ☐ = 8,4; 36,5; 42,6; 52,9; 62,2; 73,6; 78,1; 101,1; 123,0; 123,1; 125,3; 126,2; 128,3; 128,5; 128,8; 129,1; 130,3; 130,4; 131,4; 136,5; 144,0; 144,4; 149,2; 152,5; 156,4; 159,7; 172,1.

Claims

Verbindungen der Formel (I):
worin: R₁ eine -C(R₅)=N-O-R₄-Gruppe ist, in der R₄ Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C₁-C₅-Alkyl- oder C₁-C₅-Alkenylgruppe ist oder eine C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe oder eine gerade oder verzweigte (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkylgruppe oder eine C₆-C₁₄-Arylgruppe oder eine gerade oder verzweigte (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₅)-alkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe oder eine gerade oder verzweigte Heterocyclo-(C₁-C₅)-alkylgruppe, wobei die heterocyclische Gruppe mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert mit einer (C₁-C₅)-Alkylgruppe und/oder einem Atomsauerstoff und/oder Schwefel; wobei Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclische oder Heterocyclo-Alkylgruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Nitro und -NR₆R₇, wobei R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl sind, die -COOH-Gruppe oder eine der pharmazeutisch annehmbaren Ester sind oder die -CONR₈R₉-Gruppe, wobei R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gerades oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl sind; oder R₄ ist ein (C₆-C₁₀)-Aroyl- oder (C₆-C₁₀)-Arylsulphonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geradem oder verzweigtem C₁-C₅-Alkyl, geradem oder verzweigtem C₁-C₅-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Nitro, -NR₁₀R₁₁, worin R₁₀ und R₁₁, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C₁-C₅-Alkyl sind; oder R₄ ist ein Polyaminoalkylrest; oder R₄ ist ein Glycosylrest; R₅ ist Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C₁-C₅-Alkyl, gerades oder verzweigtes C₁-C₅-Alkenyl, C₉-C₁₀-Cycloalkyl, gerades oder verzweigtes (C₉-C₁₀)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyl, C₅-C₁₄-Aryl, gerades oder verzweigtes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₅)-alkyl; R₂ und R₃ die gleich oder verschieden sein können, sind Wasserstoff, Hydroxy, gerades oder verzweigtes C₁-C₅-Alkoxy; n = 1 oder 2; die N₁-Oxide, die racemischen Gemische, ihre individuellen Enantiomere, ihre individuellen Diastereoisomere, ihre Gemische und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit der Maßgabe, daß in Formel (I) R₁, R₂ und R₃ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen in Formel (I) n 1 ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 2, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: -R,S-7-Methoxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Ethoxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Isopropoxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(2-Methylbutoxy)iminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(1-t-Butoxy)iminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(4-Hydroxybutoxy)iminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Triphenylmethoxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Carboxymethoxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Aminoethoxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(N,N-Dimethylaminoethoxy)iminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Allyloxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Cyclohexyloxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Cyclohexylmethoxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Cyclooctyloxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Cyclooctylmethoxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Benzyloxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(Benzyloxy)iminophenylmethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(1-Benzyloxy)iminoethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(1-t-Butoxy)iminoethyl-homocamptothecin, -R,S-7-p-Nitrobenzyloxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-p-Methylbenzyloxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-Pentafluorbenzyloxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-p-Phenylbenzyloxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(2,4-Difluorbenzylmethoxy)iminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(4-t-Butylphenylmethoxy)iminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(1-Adamantyloxy)iminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(1-Adamantylmethoxy)iminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(2-Naphthalenyloxy)iminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(9-Anthracenylmethoxy)iminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(6-Uracyl)methoxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(4-Pyridyl)methoxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-(2-Thienyl)methoxyiminomethyl-homocamptothecin, -R,S-7-[(N-Methyl)-3-piperidinyl]methoxyiminomethyl-homocamptothecin und -R,S-7-Hydroxyiminophenylmethyl-homocamptothecin.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R₁ Wasserstoff ist und R₂ und R₃ wie oben definiert sind, umfassend: a) Eduktion der Ketogruppe an Position 19 des Camptothecins, gegebenenfalls substituiert mit den beabsichtigten Bedeutungen von R₂ und R₃, um das 19,20-Dihydroxyderivat hervorzubringen; b) Behandlung des Derivats, das in Schritt (a) gewonnen wurde, mit Periodat und Essigsäure, um die Öffnung des E-Rings zu erreichen; c) Reformantsky-Reaktion am Derivat, das in Schritt (b) gewonnen wurde; d) Bildung des E-Rings, in dem n 1 oder 2 ist.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R₁ -C(R₅)=N-O-R₄-Gruppe ist, und R₂, R₃, R₄ und R₅ wie oben definiert sind, umfassend: a) Transformation des Camptothecins, gegebenenfalls substituiert mit den beabsichtigen Bedeutungen von R₂ und R₃ in 7-(Dimethoxymethyl)camptothecin; b) Reduzierung der Ketogruppe an Position 19 des 7-(Dimethoxymethyl)camptothecins, um das Derivat 19,20-Dihydroxy zu ergeben; c) Behandlung des Derivats, das in Schritt (b) gewonnen wurde, mit Periodat und Essigsäure, um die Öffnung des E-Rings zu erreichen; d) Reformatsky-Reaktion am Derivat, das in Schritt (c) gewonnen wurde; e) Behandlung der Verbindung, die in Schritt (d) gewonnen wurde, mit einer Formel R₄OHN₂-Oxim und gleichzeitige Bildung des E-Rings, in dem n 1 oder 2 ist.
Verwendung von 7-(Dimethoxymethyl)camptothecin als Zwischenprodukt im Verfahren gemäß Anspruch 5.
Verbindungen gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 als Medikamente.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 in einer Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Exzipienten.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 in einer Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Exzipienten und gegebenenfalls in Kombination mit anderen wirksamen Inhaltsstoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, in der der andere wirksame Inhaltsstoff ein Antikrebsmittel ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments mit Topoisomerase-I-inhibierender Wirkung.
Verwendung gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von Tumoren nützlich ist.
Verwendung gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung parasitärer oder viraler Infektionen nützlich ist.