PL222208B1 - Pochodne kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL222208B1 PL222208B1 PL355094A PL35509400A PL222208B1 PL 222208 B1 PL222208 B1 PL 222208B1 PL 355094 A PL355094 A PL 355094A PL 35509400 A PL35509400 A PL 35509400A PL 222208 B1 PL222208 B1 PL 222208B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- compound
- cpt
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title abstract description 100
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 103
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- -1 N-methylpiperidinyl Chemical group 0.000 claims description 64
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 abstract description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 17
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000004855 Multi drug resistance-associated proteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001099 Multi drug resistance-associated proteins Proteins 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 4
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- XKIDBQHJMYSFPX-NRFANRHFSA-N 80758-83-4 Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XKIDBQHJMYSFPX-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-N-methyl-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CN1 LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 102220608658 Secreted phosphoprotein 24_H10A_mutation Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPDRGGNSEBLDKL-NRFANRHFSA-N ac1l3zgz Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HPDRGGNSEBLDKL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-ethyl-4-hydroxy-1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4h,12h)-dione 6-oxide Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=[N+]([O-])C2=C1CN(C1=O)C2=CC2=C1COC(=O)[C@]2(O)CC QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- ODUOJXZPIYUATO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]acetic acid (phenylmethyl) ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C(CSC(=O)C)CC1=CC=CC=C1 ODUOJXZPIYUATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000004308 Carboxylic Ester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000863 Carboxylic Ester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000984642 Cura Species 0.000 description 1
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 229940122586 Enkephalinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N N-acetyllactosamine Chemical group O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000986624 Streptococcus pyogenes Fibrinogen- and Ig-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 231100001024 bone marrow atrophy Toxicity 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)ON ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002281 racecadotril Drugs 0.000 description 1
- 108700040249 racecadotril Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002190 topotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Obecny wynalazek dotyczy związków o aktywności przeciwnowotworowej, w szczególności nowych pochodnych kamptotecyny, sposobów ich wytwarzania, ich zastosowania jako leków przeciwnowotworowych i kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki jako składniki aktywne.
Kamptotecyna jest alkaloidem, który został wyizolowany przez Walla i in. (J. Am. Chem. Soc.
88, 3888-3890 (1966)) po raz pierwszy z drzewa Camptoteca acuminata, pochodzącego z Chin, rodzina Nyssaceae.
Cząsteczka jej zawiera pentacykliczną strukturę mającą lakton w pierścieniu E, który ma zasadnicze znaczenie dla cyto-toksyczności.
Lek wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego, zwłaszcza przeciw nowotworowi okrężnicy, innym guzom litym leukemii, a pierwsze próby kliniczne przeprowadzono we wczesnych latach 70. Kamptotecyna (dalej zwana CPT) ma niską rozpuszczalność w wodzie i dla przeprowadzenia prób klinicznych National Cancer Institute (NCI) przygotował sól sodową (NSC 100880), która jest rozpuszczalna w wodzie. Próby kliniczne w fazie I i II, nie były zakończone, z powodu wysokiej toksyczności związku (zapalenie pęcherza krwotoczne, toksyczność żołądkowo-jelitowa, taka jak mdłości, wymioty, biegunka, i stłumienie szpiku, zwłaszcza leukopenia i trombo-cytopenia. W każdym przypadku sól sodowa wykazuje niższą aktywność niż CPT, ponieważ, przy pH 7,4, nieaktywna forma (otwarty pierścień) dominuje nad aktywną formą laktonową (zamknięty pierścień), która dominuje przy pH < 4,0.
Następnie, wiele analogów CFT zsyntetyzowano w celu otrzymania związków o niższej toksyczności i wyższej rozpuszczalności w wodzie.
Oznaczono dwa leki, Irinotecan (CPT-11), oznaczone znakiem towarowym Camptosar® przez Upjohn i Topotecan, oznaczone znakiem towarowym Hymcamptamin® lub Thycantin®, przez Smith Kline & Beecham. Inne pochodne są na różnych etapach rozwoju klinicznego w fazie II, takie jak NSC-603071 (9-amino-kamptotecyna) , 9-NC lub 9-nitrokamptotecyna, proleki doustne przekształcane w 9-aminokamptotecynę, GG-211 (GI 147211), i DX-8591f, ten drugi rozpuszczalny w wodzie. Wszystkie pochodne zidentyfikowane dotychczas zawierają strukturę macierzystą z pięcioma pierścieniami, zasadniczą dla ich toksyczności. Wykazano że modyfikacje w pierwszym pierścieniu, takie jak w wyżej wymienionych Iekach podwyższają rozpuszczalność i umożliwiają wyższą tolerancję leku.
Rozpuszczalny w wodzie Irinotecan przyjęto do leczenia wielu guzów litych i wodobrzusza (okrężnicy-odbytnicy, skóry, żołądka, piersi, drobno- i nie-drobnokomórkowy płuc, nowotwór szyjki macicy i jajnika oraz chłoniak nie-ziarniczy). Ponadto, Irinotecan wykazuje aktywność w przypadku guzów litych odpornych na Topotecan, winkrystynę lub melfaIan oraz komórek MDR-1 wynikłych marginesowo odpornych na lek. Aktywny metabolit zidentyfikowano jako 10-hydroksypochodne (SN-38), wytworzone przez działanie karboksyloesteraz. CPT-11 wykazywał dobrą aktywność przy podawaniu różnymi drogami, takim jak podawanie pozajelitowe, dożylne, doustne, (Costin D., Potmhexyl M. Advances in Farmacol. 29B, 51-72 1994).
CPT-11 podawano także z cisplatyną lub etoposydem, uzyskując efekt synergistyczny, dzięki zdolności do przeszkadzania w naprawie DNA. Również, w tym przypadku, pojawiał się stopień 3 i 4 leukopenii i biegunka (Sinha B. K. (1995) Topoizomerase inhibitors. Drugs 49, 11-19, 1995).
Topotecan ma znaczącą biodostępność w podawaniu doustnym. Podawanie doustne okazuje się dogodne dla uzyskania przedłużonej ekspozycji na lek, bez użycia koniecznych tymczasowych cewników (Rothenberg M.L. Annals of Oncology 8, 837-855, 1997). Także ten rozpuszczalny w wodzie analog CPT wykazuje aktywność przeciwko różnym rodzajom nowotworów z różnymi drogami podawania, pozajelitowo, dożylnie, podskórnie, doustnie. Bardziej obiecujące efekty uzyskano przez infuzję dożylną chlorowodorku Topotecanu przez 5 dni, w różnych nowotworach takich jak drobno i nie-drobnokomórkowy nowotwór płuc, jajnika, piersi, żołądka, wątroby, prostaty, mięsak miękkich tkanek, głowy i szyi, przełyku, oporny okrężnicy-odbytnicy, glejak wielopostaciowy, chroniczne i ostre mielocytowe leukemie. Również w tym przypadku, zaobserwowano kilka efektów ubocznych, takich jak neutropenia i trombocytopenia, podczas gdy łagodniejsza była toksyczność żołądkowo-jelitowa, taka jak mdłości, wymioty i biegunka.
Udowodniono, że główna transformacja i eliminacja dróg przemian leku obejmuje hydrolizę laktonu i wydalanie z moczem: w rzeczywistości 50% formy laktonowej hydrolizuje z otwarciem pierścienia 30 minut po infuzji. Topotecan krzyżuje barierę hematoencefaliczną 10 minut po infuzji (30% w płynie
PL 222 208 B1 mózgowo-rdzeniowym w związku z osoczem). W przeciwieństwie, kamptotecyna nie krzyżuje hematoencefalicznej bariery w znaczącej ilości, prawdopodobnie z powodu wiązania jej z proteinami.
Kliniczny rozwój 9-aminokamptotecyny utrudniał brak jej rozpuszczalności w wodzie. Ostatnio wytworzono koloidalną dyspersję, która umożliwia jej wejście w fazę II badań klinicznych. Przedłużona ekspozycja (od 72 godzin do 21 dni) wydaje się być istotna dla wykazania aktywności przeciwnowotworowej, z powodu jej krótkiego pół-okresu życia (Dahut i in., 1994). Odnotowano reakcje pacjentów cierpiących na nieleczony nowotwór okrężnicy-odbytnicy i piersi oraz opornego chłoniaka. Aktywność demonstrowana przeciwko nowotworom Pgp-pozytywnym sugeruje brak oporności krzyżowej przeciwko opornym komórkom MDR-1. Znów, zaobserwowano toksyczność dla szpiku kostnego i żołądkowo-jelitową.
Lurtotecan jest najlepiej rozpuszczalnym analogiem o aktywności porównywalnej do Topotecanem in vitro. Przyjęto dwa reżimy: jedna 30 min. infuzja dziennie przez 5 dni co 3 tygodnie i jedna 72-godzinna infuzja jednorazowo co 3 tygodnie. Zaobserwowano reakcje pacjentów cierpiących na nowotwory szyjki, jajnika, piersi, wątroby. Również w tym przypadku wykryto toksyczność hematyczną.
Wzór jest następujący:
9-Nitrokamptotecyna jest doustnym prolekiem szybko przekształcanym w 9-aminokamptotecynę po podaniu. Zaobserwowano reakcje u pacjentów cierpiących na nowotwór trzustki, jajnika i piersi.
Jednak główna część komórek nowotworowych jest bardzo wrażliwa na inhibitory topoizomerazy I, z powodu wysokich poziomów enzymu, pewne linie nowotworowe okazują się być oporne. Powodują to raczej inne mechanizmy, niż nadekspresja genów MDR 1 i MRP (multidrug resistance associated protein) i ich produktów, glikoprotein P (Pgp) i protein MRP, odpowiednio, dla któryc h
Topotecan lub CPT-11 nie są dobrymi substratami, (Kawato Yet al J. Farm. Farmacol. 45, 444-448, (1993)).
Faktycznie, zaobserwowano że pewne oporne komórki nowotworowe zawierają formy zmutowane topo I, odpowiednio formowanie kompleksu topo I-DNA jest uszkodzone lub pewne komórki są pozbawione aktywności karboksyloesterazy kon iecznej do przekształcenia CPT-11 w aktywny metabolit SN-38 i dlatego są oporne na ten lek (Rothenberg, 1997, ibid.).
Wśród leków stosowanych w terapii nowotworowej, zainteresowanie inhibitorami enzymów topoizomerazy I przypisuje się następującym czynnikom: a) skuteczność przeciwko nowotworom z natury opornym na konwencjonalne leki, włączając inhibitory topoizomerazy II; b) poziomy enzymu topo I pozostają podwyższone we wszystkich fazach cyklu; c) wiele nowotworów przedstawia wysokie poziomy enzymu docelowego; d) brak rozpoznania przez proteiny wywołana zjawiskiem oporności wielolekowej (Pgp lub MRP) i nieobecność metabolizmu związanego z enzymem detoksyfikującym, związanego z układem zależnym od glutationu (glutationowa peroksydaza i glutationowa S-transferaza) (Gerrits CJH., i in., Brit. J. Cancer 76, 952-962).
Z uwagi na potencjalne kliniczne zalety inhibitorów topoizomerazy, zarówno jeśli chodzi o działanie przeciwnowotworowe, badanych na szeregu nowotworach, jak też o indukowanie oporności farmakologicznej, obecne badania skierowane są na zidentyfikowanie inhibitorów topo I o niskiej toksyczności w odniesieniu do demonstrowanej przez leki znajdujące się w sprzedaży lub w fazie klinicznej. Wskaźniki określające relatywną moc analogów kamptotecyny obejmują a) właściwe działanie
PL 222 208 B1 inhibitowania topoizomerazy I; b) średni okres trwania leków; c) interakcja z proteinami osocza; d) stosunek między cyrkulującą formą aktywną (Iakton) i formą nieaktywną (karboksylan); e) wrażliwość leku w odniesieniu do wypływu komórek w którym pośredniczy glikoproteina P lub MRP; f) trwałość wiązania z topoizomerazą I (Rothenberg, 1997, ibid.).
Wśród poważniejszych niekorzystnych efektów Irinotecanu I innych pochodnych kamptotecyny, zaobserwowano zanik szpiku i toksyczność żołądkowo-jelitową, taką jak biegunka i wymioty. Biegunka może mieć wczesny lub późniejszy początek i może być czynnikiem limitującym dawkę. Wymioty i późniejszą biegunkę wywołuje wiele leków przeciwnowotworowych, podczas gdy wczesna biegunka występująca w trakcie lub natychmiast po infuzji jest niemal specyficzna dla Irinotecanu i pewnych pochodnych kamptotecyny.
Efekty toksyczne występują głównie w przewodzie jelitowym.
W celu zredukowania biegunki, CPT-11 podawano w pewnych próbach klinicznych, w połączeniu z loperamidem, syntetycznym opioidem, agonistą mu-opioidowych receptorów jelitowych (Abigerges, 1994; Abigerges, 1995), jak również z inhibitorem enkefalinaz (acetorfan) lub z ondansetronem, antagonistą receptorów 5-HT3, lub z difenidraminą, antagonistą receptorów H1.
Do dziś, problemy związane z zastosowaniem pochodnych kamptotecyny jako leków przeciwnowotworowych można podsumować w następujących punktach:
- kamptotecyna (CPT), i wiele jej aktywnych pochodnych ma niską rozpuszczalność w wodzie;
- następne pochodne dają dotkliwe efekty uboczne dla dróg żołądkowo-jelitowych i szpiku kostnego;
- pewne linie nowotworowe uodporniły się na inhibitory topoizomerazy I;
- prowadzone są stałe poszukiwania lepszych wskaźników terapeutycznych.
Publikacja WO 97/31003, włączona tu jako odnośnik, ujawnia pochodne kamptotecyn podstawionych w pozycjach 7, 9 i 10. Pozycja 7 zapewnia następujące podstawienia: -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2-CH=C(CN)-R4, -C(=NOH)-NH2, -CH=C(NO2)-R4, -CH(CN)-R5, -CH(CH2NO2)-R5, 5-tetrazolil, 2-(4,5-dihydroksazolil), 1,2,4-oksadiazolidyn-3-ylo-5-on, gdzie R4 oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla, nitryl, karboksyalkoksyl. Z tych możliwych związków, WO 97/ 31003 ujawnia jedynie pochodne kamptotecyny mające w pozycji 7 grupę -CN i grupę -CH=C(CN)2, z niepodstawionymi pozycjami 9 i 10.
Wśród tych związków, najkorzystniejszy okazuje się 7-nitryl (R4 = -CN), zwany dalej CPT 83, o aktywności cytotoksycznej na nie-drobnokomórkowym raku płuc (non-SCLC, H-460). Ta linia komórkowa jest wewnętrznie oporna na cytotoksyczną terapię i jedynie umiarkowanie reaguje na inhibitory topoizomerazy I, pomimo nadekspresji docelowego enzymu. CPT 83 jest bardziej reaktywny niż Topotecan uważany za związek odnośnikowy i w ogólności oferuje on lepszy profil farmakologiczny, nawet pod względem tolerancji, a więc lepszy wskaźnik terapeutyczny.
CPT 83 otrzymuje się na drodze syntezy obejmującej utlenianie 7-hydroksymetylokamptotecyny do 7-aldehydu kamptotecyny, transformację do oksymu i w końcu konwersję do nitrylu.
Związek wyjściowy i związki pośrednie są opisane przez Sawada i in. Chem. Farm. Bull. 39, (10) 2574 (1991). Ta publikacja zawiera odnośniki do rodziny patentów z pierwszeństwem 1981, przykładowo zgłoszenie na patent EP 0056692, publikowane w 1982, włączone to jako odnośnik. W tych publikacjach ujawniono, wśród innych, związki 7-aldehydo-kamptotecyny i jego oksymu. Użyteczność tych pochodnych polega na uzyskaniu związków o aktywności przeciwnowotworowej o niskiej toksyczności, wychodząc z 7-hydroksymetylokamptotecyny. W referacie publikowanym w Chem. Farm. Bull. 39, (10) 2574 (1991), autorzy udowadniają, że, w odniesieniu do kamptotecyny, 7-alkilowe i 7-acyloksymetylowe pochodne, których nie ujawniono w wyżej wymienionym zgłoszeniu patentowym, są bardziej aktywne w stosunku do linii komórkowych leukemii mysiej L1210, zaś mniej aktywne w odniesieniu do kamptotecyny, w związkach z 7-pod-stawnikami o wysoko polarnym charakterze, takich jak hydrazony i oksymy -CH(=NOH).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że kamptotecyny niosące alkiloksym O-podstawiony w pozycji 7 są obdarzone aktywnością przeciwnowotworową wyższą niż związek zwany Topotecan. Co bardziej zaskakujące, stwierdzono, że kamptotecyny niosące grupę enaminową w pozycji 7, są również obdarzone aktywnością przeciwnowotworową. Powyższe związki mają lepszy wskaźnik terapeutyczny.
Odpowiednio, przedmiotem obecnego wynalazku są związki o wzorze (I)
PL 222 208 B1
w którym:
R1 oznacza grupę -C(R5)=N-O(n)R4 gdzie R4 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C8-alkil, lub C6-C14-aryl wybrany z grupy zawierającej fenyl, lub benzyl, lub grupę heterocyklo-prostą albo rozgałęzioną C1-C8-alkilową, przy czym wspomniana grupa heterocykliczna zawiera co najmniej heteroatom wybrany z grupy obejmującej atom azotu ewentualnie podstawiony grupą (C1-C8)-alkilową, i/lub tlen; gdzie wspomniana grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy zawierającej pirydyl, N-metylopiperydynyl, uracyl, morfolinyl i oksiranyl; przy czym alkil jest ewentualnie podstawiony jedną lub większą ilością grup wybranych z grupy obejmującej fenyl, -NR6R7 w której R6 i R7 oznaczają wodór, albo gdzie wspomniany arylo-alkil jest ewentualnie podstawiony przez jedną albo kilka grup wybranych z grupy obejmującej C1-alkil albo atom fluorowca; lub jego farmaceutycznie dopuszczalny ester; lub
R4 oznacza grupę glikozylową wybraną spośród 6-D-glukozylu, ewentualnie podstawioną grupą ketalową wybraną z grupy zawierającej 1,3-dioksolil;
n oznacza 1;
R5 oznacza H;
R2 oznacza H;
R3 oznacza wodór, hydroksyl, alkoksyl, przy czym alkoksyl oznacza grupę metoksylową; ich pojedyncze izomery, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
7-metoksyiminometylokamptotecyna;
7-metoksyiminometylo-10-hydroksykamptotecyna;
7-t-butoksyiminometylokamptotecyna;
7-t-butoksyiminometylo-10-hydroksykamptotecyna;
7-t-butoksyiminometylo-10-metoksykamptotecyna;
7-trifenylometoksyiminometylokamptotecyna;
7-(2-amino)etoksyiminometylokamptotecyna;
7-benzyloksyiminometylokamptotecyna;
7-fenoksyiminometylokamptotecyna;
7-p-metylobenzyloksyiminometylokamptotecyna;
7-pentafluorobenzyloksyiminometylokamptotecyna;
7-p-fenylobenzyloksyiminometylokamptotecyna;
7-oksiranylometoksyiminometylokamptotecyna;
7-[2-(1-uracylo)etoksy]iminometylokamptotecyna;
7-(4-pirydylo)metoksyiminometylokamptotecyna;
7-[(N-metylo)-4-piperydynylo]metoksyiminometylokamptotecyna;
7-[(2-(4-morfolininylo]etoksy]iminometylokamptotecyna; i
7-(6-D-glukozyloksy)iminometylokamptotecyna.
Korzystniejszymi związkami według wynalazku są 7-(t-butoksy)iminometylokamptotecyna oraz 7-benzyloksy-iminometylokamptotecyna.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze (I) w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, z wyłączeniem aroilu, obejmujący reakcję związku o wzorze (Ia)
PL 222 208 B1
w którym R1 oznacza grupę -C(R5)=O, gdzie R5 ma znaczenie podane dla wzoru (I), R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), ze związkiem o wzorze (Ila) R4O-NH2, w której R4 ma wyżej podane znaczenie, uzyskując związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę -C (R5)=N-OR4, R4 ma znaczenie podane dla wzoru (I), z wyjątkiem aroilu.
W korzystnym sposobie według wynalazku stosunek między związkiem o wzorze (Ia) i związkiem o wzorze (IIa) mieści się między 1:3 a 3:1.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w których R4 ma wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem aroilu, obejmujący reakcję związku o wzorze (Ia)
w którym R1 oznacza grupę
-C=N-OH, gdzie R5 ma znaczenie podane dla wzoru (I), R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), z halogenkiem o wzorze R4-X, w którym X oznacza fluorowiec, a R4 ma wyżej podane znaczenie, uzyskując związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę o wzorze -C(R5)=N-OR4, R4 ma znaczenie podane dla wzoru (I), z wyjątkiem aroilu.
Wynalazek dotyczy także powyższych związków jako leków.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi podłożami i zaróbkami, przy czym terapeutycznie skuteczna ilość jest w zakresie od 2 mg/kg do 25 mg/kg.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu nowotworów, korzystnie związek jest stosowany do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu nie-drobnokomórkowego raka płuc.
W zakresie obecnego wynalazku jako przykłady prostych lub rozgałęzionych grup C1-C8-alkilowych znajdują się metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, oktyl i ich możliwe izomery, takie jak przykładowo izopropyl, izobutyl, tert-butyl.
PL 222 208 B1
Jako przykłady prostych lub rozgałęzionych grup C1-C8-alkilenowych znajdują się metylen, etyliden, winyl, allil, propargil, butylen, pentylen, w których podwójne wiązanie węgiel-węgiel, ewentualnie w obecności innych wiązań nienasyconych węgiel-węgiel, może być położone w różnych możliwych położeniach łańcucha alkilowego, który może być również rozgałęziony z dopuszczalnymi izomerami.
Przykładami grupy C3-C10-cykloalkilowej są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklooktyl, policykliczne grupy, takie jak przykładowo adamantyl.
Przykładami grupy C3-C10-cykloalkilo-(C1-C8)-prostej lub rozgałęzionej alkilowej są: cyklopropylometyl, 2-cyklopropyloetyl, 1-cyklopropyloetyl, 3-cyklopropylopropyl, 2-cyklopropylopropyl, 1-cyklopropylopropyl, cyklobutylometyl, 2-cyklobutyloetyl, 1-cyklobutyloetyl, 3-cyklobutylopropyl, 2-cyklobutylopropyl, 1-cyklobutylopropyl, cykloheksylometyl, 2-cykloheksyloetyl, 1-cykloheksyloetyl, 3-cykloheksylopropyl, 2-cykloheksylopropyl, 1-cykloheksylopropyl, 5-cykloheksylopentyl, 3-cykloheksylopentyl, 3-metylo-2-cykloheksylobutyl, 1-adamantyloetyl, 2-adamantyloetyl, adamantylometyl.
Przykładami grupy (C6-C14)-arylowej, lub (C6-C14)-aryIo-(C1-C8)-prostej lub rozgałęzionej grupy alkilowej są, 1- Iub 2-naftyl, antryl, benzyl, 2-fenyloetyl 1-fenyloetyl, 3-fenylopropyl, 2-antrylopropyl, 1-antrylopropyl, naftylometyl, 2-naftyloetyl, 1-naftyloetyl, 3-naftylopropyl, 2-naftylopropyl, 1-naftylopropyl, cyklo-heksylometyl, 5-fenylopentyl, 3-fenylopentyl, 2-fenylo-3-metylobutyl.
Przykładami grupy heterocyklicznej lub heterocyklo-(C1-C8)-liniowej lub rozgałęzionej alkilowej są tienyl, chinolil, pirydyl, N-metyloetylopiperydynyl, 5-tetrazolil, 2-(4,5-dihydroksazolil), 1,2,4-oksadiazolidyn-3-ylo-5-on, zasady purynowe i pirymidynowe, przykładowo uracyl, ewentualnie podstawiony jak pokazano w powyższych definicjach ogólnych.
Przykładami grupy (C1-C10)-aroilowej są benzoil, naftoil.
Przykładami grupy (C6-C10)-arylosulfonylowej, ewentualnie podstawionej grupą alkilową są tosyl, benzenosulfonyl.
Jako halogenki wymienia się fluor, chlor, brom, jod.
Przykładami grupy podstawionej są pentafluorofenyl, 4-fenylobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 4-aminobutyl, 4-hydroksybutyl, dimetyloaminoetyl, p-nitrobenzoil, p-cyjanobenzoil.
Przykładem grupy poliaminoalkilowej jest -(CH2)m-NR12-(CH2)p NR13-(CH2) q-NH2, w której m, p oznaczają liczbę od 2 do 6, a q oznacza liczbę od 0 do 6, włączając ekstrema, R12 i R13 oznaczają prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C8)-alkilową, przykładowo N-(4-aminobutylo)-2-aminoetyl, N-(3-aminopropylo)-4-aminobutyl, N-[N-(3-aminopropylo)-N-(4-aminobutylo)]-3-aminopropyl.
Przykładami grupy glikozylowej są 6-D-galaktozyl, 6-D glukozyl, D-galaktopiranozyl, gdzie grupa glikozylowa jest ewentualnie zabezpieczona odpowiednią grupą ketalową, przykładowo izopropylidenową.
Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są, w przypadku atomów azotu o charakterze zasadowym, sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, zarówno nieorganicznymi jak i organicznymi, takich jak przykładowo, kwas chlorowodorowy, siarkowy, octowy, lub, w przypadku grup kwasowych takich jak karboksyl, sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami, zarówno nieorganicznymi jak i organicznymi, takimi jak przykładowo wodorotlenki alka-liczne lub ziem alkalicznych, wodorotlenek amonu, amina, również heterocykliczna.
Pierwsza grupa szczególnie korzystnych związków obejmuje:
7-metoksyiminometylokamptotecynę (CPT 179);
7-metoksyiminometylo-10-hydroksykamptotecynę (CPT 211);
7-t-butoksyiminometylokamptotecynę (CPT 184);
7-t-butoksyiminometylo-10-hydroksykamptotecynę (CPT 212);
7-t-butoksyiminometylo-10-metoksykamptotecynę (CPT 220);
7-trifenylmetoksyiminometylokamptotecynę (CPT 192);
7-(2-amino)etoksyiminometylokamptotecynę (CPT 188);
7-benzyloksyiminometylokamptotecynę (CPT 172);
7-fenoksyiminometylokamptotecynę (CPT 223);
7-p-metylobenzyloksyiminometylokamptotecynę (CPT 178);
7-pentafluorobenzyloksyiminometylokamptotecynę (CPT 182);
7-p-fenylobenzyloksyiminometylokamptotecynę (CPT 187);
7-oksiranylometoksyiminometylokamptotecynę (CPT 213);
7-[2-(1-uracylo)etoksy]iminometylokamptotecynę (CPT 199);
7-(4-pirydylo)metoksyiminometylokamptotecynę (CPT 189);
7-[(N-metylo)-4-piperydynylo]metoksyiminometylokamptotecynę (CPT 190);
7-(2-(4-morfolininylo]etoksy]iminometylokamptotecynę (CPT 210);
PL 222 208 B1
Druga grupa szczególnie korzystnych związków obejmuje: 7-(6-D-glukozyloksy)iminometylokamptotecynę (CPT 216);
W pierwszym korzystnym wykonaniu, dostarcza się N-tlenku kamptotecyn wzorze ogólnym (I) w których n oznacza 1; a R4 oznacza alkil lub aryl, jak określono wyżej.
Wśród nich, bardziej korzystnymi związkami są:
7-(t-butoksy)iminometylokamptotecyna (CPT 184) o wzorze
i 7-benzyloksyiminometylokamptotecyna (CPT 172)
Związki o wzorze (I) można wytworzyć różnymi sposobami zgodnie z naturą grupy R4 i obecności atomu tlenu połączonego z azotem grupy 7 iminometylowej.
Związki o wzorze (I), w którym n oznacza 1 a R4 ma wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem aroilu i arylosulfonylu, można wytworzyć wychodząc z 7-aldehydo-kamptotecyny (wzór la, R5 wodór) lub 7-keto-kamptotecyny (wzór la, R5 inny niż wodór).
PL 222 208 B1 w którym R1 oznacza grupę -C(R5)=O, gdzie R5 ma znaczenie podane dla wzoru (I), R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I). Związki o wzorze (Ia) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IIa) R4O-NH2, w której R4 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę -C(R5)=N-OR4, R4 ma znaczenie podane dla wzoru (I), z wyjątkiem aroilu i arylosulfonylu. Rekcja może być prowadzona dobrze znanymi konwencjonalnymi metodami, obejmującymi normalne tworzenie oksymu. Korzystnie molowy stosunek między 7-aldehydo- lub 7-keto-kamptotecyną i hydroksyloaminą jest zawarty między 1:3 i 3:1. Mogą być stosowane sole hydroksyloaminy o której mowa. Reakcję prowadzono w obecności zasady, przykładowo, zasady nieorganicznej, takiej jak węglan potasu, lub organiczną, taką jak trietyloamina lub diazabicyklononen, stosując rozpuszczalniki polarne, korzystnie metanol lub etanol i prowadząc reakcję w temperaturze między temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności środków odwadniających, przykładowo siarczanu sodu lub magnezu, sit molekularnych. W razie potrzeby możliwe jest także prowadzenie reakcji w obecności katalizatora, przykładowo kwasu Lewisa.
Alternatywnie, powyższe związki można otrzymać z oksymu 7-aldehydu kamptotecyny (otrzymanego jak opisano przez Sawada i in., Chem. Farm. Bull. 39, (10) 2574 (1991)), lub 7-keto w reakcji z halidkiem R4-X, w którym X korzystnie oznacza jod, w polarnym rozpuszczalniku, przykładowo tetrahydrofuranie lub alkoholach, i w obecności zasady, przykładowo wodorku sodu lub węglanu.
Związki o wzorze (I) w którym n oznacza 1, a R4 oznacza aroil lub arylosulfonyl, jak określono dla wzoru (I), można otrzymać wychodząc z 7-oksymu kamptotecyny, którego otrzymywanie opisano w poprzednim paragrafie, z chlorkiem acylu R4-COCI, w polarnych rozpuszczalnikach, i w obecności zasady, korzystnie pirydyny, lub bezpośrednio w pirydynie, jak opisano przez Cho i in., J. Org. Chem. 62, 2230 (1997).
Związki o wzorze (I) w którym n oznacza 0, a R4 ma wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem aroilu, można otrzymać wychodząc z 7-aldehydo-kamptotecyny (wzór la, R5 = wodór) lub 7-ketokamptotecyny (wzór la, R5 inny niż wodór).
w którym R1 oznacza grupę -C(R5)=O, gdzie R5 ma znaczenie podane dla wzoru (I), R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I). Związek o wzorze (Ia) reaguje ze związkiem o wzorze (IIb) R4-NH2, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę -C (R5) =N-R4, R4 ma znaczenie podane dla wzoru 1, z wyjątkiem aroilu.
Reakcję można prowadzić dobrze znanymi konwencjonalnymi metodami, obejmującymi normalnym tworzeniem iminy. Korzystnie molowy stosunek między 7-aldehydo- lub 7-keto-kamptotecyną i aminą mieści się między 1:3 a 3:1: Można stosować sole aminy o której mowa. Reakcję prowadzono w obecności zasady, przykładowo zasady nieorganicznej, takiej jak węglan potasu, lub organicznej, takiej jak trietyloamina lub diazabicyklononen, stosując polarne rozpuszczalniki, korzystnie metanol lub etanol i prowadząc reakcję w temperaturze zawartej między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności środków odwadniających, przykładowo siarczanu sodu lub magnezu, sit molekularnych. W razie potrzeby możliwe jest także prowadzenie reakcji w obecności katalizatora, przykładowo kwasu Lewisa (jak opisano przykładowo przez Moretti i Torre, Synthesis, 1970, 141; lub przez Kobayashi i in., Synlett, 1977, 115).
7-aldehydo-kamptotecynę i 7-oksym kamptotecyny opisano w zgłoszeniu patentowym EP 0056692 i we wspomnianej publikacji Sawada i in., Chem. Farm. Bull. 39, (10) 2574 (1991).
PL 222 208 B1
N1-tlenki związków o wzorze (I) wytworzono według dobrze znanych metod utleniania azotu heteroaromatycznego, korzystnie przez utlenianie kwasem octowym lub trifluorooctowym i nadtlenkiem wodoru, lub w reakcji z organicznymi nadtlenokwasami (A. Albini i S. Pietra, Heterocykliczne N-tlenki, CRC, 1991) .
Odnośnie znaczeń R4, obecnego w różnych reagentach o wzorze II, reagenty te są dostępne w sprzedaży, lub mogą być wytworzone według dobrze znanych w literaturze metod, uzupełnionych wiedzą specjalistów.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole są otrzymywane według metod dobrze znanych w literaturze, których nie ma potrzeby bliżej ujawniać.
Związki opisane w obecnym wynalazku wykazują właściwości antiproliferacyjne, dlatego są użyteczne ze względu na ich aktywność terapeutyczną, i posiadają fizyko-chemiczne właściwości umożliwiające formowanie ich w postaci kompozycji farmaceutycznych.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają co najmniej związek o wzorze (I), w ilości odpowiedniej do uzyskania znaczącego terapeutycznego efektu, zwłaszcza działania przeciwnowotworowego. Kompozycje objęte obecnym wynalazkiem są konwencjonalne i otrzymywane zwykle stosowanymi metodami w przemyśle farmaceutycznym. Odpowiednio do pożądanej drogi ich podawania, kompozycje powinny mieć postać stałą lub ciekłą, stosowną do podawania doustnego, pozajelitowego, dożylnego. Kompozycje według obecnego wynalazku wraz ze składnikami aktywnymi zawierają co najmniej farmaceutycznie dopuszczalne podłoże lub zaróbkę. Szczególnie użyteczne mogą być ko-adiuwanty kompozycji, przykładowo środki solubilizujące, dyspergujące, zawieszające, emulgujące.
Związki o wzorze (I) mogą być stosowane wraz z innymi składnikami aktywnymi, przykładowo z innymi lekami przeciwnowotworowymi, zarówno w postaciach oddzielnych jak i pojedynczych dawek.
Związki według obecnego wynalazku są użytecznymi lekami o działaniu przeciwnowotworowym, przykładowo w nowotworach płuc, takich jak nie-drobnokomórkowy rak płuc, nowotwory okrężnicy-odbytnicy, prostata, glejaki.
Działanie cytotoksyczne związków według obecnego wynalazku badano w układach komórkowych ludzkich komórkach rakowych, stosując testy działania antyproliferacyjnego jako metodę oceny cytotoksycznego potencjału.
Stosowaną linią komórkową jest nie-drobnokomórkowy rak płuc, która należy do histotypu niedrobnokomórkowego, zwanego NCI H460.
Preferowane związki 7-(t-butoksyiminometylokamptotecyny (CPT 184) i 7-benzyloksyiminometylokamptotecyny (CPT 172) badano porównując je z Topotecan (TPT), i z 7-hydroksyiminometylokamptotecyną (CPT 181), ujawnioną przez Sawada i in. w Chem. Farm. Bull. 39(10), 2574-2580, (1991), stanowiącą najbliższy analog strukturalny do związków o wzorze (I) według obecnego wynalazku.
Do badań in vivo, solubilizację prowadzono w 10% DMSO w podwójnie destylowanej wodzie, niemożliwą do prowadzenia w solance, a podawanie drogą doustną prowadzono w objętości 10 ml/kg.
Działanie przeciwnowotworowe
Do badania użyto myszy Atimic nu/nu Swiss (Charles River, Calco, Italia), w wieku 10-12 tygodni. Zwierzęta utrzymywano w pomieszczeniach z przepływem laminarnym, według wskazówek United Kingdom Co-ordination Committee Cancer Research. Protokoły eksperymentalne dostarczone były przez Komitet Etyczny do badań nad zwierzętami Istituto Nazionale per Io Studio e Cura dei Tumori.
Fragmenty nowotworu o wymiarach 2x2x2 mm, pobrane od myszy, którym inokulowano s.c. 106 komórek NCI H460/topo, implantowano s.c. bilateralnie w grupach po 5 myszy każda.
Zwierzęta poddano działaniu związków gdy nowotwór zaczynał być wyczuwalny dotykiem, według następującego schematu:
CPT172 (8 mg/kg, po) q4dx4
CPT172 (16 mg/kg, po) q4dx4
CPT172 (24 mg/kg, po) q4dx4
CPT172 (2 mg/kg, po) qdx5x10w
CPT181 (15 mg/kg, po) q4dx4
CPT181 (25 mg/kg, po) q4dx4
CPT184 (2 mg/kg, po) q4dx4
CPT 184 (5 mg/kg, po) q10dx6
Topotecan (15 mg/kg, po) q4dx4
Topotecan (10 mg/kg, po) q4dx4
PL 222 208 B1
Dwa razy w tygodniu, stosując przyrząd do pomiaru nowotworu Vernier, mierzono szerokość, minimalną średnicę (1), długość i maksymalną średnicę (L) nowotworów, w mm. Objętość nowotwo32 rów (mm3) obliczano według wzoru l2xL/2. Skuteczność związków oceniano jako % TVI leczonej grupy przeciw kontrolnej grupie, według wzoru TVI %=1 00-(T/Cx1 00), w którym T oznacza średnią wartość objętości nowotworu leczonej grupy, a C - grupy kontrolnej. Związek uważa się za aktywny, gdy TVI% = 50.
Poniższa Tabela 1 podaje wyniki doświadczalne.
T A B E L A 1
Działanie przeciwnowotworowe analogów kamptotecyny w leczeniu nowotworu płuc NCI H460
| Związek | Dawka (mg/kg p.o.) | Schemat leczenia | Skuteczność (TVI%) | Toksyczność | |
| Śmiertelność | Utrata wagi ciała (%) | ||||
| CPU172 | 8 | q4dx4 | 77 | ||
| 16 | q4dx4 | 88 | |||
| 24 | q4dx4 | 97 | 0/4 | 6 | |
| 2 | qdx5x10w | 90 | 0/3 | 0 | |
| CPT181 | 15 | q4dx4 | 40 | 0/4 | 0 |
| 25 | q4dx4 | 70 | 0/4 | 0 | |
| CPU184 | 2 | q4dx4 | 100 | 0/5 | 0 |
| 5 | q10dx6 | 99 | 0/4 | 9 | |
| TPT | q4dx4 | 94 | 0/4 | 0 | |
| q4dx4 | 89 | 0/5 | 10 | ||
| q4dx4 | 64 | 0/5 | 0 |
TVI% oceniano w 5-10 dni po ostatnim leczeniu
CPT172 wykazuje skuteczność w różnych dawkach i różnych schematach leczenia; CPT 184 okazuje się być bardzo aktywnym związkiem w małych dawkach i różnych schematach leczenia, odpowiednio, oba związki są szczególnie obiecującymi związkami do zastosowań klinicznych.
Dalsze zalety tych związków można zidentyfikować w szerokim przedziale dawek skutecznych, wskazując wzrost wskaźnika terapeutycznego i łatwiejszą obsługę w zastosowaniu terapeutycznym; zwłaszcza jeśli przewiduje się wydłużone w czasie podawanie przede wszystkim w preparatach do wstrzykiwania, z zastosowaniem różnych dawek i schematów. W takich zastosowaniach, związek CPT 172 okazuje się być bardziej korzystny pod względem obniżonej toksyczności.
Istotną wadą konwencjonalnych kamptotecyn jest odwracalność ich wiązania w trzeciorzędowym kompleksie (lek-DNA-enzym). Ta odwracalność wpływa na skuteczność, ponieważ to nie dopuszcza do transformacji rozszczepiania pojedynczego łańcucha DNA w rozszczepianie podwójnego łańcucha DNA podczas syntezy DNA.
Tabela 2 poniżej wskazuje utrzymywanie rozszczepu DNA do wybranej liczby in-vitro miejsc rozszczepu. Po 20 minutach inkubacji leku w mieszaninie reakcyjnej zawierającej znaczony DNA i oczyszczony enzym, dodano chlorek sodu (0,6 M) w ramach pomocy dysocjacji trzeciorzędowego kompleksu.
Wynik pokazany w tabeli jako procent utrzymywania rozszczepu DNA w miejscach, badany po około 10 min., jest wskazaniem prawie kompletnej odwracalności rozszczepów w przypadku kamptotecyny i Topotecanu oraz wyraźne utrzymywanie w przypadku CPT 172 i CPT 184.
PL 222 208 B1
T a b e l a 2
Utrzymywanie rozszczepu DNA stymulowane przez kamptotecyny spowodowane przez topoizomerazę i w wybranych miejscach
| LEK (10 im) | Utrzymywanie (%) |
| Kamptotecyna | 16 |
| Topotecan | 16 |
| CPT 181 | 28 |
| CPT 184 | 72 |
| CPT 172 | 80 |
Zaleta związków według obecnego wynalazku jest widoczna w przezwyciężaniu ograniczenia odwracalności trzeciorzędowego kompleksu w odniesieniu do stanu techniki.
W przedklinicznych badaniach CPT 184 wykazuje cytotoksyczną aktywność w stosunku do różnych nowotworowych linii komórkowych.
To szerokie spektrum aktywności przeciwnowotworowej potwierdzono myszy, której transplantowano ludzkie hetero-przeszczepy raka, obejmujące NSCLC (H460, A549), raka prostaty (JCA-1), glejaka (GBM/7), raka żołądka (MKN28), kostniakomięsaka (U20S), raka jajnika (A2780/Dx, A2780/DDP) i okrężnicy (HT29, CoBA) jak również mysiego raka płuc (M109) i model leukemii (L1210).
Dane przedkliniczne sugerują, że CPT 184 może być aktywnym środkiem przeciwnowotworowym przeciw nowotworom u ludzi, a szczególnie przeciwko nie-drobnokomórkowemu rakowi płuc (NSCLC), glejakowi i rakowi prostaty (Tabela 3).
T a b e l a 3
Aktywność przeciwnowotworowa CPT 172, CPT 184 vs TPT na różnych modelach nowotworu
| CPT184 | CPT172 | TPT | |||
| 2 mg/kg | 3 mg/kg | 20 mg/kg | 25 mg/kg | 15 mg/kg | |
| H460 | 99 | 97 | 98 | ||
| (5/8*) | |||||
| HT29 | 92 | 88 | 65 | ||
| CoBA | 84 | 87 | 84 | 93 | 85 |
| GBM/7 | 97 | 98 | 93 | 98 | 96 |
| (3/10*) | (2/8*) | (3/11*) | (9/12*) | (1/10*) | |
| U87 | 80 | 87 | 82 | ||
| A2780 | 100 | - | 96 | ||
| (1/8*) | |||||
| A2789/Dx | 92 | 100 | 92 | ||
| (1/8*) | (8/8*) | (2/10*) | |||
| A2780/DDP | 77 | 90 | - | 92 | |
| IGROV-1 | 93 | 96 | - | 89 | |
| JCA-1 | 98 | 98 | - | 95 | |
| (5/8*) | |||||
| DU145 | 95 | 77 | |||
| L1210 | >400* * * | >400** | 39 |
PL 222 208 B1
Wyniki wyrażono dla guzów litych jako % TVI = inhibicji objętości nowotworu=100-(waga nowotworu grupy leczonej/-średnia waga nowotworu grupy kontrolnej x 100) a dla L1210 jako % ILS = procent wzrostu okresu życia [(MST grupy leczonej /MST grupy kontrolnej) x 100] - 100.
* nie zauważono nowotworu przy końcu leczenia trwającego około 10 dni od ostatniego podania.
** >50% i *** >80% wyleczonych żywych myszy 120 d od iniekcji leukemii.
H460=NSCLC
HT29 i CoBA = rak okrężnicy
IGROV-1, A2780, A2780/Dx i A2780/DDP = rak jajnika
GBM/7 i U87 = glejak
JCA-1 i DU145 - rak prostaty
L1210 = leukemia mysia
Wysoka cytotoksyczna moc związków według wynalazku, reprezentowana tu w sposób doświadczalny z jednym z korzystnych związków, CPT 184, jest również odzwierciedlona przez silną aktywność przeciwnowotworową. Z zastosowaniem zestawu heteroprzeszczepów nowotworu charakteryzujących się znaczącą reaktywnością w stosunku do Topotecanu (TPT) (t. zn. TVI>89%), spektrum aktywności przeciwnowotworowej CPT 184 zostało ulepszone w szerokim znaczeniu za pomocą związków według wynalazku, przeciw znacznej liczbie modeli ludzkiego nowotworu.
W szczególności stwierdzono imponującą skuteczność przeciwnowotworową w leczeniu wielu modeli nowotworów, gdzie osiągnięto całkowite regresje u ogromnej liczby leczonych zwierząt. Ponadto związki według wynalazku, zwłaszcza CPT 184, były zdolne do indukowania 100% CR w nowotworach A2780 i DX charakteryzujących się fenotypem MDR. Obserwacja ta jest bardzo ważna, wskazująca, że związki według obecnego wynalazku nie są substratem dla P-glikoprotein. Dodatkowe zalety terapeutyczne związków według obecnego wynalazku odnoszą się do:
a) ulepszenia wskaźnika terapeutycznego,
b) skuteczności leku w szerokim zakresie dawek,
c) dowodów skuteczności z zastosowaniem zupełnie różnych schematów, czyniących związki według obecnego wynalazku mniej zależne od schematu leczenia niż Topotecan.
Następujące Przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1
7-benzyloksyiminometylokamptotecyna (CPT 172)
500 mg (1,33 mmola) 7-formylokamptotecyny rozpuszczono w 100 ml etanolu, dodano 15 ml pirydyny i 638 mg (4 mmole) chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy i utrzymywano przez 5 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano w próżni i tak uzyskaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę heksan/octan etylu 4/6 jako eluent.
Wydajność 65%, t.t.: 200°-205°C rozkł.
Uzyskany produkt stanowi mieszaninę dwóch izomerów syn i anti około 8:2 (izomer A: Rf 0,32; izomer B, Rf: 0,19 na żelu krzemionkowym Merck 60 F254, eluent heksan/octan etylu 3/7).
HPLC: analizy prowadzono na instrumencie wyposażonym w poczwórną pompę (HP 1050) z inżektorem Rheodyne (pętla 20 μΐ) i w detektor z układem diodowym (Hp 1050) regulowanym za pomocą oprogramowania HPLC-ChemStation. Wykrywanie widma dokonywano od 200 do 600 nm, a chromatogramy rejestrowano przy 360 i 400 nm.
Zastosowano kolumnę C18 z fazą odwróconą (Rainin C18; 25 x 0,4 cm, Varian) z prekolumną RP. Analizę prowadzono z liniowym gradientem elucji, wychodząc z mieszaniny acetonitryl:woda 30:70 do acetonitrylu 100% w ciągu 20 min, z przepływem 1 ml/min. Czasy retencji wynosiły: 12,51 min dla izomeru B i 14,48 dla izomeru A.
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0,88 (t, H3-18A+H3-18B), 1,87 (m, H2-19A+H2-19B), 5,18 (s, H2-5B), 5,21 (s, H2-FB), 5,30 (H2-FA), 5,40 (s, H2-5A), 5,45 (s, H2-17A+H2-17B), 6,53 (s; OHA+OHB), 7,3-7,6 (m, ArA+ ArB+H-14A+H-14B), 7,75 (m, H-11A+H-11B), 7,85-7,95 (m, H10A+H-10B), 7,98 (dd, H-12B), 8,18-8,27 (m, H-12A+H9-B), 8,45 (s, CH=NB), 8,59 (dd, H-9A), 9,38 (s, CH=N A).
Analiza masowa m/z 481 (M+100) 374(30) 330(70) 300(30) 273(20) 243(20) 91(34).
P r z y k ł a d 2
7-t-butoksyiminometylokamptotecyna (CPT 184)
400 mg (1,06 mmoli) 7-formylokamptotecyny rozpuszczono w 80 ml etanolu, 12 ml pirydyny, dodano 400 mg (3,18 mmoli) i chlorowodorku O-t-butylohydroksyloaminy, po czym pozostawiono na
PL 222 208 B1 godziny w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano w próżni a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę heksan/octan etylu 4/6 jako eluent. Otrzymano 322 mg (0,72 mmoli) żółtego stałego produktu. Wydajność 68% t. t.: 250°C rozkł.
Uzyskany produkt stanowił mieszaninę około 8:2 dwóch izomerów syn i anti (izomer A: Rf 0,31; izomer B. Rf: 0,24 na żelu krzemionkowym Merck 60 F254, eluent heksan/etylo-octan 3/7).
HPLC: analizy prowadzono na instrumencie wyposażonym w poczwórną pompę (HP 1050) z inżektorem Rheodyne (pętla 20 μΐ) i w detektor z układem diodowym (Hp 1050) regulowanym za pomocą oprogramowania HPLC-ChemStation. Wykrywanie widma dokonywano od 200 do 600 nm, a chromatogramy rejestrowano przy 360 i 400 nm.
Zastosowano kolumnę C18 z fazą odwróconą (Rainin C18; 25x0,4 cm, Varian) z prekolumną RP. Analizę prowadzono z linowym gradientem elucji, wychodząc z mieszaniny acetonitryl:woda 30:70 do acetonitrylu 100% w ciągu 20 min, z przepływem 1 ml/min. Czasy retencji wynosiły: 12,92 min dla izomeru B i 14,61 dla izomeru A.
1H-NMR (300 MHz; DMSO-da): δ: 0,88 (t, H3-18A+H3-18B), 1,30 (s, t-but.B), 1,47 (s, t-but.A) 1,87 (m, H2-19A+H2-19B) 5,18 (s, H2-5B), 5,37 (H2-5A), 5,42 (s, H2-17A+H2-17B), 6,54 (s, OHA+OHB), 7,35 (s, H-14A), 7,36 (s, H-14B) 7,69-7,83 (m, H-11A+H-11B), 7,85-7,98 (m, H-10A+H-10B), 8,07 (dd, H-9B), 8,16-8,27 (m, H-9A+H-12B) 8,40 (s, CHB), 8,62 (dd, H-12A), 9,31 (s, CHA).
Analiza masowa m/z 448 (M+ 28) 391 (40) 374 (100) 362 (40) 330 (34) 57 (17).
Według tej samej procedury wytworzono następujące związki:
7-t-butoksyiminometylo-10-hydroksykamptotecynę (CPT 212); t.t. 195 rozkł.
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, J=7,35 Hz, H3-18) 1,45 (s, 3 -CH3) 1,80-1,90 (m, H2-19) 5,12 (s, H2-5 anti) 5,33 (s, H2-5 syn) 5,45 (m, H2-17 syn; H2-17 anti) 6,50 (s, -OH) 7,25 (d, J = 2,57 Hz, H-9 anti) s 7,30 (s, H-14 syn; H-14 anti) 7,43-7,50 (m, H-11 syn; H-11 anti) 7,70 (d, J=2,57 Hz, H-9 syn) 8,15 (d, J=9,19 Hz; H-12 syn, H-12 anti) 8,25 (s, -CH=N anti) 9,00 (s, -CH=N syn).
Analiza masowa m/z: 463 (M+16) 419 (15) 407 (25) 390 (43) 346 (100) 318 (10).
7-t-butoksyiminometylo-10-metoksykamptotecyna (CPT 220); t.t.: 250°C rozkł.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,88 (t, J=7,35 Hz, H3-18) 1,47 (s, 3 - CH3) 1,80-1,93 (m, H2-19) 3,95 (s, -OCH3 anti) 3,98 (s, -OCH3 syn) 5,17 (s, H2-5 anti) 5,30-5,45 (m, H2-5 syn; H2-17 syn; H2-17 anti) 6,50 (s, -OH) 7,29 (s, H-14) 7,56 (dd, J=9,19 Hz; J=2,57 Hz; H-11) 7,90 (d, J=2,57 Hz; H-9) 8,12 (d, J=9,19 Hz; H-12) 8,39 (s, -CH=N anti) 9,33 (s, -CH=N syn).
Analiza masowa m/z: 477 (M56, M) 421 (74) 404 (100) 392 (66) 360 (18,5) 303 (6) 274 (7. 5).
7-p-nitrobenzyloksyiminometylokamptotecyna (CPT 177);
7-p-metylobenzyloksyiminometylokamptotecyna (CPT 178) t.t. 203°C rozkł.
7-metoksyiminometylokamptotecyna (CPT 179) t.t. 230°C rozkł.
7-metoksyiminometylo-10-hydroksykamptotecyna (CPT 211); s t.t.: 268°C rozkł.
1H NMR (DMSO-d6) δ = 0,87 (t, J=7,35 Hz, H3-18) 1,80-1,90 (m, H2-19) 4,13 (s, -OCH3) 5,32 (s, H2-5) 5,41 (s, H2-17) 6,50 (s, -OH) 7,26 (s, H-14) 7,47 (dd, J=9,19 Hz; J=2,56 Hz, H-11) 7,75 (d, J=2,56 Hz, H-9) 8,08 (d, J=9,19 Hz, H-12) 9,04 (s, -CH=N).
7-pentafluorobenzyloksyiminometylokamptotecyna (CPT 182) t.t. 200°C rozkł.
7-karboksymetoksyiminometylokamptotecyna (CPT 183);
7-(karboksydimetylometoksy)iminometylokamptotecyna; t.t.: 193°C rozkł.
1H NMR (CDCl3) δ = 1,02 (t, J=7,35 Hz, H3-18) 1,69 (s, -CH3) 1,72 (s, -CH3) 1,81-1,95 (m, H2-19) 3,60 (s, -OH) 5,24 (d, J=16,55 Hz, H-17A) 5,32 (s, Hz-5) 5,65 (d, J=16,55 Hz, H-17B) 7,64 (s, H-14) 7,67 (ddd, J=6,99 Hz; J=8,47 Hz; J=1,47 Hz, H-11) 7,80 (ddd, J=6,99 Hz; J=8,47 Hz; J=1,47 Hz, H-10) 8,10-8,16 (m, H-9; H-12) 9,10 (s, -CH=N).
7-(ter-butoksykarbonylo-2-propoksy)iminometylokamptotecyna (CPT 224); t.t.: 180°C rozkł.
1H NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, J=7 Hz, H3-18) 1,44 (s, 3 -CH3), 1,60 (s, 2 -CH3) 1,80-1,92 (m, H2-19) 5,27 (s, H2-5) 5,43 (s, H2-17) 6,53 (s, -OH) 7,35 (s, H-14) 7,76 (ddd, J=8,46 Hz; J=8,46 Hz; J=1,47 Hz, H-11) 7,92 (ddd, J=8,46 Hz; J=8,46 Hz; J=1,47 Hz, H-10) 8,23 (dd, J=8,46 Hz; J=1,47 Hz, H-12) 8,65 (dd, J=8,46 Hz; J=1,47 Hz, H-9) 9,20 (s, -CH=N). Analiza masowa m/z: 534 (M+ 13) 477 (29) 374 (55) 273 (10) 57 (100) 41 (57).
7-p-fenylobenzyloksyiminometylokamptotecyna (CPT 187) t.t. 200-202°C rozkł.
7-oksiranylometoksyiminometylokamptotecyna (CPT 213);
1H NMR (CDCI3) δ = 0,87 (t, J=7 Hz, H3-18) 0,80-2,00 (m, J=7 Hz, H2 - 19) 2,80 (1H, m, -CH2O) 3,05 (1H, m, -CH2O) 3,40 (m, -CH-O) 3,75 (s, -OH) 4,30 (1H, m, -CH2-O-N) 4,73 (1H, m, -CH2-O-N)
PL 222 208 B1
5,33 (d, J=16 Hz, H-17A) 5,45 (s, H2-5) 5,75 (d, J=16 Hz, H-17B) 7,70 (s, H-14) 7,75 (m, H-11) 7,85 (m, H-10) 8,15-8,35 (m, H-9; H-12) 9,12 (s, -CH=N)
7-(2-amino)etoksyiminometylokamptotecyna (CPT 188); t.t. 220°C rozkł.
7-(4-pirydylo)metoksyiminometylokamptotecyna (CPT 189) t.t. 220°C rozkł. analiza masowa m/z M+482
7-[(N-metylo)-4-piperydynylo]metoksyiminometylokamptotecyna (CPT 190) t.t. 185-190°C rozkł. analiza masowa m/z M+502
7-etoksyiminometylokamptotecyna;
7-izopropyloksyiminometylokamptotecyna
7-(2-metylobutoksy)iminometylokamptotecyna;
7-cykloheksyloksyiminometylokamptotecyna;
7-cykloheksylometoksyiminometylokamptotecyna;
7-cyklooktylooksyiminometylokamptotecyna;
7-cyklooktylometoksyiminometylokamptotecyna;
7-(1-adamantyloksy)iminometylokamptotecyna;
7-(1-adamantylometoksy)iminometylokamptotecyna;
7- fenoksyiminometylokamptotecyna (CPT 223) 1H NMR (DMSO-d6) δ = 0,89 (t, J=7,35 Hz, H3-I8) 1,81-1,95 (m, H-19) 5,25 (s, H2-5 anti) 5,42 (s, H2-17anti) 5,45 (s, H2-5 syn) 5,52 (s, H2-17 syn) 6,56 (s, -OH) 7,1 S-7,55 (m, 5Ar; H-14) 7,83 (m, H-11) 7,96 (m, H-10) 8,28 (dd, J=8,09 Hz; J=1,10 Hz, H-12) 8,73 (dd, J=8,09 Hz; J=1,10 Hz, H-9) 8,92 (s, -CH=N anti) 9,84 (s, -CH=N syn).
analiza masowa m/z: 467 (M+33) 373 (100) 329 (62) 314 (72) 273 (62) 244 (52) 135 (38) 57 (25) 43 (39).
7-(2-naftyloksy)iminometylokamptotecyna;
7-(9-antrylometoksy)iminometylokamptotecyna;
7-[2-(2,4-difluorofenylo)etoksy]iminometylokamptotecyna;
7-(4-t-butylobenzyloksy)iminometylokamptotecyna;
7-trifenylometoksyiminometylokamptotecyna (CPT 192) t.t. 140°C rozkł.;
7-(2-N,N-dimetyloaminoetoksy)iminometylokamptotecyna (CPT 197);
7-[N-(4-aminobutylo)-2-aminoetoksy]iminometylokamptotecyna;
7-[N-[N-(3-amino-1-propylo)-4-amino-1-butylo]-3-aminopropoksy]iminometylokamptotecyna;
7-[2-(1-uracylo)etoksy]iminometylokamptotecyna (CPT 199); t.t.: 197-200°C rozkł.
1H NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, J=7,35 Hz, H3-18) 1,80-1,95 (m, H2-19) 3,90 (t, J=6 Hz, -CH2N anti) 4,15 (t, J=6 Hz, -CH2N syn) 4,35 (t, J=6 Hz, -CH2O anti) 4,58 (t, J=6 Hz, -CH2O syn) 5,00 (d., J=8 Hz, H-5 U anti) 5,35-5,50 (m, H2-5 anti; H2-5 syn; H2-17 anti; H2-17 syn) 5,55 (d, J=8 Hz, H-5 U syn) 6,55 (s, -OH) 7,15 (d, J=8 Hz, H-6 U anti) 7,40 (s, H-14) 7,64 (d, J=8 Hz;, H-6 U syn) 7,70-7,82 (m, H-10 syn; H-10 anti) 7,85-8,00 (m, H-11 syn; H-11 anti; H-12 anti) 8,23 (m, H-12 syn; H-9 anti) 8,48 (s, -CH=N anti) 8,60 (dd, J=8,46 Hz; J=1,47 Hz, H-9 syn) 9,35 (s,-CH=N syn) 11,3 (br s, NH U).
7-[2-(4-morfolininylo]etoksy]iminometylokamptotecyna (CPT 210); t.t.: 158-160°C rozkł.
1H NMR (CDCl3) δ = 1,06 (t, J=7,35 Hz, H3-18) 1,84-2,00 (m, H2-19) 2,62 (t, J=4,78 Hz, -CH2-N morf.) 2,87 (t, J=5,52 Hz, -CH2-N) 3,60 (s, -OH) 3,79 (t, J=4,78 Hz, -CH2O morf.) 4,59 (t, J=5,52 Hz, -CH2-O) 5,33 (d, J=16,18 Hz, H-17A) 5,45 (s, H2-5) 5,77 (d, J=16,18 Hz; H-17B) 7,69 (s, H-14) 7,73 (ddd, J=1,47 Hz; J=8,46 Hz; J=8,46 Hz; H-11) 7,87 (ddd, J=1,47 Hz; J=8,46 Hz; J=8,46 Hz, H-10) 8,19-8,31 (m, H-9; H-12) 9,12 (s, -CH=N).
Analiza masowa m/z: 504 (M+ 4) 373 (23) 329 (26) 272 (18) 244 (20) 216 (13) 100 (100).
7-(6-uracylo)metoksyiminometylokamptotecyna;
7-(4-hydroksybutoksy)iminometylokamptotecyna;
7-(2-tienylo)metoksyiminometylokamptotecyna;
7-(4-tiazolilo)metoksyiminometylokamptotecyna;
7-(6-D-galaktozyloksy)iminometylokamptotecyna;
7-(6-D-glukozyloksy)iminometylokamptotecyna;
7-(6-D-glukosyloksy)iminometylokamptotecyna (CPT 216); t.t.: 210°C rozkł.
1H NMR (DMSO-d6) δ = 0,85 (t, J=7,3 Hz, H3-18) 1,75-1,95 (m, H2-19) 3,50-5,00 (m, 10H galakt.) 5,35 (s, H2-5) 5,45 (s, H2-17) 6,25 (d, -OH galakt.) 6,55 (s, -OH) 6,65 (d, -OH gaIakt.) 7,35 (s, H14) 7,80 (m, H-10) 7,98 (m,; H-11) 8,25 (dd, J=8,47 Hz; J=1,46 Hz, H-12) 8,60 (dd, J=8,47 Hz; J=1,46 Hz, H-9) 9,35 (s, -CH=N).
PL 222 208 B1
7-(1,2:3,4-di-O-izopropylideno-D-galaktopiranozyloksy)-iminometylokamptotecyna (CPT 215);
1H NMR (DMSO-d6) δ = 0,87 (t, J=7,30 Hz, H3-18) 1,30-1,45 (m, 4 -CH3) 3,90-4,70 (m, H2-6'; H-5'; H-4'; H-3'; H-2) 1,80-1,93 (m, H2-19) 5,35 (s, H2-5) 5,45 (s, H2-17) 5,60 (d, J=5,52 Hz, H-1) 6,52 (s, -OH) 7,35 (s, H-14) 7,75 (m, H-10 syn; H-10 anti) 7,90 (m, - H-11 syn; H-11 anti) 8,05 (dd, J=8,47 Hz; J=1,47 Hz, H-12 anti) 8,20 (m, H-12 syn; H-9 anti) 8,50 (s, -CH=N anti) 8,65 (dd, J=8,47 Hz; J=1,47 Hz; H-9 syn) 9,40 (s, -CH=N syn).
Analiza masowa m/z: 634 (M+1 13) 576 (10) 486 (18) 347 (35) 329 (45) 314 (49) 302 (28) 246 (100) 242 (55) 187 (26).
7-(1-benzyloksyimino)etylokamptotecyna (CPT 186);
7-[1(-t-butoksyimino)etylo]kamptotecyna.
P r z y k ł a d 3
7-benzoilokamptotecyna (CPT 170)
Stężony kwas siarkowy (0,17 ml) i benzaldehyd (304 mg, 2,87 mmoli) wkroplono do zawiesiny kamptotecyny (200 mg, 0,57 mmoli) w CH3COOH (0,8 ml) i wodzie (0,8 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano kolejno 80% nadtlenek t-butylu (128 mg, 1,14 mmoli) i roztwór FeSO4 (317 mg, 1,14 mmol) w wodzie (0,56 ml). Po mieszaniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, dodano wodę, i wytrącony osad filtrowano w próżni. Roztwory macierzyste poddano reakcji z chlorkiem metylenu (3 razy); organiczne fazy suszono nad Na2SO4, filtrowano i odparowano w próżni. Stały produkt zebrano z osadem oddzielonym przedtem. Produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu/metanol 98/2. Otrzymano 90 mg (0,2 mmoli) produktu. Wydajność 35%.
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0,9 (t, 3H H3-18), 1,85 (m, 2H, H2-19), 5 (s, 2H, H2-5), 5,4 (2H, H2-5), 5,4 (s, 2H H2-17), 6,6 (s, -1H OH), 7,4 (s, 1H, H14), 7,55-7,85 (m, 5H, H1-10, H-11,3Ar), 7,95-8 (m, 3H-H12 2Ar), 8,3 (dd, 1H-H-9).
P r z y k ł a d 4
7-[a-(hydroksyimino)benzylo]kamptotecyna (CPT 185);
Przygotowano roztwór 7-benzoilokamptotecyny (50 mg, 0,11 mmoli), chlorowodorku hydroksyloaminy (24 mg, 0,33 mmoli), pirydyny (1,4 ml) w 10 ml etanolu i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odpędzono w próżni. Produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol 98/2 jako eluent. Otrzymano 25 mg żółtego stałego produktu. Wydajność 48%.
Uzyskany produkt stanowił mieszaninę dwóch izomerów syn i anti (izomer A: Rf 0,35; izomer B, Rf: 0,31 na żelu krzemionkowym Merck 60 F2s4, eluent chlorek metylenu/metanol 95/5).
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0,9(t, H3-18A+H3-18B), 1,86 (m, H2-19A+H2-19B) 4,8 (m, H2-5 A+H2-5B), 5,85 (s, H2-17A+H2-17B); 6,55 (s, -OH B), 7,60 (s OH A), 7,35-7,55 (m, Ar A+Ar B+ H10A+H-1 OB+ H-11A+H-11 B+H-14A+H-14B) 7,6-7,7 (m, H-12A+H-12B)
P r z y k ł a d 5
7-fenyloiminometylokamptotecyna (CPT 154)
100 mg (0,26 mmoli) 7-formylokamptotecyny rozpuszczonej w 20 ml chlorku metylenu i 2 5 ąml (0,26 mmoli) aniliny rozpuszczonej w 0,5 ml chlorku metylenu, dodano do zawiesiny triflatu iterbu (16,5 mg, 0,026 mmoli, 10% mol) w 5 ml chlorku metylenu zawierającej MS 4A i pozostawiono na 3,5 godziny mieszając w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik odparowano w próżni. Produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol 98/2 jako eluent. Otrzymano 60 mg żółtego stałego produktu.
Wydajność 51%. t.t.: 255-258°C rozkł.
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0,8 (t, 3H H3-18), 1,75 (m, 2H, H2-19), 5,35 (s, 2H, H2-5), 5,5 (s, 2H H2-17), 6,45 (s, -1H OH), 7,25-7,35 (m, 2H H1-Ar+H-14), 7,4-7,5 (m, 4H Ar), 7,75 (1H, ddd, H-11) 7,85 (ddd, 1H-H10), 8,2 (dd, 1H-H-12) 8,9 (dd, 1H, H-9), 9,6 (s, 1H, CH=N).
Stosując tę samą procedurę otrzymano następujące związki:
7-cykloheksyloiminometylokamptotecyna (CPT 156);
7-p-nitrofenyliminometylokamptotecyna (CPT 160), t.t. 260-265°C rozkł.;
7-(4-hydroksy)butyloiminometylokamptotecyna (CP 169) t.t. 140°C rozkł.;
7-dimetyloaminoetyloiminometylokamptotecyna (CPT 171);
7-benzyloiminometylokamptotecyna (CPT 175);
7-t-butyloiminometylokamptotecyna;
7-alliloiminometylokamptotecyna;
PL 222 208 B1
7-(2-tienylo)iminometylokamptotecyna;
7-(4-amino)butyloiminometylokamptotecyna;
7-(3-aminopropylo-4-aminobutylo-3-aminopropylo)iminometylokamptotecyna;
7-(2-antrylometylo)iminometylokamptotecyna;
7-(6-D-galaktozylo)iminometylokamptotecyna;
7-(2-chinolilometylo)iminometylokamptotecyna.
P r z y k ł a d 6
7-(benzoiloaryiminometylometylo)kamptotecyna (CPT 191)
Przygotowano roztwór chlorku benzoilu (0,16 ml, 1,4 mmoli) w 5 ml pirydyny, dodano 500 mg (1,3 mmoli) 7-hydroksyiminometylokamptotecyny i pozostawiono na noc mieszając w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pirydyny w próżni, dodano roztwór kwaśnego węglanu sodu i ekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Po suszeniu siarczanem sodu i filtracji, rozpuszczalnik odparowano. Produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol 98/2 jako eluent. Otrzymano 200 mg (0,04 mmoli) żółtego stałego produktu. Wydajność 32%. t.t.: 210°C rozkł.
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0,8 (t, H3-), 1,8 (m, H2) 5,45 (s, H2-5), 5,55 (s, H2-17), 6,6 (s, 1H -OH), 7,3 (s 1H, H-14), 7,75-8 (m, 5H H-10+H-11+3Ar) 8,25 (m, 2H, 2Ar) 8,3 (dd, 1H, H-12) 8,75 (dd, 1H, H-9), 10,05 (s, 1H, CH=N).
Stosując tę samą procedurę wytworzono następujące związki:
7-p-nitrobenzoiloksyiminometylokamptotecyna
7-p-cyjanobenzoiloksyiminometylokamptotecyna
7-p-toliIsulfonyloksyiminometylokamptotecyna
P r z y k ł a d 7
N-tlenek 7-t-butoksyiminometylokamptotecyny (CPT 198)
7-t-butoksyiminometylokamptotecynę (30 mg, 0,067 mmol) rozpuszczono w kwasie octowym (5,2 ml) i dodano 30% nadtlenek wodoru. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70-80°C przez 9 godzin, zatężono do jednej trzeciej, a pozostałość wylano do lodowatej wody. Wytrącony osad zebrano przez odsysanie i oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej stosując mieszaninę heksan/ octan etylu 1/1 jako eluent. Otrzymano N-tlenek 7-t-butoksyiminometylokamptotecyny jako żółty proszek (15,5 mg). Wydajność 50%. t.t.:185-190°C rozkł.
1H NMR (DMSO-d6) δ = 0,87 (t, J=7 Hz, H3-18) 1,48 (s, 3 - CH3) 1,76-20 1,95 (m, H2-19) 5,37 (s, H2-5) 5,42 (s, H2-17) 6,60 (s, -OH) 7,85-8,00 (m, H-10; H-11) 8,15 (s, H-14) 8,65-8,75 (m, H-9; H12) 9,2 (s, -CH=N).
Według tej samej procedury wytworzono następujące związki:
N-tlenek 7-metoksyiminometylokamptotecyny (CPT 208) 1H NMR (DMSO-d6) δ=0,87 (t, J=7,35 Hz, H3-18) 1,78-1,93 (m, H2-19) 4,12 (s, -OCH3) 5,35 (s, H2-5) 5,43 (s, H2-17) 6,54 (s, -OH) 7,84-8,00 (m, H-10; H-11) 8,11 (s, H-14) 8,68-8,73 (m, H-9; H-12) 9,21 (s, -CH=N).
N-tlenek 7-(karboksydimetylometoksy)iminometylokamptotecyny;
N-tlenek 7-(hydroksymetylodimetylometoksy)iminometylokamptotecyny.
P r z y k ł a d 8
7-p-nitrobenzyloksyiminometylokamptotecyna (CPT 177)
Do zawiesiny 7-hydroksyiminometylokamptotecyny (40 mg, 0,102 mmol) i węglanu sodu (10,9 mg, 0,102 mmol) w etanolu (4 ml), dodano bromek 4-nitrobenzylu (22 mg, 0,102 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2,5 godz. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii stosując mieszaninę heksan/octan etylu 3/7 jako eluent uzyskując 10,5 mg 7-p-nitrobenzyloksyiminometylokamptotecyny.
Wydajność 20% 1H NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, J=7 Hz, H3-18), 1,80-1,92 (m, H2-19) 5,23 (s, CH2-O) 5,45 (s, H2-5) 5,57 (s, H2-17), 6,55 (s, -OH), 7,35 (s, H-14) 7,75-7,95 (m, 2Ar; H-10; H-11), 8,2-8,4 (m, 2Ar; H-12), 8,65 (dd, J=8,46 Hz; J=1,47 Hz, H-9), 9,50 (s, -CH=N).
Według tej samej procedury otrzymano następujące związki:
7-p-metylobenzyloksyiminometylokamptotecyna (CPT 178) t.t. 203°C rozkł.
7-pentafluorobenzyloksyiminometylokamptotecyna (CPT 182 t.t. 200°C rozkł.
Claims (11)
1. Związki o wzorze (I) w którym:
R1 oznacza grupę -C(R5)=N-O(n)R4 gdzie R4 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C8-alkil, lub C6-C14-aryl wybrany z grupy zawierającej fenyl, lub benzyl, lub grupę heterocyklo-prostą albo rozgałęzioną C1-C8-alkilową, przy czym wspomniana grupa heterocykliczna zawiera co najmniej heteroatom wybrany z grupy obejmującej atom azotu ewentualnie podstawiony grupą (C1-C8)-alkilową, i/lub tlen; gdzie wspomniana grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy zawierającej pirydyl, N-metylopiperydynyl, uracyl, morfolinyl i oksiranyl; przy czym alkil jest ewentualnie podstawiony jedną lub większą ilością grup wybranych z grupy obejmującej fenyl, -NR6R7 w której R6 i R7 oznaczają wodór, albo gdzie wspomniany arylo-alkil jest ewentualnie podstawiony przez jedną albo kilka grup wybranych z grupy obejmującej C1-alkil albo atom fluorowca; lub jego farmaceutycznie dopuszczalny ester; lub
R4 oznacza grupę glikozylową wybraną spośród 6-D-glukozylu, ewentualnie podstawioną grupą ketalową wybraną z grupy zawierającej 1,3-dioksolil;
n oznacza 1;
R5 oznacza H;
R2 oznacza H;
R3 oznacza wodór, hydroksyl, alkoksyl, przy czym alkoksyl oznacza grupę metoksylową; ich pojedyncze izomery, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związkami według zastrz. 1, którymi są:
7-metoksyiminometylokamptotecyna;
7-metoksyiminometylo-10-hydroksykamptotecyna;
7-t-butoksyiminometylokamptotecyna;
7-t-butoksyiminometylo-10-hydroksykamptotecyna;
7-t-butoksyiminometylo-10-metoksykamptotecyna;
7-trifenylometoksyiminometylokamptotecyna;
7-(2-amino)etoksyiminometylokamptotecyna;
7-benzyloksyiminometylokamptotecyna;
7-fenoksyiminometylokamptotecyna;
7-p-metylobenzyloksyiminometylokamptotecyna;
7-pentafluorobenzyloksyiminometylokamptotecyna;
7-p-fenylobenzyloksyiminometylokamptotecyna;
7-oksiranylometoksyiminometylokamptotecyna;
7-[2-(1-uracylo)etoksy]iminometylokamptotecyna;
7-(4-pirydylo)metoksyiminometylokamptotecyna;
7-[(N-metylo)-4-piperydynylo]metoksyiminometylokamptotecyna;
7-[(2-(4-morfolininylo]etoksy]iminometylokamptotecyna; i
7-(6-D-glukozyloksy)iminometylokamptotecyna.
3. Związek według zastrz. 2, którym jest 7-(t-butoksy)-iminometylokamptotecyna
4. Związek według zastrz. 2, którym jest 7-benzyloksyiminometylokaptotecyna.
PL 222 208 B1
5. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, z wyłączeniem aroilu, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (Ia) w którym R1 oznacza grupę -C(R5)=O, gdzie R5 ma znaczenie podane dla wzoru (I), R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), ze związkiem o wzorze (IIa) R4O-NH2, w której R4 ma wyżej podane znaczenie, uzyskując związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę -C (R5)=N-OR4, R4 ma znaczenie podane dla wzoru (I), z wyjątkiem aroilu.
6. Sposób według zastrz. 5, w którym stosunek między związkiem o wzorze (Ia) i związkiem o wzorze (IIa) mieści się między 1:3 a 3:1.
7. Sposób wytwarzania związków według zaostrz. 1, w których R4 ma wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem aroilu, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (Ia) w którym R1 oznacza grupę
-C-N-OH, gdzie R5 ma znaczenie podane dla wzoru (I), R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), z halogenkiem o wzorze R4-X, w którym X oznacza fluorowiec, a R4 ma wyżej podane znaczenie, uzyskując związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę o wzorze -C(R5)=N-OR4, R4 ma znaczenie podane dla wzoru (I), z wyjątkiem aroilu.
8. Związki według któregokolwiek z zastrz. 1-4, jako leki.
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w jednym z zastrz. 1-4, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi podłożami i zaróbkami, przy czym terapeutycznie skuteczna ilość jest w zakresie od 2 mg/kg do 25 mg/kg.
10. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-4, do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu nowotworów.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99830124A EP1044977B1 (en) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
| PCT/EP2000/001570 WO2000053607A1 (en) | 1999-03-09 | 2000-03-08 | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355094A1 PL355094A1 (pl) | 2004-03-22 |
| PL222208B1 true PL222208B1 (pl) | 2016-07-29 |
Family
ID=8243303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355094A PL222208B1 (pl) | 1999-03-09 | 2000-03-08 | Pochodne kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz ich zastosowanie |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6242457B1 (pl) |
| EP (1) | EP1044977B1 (pl) |
| JP (1) | JP4610743B2 (pl) |
| KR (1) | KR100702085B1 (pl) |
| CN (1) | CN1139592C (pl) |
| AR (1) | AR022860A1 (pl) |
| AT (1) | ATE216998T1 (pl) |
| AU (1) | AU774174B2 (pl) |
| BG (1) | BG65032B1 (pl) |
| BR (1) | BR0008840B1 (pl) |
| CA (1) | CA2362760C (pl) |
| CO (1) | CO5180590A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ304465B6 (pl) |
| DE (1) | DE69901379T2 (pl) |
| DK (1) | DK1044977T3 (pl) |
| EA (1) | EA003605B1 (pl) |
| EE (1) | EE04679B1 (pl) |
| EG (1) | EG23999A (pl) |
| ES (1) | ES2175919T3 (pl) |
| HK (1) | HK1031222A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20010667B1 (pl) |
| HU (1) | HU229506B1 (pl) |
| IL (2) | IL144958A0 (pl) |
| IS (1) | IS2003B (pl) |
| ME (2) | ME00017B (pl) |
| MX (1) | MXPA01009081A (pl) |
| NO (1) | NO328363B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ513393A (pl) |
| PE (1) | PE20001485A1 (pl) |
| PL (1) | PL222208B1 (pl) |
| PT (1) | PT1044977E (pl) |
| RS (1) | RS50405B (pl) |
| SI (1) | SI1044977T1 (pl) |
| SK (1) | SK287561B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN00045A1 (pl) |
| TR (1) | TR200102603T2 (pl) |
| TW (1) | TWI272272B (pl) |
| WO (1) | WO2000053607A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200107408B (pl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60036915T2 (de) | 1999-01-13 | 2008-08-07 | Alchemia Oncology Pty Ltd., Hawthorn | Verwendung von hyaluronan zur herstellung eines medikaments zur erhöhung der wirksamkeit von zytotoxischen arzneimitteln |
| US7105492B2 (en) | 1999-03-09 | 2006-09-12 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
| FR2794123B1 (fr) * | 1999-05-28 | 2001-07-27 | Aventis Pharma Sa | Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine |
| US6352996B1 (en) * | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| AUPQ879500A0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
| US9066919B2 (en) * | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
| US20040029906A1 (en) * | 2001-07-31 | 2004-02-12 | Michael Christman | Inhibitors of dna polymerase sigma |
| MXPA04001828A (es) * | 2001-08-27 | 2005-03-07 | Meditech Res Ltd | Protocolos terapeuticos mejorados. |
| WO2003033525A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Debio Recherche Pharmacuetique S.A. | Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament |
| ITRM20020305A1 (it) * | 2002-05-31 | 2003-12-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Camptotecine con anello lattonico modificato. |
| ITRM20020306A1 (it) | 2002-05-31 | 2003-12-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri in posizione 20 di camptotecine. |
| FR2852606A1 (fr) * | 2003-03-18 | 2004-09-24 | Inst Nat Sante Rech Med | Moyens pour inhiber simultanement l'expression de plusieurs genes impliques dans une pathologie |
| US20040204435A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-14 | Joachim Liehr | Alternating treatment with topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| ITRM20030344A1 (it) * | 2003-07-14 | 2005-01-15 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi. |
| WO2005092302A2 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Novartis Ag | Use of camptothecin derivates for the treatment of proliferative diseases in a fixed dosing regimen |
| JP5170741B2 (ja) | 2004-04-27 | 2013-03-27 | ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション | ウイルスおよびカンプトテシン類を使用する癌の処置 |
| ITRM20040242A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | "7-t-butossiimminometilcamptotecina coniugata in posizione 20 con antagonisti delle integrine. |
| ITRM20040240A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Camptotecine coniugate in posizione 7 con antagonisti delle integrine. |
| ITRM20040241A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Camptotecine coniugate in posizione 20 con antagonisti delle integrine. |
| ITRM20040288A1 (it) * | 2004-06-11 | 2004-09-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero. |
| CN100334089C (zh) * | 2004-07-21 | 2007-08-29 | 王洋 | 一种9－硝基喜树碱的生产方法 |
| GT200500310A (es) * | 2004-11-19 | 2006-06-19 | Compuestos organicos | |
| KR101367516B1 (ko) * | 2004-12-15 | 2014-02-27 | 씨그마-토 인더스트리에 파마슈티체 리유니테 에스. 피. 에이. | 암치료용 치료제의 조합물 |
| AU2005318227B2 (en) | 2004-12-21 | 2011-08-18 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Stereoselective process and crystalline forms of a camptothecin |
| SA06270147B1 (ar) | 2005-06-09 | 2009-12-22 | نوفارتيس ايه جي | عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين |
| JP5190958B2 (ja) | 2005-07-14 | 2013-04-24 | ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション | ウイルス、フルオロピリミジンおよびカンプトテシンを使用した癌の処置 |
| CA2616607C (en) * | 2005-07-27 | 2015-06-02 | Alchemia Oncology Pty Limited | Therapeutic protocols using hyaluronan |
| ITRM20050418A1 (it) * | 2005-08-04 | 2007-02-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sistemi terapeutici a rilascio immediato per il migliorato assorbimento orale di 7-[(e)-t-butilossimminometil] camptotecina. |
| KR20080034149A (ko) * | 2005-08-10 | 2008-04-18 | 노파르티스 아게 | 7-(ｔ-부톡시)이미노메틸 캄토테신에 대한 제형 |
| CN101287475B (zh) * | 2005-09-07 | 2012-11-14 | 阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司 | 包含透明质酸和治疗抗体的治疗组合物以及制药用途 |
| RS52272B (en) * | 2005-12-21 | 2012-10-31 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | TREATMENT OF TUMOR-RESISTANT TUMORS |
| CA2642717C (en) * | 2006-02-17 | 2015-08-18 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with vinca alkaloid n-oxide and analogs |
| JP5313867B2 (ja) | 2006-03-30 | 2013-10-09 | ドライス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | カンプトテシン−細胞透過性ペプチド複合体及びそれを含む医薬組成物 |
| WO2008094959A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Pharmaceutical composition comprising a campothecin derivative |
| US8853233B2 (en) * | 2007-02-13 | 2014-10-07 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Broad-spectrum anti-cancer treatment based on iminocamptothecin derivatives |
| JP5765937B2 (ja) * | 2007-08-01 | 2015-08-19 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニＳｉｇｍａ−Ｔａｕ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ | 小児腫瘍の治療 |
| EP2096113A1 (en) * | 2008-02-05 | 2009-09-02 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | 9-substituted camptothecin derivatives as antitumor compounds |
| TWI482621B (zh) | 2009-12-23 | 2015-05-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 青蒿素基藥物與其他化學治療劑的抗癌組合物 |
| JP6877049B2 (ja) | 2015-09-25 | 2021-05-26 | ゼットワイ セラピューティクス インク．Ｚｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | 多糖類−ビタミン共役体を含む粒状物に基づく薬物製剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399276A (en) * | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
| CA2123321C (en) * | 1991-11-15 | 2003-09-30 | Randall Keith Johnson | Combination chemotherapy |
| US5614529A (en) * | 1994-09-22 | 1997-03-25 | Research Triangle Institute | Inhibition of plasmodia parasites by camptothecin compounds |
| US5972955A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin |
| GB9512670D0 (en) * | 1995-06-21 | 1995-08-23 | Sod Conseils Rech Applic | Camptothecin analogues |
| IT1282673B1 (it) * | 1996-02-23 | 1998-03-31 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
| CA2262745C (en) * | 1996-08-19 | 2006-04-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
-
1999
- 1999-03-09 AT AT99830124T patent/ATE216998T1/de active
- 1999-03-09 SI SI9930010T patent/SI1044977T1/xx unknown
- 1999-03-09 ES ES99830124T patent/ES2175919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 PT PT99830124T patent/PT1044977E/pt unknown
- 1999-03-09 DE DE69901379T patent/DE69901379T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 EP EP99830124A patent/EP1044977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 DK DK99830124T patent/DK1044977T3/da active
-
2000
- 2000-02-22 US US09/507,928 patent/US6242457B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-07 EG EG20000293A patent/EG23999A/xx active
- 2000-03-07 TW TW089104090A patent/TWI272272B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 CZ CZ2001-3077A patent/CZ304465B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 JP JP2000604043A patent/JP4610743B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 TR TR2001/02603T patent/TR200102603T2/xx unknown
- 2000-03-08 MX MXPA01009081A patent/MXPA01009081A/es unknown
- 2000-03-08 KR KR1020017011336A patent/KR100702085B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 AU AU31604/00A patent/AU774174B2/en not_active Ceased
- 2000-03-08 CA CA002362760A patent/CA2362760C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 AR ARP000101013A patent/AR022860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 NZ NZ513393A patent/NZ513393A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 CN CNB008047804A patent/CN1139592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 RS YUP-643/01A patent/RS50405B/sr unknown
- 2000-03-08 ME MEP-2008-40A patent/ME00017B/me unknown
- 2000-03-08 IL IL14495800A patent/IL144958A0/xx unknown
- 2000-03-08 ME MEP-40/08A patent/MEP4008A/xx unknown
- 2000-03-08 PL PL355094A patent/PL222208B1/pl unknown
- 2000-03-08 WO PCT/EP2000/001570 patent/WO2000053607A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-08 HU HU0200210A patent/HU229506B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 EE EEP200100466A patent/EE04679B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 CO CO00016957A patent/CO5180590A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-08 EA EA200100954A patent/EA003605B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 BR BRPI0008840-4A patent/BR0008840B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 SK SK1164-2001A patent/SK287561B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 PE PE2000000206A patent/PE20001485A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 TN TNTNSN00045A patent/TNSN00045A1/fr unknown
- 2000-11-29 HK HK00107660A patent/HK1031222A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-22 US US09/741,818 patent/US6589939B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-31 IS IS6031A patent/IS2003B/is unknown
- 2001-08-10 BG BG105810A patent/BG65032B1/bg unknown
- 2001-08-16 IL IL144958A patent/IL144958A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-24 NO NO20014128A patent/NO328363B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-09-07 ZA ZA200107408A patent/ZA200107408B/xx unknown
- 2001-09-10 HR HR960321A patent/HRP20010667B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL222208B1 (pl) | Pochodne kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz ich zastosowanie | |
| US20100120816A1 (en) | Camptothecin derivatives with antitumor activity | |
| AU2009236044A8 (en) | Camptothecins with a modified lactone ring | |
| EP2112154B1 (en) | Esters in position 20 of camptothecins | |
| US7105492B2 (en) | Camptothecin derivatives having antitumor activity | |
| US20100010032A1 (en) | Camptothecin derivatives with antitumor activity |