KR100702085B1

KR100702085B1 - 항 종양 활성을 갖는 캠토테신 유도체

Info

Publication number: KR100702085B1
Application number: KR1020017011336A
Authority: KR
Inventors: 펜코세르지오; 메를리니루시오; 주니노프랑코; 카르미나티파올로
Original assignee: 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.; 이스티튜토나치오날레페르로스튜디오에라쿠라데이투모리
Priority date: 1999-03-09
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2007-04-02
Also published as: HU229506B1; BG65032B1; CN1139592C; EP1044977B1; IS6031A; US20010008939A1; ZA200107408B; EA200100954A1; EP1044977A1; NO328363B1; PT1044977E; TR200102603T2; DE69901379T2; HUP0200210A2; AU774174B2; MEP4008A; ATE216998T1; JP4610743B2; DK1044977T3; IL144958A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 캠토테신의 캠토테신 유도체들을 개시한다:

화학식 I

상기 식에서,

R₁, R₂ 및 R₃는 명세서에서와 같이 정의된다.

상기 화학식 I의 화합물은 항 종양 활성을 부여하며 양호한 치료 지수를 나타낸다. 상기 화학식 I 화합물의 제조 방법, 및 종양, 바이러스 감염의 치료 및 열대 열원충의 억제에 유용한 약제의 제조에서의 상기 화합물의 용도가 또한 개시되어 있다.

Description

항 종양 활성을 갖는 캠토테신 유도체{Camptothecin derivatives having antitumor activity}

본 발명은 항 종양 활성을 갖는 화합물, 특히 캠토테신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법, 항 종양 약물로서 그의 용도, 및 유효 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

캠토테신은 알칼로이드로, 월(Wall) 등에 의해 니싸세아에(Nyssaceae) 과의 중국산 식물인 캠토테카 아쿠미나타(Camptoteca acuminata) 나무로부터 최초로 분리되었다(Wall et al., J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-3890(1966)).

상기 분자는 세포독성에 필수적인 고리 E에 락톤을 갖는 5 환상 구조로 이루어진다.

상기 약물은 특히 결장 암, 다른 충실성 종양 및 백혈병에 대해 광범위한 항 종양 활성이 입증되었으며, 최초의 임상 시험이 70 년대 초에 수행되었다. 캠토테신(이후부터 간략히 CPT로 나타냄)은 낮은 수 용해도를 가지며, 임상 시험을 준비하기 위해서 국립 암 연구소(NCI)에서 수용성인 나트륨 염(NSC100880)으로 제 조되었다. I 단계 및 II 단계 임상 시험은 상기 화합물에 의해 나타난 높은 독성, 예를 들어 출혈성 방광염, 위장 독성, 예를 들어 오심, 구토, 설사, 및 골수 억제, 특히 백혈구 감소증 및 혈소판 감소증으로 인해 완료되지 못했다.

어쨌든, 나트륨 염은 pH 7.4에서 불활성 형태(개방 고리)가 락톤-활성 형태(폐쇄된 고리)(pH <4.0에서 우세함) 보다 우세하기 때문에 CPT 보다 낮은 활성을 보였다.

후속적으로, 다수의 CPT 동족체들이 보다 낮은 독성과 보다 높은 수 용해도를 갖는 화합물을 수득하기 위해서 합성되었다. 2 개의 약물, 즉 업존 사에 의해 캠토사르(Camptosar)(등록상표)라는 상표명으로 시판되는 이리노테칸(CPT-11)과, 스미스 클라인 앤드 비캄 사에 의해 힘캄타민(Hymcamptamin)(등록상표) 또는 티칸틴(Thycantin)(등록상표)이라는 상표명으로 시판되는 토포테칸이 시판 중이다. 다른 유도체들, 예를 들어 NSC-603071(9-아미노-캠토테신), 9-NC 또는 9-니트로캠토테신, 9-아미노캠토테신으로 전환된 경구용 전구약물, GG-211(GI 147211) 및 DX-8591f(수용성임)가 단계 II에서 여러 단계로 임상 개발 중이다. 지금까지 확인된 모든 유도체들은 세포독성에 필수적인 5 개의 고리를 갖는 모 구조를 함유한다. 상기 언급한 약물의 경우에서와 같이 첫 번째 고리에 대한 변형은 수 용해도를 증가시키며 보다 높은 약물 내성을 허용함이 입증되었다.

수용성 이리노테칸은 많은 충실성 종양과 복수증(결장-직장, 피부, 위, 유방, 소 세포 폐 및 비-소 세포 폐, 자궁경부 및 난소 암, 및 비-호지킨 림프종)의 치료에 승인되었다. 더욱이, 이리노테칸은 토포테칸, 빈크리스틴 또는 멜팔란 에 대해 내성인 충실성 종양에서 활성을 나타내었으며, MDR-1 세포는 상기 약물에 대해 최저의 내성을 발생시켰다. 활성 대사산물은 카복시에스테라제의 작용에 의해 생성된 10-하이드록시유도체(SN-38)로서 동정되었다. CPT-11은 상이한 투여 경로들, 예를 들어 복강내, 정맥내, 경구 경로를 통하여 우수한 활성을 나타냈다(Costin D., Potmhexyl M. Advances in Pharmacol. 29B, 51-72 1994).

CPT-11을 또한 DNA 보수를 방해하는 능력으로 인해 상승효과를 나타내는 시스플라틴 또는 에토포사이드와 함께 투여하였다. 그러나, 또한 이 경우에 3 기 및 4 기의 백혈구 감소증 및 설사가 일어났다(Sinha B.K.(1995) Topoisomerase inhibitors. Drugs 49, 11-19, 1995).

토포테칸은 현저한 경구 생체 이용률을 갖는다. 경구 투여는 임시적인 카테터를 사용할 필요 없이 상기 약물의 발현을 연장시키는데 편리함이 입증되었다(Rothenberg M.L. Annals of Oncology 8, 837-855, 1997). 또한 상기 수용성 CPT 동족체는 상이한 유형의 종양들에 대해 상이한 투여 경로, 즉 복강내, 정맥내, 피하, 경구 경로에 의해서 활성을 나타내었다. 보다 유망한 결과가 다양한 종양들, 예를 들어 소 세포 폐 및 비-소 세포 폐, 난소, 유방, 위, 간, 전립선, 연 조직 육종, 두부 및 경부, 식도, 결장-직장 내성, 다형성 교모세포종, 만성 및 급성 골수 백혈병에서 토포테칸 하이드로클로라이드를 5 일간 정맥 내 주입하여 얻어졌다. 그러나, 이 경우에 또한 호중구 감소증 및 혈소판 감소증과 같은 심각한 부작용이 발생한 반면, 오심, 구토 및 설사와 같은 위장 독성은 순하였다.

상기 약물의 주요 전환 및 제거 경로는 락톤 가수분해 및 배뇨를 포함하며; 실제로 락톤 형태는 주입 후 30 분 째에 50% 가수분해되어 개환되는 것으로 나타났다. 토포테칸은 주입 후 10 분 째에 혈액 뇌 관문을 횡단한다(혈장에 비해 뇌 척수액 중에 30%). 이와 상반되게, 캠토테신은 추정 상 단백질과의 결합으로 인해 혈액 뇌 관문을 현저한 양으로 횡단하지 못한다.

9-아미노캠토테신의 임상적인 개발은 그의 불충분한 수 용해도에 의해 제한되었다. 최근에, 단계 II의 임상 시험으로의 진입을 가능하게 한 콜로이드 분산액이 제조되었다. 연장된 발현(72 시간 내지 21 일)이 그의 짧은 반감기로 인해 항 종양 활성을 입증하는데 필수적인 것으로 나타났다(Dahut et al., 1994). 치료되지 않은 결장-직장 및 유방 암, 및 내성 림프종을 앓고 있는 환자들의 반응이 주목되었다. Pgp-양성 종양에 대해 입증된 활성은 내성 MDR-1 세포에 대한 교차 내성의 부족을 시사하였다. 다시 한번, 골수 및 위장 독성이 관찰되었다.

루르토테칸은 가장 수용성인 동족체로, 생체 외에서 토포테칸에 필적할만한 활성을 갖는다. 2 가지 섭생, 즉 매 3 주마다 5 일간 하루에 1 회 30 분 주입과 매 3 주마다 1 회 72 시간 주입의 섭생이 채택되었다. 경부, 난소, 유방, 간 종양을 앓고 있는 환자들에게서 반응이 관찰되었다. 또한 이 경우에도, 혈 액 독성이 탐지되었다. 분자는 하기와 같다:

9-니트로캠토테신은 투여 후에 9-아미노캠토테신으로 빠르게 전환되는 경구용 전구약물이다. 췌장, 난소 및 유방 암에 걸린 환자들에서 반응이 관찰되었다.

종양 세포의 대 부분이 토포아이소머라제 I 억제제에 대해 매우 감수성임에도 불구하고, 높은 효소 수준으로 인해 일부 종양 주들은 내성으로 된다. 이는 MDR1 및 MRP(다중약물 내성 관련 단백질) 유전자 및 각각의 산물들인 P(Pgp) 당단백질 및 MRP 단백질의 과발현 보다는 다른 기작들에 기인하며, 이 때문에 토포테칸 또는 CPT-11은 매우 우수한 물질은 아니다(Kawato Y et al., J. Pharm. Pharmacol. 45, 444-448(1993)).

실제로, 일부 내성 종양 세포들은 토포 I의 변이 형태를 함유하며, 따라서 토포 I-DNA 착체의 형성이 손상받거나 또는 일부 세포들은 활성 대사산물인 SN-38에서 CPT-11의 전환에 필요한 카복실에스테라제 활성이 부족하며, 따라서 상기 약물에 대해 내성이다(상기 문헌[Rothenberg, 1997] 참조).

종양 치료에 사용되는 약물들 중에서, 토포아이소머라제 I 효소의 억제제에 대한 관심은 하기의 고려 사항들에 기인한다: a) 통상적인 약물인 토포아이소머라제 II 억제제에 대해 본래적으로 내성인 종양에 대해 효능이 있으며; b) 상기 토포 I 효소의 수준이 상기 주기의 모든 단계에서 높게 남아 있고; c) 많은 종양들이 높은 수준의 표적 효소를 발현하며; d) 단백질에 의한 인식 부족은 글루타치온-의존 시스템(글루타치온 퍼옥시다제 및 글루타치온 S-트랜스퍼라제)과 관련된 다중약물 내성(Pgp 또는 MRP) 및 효소 매개된 대사 해독의 부재 현상들과 관련된다(Gerrits CJH, et al., Brit, J. Cancer 76, 952-962).

일단 광범위한 종양에 대해 분석된 항 종양 활성과 약물 내성의 약한 유발 면에서 토포아이소머라제 I 억제제에 대한 잠재적인 임상 이점들을 고려하는 경우, 본 연구는 시장에서 또는 임상 단계에서 상기 약물에 의해 입증된 것에 관해 보다 낮은 독성을 갖는 토포 I 억제제를 동정하는 것을 목표로 삼는다. 캠토테신 동족체의 상대적인 효능을 측정하는 인자로는 a) 토포아이소머라제 I의 고유 억제 활성; b) 약물 평균 수명; c) 혈장 단백질과의 상호작용; d) 순환하는 활성형(락톤)과 비 활성형(카복실레이트)간의 비율; e) 당단백질 P 또는 MRP에 의해 매개되는 세포 유출에 대한 약물 감수성; f) 토포아이소머라제 I과의 결합 안정성이 있다(상기 문헌[Rothenberg, 1997] 참조).

이리노테칸 및 다른 캠토테신 유도체의 주요 부작용 중에는, 골수 억제 및 위장 독성, 예를 들어 설사 및 구토가 관찰되었다. 설사는 초기에 또는 늦게 발병할 수 있으며 용량-제한 인자일 수 있다. 구토와 후기 설사는 많은 항 종양 약물에 의해 유발되는 반면, 주입 도중 또는 주입 직후에 일어나는 초기 설사는 거의 이리노테칸 및 일부 캠토테신 유도체에 대해서 특이적이다.

독성 효과는 주로 장관에서 발생한다.

설사를 감소시키기 위해서, 일부 임상 실험에서는 CPT-11을, 합성 아편양제제이며 mu-아편양제제 장 수용체의 작용물질인 로퍼아미드(Abigerges, 1994; Abigerges, 1995)뿐만 아니라 엔케팔리나제(아세토르판)의 억제제 또는 5-HT3 수용체의 길항물질인 온단세트론 또는 H1 수용체의 길항물질인 디페니드라민과 함께 투여하였다.

지금까지, 항 종양 약물로서 캠토테신 유도체의 용도와 관련된 문제점들을 하기의 항목들로 요약할 수 있다:

-캠토테신(CPT) 및 그의 다수의 활성 유도체들은 낮은 수 용해도를 가지며;

-후속적인 유도체들은 위장 및 골수 수준에서 심각한 부작용을 부여하고;

-일부 종양 주들은 토포아이소머라제 I 억제제에 대해 내성을 나타냈으며;

-보다 양호한 치료 지수가 끊임없이 추구된다.

본 발명에 참고로 인용된 특허 출원 WO97/31003에는 7 번, 9 번 및 10 번 위치가 치환된 캠토테신의 유도체들이 개시되어 있다. 7 번 위치에는 하기의 치환체들이 제공된다: -CN, -CH(CN)-R₄, -CH=C(CN)-R₄, -CH₂-CH=(CN)-R₄, -C(=NOH)-NH₂, -CH=C(NO₂)-R₄, -CH(CN)-R₅, -CH(CH₂NO₂)-R₅, 5-테트라졸릴, 2-(4,5-디하이드록사졸릴), 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일-5온(상기에서, R₄는 수소, 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지된 알킬, 니트릴, 카복시알콕시이다). WO97/31003에는 이들 가 능한 화합물들 중에서 오직, 7 번 위치에 그룹 -CN과 -CH=C(CN)₂를 갖고, 9 번 위치와 10 번 위치는 치환되지 않은 캠토테신 유도체만이 개시되어 있다.

이들 화합물들 중에서, 최상의 것은 7-니트릴(R₄=-CN)(이후부터는 CPT 83이라 칭함)인 것으로 입증되었으며, 상기는 비-소 세포 폐 암종(비-SCLC, H-460)에 대해 세포독성 활성을 갖는다. 상기 종양 주는 세포독성 요법에 대해 본질적으로 내성이며, 표적 효소의 과발현에도 불구하고 토포아이소머라제 I 억제제에 대해서는 단지 적당하게 반응한다. CPT 83은 비교 화합물로 취한 토포테칸 보다 더 활성이며, 대체로 내성과 관련하여 양호한 약리학적 프로파일, 따라서 보다 양호한 치료 지수를 제공한다.

CPT 83은 7-하이드록시메틸캠토테신을 캠토테신 7-알데히드로 산화시키고, 이를 옥심으로 전환시키고 최종적으로 니트릴로 전환시킴을 포함하는 합성 경로를 통해 제조된다.

출발 화합물과 중간체들이 문헌[Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574(1991)]에 개시되어 있다. 상기 논문은 1981년의 우선권을 갖는 특허 군들, 예를 들어 1982년 공개된 유럽 특허 출원 제 EP 0056692 호(본 발명에 참고로 인용되어 있다)를 참고로 한다. 상기 공보에는 특히 캠토테신 7-알데히드 화합물과 그의 옥심이 개시되어 있다. 이들 유도체의 유용성은 7-하이드록시메틸캠토테신으로부터 출발하여 낮은 독성을 갖는 항 종양 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 문헌[Chem. Pharm. Bull. 39, (10)2574(1991)]에 공개된 논문에서, 저자는 캠토테신에 관하여, 상기 언급한 특허 출원에서 예견되지 않았던 7-알킬 및 7-아실옥시메틸 유도체가 쥐 백혈병 L1210 주에 대해 보다 활성인 화합물인 반면에, 항상 캠토테신과 관련하여 높은 극성 특징을 갖는 7 번 치환된 화합물들, 예를 들어 히드라존 및 옥심-CH(=NOH)에서 보다 낮은 활성이 관찰되었음을 입증하였다.

발명의 요약

놀랍게도 본 발명에 이르러 7 번 위치가 O-치환된 알킬옥심을 갖는 캠토테신이 비교 화합물인 토포테칸 보다 높은 항 종양 활성을 부여함이 밝혀졌다. 더욱 놀랍게도, 7 번 위치에 엔아미노 그룹을 갖는 캠토테신은 또한 항 종양 활성을 부여하는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 보다 양호한 치료 지수를 갖는다.

따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N₁-옥사이드, 그의 단일 이성체, 특히 -C(R₅)=N-O_(n)R₄ 그룹의 syn 및 anti 이성체, 그의 가능한 에난티오머, 디아스테레오머 및 관련 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 활성 대사산물이다:

상기 식에서,

R₁은 -C(R₅)=N-O_(n)R₄ 그룹이고,

여기에서 R₄는 수소 또는 C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬 또는 C₁-C ₈ 선형 또는 분지된 알케닐 그룹 또는 C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 또는 (C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C ₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹, 또는 C₆-C₁₄ 아릴, 또는 (C₆-C₁₄)아릴-(C ₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹, 또는 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹[이때 상기 헤테로사이클릭 그룹은 (C₁-C₈)알킬 그룹으로 임의로 치환되고, 질소 원자, 및/또는 산소 및/또는 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-알킬 그룹은 할로겐, 하이드록시, 케토, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR₆R₇(여기에서 R₆ 및 R₇은 동일하거나 상이하게 수소, (C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬이다); -COOH 그룹 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르; 및 -CONR₈R₉ 그룹(여기에서 R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하게 수소, (C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬, 페닐이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다]이거나; 또는

R₄는 할로겐, 하이드록시, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬, C₁-C ₈ 선형 또는 분지된 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR₁₀R₁₁(여기에서 R₁₀ 및 R₁₁은 동일하거나 상이하게 수소, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임으로 치환된 (C₆-C₁₀)아로일 또는 (C₆-C₁₀)아릴설포닐 그룹이거나; 또는

R₄는 폴리아미노알킬 그룹이거나; 또는

R₄는 글리코실 그룹이고;

n은 0 또는 1이고;

R₅는 수소, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알케닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, (C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬, C₆-C₁₄ 아릴, (C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬이고;

R₂ 및 R₃는 동일하거나 상이하게 수소, 하이드록시, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알콕시이나, 단

R₅, R₂ 및 R₃가 수소이고 n이 1인 경우, R₄는 수소가 아니다.

본 발명은 약제, 특히 종양 치료에 유용한 약제에 대한 유효 성분으로서의 상기 언급한 화학식 I 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 추가의 목적은 또한 바이러스 감염의 치료에 유용한 약제에 대한 유효 성분으로서의 화학식 I 화합물의 용도이다. 본 발명의 또 다른 목적은 또한 항 열대열원충 활성을 갖는 약제에 대한 유효 성분으로서의 화학식 I 화합물의 용도이다.

본 발명은 유효 성분으로서 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 비히클 및 부형제와 함께 함유하는 약학 조성물을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 관련된 주요 중간체들의 제조 방법을 포함한다.

본 발명의 범위 내에서 C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬 그룹은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 옥틸 및 그의 가능한 이성체들, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸을 의미한다.

C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알케닐 그룹의 예는 메틸렌, 에틸리덴, 비닐, 알릴, 프로파길, 부틸렌, 펜틸렌이며, 여기에서 탄소-탄소 이중 결합은 임의로 다른 탄소-탄소 불포화의 존재 하에서 알킬 쇄의 여러 가능한 위치들에 위치할 수 있으며, 상기 알킬 쇄는 또한 허용된 이성체학 내에서 분지될 수 있다.

C₃-C₁₀ 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 다환상 그룹, 예를 들어 아다만틸이다.

(C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로프로필에틸, 3-사이클로프로필프로필, 2-사이클로프로필프로필, 1-사이클로프로필프로필, 사이클로부틸메틸, 2-사이클로부틸에틸, 1-사이클로부틸에틸, 3-사이클로부틸프로필, 2-사이클로부틸프로필, 1-사이클로부틸프로필, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 1-사이클로헥실에틸, 3-사이클로헥실프로필, 2-사이클로헥실프로필, 1-사이클로헥실프로필, 5-사이클로헥실펜틸, 3-사이클로헥실펜틸, 3-메틸-2-사이클로헥실부틸, 1-아다만틸에틸, 2-아다만틸에틸, 아다만틸메틸이 있다.

(C₆-C₁₄)아릴 또는 (C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹의 예로는 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 안트릴, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-안트릴프로필, 1-안트릴프로필, 나프틸메틸, 2-나프틸에틸, 1-나프틸에틸, 3-나프틸프로필, 2-나프틸프로필, 1-나프틸프로필, 사이클로헥실메틸, 5-페틸펜틸, 3-페닐펜틸, 2-페닐-3-메틸부틸이 있다.

헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹의 예로는 티에닐, 퀴놀릴, 피리딜, N-메틸피페리디닐, 5-테트라졸릴, 2-(4,5-디하이드록사졸릴), 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일-5-온, 푸린 및 피리미딘 염기, 예를 들어 우라실이 있으며, 이들은 일반적으로 상기 언급된 정의에 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.

(C₆-C₁₀)아로일 그룹의 예로는 벤조일, 나프토일이 있다.

알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 (C₆-C₁₀)아릴설포닐 그룹의 예로는 토실, 벤젠설포닐이 있다.

할로겐으로서 불소, 염소, 브롬, 요오드가 있다.

치환된 그룹의 예로는 펜타플루오로페닐, 4-페닐벤질, 2,4-디플루오로벤질, 4-아미노부틸, 4-하이드록시부틸, 디메틸아미노에틸, p-니트로벤조일, p-시아노벤조일이 있다.

폴리아미노알킬 그룹의 예는 -(CH₂)_m-NR₁₂-(CH₂)_p-NR ₁₃-(CH₂)_q-NH₂이며, 여기에서 m, p는 2 내지 6의 정수이고, q는 0 내지 6의 정수이며, R₁₂ 및 R₁₃은 (C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹, 예를 들어 N-(4-아미노부틸)-2-아미노에틸, N-(3-아미노프로필)-4-아미노부틸, N-[N-(3-아미노프로필)-N-(4-아미노부틸)]-3-아미노프로필이다.

글리코실 그룹의 예로는 6-D-갈락토실, 6-D-글루코실, D-갈락토피라노실이 있으며, 이때 상기 글리코실 그룹은 적합한 케탈 그룹, 예를 들어 이소프로필리덴에 의해 임의로 보호된다.

약학적으로 허용가능한 염의 예로는 염기 특성을 갖는 질소 원자의 경우에 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산과의 염, 예를 들어 염산, 황산, 아세트산과의 염, 또는 산 그룹, 예를 들어 카복실의 경우에 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 염기와의 염, 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토 수산화물, 수산화 암모늄, 아민과의 염, 또한 헤테로사이클릭 염이 있다.

바람직한 화합물의 첫 번째 그룹은 n이 1인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

바람직한 화합물의 두 번째 그룹은 n이 0인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 언급한 2 개의 바람직한 그룹에서, 예로서 상기 주어진 정의에 따라 R₄가 수소가 아닌, 특히 C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬 또는 C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알케닐 그룹 또는 C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 또는 (C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C ₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹, 또는 C₆-C₁₄ 아릴, 또는 (C₆-C₁₄)아릴-(C ₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹, 또는 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹이며, 이때 상기 헤테로사이클릭 그룹은 (C₁-C₈)알킬 그룹으로 임의로 치환되고, 질소 원자, 및/또는 산소 및/또는 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-알킬 그룹은 할로겐, 하이드록시, 케토, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR₆R₇(여기에서 R₆ 및 R₇은 동일하거나 상이하게 수소, (C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬이다); -COOH 그룹 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르; 및 -CONR₈R₉ 그룹(여기에서 R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하게 수소, (C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬, 페닐이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

특히 바람직한 화합물의 첫 번째 그룹은 하기의 화합물들을 포함한다:

-7-메톡시이미노메틸캠토테신(CPT 179);

-7-메톡시이미노메틸-10-하이드록시캠토테신(CPT 211);

-7-(3급-부톡시카보닐-2-프로폭시)이미노메틸캠토테신(CPT 224);

-7-에톡시이미노메틸캠토테신;

-7-이소프로폭시이미노메틸캠토테신;

-7-(2-메틸부톡시)이미노메틸캠토테신;

-7-t-부톡시이미노메틸캠토테신(CPT 184);

-7-t-부톡시이미노메틸-10-하이드록시캠토테신(CPT 212);

-7-t-부톡시이미노메틸-10-메톡시캠토테신(CPT 220);

-7-(4-하이드록시부톡시)이미노메틸캠토테신;

-7-트리페닐메톡시이미노메틸캠토테신(CPT 192);

-7-카복시메톡시이미노메틸캠토테신(CPT 183);

-7-(2-아미노)에톡시이미노메틸캠토테신(CPT 188);

-7-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시이미노메틸캠토테신(CPT 197);

-7-알릴옥시이미노메틸캠토테신(CPT 195);

-7-사이클로헥실옥시이미노메틸캠토테신;

-7-사이클로헥실메톡시이미노메틸캠토테신;

-7-사이클로옥틸옥시이미노메틸캠토테신;

-7-사이클로옥틸메톡시이미노메틸캠토테신;

-7-벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 172);

-7-[(1-벤질옥시이미노)-2-페닐에틸]캠토테신;

-7-(1-벤질옥시이미노)에틸캠토테신(CPT 186);

-7-페녹시이미노메틸캠토테신(CPT 223);

-7-(1-t-부톡시이미노)에틸캠토테신;

-7-p-니트로벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 177);

-7-p-메틸벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 178);

-7-펜타플루오로벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 182);

-7-p-페닐벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 187);

-7-[2-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]이미노메틸캠토테신;

-7-(4-t-부틸벤질옥시)이미노메틸캠토테신;

-7-(1-아다만틸옥시)이미노메틸캠토테신;

-7-(1-아다만틸메톡시)이미노메틸캠토테신;

-7-(2-나프틸옥시)이미노메틸캠토테신;

-7-(9-안트릴메톡시)이미노메틸캠토테신;

-7-옥시라닐메톡시이미노메틸캠토테신(CPT 213);

-7-(6-우라실)메톡시이미노메틸캠토테신;

-7-[2-(1-우라실)에톡시]이미노메틸캠토테신(CPT 199);

-7-(4-피리딜)메톡시이미노메틸캠토테신(CPT 189);

-7-(2-티에닐)메톡시이미노메틸캠토테신;

-7-[(N-메틸)-4-피페리디닐]메톡시이미노메틸캠토테신(CPT 190);

-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]이미노메틸캠토테신(CPT 210);

-7-(벤조일옥시이미노메틸)캠토테신(CPT 191);

-7-[(1-하이드록시이미노)-2-페닐에틸]캠토테신(CPT 185);

-7-3급-부틸옥시이미노메틸캠토테신 N-옥사이드(CPT 198);

-7-메톡시이미노메틸캠토테신 N-옥사이드(CPT 208).

특히 바람직한 화합물의 두 번째 그룹은 하기의 화합물들을 포함한다:

-7-[N-(4-아미노부틸)-2-아미노에톡시]이미노메틸캠토테신;

-7-[N-[N-(3-아미노-1-프로필)-4-아미노-1-부틸]-3-아미노프로폭시]이미노메틸캠토테신;

-7-(6-D-갈락토실옥시)이미노메틸캠토테신;

-7-(1,2:3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노실옥시)이미노메틸캠토테신(CPT 215);

-7-(6-D-글루코실옥시)이미노메틸캠토테신(CPT 216).

특히 바람직한 세 번째 그룹은 하기의 화합물들을 포함한다:

-7-t-부틸이미노메틸캠토테신;

-7-(4-아미노)부틸이미노메틸캠토테신;

-7-(4-하이드록시)부틸이미노메틸캠토테신(CP 169);

-7-(2-N,N-디메틸아미노)에틸이미노메틸캠토테신(CPT 171);

-7-알릴이미노메틸캠토테신;

-7-사이클로헥실이미노메틸캠토테신(CPT 156);

-7-페닐이미노메틸캠토테신(CPT 154);

-7-p-니트로페닐이미노메틸캠토테신(CPT 160);

-7-벤질이미노메틸캠토테신(CPT 175);

-7-(2-안트릴메틸)이미노메틸캠토테신;

-7-(2-퀴놀릴메틸)이미노메틸캠토테신;

-7-(2-티에닐)이미노메틸캠토테신;

-7-[N-[N-(3-아미노-1-프로필)-4-아미노-1-부틸]-3-아미노프로필)이미노메틸캠토테신;

-7-(6-D-갈락토실)이미노메틸캠토테신.

본 발명의 첫 번째 바람직한 실시태양에서, n이 1이고, R가 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴알킬 그룹인 화학식 I의 화합물, 따라서 캠토테신 7-옥심이 제공된다.

이들 중에서, 매우 바람직한 화합물은 하기 화학식의 7-(t-부톡시)이미노메 틸캠토테신(CPT 184):

및 하기 화학식의 7-벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 172)이다:

화학식 I의 화합물을 R₄ 그룹의 성질 및 7-이미노메틸 그룹의 질소에 결합된 산소 원자의 존재에 따라 상이한 방법으로 제조할 수 있다.

n이 1이고 R₄가 아로일 및 아릴설포닐을 제외하고 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해서 캠토테신 7-알데히드(하기 화학식 Ia, R₅ 수소) 또는 7- 케토 캠토테신(하기 화학식 Ia, R₅ 수소가 아님)으로부터 출발하여 제조할 수 있다:

상기 식에서,

R₁은 -C(R₅)=O 그룹이고,

R₅는 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같고,

R₂ 및 R₃는 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같다.

화학식 Ia의 화합물을 화학식 IIa R₄O-NH₂(여기에서 R₄는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜, R₁이 -C(R₅)=N-OR₄이고, R₄가 아로일 및 아릴설포닐을 제외하고 화학식 I에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 상기 반응을 당해 분야의 숙련가에게 통상적인 옥심의 제조 방법으로 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 바람직하게는, 7-알데히드 또는 7-케토 캠토테신과 하이드록실아민간의 몰비는 1:3 내지 3:1이다. 관심의 하이드록실아민의 염을 또한 사용할 수 있다. 상기 반응을 염기, 예를 들어 탄산 칼륨과 같은 무기 염 기, 또는 트리에틸아민 또는 디아자비사이클로노넨과 같은 유기 염기의 존재 하에서 극성 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 사용하여 실온 내지 사용되는 용매의 비점의 온도에서, 임의로 탈수제, 예를 들어 황산 나트륨 또는 마그네슘, 분자체의 존재 하에서 수행한다. 경우에 따라, 상기 반응을 촉매, 예를 들어 루이스산의 존재 하에서 수행할 수도 있다.

한편으로, 상기 화합물을 캠토테신 7-알데히드(문헌[Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39, (10)2574(1991)]에 개시된 바와 같이 수득됨) 또는 7-케토의 옥심으로부터 출발하여 할라이드 R₄-X(여기에서 X는 바람직하게는 요오드이다)와 극성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 알콜 중에서 염기, 예를 들어 수소화 나트륨 또는 탄산 칼륨의 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.

n이 1이고 R₄가 상기 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같이, 아로일 또는 아릴설포닐인 화학식 I의 화합물에 대해서, 상기 화합물을 캠토테신 7-옥심(상기에 개시된 바와 같이 제조됨)으로부터 출발하여 아실 클로라이드 R₄-COCl과 극성 용매 중에서 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재 하에 또는 피리딘 중에서 직접 제조할 수 있다(문헌[Cho et al., J. Org. Chem. 62, 2230(1997)] 참조).

n이 0이고 R₄가 아로일을 제외하고 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해서, 상기 화합물을 캠토테신 7-알데히드(하기 화학식 Ia, R₅ 수소) 또는 7-케토 캠토테신(하기 화학식 Ia, R₅ 수소가 아님)으로부터 출발하여 제조할 수 있 다:

화학식 Ia

상기 식에서,

R₁은 -C(R₅)=O 그룹이고,

R₅는 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같고,

R₂ 및 R₃는 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같다.

화학식 Ia의 화합물을 화학식 IIb R₄-NH₂(여기에서 R₄는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜, R₁이 -C(R₅)=N-R₄ 그룹이고, R₄가 아로일을 제외하고 화학식 I에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 상기 반응을 당해 분야의 숙련가에게 통상적인 이민의 제조 방법으로 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 바람직하게는, 7-알데히드 또는 7-케토 캠토테신과 아민간의 몰비는 1:3 내지 3:1이다. 관심의 아민의 염을 또한 사용할 수 있다. 상기 반응을 염기, 예를 들어 탄산 칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민 또는 디아자비사이클로노넨과 같은 유기 염기의 존재 하에서 극성 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 사용하여 실온 내지 사용되는 용매의 비점의 온도에서, 임의로 탈수제, 예를 들어 황산 나트륨 또는 마그네슘, 분자체의 존재 하에서 수행한다. 경우에 따라, 상기 반응을 촉매, 예를 들어 루이스산의 존재 하에서 수행할 수도 있다(예를 들어 문헌[Moretti and Torre, Synthesis, 1970, 141]; 또는 문헌[Kobayashi et al., Synlett, 1977, 115]을 참조하시오).

캠토테신 7-알데히드와 캠토테신 7-옥심은 특허 출원 제 EP 0056692 호 및 문헌[Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39, (10)2574(1991)]에 개시되어 있다.

화학식 I 화합물의 N₁-옥사이드를 헤테로방향족 질소의 산화에 대해 널리 공지된 방법에 따라 바람직하게는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 및 과산화수소에 의한 산화에 의해서, 또는 유기 과산화산과의 반응(A. Albini and S. Pietra, Heterocyclic N-oxides, CRC, 1991)에 의해서 제조한다.

화학식 II의 상이한 반응물들에 존재하는 R₄의 다양한 의미들에 대해서, 상기 반응물들을 시중에서 구입하거나, 또는 문헌에 널리 공지된 방법들에 따라 제조할 수 있으며, 당해 분야의 숙련가들은 상기 방법들을 그들 자신의 논법에 따라 분류할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 염들을 문헌에서 밝힌 통상적인 방법에 따라 수득하며, 추가의 개시는 불필요하다.

본 발명에 개시된 화합물들은 증식억제 활성을 나타내며, 따라서 치료 활성에 유용하고, 상기 화합물을 약학 조성물로의 제형화에 적합하게 만드는 물리화학 적 성질을 갖는다.

상기 약학 조성물은 하나 이상의 화학식 I 화합물을 현저한 치료 효과, 특히 항 종양 효과를 생성시키는 양으로 포함한다. 본 발명에 포함되는 상기 조성물은 통상인 것이며 약제 산업에 통상적으로 사용되는 방법에 의해 수득된다. 목적하는 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 경구, 비경구, 정맥내 경로에 적합한 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 유효 성분과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제를 포함한다. 제형 보조제, 예를 들어 가용화제, 분산제, 현탁제, 유화제가 특히 유용할 수 있다.

화학식 I의 화합물을 또한 다른 유효 성분들, 예를 들어 다른 항 종양 약물과 함께 별도의 형태로 또는 단일 투여 형태로 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 비-소 세포 폐 종양과 같은 폐 종양, 결장-직장, 전립선, 신경교종의 종양에서 항 종양 활성을 갖는 약제로서 유용하다.

본 발명 화합물의 세포독성 활성을 세포독성 잠재성에 대한 평가 방법으로서 증식억제 활성 시험을 사용하여 인간 종양 세포의 세포계에서 분석하였다.

사용되는 세포 주는 NCI H460이라 칭하는 비-소 세포 조직형에 속하는 비-소 세포 폐 암종이다.

바람직한 화합물인 7-(t-부톡시이미노메틸캠토테신)(CPT 184) 및 7-벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 172)을 당해 분야의 숙련가들에게 승인된 비교 기준 화합물인 토포테칸(TPT), 및 본 발명에 따른 화학식 I 화합물에 가장 근접한 구조 동족체인 7-하이드록시이미노메틸캠포테신(CPT 181)(문헌[Sawada et al, Chem. Pharm. Bull. 39(10), 2574-2580(1991)]에 개시됨)과 비교 분석하였다.

생체 내 연구를 위해서, 2 차 증류수 중의 10% DMSO(염수에는 용해되지 않음) 중에 용해시키고, 경구 경로의 투여를 10 ㎖/㎏의 부피로 수행하였다.

항 종양 활성

10 내지 12 주된 atimic nu/nu 스위스 마우스(Charles River, Calco, Italia)를 사용하였다. 상기 동물들을 영국 암 연구 협력 위원회의 지침에 따라 층류식 무균 실험실에서 유지시켰다. 실험 프로토콜은 국립 연구소(Istituto Nazionale per lo Studio e Cura dei Tumori)의 동물 실험에 대한 윤리 위원회에 의해 승인되었다.

10⁶ 세포 NCI H460/토포를 피하 접종한 마우스로부터의 약 2x2x2 ㎜의 종양 단편을 5 마리의 마우스 그룹들 각각에 양측으로 피하 이식하였다.

상기 동물들을 종양 촉진이 시작되면 하기 계획에 따라 화합물들로 처리하였다:

-CPT172(8 ㎎/㎏, 복강내) q4dx4

-CPT172(16 ㎎/㎏, 복강내) q4dx4

-CPT172(24 ㎎/㎏, 복강내) q4dx4

-CPT172(2 ㎎/㎏, 복강내) qdx5x10w

-CPT181(15 ㎎/㎏, 복강내) q4dx4

-CPT181(25 ㎎/㎏, 복강내) q4dx4

-CPT184(2 ㎎/㎏, 복강내) q4dx4

-CPT184(5 ㎎/㎏, 복강내) q10dx6

-토포테칸(15 ㎎/㎏, 복강내) q4dx4

-토포테칸(10 ㎎/㎏, 복강내) q4dx4

1 주일에 2 회, 버니어 캘리퍼스를 사용하여 종양의 너비, 최소 직경(l), 길이 및 최대 직경(L)을 ㎜로 측정하였다. 종양 부피(㎣)를 식 1²xL/2에 따라 산출하였다. 분자의 효능을 하기 식에 따라 처리 그룹 대 대조용 그룹의 TVI 퍼센트로서 평가하였다:

TVI%=100-(T/Cx100)

상기 식에서,

T는 처리 그룹의 종양 부피의 평균 값이고,

C는 대조용 그룹의 종양 부피의 평균 값이다.

화합물은 TVI%≥50일때 활성인 것으로 간주된다.

하기 표 1은 실험 결과를 나타낸다.

CPT 172는 다양한 용량 및 다양한 치료 계획에서 항 종양 효능을 나타내었고; CPT 184는 낮은 용량과 다양한 치료 계획에서 매우 활성인 화합물인 것으로 밝혀졌으며, 따라서 상기 두 화합물들은 모두 임상적인 용도에 특히 유망한 분자이다.

이들 분자의 추가의 이점들이 광범위한 유효 용량 간격에서 확인될 수 있으며, 이는 특히 무엇보다도 주사용 제형에서 다양한 계획 및 용량에 따라 시간 연장된 투여가 예견되는 경우, 치료 지수의 증가 및 치료 용도에 있어서의 보다 높은 취급성을 나타낸다. 상기와 같은 용도에 대해서, 화합물 CPT 172는 감소된 속 도와 관련하여 보다 유리한 것으로 보인다.

통상적인 캠토테신의 중요한 단점은 3 원 착체(약물-DNA-효소)에서의 이들 결합의 가역성이다. 이러한 가역성은 DNA 합성 도중 단일 가닥 DNA 절단이 이중 가닥 DNA 절단으로 전환되지 못하게 하므로 약물 효능에 영향을 미친다.

하기 표 2는 소정의 수의 생체 외 절단 부위로의 DNA 절단의 지속성을 나타낸다. 표지된 DNA와 정제된 효소를 함유하는 반응 혼합물 중에서 약물을 20 분간 배양한 후에 염화 나트륨(0.6 M)을 상기 3 원 착체의 해리를 지원하는 범위내에서 첨가하였다. 약 10 분 후에 검사된, 상기 부위들에서의 DNA 절단 지속성 %로서 표에 나타낸 결과는 캠토테신과 토포테간의 경우 거의 완전한 절단 가역성을 나타내었고 CPT 172 및 CPT 184의 경우에는 현저한 지속성을 나타내었다.

본 발명에 따른 화합물에 의해 제공된 이점은 당해 분야의 서술과 관련하여 3 원 착체의 가역성 한계를 극복함에 있어서 명백하다. 임상전 조사에서, CPT 184는 다양한 종양 세포 주들에서 세포독성 활성을 나타내었다.

이러한 광범위한 항암 활성은 NSCLC(H460, A549), 전립선암(JCA-1), 교모세포종(GBM/7), 위암(MKN28), 골육종(U20S), 난소암(A2780/Dx, A2780/DDP) 및 결장암(HT29, CoBA)을 포함한 인간 종양 이종 이식편뿐만 아니라 쥐 폐암(M109) 및 백혈병 모델(L1210)을 이식한 마우스에서 확인되었다.

임상 전 데이터는 CPT 184가 인간의 암 및 특히 비-소 세포 폐암(NSCLC), 교모세포종 및 전립선암에 대해 유효한 항암제일 수 있음을 시사한다(표 3).

결과들을 충실성 종양에 대해서 TVI%=종양 부피 억제=100-(처리 그룹의 종양 중량/대조용 그룹의 평균 종양 중량x100)으로서, L1210에 대해서 ILS%=수명 증가율%[(처리 그룹의 MST/대조용 그룹의 MST)x100]-100으로서 나타낸다.

*최종 투여일로부터 약 10 일간 지속되는 처리의 끝에서 종양이 없음

치유된 마우스의 **>50% 및 ***>80%이 백혈병 주입으로부터 120일간 살아 있음

H460=NSCLC

HT29 및 CoBA=결장암

IGROV-1, A2780, A2780/Dx 및 A2780/DDP=난소암

GBM/7 및 U87=교모세포종

JCA-1 및 DU145=전립선암

L1210=쥐 백혈병

본 발명 화합물(여기에서는 바람직한 화합물들 중 하나인 CPT 184를 예시적으로 나타냄)의 높은 세포독성 효능에는 또한 효능 있는 항 종양 활성이 반영된다. 토포테칸(TPT)에 대한 현저한 반응성(즉 TVI>80%)을 특징으로 하는 종양 이종 이식편의 패널을 사용하여, 상당 수의 인간 종양 모델에 대한 CPT 184 및 넓은 의미로 본 발명의 화합물에 의한 항 종양 활성 범위가 실질적으로 개선되었다. 특히, 많은 종양 모델들의 치료(이때 다수의 치료 동물들에서 완전한 역행이 성취되었다)에서 인상적인 항 종양 효능이 밝혀졌다. 더욱이, 본 발명의 화합물, 특히 CPT 184는 MDR-표현형을 특징으로 하는 A2780/DX 종양에서 100% CR을 유발시킬 수 있었다. 이러한 관찰은 매우 중요하며, 이는 본 발명의 화합물이 P-당단백질에 대한 기질이 아님을 가리킨다.

본 발명 화합물들의 추가적인 치료 이점들은 a) 치료 지수의 개선, b) 넓은 용량 범위의 약물 효능, c) 매우 상이한 스케줄을 사용한 효능의 입증에 관한 것이며, 이는 본 발명의 화합물들을 토포테칸 보다 치료 스케줄에 덜 의존성으로 만든다.

하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 예시한다.

실시예 1

7-벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 172)

7-포르밀캠토테신 500 ㎎(1.33 밀리몰)을 에탄올 100 ㎖에 용해시켰다. 피리딘 15 ㎖ 및 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 638 ㎎(4 밀리몰)을 가하고 5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 상기에 의해 얻은 잔사를 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(4/6)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 수율: 65%, 융점: 200 내지 205 ℃(분해).

수득된 생성물은 2개의 syn 및 anti 이성체(실리카겔 Merck 60 F₂₅₄ 상에서 헥산/에틸 아세테이트 3/7의 용출제 사용; 이성체 A: Rf 0.32; 이성체 B: Rf 0.19)의 약 8:2 혼합물로 구성되었다.

HPLC: 레오다인(Rheodyne) 주입기(20 ㎕ 루프)와 HPLC-켐스테이션(ChemStation) 소프트웨어에 의해 조절되는 다이오드 배열 탐지기(Hp 1050)가 있는 4 원 펌프(HP 1050)가 장착된 장치 상에서 분석을 수행하 였다. 200 내지 600 ㎚에서 스펙트럼을 얻고 360 및 400 ㎚의 크로마토그램을 기록하였다.

C18 역상 컬럼(Rainin C18; 25 x 0.4 ㎝, Varian)을 RP18 프리컬럼과 함께 사용하였다. 분석을 아세토니트릴:물 30:70에서부터 출발하여 20 분 간 아세토니트릴 100%로의 선형 용출 구배로 1 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 체류 시간은 이성체 B가 12.51 분이고 이성체 A가 14.48 분이었다.

¹H-NMR(300 MHz; DMSO-d₆): δ: 0.88(t, H3-18A+H3-18B), 1.87(m, H2-19A+H2-19B), 5.18(s, H2-5B), 5.21(s, H2-PhB), 5.30(H2-PhA), 5.40(s, H2-5A), 5.45(s, H2-17A+H2-17B), 6.53(s, OHA+OHB), 7.3-7.6(m, ArA+ArB+H-14A+H-14B), 7.75(m, H-11A+H-11B), 7.85-7.95(m, H10A+H-10B), 7.98(dd, H-12B), 8.18-8.27(m, H-12A+H9-B), 8.45(s, CH=NB), 8.59(dd, H-9A), 9.38(s, CH=NA).

질량 m/z 481(M+ 100) 374(30)330(70)300(30)273(20)243(20)91(34).

실시예 2

7-t-부톡시이미노메틸캠토테신(CPT 184)

7-포르밀캠토테신 400 ㎎(1.06 밀리몰)을 에탄올 80 ㎖에 용해시켰다. 피리딘 12 ㎖ 및 O-t-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 400 ㎎(3.18 밀리몰)을 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 상기에 의해 얻은 잔사를 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물(4/6)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 황색 고체 322 ㎎(0.72 밀리몰)을 수득하였다. 수율: 68%, 융점: 250 ℃(분해).

수득된 생성물은 2개의 syn 및 anti 이성체(실리카겔 Merck 60 F₂₅₄ 상에서 헥산/에틸 아세테이트 3/7의 용출제 사용; 이성체 A: Rf 0.31; 이성체 B: Rf 0.24)의 약 8:2 혼합물로 구성되었다.

HPLC: 레오다인 주입기(20 ㎕ 루프)와 HPLC-켐스테이션 소프트웨어에 의해 조절되는 다이오드 배열 탐지기(Hp 1050)가 있는 4 원 펌프(HP 1050)가 장착된 장치 상에서 분석을 수행하였다. 200 내지 600 ㎚에서 스펙트럼을 얻고 360 및 400 ㎚의 크로마토그램을 기록하였다.

C18 역상 컬럼(Rainin C18; 25 x 0.4 ㎝, Varian)을 RP18 프리컬럼과 함께 사용하였다. 분석을 아세토니트릴:물 30:70에서부터 출발하여 20 분 간 아세토니트릴 100%로의 선형 용출 구배로 1 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 체류 시간은 이성체 B가 12.92 분이고 이성체 A가 14.61 분이었다.

¹H-NMR(300 MHz; DMSO-d₆): δ: 0.88(t, H3-18A+H3-18B), 1.30(s, t-but.B), 1.47(s, t-but.A), 1.87(m, H2-19A+H2-19B), 5.18(s, H2-5B), 5.37(H2-5A), 5.42(s, H2-17A+H2-17B), 6.54(s, OHA+OHB), 7.35(s, H-14A), 7.36(s, H-14B), 7.69-7.83(m, H-11A+H-11B), 7.85-7.98(m, H-10A+H-10B), 8.07(dd, H-9B), 8.16-8.27(m, H-9A+H-12B), 8.40(s, CHB), 8.62(dd, H-12A), 9.31(s, CHA).

질량 m/z 448(M+ 28) 391(40)374(100)362(40)330(34)57(17).

하기 화합물들을 동일한 과정에 따라 제조하였다:

7-t-부톡시이미노메틸-10-하이드록시캠토테신(CPT 212);

융점: 195(분해).

¹H NMR(DMSO-d₆) δ=0.88(t, J=7.35 Hz, H₃-18), 1.45(s, 3-CH₃), 1.80-1.90(m, H₂-19), 5.12(s, H₂-5 anti), 5.33(s, H₂-5 syn), 5.45(m, H₂-17 syn; H₂-17 anti), 6.50(s, -OH), 7.25(d, J=2.57 Hz, H-9 anti), 7.30(s, H-14 syn; H-14 anti), 7.43-7.50(m, H-11 syn; H-11 anti), 7.70(d, J=2.57 Hz, H-9 syn), 8.15(d, J=9.19 Hz; H-12 syn, H-12 anti), 8.25(s, -CH=N anti), 9.00(s, -CH=N syn).

질량 m/z: 463(M+ 16) 419(15)407(25)390(43)346(100)318(10).

7-t-부톡시이미노메틸-10-메톡시캠토테신(CPT 220);

융점: 250 ℃(분해)

¹H NMR(DMSO-d₆) δ=0.88(t, J=7.35 Hz, H₃-18), 1.47(s, 3-CH₃), 1.80-1.93(m, H₂-19), 3.95(s, -OCH₃ anti), 3.98(s, -OCH₃ syn), 5.17(s, H ₂-5 anti), 5.30-5.45(m, H₂-5 syn; H₂-17 syn; H₂-17 anti), 6.50(s, -OH), 7.29(s, H-14), 7.56(dd, J=9.19 Hz; J=2.57 Hz; H-11), 7.90(d, H=2.57 Hz, H-9), 8.12(d, J=9.19 Hz; H-12), 8.39(s, -CH=N anti), 9.33(s, -CH=N syn).

질량 m/z: 477(M 56, M) 421(74)404(100)392(66)360(18.5)303(6)274(7.5).

7-p-니트로벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 177);

7-p-메틸벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 178);

융점 203 ℃(분해).

7-메톡시이미노메틸캠토테신(CPT 179);

융점 230 ℃(분해).

7-메톡시이미노메틸-10-하이드록시캠토테신(CPT 211);

융점: 268 ℃(분해).

¹H NMR(DMSO-d₆) δ=0.87(t, J=7.35 Hz, H₃-18), 1.80-1.90(m, H₂-19), 4.13(s, -OCH₃), 5.32(s, H₂-5), 5.41(s, H₂-17), 6.50(s, -OH), 7.26(s, H-14), 7.47(dd, J=9.19 Hz; J=2.56 Hz, H-11), 7.75(d, J=2.56 Hz, H-9), 8.08(d, J=9.19 Hz, H-12), 9.04(s, -CH=N).

7-펜타플루오로벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 182);

융점 200 ℃(분해).

7-카복시메톡시이미노메틸캠토테신(CPT 183);

7-(카복시디메틸메톡시)이미노메틸캠토테신;

융점: 193 ℃(분해).

¹H NMR(CDCl₃) δ=1.02(t, J=7.35 Hz, H₃-18), 1.69(s, -CH₃), 1.72(s, -CH₃), 1.81-1.95(m, H₂-19), 3.60(s, -OH), 5.24(d, J=16.55 Hz, H-17A), 5.32(s, H₂-5), 5.65(d, J=16.55 Hz, H-17B), 7.64(s, H-14), 7.67(ddd, J=6.99 Hz; J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-11), 7.80(ddd, J=6.99 Hz; J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-10), 8.10-8.16(m, H-9; H-12), 9.10(s, -CH=N).

7-(3급-부톡시카보닐-2-프로폭시)이미노메틸캠토테신(CPT 224);

융점: 180 ℃(분해)

¹H NMR(DMSO-d₆) δ=0.88(t, J=7 Hz, H₃-18), 1.44(s, 3-CH₃), 1.60(s, 2-CH₃), 1.80-1.92(m, H₂-19), 5.27(s, H₂-5), 5.43(s, H₂-17), 6.53(s, -OH), 7.35(s, H-14), 7.76(ddd, J=8.46 Hz; J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-11), 7.92(ddd, J=8.46 Hz; J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-10), 8.23(dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-12), 8.65(dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-9), 9.20(s, -CH=N).

질량 m/z: 534(M+1 3) 477(29)374(55)273(10)57(100)41(57).

7-p-페닐벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 187);

융점: 200-202 ℃(분해).

7-옥시라닐메톡시이미노메틸캠토테신(CPT 213);

¹H NMR(CDCl₃) δ=0.87(t, J=7 Hz, H₃-18), 0.80-2.00(m, J=7 Hz, H₂-19), 2.80(1H, m, -CH₂-O), 3.05(1H, m, -CH₂-O), 3.40(m, -CH-O), 3.75(s, -OH), 4.30(1H, m, -CH₂-O-N), 4.73(1H, m, -CH₂-O-N), 5.33(d, J=16 Hz, H-17A), 5.45(s, H₂-5), 5.75(d, J=16 Hz, H-17B), 7.70(s, H-14), 7.75(m, H-11), 7.85(m, H-10), 8.15-8.35(m, H-9; H-12), 9.12(s, -CH=N).

7-(2-아미노)에톡시이미노메틸캠토테신(CPT 188);

융점: 220 ℃(분해).

7-(4-피리딜)메톡시이미노메틸캠토테신(CPT 189);

융점: 220 ℃(분해), 질량 m/z M+ 482

7-[(N-메틸)-4-피페리디닐]메톡시이미노메틸캠토테신(CPT 190);

융점: 185-190 ℃(분해), 질량 m/z M+ 502

7-에톡시이미노메틸캠토테신;

7-이소프로필옥시이미노메틸캠토테신;

7-(2-메틸부톡시)이미노메틸캠토테신;

7-사이클로헥실옥시이미노메틸캠토테신;

7-사이클로헥실메톡시이미노메틸캠토테신;

7-사이클로옥틸옥시이미노메틸캠토테신;

7-사이클로옥틸메톡시이미노메틸캠토테신;

7-(1-아다만틸옥시)이미노메틸캠토테신;

7-(1-아다만틸메톡시)이미노메틸캠토테신;

7-페녹시이미노메틸캠토테신(CPT 223);

¹H NMR(DMSO-d₆) δ=0.89(t, J=7.35 Hz, H₃-18), 1.81-1.95(m, H₂-19), 5.25(s, H₂-5 anti), 5.42(s, H₂-17 anti), 5.45(s, H₂-5 syn), 5.52(s, H₂-17 syn), 6.56(s, -OH), 7.15-7.55(m, 5Ar; H-14), 7.83(m, H-11), 7.96(m, H-10), 8.28(dd, J=8.09 Hz; J=1.10 Hz, H-12), 8.73(dd, J=8.09 Hz; J=1.10 Hz, H-9), 8.92(s, -CH=N anti), 9.84(s, -CH=N syn).

질량 m/z: 467(M+ 33) 373(100)329(62)314(72)273(62)244(52)135(38)57(25) 43(39).

7-(2-나프틸옥시)이미노메틸캠토테신;

7-(9-안트릴메톡시)이미노메틸캠토테신;

7-[2-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]이미노메틸캠토테신;

7-(4-t-부틸벤질옥시)이미노메틸캠토테신;

7-트리페닐페톡시이미노메틸캠토테신(CPT 192);

융점: 140 ℃(분해).

7-(2-N,N-디메틸아미노에톡시)이미노메틸캠토테신(CPT 197);

7-[N-(4-아미노부틸)-2-아미노에톡시]이미노메틸캠토테신;

7-[N-[N-(3-아미노-1-프로필)-4-아미노-1-부틸]-3-아미노프로폭시]이미노메틸캠토테신;

7-[2-(1-우라실)에톡시]이미노메틸캠토테신(CPT 199);

융점: 197-200 ℃(분해).

¹H NMR(DMSO-d₆) δ=0.88(t, J=7.35 Hz, H₃-18), 1.80-1.95(m, H₂-19), 3.90(t, J=6 Hz, -CH₂N anti), 4.15(t, J=6 Hz, -CH₂N syn), 4.35(t, J=6 Hz, -CH₂O anti), 4.58(t, J=6 Hz, -CH₂O syn), 5.00(d, J=8 Hz, H-5U anti), 5.35-5.50(m, H₂-5 anti; H₂-5 syn; H₂-17 anti; H₂-17 syn), 5.55(d, J=8 Hz, H-5 U syn), 6.55(s, -OH), 7.15(d, J=8 Hz, H-6 U anti), 7.40(s, H-14), 7.64(d, J=8 Hz; H-6 U syn), 7.70-7.82(m, H-10 syn; H-10 anti), 7.85-8.00(m, H-11 syn; H-11 anti; H-12 anti), 8.23(m, H-12 syn; H-9 anti), 8,48(s, -CH=N anti), 8.60(dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-9 syn), 9.35(s, -CH=N syn), 11.3(br s, NH U).

7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]이미노메틸캠토테신(CPT 210);

융점: 158-160 ℃(분해).

¹H NMR(CDCl₃) δ=1.06(t, J=7.35 Hz, H₃-18), 1.84-2.00(m, H₂-19), 2.62(t, J=4.78 Hz, -CH₂-N morf.), 2.87(t, J=5.52 Hz, -CH₂-N), 3.60(s, -OH), 3.79(t, J=4.78 Hz, -CH₂-O morf.), 4.59(t, J=5.52 Hz, -CH₂-O), 5.33(d, J=16.18 Hz, H-17A), 5.45(s, H₂-5), 5.77(d, J=16.18 Hz; H-17B), 7.69(s, H-14), 7.73(ddd, J=1.47 Hz; J=8.46 Hz; J=8.46 Hz, J-11), 7.87(ddd, J=1.47 Hz; J=8.46 Hz; J=8.46 Hz, H-10), 8.19-8.31(m, H-9; H-12), 9.12(s, -CH=N).

질량 m/z: 504(M+ 4) 373(23)329(26)272(18)244(20)216(13)100(100).

7-(6-우라실)메톡시이미노메틸캠토테신;

7-(4-하이드록시부톡시)이미노메틸캠토테신;

7-(2-티에닐)메톡시이미노메틸캠토테신;

7-(4-티아졸릴)메톡시이미노메틸캠토테신;

7-(6-D-갈락토실옥시)이미노메틸캠토테신;

7-(6-D-글루코실옥시)이미노메틸캠토테신;

7-(6-D-글루코실옥시)이미노메틸캠토테신(CPT 216);

융점: 210 ℃(분해).

¹H NMR(DMSO-d₆) δ=0.85(t, J=7.3 Hz, H₃-18), 1.75-1.95(m, H₂-19), 3.50-5.00(m, 10H galact.), 5.35(s, H₂-5), 5.45(s, H₂-17), 6.25(d, -OH galact.), 6.55(s, -OH), 6.65(d, -OH galact.), 7.35(s, H-14), 7.80(m, H-10), 7.98(m, H-11), 8.25(dd, H=8.47 Hz; J=1.46 Hz, H-12), 8.60(dd, J=8.47 Hz; J=1.46 Hz, H-9), 9.35(s, -CH=N).

7-(1,2:3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노실옥시)이미노메틸캠토테신(CPT 215);

¹H NMR(DMSO-d₆) δ=0.87(t, J=7.30 Hz, H₃-18), 1.30-1.45(m, 4-CH₃), 3.90-4.70(m, H₂-6';H-5';H-4';H-3';H-2'), 1.80-1.93(m, H₂-19), 5.35(s, H₂-5), 5.45(s, H₂-17), 5.60(d, J=5.52 Hz, H-1'), 6.52(s, -OH), 7.35(s, H-14), 7.75(m, H-10 syn; H-10 anti), 7.90(m, H-11 syn; H-11 anti), 8.05(dd, J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-12 anti), 8.20(m, H-12 syn; H-9 anti), 8.50(s, -CH=N anti), 8.65(dd, J=8.47 Hz; J=1.47 Hz; H-9 syn), 9.40(s, -CH=N syn).

질량 m/z: 634(M+1 13) 576(10)486(18)347(35)329(45)314(49)302(28) 246(100)242(55)187(26).

7-(1-벤질옥시이미노)에틸캠토테신(CPT 186);

7-[1-(t-부톡시이미노)에틸]캠토테신.

실시예 3

7-벤조일캠토테신(CPT 170)

농 황산(0.17 ㎖) 및 벤즈알데히드(304 ㎎, 2.87 밀리몰)를 CH₃COOH(0.8 ㎖) 및 물(0.8 ㎖) 중의 캠토테신(200 ㎎, 0.57 밀리몰) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 80% t-부틸 퍼옥사이드(128 ㎎, 1.14 밀리몰) 및 물(0.56 ㎖) 중의 FeSO₄(317 ㎎, 1.14 밀리몰) 용액을 후속적으로 가하였다.

실온에서 밤새 교반한 후에, 물을 가하여 침전물을 수득하고, 이를 진공 하에서 여과하였다. 모액을 염화 메틸렌(3 회)으로 추출하고; 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 여과 및 증발시켰다. 상기와 같이 수득된 고체를 이전에 분리시켰던 침전물과 합하였다. 생성물을 용출제로서 염화 메틸렌/메탄올 98/2의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 90 ㎎(0.2 밀리몰)을 수득하였다.

수율 35%

¹H NMR(300 MHz; DMSO-d₆) δ=0.9(t, 3H H3-18), 1.85(m, 2H, H2-19), 5(s, 2H, H2-5), 5.4(2H, H2-5), 5.4(s, 2H, H2-17), 6.6(s, -1H, OH), 7.4(s 1H, H14), 7.55-7.85(m, 5H, H1-10, H-11, 3Ar), 7.95-8(m, 3H-H12 2Ar), 8.3(dd, 1H-H-9).

실시예 4

7-[α-(하이드록시이미노)벤질]캠토테신(CPT 185)

에탄올 10 ㎖ 중의 7-벤조일캠토테신(50 ㎎, 0.11 밀리몰), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(24 ㎎, 0.33 밀리몰), 피리딘(1.4 ㎖) 용액을 제조하고 24 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성물을 용출제로서 염화 메틸렌/메탄올 98/2의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 25 ㎎을 수득하였다.

수율 48%

수득된 생성물은 2개의 syn 및 anti 이성체(실리카겔 Merck 60 F₂₅₄ 상에서 염화 메틸렌/메탄올 95/5의 용출제 사용; 이성체 A: Rf 0.35; 이성체 B: Rf 0.31)의 혼합물로 구성되었다.

¹H NMR(300 MHz; DMSO-d₆) δ=0.9(t, H3-18A+H3-18B), 1.86(m, H2-19A+H2-19B), 4.8(m, H2-5A+H2-5B), 5.85(s, H2-17A+H2-17B), 6.55(s, -OH, B), 7.60(s, OH A), 7.35-7.55(m, Ar A+Ar B+H-10A+H-10B+H-11A+H-11B+H-14A+H-14B), 7.6-7.7(m, H-12A+H-12B).

실시예 5

7-페닐이미노메틸캠토테신(CPT 154)

염화 메틸렌 20 ㎖에 용해된 7-포르밀캠토테신 100 ㎎(0.26 밀리몰), 및 염화 메틸렌 0.5 ㎖에 용해된 아닐린 25 ㎕(0.26 밀리몰)을 MS 4A를 함유하는 염화 메틸렌 5 ㎖ 중의 이테르븀 트리플레이트(16.5 ㎎, 0.026 밀리몰, 10 몰%) 현탁액에 가하고 실온에서 교반 하에 3.5 시간 동안 방치시킨 다음, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 생성물을 용출제로서 염화 메틸렌/메탄올 98/2의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 60 ㎎을 수득하였다.

수율 51%

융점: 255-258 ℃(분해)

¹H NMR(300 MHz; DMSO-d₆) δ=0.8(t, 3H H3-18), 1.75(m, 2H, H2-19), 5.35(s, 2H, H2-5), 5.5(s, 2H H2-17), 6.45(s, -1H, OH), 7.25-7.35(m, 2H H1-Ar+H-14), 7.4-7.5(m, 4H Ar), 7.75(1H, ddd, H-11), 7.85(ddd, 1H-H10), 8.2(dd, 1H-H-12), 8.9(dd, 1H, H-9), 9.6(s, 1H, CH=N).

하기의 화합물들을 동일한 과정에 따라 제조하였다:

7-사이클로헥실이미노메틸캠토테신(CPT 156);

7-p-니트로페닐이미노메틸캠토테신(CPT 160), 융점: 260-265 ℃(분해);

7-(4-하이드록시)부틸이미노메틸캠토테신(CP 169), 융점: 140 ℃(분해);

7-디메틸아미노에틸이미노메틸캠토테신(CPT 171);

7-벤질이미노메틸캠토테신(CPT 175);

7-t-부틸이미노메틸캠토테신;

7-알릴이미노메틸캠토테신;

7-(2-티에틸)이미노메틸캠토테신;

7-(4-아미노)부틸이미노메틸캠토테신;

7-(3-아미노프로필-4-아미노부틸-3-아미노프로필)이미노메틸캠토테신;

7-(2-안트릴메틸)이미노메틸캠토테신;

7-(6-D-갈락토실)이미노메틸캠토테신;

7-(2-퀴놀릴메틸)이미노메틸캠토테신.

실시예 6

7-(벤조일옥시이미노메틸메틸)캠토테신(CPT 191)

피리딘 5 ㎖ 중의 염화 벤조일(0.16 ㎖, 1.4 밀리몰) 용액을 제조하고 7-하이드록시이미노메틸캠토테신 500 ㎎(1.3 밀리몰)을 가하고 실온에서 교반 하에 밤새 정치시켰다. 진공 하에서 피리딘을 증발시킨 후에, 중탄산 나트륨 용액을 가하고 이를 염화 메틸렌으로 3 회 추출하였다. 황산 나트륨으로 건조시키고 여과한 후에, 용매를 증발시켰다. 생성물을 용출제로서 염화 메틸렌/메탄올 98/2의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 200 ㎎(0.04 밀리몰)을 수득하였다.

수율 32%

융점: 210 ℃(분해)

¹H NMR(300 MHz; DMSO-d₆) δ=0.8(t, H3-), 1.8(m, H2), 5.45(s, H2-5), 5.55(s, H2-17), 6.6(s, 1H, -OH), 7.3(s, 1H, H-14), 7.75-8(m, 5H H-10+H-11+3Ar), 8.25(m, 2H, 2Ar), 8.3(dd, 1H, H-12), 8.75(dd, 1H, H-9), 10.05(s, 1H, CH=N).

하기의 화합물들을 동일한 과정에 따라 제조하였다:

7-p-니트로벤조일옥시이미노메틸캠토테신;

7-p-시아노벤조일옥시이미노메틸캠토테신;

7-p-톨릴설포닐옥시이미노메틸캠토테신.

실시예 7

7-t-부톡시이미노메틸캠토테신 N-옥사이드(CPT 198)

7-t-부톡시이미노메틸캠토테신(30 ㎎, 0.067 밀리몰)을 아세트산(5.2 ㎖)에 용해시키고 30% 과산화 수소를 가하였다. 혼합물을 70 내지 80 ℃에서 9 시간 동안 가열하고, 약 1/3으로 농축시키고 잔사를 빙-수에 부었다. 침전된 물질을 흡입에 의해 수거하고 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 1/1의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 분말로서 7-t-부톡시이미노메틸캠토테신 N-옥사이드(15.5 ㎎)를 수득하였다.

수율 50%

융점: 185-190 ℃(분해)

¹H NMR(DMSO-d₆) δ=0.87(t, J=7 Hz, H₃-18), 1.48(s, 3-CH₃), 1.76-1.95(m, H₂-19), 5.37(s, H₂-5), 5.42(s, H₂-17), 6.60(s, -OH), 7.85-8.00(m, H-10; H-11), 8.15(s, H-14), 8.65-8.75(m, H-9, H-12), 9.2(s, -CH=N).

하기의 화합물들을 동일한 과정에 따라 제조하였다:

7-메톡시이미노메틸캠토테신 N-옥사이드(CPT 208)

¹H NMR(DMSO-d₆) δ=0.87(t, J=7.35 Hz, H₃-18), 1.78-1.93(m, H₂-19), 4.12(s, -OCH₃), 5.35(s, H₂-5), 5.43(s, H₂-17), 6.54(s, -OH), 7.84-8.00(m, H-10, H-11), 8.11(s, H-14), 8.68-8.73(m, H-9, H-12), 9.21(s, -CH=N);

7-(카복시디메틸메톡시)이미노메틸캠토테신 N-옥사이드;

7-(하이드록시메틸디메틸메톡시)이미노메틸캠토테신 N-옥사이드.

실시예 8

7-p-니트로벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 177)

에탄올(4 ㎖) 중의 7-하이드록시이미노메틸캠토테신(40 ㎎, 0.102 밀리몰) 및 탄산 나트륨(10.9 ㎎, 0.102 밀리몰) 현탁액에 4-니트로벤질브로마이드(22 ㎎, 0.102 밀리몰)를 가하고 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔사를 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 3/7의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 7-p-니트로벤질옥시이미노메틸캠토테신 10.5 ㎎을 수득하였다.

수율 20%

¹H NMR(DMSO-d₆) δ=0.88(t, J=7 Hz, H₃-18), 1.80-1.92(m, H₂-19), 5.23(s, CH₂-O), 5.45(s, H₂-5), 5.57(s, H₂-17), 6.55(s, -OH), 7.35(s, H-14), 7.75-7.95(m, 2Ar, H-10, H-11), 8.2-8.4(m, 2Ar, H-12), 8.65(dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-9), 9.50(s, -CH=N).

하기의 화합물들을 동일한 과정에 따라 제조하였다:

7-p-메틸벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 178)

융점: 203 ℃(분해);

7-펜타플루오로벤질옥시이미노메틸캠토테신(CPT 182)

융점: 200 ℃(분해).

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 그의 N₁-옥사이드, 그의 단일 이성체, 또는 -C(R₅)=N-O_(n)R₄ 그룹에 의한 syn 또는 anti 이성체 또는 이들 이성질체 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :

화학식 I

상기 식에서,

R₁은 -C(R₅)=N-O_(n)R₄ 그룹이고,

여기에서 R₄는 C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬 또는 C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알케닐 그룹 또는 C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 또는 (C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹, 또는 C₆-C₁₄ 아릴, 또는 (C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹, 또는 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹[이때 상기 헤테로사이클릭 그룹은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 상기 질소원자는 (C₁-C₈)알킬 그룹으로 치환 또는 비치환되고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-알킬 그룹은 할로겐, 하이드록시, 케토, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR₆R₇(여기에서 R₆ 및 R₇은 동일하거나 상이하게 수소, (C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬이다); -COOH 그룹 또는 그의 에스테르; 및 -CONR₈R₉ 그룹(여기에서 R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이하게 수소, (C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬, 페닐이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환 또는 비치환된다]이거나; 또는

R₄는 할로겐, 하이드록시, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR₁₀R₁₁(여기에서 R₁₀ 및 R₁₁은 동일하거나 상이하게 수소, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환 또는 비치환된 (C₆-C₁₀)아로일 또는 (C₆-C₁₀)아릴설포닐 그룹이거나; 또는

R₄는 화학식 -(CH₂)_m-NR₁₂-(CH₂)_p-NR₁₃-(CH₂)_q-NH₂의 폴리아미노알킬 그룹[여기에서 m, p는 2 내지 6의 정수이고, q는 0 내지 6의 정수이고, R₁₂ 및 R₁₃은 (C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬 그룹이다]이거나; 또는

R₄는 6-D-갈락토실, 6-D-글루코실, D-갈락토피라노실 중에서 선택된 글리코실 그룹이고, 이때 글리코실 그룹은 케탈 그룹에 의해 보호 또는 비보호되며;

n은 1이고;

R₅는 수소, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알케닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, (C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬, C₆-C₁₄ 아릴, (C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₈)선형 또는 분지된 알킬이고;

R₂ 및 R₃는 동일하거나 상이하게 수소, 하이드록시, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알콕시이다.
제 1 항에 있어서, 하기의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:

7-메톡시이미노메틸캠토테신;

7-메톡시이미노메틸-10-하이드록시캠토테신;

7-(3급-부톡시카보닐-2-프로폭시)이미노메틸캠토테신;

7-에톡시이미노메틸캠토테신;

7-이소프로폭시이미노메틸캠토테신;

7-(2-메틸부톡시)이미노메틸캠토테신;

7-t-부톡시이미노메틸캠토테신;

7-t-부톡시이미노메틸-10-하이드록시캠토테신;

7-t-부톡시이미노메틸-10-메톡시캠토테신;

7-(4-하이드록시부톡시)이미노메틸캠토테신;

7-트리페닐메톡시이미노메틸캠토테신;

7-카복시메톡시이미노메틸캠토테신;

7-(2-아미노)에톡시이미노메틸캠토테신;

7-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시이미노메틸캠토테신;

7-알릴옥시이미노메틸캠토테신;

7-사이클로헥실옥시이미노메틸캠토테신;

7-사이클로헥실메톡시이미노메틸캠토테신;

7-사이클로옥틸옥시이미노메틸캠토테신;

7-사이클로옥틸메톡시이미노메틸캠토테신;

7-벤질옥시이미노메틸캠토테신;

7-[(1-벤질옥시이미노)-2-페닐에틸]캠토테신;

7-(1-벤질옥시이미노)에틸캠토테신;

7-페녹시이미노메틸캠토테신;

7-(1-t-부톡시이미노)에틸캠토테신;

7-p-니트로벤질옥시이미노메틸캠토테신;

7-p-메틸벤질옥시이미노메틸캠토테신;

7-펜타플루오로벤질옥시이미노메틸캠토테신;

7-p-페닐벤질옥시이미노메틸캠토테신;

7-[2-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]이미노메틸캠토테신;

7-(4-t-부틸벤질옥시)이미노메틸캠토테신;

7-(1-아다만틸옥시)이미노메틸캠토테신;

7-(1-아다만틸메톡시)이미노메틸캠토테신;

7-(2-나프틸옥시)이미노메틸캠토테신;

7-(9-안트릴메톡시)이미노메틸캠토테신;

7-옥시라닐메톡시이미노메틸캠토테신;

7-(6-우라실)메톡시이미노메틸캠토테신;

7-[2-(1-우라실)에톡시]이미노메틸캠토테신;

7-(4-피리딜)메톡시이미노메틸캠토테신;

7-(2-티에닐)메톡시이미노메틸캠토테신;

7-[(N-메틸)-4-피페리디닐]메톡시이미노메틸캠토테신;

7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]이미노메틸캠토테신;

7-(벤조일옥시이미노메틸)캠토테신;

7-[(1-하이드록시이미노)-2-페닐에틸]캠토테신;

7-3급-부틸옥시이미노메틸캠토테신 N-옥사이드;

7-메톡시이미노메틸캠토테신 N-옥사이드.
제 1 항에 있어서, 하기의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:

7-[N-(4-아미노부틸)-2-아미노에톡시]이미노메틸캠토테신;

7-[N-[N-(3-아미노-1-프로필)-4-아미노-1-부틸]-3-아미노프로필]이미노메틸캠토테신.
제 1 항에 있어서, 하기의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:

7-(1,2:3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노실옥시)이미노메틸캠토테신;

7-(6-D-갈락토실옥시)이미노메틸캠토테신;

7-(6-D-글루코실옥시)이미노메틸캠토테신.
제 2 항에 있어서, 7-(t-부톡시)이미노메틸캠토테신인 화합물.
제 2 항에 있어서, 7-벤질옥시이미노메틸캠토테신인 화합물.
하기 화학식 Ia의 화합물을 화학식 IIa R₄O-NH₂(여기에서 R₄는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜, R₁이 -C(R₅)=N-OR₄이고, R₄가 아로일 및 아릴설포닐을 제외하고 상기 청구항 1에서 정의되는 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는,

n이 1이고 R₄가 아로일 및 아릴설포닐을 제외하고 상기 정의한 바와 같은 제 1 항 화합물의 제조 방법 :

화학식 Ia

상기 식에서,

R₁은 -C(R₅)=O 그룹이고,

R₅는 상기 청구항 1에서 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같고,

R₂ 및 R₃는 상기 청구항 1에서 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같다.
제 7 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물과 화학식 IIa의 화합물간의 몰비가 1:3 내지 3:1인 방법.
하기 화학식 Ia의 화합물을 할라이드 R₄-X(여기에서 X는 할로겐이고 R₄는 상기 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜, R₁이 -C(R₅)=N-OR₄그룹이고, R₄가 아로일 및 아릴설포닐을 제외하고 상기 청구항 1에서 정의되는 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는,

n이 1이고 R₄가 아로일 및 아릴설포닐을 제외하고 상기 정의한 바와 같은 제 1 항 화합물의 제조 방법 :

화학식 Ia

상기 식에서,

R₁은 -C(R₅)=N-OH 그룹이고,

R₅는 상기 청구항 1에서 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같고,

R₂ 및 R₃는 상기 청구항 1에서 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 Ia의 화합물을 아실 클로라이드 R₄-COCl(여기에서 R₄는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같은 아로일 또는 아릴설포닐이다)과 반응시켜, R₁이 -C(R₅)=N-OR₄이고, R₄가 아로일 또는 아릴설포닐인 상기 청구항 1에서 정의되는 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는,

n이 1이고 R₄가 아로일 또는 아릴설포닐인 제 1 항 화합물의 제조 방법 :

화학식 Ia

상기 식에서,

R₁은 -C(R₅)=N-OH 그룹이고,

R₅는 상기 청구항 1에서 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같고,

R₂ 및 R₃는 상기 청구항 1에서 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같다.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제.
치료 유효량의 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물이 약학적으로 허용가능한 비히클 및 부형제를 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 항암 치료 및 예방용 약학 조성물.
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제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 바이러스 감염의 치료 및 예방용 약학 조성물.
제 16 항에 있어서, 열대 열원충 억제 활성을 갖는 약학 조성물.
상기 제 10 항에 따른 제조방법에서 R₁이 -C(R₅)=N-OR₄이고, R₄가 아로일 또는 아릴설포닐인 상기 청구항 1에서 정의되는 화학식 I의 화합물 합성에 이용되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 Ia 중간체 :

화학식 Ia

상기 식에서,

R₁은 -C(R₅)=N-OR₄ 그룹이고,

여기에서 R₄는 수소; 또는 할로겐, 하이드록시, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR₁₀R₁₁(여기에서 R₁₀ 및 R₁₁은 동일하거나 상이하게 수소, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환 또는 비치환된 (C₆-C₁₀)아로일 또는 아릴설포닐 그룹이고;

R₂ 및 R₃는 동일하거나 상이하게 수소, 하이드록시, C₁-C₈ 선형 또는 분지된 알콕시 그룹이다.
상기 제 7 항에 따른 제조방법에서 R₁이 -C(R₅)=N-OR₄이고, R₄가 아로일 및 아릴설포닐을 제외하고 상기 청구항 1에서 정의되는 화학식 I의 화합물 합성에 이용되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 Ia 중간체 :

화학식 Ia

상기 식에서,

R₁은 -C(R₅)=O 그룹이고,

R₅는 상기 청구항 1에서 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같고,

R₂ 및 R₃는 상기 청구항 1에서 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같다.
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