SK11642001A3 - Kamptotecínové deriváty majúce protinádorovú aktivitu, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto postupu, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Kamptotecínové deriváty majúce protinádorovú aktivitu, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto postupu, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK11642001A3
SK11642001A3 SK1164-2001A SK11642001A SK11642001A3 SK 11642001 A3 SK11642001 A3 SK 11642001A3 SK 11642001 A SK11642001 A SK 11642001A SK 11642001 A3 SK11642001 A3 SK 11642001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
linear
branched alkyl
compound
Prior art date
Application number
SK1164-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287561B6 (sk
Inventor
Sergio Penco
Lucio Merlini
Franco Zunino
Paolo Carminati
Original Assignee
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Instituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A., Instituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori filed Critical Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Publication of SK11642001A3 publication Critical patent/SK11642001A3/sk
Publication of SK287561B6 publication Critical patent/SK287561B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka zlúčenín majúcich protinádorovú aktivitu, najmä nových derivátov kamptothecinu, postupov ich prípravy ich použitia ako proti nádorových liečiv a farmaceutických zlúčenín, ktoré ich obsahujú ako svoje aktívne zložky.
Doterajší stav techniky
Kamptothecin je alkaloid, ktorý po prvý raz izoloval Wall et al (J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-3890 (1966)) zo stromu Camptoteca acuminata, rastliny pochádzajúcej z Číny, z rodu Nyssaceae.
Molekula sa skladá z pentacyklickej štruktúry majúcej laktón v kruhu E, ktorý je podstatný pre cytotoxicitu.
Liečivo vykazuje široké spektrum protinádorovej aktivity, najmä proti nádorom hrubého čreva, ďalším pevným nádorom a leukémiám, a prvé klinické pokusy boli vykonané na začiatku 70.-tých rokov. Keďže kamptothecin má slabú rozpustnosť vo vode, pri príprave klinických pokusov pripravil National Cancer Inštitúte (NCI) sodnú sol (NSC100880), ktorá je vo vode rozpustná. Klinické pokusy vo fáze I a II neboli ukončené pre vysokú toxicitu, ktorú zlúčenina vykazovala (hemoragická cystitída, gastrointestinálna toxicita, ako je zvracanie, dávenie, hnačka a myelosupresia, najmä leukopénia a trombocystopénia).
V každom prípade sodná soľ vykazovala nižšiu aktivitu než kamptothecin, pretože pri pH 7,4 prevažovala neaktívna forma (otvorený kruh) na aktívnom laktóne (uzavretý kruh), ktorá prevažovala pri pH <- 4,0.
Následne bolo syntetizovaných veľa analógov kamptothecinu pre získanie zlúčenín s nižšou toxicitou a vyššou rozpustnosťou vo vode. Dve liečivá boli predávané, Innotecan (CPT-11), predávaný pod ochrannou známkou Camptosar ® od fy Upiohn a liečivo Topotecan, predávané pod ochrannou známkou ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · · * • ·· ·· ·
Hymcamptamin ® alebo Thycantin ® od fy Smith Kline & Beecham. ďalšie deriváty sú v rôznych stupňoch klinického vývoja vo fáze II, ako je NSC-603071 (9-aminokamptothecin), 9-NC alebo 9-nitrokamptothecin, a orálne proliečivá konvertované na 9-aminokamptothecin, GG-211 (Gl 147211) a DX-8591Í, z ktorých posledne uvedené je vo vode rozpustné. Bolo ukázané, že modifikácie na prvom kruhu, napríklad v prípade vyššie uvedených liečiv, zvyšujú rozpustnosť vo vode a umožňujú vyššiu toleranciu liečiva.
Vo vode rozpustný Irinotecan bol odskúšaný pri liečbe množstva pevných nádorov a ascitov (hrubého čreva, konečníka, kože, žalúdka, hrudníka, malých i veľkých buniek pľúc, krčka maternice a vaječníkov a neHodgkinovho lymfómu. Navyše, Irinotecan bol aktívny pri pevných nádoroch rezistentných na Topotecan, vincristin alebo melphalan a MDR-1 bunky boli okrajovo rezistentné na toto liečivo. Aktívny metabolit bol označený ako 10-hydroxyderiváty (SN-38), produkované účinkom karboxylesteráz. CPT-11 vykazoval dobrú aktivitu pri použití rôznych ciest jeho podávania, ako je intraperitoneálne, intravenózne, orálne (Costin D., Potmhexyl M Advances in Pharmacol. 29B, 51-72, 1994).
CPT-11 bol podávaný tiež ako cisplatin alebo etopozid, vykazujúc synergický účinok vďaka schopnosti zabraňovať posilneniu DNA V tomto prípade však tiež vzniká leukopénia stupňa 3 a 4 a hnačka (Sinha B.K. (1995) Topoizomerase Infhibitors, Drugs49, 11-19, 1995).
Topotecan má výraznú orálnu biofunkcieschopnosť. Bolo dokázané, že orálne podávanie je vhodné pre dosiahnutie predĺženej expozície liečiva bez nevyhnutného použitia dočasných katétrov (Rothenberg M.L. Annals of Oncology 8, 837-855, 1997). Taktiež tento vo vode rozpustný analóg kamptothecinu vykazoval aktivitu proti rôznym typom nádorov, rôznymi cestami podávania, intraperitoneálnou, intravenóznou, subkutánnou, orálnou Najsľubnejšie výsledky boli získané pomocou Topotecan hydrochloridu, intravenóznymi infúziami po dobu piatich dní, u rôznych nádorov, ako sú nádory malých a veľkých buniek pľúc, vaječníkov, žalúdka, pečene, prostaty, sarkóm mäkkého tkaniva, hlavy a krku, pažeráku, rezistentné nádory hrubého čreva a konečníka, multiformový glioblastóm, chronické a akútne myelocytické leukémie. Avšak v tomto prípade sa tiež vyskytli niektoré vedľajšie účinky, ako je neutropénia a trombocytopénia, pričom gastrointestinálna toxicita, ako sú zvracanie, dávenie a hnačka, boli miernejšie ·· ···· • · • ··· • · ·· ···
Bolo ukázané, že hlavné transformačné a eliminačné cesty liečiva zahrňujú hydrolýzu laktónu a urinárnu exkréciu v skutočnosti laktónová forma je hydrolyzovaná na 50 %, pre otvorenie kruhu, 30 minút po infúzii. Topotecan prechádza cez hematoencefalitickú bariéru 10 minút po infúzii (30 % v cerebrospinálnej tekutine vzhľadom na plazmu). Naopak, kamptothecin neprechádza hematoencefalitickú bariéru vo výraznom množstve, pravdepodobne pre jeho viazanie s proteinmi.
Klinickému vývoju 9-aminokamptothecinu bolo bránené jeho nedostatočnou rozpustnosťou vo vode Nedávno bola pripravená koloidná zlúčenina, ktorá umožnila vstup do fázy II klinických pokusov Predĺžená expozícia (zo 72 hodín na 21 dní) sa javila ako podstatná pre ukázanie protinádorovej aktivity z dôvodu jej krátkeho polčasu rozpadu (Dahut et al, 1994). Boli zaznamenané účinky u pacientov trpiacich neliečeným karcinómom hrubého čreva-konečníka a karcinómom hrudníka a rezistentným lymfómom. Aktivita ukázaná proti Pgp-pozitívnym nádorom poukázala na neprítomnosť prechodovej rezistencie proti rezistentným MDR-1 bunkám. Znovu bola sledovaná kostná dreň a gastrointestinálna toxicita.
Lurtotecan je najviac vo vode rozpustný analóg, s aktivitou porovnateľnou Topotecanu //? v/ŕro. Boli prijaté dva režimy · jedna 30 minútová infúzia denne po dobu 5 dní každé tri týždne a jedna 72-hodmová infúzia raz za 3 týždne. Boli pozorované účinky na pacientov trpiacich nádorom krku, vaječníkov, hrudníka a pečene V tomto prípade bola tiež zistená hematická toxicita.
Molekula je nasledovná.
9-nitrokamptothecin je orálne proliečivo, ktoré je po podaní rýchlo konvertované na 9-aminokamptothecin Boli pozorované účinky u pacientov trpiacich karcinómom pankreasu, vaječníkov a hrudníka
a · • · · · • ·· ·· ·
• • • ·· · · • ·
• • ··· • · · • · •
a a • · • · · • 9 9 •
• · ·· • ··· • · · ··· ·· • · ·· • ···
Aj keď väčšia časť nádorových buniek je vysoko senzitívna na topoizomeráza I inhibítory pre vysoké hladiny enzýmu, niektoré nádorové spojenia sú rezistentné. To je kvôli iným mechanizmom, skôr ako preexpresia MDR1 a MRP (proteín spojený s multiliečivovou rezistenciou) génov a ich produktov, P(Pgp) glykoproteinu a MRP proteínu, pre ktoré Topotecan alebo CPT-11 nie sú veľmi dobré substráty (Kawato Yet al J Pharm. Pharmacol. 45, 444-448, (1993)).
V skutočnosti bolo pozorované, že niektoré rezistentné nádorové bunky obsahujú mutantné formy topo I, preto je vytvorenie topo l-DNA komplexu poškodené alebo niektoré bunky nemajú karboxylesterázovú aktivitu potrebnú pre konvertovanie CPT-11 na aktívny metaboht SN-38, a sú teda rezistentné proti tomuto liečivu (Rothenberg, 1997, ibid.).
V rámci liečiv používaných na terapiu nádoru sa pripisuje záujem o topoizomeráza I inhibítory enzýmov z nasledujúcich hľadísk a) účinnosť proti nádorom prirodzene rezistentným voči konvenčným liečivám, vrátane topoizomeráza II inhibítorov; b) hladiny topo I enzýmu ostávajúcemu zvýšenému vo všetkých fázach cyklu; c) veľa nádorov vytláča vysoké hladiny cieľového enzýmu; d) nedostatok rozlišovania proteinmi obsiahnutými vo fenoméne multiliečivovej rezistencie (pgp alebo MRP) a neprítomnosť detoxikácie enzýmom sprostredkovaného metabolizmu, spojenej so systémom závislom na glutatióne (glutatión peroxidáza a glutatión S-transferáza) (Gerrits CJH., et al., Brit. J. Cancer 76. 952-962).
Po vzatí do úvahy potenciálnych klinických výhod topoizomeráza I inhibítorov, tak v podmienkach proti nádorovej aktivity odskúšanej na širokej škále nádorov, ako aj slabej indukcie farmakorezistencie, súčasný výskum má za cieľ identifikovať topo I inhibítory s nízkou toxicitou vzhľadom na tú, ktorú vykazujú liečivá na trhu, alebo ktoré sú v klinickej fáze. Faktory determinujúce relatívnu potenciu kamptothecinových analógov zahrňujú · a) skutočnú aktivitu inhibície topoizomerázy I; b) životu významné liečivo; c) interakciu s plazmovými proteinmi; d) pomer medzi cirkulujúcou aktívnou formou (laktón) a neaktívnou formou (karboxylát); ) liečivovú senzitivitu vzhľadom na odtekanie sprostredkované glykoproteinom P alebo MRP; b) väzbovú stabilitu s topoizomerázou I (Rothenberg, 1997, ibid )
Spomedzi hlavných nepriaznivých účinkov Irinotecanu a ďalších kamptothecinových derivátov bola pozorovaná myelosupresia a gastrointestinálna
toxicita, ako je hnačka a zvracanie. Hnačka môže mať skorý alebo neskorý načiatok a môže byť dávku obmedzujúcim faktorom Zvracanie a neskorá hnačka sú vyvolané mnohými protinádorovými liečivami, pričom skorá hnačka vyskytujúca sa počas alebo okamžite po infúzii je takmer špecifická pre Irinotecan a niektoré kamptothecinové deriváty
Toxické účinky sa vyskytujú väčšinou v intestinálnom trakte.
Pre redukovanie hnačky bol pri niektorých pokusoch podávaný CPT-11 v kombinácii s loperamidom, syntetickým opioidom agomstom muopioidových enterických receptorov (Abigerges, 1994; Abigerges, 1995), ako aj s inhibítorom enkephalinázy (acertofan) alebo s ondansertonom, antagonistom 5-HT3 receptorov, alebo s diphenidraminom, antagonistom H1 receptorov.
V súčasnosti boli problémy spojené s použitím kamptothecinových derivátov ako protinádorových liečiv sumarizované do nasledujúcich bodov:
- kamptothecin (CPT) a veľa jeho aktívnych derivátov má vo vode slabú rozpustnosť;
- následné deriváty oplývajú niektorými vedľajšími účinkami na gastrointestinálny trakt a kostnú dreň;
- u niektorých nádorových buniek sa vyvinula rezistentnosť proti topoizomeráza I inhibítorom:
- je stále hľadanie lepšieho terapeutického indexu.
Patentová prihláška W097/31003, tu zahrnutá referenciou, popisuje deriváty kamptothecinu substituované v polohe 7. 9 a 10. Poloha 7 dáva nasledujúce substitúcie-
-CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2-CH=C(CN)-R4, -C(=NOH)-NH2,
-CH=C(NO2)-R4 -CH(CN)-R5, -CH(CH2 NO2)-R5, 5-tetrazolyl, 2-(4,5-dihydroxazolyl),
1,2,4-oxadiazolidin-3-yl-5-ón, v ktorých R5 je vodík, lineárny alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nitril, karboxyalkoxy. Z týchto možných zlúčenín W097/31003 poskytuje popis len kamptothecinových derivátov nesúcich v polohe 7 skupinu -CN a -CH=C(CN)2, s nesubstituovanou polohou 9 a 10.
Z týchto zlúčenín bol najlepšie dokázaný 7-nitril (R4 = -CN), ďalej nazvaný CPT
83, s cytotoxickou aktivitou na veľkých bunkách pľúcneho karcinómu (non-SCLS, H460) Tento nádorový druh je skutočne rezistentný na cytotoxickú terapiu a je len mierne reagujúci na topoizomeráza I inhibítory, napriek preexpresii cieľového • · ···· • ·· • ···· • · t· • ·· «· ··· ·· • · • · • · · • · • ·· ·· e♦ •·
9·
I» enzýmu CPT 83 je viac aktívny než Topotecan, braný ako referenčná zlúčenina a celkovo ponúka lepší farmakologický profil, dokonca aj u tolerancie, a vtedy aj lepší terapeutický index
CPT 83 je pripravený prostredníctvom syntézy zahrňujúcej oxidáciu 7hydroxymetylkamptothecinu na kamptothecin-7-aldehyd, transformáciu posledne uvedenej zlúčeniny na oxím a konečnú konverziu na nitril
Východisková zlúčenina a medziprodukty sú popísané v Sawada et al Chem. Pharm. Bull 39, (10) 2574 (1991). Tento dokument vytvára referenciu na patentovú skupinu s prioritou z roku 1981, napríklad Európsku patentovú prihlášku EP 0056692. zverejnenú v roku 1982, ktorá je tu zahrnutá referenciou V týchto zverejneniach sú medzi inými popísané aj zlúčeniny kamptothecin-7-aldehyd a jeho oxímy. Užitočnosť týchto derivátov je poskytnutie zlúčenín s protinádorovou aktivitou majúcich nízku toxicitu počnúc 7-hydroxymetylkamptothecinom. V dokumente zverejnenom v Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991) autori demonštrujú, že vzhľadom na kamptothecin, 7-alkyl a 7-acyloxymetyderiváty, ktoré neboli predvídané vo vyššie uvedenej patentovej prihláške, sú najaktívnejšími zlúčeninami na línie murín leukémia L1210, pričom nízka aktivita, vždy vzhľadom na kamptothecin, bola pozorovaná u zlúčenín nesúcich 7-substitúcie s vysokým polárnym charakterom, ako je hydrazón oxím -CH(=NOH)
Podstata vynálezu
Teraz bolo prekvapujúco zistené, že kamptotheciny nesúce alkyoxím O-substituovaný v polohe Ί majú protinádorovú aktivitu vyššiu než referenčná zlúčenina Topotecan. Ešte prekvapujúcejšie bolo zistené, že kamptotheciny nesúce enaminoskupinu v polohe 7 majú protinádorovú aktivitu. Uvedené zlúčeniny majú lepší terapeutický index.
V súlade s tým, sú predmetom predkladaného vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
·· ···· ·· • · · ··· ···· · · ·· ····· · · · · · · • · ·· ······ · • · · ......
·· ··· ··· ·· ·· ···
v ktorom R1 je -C(R5)=N-O(n)R1 skupina, kde R4 je vodík, alebo Ci-C8 lineárny alebo rozvetvený alkyl alebo Ci-Ce lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina alebo C3-C10 cykloalkyl, alebo (C3-C10) cykloalkyl-(Ci-Ce) lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina, alebo C6-Ci4 aryl, alebo (C6-C14) aryl-(Ci-C8) lineárna alebo rozvetvená alkyl skupina, alebo heterocyklická alebo heterocyklo(Ci-Cs) lineárna alebo rozvetvená alkyl skupina, uvedená heterocyklická skupina obsahuje najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, prípadne substituovaný (CrCe) alkyl skupinou, a/alebo kyslíkom a/alebo sírou; uvedené alkyl, alkenyl cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklická alebo heterocykloalkyl skupiny, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej: halogén, hydroxy, keto, Ci-C8 alkyl, Ci-C8 alkoxy, fenyl, kyano, nitro-, NR RSR7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vodík, (Ci-C8) lineárny alebo rozvetvený alkyl; -COOH skupina alebo jej farmaceutický prijateľný ester; alebo -CONR8R9 skupina, kde R8 a R9 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vodík, (Ci-C8) lineárny alebo rozvetvený alkyl, fenyl, alebo
R4 je (C6-Cio) aroyl alebo (C6-Ci0) arylsulfonyl skupina, prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej: halogén, hydroxy, Ci-C8 lineárny alebo rozvetvený alkyl, Ci-C8 lineárny alebo rozvetvený alkoxy, fenyl, kyano, nitro-NR10R11, kde R10 a R11 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vodík, Ci-C8 lineárny alebo rozvetvený alkyl;
R4 je polyaminoalkyl skupina; alebo
R4 je glykozyl skupina n je číslo 0 alebo 1;
R5 je vodík, Ci-C8 lineárny alebo rozvetvený alkyl, Ci-C8 lineárny alebo rozvetvený alkenyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10) cykloalkyl -(Ci-C8) lineárny alebo rozvetvený alkyl, C8-Ci4 aryl, (C(>-C|4) aryl-(Ci-Cd) lineárny alebo rozvetvený alkyl, ·· ···· · ·· ·· · ··· ···· · · ·· • · ··· · · · · · · ·· ·· ······ · ·· · ······ ·· ··· ··· ·· ·· ··· s
R2 a R3 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vodík, hydroxy, Ci-C8 lineárny alebo rozvetvený alkoxy, ich Ni-oxidy, ich jednotlivé izoméry, najmä syn- a antiizoméry -C(R5)=N-O(n)R4 skupina, ich možné enantioméry diastereoizoméry a ich príslušné zmesi, ich farmaceutický prijateľné soli a ich aktívne metabolity;
s výhradou, že ak je R5, R2 a R3 vodík a n je 1. potom R4 je nie je vodík
Predkladaný vynález zahrňuje použitie zlúčenín vyššie uvedeného vzorca (I) ako aktívnych zložiek u liekov, najmä u liekov vhodných na liečbu nádorov. Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je tiež použitie zlúčenín vzorca (I) ako aktívnych zložiek u liekov vhodných na liečenie vírusových infekcií, ďalším predmetom predkladaného vynálezu je tiež použitie zlúčenín vzorca (I) ako aktívnych zložiek u liekov majúcich aktivitu antiplazmódia falciparum
Predkladaný vynález zahrňuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny vzorca (I) ako aktívne prísady v prímesi s farmaceutický prijateľnými nosičmi a excipientami.
Predkladaný vynález zahrňuje tiež postupy prípravy zlúčenín vzorca (I) a ich kľúčové medziprodukty.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V rámci rozsahu predkladaného vynálezu sú ako príklady uvažované Ci-Cs lineárna alebo rozvetvená alkyl skupina, metyl. etyl, propyl, butyl, pentyl a oktyl a ich možné izoméry, ako je napríklad izopropyl, izobutyl, terc-butyl.
Príkladmi Ci-Cs lineárnej alebo rozvetvenej alkyl skupiny sú metylén, etylidén, vinyl, allyl, propargyl, butylén, pentylén, v ktorých dvojitá väzba uhlíkuhlík, prípadne ďalšia nenasýtená väzba uhlík-uhlík, môžu byť situované v rôznych možných polohách alkylového reťazca, ktorý môže byť tiež rozvetvený s rámci možných izomérov
Príkladmi C3-C10 cykloalkyl skupiny sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklooktyl, polycyklické skupiny, ako je napríklad adamantyl
Príkladmi (C3-C8) cykloalkyl-(Ci-Cg) lineárnej alebo rozvetvenej alkyl skupiny sú cyklopropylmetyl, 2-cyklopropyletyl, 1-cyklopropyletyl, 3-cyklopropylpropyl,
2-cyklopropylpropyl, 1-cyklopropylpropyl. cyklobutylmetyl 2-cyklobutyletyl, 1cyklobutyletyl, 3-cyklobutylpropyl 2-cyklobutylpropyl, 1-cyklobutylpropyl, ·· ···· • · • ··· cyklohexylmetyl, 2-cyklohexyletyl 1-cyklohexyletyl, 3-cyklohexylpropyl, 2cyklohexylpropyl, 1-cyklohexylpropyl 5-cyklohexylpentyl. 3-cyklohexylpentyl, 3metyl-2-cyklohexylbutyl. adamantyletyl 2-adamantyletyl, adamantylmetyl
Príkladmi (C6-Ci4) aryl, alebo (Ce-Cu) aryl-(Ci-Ce) lieámej alebo rozvetvenej alkyl skupiny sú fenyl, 1- alebo 2-naftyl. antryl benzyl, 2-fenyletyl. 1-fenyletyl, 3fenylpropyl, 2-antrylpropyl, 1-antrylpropyl, naftylmetyl, 2-naftyletyl, 1-naftyletyl, 3neftylpropyl, 2-naftylpropyl, 1-naftyIpropyl, cyklohexylmetyl, 5-fenylpentyl, 3fenylpentyl, 2-fenyl-3-metylbutyl.
Príkladmi heterocyklickej alebo heterocyklo-(Ci-C8) lineárnej alebo rozvetvenej alkyl skupiny sú tienyl. quinolyl, pyridyl, N-metylpyperidinyl, 5tetryzolyl, 2-(4,5-dihydroxyzolyl), 1,2,4-oxadiazolidin-3-yl-5-ón, purínové a pyrimidinové zásady, napríklad uracyl, prípadne substituovaný ako je ukázané vo vyššie uvedených všeobecných definíciách.
Príkladmi (C6-C10) aroyl skupín sú benzoyl, naftoyl.
Príkladmi (C6-C10) arylsulfonyl skupín, prípadne substituovaných alkyl skupinou, sú tozyl, benzénsulfonyl. Ako halogén je uvažovaný fluór, chlór, bróm, jód.
Príkladmi substituovaných skupín sú pentafluorofenyl, 4-fenylbenzyl, 2,4difluorobenzyl, 4-aminbutyl, 4-hydroxybutyl, dimetylaminoetyl, p-mtrobenzoyl, pkyanobenzoyl.
Príkladmi polyaminoalkyl skupiny je -(CH2)m-NR12-(CH2)p-NR13-(CH2)q-NH2, v ktorom m, p, sú číslo od 2 do 6 a q je číslo od 0 do 6, vrátane čísel ohraničujúcich tento interval, a R12 a R13 sú (Ci-Ce) lineárna alebo rozvetvená alkyl skupina, napríklad N-(4-aminobutyl-)-2-aminoetyl, N-(3-aminopropyl)-4aminobutyl, N-[N-(3-aminopropyl)-N-(4-aminobutyl)]-3aminopropyl.
Príkladmi glykozyl skupiny sú 6-D-galaktozyl, 6-D-glukozyl, Dgalaktopyranozyl, glykozylová skupina je prípadne chránená vhodnou ketalovou skupinou, napríklad izopropylidénom.
Príkladmi farmaceutický prijateľných solí sú, v prípade atómov dusíka majúcich zásaditý charakter, soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami, anorganické aj organické, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina octová, alebo v prípade kyslej skupiny, napríklad karboxyl, soli s farmaceutický prijateľnými zásadami, anorganické aj organické, ako sú ·· ···· · ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · ······ ·· ··· ··· ·· ·· ··· napríklad alkalické hydroxidy a hydroxidy alkalických zemín, hydroxid amónny, amín a tiež ich heterocykly
Prvá skupina prednostných zlúčenín zahrňuje zlúčenina vzorca (I), v ktorých n je 1
Druhá skupina prednostných zlúčenín zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorých n je 0
V dvoch vyššie uvedených prednostných skupinách sú zlúčeniny vzorca (I) prednostné, ked R4 nie je vodík, najma je Ci-C8 lineárny alebo rozvetvený alkyl alebo Ci-C8 lineárna alebo rozvetvená alkenyl skupina, alebo C3-C10 cykloalkyl, alebo (C3-C10) cykloalkyl-(Ci-C8) lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo C6-Ci4 aryl, alebo (C6-C14) aryl-(Ci-C8) lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo heterocyklická alebo heterocyklo-(Ci-C8) lineárna alebo rozvetvená alkyl skupina, uvedená heterocyklická skupina obsahujúca najmenej heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, prípadne substituovaný (Ci-C8) alkyl skupinou, a/alebo kyslíkom a/alebo sírou; uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, aryl-alkyl, heterocyklické alebo heterocyklo-alkyl skupiny, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxy, Ci-C8 alkyl, Ci-C8 alkoxy, fenyl, kyano, mtro, -NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vodík, (Ci-C8) lineárny alebo rozvetvený alkyl; -COOH skupina alebo jej farmaceutický prijateľný ester; alebo CONR8R9 skupina, kde R8 a R9 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vodík, (Ci-C8) lineárny alebo rozvetvený alkyl, podľa definícií uvedených vyššie prostredníctvom príkladu.
Prvá skupina zvlášť prednostných zlúčenín zahrňuje.
- 7-metoxyiminometylkamptothecin (CPT 179),
- 7-metoxyiminometyl-10-hydroxykamptothecin (CPT 211);
- 7-(terc-butoxykarbonyl-2-propoxy)iminometylkamptothecin (CPT 224);
- 7-etoxyiminometylkamptothecin;
- 7-izopropoxyiminometylkamptothecin:
- 7-(2-metylbutoxy)iminometylkamptothecin,
- 7-t-butoxyiminometylkamptothecin (CPT 184);
- 7-t-butoxyiminometyl-10-hydroxykamptothecin (CPT 212),
- 7-t-butoxyiminometyl-10-metoxykamptothecin (CPT 220),
II
·· ···· ·· • ·
• • • ·· · • • · • ·
• • ··· • · • • ·
• • • • · • • ·
·· ··· ··· ·· ·· ··
- 7-(4-hydroxybutoxy)iminometylkamptothecin;
- 7-trifenylmetoxyiminometylkamptothecin (CPT 192).
- 7-karboxymetoxyiminometyl kamptothecin (CPT 183).
- 7-(2-aminoetoxyiminometylkamptothecin (CPT 188).
- 7-(2-N,N-dimetylamino)etoxyiminometylkamptothecin (CPT 197);
- 7-allyloxyiminometylkamptothecin (CPT 195);
- 7-cyklohexyliminometylkamptothecin:
I
- 7-cyklohexylmetoxyiminometylkamptothecin;
- 7-cyklooktyloxyiminometylkamptothecin;
- 7-cyklooktylmetoxyiminometylkamptothecin;
- 7-benzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 172),
- 7-((1 -benzyloxyimino)-2-fenyletyl]kamptothecin,
- 7-(1-benzyloxyimino)etylkamptothecin (CPT 186).
- 7-fenoxyiminometylkamptothecin;
- 7-(1 -t-butoxyimino)etylkamptothecin,
- 7-p-nitrobenzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 177);
- 7-p-metylbenzoxyiminometylkamptothecin (CPT 178),
- 7-pentafluorobenzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 182),
- 7-p-fenylbenzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 187);
- 7-[2-(2,4-difluorofenyl)etoxy]iminometylkamptothecin;
- 7-(4-t-butylbenzyloxy)iminometylkamptothecin;
- 7-(1 -adamantyloxy)iminometylkamptothecin;
- 7-(1-adamantylmetoxy)iminometylkamptothecin;
W
- 7-(2-naftyloxy)iminometylkamptothecin;
» - 7-(9-antrylmetoxy)iminometylkamptothecin;
- 7-oxiranylmetoxyiminometylkamptothecin (CPT 213),
- 7-(6-uracyl)metoxyiminometylkamptothecin;
- 7-(2-( 1-uracyl)etoxy]iminometylkamptothecin (CPT 199);
- 7-(4-pyridyl)metoxyiminometylkamptothecin (CPT 189);
- 7-(2-tienyl)metoxyiminometylkamptothecin;
- 7-[(N-metyl)-4-piperidinyl]metoxyiminometylkamptothecin (CPT 190),
- 7-[2-(4-morfolininyl)etoxy]iminometylkamptothecin (CPT 210);
- 7-(benzoyloxyiminometyl)kamptothecin (CPT 191).
- 7-[(1-hydroxyimino)-2-fenyletyl]kamptothecin (CPT 185),
- 7-terc-butyloxyiminometylkamptothecin-N-oxid (CPT 198),
- 7-metoxyiminometylkamptothecin-N-oxid (CPT 208).
Druhá skupina zvlášť prednostných zlúčenín zahrňuje
- 7-[N-(4-aminobutyl)-2-aminoetoxy]iminometylkamptothecin,
- 7-[N-[N-(3-amino-1-propyl)-4-amino-1-butyl]-3-aminopropoxy]iminometylkamptothecin;
- 7-(6-D-galaktozyloxy)iminometylkamptothecin:
- 7-(1,2:3,4-di-O-izopropylidén-D-galaktopyranozyloxy)iminometylkamptotľiecin (CPT 215);
- 7-(6-D-glukozyloxy)iminometylkamptothecin (CPT 216);
Tretia skupina zvlášť prednostných zlúčenín zahrňuje·
- 7-t-butyliminometylkamptothecin;
- 7-(4-amino)butyliminometylkamptothecin;
- 7-(4-hydroxy)butyliminometylkamptothecin (CPT 169);
- 7-(2-N,N-dimetylamino)etyliminometylkamptothecin (CPT 171);
- 7-allyliminometylkamptothecin;
- 7-cyklohexyliminometylkamptothecin (CPT 156);
- 7-fenyliminometylkamptothecin (CPT 154);
- 7-p-nitrofenyliminometylkamptothecin (CPT 160);
- 7-benzyliminometylkamptothecin (CPT 175).
- 7-(2-antrylmetyl)iminometylkamptothecin,
- 7-(2-quinolylmetyl)iminometylkamptothecin;
- 7-(2-tienyl)iminometylkamptothecin;
- 7-[N-[N-(3-amino-1 -propyl)-4-amino-1 -butyl]-3-aminopropyl]iminometylkamptothecin;
- 7-(6-D-galaktozyl)iminometylkamptothecin
V prvom uskutočnení tohto vynálezu sú uskutočnené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých n je 1, teda kamptothecm-7-oxím. a R4 je alkyl alebo aralkyl skupina, ako je definované vyššie
Spomedzi nich vysoko prednostnými zlúčeninami sú ι ;
7-(t-butoxy)iminometylkamptothecin (CPT 184) vzorca
- 7-benzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 172).
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené rôznymi postupmi podľa povahy R4 skupiny a prítomnosti kyslíka viazaného na dusík 7-iminometyl skupiny
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých n je 1 a R4 je také, ako bolo vyššie definované, s výnimkou aroylu a arylosulfonylu, môžu byť pripravené z kamptothecm-7-aldehydu (vzorec la, R5 vodík) alebo kamptothecinu (vzorec la, R5 nie je vodík)
I I
·· ···· • ·· ··
• • • ·· · • • · ··
• • ··· • · • • •
• • • • · • • •
·· ··· ··· ·· ·· ··
kde R1 je skupina -C(R5)=O, a R5 je definované ako u vzorca (I), R2 a R3 sú definované vo vzorci (I), Zlúčenina vzorca (la) reaguje so zlúčeninou vzorca (Ha) R4O-NH2, v ktorom R4 je ako je definované vyššie, pri vzniku zlúčenín vzorca (I), v ktorom R1 je skupina -C(R5)=N-OR4, R4 je definované ako vo vzorci (I). s výnimkou aroylu a arylsulfonylu. Reakcia sa môže uskutočniť konvenčnými spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v stave techniky, s obvyklým vytvorením oximu Prednostne je molárny pomer 7-aldehydu alebo 7-ketokamptothecinu a hydroxylamínu medzi 1:3 až ·» 3.1. Tiež sa môžu použiť príslušné soli hydroxylamínu Reakcia je uskutočnená v prítomnosti zásady, napríklad anorganickej zásady, ako je uhličitan draselný, alebo organickej zásady, ako je trietylamín alebo diazabicyklononén, s použitím polárnych rozpúšťadiel, prednostne metanol alebo etanol a reakcia prebieha pri teplote medzi izbovou teplotou a teplotou varu použitého rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti dehydratačných činidiel, napríklad síranu sodného alebo horečnatého, na molekulovej triedy. Ak je to žiadúce, tiež je možné uskutočniť reakciu v prítomnosti katalyzátora, napríklad Lewisovej kyseliny.
Alternatívne môžu byť vyššie uvedené zlúčeniny pripravené z oximu kamptothecin-7-aldehydu (získaného podľa popisu u Sawada et al. Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991)), alebo zo 7-keto reagovaním halogemdu R4-X, v ktorom X je prednostne jód, v polárnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne alebo alkoholoch, a v prítomnosti zásady, napríklad hydridu sodného alebo uhličitanu sodného.
Pokiaľ ide o zlúčeniny vzorca (I), v ktorých n je 1 a R4 je aroyl alebo arylsulfonyl, ako je definované vo vzorci (I), tieto môžu byť pripravené z kamptothecin 7-oxímu, ktorého príprava je popísaná v predchádzajúcich odsekoch, . s acylchloridmi R4-COCI, v polárnych rozpúšťadlách, a v prítomnosti zásady, prednostne pyridínu, alebo priamo v pyridíne, ako je popísané u Cho et al J Org.
* Chem. 62, 2230(1997).
Ak ide o zlúčeniny vzorca (I), v ktorých n je 0 a R4 je také, ako je definované vyššie, s výnimkou aroylu, tieto môžu byť pripravené z kamptothecin-7-aldehydu (vzorec la, R5 vodík) alebo 7-ketokamptothecinu vzorec (vzorec la, R5 nie je vodík).
·· ···· • · • ···
v ktorom R5 je skupina -C(R5)=O, a R5 je definované pre vzorec (I), R2 a R3 sú definované vo vzorci (I). Zlúčenina vzorca (la) reaguje so zlúčeninou vzorca (llb) R4O-NH2, v ktorom R4 je ako je definované vyššie, pri vzniku zlúčenín vzorca (I), v ktorom R1 je skupina -C(R5)=N-OR4, R4 je definované ako vo vzorci (I), s výnimkou aroylu Reakcia sa môže uskutočniť konvenčnými spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v stave techniky, s obvyklým vytvorením oxímu. Prednostne je molárny pomer 7-aldehydu alebo 7-ketokamptothecinu a amínu medzi 1:3 až 3:1. Tiež sa môžu použiť príslušné soli amínu Reakcia je uskutočnená v prítomnosti zásady, napríklad anorganickej zásady, ako je uhličitan draselný, alebo organickej zásady, ako je trietylamín alebo diazabicyklononén, s použitím polárnych rozpúšťadiel, prednostne metanol alebo etanol a reakcia prebieha pri teplote medzi izbovou teplotou a teplotou varu použitého rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti dehydratačných činidiel, napríklad síranu sodného alebo horečnatého, molekulovej triedy Ak je to žiadúce, tiež je možné uskutočniť reakciu v prítomnosti katalyzátora, napríklad Lewisovej kyseliny ako je popísané napríklad u Moretti a Torre, Synthesis, 1970, 141; alebo u Kobayashi et al, Synlett, 1977, 115).
Kamptothecm-7-aldehyd a kamptothecin-7-oxim sú popísané v patetovej prihláške EP 0056692 a v uvedenom Sawada et al. Cehm Pharm. Bull. 39, (10) 2574(1991))
Ni-oxidy zlúčenín vžorca (I) sú pripravené podľa dobre známych spôsobov oxidácie heteroaromatického dusíka, prednostne oxidáciou s kyselinou octovou alebo trifluorctovou a peroxidom vodíka, alebo reakciou s organickými peroxykyselinami (A Albíni a S. Pietra, Heterocyclic N-oxides CRC, 1991).
·· ···· · ·· ·· ··· ·· · · · · · • · ··· · · · · ·
Ib ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
Pokiaľ ide o rôzne významy R4, prítomné v rôznych reagentoch vzorca II, tieto reagenty sú dostupné na trhu, alebo môžu byt pripravené podľa dobre známych spôsobov v literatúre, ktoré môže odborník v stave techniky použiť, zosúladiac ich vlastný poznatok s dôvodom.
Farmaceutický prijateľné soli sú získané obvyklými spôsobmi nájdenými v literatúre a nie je pre ne potrebný ďalší nový popis
Zlúčeniny popísané v tomto vynáleze ukazujú antiproliferatívnu aktivitu, teda sú užitočné pre ich terapeutickú aktivitu a majú fyzikálno-chemické vlastnosti, ktoré ich robia vhodnými pre formulovanie vo farmaceutických kompozíciách.
Farmaceutické kompozície zahrňujú najmenej zlúčeninu vzorca (I) v takom množstve, aby bol vytvorený výrazný terapeutický účinok, najmä protinádorový účinok.
Kompozície zahrnuté v predkladanom vynáleze sú konvenčné a sú získané obvykle použitými spôsobmi vo farmaceutickom priemysle Podľa požadovanej cesty podávania môžu byť kompozície v tuhej alebo kvapalnej forme, vhodnej pre orálnu, parenterálnu, intravenóznu cestu. Kompozície podľa predkladaného vynálezu zahrňujú spolu s aktívnymi zložkami najmenej tiež farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient. Zvlášť môžu byť užitočné aj formulačné koadjuvanty, napríklad rozpúšťacie, disperzné, suspenzné, emulzné činidlá
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť použité tiež v kombinácii s inými aktívnymi zložkami, napríklad inými protinádorovými liečivami, tak v oddelených formách, ako aj v jednodávkovej forme
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú užitočné ako lieky s protinádorovou aktivitou, napríklas pri pľúcnych tumoroch, ako sú veľkobunkový pľúcny nádor, nádory čreva-konečníka, prostaty, gliómu.
Cytotoxická aktivita zlúčenín predkladaného vynálezu bola analyzovaná v bunkových systémoch ľudských nádorových buniek pri použití testu antiprohferatívnej aktivity ako spôsobu hodnotenia cytotoxického potenciálu
Bunková línia, ktorá bola použitá, je pľúcny veľkobunkový karcinóm, ktorý patrí k veľkobunkovému hystotypu nazvanému NCI H460
Prednostné zlúčeniny 7-(t-butoxyiminometylkamptothecin (CPT 184) a 7benzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 172) boli analyzované v porovnaní s Topotecanoirr (TPT), referenčným štandardom priatym odborníkmi v tejto oblasti, a s 7-hydroxyiminometylkamptothecinom (CPT 181 j, popísaným u Sawada et al ·· ···· · ·· ·· · ··· ···· · · ·· • · ··· · · · · · · • · ·· ······ · ·· · ······ ·· ··· ··· ·· ·· ··· 17 vChem. Pharm. Bull 39(10), 2574-2580, (1991), ktorý je najbližším štruktúrnym analógom k zlúčeninám vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu
U/n vivo štúdií bolo uskutočnené rozpustenie v 10 % DMSO v dvakrát destilovanej vode, nebolo možné rozpustenie v solnom roztoku, a podávanie orálnou cestou sa vykonalo v objeme 10 ml/kg.
Protinádorová aktivita
Boli použité atimické / švajčiarske myši (Charles River, Calco, Taliansko), vo veku 10-12 týždňov Zvieratá boli udržované v miestnosti s laminárnym prúdením, podľa princípov Umted Kingdom Co-ordination Committee Cancer Research. Experimentálne protokoly boli schválené Ethical Committee pre experimenty na zvieratách z Instituto Nazionale per lo Štúdio e Cura dei Tumori
Nádorové fragmenty s veľkosťou asi 2 x 2 x 2 mm z myší, do ktorých bolo jednotlivo naočkované 106 buniek NCI H460/topo, boli implantované jednotlivo v skupinách skladajúcich sa z piatich myší
Zvieratá boli liečené zlúčeninami po tom, ako bol nádor hmatateľný, podľa nasledujúceho programu:
- CPT172 (8 mg/kg, po) q4dx4
- CPT172 (16 mg/kg, po) q4dx4
- CPT172 (24 mg/kg, po) q4dx4
- CPT172 (2 mg/kg, po) q5dx10
- CPT181 (15 mg/kg, po) q4dx4
- CPT181 (25 mg/kg, po) q4dx4
- CPT184 (2 mg/kg, po) q4dx4
- CPT184 (5 mg/kg, po) q10dx6
- Topotecan (15 mg/kg, po) q4dx4
- Topotecan (10 mg/kg, po) q4dx4
Dvakrát za týždeň, s použitím Vernierovho posuvného meradla, bola meraná v mm šírka, minimálny priemer (I), dĺžka a maximálny priemer (L) nádorov. Objem nádorov (mm3) boly vypočítaný podľa vzorca I2 x L / 2. Účinnosť molekuly bola vypočítaná hodnotením TVI percenta liečenej skupiny oproti kontrolnej skupine podľa vzorca TVI% = 100-(T / C x 100), kde T je stredná hodnota objemu nádoru liečenej skupiny a C je táto hodnota kontrolnej skupiny Zlúčenina bola považovaná za aktívnu, keď TVI% 50
IS
Nasledujúca Tabuľka 1 zaznamenáva experimentálne výsledky
Tabuľka 1
Protinádorové aktivivta analógov kamptothecinu pri liečení pľúcneho karcinómu NCI H460
Zlúčenina Dávka (mg/kg,po) Program liečby Účinnosť(TVI%) Toxicita Úmrtnosť Strata hmotnosti %
CPT172 8 q4dx4 77
16 q4dxx4 88
24 q4dx4 97 0/4 6
2 qdx5x1 Ow 90 0/3 0
CPT181 15 q4dx4 40 0/4 0
25 q4dx4 70 0/5 0
CPT184 2 q4dx4 100 0/5 0
5 q10dx6 99 0/4 9
TPT 15 q4dx4 94 0/4 0
15 q4dx4 89 0/5 10
10 q4dx4 64 0/5 0
TVI% bolo hodnotené 5-10 dni po poslednej liečbe
CPT172 ukázalo protinádorovú aktivitu pri rôznych dávkach a pri rôznych programoch liečby; CPT184 odhalilo, že je aktívnou zlúčeninou pri nízkych dávkach pri rôznych programoch liečby, podľa toho obe zlúčeniny sú výrazne sľubnými molekulami pre klinickú aplikáciu.
Ďalšie výhody týchto molekúl môžu byť identifikované v širokom intervale účinných dávok, indikujúcich zvýšenie terapeutického indexu a väčšie ovládanie pri terapeutickom použití, najma ak je predpokladané časovo predĺžené podávanie, predovšetkým u injetovateľných formulácií, s použitím rôznych programov a dávok.
Pre takéto použitia sa zdá zlúčenina CPT 172 najpriaznivejšou vzhľadom na jej najnižšiu toxicitu
Dôležitou nevýhodou konvenčných kamptothecinov je reverzibilnosf ich väzby v ternárnom komplexe (liečivo-DNA-enzým) Táto reverzibilnosť pôsobí na účinnosť liečiva, keďže neumožňuje pri syntéze DNA transformáciu štiepenia jednovetvovej DNA na štiepenie dvojvetvovej DNA
Tabuľka 2 nižšie ukazuje stálosť štiepenia DNA na vybranom počte in-vitro štiepnych miest. Po 20 minútach inkubácie liečiva v reakčnej zmesi obsahujúcej označenú DNA s čistený enzým bol pridaný chlorid sodný (0,6 M) v rozsahu napomáhajúcemu disociácii ternámeho komplexu Výsledok, ukázaný v tabuľke ako percentá stálosti štepenia DNA v miestach, skúmaný po asi 10 minútach, je indikáciou takmer úplnej reverzibilnosti štiepenia v prípade kamptothecinu a Topotecanu a znamenal stálosť v prípade CPT 172 a CPT 184.
Tabuľka 2
Stálosť štiepenia DNA stimulovaného kamptothecinmi a sprostredkovaného topoizomerázou i na vybraných miestach
Liečivo (10 im) Stálosť (%)
Camptothecin 16
Topotecan 16
CPT 181 28
CPT 184 72
CPT 172 80
Výhoda ponúkaná zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu je dokázaná pri prekonaní obmedzenia reverzibilnosti ternárneho komplexu vzhľadom na stav techniky.
V predklinických skúmaniach ukázalo CPT 184 cytotoxickú aktivitu u rôznych línií nádorových buniek
Toto široké spektrum protinádorovej aktivity bolo potvrdené u myší s transplantovanými štepmi tkaniva ľudského nádoru, zahrňujúceho NSCLC (H460, A549), karcinóm prostaty (JCA-1), gliómblastóm (GBM/7), garstokarcinóm (MKN28), ·· ···· • · • ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • ·· ·· · · ·· · • · · ·· • · · · ·· • · · ·· ··· ·· ·· · osteosarkóm (U2OS), ovaria karcínóm (A2780/Dx A2780/DDP) a karcinómy čreva (HT29 CoBA), ako aj murín karcínóm pľúc (M109) a leukémia móde (L1210)
Predklimcké údaje naznačujú, že CPT 184 môže byť aktívnym protinádorovým činidlom proti rakovine u ľudí a najma proti nádorom veľkých buniek pľúc (NSCLC), gliómblastómu a karcinómu prostaty (Tabuľka 3)
Tabuľka 3
Protinádorové aktivita CPT 172, CPT 184 oproti TPT na rôznych modeloch nádorov
CPT 184 CPT 172 TPT
2 mg/kg 3 mg/kg 20 mg/kg 25 mg/kg 15 mg/kg
H460 99 97 98
(5/8*)
HT29 92 - - 88 65
CoBA 84 87 84 93 85
GBM/7 97 98 93 98 96
(3/10*) (2/8*) (3/11*) (9/12*) (1/10*)
U87 80 87 82
A2780 100 96
(1/8*)
A2780/DX 92 100 92
(1/8*) (8/8*) (2/10*)
A2780/DDP 77 90 92
IGROV-1 93 96 89
JCA-1 98 98 95
(5/8*)
DU145 95 __ 77
L1210 >400*** >400*** 39
Výsledky sú vyjadrené pre pevné nádory ako TVI% = inhibícia objemu tumoru =100-(hmotnosť nádoru liečenej skupiny / hmotnost nádoru kontrolnej skupiny x 100) a pre L1210 ako ILS% = percento zvýšenia obdobia života [(MST liečenej skupiny /MST kontrolnej skupiny)x100]-100 * žiaden dôkaz nádoru na konci liečby trvajúcej asi 10 dní odo dňa posledného podávania ** ^50% a ***>80% liečených myší prežilo 120 dni od injektovania leukémie H460 = NSCLC
HT29 a CoBA = karcinóm čriev
IGROV-1. A2780, A2780/Dx a A2780/DDP = karcinóm vaječníkov GBM/7 a U87 = gliómblastóm
JCA-1 a DU145 = karcinóm prostaty
L1210 = murín leukémia
Vysoká cytotoxická potencia zlúčenín predkladaného vynálezu, tu prezentovaná ako príkladná spôsob s každou z prednostných zlúčenín, CPT 184, je tiež odrazená v možnej protinádorovej aktivite. Použitím panelu stepného tkaniva nádoru charakterizovaného výraznou citlivosťou na Topotecan (TPT (t.j TVI >80% ), bolo spektrum protinádorovej aktivity CPT 184, a v širšom zmysle zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, proti značnému počtu modelov nádorov ľudí, podstatne zlepšené. Zvlášť pôsobivá protinádorová aktivita bola zistená pri liečbe nádorových modelov, kde bola dosiahnutá úplná regresia u veľkého počtu liečených zvierat. Navyše, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, najmä CPT 184, boli schopné vyvolať 100% CR uA2780/DX nádoru charakterizované fenotypom MDR. Toto pozorovanie má veľký význam indikujúci, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nie sú substrátom u P-glykoproteinu.
Ďalšie terapeutické výhody zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa týkajú
a) zlepšenia terapeutického indexu, b) účinnosti liečiva vo veľkom rozsahu dávok, c) dôkazu účinnosti použitím celkom rozdielnych pirogramov. robiac zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu menej závislými na programe liečby než je to u Topotecanu.
Ďalej ilustrujú tento vynález nasledujúce príklady
Príklad 1
7-benzyloxyiminometyikamptothecin (CPT 172)
500 mg (1,33 mmól) 7-formylkamptothecinu bolo rozpustené v 100 ml etanolu. Bolo pridané 15 ml pyridinu a 638 mg (4 nimól) O-benzylhydroxylamín hydrochloridu a bolo to ponechané 5 hodín refluxovať Rozpústadlo bolo odparené pri vákuu a zvyšok takto získaný bol čistený prostredníctvom svetelnej chromatografie na silikagéle použitím zmesi hexán / etylacetát 4/6 ako eluenta
Výťažok 65%
Teplota topenia 200°-205° C
Získaný produkt bol tvorený asi 8 ' 2 zmesi dvoch syn a anti izomérov (izomér A:
Rf· 0,32: izomér B Rf: 0,19 na silikagéle Merck 60 F254.eluent hexán/etylacetát 3/7).
HPLC. analýzy boli uskutočnené na prístroji vybavenom kvartérnym čerpadlom (HP 1050) s Rheodyne injektorom (20 μΙ oko) a s detektorom skupiny diód (Hp 1050) riadeným softwarom HLPC-ChemStation Zisťovanie spektra bolo vykonané od 200 do 600 nm a chromatogramy boli registrované pri 360 a 400 nm.
C18 reverzný fázový stĺpec (Rainin C18: 250x0,4 cm, Varian) bol použitý s RP18 predstĺpcom Analýza bola vykonaná s lineárnym elučným gradientom (stúpaním), počnúc od acetonitril ’ voda 30 70 po acetonitril 100% pri 20 min. s prietokom 1 ml / min. Retenčné časy boli: 12,51 u izoméru B a 14,48 u izoméru A.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Ó6).
δ: 0,88 (t, H3-18A + H3-18B), 1,87 (m, H2-19A + H2-19B), 5,18 (s, H2-5B), 5,21 (s, H2-PhB), 5,30 (H2-PhA), 5,40 (s, H2-5A), 5,45 (s. H2-17A + H2-17B) 6,53 (s, OHA + OHB), 7,3-7,6 (m, ArA + ArB + H-14A + H-14B), 7,75 (m, H-11 A, + H-11 B), 7,85-7,95 (m, H10A + H-10B), 7,98 (dd, H-12B), 8,18-8,27 (m, H-12A + H9-B). 8,45 (s, CH=NB), 8,59 (dd, H-9A), 9,38 (s, CH=N A)
Hmotnosť m/z 481 (M+ 100) 374 (30) 330 (70) 300 (30) 273 (20) 91 (34).
Príklad 2
7-t-butoxyiminometylkamptothecin (CPT 184)
400 mg (1,06 mmól) 7-formylkamptothecinu bolo rozpustené v 80 ml etanolu. Bolo pridané 12 ml pyridínu a 400 mg (3,18 mmól) O-t-butylhydroxylamín hydrochloridu a bolo to ponechané 4 hodiny refluxovať Rozpúšťadlo bolo odparené pri vákuu a zvyšok takto získaný bol čistený prostredníctvom svetelnej chromatografie na silikagéle použitím zmesi hexán/etylacetát 4/6 ako eluenta. Bolo získané 322 mg (0,72 mmól) žltej pevnej látky
Výťažok 68%
Teplota topenia 250° C
Získaný produkt bol tvorený asi 8 · 2 zmesi dvoch syn a anti izomérov (izomér A: Rf 0,31, izomér B. Rf 0,24 na silikagéle Merck 60 F254. eluent hexán/etylacetát 3/7).
··
HPLC: analýzy boli uskutočnené na prístroji vybavenom kvartérnym čerpadlom (HP 1050) s Rheodyne injektorom (20 μΙ oko) a s detektorom skupiny diód (Hp 1050) riadeným softwarom HLPC-ChemStation Zisťovanie spektra bolo vykonané od 200 do 600 nm a chromatograny boli registrované pri 360 a 400 nm
C18 reverzný fázový stĺpec (Rainin C18: 250x0,4 cm. Varian) bol použitý sRP18 predstĺpcom. Analáza bola vykonaná s lineárnym elučným gradientom (stúpaním), počnúc od acetonitrikvoda 30:70 po acetomtril 100% pri 20 min.
• s prietokom 1 ml / min. Retenčné časy boli 12,92 u izoméru B a 14,61 u izoméru A.
1H-NMR (300 MHz; DMSO-ôe):
δ: 0,88 (t, H3-18A + H3-18B), 1,30 (s, t-but B) 1,47 (s, t-but.A), 1,87 (m, H2-19A + H2-19B), 5,18 (s, H2-5B), 5,18 (s, H2-5B). 5,37 (H2-5A), 5,42 (s, H2-17A + H2-17B), 6,54 (s, OHA + OHB), 7,35 (s, H-14A), 7,36 (s, H-14B), 7,69-7,83 (m, H-11A + H11B), 7,85-7,98 (m, H-10A + H-10B), 8,07 (dd, H-9B), 8,16-8,27 (m, H-9A + H-12B), 8,40 (s, CHB), 8,62 (dd, H-12A), 9,31 (s, CHA)
Hmotnosť m/z 488 (M+ 28) 391(40) 374 (100) 362 (40) 330 (34) 57 (17)
Podľa rovnakého postupu boli pripravené nasledujúce zlúčeniny.
7-t-butoxyiminometyl-10-hydroxykamptothecin (CPT 212):
Teplota topenia: 195°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, J=7,35 Hz, H3 - 18), 1,45 (s, 3-CH3), 1,80-1,90 (m, H2 —19), 5,12 (s, H2-5 anti), 5,33 (s, H2-5 syn), 5.45 (m, H2-17 syn, H2-17 anti), 6,50 (s, -OH), 7,25 (d, J=2,57 Hz, H-9 anti), 7,30 (s, H-14 syn; H-14 anti), 7,43-7,50 (m, H11 syn; H-11 anti), 7,70 (d, J=2,57 Hz, H-9 syn), 8.15 (d, J=9,9 Hz; H-12 syn, H-12 anti), 8,25 (s, -CH=N anti), 9,00 (s, -CH=N syn).
Hmotnosť m/z 463 (M+ 16) 419 (15) 407 (25) 390 (43) 346 (100) 318 (10) t
7-t-butoxyiminometyl-10-metoxykamptothecm (CPT 220);
Teplota topenia: 280°C 1H-NMR (DMSO-de) δ = 0,88 (t, J=7,35 Hz, H3 - 18), 1,47 (s 3-CH3), 1,80-1,93 (m, H2-19), 3,95 (s, -OCH3 anti), 3,98 (s, OCH3 syn), 5 17 (s, H2-5 anti), 5,30-5,45 (m, H2 -5 syn; H2-17 syn; H2-17 anti), 6,50 (s, -OH). 7,29 (s, H-14; 7,56 (dd, J=9,19 Hz, J=2,57 Hz. H-11), 7,90 (d, J=2,57 Hz; H-9). 8,12 (d, J=9,19 Hz. H-12), 8,39 (s, CH=N anti), 9,33 (s, -CH=N syn) • ·
Hmotnosť m/z . 477 (M56, M) 421 (74) 404 (100) 392 (66) 360 (18,5) 303 (6) 274 (7.5)
7-p-mtrobenzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 177): 7-p-metylbenzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 178
Teplota topenia 203°C
7-metoxyimmometylkamptothecin (CPT 179)
Teplota topenia: 230°C
7-metoxyiminometyl-10-hydroxykamptothecin (CPT 211)
Teplota topenia: 268°C 1H-NMR (DMSO-de) δ = 0,87 (t, J=7,35 Hz, H3 - 18), 1,80-1,90 (m, H2-19), 4,13 (s, -OCH3), 5,32 (s, H2-5), 5,41 (s, H2-17), 6,50 (s, -OH), 7,26 (s, H-14), 7,47 (dd, J=9,19 Hz; J=2,56 Hz, H-11), 7,75 (d, J=2,56 Hz, H-9), 8,08 (d, J=9,19 Hz, H-12), 9,04 (s, -CH=N).
7-pentaflurobenzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 182)
Teplota topenia: 200°C
7-karboxymetoxyiminometylkamptothecin (CPT 183); 7-(karboxydimetylmetoxy)iminometylkamptothecin;
Teplota topenia: 193°C 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 1,02 (t, J=7,35 Hz, H3-18), 1,69 (s, -CH3), 1,72 (s,
-CH3), 1,81-1,95 (m, H2-19). 3,60 (s, -OH), 5,24 (d, J=16,55 Hz, H-17A), 5.32 (s, H25), 5,65 (d, J=16,55, H-17B), 7,64 (s, H-14), 7,67 (ddd, J=6,99 Hz; J=8,47 Hz; J=1,47 Hz, H-11), 7,80 (ddd, J=6,99 Hz; J=8,47 Hz, J=1,47 Hz, H-10), 8,10-8,16 (m, H-9; H12), 9,10 (s, CH=N).
7-(terc-butoxykarbonyl-2-propoxy)iminometylkamptothecin (CPT 224);
Teplota topenia: 180°C 1H-NMR (DMSO-de) δ = 0,88 (t, J=7 Hz, H3 -18), 1,44 (s, 3-CH3), 1,60 (s, 2-CH3), 1,80-1,92 (m, H2-19), 5,27 (s, H2-5), 5,43 (s. H2-17) 6,53 (s. -OH), 7,35 (s, H-14), 7,76 (ddd, J=8,46 Hz,J=8,46 Hz, J=1,47 Hz. H-11), 7,92 (ddd. J=8,46 Hz; J=8,46 Hz; J=1,47 Hz. H-10), 8,23 (dd, J=8,46 Hz. J=1,47 Hz, H-12). 8,65 (dd, J=8,46 Hz; J=1,47 Hz. H-9), 9,20 (s, CH=N) ··
Hmotnosť m/z : 534 (ΜΊ3) 477 (29) 374 (55) 273 (10) 57 (100) 41 (57).
7-p-fenylbenzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 187)
Teplota topenia: 200-202°C
7-oxiranylmetoxyiminometylkamptothecin (CPT 213):
1H-NMR (DMSO-de) Ô = 0,87 (t, J=7 Hz, H3 -18), 0,80-2,00 (m. J=7 Hz, H2-19), 2,80 (1H, m, -CH2-O), 3,05 (s, 3-CH2O), 3,40 (m. -CHO), 3,75 (s, -OH). 4,30 (1H, m, -CH2O), 3,75 (s, -OH), 4,30 (1H, m, -CH2O), 4,73 (1H, m, -CH2-O-N), 5,33 (d, J=16 Hz, H-17A), 5,45 (s, H2-5), 5,75 (d, J=16 Hz, H-17B), 7.70 (s, H-14), 7,75 (m, H-11), 7,85 (m, H-10), 8,15-8,35 (m, H-9; H-12), 9,12 (s, -CH=N).
7-(2-amino)etoxyiminometylkamptothecin (CPT (188),
Teplota topenia: 220°C
7-(4-pyridyl)metoxyiminometylkamptothecin (CPT 189)
Teplota topenia. 220°C
Hmotnosť m/z M+482
7-[(N-metyl)-4-pyperidinyl]metoxyiminometylkamptothecin (CPT 190)
Teplota topenia: 185-190°C
Hmotnosť m/z M+502
7-etoxyiminometylkamptothecin;
7-izopropyloxyiminometylkamptothecin; 7-(2-metylbutoxy)iminometylkamptothecin, 7-cyklohexyloxyiminometylkamptothecin, 7-cyklohexylmetoxyiminometylkamptothecin, 7-cyklooktyloxyiminometylkamptothecin, 7-cyklooktylmetoxyiminometylkamptothecin;
7-(1-adamatyloxy)iminometylkamptothecin;
7-( 1 -adamantylmetoxy)iminometylkamptothecin; 7-fenyoxyiminometylkamptothecin (CPT 223), 1H-NMR (DMSO-de) 5 = 0,89 (t, J=7,35 Hz, H3 -18), 1,81-1,95 (m, H2-19), 5,25 (s, H2-5 anti), 5,42 (s, H2-17 anti), 5,45 (s, H2-5 syn), 5 52 (s, H2-17 syn), 6,56 (s, -OH), 7,15-7,55 (m, 5Ar, H-14), 7 83 (m, H-11). 7,96 (m H-10), 8,28 (dd. J=8,09, J=1,10 Hz, H-12). 8,73 (dd. J=8,09 Hz, J=1 10 Hz. H-9) 8 92 (s, -CH=N anti) 9,84 (s, CH=N syn) • · ·
Hmotnosť m/z ’ 467 (M+33) 373 (100) 329 (62) 314 (72) 273 (62) 244 (52) 135 (38) (25) 43 (39)
7-(2-naftyloxy)iminometylkamptothecin, 7-(9-antrylmetoxy)iminometylkamptothecin, 7-(2-(2,4-difluorofenyl)etoxy]iminometylkamptothecin, 7-(4-t-butylbenzyloxy)iminometylkamptothecin, 7-trifenylmetoxyiminometylkamptothecin (CPT 192) Teplota topenia. 140°C;
7-(2-N,N-dimetylaminoetoxy)iminometylkamptothecin (CPT 197), 7-[N-(4-aminobutyl)-2-aminoetoxy]iminometylkamptothecin.
7-[N-[N-(3-amino-1-propyl)-4-amino-1-butyl]-3-aminopropoxy]iminometylkamptothecin.
7-(2-(1-uracyl)-etoxy]iminomrtylkamptothecin (CPT 199),
Teplota topenia: 197-200°C.
1H-NMR (DMSO-ds) δ = 0,88 (t, J=7,35 Hz, H3 -18), 1,80-1.95 (m, H2-19), 3,90 (t, J=6 Hz, -CH2N anti), 4,15 (t, J=6 Hz, -CH2N syn). 4.35 (t, J=6 Hz. -CH2O anti), 4,58 (t, J=6 Hz, -CH2O syn), 5,00 (d, J=8 Hz, H-5 U anti). 5.35-5 50 (m, H2-5 anti; H2-5 syn; H2-17 anti; H2-17 syn), 5,55 (d, J=8 Hz, H-5 U syn), 6,55 (s, -OH), 7,15 (d, J=8 Hz, H-6 U anti), 7,40 (s, H-14), 7,64 (d, J=8 Hz, H-6 U syn), 7,70-7,82 (m. H-10 syn; H-10 anti), 7,85-8,00 (m, H-11 syn, H-11 anti, H-12 anti), 8.23 (m, H-12 syn; H-9 anti), 8,48 (s. -CH=N anti), 8,60 (dd, J=8,46 Hz, J=1.47 Hz, H-9 syn), 9,35 (s, -CH=N syn), 11,3 (br s, NH U)
7-[2-(4-morfolininyl)etoxy]iminometylkamptothecin (CPT 210),
Teplota topenia: 158-160°C;
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 1,06 (t, J=7,35 Hz, H3 -18), 1,84-2,00 (m, H2-19), 2,62 (t, J=4,78 Hz, -CH2N morf.), 2,87 (t, J=5,52 Hz, -CH2N), 3,60 (s, -OH), 3,79 (t, J=4,78 Hz, -CH2O morf.), 4,59 (t, J=5,52 Hz, -CH2O), 5,33 (d, J=16,18 Hz, H-17A), 5,45 (s, H2-5), 5.77 (d, J=16,18 Hz; H-17B), 7,69 (s, H-14), 7,73 (ddd, J=1,47 Hz; J=8,46 Hz, H-11), 7.87 (ddd, J=1,47 Hz; J=8,46 Hz, J=8,46 Hz, H-10) 8,19-8,31 (m. H-9; H12), 9,12 (s. -CH=N).
Hmotnosť m/z 504 (M+4)373(23)329(26)272(18)244(20)216(13)100(100) 7-(6-uracyl)metoxyiminometylkamptothecin.
7-(4-hydroxybutoxy)iminometylkamptothecin
7-(2-tienyljmetoxyiminometylkamptothecin,
7-(4-tiazolyl)metoxyiminometylkamptothecin:
7-(6-D-galaktozyloxy)iminometylkamptothecin 7-(6-D-glukozyloxy)iminometylkamptothecin, 7-(6-D-glukozyloxy)iminometylkamptothecin, 7-(6-D-glukozyloxy)iminometylkamptothecin (CPT 216).
Teplota topenia: 210°C:
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,85 (t, J=7,3 Hz, H3 -18) 1,75-1,95 (m. H2-19). 3,50-5,00 (m. 10H galakt.), 5.35 (s, H2-5), 5,45 (s. H2-17), 6 25 (d, -OH galakt). 6,55 (s, -OH), 6,65 (d. -OH galakt), 7,35 (s, H-14), 7,80 (m, H-10). 7,98 (m, H-11), 8.25 (dd, J=8,47 Hz; J=1,46 Hz, H-12) 8,60 (dd, J=8,47 Hz, J=1,46 Hz. H-9), 9,35 (s. -CH=N) 7-(1,2,3-di-O-izopropylydén-D-galaktopyranozyloxy)iminometylkamptothecin (CPT 215);
1H-NMR (DMSO-de) δ = 0,87 (t, J=7,30 Hz, H3 -18), 1,30-1,45 (m, 4-CH3), 3,90-4,70 (m, H2-6'; H-5'; H-4'; H-3'; H-2'), 1,80-1,93 (m, H2-19), 5,35 (s, H2-5), 5,45 (s, H2-17), 5,60 (d, J=5,52 Hz, H-1 j, 6,52 (s, -OH), 7,35 (s, H-14), 7,75 (m. H-10 syn. H-10 anti),
7,90 (m, H-11 syn, H-11 anti), 8,05 (dd. J=8 47 Hz J=1.47 Hz. H-12 anti). 8,20 (m, H-12 syn: H-9 anti), 8,50 (s, -CH=N anti), 8,65 (dd J=8.47 Hz J-1,47 Hz. H-9 syn), 9,41 (s, -CH=N syn).
Hmotnosť m/z. 634 (M+1 13) 576 (10) 486 (18) 347 (35) 329 (45) 314 (49) 302 (28) 246(100) 242 (55) 187 (26).
7-(1-benzyloxyimino)etylkamptothecin (CPT 186), 7-[1-(t-butoxyimino)etyl]kamptothecin.
Príklad 3 * 7-benzoylkamptothecin (CPT 170)
Koncentrovaná kyselina sírová (0,17 ml) a benzaldehyd (304 mg, 2.87 mmól) boli po kvapkách pridané do suspenzie kamptothecinu (200 mg, 0.57 mmól) v kyseline octovej (0,8 ml) a vode (0,8 ml), reakčná zmes bola ochladená na 0°C a následne boli pridané 80% t-butylperoxid (128 mg 1,14 mmól) a roztok FeSO4 (317 mg, 1,14 mmól) vo vode (0,56 ml)
Po miešaní cez noc pri izbovej teplote bola pridaná voda získala sa zrazenina, ktorá bola prefiltrovaná pri vákuu. Matečný lúh bol extrahovaný s metylénchloridom (trikrát), organické fázy boli vysušené Na?SCU prefiltrované a odparené pri vákuu
Pevná látka takto získaná bola sústredená so zrazeninou ktorá bola predtým separovaná Produkt bol čistený prostredníctvom svetelnej chromatografie na silikagéle použitím ako eluenta zmesi metylénchlorid / metanol 98/2 Bolo získané 90 mg (0,2 mmól) produktu
Výťažok 35% 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ = 0,9 (t, 3H, H3-18). 1.85 (m 2H H2-19), 5 (s, 2H, H2-5), 5,4 (2H, H2-5) 5,4 (s, 2H, H2-17). 6,6 (s. -1H. OH). 7.4 (s. 1H, h14), 7,55-7,85 (m, 5H, H1-10, H-11,3Ar), 7,95-8 (m. H12, 2Ar), 8,3 (dd, 1H-H-9).
Príklad 4
7-[a-(hydroxyimino)benzyl]kamptothecin (CPT 185);
Bol pripravený roztok 7-benzoylkamptothecinu (50 mg, 0,11 mmól), hydroxylamín hydrochloridu (24 mg, 0,33 mmól). pyridínu (1.4 ml) v 10 etanolu a ponechaný 24 hodín refluxovať. Rozpúšťadlo bolo eliminované pri vákuu Produkt bol čistený prostredníctvom svetelnej chromatografie na silikagéle použitím zmesi metylénchlorid / metanol 98/2 ako eluenty. Bolo získané 25 mg žltej pevnej látky. Výťažok 48%
Získaný produkt je tvorený zmesou dvoch syn a anti izomérov (izomér A: Rf 0,35; izomér B. Rf 0,31 na silikagéle Merck 60 F254 eluent metylénchlorid / metanol 95/5.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ = 0,9 (t, H3-18A + H3 - 18B), 1,86 (m, H2- 19A + H2-19B), 4,8 (m, H2-5A + H2-5B), 5,85 (s, H2-17A + H2-17B) 6,55 (s, -OH B), 7,60 (s, OH A), 7,35-7,55 (m, Ar A + Ar B + H-10A + H-10B + H-11A + H-11B + H-14A + H-14B), 7,6-7,7 (m, H-12A + H-12B).
Príklad 5
7-fenyliminometylkamptothecin (CPT 154)
100 mg (0,26 mmól) 7-formylkamptothecinu rozpusteného v 20 ml metylénchloridu a 25 μΙ (0,26 mmól) anilínu rozpusteného v 0 5 ml metylénchloridu bolo pridané do suspenzie yterbia triflátu (16,5 mg, 0,026 mmól. 10% mol) v 5 ml metylénchloridu obsahujúceho MS 4A a bolo miešané 3 5 hodiny pri izbovej teplote, potom bolo rozpúštadlo odparené pri vákuu Produkt bol čistený prostredníctvom svetelnej chromatografie na silikagéle použitím zmesi metylérichlorid / metanol 98/2 ako eluenta. Bolo získané 60 mg žltej pevnej látky
• · ···· • ·· ··
• · • ·· · · • • ·
• · • · ··· • · · • •
• · • • · · • •
·· ··· ··· ·· ·· ·
Výťažok 51%
Teplota topenia 255-258°C 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Ô = 0.8 (t. H3. H3-18) 1.75 (m. 2H. H2-19). 5,35 (s, 2H. H2-5), 5,5 (s, 2H, H2-17), 6,45 (s, -1H OH). 7 25-7.35 (m. 2H. H1-Ar + H-14),
7,4-7.5 (m, 4H Ar), 7,75 (1H, ddd, H-11). 7.85 (ddd. 1H-H10). 8,2 (dd, 1H, H-12), 8,9 (dd. 1H. H-9), 9.6 (s. 1H, CH=N)
Podľa rovnakého postupu boli pripravené nasledujúce zlúčeniny: 7-cyklohexyhminometylkamptothecin (CPT 156), 7-p-nitrofenyhminometylkamptothecin (CPT 160), teplota topenia 260-265°C,
7-(4-hydroxy)butyhminometylkamptothecin (CPT 169), teplota topenia 140°C;
7-dimetylaminoetyliminometylkamptothecin (CPT 171); 7-benzyliminometylkamptothecin (CPT 175);
7-t-butyliminometylkamptothecin;
7-allyliminometylkamptothecin; 7-(2-tienyl)iminometylkamptothecin;
7-(4-amino)butyliminometylkamptothecin, 7-(3-aminopropyl-4-aminobutyl-3-aminopropyl)iminometylkamptothecin, 7-(2-antrylmetyl)iminometylkamptothecin;
7-(6-D-galaktozyl)iminometylkamptothecin, 7-(2-quinolylmetyl)iminometylkamptothecin
Príklad 6
7-(benzoyloxyiminometylmetyl)kamptothecin (CPT 191)
Bol pripravený roztok benzoylchloridu (0,16 ml, 1,4 mmól) v 5 ml pyridínu a bolo pridané 500 mg (1,3 mmól) 7-hydroxyiminometylkamptothecinu a ponechané pri miešaní pri izbovej teplote. Po odparení pyridínu pri vákuu bol pridaný roztok hydrouhhčitanu sodného a bol extrahovaný trikrát s metylénchloridom. Po sušení síranom sodným a filtrácii bolo rozpúšťadlo celkom odparené Produkt bol čistený prostredníctvom svetelnej chromatografie na sihkagéle použitím zmesi metylénchlorid / metanol 98/2 ako eluenta Bolo získané 200 mg (0.04 mmól) žltej pevnej látky
Výťažok 32% ·· ·· ···· • · ·· •· ··· • ·· · • ·· ♦· ··· · ·· ·· • · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· • ····
Teplota topenia: 210°C 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) Ô = 0,8 (t. H3-). 1.8 (m H2) 5 45 (s. H2-5). 5.55 (s, H2-17), 6,6 (s, 1H -OH), 7,3 (s, 1H, H-14), 7,75-8 (m, 5H. H-10 + H-11 + 3Ar), 8,25 (m, 2H, 2Ar), 8.3 (dd, 1H, H-12), 8.75 (dd, 1H. H-9), 10.05 (s, 1H. CH=N)
Podľa rovnakého postupu boli pripravené nasledujúce zlúčeniny 7-p-mtrobenzoyloxyiminocymptothecin 7-p-kyanobenzoyloxyiminometylkamptothecin 7-p-tolylsulfonyloxyiminometylkamptothecin
Príklad 7
7-t-butoxyiminometylkamptothecin-N-oxid (CPT 198)
7-t-butoxyiminometylkamptothecin (30 mg, 0,067 mmól) bol rozpustený v kyseline octovej (5,2 ml) a bol pridaný 30% peroxid vodíka Zmes bola zohrievaná pri 70-80°C po dobu 9 hodín, kondenzovaná na asi jednu tretinu a zvyšok bol vyliaty so ľadovej vody. Zrazená látka bola odobratá odsávaním a čistená svetelnou chromatografiou použitím zmesi hexán / etylacetát 1/1 ako eluenta pre získanie 7-tbutoxyiminometylkamptothecin-N-oxidu ako žltého prášku (15,5 mg) Výťažok 50% Teplota topenia· 185-190°C 1H-NMR (DMSO-de) δ = 0,87 (t, J=7 Hz, H3-18). 1,48 (s. 3-CH3), 1.76-1,95 (m, H219), 5,37 (s, H2-5), 5,42 (s, H2-17), 6,60 (s, -OH), 7,85-8,00 (m, H-10; H-11), 8,15 (s, H-14), 8,65-8,75 (m, H-9; H-12), 9,2 (s, -CH=N)
Podľa rovnakého postupu boli pripravené nasledujúce zlúčeniny: 7-metoxyiminometylkamptotľiecin-N-oxid (CPT 208) 1H-NMR (DMSO-de) δ = 0,87 (t, J=7,35 Hz, H3-18), 1,78-1,93 (m. H2-19), 4,12 (s, -OCH3), 5,35 (s, H2-5), 5,43 (s, H2-17), 6,54 (s, -OH), 7,84-8,00 (m, H-10, H-11), 8,11 (s, H-14). 8,68-8,73 (m, H-9; H-12), 9,21 (s. -CH=N). 7-(karboxydimetylmetoxy)iminometylkamptothecin-N-oxid 7-(hydroxymetyldimetylmetoxy)iminometylkamptothecin-N-oxid ·· ·· ·· ·· ···· • ·
• · ·· ··· ·· ·· ·
Príklad 8 7-p-nitrobenzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 177)
K suspenzii 7-hydroxyiminometylkamptothecinu (40 mg, 0,102 mmól) a uhličitanu sodného (10,9 mg, 0,102 mmól) v etanole (4 ml) bol pridaný 4nitrobenzylbromid (22 mg, 0,102 mmól) a zmes bola refluxovaná 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené pri redukovanom tlaku a zvyšok bol čistený svetelnou chromatografiou použitím zmesi hexán / etylacetát 3/7 ako eluenta pre získanie 10,5 mg 7-p-nitrobenzyloxyiminometylkamptothecinu.
Výťažok 20% 1H-NMR (DMSO-de) δ = 0,88 (t, J= 7,35 Hz, H3-18), 1,80-1,92 (m, H2-19), 5,23 (s, CH2-O), 5,45 (s, H2-5), 5,57 (s, H2-17), 6,55 (s, -OH), 7,35 (s, H-14), 7,75-7,95 (m, 2Ar; H-10; H-11), 8,2-8,4 (m, 2Ar; H-12), 8,65 (dd, J=8,46 Hz; J=1,47 Hz, H-9), 9,50 (s, -CH=N).
Podľa rovnakého postupu boli pripravené nasledujúce zlúčeniny. 7-p-metylbezyloxyiminometylkamptothecin (CPT 178) Teplota topenia: 203°C
7-pentafluorobenzyloxyiminometylkamptothecin (CPT 182)
Teplota topenia: 200°C.
upravené

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca (I) ·· ···· • · · • · ··· • · · ·· ··· v ktorom: R1 je -C(R5)=N-O(n) R1 skupina, kde R4 je vodík, alebo CrCe lineárny alebo rozvetvený alkyl alebo Ci-Ce lineárna alebo rozvetvená alkyl skupina alebo C3-C10 cykloalkyl, alebo (C3-C10) cykloalkyl-(Ci-Ce) lineárna alebo rozvetvená alkyl skupina, alebo C6-Ci4 aryl, alebo (C6-C14) aryl-(Ci-Ce) lineárna alebo rozvetvená alkyl skupina, alebo heterocyklická alebo heterocyklo-(Ci-C8) lineárna alebo rozvetvená alkyl skupina, uvedená heterocyklická skupina obsahuje najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, prípadne substituovaný (Ci-Cg) alkyl skupinou, a/alebo kyslíkom a/alebo sírou; uvedené alkyl, alkenyl cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklické alebo heterocykloalkyl skupiny, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej; halogén, hydroxy, keto, Ci-Ce alkyl, Ci-Ca alkoxy, fenyl, kyano, nitro, -NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vodík, (Ci-Cb) lineárny alebo rozvetvený alkyl; -COOH skupina alebo jej farmaceutický prijateľný ester; alebo -CONR8R9 skupina, kde R8 a R9 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vodík, (Ci-Ce) lineárny alebo rozvetvený alkyl, fenyl; alebo
    R4 je (C6-C10) aroyl alebo (C6-C10) arylsulfonyl skupina, prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén hydroxy Ci-CB lineárny alebo rozvetvený alkyl, Ci-CB lineárny alebo rozvetvený alkoxy. fenyl, kyano, nitro-NRioRn, kde Rw a Rn sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vodík, Ci-Ce lineárny alebo rozvetvený alkyl;
    R4 je polyaminoalkyl skupina vzorca -(CH2)m-NR12-(CH2)p-NR13-(CH2)q-NH2. kde m p sú čísla od 2 do 6 a q je číslo od 0 do 6, vrátane hraničných čísel a R12 a R13 sú (Ci-Ce) lineárna alebo rozvetvená alkyl skupina; alebo
    R4 je glykozyl skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej 6-D-galaktozyl, 6-Dglukozyl, D-galaktopyranozyl, glykozyl skupina je prípadne chránená vhodnou ketal skupinou, n je číslo 0 alebo 1;
    R5 je vodík, Ci-Ce lineárny alebo rozvetvený alkyl, CrCe lineárny alebo rozvetvený alkenyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10) cykloalkyl -(Ci-Ce) lineárny alebo rozvetvený alkyl, C6-C14 aryl, (C6-C14) aryl-(Ci-Ce) lineárny alebo rozvetvený alkyl.
    R2 a R3 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vodík, hydroxy, Ci-Ca lineárny alebo rozvetvený alkoxy;
    ich Ni-oxidy, ich jednotlivé izoméry, najmä syn- a antiizoméry -C(R5)=N-O(n)R4 skupina, ich možné enantioméry, diastereoizoméry a ich príslušné zmesi, ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1 vybrané zo skupiny obsahujúcej: 7-metoxyiminometylkamptothecin;
    7-metoxyiminometyl-10-hydroxykamptothecin; 7-(terc-butoxykarbonyl-2-propoxy)iminometylkamptothecin; 7-etoxyiminometylkamptothecin;
    7-izopropoxyiminometylkamptothecin; 7-(2-metylbutoxy)iminometylkamptothecin;
    7-t-butoxyiminometylkamptothecin; 7-t-butoxyiminometyl-10-hydroxykamptothecin; 7-t-butoxyiminometyl-10-metoxykamptothecin;
    7-(4-hydroxybutoxy)iminometylkamptothecin; 7-trifenylmetoxyiminometylkamptothecin;
    7-karboxymetoxyiminometyl kamptothecin;
    7-(2-aminoetoxyiminometylkamptothecin,
    7-(2-N,N-dimetylamino)etoxyiminometylkamptothecin;
    ·· ·· • · · · · • · · ·
    7-allyloxyiminometylkamptothecin.
    7-cyklohexyliminometylkamptothecin,
    7-cyklohexylmetoxyiminometylkamptothecin;
    7-cyklooktyloxyiminometylkamptothecin;
    7-cyklooktylmetoxyiminometylkamptothecin;
    7-benzyloxyiminometylkamptothecin;
    7-[( 1 -benzyloxyimino)-2-fenyletyl]kamptothecin;
    7-( 1 -benzyloxyimino)etylkamptothecin:
    7-fenoxyiminometylkamptothecin;
    7-(1-t-butoxyimino)etylkamptothecin,
    7-p-nitrobenzyloxyiminometylkamptothecin;
    7-p-metylbenzoxyiminometylkamptothecin;
    7-pentafluorobenzyloxyiminometylkamptothecin;
    7-p-fenylbenzyloxyiminometylkamptothecin;
    7-(2-(2,4-difluorofenyl)etoxy]iminometylkamptothecin; 7-(4-t-butylbenzyloxy)iminometylkamptothecin; 7-(1-adamantyloxy)iminometylkamptothecin;
    7-(1-adamantylmetoxy)iminometylkamptothecin;
    7-(2-naftyloxy)iminometylkamptothecin;
    7-(9-antrylmetoxy)iminometylkamptothecin; 7-oxiranylmetoxyiminometylkamptothecin;
    7-(6-uracyl)metoxyiminometylkamptothecin;
    7-(2-( 1 -uracyl)etoxy]iminometylkamptothecin;
    7-(4-pyridyl)metoxyiminometylkamptothecin;
    7-(2-tienyl)metoxyimínometylkamptothecin;
    7-[(N-metyl)-4-piperidinyl]metoxyiminometylkamptothecin;
    7-[2-(4-morfolininyl)etoxy]iminometylkamptothecin; 7-(benzoyloxyiminometyl)kamptothecin;
    7-[( 1 -hydroxyimino)-2-fenyletyl]kamptothecin;
    7-terc-butyloxyiminometylkamptothecin-N-oxid;
    7-metoxyiminometylkamptothecin-N-oxid ·· ···· • · · • · · · · • · · • · · ·· ··· • ·· ·· · · • · · ·· • · · • · · ··· ·· • · · ·· ···
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1 vybrané zo skupiny obsahujúcej: 7-[N-(4-aminobutyl)-2-aminoetoxy]iminometylkamptothecin;
    7-[N-[N-(3-amino-1-propyl)-4-amino-1-butyl]-3-aminopropoxy]iminometylkamptothecin.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1 vybrané zo skupiny obsahujúcej: 7-(6-D-galaktozyloxy)iminometylkamptothecin;
    7-(1,2:3,4-di-O-izopropylidén-D-galaktopyranozyloxy)iminometylkamptothecin; 7-(6-D-glukozyloxy)iminometylkamptothecin,
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je 7-(t-butoxy)iminometylkamptothecin.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je 7-benzyloxyiminometylkamptothecin.
  7. 7. Postup prípravy zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že n je 1 a R4 je také, ako bolo vyššie definované, s výnimkou aroylu a arylosulfonylu, zahrňujúce reakciu zlúčeniny vzorca (la) v ktorom R1 je skupina -C(R5)=O, a R5 je definované ako u vzorca (I), R2 a R3 sú definované vo vzorci (I), so zlúčeninou vzorca (lla) R4O-NH2, v ktorom R4 je ako je definované vyššie, pri vzniku zlúčenín vzorca (I), v ktorom R1 je skupina -C(R5)=N-0 R4, R4 je definované ako vo vzorci (I). s výnimkou aroylu a arylsulfonylu.
  8. 8. Postup podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer zlúčeniny vzorca (la) a zlúčeniny vzorca (lla) je medzi 1:3 a 3:1.
    U)
  9. 9. Postup prípravy zlúčenín podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že n je 1 a R4 je také, ako bolo vyššie definované, s výnimkou aroyl a arylsulfonyl, tak že zahrňuje reakciu zlúčeniny vzorca (la) ·« ···· • · · • · · · · • · · ·· ·· · (la) v ktorom R1 je skupina -C(R5)=N-OH, a R5 je definované ako u vzorca (I), R2 a R3 sú definované vo vzorci (I), s halogenidom R4-X, v ktorom X je halogén a R4 je ako je definované vyššie, pri vzniku zlúčenín vzorca (I), v ktorom R1 je skupina -C(R5)=N-OR4, R4 je definované ako vo vzorci (I), s výnimkou aroylu a arylsulfonylu
  10. 10. Postup prípravy zlúčenín podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že n je 1 a R4 je aroyl alebo arylsulfonyl, zahrňujúci reakciu zlúčeniny vzorca (la) v ktorom R1 je skupina -C(R5)=N-OH, a R5 je definované ako u vzorca (I), R2 a R3 sú definované vo vzorci (I), s acylchloridom R4-COCI, v ktorom R4 je aroyl alebo arylsulfonyl ako vyššie, pri vzniku zlúčenín vzorca (I), v ktorom R1 je skupina
    -C(R5)=N-OR4, R4 je aroyl alebo arylsulfonyl • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · ······ · • · · ······ ·· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···· • · • ···
  11. 11. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ako lieky
  12. 12. Farmaceutická kompozícia zahrňujúca terapeuticky efektívne množstvo najmenej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6, v primesi s farmaceutický prijateľnými nosičmi a excipientami.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia zahrňujúca terapeuticky efektívne množstvo najmenej zlúčeniny podľa nároku 1 až 6, v prímesi s farmaceutický prijateľnými nosičmi a excipientami a prípadne v kombinácii s inými aktívnymi zložkami.
  14. 14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že uvedená iná aktívna zložka je protinádorová.
  15. 15. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 na prípravu lieku užitočného pre liečbu nádorov
  16. 16. Použitie zlúčeniny podlá nárokov 1 až 6 na prípravu lieku užitočného pre liečbu vírusových infekcií.
  17. 17. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 na prípravu lieku majúceho aktivitu antiplazmódia falciparum.
  18. 18. Použitie zlúčenín vzorca (la)
    ·· ···· • ·· ·· » · • ·· · • • • • · ··· • · • r • • · • · • • · • • • «· ··· ··· ·· ··
    v ktorom R1 je skupina -C(R5)=N-OR4, kde R4 je vodík; alebo (C6-Cio) aroyl alebo (C6-C10) arylsulfonyl skupina, prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej· halogén, hydroxy, Ci-Ce lineárny alebo rozvetvený alkyl, Ci-Cg lineárny alebo rozvetvený alkoxy, fenyl, kyano, nitro-NR10R11, kde R10 a R11 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vodík, CrCe lineárny alebo rozvetvený alkyl;
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú vodík, hydoxy, Ci-Ce lineárny alebo rozvetvený alkoxy;
    ako medziprodukty v postupe nároku 10
  19. 19. Použitie zlúčenín vzorca (la) v ktorom R1 je skupina -C(R5 )=O, a R5 je také ako je definované ako u vzorca (I), R2 a R3 sú definované vo vzorci (I), ako medziprodukty v postupe nároku 7.
SK1164-2001A 1999-03-09 2000-03-08 Kamptotecínové deriváty majúce protinádorovú aktivitu, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto postupu, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie SK287561B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99830124A EP1044977B1 (en) 1999-03-09 1999-03-09 Camptothecin derivatives having antitumor activity
PCT/EP2000/001570 WO2000053607A1 (en) 1999-03-09 2000-03-08 Camptothecin derivatives having antitumor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11642001A3 true SK11642001A3 (sk) 2002-01-07
SK287561B6 SK287561B6 (sk) 2011-02-04

Family

ID=8243303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1164-2001A SK287561B6 (sk) 1999-03-09 2000-03-08 Kamptotecínové deriváty majúce protinádorovú aktivitu, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto postupu, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6242457B1 (sk)
EP (1) EP1044977B1 (sk)
JP (1) JP4610743B2 (sk)
KR (1) KR100702085B1 (sk)
CN (1) CN1139592C (sk)
AR (1) AR022860A1 (sk)
AT (1) ATE216998T1 (sk)
AU (1) AU774174B2 (sk)
BG (1) BG65032B1 (sk)
BR (1) BR0008840B1 (sk)
CA (1) CA2362760C (sk)
CO (1) CO5180590A1 (sk)
CZ (1) CZ304465B6 (sk)
DE (1) DE69901379T2 (sk)
DK (1) DK1044977T3 (sk)
EA (1) EA003605B1 (sk)
EE (1) EE04679B1 (sk)
EG (1) EG23999A (sk)
ES (1) ES2175919T3 (sk)
HK (1) HK1031222A1 (sk)
HR (1) HRP20010667B1 (sk)
HU (1) HU229506B1 (sk)
IL (2) IL144958A0 (sk)
IS (1) IS2003B (sk)
ME (2) ME00017B (sk)
MX (1) MXPA01009081A (sk)
NO (1) NO328363B1 (sk)
NZ (1) NZ513393A (sk)
PE (1) PE20001485A1 (sk)
PL (1) PL222208B1 (sk)
PT (1) PT1044977E (sk)
RS (1) RS50405B (sk)
SI (1) SI1044977T1 (sk)
SK (1) SK287561B6 (sk)
TN (1) TNSN00045A1 (sk)
TR (1) TR200102603T2 (sk)
TW (1) TWI272272B (sk)
WO (1) WO2000053607A1 (sk)
ZA (1) ZA200107408B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4790911B2 (ja) 1999-01-13 2011-10-12 アルケミア オンコロジー ピーティワイ リミテッド 薬物の効力を増強するための組成物および方法
US7105492B2 (en) * 1999-03-09 2006-09-12 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Camptothecin derivatives having antitumor activity
FR2794123B1 (fr) * 1999-05-28 2001-07-27 Aventis Pharma Sa Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine
US6352996B1 (en) * 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US9066919B2 (en) * 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US20040029906A1 (en) * 2001-07-31 2004-02-12 Michael Christman Inhibitors of dna polymerase sigma
US20050042303A1 (en) * 2001-08-27 2005-02-24 Brown Tracey Jean Therapeutic protocols
WO2003033525A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Debio Recherche Pharmacuetique S.A. Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament
ITRM20020306A1 (it) * 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri in posizione 20 di camptotecine.
ITRM20020305A1 (it) * 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Camptotecine con anello lattonico modificato.
FR2852606A1 (fr) * 2003-03-18 2004-09-24 Inst Nat Sante Rech Med Moyens pour inhiber simultanement l'expression de plusieurs genes impliques dans une pathologie
US20040204435A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-14 Joachim Liehr Alternating treatment with topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
ITRM20030344A1 (it) * 2003-07-14 2005-01-15 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi.
RU2006137657A (ru) * 2004-03-26 2008-05-10 Новартис АГ (CH) Применение производных камптотецина для лечения пролиферативных заболеваний с использованием схемы лечения с фиксированной дозой
JP5170741B2 (ja) 2004-04-27 2013-03-27 ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション ウイルスおよびカンプトテシン類を使用する癌の処置
ITRM20040240A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Camptotecine coniugate in posizione 7 con antagonisti delle integrine.
ITRM20040242A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori "7-t-butossiimminometilcamptotecina coniugata in posizione 20 con antagonisti delle integrine.
ITRM20040241A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Camptotecine coniugate in posizione 20 con antagonisti delle integrine.
ITRM20040288A1 (it) * 2004-06-11 2004-09-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero.
CN100334089C (zh) * 2004-07-21 2007-08-29 王洋 一种9－硝基喜树碱的生产方法
GT200500310A (es) * 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
PL1827437T3 (pl) 2004-12-15 2013-06-28 Sigma Tau Ind Farmaceuti Połączenia środków terapeutycznych do leczenia raka
CA2590756C (en) * 2004-12-21 2014-09-02 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Stereoselective process and crystalline forms of a camptothecin
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
AU2006270297B2 (en) 2005-07-14 2013-01-17 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins
AU2006274509B2 (en) * 2005-07-27 2012-01-19 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
ITRM20050418A1 (it) * 2005-08-04 2007-02-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Sistemi terapeutici a rilascio immediato per il migliorato assorbimento orale di 7-[(e)-t-butilossimminometil] camptotecina.
CA2617873A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Novartis Ag Formulations for 7-(t-butoxy)iminomethyl camptothecin
EA013877B1 (ru) * 2005-09-07 2010-08-30 Алкемиа Онколоджи Пти Лимитед Терапевтические композиции, содержащие гиалуроновую кислоту и терапевтические антитела, а также способы лечения
PL1962850T3 (pl) * 2005-12-21 2012-07-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Leczenie lekoopornych nowotworów
EP1989212B1 (en) 2006-02-17 2013-06-19 Cascade Prodrug Inc. Treatment of hyperproliferative diseases with vinca alkaloid n-oxide and analogs
EP1998809B1 (en) 2006-03-30 2014-06-25 Drais Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
AU2008210511A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Pharmaceutical composition comprising a campothecin derivative
EP2120948A1 (en) * 2007-02-13 2009-11-25 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Broad-spectrum anti-cancer treatment based on iminocamptothecin derivatives
CN101784277A (zh) * 2007-08-01 2010-07-21 希格马托制药工业公司 儿科肿瘤的治疗
EP2096113A1 (en) * 2008-02-05 2009-09-02 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. 9-substituted camptothecin derivatives as antitumor compounds
TWI482621B (zh) 2009-12-23 2015-05-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti 青蒿素基藥物與其他化學治療劑的抗癌組合物
KR20180058759A (ko) 2015-09-25 2018-06-01 제트와이 테라퓨틱스 인코포레이티드 폴리사카라이드-비타민 접합체를 포함하는 미립자를 기재로 하는 약물 제제

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399276A (en) * 1981-01-09 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives
DE69233169T2 (de) * 1991-11-15 2004-05-27 Smithkline Beecham Corp. Cisplatin und Topotecan enthaltende Zusammensetzung als antitumor.
US5614529A (en) * 1994-09-22 1997-03-25 Research Triangle Institute Inhibition of plasmodia parasites by camptothecin compounds
US5972955A (en) * 1995-06-06 1999-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin
GB9512670D0 (en) * 1995-06-21 1995-08-23 Sod Conseils Rech Applic Camptothecin analogues
IT1282673B1 (it) * 1996-02-23 1998-03-31 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali
BR9711319B1 (pt) * 1996-08-19 2009-08-11 derivados de camptotecina altamente lipofìlicos.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ304465B6 (cs) 2014-05-21
IL144958A (en) 2009-08-03
ES2175919T3 (es) 2002-11-16
DK1044977T3 (da) 2002-07-08
CO5180590A1 (es) 2002-07-30
EA200100954A1 (ru) 2002-04-25
MEP4008A (xx) 2010-02-10
EE200100466A (et) 2002-12-16
AU3160400A (en) 2000-09-28
US6589939B2 (en) 2003-07-08
NO328363B1 (no) 2010-02-01
PT1044977E (pt) 2002-09-30
HU229506B1 (en) 2014-01-28
PL222208B1 (pl) 2016-07-29
MXPA01009081A (es) 2002-08-30
AR022860A1 (es) 2002-09-04
CN1139592C (zh) 2004-02-25
CZ20013077A3 (cs) 2002-01-16
TWI272272B (en) 2007-02-01
CA2362760C (en) 2009-08-18
CN1343209A (zh) 2002-04-03
NO20014128D0 (no) 2001-08-24
PL355094A1 (en) 2004-03-22
ZA200107408B (en) 2002-05-29
SK287561B6 (sk) 2011-02-04
BG105810A (en) 2002-06-28
EG23999A (en) 2008-03-19
ATE216998T1 (de) 2002-05-15
IS6031A (is) 2001-07-31
WO2000053607A1 (en) 2000-09-14
EE04679B1 (et) 2006-08-15
IL144958A0 (en) 2002-06-30
BR0008840A (pt) 2002-01-08
NO20014128L (no) 2001-08-24
KR20010102519A (ko) 2001-11-15
HRP20010667B1 (en) 2003-06-30
HUP0200210A2 (hu) 2002-05-29
RS50405B (sr) 2009-12-31
HUP0200210A3 (en) 2004-03-29
JP4610743B2 (ja) 2011-01-12
ME00017B (me) 2010-06-10
DE69901379D1 (de) 2002-06-06
US6242457B1 (en) 2001-06-05
EP1044977B1 (en) 2002-05-02
YU64301A (sh) 2005-07-19
HK1031222A1 (en) 2001-06-08
TR200102603T2 (tr) 2002-01-21
KR100702085B1 (ko) 2007-04-02
TNSN00045A1 (fr) 2005-11-10
PE20001485A1 (es) 2000-12-07
HRP20010667A2 (en) 2002-08-31
JP2002539128A (ja) 2002-11-19
EA003605B1 (ru) 2003-06-26
DE69901379T2 (de) 2002-11-07
IS2003B (is) 2005-04-15
BG65032B1 (bg) 2006-12-29
AU774174B2 (en) 2004-06-17
SI1044977T1 (en) 2002-08-31
US20010008939A1 (en) 2001-07-19
NZ513393A (en) 2003-04-29
EP1044977A1 (en) 2000-10-18
BR0008840B1 (pt) 2011-12-27
CA2362760A1 (en) 2000-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11642001A3 (sk) Kamptotecínové deriváty majúce protinádorovú aktivitu, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto postupu, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
EP2112154B1 (en) Esters in position 20 of camptothecins
US7105492B2 (en) Camptothecin derivatives having antitumor activity
EP1719775B1 (en) Camptothecins with a modified lactone ring
US6825194B2 (en) Hexacyclic compounds
JP2008524306A (ja) 立体選択的方法およびカンプトテシンの結晶形態

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20170308