HU229506B1 - Camptothecin derivatives having antitumor activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Camptothecin derivatives having antitumor activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU229506B1 HU229506B1 HU0200210A HUP0200210A HU229506B1 HU 229506 B1 HU229506 B1 HU 229506B1 HU 0200210 A HU0200210 A HU 0200210A HU P0200210 A HUP0200210 A HU P0200210A HU 229506 B1 HU229506 B1 HU 229506B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- branched
- straight
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- -1 oxyimino Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical group [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- OJLOPKGSLYJEMD-LNQMSSPSSA-N Cyotec Chemical compound CCCCC(C)(O)CC=C[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-LNQMSSPSSA-N 0.000 claims 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 229940099378 cytotec Drugs 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 4
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100133992 Amycolatopsis sp Aaar gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000984642 Cura Species 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000501478 Plecoptera <stoneflies, order> Species 0.000 description 1
- 235000006029 Prunus persica var nucipersica Nutrition 0.000 description 1
- 244000017714 Prunus persica var. nucipersica Species 0.000 description 1
- 239000005606 Pyridate Substances 0.000 description 1
- JTZCTMAVMHRNTR-UHFFFAOYSA-N Pyridate Chemical compound CCCCCCCCSC(=O)OC1=CC(Cl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 JTZCTMAVMHRNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 101000986624 Streptococcus pyogenes Fibrinogen- and Ig-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100030306 TBC1 domain family member 9 Human genes 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 101150102858 aroD gene Proteins 0.000 description 1
- 101150040872 aroE gene Proteins 0.000 description 1
- 101150108612 aroQ gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N deltamethrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Br)Br)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Daganatellenes hatásé' kamptotecfnszármazékok, eljárás eiőáíiításukrs, és ezeket sí vevőieteket tartalmazó gyógy ásza tf készítmények
A találmány daganatellenes (aattemor, daganatgátló) hatású vegyőletekre, különöse® új ksmptoteclnszárasazékokra, ezek előállítási eljárásaira, daganatellenes ^'ógyszefhatóanyagrtóéntvató alkalmazásukra és ezeket a «együleteket hanyagként tartalmazó gyógyászait készítményekre vonatkozik,
A kamptotecm alkaloid, aanelyet Wall és munkatársai [7 Arn. Cíiem. hoc., 88,. 3888-3890 íl96ő)] első Ízben a tVmwoeae nóvényesaládimz tartozó, Kínából származó Cow^totew iXítífiimfta iából izoláltak.
A molekula ötgyürds szerkezetű, és az E gyűrű egy laktest. amely a cisolexikas hatás alapvető feltétele.
A hatóanyag széles spektrumú aaiitumor aktivitással rendelkezett különösen a vastagbél-daganatok, más szilárd tumorok; és tekém iák ellen. Az első klinikai kísérletekei a korai hetvenes években végezték. Mivel a .kampioíecin (a következőkben röviden: CPT) vízben kevésbé oldódik, a klinikai kísérletek céljáía a National C&neer inslltute (NCI) intézményben elkészítették a sáttiumsópU (jele: NS 11)0580), .amely vízben oldható. Az 1. és II, lázísil klinikai kísérteteket nent fejezlek be, mivel a vegyidet nagy tpxteást mutatott (bemorágiás hóiyaggyullsdás, gyomor-feél-ioxicitás, így például hányinger, hányás, hasmenés, germcveiőbátaafmak, különösen leukocíiopérúa és trombositopénia.
Valamennyi esetben a nátíinrosé csekélyebb aktivitást mutatott, mint a CPT, mivel 7,4 pH-értéken az inaktív forma (nyílt gyűrű) túlnyomó az aktív l&kionforraávai szemben (zárt gyűrű), amely viszont 4,0-nái alacsonyabb pH-értéken uralkodó.
Ezt követően számos CPT anstlőgot szintetizáltak olyan vegyüfet&k felfedezése céljából, amelyek toxicítása csekélyebb és vízben való oldhatóságuk nagyobb. Két hatóanyag van forgalomban: az egyik az Irínotecan (CPT-Π), amelynek kereskedelmi márkaneve Camptosar''' (az Upjohn cég cég terméke), a másik a ’l'opoteean, amelynek kereskedelmi márkaneve Ilytncauíptatnin'' vagy 'Thycantírv' (Smith «& Beecham eég terméke). További származékok a Π, fázisú klinikai próbák különböző fokozatain vannak, így például az NSC-ÓÖ3Ö71 (Ú-anúnoka-npíoteein), a 9-NC vagy a b-nitro-kuínpiotecln, .amely egy orálisan alkalmazható ptodrug (gyógyszer-döanyag), amely k-aminokamptoteeómé alakúk Cö-211 (Gí 147211), valamint a DX-S591Í, amelyek közűi az utóbbi vízben oldható. Az Összes eddig azonosított származék az öt gyűrebokállé eredeti szerkezetet tartalmazza, amely a citotoxikus hatás szeinponiisből elengedhetetlen. Kimutatták, hogy az első gyűrő módosításai - így például a (fentebb említeti hatóanyagok esetében. - a vízben való oldhatóságot növelik, és a gyógyszerrel szemben nagyobb tűrőképességet tesznek lehetővé.
A vízben oldható írinoteete engedélyezték számos szilárd tumor és ascftes (vastagbél, végbél, bőr, gyomor, emlő, kissejtes és nem-kissejtes tüdőrák, méhnyak és petefészek rákos megbetegedéseinek, továbbá a nexn-Hodgkin-lknfőfua) kezelésére. Ezen túlmenően az Iríaoieean hatásosnak bizony ült olyas szilárd tumorok kezelésében, amelyek. az: Topotecsm, vinkrlszifn vagy .meíphalaa hatóanyagokkal szembe» rezisztensek voltak; és az kíDR-1 sejtek marginálisan váltak rezisztensekké a hatóanyaggal szemben, Kimutatták, hogy sz aktív metabohtok a iO-h-idroxíszánnazékok (SN-38), amelyek
Akötszám: 95128-8779 SL/me *
karboxílészteráz-enzimek hatására .képződnek. A CFI'-l 1 jelű hatóanyag különböző adagolási utakon alkalmazva, így mtraperitoseálisas,. intravénásán vagy -orálisan adagolva kedvező hatást mutatott- [D. Costín. M. Potmhexil: Aciviwces i« WuirMücoí., 298. 5 I-72 (1994)1,
A ÜFf-1 1 hatóanyagot. cis-zplatásnal vagy etopozlddal együtt is adagolták, így sztóergefikus hatást figyelték ;neg a hatóanyag azon képességének következtében, hogy a DNS-javítást gátolja. Azonban még ebben az esetben is 3. és 4. fokozató leakoeitopénia és hasmenés jelentkezett ÍB. K. Sinlta: Topoisöwrase inhibirors feigs, 49, 11 - 3 9 (1995)],
A Topotecan szignifikáns- orális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik. Az orális adagolás alkateasaak mutatkozott a nyújtott gyógyszerhatás elérésre anélkül, hogy szükség lenne ideiglenesen alkalmazott katéterek alkalmazására |M. 1. Rothenberg: Anoaís of Oacology, 8, 837-855 (1997)]. Továbbá, .ez a vízben oldható CPT analóg aktivitást mutatott különböző- típusú daganatok ellen különböző adagolási utakon, így mfctapeiimoeáhs, intravénás, szubkután vagy orális alkalmazással. Még ígéretesebb eredményeket értek el Topoteoan-hidroktórsddai, amelyet. 5 napon át intravénás infúzióban alkalmaztak különböző daganatok, így például a- kissejtes és nem-kissejtes tüdőrák, petefészek-, emlő-, gyomor-, máj-, prosztatarák, lágyszövetes szark-orna, fej és nyak- rákbetegségei, nyelöcsódaganat, rezisztens vastag- és -végbélrák, tőbbíormájá gíioblasztótna, krónikás és akut nneloeitás leukémiás megbetegedések ellen.. Azonban még -ezekben az esetekben- is súlyos mellékhatások mutatkoztak, így például neufcopéma és íromboodopénia, míg a gyomor-béltoxíeltás, példán! a hányinger, hányás és hasmenés enyhébben tűntek fék igazolták, hogy a gyógyszerhntóanysgfő átalakulása és örülésének az útja a laktón hidroíüdses és a vizelet-kiválasztáson át halad: ténylegesen a iaktonfotnia 50 %-a nyílt gyíirös, hídrolízált formában van az Infúzió mán 30 perccel. A Topoteean a vér-agy-gáíon az infúzió után 10 perccel halad át (a eerebrospinális folyadékban 30 ·%· a plazmára vonatkoztatva). Ezzel szemben a kamptotecin a vér-agy-gáton.jelentősebb mennyiségben nem jut keresztül valószínűleg azért, meri proteinekkel kőfidík.
A b-anüttokampi-oteoín klinikai fejlesztését -vízben való gyenge oldhatósága akadályozta. Újabban a koílöídálís diszperzióját állították elő, amely lehetővé tette a 1.1. fázisú vizsgálatba való belépését, A meghosszabbított expozíció- (behatás: 72 órától 21 napig), elengedhetetlennek látszott a daganatellenes aktivitás igazolására rövid felezési'’ ideje következtében ®ahut és munkatársai, 1994). Válaszokat figyeltek meg olyan betegekben, akik nem kezelt vastagbél-végbélrákhan vagy emlőrákban, vagy rezisztens límfomában szenvedtek, A Fgp-pozkiv tumorok ellen kimutatott aktivitás valószínűsítette a kereszlresiszteneía hiányát rezíszleas MBR-I. sejtekkel szemben. Azonban itt is megfigyelték a csontvelő ellen irányuló és a gyomor-bélrendszeri tóxiciiást
A vízben legjobban oldható .analóg.a Lertoteean,..amelynek aktivitása tó vtó-o körülmények között a Topoteeart hatékonyságával összehasonlítható, Két kezelési rendjét fogadták el: az egyik: 3Θ perces infúzió naponta 5 napon át, minden harmadik héten: valanmit egy 72 óm irdúziö három. hetente egy alkalommal.. Nyak?, petefészek, emlő, máj daganatos megbetegedéseiben szenvedő betegeken válaszokat figyeltek meg választ; -ebben .az esetben is kimutattak hemafikus· (verseitek ellen irányuló) mxiedáss,
A molekula szerkezetét-az (1) képlet ábrázolja.
- 3 A ^-sitrokamptotecm orális prodrug, amely adagolás után gyorsas átalakul 9-aminokttoíptotecinné. Adagolása után haswlltntrígy, petefészek és emlő rákos megbetegedésében szenvedő betegeken •válaszokat figyeltek meg.
Mrndemelíett a daganatsebek túlnyomó része igen érzékeny a toposzoméra?: I enzim gátlóival szentben, azonban az enzim magas szintiét (koncentiáeió?) következtében egyes· dagan&ttörzsefc teztsz· tensekké -válnak. Ez inkább más ntectaúzmnsoknak tulajdonítható, mint az. MDR1 és MRP (a ntntótkog rezisztenciával kapcsolatos protein) gének és· termékeik, a P(Pgp) glikoprotem és MRP protein túlzott expressziójánsk, amelyek számára s Topoteean vagy CPT-11 nem nagyon kedvező szubszaátok |Y. Kawato és mmátatársai; .1. Phurra.. Phmmacot., 45,444-448 (1993)1.
Ténylegesen megfigyelték, hogy egyes reziszíens daganatsej-tek a topó I mutáns, alakjait tartalmazzak; ennek megfelelően a tégy 1-DNS komplex kialakulása károsodik, vagy egyes sejtek karboxilésztoráz-aktivisása hiányzik (ez az enzimaktivitás szükséges a CPT-11 átalakítására az SN-3S aktív metabyliííáj, és ennek következtében ezzel a gyógyszerhatóanyaggal szemben, reziszteusek {Rothexíberg, réwfoM, 1977).
A dagasatgyógyászatban alkalmazott hatóanyagok .körében a topoizorn.erás i enzimek gátlói iránti érdeklődés a kővetkező megfontolásokon alapszik: á) hatásosak olyas daganatok ellem amelyek természetüknél lógva rezisstensek a szokásos hatóanyagokkal szemben, beleértve a íepotzomeráz Π inhibitorokat is; b) a ropó l enzim szintjei a ciklus valamennyi fázisában megnöveltek maradnak; e) számos tanún- a «életműn magas szintiéit fejezi ki; d) nem megy végbe felismerés a multidrog rezisztencia jelenségében szereplő proteinek (a Pgp vagy MRP) által, és hiányzik a ghuation-filggő rendszerrel (gkitsticn-peroxtdáz és gíutation-^transzferáz) kapcsolatos deíoxifikálő enzimmel közvetített metaboíizmus fDJH öerrits és tnoakatársaí: BríiJ. {'.fencer., 75, 952 -902).
Ha figyelembe vesszük a topoizomeráz 1 enzim gátlóinak potenciális klinikai előnyeit mind a da•ganatefaes- aktivitás területim - amelyet tumorok széles tartományában vizsgáltak mind a csekély gyögyszerceziszitorcia-inánkció szempontjából, a jelenlegi kutatás célja olyan topó 1 gátlók kidolgozása, amelyek toxieitssa kisebb, mint a forgalomban lévő vagy klinikai vizsgálatok Suzlsában lévő gyógyszerhatóanyagok -toxieitása. A kawtoteein-anaiógok relatív hatékonyságát meghatározó tényezők közé tartoznak; a) á topoázomeráz 1 enzimre Kifejteti benső gátié hatás (aktivitás); b) a hatóanyag átlagos élettartama; e) kölcsönhatás plazmaproteluekkel; d) a keringő aktív forrna (lakion) és a nem hatásos (karboxfist) forma egymáshoz viszonyított aránya; e) a hatóanyag érzékenysége a sejtnek glikoprotem P vagy MRP által közvetített kiáramlásával kapcsolatban; 1) a topoizomeráz í-gyel létesülő kötés stabil itása (Rothenberg, főfitivrí 1997).
Az Irinotecan és más kamptotecm származékok fő káros hatásai között: gerincvelő-károsodást és gyomor-bélrendszeri toxietiúst, például 'hasmenést és hányást figyeltek meg.. A hasmenésnek a fellépése korai vstgy kései időpontban lehetséges, és ez az adagot korlátozó tényező lehet. Számos daganatellenes gyógyszerhatóanyag idéz elő hányást és kései hasmenést, tűig az infúzióval egyidősen vagy közvetlenül utána fellépő hasmenés csaknem specifikus az irinoteemtra és néhány más kamptöecin-származékra.
Toxikus hatások főként a bélcsatornában mutatkoznak.
- 4 ..
A hasmenés csökkentése céljából a CEÍ- · 1 -e-t egyes klinikát vizsgálatok sorás· loperamíddal kombinálva adagolták; ex utóbbi vegyület egy szintetikus opioid a. μ-opioid béhecqnorok agonisiája (Abigerges, 1994; Abigerges, 1995), valamint egy enkeíálmáz-gátlóval (acetorfás) vagy Oödanzettwnal kombinálva (az 5-HT3 receptorok an-agonislája), vagy diteníndramtunal kombinációban (amely a Hl-reeeptorok anlagoHísíájá) adagolták.
Jelén pillanatba® a knmptotecm-számsuzékoknak, mint daganatellenes gyógyszerhatóanyagoknak az alkalmazásával táró problémák a következőkben foglalhatók össze;
a kampiotecmnek (CPT) és számos hatásos száncnazékártak a vizoláhatósága csekély; a jelenleg alkalmazott származékok a gyomor— bélrendszerben és a csontvelő területén súlyos mellékhatásokat okoznak;
egyes- daganáttörzsek a iopoizomeráx 1 gátlókkal szentben rezisztenciát fejlesztenek kt; állandóan folyik a kutatás a jobb -terápiás index elérésére.
A WO 97/31.063 számú szabadalmi bejelentés (amelyet hivatkozásként foglalunk leííásnr-tkbajS· olyan kamptoteein-szánnazékokat közök amelyek 7-, 9- és 10-heiyzeíben szubsztítuáítak. A 7-helyzetben az alábbi szubsztitúciókat közük; -CN, -CHfCNj-R^, -CH;-C(CN)-R4, •Clfj-Cli-CX-CNl-Rí,. -C>NOH)-NH2, -CH-C(NOj)-R4, ~CH.(CN}-RS, -CB(CHjNÖ,)-R5, S-tetozolík 2-(4,S-dihidreoxszolil), 1.2,4-oxaúiazolldiu-3-il-S-on, almi R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó·, t-6 szénatomos aikilesopCírt, nihil- vagy karboxialkoxicscport, Ezek közöl a lehetséges vegyöletek közöl a W-O97/31093 csupán azoa-vegyűle-teket ismerteti, amelyek 7-helyzeíbeu a -Cbi vagy -CH--C(CM)2 csoportot tartalmaznak, és 9- és: 10-hslyxetben .szabszí-ituálatl-anok.
Ezen vegyöletek közöl a legkedvezőbbnek bizonyult a 7-nitril <&t - -CN), amelyet a kővetkezőkben CET 83~nak nevezünk, s amely citotoxikus hatást fejt ki nem-kissejtes tüdökareínóma ellett (non-S-CLC, H-46Ö). Ez a daganatíőrzs természetéből eredően rezísztens a citotoxíkns- terápiával szemben, és a. célenxim túlzott expressziem dacára csak mérsékelten válaszol topoizomemz 1 gátlókra.. A CET 83 aktívabb, mint a Topoteoaii - amelyet összehasonlító vsgyülehiek tekmtMc - és egészében véve inkább kedvezőbb fetrmakoiögíai profilt biztosít ~ még toterabilítás szempontjából is -, mint jobb terápiás indexet.
A CET 83 vegyületet olyan szintetikus úton állítjuk ele, amely 7-(hidrosiraetd>kamptotecin oxidációjával indul karaptó.tecin-7-aidebiddé, utána az aldehidet oximmá, végül nitrillé alakújuk,
A kiindulást vegyületet és a kőztitermékeket Sswada és munkatársai ismertetik [Cfes. P^ens.
39, 2574 (1991)1. Ez a közlemény hivatkozik, egy 1981-es elsőbbséggel rendelkező szabadalomcsaládra, ilyen például az 1982-ben publikált EP ö 056 Ő92 számú európai szabadalmi bejelentés,, amelyet hivatkozásként foglalunk leírásunkba. Ezekben a közleményekben többek között ismertetik a kampteieein-r-aldebídet és annak oxlrnjút. E származékok hasznosságát az szabja meg, hogy csekély toxieiiású, daganatellenes aktivitással rendelkező vegyületeket bocsát rendelkezésre, amelyek kiindulópontja & 7-(hldroximetíi)kar?5ptoíecm, A Cérna. Ahs7h, 39, 2574 (1991) közlemény ben a szerzők kimutatják, hogy a kampíoteem vegyöletcsoportjában a 7-alkil- és T-adloximetil-szármszekok a legaktívabb vegyöletek az egerek 1,12lö leukémiájával szemben, ami a fentebb említett szabadalmi bejelentésben nem volt előre látható; míg kisebb aktivitást figyeltek meg - minden esetben a karaptotecinre vo-utikoztatva -olyan vegyő letek esetében, amelyek a 7-bely^tben erősen poláris jellegű szufeszíitoensekst, például hídrazoiiokar és oxim ((C:H(“NOH}] szobsztimenst hordottak,
A következőkben a találmánys röviden ismertetjük..
Meglepő mődon azt találtuk, hogy .olyan· ksmpíoteeln-számmzékok. amelyek 7-beiyzefben O-szubsztituáh álkiloxímc-soporteí lartateaznak. erősebb daganatellenes aktivitással rendelkeznek, mint az összehasonlításra alkalmazott Topotecan. Még meglepőbb módon megfigyeltük, hogy olyan: kstmptöiecinek, amelyek 7-heiyzethcn enamalcsoportéi tartalísaznak, színién daganatellenes aktivitási mutatnak. Ezeknek -a vegyüteteknek a terápiás indexe kedvezőbb.
A fentiek alapján a találmány tárgyát képezik az (1) általános képlein vegyülétek, ahol az <1 )· általános képletben
R? jelentése -C(R5}~N-O,'r,)R« képlett! csoport, -amelyben
R< jelentése 1-8 szénatom©*, egyenes vagy elágazó Isneö alkilcsopört; vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkemiesoport; 3-10 szénatomos eikloalkilesöport; (3-IÖ szénatomos cíkioalkií)-(i~8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilj-essport; vagy 6-14 szénatomos .árucsoport; (6-14 széoaíoraos arll)-(í-S szénatom©.* egyenes vagy elágazó láncú alktl)-cssport; vagy beteroeiklösos csoport; vagy heterociklo-(i -8 .szénatosnos, egyenes vagy elágazó slklij-csoport: - ahol a heterociklusos. csoport legalább egy heieroatomként nitrogénatomot -· amely adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsopcrttal szupsztimák - és/vagy oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz; és ahol az alkil-, alkeníl-. cikloalkll-, cíkfoalkiíalkíi-, arai-, arüalkik heterociklusos vagy heterocSdoalkilcsopostok adott esetben egy vagy több szabszthuensként hstogánatomot, hidrox 11-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szósatomos aikox*-, fedi-, ciano-, nítrocsoportoi, valamint általános képlefő csoportot - amelyben Rfl és R? azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, I -8 szénatömos egyenes vagy elágazó láncú alkíicsoport - továbbá -COOíí csoportot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható- észterét tartalmazza, vagy -CONRjiRa csoportot tartalmaz, amelyben RK és R.> azonosak vagy különbözők, és jelentésük, hidrogénatom. 1 -8 szénatomos egyenes vsgy elágazó láncú alkslcsoport vagy feitiksoport.; vagy jelentése ő-10 szésaíomos aroílesoport, vagy 6-10 széiuttomos anlszulibniicsoport, amely adott esetben egy vagy több sznbszthosostöd halogénatomoí, hidroxilesöpörtök 1-S szénatomos, egyenes vagy elágazó aíkiiesoportot, 1-8 szénaRitKOS, egyenes vagy elágazó alkoxlcsoportot, feníl-, ciano-, nitroesoportot vagy NR^Rn általános képletü csoportot tartalmaz, amelyben Rj-e és R:U azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénem, 1-8 széaatomos egyenes vagy elágazó aJkilcsoport; vagy
Rí jelentése -tCHsV'N'Rn-CCHj.VNRjs^CHj^-N^ képletü pollandnoalkilcsoport, amelyben m, p értéke 2-től 6-ig terjedd egész szám, és q értéke ö-é egész szám, beleértve a- szélső értékeket is; és R)2, valamint Ríj jelentése Ί-8 széaatomos,. egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; vagy
R< jelentése 6-D-galakioxi!- és 6-D-glükozilcsoport közül választott glikozilcsoport;
n értéke 1;
R< jelentése hidrogénatom; 1-S szénatemns egyenes vagy elágazó láncú alkilesoport; 1-8 szénatomé», egyenes vagy elágazó lánca alkenilcsoport, 3-1.0 szénatonxos clktoíkílcsoport, {'3-10· szénatomos cíkksalkiij-i 1 -8 sz&tateanos egyenes vagy elágazó alkilj-csoporí;: 6-14 szénatonaos ardcsopoó, (ó-'14 szénaíotnos: ard}-{1-8 szénatosnos egyenes vagy elágazó alkdj-csoport;
Rj és Rj jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, hídroxilcsoporf, valamint 1-8 szésatotnos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport; valamim
N;-oxidjaik, egyedi izomeríeik, különösen a -CÍRjj^N-Q^Rs csoport szín és and izomerei, azok lehetséges «aarúioxnerjei, díasztereoizctmerjéi. és relatív keverékeik, mindezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány továbbá a festi (1) általános képlett! vegyületek alkalmazására is vonatkozik hatóanyagokként gyógyszerekben, különösen a daganatok kezelésére alkalmazható gyógyszerekként.
A íaláteány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyászati késztünények, .amelyek hatóanyagokként az (1) általános képletö vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható vivőanysgokkal és segédanyagokkal együtt tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (1) általános képlett! vegyületek előállítási eljárását, és az ezekkel kapcsolatos, knlcsszerepü közti-termékek előállítására alkalmazott eljárások is.
A következőkben részletesen Ismertetjük a találmányt.
A. találmány leírásában az alábbi definíciókat alkalmazzuk.
Az 1-8 szénatomos egyenes vágy elágazó alkiiesoport például nsetil-, ebi-, propil-, háti!-, pestílvagy ökáfesoport, vagy ezek lehetséges izomerjel, például izopropih, izobatíl- vagy iem-bnöilcsoport lehetnek.
Az 1 -8' szénstomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport példás! .tneülén-, etikáén-, viail-, állii--, propargi!-, bubién-, pestilénesoporí lehet, amelyekben a szén-szén keüőskötés - adott -esetben további szén-szén telhetlenségek jelenlétében - az alkilláne különböző helyzeteiben lehet, s amelyek a megengedett izoméria határain beiül elágazók is lehetnek.
A 3-10' szénatomos cikioalkilcsopor; példán! cifclópropil-, eifcfobutil·,. cifclopentíl-, ciklofeexil-, ciklookói- vagy poi'icífchjsas-csoport, így példád adamanülcsoport lehet.
A <3-1® szénatomot; clkloalkilj-íi-8 szénatoxnos,. egyenes vagy elágazó láncú aikti}-esoport.például ciklopropikneti'l-, 2-cildopropiíeíil-, l-ciklcpropilsisi-, 3-eiklopropdpropil-, 2-cífclopropllpropil-, 1-eiklopropilpropil-, ciklobatilmeti1-, 2-ciklobtrtileíil-, 1 -cildóbutílehí-, 3-clklohutiipropii-, 2-cifclohudlpropü- 1-ciklobutiipíOpib, cifciohexihneiil-, 2-cifclóhexiletílr, 1 -ciklöhexlletil-, 3-eiklohexiipropií-, 2-cifcíöhexiipropü-, 1-cifciolssxíipropil-, 5-elklohexilpestil-, 3~cikiobexiipemil-·, 3-nsetíl-2-e'iklohexilhsíik 1-sdsmantUeíik 2-admaaadléüi- vagy adammtartiksopon leket,
A (6-14 szénatomos arílj- vagy (6-14 szénatomos arii)-(i-8 széstalomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilj-esoport például térül-, 1- vagy 2-nafixl-, amrii-, bemül·, 2-fendet il·, 1 -femletil·, 3-feniípropil2~antri3propil-, 1 -atmáferopil-, nafii&netü-, 2-naftiletil-, 1 -nafifietíl-. ó-naffilprcpil-, z-riaíblpropd-, 1-mdtilpropil-,: cíklohexílmetlls 5-fentlpeníil-, 3-fenilpentll- vagy 2-íead-3-nwtiibutii-csoport lehet.
A heterociklusos vagy a heterociklo-(l-8 szénsafotms, egyenes vagy elágazó· láncú alkUT-csoport például íienil-, Ιόχϊοϋηίΐ·-, psrldlrtü-, N-;»ett!-pipe;4diriii-, S-íetrazolík, 2-{4,5-dihtdrooxazol!l)-, 1,2,4-oxadlaztílidfo-3-il-5-oí·-, puriubázis-, pírimidmbázis- (példád uracil->csopor5. lehet amelyet adott esetben a fentebb megadott, álíalásos definíciók szerint .szubsztttuálva lehelnek.
ó-IO szénatomos a-roiicsoport például a benzol!- vagy nafioilosoport.
Az adott esetben aikilcsoporttal szúbsztituált ó-lö szénatomos ariisznlfonilesoport például a tozílés beszofezölíonilcseport.
A hafogénatomoxt Snor-, klór-, brósn--vagyjődafomot értünk.
Saubsztitisált csoport például a penbtiluoderóK 4-fesilbenzi!-, 2,4-diílaorbet3£íl~, d-amsoobotil--, ő-hiátoxibatil-, thmetil-aminoetil··, p-nimobenzoil- és p-cimmbeszoiicsopcrt.
Pokamino&lkslcsopcrt -(C4-l2}R;-Nhí;;-{CH;i}í;--NRíí-iCH:Í}tj-NHj képlett! csoport, amelyben ín, p értéke 2, 3,4, 5 vagy 6; és q érteiké ö, 1, 2, 3,4, 5 vagy 6; és R->, valamim R^ jelentése 1-8 széttatomes, -egyenes- vagy elágazó láncú alkilesoport; erre példa az N-(4-amswbatíl}-2-anÜ3metí.l-, N-O-amrnopropíl)-4-anuttcbatíl-, N-^'-(J-amrnoprop!l)-N'-(4-m:mn0bntil)j-3-aínínopropil-csoport,
A gyógyászati szempontból elfogadható sók például - házisos jellegű nitrogénatomek jelenléte esetés - olyan sók, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képezhetők; amilyen például a sósav, kénsav, ccetsav; vagy savas jelegű csoport esetén, (amilyen példán! a karboxiksoport) gyógyásza·! szempontból elfogadható bázisokkal képezhetők, és ezek a bázisok mind szervesek, mind szervetlenek lehetnek, ilyenek például az -alkálifém-, vagy -alkáliíöldlém-ludroxitiok, ammóninm-lndroxid, valamint amsaok, a heterocikfesos aminokat is beleértve.
Előnyős (1) általános képletú vegyülitek, amelyek molekulájában R». jekmtése különösen 1-8 szénaíemos, egyenes vagy elágazó láncú alkiíesoport, vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkemfesoport; vagy 3-10 szénatomos cikfoalkilesoport; vagy (3-10 szénatomos c!k!oaik!l)-(!-8 szénatomos·, egyenes vagy elágazó láncú alkUj-csoport; vagy ó-14 szénatomos nrilcsoport; vagy (6-14 szénatomos arilMl-h szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkílj-csoport;. vagy hcíeroclkhisos vagy heiercsciklo-C'l-8 szénatomos, -egyenes vagy elágazó láncú alkiij-csoport; aha! a heterociklusos -csoport legalább egy hetetmíomkónt adott esetten 1 -8 szénatomos. alfólcsopörttsl szuhsztituák mtiogénatomot és/vagy -oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz; ahol az alki!-, aikenil-, cíkloalkil-, arii-, arilaikd-, heterociklusos vagy heterocikiotiSal-csoportok adott esetben egy vagy több szubsztitoexsskéttí halogénatomot, ludroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-3'.szénatomos síkos!-, fenll-, ciano-t, mtro-,. -N’R:R- csoportot tartalmazhatnak, ahol R§ és R- azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alköcsoport; vagy -CÖOH csoportúi vagy annak gyógyászati szénásomból elfogadható valamilyen észterét is taríaltttazhaíják, vagy CÖNRsRv képlett! csoportot is fertaimaateíaak, ahol Rs ás R<; azonosak vagy kúhfobözők, és jelentésük hidrogénatom, 1 -8 szénatomos, egyenes vagy elágazó- láncú alkilcseport; s fentebb példaként megadott csoportok definíciói szerint.
A különösen -előnyős vegyöletek első «sportjába tartoznak:
- 7-metoxtímmomettlkmn<3totecm (CT 179);
- 7-etöxiítninom-etí ikatnptotec-in;
- 7-1 zopropo x t í mi ttot rajt 11 kamptotec in;
7~i 2-metHbutoxs )i m inome«1 karoptotec í o;
?-í-butoxüroinofnetí!kampt<x§c}ö (CPT Í84);
7~(4-feldrox 1 buíoxí ,)iro Inomeíökamptotecin;
• 7~ö1fenHmetoxjímín<weíUkajsfXoi.ec.í» (CPT 192);
V-karboxímetoxjimiísomeüíkamptotecio (CPT 183);
- 7-(2-arofno)etöx:iÍ!r!Ínos3íet!Íkan?:ptoiec!n (CPT 188);
T^-HN-dimstUamínojetoxümf.nö.metHk^n^oteein (CPT 197);
7“SlüloxürR:ino«ieífíkamptot«cm(CPT 195);
• 7 -c i kloíbexi tox i ítn áxwneti lkam píoleci a;
7-c!kíohexiJtnetoxKmtnometj.lkamptotecín;
7-cíklookinoxí lm inometílkamptoíecin;
• 7-cik3ookfi.teeíoxilminometi!kafn.píotec-m;
- 7-benzikwiminometlíkamptotecin (CPT 172);
7-((l-benzi:k>s.{ítníoo)-2-feníle1íl]:kamptotecm;
7-(kbsfmíoxiimtao)etj.lkaínptoteem (CPT 186);
7“(1*t-butox'íim.ino)etiffcan5:pioiec?n;
• T-p-nitrobenziloxítfaínometnkaBiptotecífli (CPT 177);
?-p-m«tííbenzUoxitmi'Rometiíkmptotecin (CPT 178);
• 7-pentafl.«orbenailo.x innMiOfnetiJkamptotecin (CPT 182);
• T-p-fenllbeazlloxiim is^ametilkanipíotecífi (CPT 187);
7-(2-(2,4-dsnuorfe!fil()etoxl]línlao!'í5:eíírkamptoí.ecirí;
?~C4-t-butilfeenznox'o«»inometiíkamptotec3«;
• 7-(l-adaraaHíUox()ímÍHömeta}ösraptotecÍR;
• 7-(Τκ£(Ηΐη»»ί{5{η&1οχ})1ηϊίϊίθΗ}δί!^3ϊπρί:οί«ΰ3η;
- (2 naf'tiloxl) int inamét i lkam ptotec I n;
- 7-(9-aíttri hnetox i)i minomexí·lkamptoteein;
• 7 -(ő~ arae sl)m eto-χί íbgí aoíneti lkam ptotsc i«;
?-(4.-pm<íjl)metoxiraÍRometÍ)fca?-nptotecm: (CPT 189);
- 7<2-tÍea)í)metoxíimi»am«íi!kamfXotecín;
7-[(N-metíl>-4-p-lperídmnjmetox{fötmotnetíl.ka3«|}toteem(C.PT 19Ö);
7-('benzoiJöximi nemetiOkampíoteesn (C FT 191)
- 7-[.(l-.bidFpxrh«íáo>2-feö-itetÍ1)kampEotecío (CPT 185).
k kSiöaősen előnyös vegyöletek második csqxtrijátas tartozik:
?-{N~(4~asBÍnybutil)-2~amneeioxi]imsnömedlkampteíecin;
• 7-[N-(N-(3-íín?irsOl-pr«p5Í)-4-aí5-í!S5o-i”bad)l-3-aminopropoxi]!íTiínömetiikasT!plotecín • ?-(6-D-gaÍaktozi.loxi)'im.Ínomet{lkamptoteem;
7-(6'-D-gfökö?Jloxi)ímmo«!ietiika?nptotecln (CPT 216T
A találmány első megvalósítási módja szerint olyan íl) általános képiéit! vegyötéteket állítunk elő, ahol a értéke í, ez a knínpiotecso.-7-oxim; és R,t jelentése a fentiek szerint meghatározott alkii- vagy arilalkílcsoport.
Ezek közül kiemelkedően előnyös vegyülitek:
a C2) képleté 7-('terc~batoxi)ímÜK!!»tilka3Enptotecm (CPT 184), valamint: a (3) képiéül 7-(Ijeitéiiosijisrimomettltea^totecm (CPT 172).
Az (1) általános képleté vegye letek kőlőnbőző eljárásök állati állíthatók elő egyrészt az. 84 esőport tensészetétől fóggően, másrészt aszerint, hogy a 7-imtnometilcsoport mtrogénstemjához kapcsolódik-e oxigénatom.
Olyan (I) általános képleté vegyületéket, ahol n értéke 1. és R4 jelentése .a fenti defíníeió szerinti - az arod- és ariteilfonikaoporí kivételével - kamptotécin^a-ldehídböi (í la) képlete vegyidet, -ahol Rs jelentése hidrogénatom] vagy 7-keto-kamptoteeinből |(la) általános képleté vegyölet, ahol Rj jelentése a hidtogénatomt.öl eltérői állíthatók elő, ahol az. (la) általános képletben
Rí jelentése -Cí Rs>~0, és R$· jelentése ugyanaz, mint az (í) általános képiéiben;
R.2 és Rj jelentése ugyanaz, mini. az. (I) általános képletben.
Az (la) képleté vegyülétet a (Ha) R.4Ö-NH2 képiéül vegyöletteí reagáltatjuk, ahol fos jelentése a fenti, s így olyan (1) általános képleté vegyiifeteker kapunk, amelyekben R t jelentése -CCRsk-N-CJiE keleté csoport, és R.í jelentése ugyanaz, mint az (í) általános képletben, az eroil- és arílszuifoniiesoport kivételével. E reakció- a szokásos módszerek alkalmazásával végezhető, amelyek a szakterületen jártas személy számára jól ismertek, mivel ez a reakció- közönséges oximképző átalakítás. .A kamptotecm-7-aidehid, vagy 7-ketékamptotectn és hidroxilamin mólarány előnyösen 1:3 és 3: 1 között van. A szükséges hiároxilamin sói is alkalmazhatók. A. reakciót valamilyen bázis, példád szervetlen bázis - Így kálitun-karbonát - vagy valamilyen szerves bázis, például trietil-amin vagy díazabícikloaonén jelenlétében h-ahjak végre;, ehhez poláris oldószereket, előnyösen metanolt vagy etsno-ít használunk. A reakciót szóhahőmérsékíet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékfeíen, adott esetben dehidratélószerek, például nátrium- vagy magnézium-szulfát. vagy moíeknlaszím jelenlétében végezzük. Kiváöí -esetben a reakció kivitelezéséhez katélízátet, például Levris-savaí használhatunk.
Egy más módos a fenti vegyaietek a kamptotéeín-7-aldehid oximjábál. [amely S&wada és munkatársai szerint áHíthatő- elő; Oem.. Esőm. Sínt, 39, 2574 < 199t)J, vagy egy 7-ketovegyöíet oxsnjáből is elöálííthatók ágy, hogy azt S4-X. Ssszetéteté balogeniddeí seagátaljuk, ahol X jelentése előnyösen jódatom; e reakciót poláris oldószerben, például téírsfedroforátsban vagy alkoholokban, valamilyen bázis, igy például náírium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében végezhetjük.
Olyan (l) általános képleté vegyliístek, ahol n értéke í, és R, jelentése a-roil- vagy arilszulfosiicsopcrt - az -(1)- általános képlettel kapcsolatban meghatározottak szerint - úgy állíthatók elő, hogy kampt0tecw7-ö.x»nbeí indulunk ki (amelynek előállítását az előző részben leírtuk), amelyet R<~ -CÖG1 összetétele savkloríöökkal resgáltatank poláris oldószerekben, valamilyen bázis, előnyösen piridtn jelenlétében, vagy közvetlenül piridin mist oldószer alkalmazásával Cho és immkatásvai (/, &rg, Ctie??í., Ö2, 223Ő (1997)] szerint
Λ kampfotec®>7-aldehidet és a kamptotecia-7-oximot az. EP -0056692 számé: európai szabadalmi bejelentésben, valanrtm Sssvada és munkatársai említett közleményében [cfe?s. Pftarm. Sa/Í. 39, 2574 (1991}} ismertették.
Az (Ϊ) általános képlett! vegyüietek Upoxtájai a hetmoaromás nitrogén-oxidációjának jól ismert eljárásai útján állíthatók elő, előnyösen ecetsav vagy tríilaor-ecetsav és hidtogéu-peroxíd együttesé vet, vagy szerves peroxísavak · alkalmazásával [A. Albint és 5. Pietra: Heíetocyclte N-oxides, CRC (1991}},
Atní a külotítele (R) képiéin reagensekben jelen lévő iC különböző jelentéseit illett, az ezeknek megfelelő reagensek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy az irodalomtól jól ismeri'módszerek útján előállíthatok, amelyeket a szakterületen jártas személy felhasználhat, és saját, a tárgyba® -szerzett ismereteivel kiegészíthet
A gyógyászati szempontból elfogadható sók az irodalomban isiálbató, szokásos módszer ékkel e-lőáílíthatók, és exért további részletezést nem igényelnek.
A találtnánybati bemutatott vegyítetek sejtburjánzás elleni (aniiproliferativi aktivitást mulatnak, ennek alapján hasznos terápiás hatékonysággal rendelkeznek, és fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján gyógyászad készítmények kialakítására célszerűen felhasználhatók,
A gyógyászati késztaények legalább egy (I) általános képlett! vegytílete? tartalmaznak olyan mennyiségben-, ajnely szi-gnidkáas terápiás hatást, különösen daganatellenes hatást fejt kit A találmány szerinti készítmények megszokott jellegűek, és a gyógyszeriparban általánosan alkalmazod módszerekkel áilitbatök elő, A kíván? adagolási útnak megfelelően ezek a készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, amelyek -az orális, parenterális vagy intravénás úton végzett adagolásra alkalmazhatók. A találmány szerinti készítmények a hatóanyagokkal együtt legalább egy, gyógyászati. szempontból elfogadható vlvőanyagot vagy segédanyagot tartalmaznak. A készítmények kialakításában különböző forowlázó segédanyagok -(adjuvánsok). például szoíubdizálő-, diszpergálő-, .szuszpeadálö- és enuiJgeálószerek. különösen hasznosak lehetnek.
Az (í) általános képlett! vegyültek más hatóanyagokkal kombináltan is alkalmazhatók; példán! más, daganatellenes gyógysz-efoatóasyagákkai. A kombinációs hatóanyagok lehetnek kölöa-külöu gyógysze-rfomsábaa, vagy rögzített. dózist tartalmazó egyetlen gyógysz-erfenaáfaan.
A találmány szerinti vegyüietek felhasználhatók daganatéi lenes aktivitással rendelkező gyógyszerekként, például t-ödődaganatok. Így a nem-kissejtes: tb-dödaganat, vastagtól-végbéldaganalok, prosztataés giíora&k kezelésére.
A találmány szerinti vegyüietek eitotoxi&us aktivitását emberi daganatsebek sejtrendszereiben vizsgáltuk. A citotoxikus hatékonyság kiértékelésére az antíprolífetmív aktivitás tesztjét alkalmaztuk.
Az alkalmazott sejrtőrzs nem-kissejtes tsdökarcinóma, amely az. MCI H466 jelű,, nem.-kissejtes szövettípushoz tartozik .A f-ít-bufoxiűnmometílj-kamptotecmt (CPT 184) és 7-{bmzili>ximm(uaeíii)-kamptoíec'int (CPT 172} mint előnyös vegyhletsket a Töpotecan ÍTPT) vegyülettel önszehasonli-lvu vizsgáltuk, mivel ezt a referens vegyűletet a szakterületen jártas személyek standardnak elfogadták; továbbá 7-(hfdroxíimÍHometíí>kamptotecitmel (CPT ISQ összehasonlítva. vizsgáltuk, amelyet Sawda és munkatársai közöltek · 31 [Órám. /%»m $«//.., 39(101, 2574-2S-SÖ (3993 ij. Az utóbbi vegyalet a találmány szeri-tó (I) általános képletó vegyöleíek legközelebbi szerkezeti m-aiógla.
j'n vivő körülrnények kősóit végzett vizsgálatok számára a szokíbilizálást (oldást) 10% DMSO-t tartalmazó, kétszer desztillált vízben végeztük, mivel a konyhasóoldaíban. való oldás nem volt lehetséges. Az orális úton végzett adagolást 10 tnl/kg térfogaiban valósítottuk meg.
A daganatellenes- aktivitás vizsgálata
Ezeklrez a vizsgálatokhoz t&saszhiányos nufon Swiss egereket alkahrtaAnnk (Charles Rives, Cakó, Olaszország), 10-12 iteles életkorral. Az állatokat lamináris árarolású helyiségekben 'tartoltuk, az Egyesült· Királyság Rákkutatást Koordinációs Bizottságának az irányelvei szerint. A kísérleti protokollokat az „.iaslitóte Nazloaale per lo Stúdió e Cura dei Tumort ÁEaiklsérieti Etikai Bizottsága elfogadta.
2x2x2: rom méretű dagaaatirasmmtuuipkat vertünk olyan egerekből, amelyeket szabkutáu álon 10® NCI Bdéd/egér metatytségbeu beokotíank, és a daganatfragiríenátmoRai 5 egérből álló csoportokban szubkután ötoa bilaterálisán beültettük.
Az állatokat a vegvületekkel akkor kezdtük kezelni:, amikor a daganat tapinthatóvá kezdett válni. A kezelést az alábbi séma szerint végeztük (po jelentése: orálisan):
- CET I72 (8 mg/kg, po) q4dx4
- CET172 (· 6 rog/kg, po) q4dx4
- CET 172 (24 m-g/kg, po) q4<lx4
- CET 172 (2 rog/kg, po) odxőx 1 öw
- CET 181(15 rog/kg, po) q4dx4
- CETI 81 (25 mg/kg, po) q4dx4
- CBT 184 (2 trtg/kg, po) q4dx4
- CET I 84 (5 rog/kg, po) q 1 ödxő
- Topotsktót (15 rog/kg, po) q4dx4
- Topotokén (10 rog/kg, po) q:4dx4.
Hetenként kétszer Vetni-er mérőkörzővel mértük a daganatok szélességét, minimális átmérőjét (I), hosszát és legnagyobb- átmérőjét (L). Az adatokat rom-ben jegyeztük, A -daganat térfogatát (mm’-tet) az l': x 172' képlettel számítottuk, Egv vegyüiet (molekula) hatékonyságát a kezelt csoport TV1 százalékos értékének a kontrollcsoporttal való összehasonlítása alapján értékeltük ki, a következő képlet szerint: TV1% -- 10d-(T/C x 100),.ahol T a kezeit csoport dagamrtériogatának átlagértéke, és C a kontrollcsoport dagartattérfogaiáíiák az átlagértéke. Egy vegyuleiet akkor tekintettünk hatásosnak, ha. a TV1% ériéke legalább 50-nek adódott
Kísérleti eredrrsécyesaket az alábbi 1. táblázat tartalmazza.
k táblázat
Kamptoteehs-anaíógökdagansttellenes aktivitása az NCí H460 Íadofoíreinöma kezelésében
Vegyidet | Adag | Kezelési rend | Hatékonyság | Texieitás | |
(mg/kg, po.) | avj%) | Legalitás | Tesrtö- megveszteság | ||
CFT172 | 8 | q4dx4 | 77 | ||
16 | q4dx4 | kk | |||
24 | .qd4dx4 | 97 | 0/4 | 6 | |
7' | qáxSxlöw | 90 | OG | 0 | |
CPTISI | 3 5 | q4d.\4 | 40 | 0/4 | 0 |
\ | qd4dx4 | 70 | Óéi | 0 | |
CPT 184 | 2 | q4dx4 | 100 | 0/5 | 0 |
5 | olödxő | 99 | 0/4 | 9 | |
ITT | '15 | q4dx4 | 94 | 0/4 | 0 |
15 | q4dx4 | 89 | 0/5 | 10 | |
10 | q4dz4 | 64 | 0/5 | 0 |
A. TVI%-ot az utolsó kezelés után 5-10 nappal értékeltig ki.
A CPT 172 vogyhlet különböző dózisokban, és különböző kezelési rendek szerint daganatellenes aktivitási nsitatott; a CPT 184 kis adagokban és különböző kezelési rendek szerint adagol va is Igen aktív vegyidéinek.bizonyait; ennek megfelelően mindkét vegyidéi különösen ígéretes moleksia a klinikai alkalmazás szempontjából
Ezeknek a molekuláknak:további előnyei, hogy hatásos adagjaiknak az intervalluma széles, ami a terápiás Index növekedésére és a terápiás alkalmazásban erélyesebb kezelés lehetőségére tkal, különösen akkor, ha hosszabb időts át tartó adagolás előre látható; ez mmdenekfelett érvényes az injekciós készítményekre,. ahol -szélesen variálható kezelési rendek és dózisok alkalmazhatók, ilyen alkalmazások szempontjából csökkent toxicitása alapján a CET 172 kedvezőbbnek látszik.
A szokásos kamptoteeinsk lényeges hátránya, hogy a teaser komplexben (hatóanyag-DNS-eszim) kötésük reverzibilis. Bz a reverzibilitás (megíórdithatóság) éristi a gyógyszerhmóasyag hatékonyságát, •naível nem teszi lehetővé az egyszáló DNS-hasadás trasszíonnáelóját a kétszáló DNS-basadásba a DNS szintézise során.
A 2. táblázat szemlélteti a· DNS-hasadás fennállását i« vin-o hasadási helyek kiválasztott szánjában. A hatóanyagnak a jelzett DNS-i és tisztítod enzimet tartalmazó reakelőelegyben végzett 20 perces iokubálása után 0,6 moláris ndtritep-kloriá-olskiíot adtunk hozzá, hogy a temer komplex áisszocióját elősogilsük. A táblázatban az eredményeket a DNS-hasadás megmaradásának a százalékos értékeként adjuk meg az adott iteiyeken, körülbelül 10 pere utóit; ez azt mutatja, hogy a hasadások esaktrem tökéletesen reverzibilisek a kamptoieeín és Topoteean esetében, és jelentős a hasadás fennmaradása a CFT 172 és CPT 184 esetében.
2, táblázat
Kampíoteehsekkel stimulált és topatzomeráz i-vd közvetített 8NS-taad£s folytonossága kiválasztott helyeken
Hatóanyag (1.9 író.) | Fennmaradás (%) |
Kamptoteci-n | 16 |
Topoíecaa | 16 |
CPI 18-í | 28 |
CPT 184 | 72 |
CPT 172 | 80 |
A találmány szerinti vegyültek által biztosiíott előny nyilvánvaló, mivel a terner komplex reverzifcüitási hálását a technika jelenlegi állása szerint felübn&lják.
A találmányt az alábbi példákban részletesebben szemléltetjük.
T-Benzifoxününenredlknmpteneetn (CPT 172}
50ö ing (1,33 orstel) 7-formilkampíoíecüú 100-sál etanolban didottünk, 15 mi piriolnt és 638 mg (4 ηκηο-1) O-benzrfoidroxílantírí-índrofeloridot adtunk hozzá, és a reakciódegyet 5 óráit át visszaíblyatö hűtő alatt forraltuk. Ezt kővetően az oldószer· vákuumban fepároitufc, és az így kapod maradékot sziilkagétei; gyors i'Oash) osziopkromaiográílás eljárással tísztítoifufc, Eluátószerként hexán és etil-acetát 4:6 arányú «légyét alkalmaztuk, s így 65 % hozammal kaptok a -kívánt terméket, op..: 2ÖÖ-2Ö5 °C (bomlik).
Az Így nyeri: termék körülbelül 8:2 síányban tartalmazza a szm és and izotnerí (A izomer: R;- 0,32; B izomer R?0,19) (sziljkagélert, Merek 6(1 kA-g eluáiószer hexán és eíd-aceiát 3:7 arányú elegye).
HPLC-vtegálatok: az elemzéseket kvatenser pu-rsnával (HP .1050) Rheodyne injektorrsl (200 μΐ-es burok) és diódás detektorral (Hp 1056} felszerelt eszközben, HPLC-Chora Stábon program irányításával végeztük, A színképeket 2Ö0-6ÖÖ n tsr!<s;rsáítyb;n-t vettük fél, és a kromaiogrsmnrokat 360 és 400 im hullámhosszon regisztráltuk.
.Az elemzéseket knrtstöt; fázísó C1.8 oszlopon végeztük (Rsinia.ClS;. 2.5 x.Ö,4 ont, Varian) RE 18 elökolonna alkalmazásával. Az analízist lineáris elöciós- gradienssel hajtottuk végre, kiindulva aeetoíuinkvlz 30:70 arányiéi 100 % aeelonitrilig 20 perc alatt. 1 tnbperc áramlási sebességgel, A B izomer retenetós ideje 52,51 pere, az A izomeré. 14,48 pere,
Ή-MMR (300 MHz, DMSO-á^) S: 0,88 (t, B3-18A-Í-H3-18B), 1,87 (m, K2-19A-Í-.H2-I0B), 5,18 (s, H2-5B), 5,21 is, 212-FhB), 5,30 (H2-PbA). 5,4-0 (s, H2-5A), 5,45 (s, 1-12-17A4-H2-17S3),
6,53 (s, OHA+OHBX 7,3-7,6 (m, ArA+ AriHH-14A+H-14B), 7,75 (m, Η-ΠΑ+Η-Ηδ), 7y85-7,95 (m, HÍGA-HÍ-IOS), 7,98 (ád. H-I2B), 8,18-8,27 (m, H-12A-Í-H9-B), 8,45 (s, CH-NB), 8,59 (dd, H-9A), 9,38 (s, CRAN' A).
Tömeg m/z4.81 (Μ* 100} 374 (30)330(70)300(30)273(20)243(20)9I (34).
2. példa
7~(t-Butoxl)jmi8<m{etilkaínpt«teria(€PT 184)
400 mg (1,06 turnéi) T-fomtilkaraptoieein és 80 ml etanel oldatához 12 ml pirídiát és 400 mg (3,18 mmol) O~(t-btó!'líhjdraxihir:!i«-hidrokiorjdoí .adtunk, és a t^akekieiegyet. 4 órán ás. vísszafolyaté hűtő alatt foraMtk. Utána az oldószert vákuumban lepároltuk, és az. így kapott maradékot szífíkagélén gyorskromatogt-áfiás eljárással tisztítottuk. Biuáiöszerként hexán és etil-aeetát 4:6 arányú elegyét alkalmaztuk. így 322 mg (0,72 mmoi) sárga, szilárd terméket kaptunk. A hozam 68 %, op.: 250·“€ (bordássál).
Az így kapod termék a szia és and izomer körülbelül 8:2 arányú keveréke (A izomer. R? 0,51: B izomer Rf: 0,24; szilikagéf Merck 40 F^:: eluáiószer hexán és etif-aeetát 3:7 arányú elegye).
HPLC vizsgálat: az elemzéseket kvaieraer pumpával (HP 1050), Rheoáyne injektorral: (26 pl bárok) és díödás detektorai (HP 105-0) létetek berendezés alkalmazásával HPLC Chem Statíoa program szerint: végeztük. A színképeket 200 és 600 mn közötti tartományban vettük fel, és a kromaíogtanmsokst 360 és 400 .a® tartományban regisztráltok.
Vizsgálatainkhoz fordított fázisú Cl 8 oszlopot (Raiatn €18; 25 x 0,4 cm. Varian): alkalmaztunk 8.P 18 elökolounával.. Az elemzést lineáris elfedés .gradienssel kiviteleztük, kiindulva acetonitrikviz 30:70 arányból 100 % .aeetonirritig 20 pere almi, 1 nü/pero áramlási sebességgel. A B izomer reteaeíós ideje· 12,92 pete·, az A Izomer reteaciós ideje 14,61 pere.
’H-NMR (3Ö0 .MHz, DMSÖ-d*} S: 0,88 (t, H3-18A4H3-18B), 1,3-0 (s, t-but,B), 1.47 (s, t-but,A) 1,87 (m, Η2-19Α+-Η2-19H) 5,18 (s, H2-5 B), 5,37 (H2-5 A). 5,42 (s, H2-15 I7A*H2!7H), 6,54 (&, OHA+OHö), 7,35 (s, H-14A), 7,36 (s, B-148) 7,69-7,83 (m, H-tlA+H-l1B), 7,85-7,98 (m, H-iÖÁ-M-í-löS), 8,07 (dd, B-9B), 8,1 6-8.27 (m, H-9A4-H-12B> 8,40 (s, CHB), 8,62 (dd, B-I2A), 9,31 (s, CHA).
Tömeg m/a 448 iM 28} 391 (40)374(100)362(40)380(34)57(17}.
Az alábbi vegyi! leteket azonos eljárással; állítottuk elő:
7-p-NitrtíbeuzitoxümínometiikamplotoHn (CPT 177)
7-p-Metiibe8ztteiiaöaötmt5lkampt9teeín (CPT 178)
Olvadáspont: 203 ”€ (bomlással),
7-p-Metoxiítni nomedlkamp totedu (CPT 179)
Olvadáspont: 230 C (bomlással).
7-Fentantaorbenzilomítmnemetllkamptoteein (€PT 182}
Olvadáspont: 269 °€ (bomlással).
/-Karbomotoxitodnometilkamplotoejs (CFT 183)
7-p-Fenílbe»ziloxlindttometllkamptótedn (€PT 187}
Op.: 206-202'C, bomlással • 15 7~(2’A5Síís»)<íí:ox8Ísnhs«meííIkam|}í«ferí?s (C PT 18s);
Op,: 220’C, bomlással ?-(4-PírMÜ)metoxiijmnomeídkaí»ptote€5ö (CPT 189)
Op.: 22ÖC, bomlással
Tömeg; m.ó M' 482
7-|(N-Metd)-4-plperlí5)ail|metoxíiaá83om«tiM<a8optoteoís (CPT 190) Op.: 185-19CPC,. bomlással, tömeg m/z M’’5Ö2 7Eí«xlh?xmometIlkampíöt«da: T-IzopropUoxümiísomeölkamptoteeía;
7-{ 2-Metllb a töxl)imsnometiikamp toted»; 7-CikíohexlloxlmxlnotHet&am.ptot«em;
7-C5klookítloxiíjtúss}metökím5pt9Íeem;
7-(Í~Ád&sö&anksx))imhmmetólksmpmteeisí;
7-(2-Naftsioxí)5íss«8n5&íílksmpkf tede;
-(9-Aatrshi8eíoxI>ixí!Ín8ns«íil&toteda;
7-(2-(2,4-Dtn«orfeaíi)«töxilÍK«H»8íStílkamptotee58;
?-(4-t-B«tí.ifoeíizikíxi)8mmom«tilkamptoteeia;
V-TrlksíiimetoxiímmöOtetilkassptoíecBK (CPT 102). op.: 14ÖCC bomlással;
7-(2 -N^N-lDsxoetlksxmKoetexOimmomedlkasnptolecixí (CPT 197);
7-(N~(4~Atalsobi5S tl>2*aminoetoxi | íbübosmdHkamp to-teds ·* ?-(N-(M-p-Asateo~l-pr!3pil)-4~amínö’l-feödlh8~a»8moprópóxömmom«dlkampíoted3x;
7-{d-Urat’IÍ)metoxümhiO83et5lka8Hpíöts?c5}]i;
7-(441s!:b'<íX8b«t88Xí)íi85sjf(ijsni4llk'anip?otocm;
T-CS-TsessiOmetoxisiístmososííilkíimpíoiecks;
7-(4-Tiaz^)metoxöj0da0metílkampíeteci«;
7-(§-D-GabktozOoxi)sí8xmoí3set8lkaíKpí8teom;
7-<k-Ö~Gl8feozjil<!XÍ)5mÍ885í5«t!ikamptote£Ía;
7-i1-Baíi?ábx58ísdsto)eiilkas3tpí«teda (CPT 186);
7-(lH«BíítoxíÍrauHo)eöl|kamptotedí3.
3. példíí
7-Benzökkamplotecía (CPT 170) előállítása
200 mg (0,57 n?mo1) fcssmptotecia, 0,8 ml ecernv és 0,8 mi víz szaszpeszíójáboz 0,17 mi tömopy késsavat és 304 t«g: (2,8? mmol) henzskfehiád esepegtestöafc, A reakcxöelegyet 0 ’X-s·;; bőíöítük, és 128 mg (1,14 mrnoi) 80 %~os terc-badl-pesoxíd, -majd utána 31? mg. (1,14 aanol) FeSÖ* és 0,56 ml víz oldaIái adtak hozzá.
- 16A reakcíóolegyet másnapig kevertük, majd vizet' adtunk hozzá, és az így kivált csapadékot vákuumba» szűrtük. Az anyaíógot háromszor extraháltak diklor-mteíánaal, a szerves fázisokat egyesítettük, és vízmentes nátnum-saadfátou szárkostuk, majd szűrtük és vákuumban bcpároltuk. Az így kapott szilárd terméket egyesítettük az előzőleg levált csapadékkal A terméket sziiík&gélea gyors'kromatográfíás eljárással tisztítottak. Eioálószerkéiit dikiór-metásr és· metanol 98:2 arányé Hegyét alkalmazva 90 :®g (0,2 ómról) teméket kaptunk (a hozam 35 %).
’H-NMR <300 MHz, DMSOMz) S: 0,9 (í, 3H Η3-1Α), 1,85 (m, 2H, H2-19), S (s, 2H, H2-5), 5.4(2H, H2-5), 5,4 (s, 2» K2~;7), Ó.6ÍS, -1H OH ), 7,4 isíH, H14), 7,55-7,85 (m, 5H,HI-10,H-ll,3Ar), 7,95-8 (m, 3H-H12 2Ar), 8,3 (dd, 1H-H-9).
7-[rt-(Htdn>xsísnsno}beKzH]kíímp£í>teeíu (CFT Í8S) mg (0,1l smuol) T-henzoífamptoteexs, 24 rag (0,33 mmo!) bidroxdanua-hídroklorid, 1,4 rrd piridin és 1 ö ml etasrol keverékét 24 óráit át visszafolysié hűtő alatt (orraitok, majd az oldószert vákuumban kpároltttk. A terméket gyorskroraatográSával szdtkagéteo tisztítottuk. Eíuálószexkéat dtkldr-metán és metanol 98:2 arányú Hegyét alkalmazva 25 mg. (48 %) sárga, szilárd terméket kaptunk.
Az. így kapott termék a szín és anti izomer keveréke (A izomer: Rf 0,35: B izomer; Rt 0,31; szozbens Merck 60 F254 szilikagél, elttelészer dikhm-roetán és metanol 95:5 arányú elegye).
'H-NK (300: MHz, DMSO-cU ö; 0,9(t, H3- i 8ávH3-Í8B), 1,86 (ny H2-19AHÍ2-19B) 4,8 (ra, H2-5 Á+B.2-3 B), 5,85 (s, H2-I7AAH2-178), 6,55 (s, -OH B), 7,60 (s OH A), 7.35-7.55 (ny Ar AAAr B+ H-dOAteB-lOBv H-l 1Á+H-1 ÍBOi-?4Á rH-d48) 7,6-7,7 (m, H-Í2AVH-I28).
«. példa
7-(Benzííosüminontedl)medlkampt8teem (CFT Í9Í)
0,16 rnl (1,4 .nsmofj benzoil-kloríd és 5 nxl prridhr oldatához 500 mg (1,3 mmol) y-bídroxomraometd-kamptoteciat adtunk, és az elegye! éjszakán át keverés közben szobahőmérsékleten tartottuk. A piridml vákuumban lepároltuk, a snaradékhoz uálriura-hidrogén-karbotsát-oldatot adtunk, és dtklór-metánnal háromszor extraháltak. A. szerves oldatot nátriunr-szu Italon szárítottuk, és szűrés után az oldószert lepároltak. A terméket szílikngéien györslsromatogtáüávaí tisztítottuk. Eíaálószerkém diklór-metán: és metanol 98:2 arányú Hegyet alkalmaztuk. így 200 mg (0,04 raraot 32 %) sárga, szilárd terméket kaptunk, olvadáspont: 21.0 °C (bomlással).
’H-MMR (300 MHz, DM5O-d«) § 0,8(t, H3-), 1,3 (m, H>) 5,45 (s, H2-S), 5.55 (s, H2-17), 6,6 (s,
l.H -OH), 7,3 is ÍR, H-14), 7,75-8 (m, 5H H-íiRH-llv3Ári 8,25 (m, 2H, 2Ar) 8,3 (dd, ÍH, H-12) 8,75 (dd, ÍH, H-9), 10,05 <», ÍH, CH-N).
Az alábbi vegyületekst azonos eljárással állítottuk elő:
7--p-Adtrobeoz«íRisdmüm>metilkamptoteein,
7-p-Toíílszuiíuníioxümíuumc-thkampteteeín.
Claims (3)
- Szabadakra igénypontokL Az (1) általános képletü vegyüictefc, azok Npoxlájai, azok egyedi izomerjeí, különösen a -C(R<):::N<kníR; csoport szín és anti izomerjeí, azok lehetséges eoantlomenei, éiasztereoízomeíjei és relatív keverékei, vatelint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol az (!) általános képiéibe®Rj jelentése -C(RjXN-O,;.,:.S.·; képletü csoport, amelybenR4 jelentése 1-8 szénatomos, egyenes -vagy elágazó .láncú alkileseport; vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncé -alkemlicsoport; 3-16 szénatomos cikloaddlcsoport; (3-10 szénatomos dkloalkil)-( 1 -8 .szésatotnos, egyenes vagy elágazó láncú altólj-csoport; vagy 6-14 szénatomos ariksoport; 6-14 szénatomos aril-(l-8 szénatomos egyenes, vagy elágazó láncú aikílbcsoport; vagy heteróeiklnsos csoport; vagy hetetoeiklo-f.l-8' szénatomos, egyenes vagy elágazó a-kdj-csoport; - ahol a heteracildö&os· csoport legalább egy hetoroatorakém adott esetben 1 -8 szésatosnos nlkilcseportínl. szabszöstált mtrogénaíomot és/vtígy oxigénatomot és/vagy kósatomot tartalmaz; s ahol az slkll-, alkenil-, elkloaikik csktoalkílalklk artk arilalkil-, heterocíklnsos vagy heterocikloalkilesöpörtek adott esetben egy vagy több szabsztstoensként halogénatomot hldroxll··. 1-8 szénatomra; alibi-, 1-8 szénatomos alkoxi-, feah-, clano-, nitrocsoportot, valamint -NRétk általános képleté csoportot - amelyben R, és R? azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrpgénntran, 1-8 szénáimra» egyenes vagy elágazó lánca adatcsoport - továbbá -O0OH csoportot vagy asaak gyógyászati szempontból elfogadható észterét tartalmazza, vagy -CONR^K- csoportot tartalmaz, amelyben Rs és Ry azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, f -8 szénatomos egyenes vagy elágazó· teeó adatcsoport vagy lésilesopcrt; vagyR- jelentése é-10 szénatomos armlcsopcrt, vagy Ó-16 széttatoraos arilszalfonilcsopört, amely adott esetben egy vagy több szahsztítoenskéöt halogéaatoraot tódroxilésoportot, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó altótesoportot, 1.-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó .alkoxmsoportot, feail-, clano-, mtrocsopottot vagy -NR«Ri5: általános képleté csoportot tartalmaz, amelyben Rfö és R.,t .azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, l -8- szénatomos egyenes vagy elágazó adatcsoport; vagyR« jelentése -(Ql2)as-NR):r{CH2)!í-f®>}.5-<CH2iq-MH2 általános képletü poharamoaÖdl-cs»port, amelyben m, és p jelentése 3-íöl 6-ig terjedő egész szám, és q jelentése ö-tól ő-sg, terjedő egész szánt, beleértve a szélső értékeket is; és Rí&. valamint R!3 jelentése 1-8 szértatomos egyenes vagy elágazó széidáneú sikilcsopert; vagyRf jelentése a ő-D-galaktozsl- és ó-D-glükozU-csoport .közül választott glikozíiesoport; n értéke 1;R, jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó· láncú alk; lesöpört; 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilesoport, 3--10 szénasomos cikloaddlcsoport, (3-1Ö szénatomos cikioaikt!)-(l-8 szénatomért egyenes vagy elágazó alkil)~esopert; 6-14 szétratotnos árucsoport vagy (ö -14 szénatomos aril}-{ 1-8 .szénatomot» egyenes vagy elágazó alkáli-csoport;- ISRj és R;( jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, hidroxstesopott, vagy 1-8 szé atomos, egyenes vagy elágazó láncú aikoxicsoport.
- 2. Az 1, igénypont szeriad- T-raetoxrirainometiScáRtptotecin;- T-etoxürai-nomettlkam^otecin;- 7~íZöpf0poxHrninGmetitkamptctecin;- 7-^2-meril&«toxi'aralaometÍikaínptotecm(- 7- t-butoxümtnoraetílk&raptoteein;- 7-<'4-hidroxibutoxí:jIramomerilkamptotecm;- 7-triföFtiImetoxliminomerilkaraptoteci.n.;- 7-karboxiraetoxiirainometi Ikamp'toteein:- 7^2-amino)etox.in«ni:ooraetiÍfe.amptötecm;'- 7~{ 2-N ,N -dt meri iám 1 no jetoxt i.rá inometí Ikamptotec in;- 7-aiíi ioxi irainoraetiifcamptotecin;- 7-ciklohexilos i in:s momerilkamptotecsn;- 7-cikiohexiltnetoxürainometí ikamptotecin;- 7-eiklöok.ti.iox»«rimraetilkampt<Xecm;- 7-ciklookri Ímetoxiimmometslfcarapíoteein;- 7-henziioxiirainömetítkmBptotecin;7-[(i-benzt:loxi5tni.n!O>-2-feniIetriJkamptotec'in;- 7-(l~benzi;oxiimino)eiiikamptoteein;~ 7-( t-t-butox » at i no jeti 1 kara ptotecs a:- 7’p-nitrobenzítoxiiminoraeriíkmptotecm;- 7-p-metí 1 hertzi Iöx0mmemeti íkaraptoteei n- T-peotatlnorbenzrioxíímittösnetiíkamptotecin;- y-p-fenilbenziioxii-rainoraeiilkamptotecin;- 7-(2-(2,4dinuorterai:)etoxi}tmi:noraeri:ikamptotecm;- 7-(4-t~hot5lheaziÍoxi)5Bn!nome{sikaraptotecin;~0~- ?-0-adaraantilmetoxi)tra:inotnetilkarnptoteein;- 7-(2-«ari3Íoxi)im5nometsÍkam.ptotecin;- 7-.(9-antrilraetoxi)srat«oraettlkará.pt«decÍR;- 7-<é-uracjÍ)raetoxömi«ometrlkamf»ptocm;- 7-(4-ptridr'l)metoxHnsnometsikaraptotectn;- 7-(7.. í jen i I )m etox i int mentet ük ara ptoíec i n;- 7-f.(N-raetil)-4-piperidínsí]metoxíiminometitkantptoteesa;- 7-(benzosi<?xiistisomeíii}karaptotecin;- 7-((l:-h‘<Ím>xüramO'>-2~fésiieúQkainptot:ecm.'1 Az L. igénypont szeriad ~ 7-ÍN -(4-asrs inobnts I>2-aminoetoxi]»«íaetnetilkam-ptotecin;- 7-{N~(N-(3~asrtioo-l-propii)-4-asninO'l-btttii]-3-arírinopropiií iíniírometilkaroptotecin.4, Az 1, igénypont szerinti- 7-(ü-0-galaktozíloxi)istmoraetilkaroptotecin;·· 7-(ö-D-glükoziloxi)í{KÍ«otn«tííkansptorocte.5. A 2. igénypont szermti ?-(tem-bntoxi)ímfoi>;netil.kampfotecte, δ. A2 igénypont szerinti 7-(he3zíloxíh»sno)íneülksn^}toteem.7. Eljárás az I. igénypont szerinti vegyítetek -előállítására - ahol n értéke í, es R< jelentése a fentiekben meghatározott az árost- és urisszolíotsiicsoport kivételével -azzal jellemezve, hogy egy (te): általános képleté vegyüleist,- ahol R;: jelentése. -CíR5 i-Ό képletű csoport, és R< jelentése ugyanaz, mint az (í) általános képlettel kapcsolatban, R? és K3 jelentése ugyanaz, misü az (t) általános képletben - egy illa) általános képletí R4O-N!-Í2 összetételű vegy illettéi reagáltatok - ahol R4 jelentése- a fentiekben meghatározott s Így olyan (I) általános képlett; vegyületeket kapunk, ahol Rt jelentése ~C(Rs):::N-OR; képletü csoport, és i<: jelentése ugyanaz, mint az (1) általános képletben, az aroil- és arítezulfbafaoport kivételével.8. A 7. igénypont szerinti eljárás., azzal jellemezve, hogy az (la) képletü vsgyületnek a (Ha) képletű vegyülethez viszonyított móiaránya az 1:3 és 3:1 között van,.9. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, ahol ή értéke 1, és R4 jelentése a fentiekben meghatározott - az aroil- és ariteznlfonitesoport. kivételével- -azzal jellemezve, hogy egy fia) általános képtető vesyüietet - ahol R, jelentése -€(RS>N-OÍ< képletű csoport, és Rs jelentése ugyanaz, mtet az. (!) -általános képlettel kapcsolatban, R} és R? jelentése ugyanaz, mtet az (1) általános képletben - R4-X összetételű halogéhvegyütette! reagáltatok - ahol X jelentése balogénatom, és R,· jelentése a fenétekben megbatározott - s így olyan (í) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése -Q&SMÍ-ÖR4 képletű csoport, és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, az aroil- és arilszulfenslcsoport kivételével.10. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására - ahol n értéke 1, és R4 jelentése- aroilvagy anteilfonitcsoport -azzal jellemezve, hogy egy (la) általános képletű vegyüfetet - -ahol Rf jelentése -C<Rs>~N-OH képleté csoport, és R< jelentése az (!) általános képlettel kapcsolatban meghatározott, R;. és R;. jelentése az (1) általános képlet szerinti - egy R4-COCI általános képletü acíl-klöríddal reagáltatok, -ahol R< jelentése a fenitek szerinti aroil- vagy arilszulfonilcsoport - s így olyan (!) ál talános képletü vegyületeket kapunk, ahol R: jelentése -€(RS)~N-ÖR4 képletü csoport, és R4 jelentése aroilvagy arilsznlfoniícscsport.11. Az I -6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, mini gyógyszerek.12. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy, az 1 .-6,. igénypontok bármelyike szerinti vegyütet terápiásán hatásos mennyiségét gyógyászati szmpe-rrthól elfogadható vivöanyagokkal és segédanyagokkal összekeverve ísxrtaknazza,13. Gyógyászat! készítmény, amely legalább egy, az 1-6.. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet terápiásán hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőartyagokkal és- segédanyagokkal, valamint adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva tartalmazza.14. A 13. igénypont szériád gyógyászati készílrnény, ahol az említek más hatóanyag daganatellenes hatású.15. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti vegyültetek alkalmazása daganatok kezelésére alkalmazható gyógyszer előállítására.16. A15, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a daganat nent-kíssejtes tlidődaganau
- 3 7. Az (la) általános képletü vegyietek - aholR:. jelentése -C{Rj)~N~ÖR« áltaiársos képlett! csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, vagy 6-10 szénatomos sroil- vagy arilszalfoírilcsoport, amely adott esetben egy vagy több: halogénatommal, hidroxii-, 5-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú atkoxi-, férni-, ciáné-, nitrocsoporitak -NRwRp csoporttal - almi R:0 és R5, ionosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, 1-8 szértatomos egyenes vagy elágazó lánca alkilcsoport - szubszómalva lehet;R> és R3 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos lineáris vagy elágazó alkoxicsoport alkalmazása. kóztiíermékekként a 10. igénypont szerinti eljárásban.18, Az (la) általános képlett! vegyüfeték- aholRt jelentése -C(Ry)~O képlett! csoport, és R$ jelentése az (I) általános képlet szerinti, és R2, valamint Kijelentése az (s) általános képlet szerinti alkalmazása kozíltermékekként a 7. igénypont szerinti eljárásban.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99830124A EP1044977B1 (en) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
PCT/EP2000/001570 WO2000053607A1 (en) | 1999-03-09 | 2000-03-08 | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0200210A2 HUP0200210A2 (hu) | 2002-05-29 |
HUP0200210A3 HUP0200210A3 (en) | 2004-03-29 |
HU229506B1 true HU229506B1 (en) | 2014-01-28 |
Family
ID=8243303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0200210A HU229506B1 (en) | 1999-03-09 | 2000-03-08 | Camptothecin derivatives having antitumor activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6242457B1 (hu) |
EP (1) | EP1044977B1 (hu) |
JP (1) | JP4610743B2 (hu) |
KR (1) | KR100702085B1 (hu) |
CN (1) | CN1139592C (hu) |
AR (1) | AR022860A1 (hu) |
AT (1) | ATE216998T1 (hu) |
AU (1) | AU774174B2 (hu) |
BG (1) | BG65032B1 (hu) |
BR (1) | BR0008840B1 (hu) |
CA (1) | CA2362760C (hu) |
CO (1) | CO5180590A1 (hu) |
CZ (1) | CZ304465B6 (hu) |
DE (1) | DE69901379T2 (hu) |
DK (1) | DK1044977T3 (hu) |
EA (1) | EA003605B1 (hu) |
EE (1) | EE04679B1 (hu) |
EG (1) | EG23999A (hu) |
ES (1) | ES2175919T3 (hu) |
HK (1) | HK1031222A1 (hu) |
HR (1) | HRP20010667B1 (hu) |
HU (1) | HU229506B1 (hu) |
IL (2) | IL144958A0 (hu) |
IS (1) | IS2003B (hu) |
ME (2) | ME00017B (hu) |
MX (1) | MXPA01009081A (hu) |
NO (1) | NO328363B1 (hu) |
NZ (1) | NZ513393A (hu) |
PE (1) | PE20001485A1 (hu) |
PL (1) | PL222208B1 (hu) |
PT (1) | PT1044977E (hu) |
RS (1) | RS50405B (hu) |
SI (1) | SI1044977T1 (hu) |
SK (1) | SK287561B6 (hu) |
TN (1) | TNSN00045A1 (hu) |
TR (1) | TR200102603T2 (hu) |
TW (1) | TWI272272B (hu) |
WO (1) | WO2000053607A1 (hu) |
ZA (1) | ZA200107408B (hu) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4790911B2 (ja) | 1999-01-13 | 2011-10-12 | アルケミア オンコロジー ピーティワイ リミテッド | 薬物の効力を増強するための組成物および方法 |
US7105492B2 (en) * | 1999-03-09 | 2006-09-12 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
FR2794123B1 (fr) * | 1999-05-28 | 2001-07-27 | Aventis Pharma Sa | Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine |
US6352996B1 (en) * | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
US9066919B2 (en) * | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
AUPQ879500A0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
US20040029906A1 (en) * | 2001-07-31 | 2004-02-12 | Michael Christman | Inhibitors of dna polymerase sigma |
US20050042303A1 (en) * | 2001-08-27 | 2005-02-24 | Brown Tracey Jean | Therapeutic protocols |
WO2003033525A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Debio Recherche Pharmacuetique S.A. | Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament |
ITRM20020306A1 (it) * | 2002-05-31 | 2003-12-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri in posizione 20 di camptotecine. |
ITRM20020305A1 (it) * | 2002-05-31 | 2003-12-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Camptotecine con anello lattonico modificato. |
FR2852606A1 (fr) * | 2003-03-18 | 2004-09-24 | Inst Nat Sante Rech Med | Moyens pour inhiber simultanement l'expression de plusieurs genes impliques dans une pathologie |
US20040204435A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-14 | Joachim Liehr | Alternating treatment with topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
ITRM20030344A1 (it) * | 2003-07-14 | 2005-01-15 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi. |
RU2006137657A (ru) * | 2004-03-26 | 2008-05-10 | Новартис АГ (CH) | Применение производных камптотецина для лечения пролиферативных заболеваний с использованием схемы лечения с фиксированной дозой |
JP5170741B2 (ja) | 2004-04-27 | 2013-03-27 | ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション | ウイルスおよびカンプトテシン類を使用する癌の処置 |
ITRM20040240A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Camptotecine coniugate in posizione 7 con antagonisti delle integrine. |
ITRM20040242A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | "7-t-butossiimminometilcamptotecina coniugata in posizione 20 con antagonisti delle integrine. |
ITRM20040241A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Camptotecine coniugate in posizione 20 con antagonisti delle integrine. |
ITRM20040288A1 (it) * | 2004-06-11 | 2004-09-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero. |
CN100334089C (zh) * | 2004-07-21 | 2007-08-29 | 王洋 | 一种9-硝基喜树碱的生产方法 |
GT200500310A (es) * | 2004-11-19 | 2006-06-19 | Compuestos organicos | |
PL1827437T3 (pl) | 2004-12-15 | 2013-06-28 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Połączenia środków terapeutycznych do leczenia raka |
CA2590756C (en) * | 2004-12-21 | 2014-09-02 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Stereoselective process and crystalline forms of a camptothecin |
SA06270147B1 (ar) | 2005-06-09 | 2009-12-22 | نوفارتيس ايه جي | عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين |
AU2006270297B2 (en) | 2005-07-14 | 2013-01-17 | Wellstat Biologics Corporation | Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins |
AU2006274509B2 (en) * | 2005-07-27 | 2012-01-19 | Alchemia Oncology Pty Limited | Therapeutic protocols using hyaluronan |
ITRM20050418A1 (it) * | 2005-08-04 | 2007-02-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sistemi terapeutici a rilascio immediato per il migliorato assorbimento orale di 7-[(e)-t-butilossimminometil] camptotecina. |
CA2617873A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Novartis Ag | Formulations for 7-(t-butoxy)iminomethyl camptothecin |
EA013877B1 (ru) * | 2005-09-07 | 2010-08-30 | Алкемиа Онколоджи Пти Лимитед | Терапевтические композиции, содержащие гиалуроновую кислоту и терапевтические антитела, а также способы лечения |
PL1962850T3 (pl) * | 2005-12-21 | 2012-07-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Leczenie lekoopornych nowotworów |
EP1989212B1 (en) | 2006-02-17 | 2013-06-19 | Cascade Prodrug Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with vinca alkaloid n-oxide and analogs |
EP1998809B1 (en) | 2006-03-30 | 2014-06-25 | Drais Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
AU2008210511A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Pharmaceutical composition comprising a campothecin derivative |
EP2120948A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-11-25 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Broad-spectrum anti-cancer treatment based on iminocamptothecin derivatives |
CN101784277A (zh) * | 2007-08-01 | 2010-07-21 | 希格马托制药工业公司 | 儿科肿瘤的治疗 |
EP2096113A1 (en) * | 2008-02-05 | 2009-09-02 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | 9-substituted camptothecin derivatives as antitumor compounds |
TWI482621B (zh) | 2009-12-23 | 2015-05-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 青蒿素基藥物與其他化學治療劑的抗癌組合物 |
KR20180058759A (ko) | 2015-09-25 | 2018-06-01 | 제트와이 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 폴리사카라이드-비타민 접합체를 포함하는 미립자를 기재로 하는 약물 제제 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399276A (en) * | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
DE69233169T2 (de) * | 1991-11-15 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corp. | Cisplatin und Topotecan enthaltende Zusammensetzung als antitumor. |
US5614529A (en) * | 1994-09-22 | 1997-03-25 | Research Triangle Institute | Inhibition of plasmodia parasites by camptothecin compounds |
US5972955A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin |
GB9512670D0 (en) * | 1995-06-21 | 1995-08-23 | Sod Conseils Rech Applic | Camptothecin analogues |
IT1282673B1 (it) * | 1996-02-23 | 1998-03-31 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
BR9711319B1 (pt) * | 1996-08-19 | 2009-08-11 | derivados de camptotecina altamente lipofìlicos. |
-
1999
- 1999-03-09 AT AT99830124T patent/ATE216998T1/de active
- 1999-03-09 DK DK99830124T patent/DK1044977T3/da active
- 1999-03-09 EP EP99830124A patent/EP1044977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 ES ES99830124T patent/ES2175919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 DE DE69901379T patent/DE69901379T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 SI SI9930010T patent/SI1044977T1/xx unknown
- 1999-03-09 PT PT99830124T patent/PT1044977E/pt unknown
-
2000
- 2000-02-22 US US09/507,928 patent/US6242457B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-07 TW TW089104090A patent/TWI272272B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-07 EG EG20000293A patent/EG23999A/xx active
- 2000-03-08 JP JP2000604043A patent/JP4610743B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 RS YUP-643/01A patent/RS50405B/sr unknown
- 2000-03-08 CA CA002362760A patent/CA2362760C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 PE PE2000000206A patent/PE20001485A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 CN CNB008047804A patent/CN1139592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 ME MEP-2008-40A patent/ME00017B/me unknown
- 2000-03-08 TR TR2001/02603T patent/TR200102603T2/xx unknown
- 2000-03-08 CO CO00016957A patent/CO5180590A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-08 NZ NZ513393A patent/NZ513393A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 IL IL14495800A patent/IL144958A0/xx unknown
- 2000-03-08 EE EEP200100466A patent/EE04679B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 KR KR1020017011336A patent/KR100702085B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 MX MXPA01009081A patent/MXPA01009081A/es unknown
- 2000-03-08 ME MEP-40/08A patent/MEP4008A/xx unknown
- 2000-03-08 AR ARP000101013A patent/AR022860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 HU HU0200210A patent/HU229506B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 AU AU31604/00A patent/AU774174B2/en not_active Ceased
- 2000-03-08 TN TNTNSN00045A patent/TNSN00045A1/fr unknown
- 2000-03-08 WO PCT/EP2000/001570 patent/WO2000053607A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-08 PL PL355094A patent/PL222208B1/pl unknown
- 2000-03-08 BR BRPI0008840-4A patent/BR0008840B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 SK SK1164-2001A patent/SK287561B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 CZ CZ2001-3077A patent/CZ304465B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 EA EA200100954A patent/EA003605B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 HK HK00107660A patent/HK1031222A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-22 US US09/741,818 patent/US6589939B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-31 IS IS6031A patent/IS2003B/is unknown
- 2001-08-10 BG BG105810A patent/BG65032B1/bg unknown
- 2001-08-16 IL IL144958A patent/IL144958A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-24 NO NO20014128A patent/NO328363B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-09-07 ZA ZA200107408A patent/ZA200107408B/xx unknown
- 2001-09-10 HR HR960321A patent/HRP20010667B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU229506B1 (en) | Camptothecin derivatives having antitumor activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2450008C2 (ru) | Производные камптотецина с противоопухолевой активностью | |
Antoszczak et al. | Synthesis and antiproliferative activity of new bioconjugates of Salinomycin with amino acid esters | |
ZA200406927B (en) | Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride | |
JP2000511556A (ja) | 20(s)―カンプトテシンの新規な水溶性c―環類似体 | |
EP1995249B1 (en) | Camptothecin derivatives and their use | |
WO1996041806A1 (fr) | Nouveau derive hydrosoluble de la fluoroethylcamptothecine et son procede de production | |
RU2450007C2 (ru) | Производные камптотецина с противоопухолевой активностью | |
TWI341840B (en) | 7-iminophenyl-camptothecin derivatives having antitumor activity | |
RU2299212C2 (ru) | Гексациклические соединения, фармацевтическая композиция, содержащая их и их применение в качестве противоопухолевых средств, способ получения гексациклических соединений | |
CA2271940C (en) | Novel phenanthridinium derivatives | |
TW202325269A (zh) | 葡萄糖衍生物及使用其之抗癌劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |