HU229506B1 - Camptothecin derivatives having antitumor activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Camptothecin derivatives having antitumor activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU229506B1
HU229506B1 HU0200210A HUP0200210A HU229506B1 HU 229506 B1 HU229506 B1 HU 229506B1 HU 0200210 A HU0200210 A HU 0200210A HU P0200210 A HUP0200210 A HU P0200210A HU 229506 B1 HU229506 B1 HU 229506B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
branched
straight
alkyl
Prior art date
Application number
HU0200210A
Other languages
English (en)
Inventor
Sergio Penco
Lucio Merlini
Franco Zunino
Paolo Carminati
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Ist Naz Stud Cura Dei Tumori
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti, Ist Naz Stud Cura Dei Tumori filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of HUP0200210A2 publication Critical patent/HUP0200210A2/hu
Publication of HUP0200210A3 publication Critical patent/HUP0200210A3/hu
Publication of HU229506B1 publication Critical patent/HU229506B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Daganatellenes hatásé' kamptotecfnszármazékok, eljárás eiőáíiításukrs, és ezeket sí vevőieteket tartalmazó gyógy ásza tf készítmények
A találmány daganatellenes (aattemor, daganatgátló) hatású vegyőletekre, különöse® új ksmptoteclnszárasazékokra, ezek előállítási eljárásaira, daganatellenes ^'ógyszefhatóanyagrtóéntvató alkalmazásukra és ezeket a «együleteket hanyagként tartalmazó gyógyászait készítményekre vonatkozik,
A kamptotecm alkaloid, aanelyet Wall és munkatársai [7 Arn. Cíiem. hoc., 88,. 3888-3890 íl96ő)] első Ízben a tVmwoeae nóvényesaládimz tartozó, Kínából származó Cow^totew iXítífiimfta iából izoláltak.
A molekula ötgyürds szerkezetű, és az E gyűrű egy laktest. amely a cisolexikas hatás alapvető feltétele.
A hatóanyag széles spektrumú aaiitumor aktivitással rendelkezett különösen a vastagbél-daganatok, más szilárd tumorok; és tekém iák ellen. Az első klinikai kísérletekei a korai hetvenes években végezték. Mivel a .kampioíecin (a következőkben röviden: CPT) vízben kevésbé oldódik, a klinikai kísérletek céljáía a National C&neer inslltute (NCI) intézményben elkészítették a sáttiumsópU (jele: NS 11)0580), .amely vízben oldható. Az 1. és II, lázísil klinikai kísérteteket nent fejezlek be, mivel a vegyidet nagy tpxteást mutatott (bemorágiás hóiyaggyullsdás, gyomor-feél-ioxicitás, így például hányinger, hányás, hasmenés, germcveiőbátaafmak, különösen leukocíiopérúa és trombositopénia.
Valamennyi esetben a nátíinrosé csekélyebb aktivitást mutatott, mint a CPT, mivel 7,4 pH-értéken az inaktív forma (nyílt gyűrű) túlnyomó az aktív l&kionforraávai szemben (zárt gyűrű), amely viszont 4,0-nái alacsonyabb pH-értéken uralkodó.
Ezt követően számos CPT anstlőgot szintetizáltak olyan vegyüfet&k felfedezése céljából, amelyek toxicítása csekélyebb és vízben való oldhatóságuk nagyobb. Két hatóanyag van forgalomban: az egyik az Irínotecan (CPT-Π), amelynek kereskedelmi márkaneve Camptosar''' (az Upjohn cég cég terméke), a másik a ’l'opoteean, amelynek kereskedelmi márkaneve Ilytncauíptatnin'' vagy 'Thycantírv' (Smith «& Beecham eég terméke). További származékok a Π, fázisú klinikai próbák különböző fokozatain vannak, így például az NSC-ÓÖ3Ö71 (Ú-anúnoka-npíoteein), a 9-NC vagy a b-nitro-kuínpiotecln, .amely egy orálisan alkalmazható ptodrug (gyógyszer-döanyag), amely k-aminokamptoteeómé alakúk Cö-211 (Gí 147211), valamint a DX-S591Í, amelyek közűi az utóbbi vízben oldható. Az Összes eddig azonosított származék az öt gyűrebokállé eredeti szerkezetet tartalmazza, amely a citotoxikus hatás szeinponiisből elengedhetetlen. Kimutatták, hogy az első gyűrő módosításai - így például a (fentebb említeti hatóanyagok esetében. - a vízben való oldhatóságot növelik, és a gyógyszerrel szemben nagyobb tűrőképességet tesznek lehetővé.
A vízben oldható írinoteete engedélyezték számos szilárd tumor és ascftes (vastagbél, végbél, bőr, gyomor, emlő, kissejtes és nem-kissejtes tüdőrák, méhnyak és petefészek rákos megbetegedéseinek, továbbá a nexn-Hodgkin-lknfőfua) kezelésére. Ezen túlmenően az Iríaoieean hatásosnak bizony ült olyas szilárd tumorok kezelésében, amelyek. az: Topotecsm, vinkrlszifn vagy .meíphalaa hatóanyagokkal szembe» rezisztensek voltak; és az kíDR-1 sejtek marginálisan váltak rezisztensekké a hatóanyaggal szemben, Kimutatták, hogy sz aktív metabohtok a iO-h-idroxíszánnazékok (SN-38), amelyek
Akötszám: 95128-8779 SL/me *
karboxílészteráz-enzimek hatására .képződnek. A CFI'-l 1 jelű hatóanyag különböző adagolási utakon alkalmazva, így mtraperitoseálisas,. intravénásán vagy -orálisan adagolva kedvező hatást mutatott- [D. Costín. M. Potmhexil: Aciviwces i« WuirMücoí., 298. 5 I-72 (1994)1,
A ÜFf-1 1 hatóanyagot. cis-zplatásnal vagy etopozlddal együtt is adagolták, így sztóergefikus hatást figyelték ;neg a hatóanyag azon képességének következtében, hogy a DNS-javítást gátolja. Azonban még ebben az esetben is 3. és 4. fokozató leakoeitopénia és hasmenés jelentkezett ÍB. K. Sinlta: Topoisöwrase inhibirors feigs, 49, 11 - 3 9 (1995)],
A Topotecan szignifikáns- orális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik. Az orális adagolás alkateasaak mutatkozott a nyújtott gyógyszerhatás elérésre anélkül, hogy szükség lenne ideiglenesen alkalmazott katéterek alkalmazására |M. 1. Rothenberg: Anoaís of Oacology, 8, 837-855 (1997)]. Továbbá, .ez a vízben oldható CPT analóg aktivitást mutatott különböző- típusú daganatok ellen különböző adagolási utakon, így mfctapeiimoeáhs, intravénás, szubkután vagy orális alkalmazással. Még ígéretesebb eredményeket értek el Topoteoan-hidroktórsddai, amelyet. 5 napon át intravénás infúzióban alkalmaztak különböző daganatok, így például a- kissejtes és nem-kissejtes tüdőrák, petefészek-, emlő-, gyomor-, máj-, prosztatarák, lágyszövetes szark-orna, fej és nyak- rákbetegségei, nyelöcsódaganat, rezisztens vastag- és -végbélrák, tőbbíormájá gíioblasztótna, krónikás és akut nneloeitás leukémiás megbetegedések ellen.. Azonban még -ezekben az esetekben- is súlyos mellékhatások mutatkoztak, így például neufcopéma és íromboodopénia, míg a gyomor-béltoxíeltás, példán! a hányinger, hányás és hasmenés enyhébben tűntek fék igazolták, hogy a gyógyszerhntóanysgfő átalakulása és örülésének az útja a laktón hidroíüdses és a vizelet-kiválasztáson át halad: ténylegesen a iaktonfotnia 50 %-a nyílt gyíirös, hídrolízált formában van az Infúzió mán 30 perccel. A Topoteean a vér-agy-gáíon az infúzió után 10 perccel halad át (a eerebrospinális folyadékban 30 ·%· a plazmára vonatkoztatva). Ezzel szemben a kamptotecin a vér-agy-gáton.jelentősebb mennyiségben nem jut keresztül valószínűleg azért, meri proteinekkel kőfidík.
A b-anüttokampi-oteoín klinikai fejlesztését -vízben való gyenge oldhatósága akadályozta. Újabban a koílöídálís diszperzióját állították elő, amely lehetővé tette a 1.1. fázisú vizsgálatba való belépését, A meghosszabbított expozíció- (behatás: 72 órától 21 napig), elengedhetetlennek látszott a daganatellenes aktivitás igazolására rövid felezési'’ ideje következtében ®ahut és munkatársai, 1994). Válaszokat figyeltek meg olyan betegekben, akik nem kezelt vastagbél-végbélrákhan vagy emlőrákban, vagy rezisztens límfomában szenvedtek, A Fgp-pozkiv tumorok ellen kimutatott aktivitás valószínűsítette a kereszlresiszteneía hiányát rezíszleas MBR-I. sejtekkel szemben. Azonban itt is megfigyelték a csontvelő ellen irányuló és a gyomor-bélrendszeri tóxiciiást
A vízben legjobban oldható .analóg.a Lertoteean,..amelynek aktivitása tó vtó-o körülmények között a Topoteeart hatékonyságával összehasonlítható, Két kezelési rendjét fogadták el: az egyik: 3Θ perces infúzió naponta 5 napon át, minden harmadik héten: valanmit egy 72 óm irdúziö három. hetente egy alkalommal.. Nyak?, petefészek, emlő, máj daganatos megbetegedéseiben szenvedő betegeken válaszokat figyeltek meg választ; -ebben .az esetben is kimutattak hemafikus· (verseitek ellen irányuló) mxiedáss,
A molekula szerkezetét-az (1) képlet ábrázolja.
- 3 A ^-sitrokamptotecm orális prodrug, amely adagolás után gyorsas átalakul 9-aminokttoíptotecinné. Adagolása után haswlltntrígy, petefészek és emlő rákos megbetegedésében szenvedő betegeken •válaszokat figyeltek meg.
Mrndemelíett a daganatsebek túlnyomó része igen érzékeny a toposzoméra?: I enzim gátlóival szentben, azonban az enzim magas szintiét (koncentiáeió?) következtében egyes· dagan&ttörzsefc teztsz· tensekké -válnak. Ez inkább más ntectaúzmnsoknak tulajdonítható, mint az. MDR1 és MRP (a ntntótkog rezisztenciával kapcsolatos protein) gének és· termékeik, a P(Pgp) glikoprotem és MRP protein túlzott expressziójánsk, amelyek számára s Topoteean vagy CPT-11 nem nagyon kedvező szubszaátok |Y. Kawato és mmátatársai; .1. Phurra.. Phmmacot., 45,444-448 (1993)1.
Ténylegesen megfigyelték, hogy egyes reziszíens daganatsej-tek a topó I mutáns, alakjait tartalmazzak; ennek megfelelően a tégy 1-DNS komplex kialakulása károsodik, vagy egyes sejtek karboxilésztoráz-aktivisása hiányzik (ez az enzimaktivitás szükséges a CPT-11 átalakítására az SN-3S aktív metabyliííáj, és ennek következtében ezzel a gyógyszerhatóanyaggal szemben, reziszteusek {Rothexíberg, réwfoM, 1977).
A dagasatgyógyászatban alkalmazott hatóanyagok .körében a topoizorn.erás i enzimek gátlói iránti érdeklődés a kővetkező megfontolásokon alapszik: á) hatásosak olyas daganatok ellem amelyek természetüknél lógva rezisstensek a szokásos hatóanyagokkal szemben, beleértve a íepotzomeráz Π inhibitorokat is; b) a ropó l enzim szintjei a ciklus valamennyi fázisában megnöveltek maradnak; e) számos tanún- a «életműn magas szintiéit fejezi ki; d) nem megy végbe felismerés a multidrog rezisztencia jelenségében szereplő proteinek (a Pgp vagy MRP) által, és hiányzik a ghuation-filggő rendszerrel (gkitsticn-peroxtdáz és gíutation-^transzferáz) kapcsolatos deíoxifikálő enzimmel közvetített metaboíizmus fDJH öerrits és tnoakatársaí: BríiJ. {'.fencer., 75, 952 -902).
Ha figyelembe vesszük a topoizomeráz 1 enzim gátlóinak potenciális klinikai előnyeit mind a da•ganatefaes- aktivitás területim - amelyet tumorok széles tartományában vizsgáltak mind a csekély gyögyszerceziszitorcia-inánkció szempontjából, a jelenlegi kutatás célja olyan topó 1 gátlók kidolgozása, amelyek toxieitssa kisebb, mint a forgalomban lévő vagy klinikai vizsgálatok Suzlsában lévő gyógyszerhatóanyagok -toxieitása. A kawtoteein-anaiógok relatív hatékonyságát meghatározó tényezők közé tartoznak; a) á topoázomeráz 1 enzimre Kifejteti benső gátié hatás (aktivitás); b) a hatóanyag átlagos élettartama; e) kölcsönhatás plazmaproteluekkel; d) a keringő aktív forrna (lakion) és a nem hatásos (karboxfist) forma egymáshoz viszonyított aránya; e) a hatóanyag érzékenysége a sejtnek glikoprotem P vagy MRP által közvetített kiáramlásával kapcsolatban; 1) a topoizomeráz í-gyel létesülő kötés stabil itása (Rothenberg, főfitivrí 1997).
Az Irinotecan és más kamptotecm származékok fő káros hatásai között: gerincvelő-károsodást és gyomor-bélrendszeri toxietiúst, például 'hasmenést és hányást figyeltek meg.. A hasmenésnek a fellépése korai vstgy kései időpontban lehetséges, és ez az adagot korlátozó tényező lehet. Számos daganatellenes gyógyszerhatóanyag idéz elő hányást és kései hasmenést, tűig az infúzióval egyidősen vagy közvetlenül utána fellépő hasmenés csaknem specifikus az irinoteemtra és néhány más kamptöecin-származékra.
Toxikus hatások főként a bélcsatornában mutatkoznak.
- 4 ..
A hasmenés csökkentése céljából a CEÍ- · 1 -e-t egyes klinikát vizsgálatok sorás· loperamíddal kombinálva adagolták; ex utóbbi vegyület egy szintetikus opioid a. μ-opioid béhecqnorok agonisiája (Abigerges, 1994; Abigerges, 1995), valamint egy enkeíálmáz-gátlóval (acetorfás) vagy Oödanzettwnal kombinálva (az 5-HT3 receptorok an-agonislája), vagy diteníndramtunal kombinációban (amely a Hl-reeeptorok anlagoHísíájá) adagolták.
Jelén pillanatba® a knmptotecm-számsuzékoknak, mint daganatellenes gyógyszerhatóanyagoknak az alkalmazásával táró problémák a következőkben foglalhatók össze;
a kampiotecmnek (CPT) és számos hatásos száncnazékártak a vizoláhatósága csekély; a jelenleg alkalmazott származékok a gyomor— bélrendszerben és a csontvelő területén súlyos mellékhatásokat okoznak;
egyes- daganáttörzsek a iopoizomeráx 1 gátlókkal szentben rezisztenciát fejlesztenek kt; állandóan folyik a kutatás a jobb -terápiás index elérésére.
A WO 97/31.063 számú szabadalmi bejelentés (amelyet hivatkozásként foglalunk leííásnr-tkbajS· olyan kamptoteein-szánnazékokat közök amelyek 7-, 9- és 10-heiyzeíben szubsztítuáítak. A 7-helyzetben az alábbi szubsztitúciókat közük; -CN, -CHfCNj-R^, -CH;-C(CN)-R4, •Clfj-Cli-CX-CNl-Rí,. -C>NOH)-NH2, -CH-C(NOj)-R4, ~CH.(CN}-RS, -CB(CHjNÖ,)-R5, S-tetozolík 2-(4,S-dihidreoxszolil), 1.2,4-oxaúiazolldiu-3-il-S-on, almi R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó·, t-6 szénatomos aikilesopCírt, nihil- vagy karboxialkoxicscport, Ezek közöl a lehetséges vegyöletek közöl a W-O97/31093 csupán azoa-vegyűle-teket ismerteti, amelyek 7-helyzeíbeu a -Cbi vagy -CH--C(CM)2 csoportot tartalmaznak, és 9- és: 10-hslyxetben .szabszí-ituálatl-anok.
Ezen vegyöletek közöl a legkedvezőbbnek bizonyult a 7-nitril <&t - -CN), amelyet a kővetkezőkben CET 83~nak nevezünk, s amely citotoxikus hatást fejt ki nem-kissejtes tüdökareínóma ellett (non-S-CLC, H-46Ö). Ez a daganatíőrzs természetéből eredően rezísztens a citotoxíkns- terápiával szemben, és a. célenxim túlzott expressziem dacára csak mérsékelten válaszol topoizomemz 1 gátlókra.. A CET 83 aktívabb, mint a Topoteoaii - amelyet összehasonlító vsgyülehiek tekmtMc - és egészében véve inkább kedvezőbb fetrmakoiögíai profilt biztosít ~ még toterabilítás szempontjából is -, mint jobb terápiás indexet.
A CET 83 vegyületet olyan szintetikus úton állítjuk ele, amely 7-(hidrosiraetd>kamptotecin oxidációjával indul karaptó.tecin-7-aidebiddé, utána az aldehidet oximmá, végül nitrillé alakújuk,
A kiindulást vegyületet és a kőztitermékeket Sswada és munkatársai ismertetik [Cfes. P^ens.
39, 2574 (1991)1. Ez a közlemény hivatkozik, egy 1981-es elsőbbséggel rendelkező szabadalomcsaládra, ilyen például az 1982-ben publikált EP ö 056 Ő92 számú európai szabadalmi bejelentés,, amelyet hivatkozásként foglalunk leírásunkba. Ezekben a közleményekben többek között ismertetik a kampteieein-r-aldebídet és annak oxlrnjút. E származékok hasznosságát az szabja meg, hogy csekély toxieiiású, daganatellenes aktivitással rendelkező vegyületeket bocsát rendelkezésre, amelyek kiindulópontja & 7-(hldroximetíi)kar?5ptoíecm, A Cérna. Ahs7h, 39, 2574 (1991) közlemény ben a szerzők kimutatják, hogy a kampíoteem vegyöletcsoportjában a 7-alkil- és T-adloximetil-szármszekok a legaktívabb vegyöletek az egerek 1,12lö leukémiájával szemben, ami a fentebb említett szabadalmi bejelentésben nem volt előre látható; míg kisebb aktivitást figyeltek meg - minden esetben a karaptotecinre vo-utikoztatva -olyan vegyő letek esetében, amelyek a 7-bely^tben erősen poláris jellegű szufeszíitoensekst, például hídrazoiiokar és oxim ((C:H(“NOH}] szobsztimenst hordottak,
A következőkben a találmánys röviden ismertetjük..
Meglepő mődon azt találtuk, hogy .olyan· ksmpíoteeln-számmzékok. amelyek 7-beiyzefben O-szubsztituáh álkiloxímc-soporteí lartateaznak. erősebb daganatellenes aktivitással rendelkeznek, mint az összehasonlításra alkalmazott Topotecan. Még meglepőbb módon megfigyeltük, hogy olyan: kstmptöiecinek, amelyek 7-heiyzethcn enamalcsoportéi tartalísaznak, színién daganatellenes aktivitási mutatnak. Ezeknek -a vegyüteteknek a terápiás indexe kedvezőbb.
A fentiek alapján a találmány tárgyát képezik az (1) általános képlein vegyülétek, ahol az <1 )· általános képletben
R? jelentése -C(R5}~N-O,'r,)R« képlett! csoport, -amelyben
R< jelentése 1-8 szénatom©*, egyenes vagy elágazó Isneö alkilcsopört; vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkemiesoport; 3-10 szénatomos eikloalkilesöport; (3-IÖ szénatomos cíkioalkií)-(i~8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilj-essport; vagy 6-14 szénatomos .árucsoport; (6-14 széoaíoraos arll)-(í-S szénatom©.* egyenes vagy elágazó láncú alktl)-cssport; vagy beteroeiklösos csoport; vagy heterociklo-(i -8 .szénatosnos, egyenes vagy elágazó slklij-csoport: - ahol a heterociklusos. csoport legalább egy heieroatomként nitrogénatomot -· amely adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsopcrttal szupsztimák - és/vagy oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz; és ahol az alkil-, alkeníl-. cikloalkll-, cíkfoalkiíalkíi-, arai-, arüalkik heterociklusos vagy heterocSdoalkilcsopostok adott esetben egy vagy több szabszthuensként hstogánatomot, hidrox 11-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szósatomos aikox*-, fedi-, ciano-, nítrocsoportoi, valamint általános képlefő csoportot - amelyben Rfl és R? azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, I -8 szénatömos egyenes vagy elágazó láncú alkíicsoport - továbbá -COOíí csoportot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható- észterét tartalmazza, vagy -CONRjiRa csoportot tartalmaz, amelyben RK és R.> azonosak vagy különbözők, és jelentésük, hidrogénatom. 1 -8 szénatomos egyenes vsgy elágazó láncú alkslcsoport vagy feitiksoport.; vagy jelentése ő-10 szésaíomos aroílesoport, vagy 6-10 széiuttomos anlszulibniicsoport, amely adott esetben egy vagy több sznbszthosostöd halogénatomoí, hidroxilesöpörtök 1-S szénatomos, egyenes vagy elágazó aíkiiesoportot, 1-8 szénaRitKOS, egyenes vagy elágazó alkoxlcsoportot, feníl-, ciano-, nitroesoportot vagy NR^Rn általános képletü csoportot tartalmaz, amelyben Rj-e és R:U azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénem, 1-8 széaatomos egyenes vagy elágazó aJkilcsoport; vagy
Rí jelentése -tCHsV'N'Rn-CCHj.VNRjs^CHj^-N^ képletü pollandnoalkilcsoport, amelyben m, p értéke 2-től 6-ig terjedd egész szám, és q értéke ö-é egész szám, beleértve a- szélső értékeket is; és R)2, valamint Ríj jelentése Ί-8 széaatomos,. egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; vagy
R< jelentése 6-D-galakioxi!- és 6-D-glükozilcsoport közül választott glikozilcsoport;
n értéke 1;
R< jelentése hidrogénatom; 1-S szénatemns egyenes vagy elágazó láncú alkilesoport; 1-8 szénatomé», egyenes vagy elágazó lánca alkenilcsoport, 3-1.0 szénatonxos clktoíkílcsoport, {'3-10· szénatomos cíkksalkiij-i 1 -8 sz&tateanos egyenes vagy elágazó alkilj-csoporí;: 6-14 szénatonaos ardcsopoó, (ó-'14 szénaíotnos: ard}-{1-8 szénatosnos egyenes vagy elágazó alkdj-csoport;
Rj és Rj jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, hídroxilcsoporf, valamint 1-8 szésatotnos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport; valamim
N;-oxidjaik, egyedi izomeríeik, különösen a -CÍRjj^N-Q^Rs csoport szín és and izomerei, azok lehetséges «aarúioxnerjei, díasztereoizctmerjéi. és relatív keverékeik, mindezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány továbbá a festi (1) általános képlett! vegyületek alkalmazására is vonatkozik hatóanyagokként gyógyszerekben, különösen a daganatok kezelésére alkalmazható gyógyszerekként.
A íaláteány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyászati késztünények, .amelyek hatóanyagokként az (1) általános képletö vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható vivőanysgokkal és segédanyagokkal együtt tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (1) általános képlett! vegyületek előállítási eljárását, és az ezekkel kapcsolatos, knlcsszerepü közti-termékek előállítására alkalmazott eljárások is.
A következőkben részletesen Ismertetjük a találmányt.
A. találmány leírásában az alábbi definíciókat alkalmazzuk.
Az 1-8 szénatomos egyenes vágy elágazó alkiiesoport például nsetil-, ebi-, propil-, háti!-, pestílvagy ökáfesoport, vagy ezek lehetséges izomerjel, például izopropih, izobatíl- vagy iem-bnöilcsoport lehetnek.
Az 1 -8' szénstomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport példás! .tneülén-, etikáén-, viail-, állii--, propargi!-, bubién-, pestilénesoporí lehet, amelyekben a szén-szén keüőskötés - adott -esetben további szén-szén telhetlenségek jelenlétében - az alkilláne különböző helyzeteiben lehet, s amelyek a megengedett izoméria határain beiül elágazók is lehetnek.
A 3-10' szénatomos cikioalkilcsopor; példán! cifclópropil-, eifcfobutil·,. cifclopentíl-, ciklofeexil-, ciklookói- vagy poi'icífchjsas-csoport, így példád adamanülcsoport lehet.
A <3-1® szénatomot; clkloalkilj-íi-8 szénatoxnos,. egyenes vagy elágazó láncú aikti}-esoport.például ciklopropikneti'l-, 2-cildopropiíeíil-, l-ciklcpropilsisi-, 3-eiklopropdpropil-, 2-cífclopropllpropil-, 1-eiklopropilpropil-, ciklobatilmeti1-, 2-ciklobtrtileíil-, 1 -cildóbutílehí-, 3-clklohutiipropii-, 2-cifclohudlpropü- 1-ciklobutiipíOpib, cifciohexihneiil-, 2-cifclóhexiletílr, 1 -ciklöhexlletil-, 3-eiklohexiipropií-, 2-cifcíöhexiipropü-, 1-cifciolssxíipropil-, 5-elklohexilpestil-, 3~cikiobexiipemil-·, 3-nsetíl-2-e'iklohexilhsíik 1-sdsmantUeíik 2-admaaadléüi- vagy adammtartiksopon leket,
A (6-14 szénatomos arílj- vagy (6-14 szénatomos arii)-(i-8 széstalomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilj-esoport például térül-, 1- vagy 2-nafixl-, amrii-, bemül·, 2-fendet il·, 1 -femletil·, 3-feniípropil2~antri3propil-, 1 -atmáferopil-, nafii&netü-, 2-naftiletil-, 1 -nafifietíl-. ó-naffilprcpil-, z-riaíblpropd-, 1-mdtilpropil-,: cíklohexílmetlls 5-fentlpeníil-, 3-fenilpentll- vagy 2-íead-3-nwtiibutii-csoport lehet.
A heterociklusos vagy a heterociklo-(l-8 szénsafotms, egyenes vagy elágazó· láncú alkUT-csoport például íienil-, Ιόχϊοϋηίΐ·-, psrldlrtü-, N-;»ett!-pipe;4diriii-, S-íetrazolík, 2-{4,5-dihtdrooxazol!l)-, 1,2,4-oxadlaztílidfo-3-il-5-oí·-, puriubázis-, pírimidmbázis- (példád uracil->csopor5. lehet amelyet adott esetben a fentebb megadott, álíalásos definíciók szerint .szubsztttuálva lehelnek.
ó-IO szénatomos a-roiicsoport például a benzol!- vagy nafioilosoport.
Az adott esetben aikilcsoporttal szúbsztituált ó-lö szénatomos ariisznlfonilesoport például a tozílés beszofezölíonilcseport.
A hafogénatomoxt Snor-, klór-, brósn--vagyjődafomot értünk.
Saubsztitisált csoport például a penbtiluoderóK 4-fesilbenzi!-, 2,4-diílaorbet3£íl~, d-amsoobotil--, ő-hiátoxibatil-, thmetil-aminoetil··, p-nimobenzoil- és p-cimmbeszoiicsopcrt.
Pokamino&lkslcsopcrt -(C4-l2}R;-Nhí;;-{CH;i}í;--NRíí-iCH:Í}tj-NHj képlett! csoport, amelyben ín, p értéke 2, 3,4, 5 vagy 6; és q érteiké ö, 1, 2, 3,4, 5 vagy 6; és R->, valamim R^ jelentése 1-8 széttatomes, -egyenes- vagy elágazó láncú alkilesoport; erre példa az N-(4-amswbatíl}-2-anÜ3metí.l-, N-O-amrnopropíl)-4-anuttcbatíl-, N-^'-(J-amrnoprop!l)-N'-(4-m:mn0bntil)j-3-aínínopropil-csoport,
A gyógyászati szempontból elfogadható sók például - házisos jellegű nitrogénatomek jelenléte esetés - olyan sók, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képezhetők; amilyen például a sósav, kénsav, ccetsav; vagy savas jelegű csoport esetén, (amilyen példán! a karboxiksoport) gyógyásza·! szempontból elfogadható bázisokkal képezhetők, és ezek a bázisok mind szervesek, mind szervetlenek lehetnek, ilyenek például az -alkálifém-, vagy -alkáliíöldlém-ludroxitiok, ammóninm-lndroxid, valamint amsaok, a heterocikfesos aminokat is beleértve.
Előnyős (1) általános képletú vegyülitek, amelyek molekulájában R». jekmtése különösen 1-8 szénaíemos, egyenes vagy elágazó láncú alkiíesoport, vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkemfesoport; vagy 3-10 szénatomos cikfoalkilesoport; vagy (3-10 szénatomos c!k!oaik!l)-(!-8 szénatomos·, egyenes vagy elágazó láncú alkUj-csoport; vagy ó-14 szénatomos nrilcsoport; vagy (6-14 szénatomos arilMl-h szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkílj-csoport;. vagy hcíeroclkhisos vagy heiercsciklo-C'l-8 szénatomos, -egyenes vagy elágazó láncú alkiij-csoport; aha! a heterociklusos -csoport legalább egy hetetmíomkónt adott esetten 1 -8 szénatomos. alfólcsopörttsl szuhsztituák mtiogénatomot és/vagy -oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz; ahol az alki!-, aikenil-, cíkloalkil-, arii-, arilaikd-, heterociklusos vagy heterocikiotiSal-csoportok adott esetben egy vagy több szubsztitoexsskéttí halogénatomot, ludroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-3'.szénatomos síkos!-, fenll-, ciano-t, mtro-,. -N’R:R- csoportot tartalmazhatnak, ahol R§ és R- azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alköcsoport; vagy -CÖOH csoportúi vagy annak gyógyászati szénásomból elfogadható valamilyen észterét is taríaltttazhaíják, vagy CÖNRsRv képlett! csoportot is fertaimaateíaak, ahol Rs ás R<; azonosak vagy kúhfobözők, és jelentésük hidrogénatom, 1 -8 szénatomos, egyenes vagy elágazó- láncú alkilcseport; s fentebb példaként megadott csoportok definíciói szerint.
A különösen -előnyős vegyöletek első «sportjába tartoznak:
- 7-metoxtímmomettlkmn<3totecm (CT 179);
- 7-etöxiítninom-etí ikatnptotec-in;
- 7-1 zopropo x t í mi ttot rajt 11 kamptotec in;
7~i 2-metHbutoxs )i m inome«1 karoptotec í o;
?-í-butoxüroinofnetí!kampt<x§c}ö (CPT Í84);
7~(4-feldrox 1 buíoxí ,)iro Inomeíökamptotecin;
• 7~ö1fenHmetoxjímín<weíUkajsfXoi.ec.í» (CPT 192);
V-karboxímetoxjimiísomeüíkamptotecio (CPT 183);
- 7-(2-arofno)etöx:iÍ!r!Ínos3íet!Íkan?:ptoiec!n (CPT 188);
T^-HN-dimstUamínojetoxümf.nö.metHk^n^oteein (CPT 197);
7“SlüloxürR:ino«ieífíkamptot«cm(CPT 195);
• 7 -c i kloíbexi tox i ítn áxwneti lkam píoleci a;
7-c!kíohexiJtnetoxKmtnometj.lkamptotecín;
7-cíklookinoxí lm inometílkamptoíecin;
• 7-cik3ookfi.teeíoxilminometi!kafn.píotec-m;
- 7-benzikwiminometlíkamptotecin (CPT 172);
7-((l-benzi:k>s.{ítníoo)-2-feníle1íl]:kamptotecm;
7-(kbsfmíoxiimtao)etj.lkaínptoteem (CPT 186);
7“(1*t-butox'íim.ino)etiffcan5:pioiec?n;
• T-p-nitrobenziloxítfaínometnkaBiptotecífli (CPT 177);
?-p-m«tííbenzUoxitmi'Rometiíkmptotecin (CPT 178);
• 7-pentafl.«orbenailo.x innMiOfnetiJkamptotecin (CPT 182);
• T-p-fenllbeazlloxiim is^ametilkanipíotecífi (CPT 187);
7-(2-(2,4-dsnuorfe!fil()etoxl]línlao!'í5:eíírkamptoí.ecirí;
?~C4-t-butilfeenznox'o«»inometiíkamptotec3«;
• 7-(l-adaraaHíUox()ímÍHömeta}ösraptotecÍR;
• 7-(Τκ£(Ηΐη»»ί{5{η&1οχ})1ηϊίϊίθΗ}δί!^3ϊπρί:οί«ΰ3η;
- (2 naf'tiloxl) int inamét i lkam ptotec I n;
- 7-(9-aíttri hnetox i)i minomexí·lkamptoteein;
• 7 -(ő~ arae sl)m eto-χί íbgí aoíneti lkam ptotsc i«;
?-(4.-pm<íjl)metoxiraÍRometÍ)fca?-nptotecm: (CPT 189);
- 7<2-tÍea)í)metoxíimi»am«íi!kamfXotecín;
7-[(N-metíl>-4-p-lperídmnjmetox{fötmotnetíl.ka3«|}toteem(C.PT 19Ö);
7-('benzoiJöximi nemetiOkampíoteesn (C FT 191)
- 7-[.(l-.bidFpxrh«íáo>2-feö-itetÍ1)kampEotecío (CPT 185).
k kSiöaősen előnyös vegyöletek második csqxtrijátas tartozik:
?-{N~(4~asBÍnybutil)-2~amneeioxi]imsnömedlkampteíecin;
• 7-[N-(N-(3-íín?irsOl-pr«p5Í)-4-aí5-í!S5o-i”bad)l-3-aminopropoxi]!íTiínömetiikasT!plotecín • ?-(6-D-gaÍaktozi.loxi)'im.Ínomet{lkamptoteem;
7-(6'-D-gfökö?Jloxi)ímmo«!ietiika?nptotecln (CPT 216T
A találmány első megvalósítási módja szerint olyan íl) általános képiéit! vegyötéteket állítunk elő, ahol a értéke í, ez a knínpiotecso.-7-oxim; és R,t jelentése a fentiek szerint meghatározott alkii- vagy arilalkílcsoport.
Ezek közül kiemelkedően előnyös vegyülitek:
a C2) képleté 7-('terc~batoxi)ímÜK!!»tilka3Enptotecm (CPT 184), valamint: a (3) képiéül 7-(Ijeitéiiosijisrimomettltea^totecm (CPT 172).
Az (1) általános képleté vegye letek kőlőnbőző eljárásök állati állíthatók elő egyrészt az. 84 esőport tensészetétől fóggően, másrészt aszerint, hogy a 7-imtnometilcsoport mtrogénstemjához kapcsolódik-e oxigénatom.
Olyan (I) általános képleté vegyületéket, ahol n értéke 1. és R4 jelentése .a fenti defíníeió szerinti - az arod- és ariteilfonikaoporí kivételével - kamptotécin^a-ldehídböi (í la) képlete vegyidet, -ahol Rs jelentése hidrogénatom] vagy 7-keto-kamptoteeinből |(la) általános képleté vegyölet, ahol Rj jelentése a hidtogénatomt.öl eltérői állíthatók elő, ahol az. (la) általános képletben
Rí jelentése -Cí Rs>~0, és R$· jelentése ugyanaz, mint az (í) általános képiéiben;
R.2 és Rj jelentése ugyanaz, mini. az. (I) általános képletben.
Az (la) képleté vegyülétet a (Ha) R.4Ö-NH2 képiéül vegyöletteí reagáltatjuk, ahol fos jelentése a fenti, s így olyan (1) általános képleté vegyiifeteker kapunk, amelyekben R t jelentése -CCRsk-N-CJiE keleté csoport, és R.í jelentése ugyanaz, mint az (í) általános képletben, az eroil- és arílszuifoniiesoport kivételével. E reakció- a szokásos módszerek alkalmazásával végezhető, amelyek a szakterületen jártas személy számára jól ismertek, mivel ez a reakció- közönséges oximképző átalakítás. .A kamptotecm-7-aidehid, vagy 7-ketékamptotectn és hidroxilamin mólarány előnyösen 1:3 és 3: 1 között van. A szükséges hiároxilamin sói is alkalmazhatók. A. reakciót valamilyen bázis, példád szervetlen bázis - Így kálitun-karbonát - vagy valamilyen szerves bázis, például trietil-amin vagy díazabícikloaonén jelenlétében h-ahjak végre;, ehhez poláris oldószereket, előnyösen metanolt vagy etsno-ít használunk. A reakciót szóhahőmérsékíet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékfeíen, adott esetben dehidratélószerek, például nátrium- vagy magnézium-szulfát. vagy moíeknlaszím jelenlétében végezzük. Kiváöí -esetben a reakció kivitelezéséhez katélízátet, például Levris-savaí használhatunk.
Egy más módos a fenti vegyaietek a kamptotéeín-7-aldehid oximjábál. [amely S&wada és munkatársai szerint áHíthatő- elő; Oem.. Esőm. Sínt, 39, 2574 < 199t)J, vagy egy 7-ketovegyöíet oxsnjáből is elöálííthatók ágy, hogy azt S4-X. Ssszetéteté balogeniddeí seagátaljuk, ahol X jelentése előnyösen jódatom; e reakciót poláris oldószerben, például téírsfedroforátsban vagy alkoholokban, valamilyen bázis, igy például náírium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében végezhetjük.
Olyan (l) általános képleté vegyliístek, ahol n értéke í, és R, jelentése a-roil- vagy arilszulfosiicsopcrt - az -(1)- általános képlettel kapcsolatban meghatározottak szerint - úgy állíthatók elő, hogy kampt0tecw7-ö.x»nbeí indulunk ki (amelynek előállítását az előző részben leírtuk), amelyet R<~ -CÖG1 összetétele savkloríöökkal resgáltatank poláris oldószerekben, valamilyen bázis, előnyösen piridtn jelenlétében, vagy közvetlenül piridin mist oldószer alkalmazásával Cho és immkatásvai (/, &rg, Ctie??í., Ö2, 223Ő (1997)] szerint
Λ kampfotec®>7-aldehidet és a kamptotecia-7-oximot az. EP -0056692 számé: európai szabadalmi bejelentésben, valanrtm Sssvada és munkatársai említett közleményében [cfe?s. Pftarm. Sa/Í. 39, 2574 (1991}} ismertették.
Az (Ϊ) általános képlett! vegyüietek Upoxtájai a hetmoaromás nitrogén-oxidációjának jól ismert eljárásai útján állíthatók elő, előnyösen ecetsav vagy tríilaor-ecetsav és hidtogéu-peroxíd együttesé vet, vagy szerves peroxísavak · alkalmazásával [A. Albint és 5. Pietra: Heíetocyclte N-oxides, CRC (1991}},
Atní a külotítele (R) képiéin reagensekben jelen lévő iC különböző jelentéseit illett, az ezeknek megfelelő reagensek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy az irodalomtól jól ismeri'módszerek útján előállíthatok, amelyeket a szakterületen jártas személy felhasználhat, és saját, a tárgyba® -szerzett ismereteivel kiegészíthet
A gyógyászati szempontból elfogadható sók az irodalomban isiálbató, szokásos módszer ékkel e-lőáílíthatók, és exért további részletezést nem igényelnek.
A találtnánybati bemutatott vegyítetek sejtburjánzás elleni (aniiproliferativi aktivitást mulatnak, ennek alapján hasznos terápiás hatékonysággal rendelkeznek, és fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján gyógyászad készítmények kialakítására célszerűen felhasználhatók,
A gyógyászati késztaények legalább egy (I) általános képlett! vegytílete? tartalmaznak olyan mennyiségben-, ajnely szi-gnidkáas terápiás hatást, különösen daganatellenes hatást fejt kit A találmány szerinti készítmények megszokott jellegűek, és a gyógyszeriparban általánosan alkalmazod módszerekkel áilitbatök elő, A kíván? adagolási útnak megfelelően ezek a készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, amelyek -az orális, parenterális vagy intravénás úton végzett adagolásra alkalmazhatók. A találmány szerinti készítmények a hatóanyagokkal együtt legalább egy, gyógyászati. szempontból elfogadható vlvőanyagot vagy segédanyagot tartalmaznak. A készítmények kialakításában különböző forowlázó segédanyagok -(adjuvánsok). például szoíubdizálő-, diszpergálő-, .szuszpeadálö- és enuiJgeálószerek. különösen hasznosak lehetnek.
Az (í) általános képlett! vegyültek más hatóanyagokkal kombináltan is alkalmazhatók; példán! más, daganatellenes gyógysz-efoatóasyagákkai. A kombinációs hatóanyagok lehetnek kölöa-külöu gyógysze-rfomsábaa, vagy rögzített. dózist tartalmazó egyetlen gyógysz-erfenaáfaan.
A találmány szerinti vegyüietek felhasználhatók daganatéi lenes aktivitással rendelkező gyógyszerekként, például t-ödődaganatok. Így a nem-kissejtes: tb-dödaganat, vastagtól-végbéldaganalok, prosztataés giíora&k kezelésére.
A találmány szerinti vegyüietek eitotoxi&us aktivitását emberi daganatsebek sejtrendszereiben vizsgáltuk. A citotoxikus hatékonyság kiértékelésére az antíprolífetmív aktivitás tesztjét alkalmaztuk.
Az alkalmazott sejrtőrzs nem-kissejtes tsdökarcinóma, amely az. MCI H466 jelű,, nem.-kissejtes szövettípushoz tartozik .A f-ít-bufoxiűnmometílj-kamptotecmt (CPT 184) és 7-{bmzili>ximm(uaeíii)-kamptoíec'int (CPT 172} mint előnyös vegyhletsket a Töpotecan ÍTPT) vegyülettel önszehasonli-lvu vizsgáltuk, mivel ezt a referens vegyűletet a szakterületen jártas személyek standardnak elfogadták; továbbá 7-(hfdroxíimÍHometíí>kamptotecitmel (CPT ISQ összehasonlítva. vizsgáltuk, amelyet Sawda és munkatársai közöltek · 31 [Órám. /%»m $«//.., 39(101, 2574-2S-SÖ (3993 ij. Az utóbbi vegyalet a találmány szeri-tó (I) általános képletó vegyöleíek legközelebbi szerkezeti m-aiógla.
j'n vivő körülrnények kősóit végzett vizsgálatok számára a szokíbilizálást (oldást) 10% DMSO-t tartalmazó, kétszer desztillált vízben végeztük, mivel a konyhasóoldaíban. való oldás nem volt lehetséges. Az orális úton végzett adagolást 10 tnl/kg térfogaiban valósítottuk meg.
A daganatellenes- aktivitás vizsgálata
Ezeklrez a vizsgálatokhoz t&saszhiányos nufon Swiss egereket alkahrtaAnnk (Charles Rives, Cakó, Olaszország), 10-12 iteles életkorral. Az állatokat lamináris árarolású helyiségekben 'tartoltuk, az Egyesült· Királyság Rákkutatást Koordinációs Bizottságának az irányelvei szerint. A kísérleti protokollokat az „.iaslitóte Nazloaale per lo Stúdió e Cura dei Tumort ÁEaiklsérieti Etikai Bizottsága elfogadta.
2x2x2: rom méretű dagaaatirasmmtuuipkat vertünk olyan egerekből, amelyeket szabkutáu álon 10® NCI Bdéd/egér metatytségbeu beokotíank, és a daganatfragiríenátmoRai 5 egérből álló csoportokban szubkután ötoa bilaterálisán beültettük.
Az állatokat a vegvületekkel akkor kezdtük kezelni:, amikor a daganat tapinthatóvá kezdett válni. A kezelést az alábbi séma szerint végeztük (po jelentése: orálisan):
- CET I72 (8 mg/kg, po) q4dx4
- CET172 (· 6 rog/kg, po) q4dx4
- CET 172 (24 m-g/kg, po) q4<lx4
- CET 172 (2 rog/kg, po) odxőx 1 öw
- CET 181(15 rog/kg, po) q4dx4
- CETI 81 (25 mg/kg, po) q4dx4
- CBT 184 (2 trtg/kg, po) q4dx4
- CET I 84 (5 rog/kg, po) q 1 ödxő
- Topotsktót (15 rog/kg, po) q4dx4
- Topotokén (10 rog/kg, po) q:4dx4.
Hetenként kétszer Vetni-er mérőkörzővel mértük a daganatok szélességét, minimális átmérőjét (I), hosszát és legnagyobb- átmérőjét (L). Az adatokat rom-ben jegyeztük, A -daganat térfogatát (mm’-tet) az l': x 172' képlettel számítottuk, Egv vegyüiet (molekula) hatékonyságát a kezelt csoport TV1 százalékos értékének a kontrollcsoporttal való összehasonlítása alapján értékeltük ki, a következő képlet szerint: TV1% -- 10d-(T/C x 100),.ahol T a kezeit csoport dagamrtériogatának átlagértéke, és C a kontrollcsoport dagartattérfogaiáíiák az átlagértéke. Egy vegyuleiet akkor tekintettünk hatásosnak, ha. a TV1% ériéke legalább 50-nek adódott
Kísérleti eredrrsécyesaket az alábbi 1. táblázat tartalmazza.
k táblázat
Kamptoteehs-anaíógökdagansttellenes aktivitása az NCí H460 Íadofoíreinöma kezelésében
Vegyidet Adag Kezelési rend Hatékonyság Texieitás
(mg/kg, po.) avj%) Legalitás Tesrtö- megveszteság
CFT172 8 q4dx4 77
16 q4dx4 kk
24 .qd4dx4 97 0/4 6
7' qáxSxlöw 90 OG 0
CPTISI 3 5 q4d.\4 40 0/4 0
\ qd4dx4 70 Óéi 0
CPT 184 2 q4dx4 100 0/5 0
5 olödxő 99 0/4 9
ITT '15 q4dx4 94 0/4 0
15 q4dx4 89 0/5 10
10 q4dz4 64 0/5 0
A. TVI%-ot az utolsó kezelés után 5-10 nappal értékeltig ki.
A CPT 172 vogyhlet különböző dózisokban, és különböző kezelési rendek szerint daganatellenes aktivitási nsitatott; a CPT 184 kis adagokban és különböző kezelési rendek szerint adagol va is Igen aktív vegyidéinek.bizonyait; ennek megfelelően mindkét vegyidéi különösen ígéretes moleksia a klinikai alkalmazás szempontjából
Ezeknek a molekuláknak:további előnyei, hogy hatásos adagjaiknak az intervalluma széles, ami a terápiás Index növekedésére és a terápiás alkalmazásban erélyesebb kezelés lehetőségére tkal, különösen akkor, ha hosszabb időts át tartó adagolás előre látható; ez mmdenekfelett érvényes az injekciós készítményekre,. ahol -szélesen variálható kezelési rendek és dózisok alkalmazhatók, ilyen alkalmazások szempontjából csökkent toxicitása alapján a CET 172 kedvezőbbnek látszik.
A szokásos kamptoteeinsk lényeges hátránya, hogy a teaser komplexben (hatóanyag-DNS-eszim) kötésük reverzibilis. Bz a reverzibilitás (megíórdithatóság) éristi a gyógyszerhmóasyag hatékonyságát, •naível nem teszi lehetővé az egyszáló DNS-hasadás trasszíonnáelóját a kétszáló DNS-basadásba a DNS szintézise során.
A 2. táblázat szemlélteti a· DNS-hasadás fennállását i« vin-o hasadási helyek kiválasztott szánjában. A hatóanyagnak a jelzett DNS-i és tisztítod enzimet tartalmazó reakelőelegyben végzett 20 perces iokubálása után 0,6 moláris ndtritep-kloriá-olskiíot adtunk hozzá, hogy a temer komplex áisszocióját elősogilsük. A táblázatban az eredményeket a DNS-hasadás megmaradásának a százalékos értékeként adjuk meg az adott iteiyeken, körülbelül 10 pere utóit; ez azt mutatja, hogy a hasadások esaktrem tökéletesen reverzibilisek a kamptoieeín és Topoteean esetében, és jelentős a hasadás fennmaradása a CFT 172 és CPT 184 esetében.
2, táblázat
Kampíoteehsekkel stimulált és topatzomeráz i-vd közvetített 8NS-taad£s folytonossága kiválasztott helyeken
Hatóanyag (1.9 író.) Fennmaradás (%)
Kamptoteci-n 16
Topoíecaa 16
CPI 18-í 28
CPT 184 72
CPT 172 80
A találmány szerinti vegyültek által biztosiíott előny nyilvánvaló, mivel a terner komplex reverzifcüitási hálását a technika jelenlegi állása szerint felübn&lják.
A találmányt az alábbi példákban részletesebben szemléltetjük.
T-Benzifoxününenredlknmpteneetn (CPT 172}
50ö ing (1,33 orstel) 7-formilkampíoíecüú 100-sál etanolban didottünk, 15 mi piriolnt és 638 mg (4 ηκηο-1) O-benzrfoidroxílantírí-índrofeloridot adtunk hozzá, és a reakciódegyet 5 óráit át visszaíblyatö hűtő alatt forraltuk. Ezt kővetően az oldószer· vákuumban fepároitufc, és az így kapod maradékot sziilkagétei; gyors i'Oash) osziopkromaiográílás eljárással tísztítoifufc, Eluátószerként hexán és etil-acetát 4:6 arányú «légyét alkalmaztuk, s így 65 % hozammal kaptok a -kívánt terméket, op..: 2ÖÖ-2Ö5 °C (bomlik).
Az Így nyeri: termék körülbelül 8:2 síányban tartalmazza a szm és and izotnerí (A izomer: R;- 0,32; B izomer R?0,19) (sziljkagélert, Merek 6(1 kA-g eluáiószer hexán és eíd-aceiát 3:7 arányú elegye).
HPLC-vtegálatok: az elemzéseket kvatenser pu-rsnával (HP .1050) Rheodyne injektorrsl (200 μΐ-es burok) és diódás detektorral (Hp 1056} felszerelt eszközben, HPLC-Chora Stábon program irányításával végeztük, A színképeket 2Ö0-6ÖÖ n tsr!<s;rsáítyb;n-t vettük fél, és a kromaiogrsmnrokat 360 és 400 im hullámhosszon regisztráltuk.
.Az elemzéseket knrtstöt; fázísó C1.8 oszlopon végeztük (Rsinia.ClS;. 2.5 x.Ö,4 ont, Varian) RE 18 elökolonna alkalmazásával. Az analízist lineáris elöciós- gradienssel hajtottuk végre, kiindulva aeetoíuinkvlz 30:70 arányiéi 100 % aeelonitrilig 20 perc alatt. 1 tnbperc áramlási sebességgel, A B izomer retenetós ideje 52,51 pere, az A izomeré. 14,48 pere,
Ή-MMR (300 MHz, DMSO-á^) S: 0,88 (t, B3-18A-Í-H3-18B), 1,87 (m, K2-19A-Í-.H2-I0B), 5,18 (s, H2-5B), 5,21 is, 212-FhB), 5,30 (H2-PbA). 5,4-0 (s, H2-5A), 5,45 (s, 1-12-17A4-H2-17S3),
6,53 (s, OHA+OHBX 7,3-7,6 (m, ArA+ AriHH-14A+H-14B), 7,75 (m, Η-ΠΑ+Η-Ηδ), 7y85-7,95 (m, HÍGA-HÍ-IOS), 7,98 (ád. H-I2B), 8,18-8,27 (m, H-12A-Í-H9-B), 8,45 (s, CH-NB), 8,59 (dd, H-9A), 9,38 (s, CRAN' A).
Tömeg m/z4.81 (Μ* 100} 374 (30)330(70)300(30)273(20)243(20)9I (34).
2. példa
7~(t-Butoxl)jmi8<m{etilkaínpt«teria(€PT 184)
400 mg (1,06 turnéi) T-fomtilkaraptoieein és 80 ml etanel oldatához 12 ml pirídiát és 400 mg (3,18 mmol) O~(t-btó!'líhjdraxihir:!i«-hidrokiorjdoí .adtunk, és a t^akekieiegyet. 4 órán ás. vísszafolyaté hűtő alatt foraMtk. Utána az oldószert vákuumban lepároltuk, és az. így kapott maradékot szífíkagélén gyorskromatogt-áfiás eljárással tisztítottuk. Biuáiöszerként hexán és etil-aeetát 4:6 arányú elegyét alkalmaztuk. így 322 mg (0,72 mmoi) sárga, szilárd terméket kaptunk. A hozam 68 %, op.: 250·“€ (bordássál).
Az így kapod termék a szia és and izomer körülbelül 8:2 arányú keveréke (A izomer. R? 0,51: B izomer Rf: 0,24; szilikagéf Merck 40 F^:: eluáiószer hexán és etif-aeetát 3:7 arányú elegye).
HPLC vizsgálat: az elemzéseket kvaieraer pumpával (HP 1050), Rheoáyne injektorral: (26 pl bárok) és díödás detektorai (HP 105-0) létetek berendezés alkalmazásával HPLC Chem Statíoa program szerint: végeztük. A színképeket 200 és 600 mn közötti tartományban vettük fel, és a kromaíogtanmsokst 360 és 400 .a® tartományban regisztráltok.
Vizsgálatainkhoz fordított fázisú Cl 8 oszlopot (Raiatn €18; 25 x 0,4 cm. Varian): alkalmaztunk 8.P 18 elökolounával.. Az elemzést lineáris elfedés .gradienssel kiviteleztük, kiindulva acetonitrikviz 30:70 arányból 100 % .aeetonirritig 20 pere almi, 1 nü/pero áramlási sebességgel. A B izomer reteaeíós ideje· 12,92 pete·, az A Izomer reteaciós ideje 14,61 pere.
’H-NMR (3Ö0 .MHz, DMSÖ-d*} S: 0,88 (t, H3-18A4H3-18B), 1,3-0 (s, t-but,B), 1.47 (s, t-but,A) 1,87 (m, Η2-19Α+-Η2-19H) 5,18 (s, H2-5 B), 5,37 (H2-5 A). 5,42 (s, H2-15 I7A*H2!7H), 6,54 (&, OHA+OHö), 7,35 (s, H-14A), 7,36 (s, B-148) 7,69-7,83 (m, H-tlA+H-l1B), 7,85-7,98 (m, H-iÖÁ-M-í-löS), 8,07 (dd, B-9B), 8,1 6-8.27 (m, H-9A4-H-12B> 8,40 (s, CHB), 8,62 (dd, B-I2A), 9,31 (s, CHA).
Tömeg m/a 448 iM 28} 391 (40)374(100)362(40)380(34)57(17}.
Az alábbi vegyi! leteket azonos eljárással; állítottuk elő:
7-p-NitrtíbeuzitoxümínometiikamplotoHn (CPT 177)
7-p-Metiibe8ztteiiaöaötmt5lkampt9teeín (CPT 178)
Olvadáspont: 203 ”€ (bomlással),
7-p-Metoxiítni nomedlkamp totedu (CPT 179)
Olvadáspont: 230 C (bomlással).
7-Fentantaorbenzilomítmnemetllkamptoteein (€PT 182}
Olvadáspont: 269 °€ (bomlással).
/-Karbomotoxitodnometilkamplotoejs (CFT 183)
7-p-Fenílbe»ziloxlindttometllkamptótedn (€PT 187}
Op.: 206-202'C, bomlással • 15 7~(2’A5Síís»)<íí:ox8Ísnhs«meííIkam|}í«ferí?s (C PT 18s);
Op,: 220’C, bomlással ?-(4-PírMÜ)metoxiijmnomeídkaí»ptote€5ö (CPT 189)
Op.: 22ÖC, bomlással
Tömeg; m.ó M' 482
7-|(N-Metd)-4-plperlí5)ail|metoxíiaá83om«tiM<a8optoteoís (CPT 190) Op.: 185-19CPC,. bomlással, tömeg m/z M’’5Ö2 7Eí«xlh?xmometIlkampíöt«da: T-IzopropUoxümiísomeölkamptoteeía;
7-{ 2-Metllb a töxl)imsnometiikamp toted»; 7-CikíohexlloxlmxlnotHet&am.ptot«em;
7-C5klookítloxiíjtúss}metökím5pt9Íeem;
7-(Í~Ád&sö&anksx))imhmmetólksmpmteeisí;
7-(2-Naftsioxí)5íss«8n5&íílksmpkf tede;
-(9-Aatrshi8eíoxI>ixí!Ín8ns«íil&amptoteda;
7-(2-(2,4-Dtn«orfeaíi)«töxilÍK«H»8íStílkamptotee58;
?-(4-t-B«tí.ifoeíizikíxi)8mmom«tilkamptoteeia;
V-TrlksíiimetoxiímmöOtetilkassptoíecBK (CPT 102). op.: 14ÖCC bomlással;
7-(2 -N^N-lDsxoetlksxmKoetexOimmomedlkasnptolecixí (CPT 197);
7-(N~(4~Atalsobi5S tl>2*aminoetoxi | íbübosmdHkamp to-teds ·* ?-(N-(M-p-Asateo~l-pr!3pil)-4~amínö’l-feödlh8~a»8moprópóxömmom«dlkampíoted3x;
7-{d-Urat’IÍ)metoxümhiO83et5lka8Hpíöts?c5}]i;
7-(441s!:b'<íX8b«t88Xí)íi85sjf(ijsni4llk'anip?otocm;
T-CS-TsessiOmetoxisiístmososííilkíimpíoiecks;
7-(4-Tiaz^)metoxöj0da0metílkampíeteci«;
7-(§-D-GabktozOoxi)sí8xmoí3set8lkaíKpí8teom;
7-<k-Ö~Gl8feozjil<!XÍ)5mÍ885í5«t!ikamptote£Ía;
7-i1-Baíi?ábx58ísdsto)eiilkas3tpí«teda (CPT 186);
7-(lH«BíítoxíÍrauHo)eöl|kamptotedí3.
3. példíí
7-Benzökkamplotecía (CPT 170) előállítása
200 mg (0,57 n?mo1) fcssmptotecia, 0,8 ml ecernv és 0,8 mi víz szaszpeszíójáboz 0,17 mi tömopy késsavat és 304 t«g: (2,8? mmol) henzskfehiád esepegtestöafc, A reakcxöelegyet 0 ’X-s·;; bőíöítük, és 128 mg (1,14 mrnoi) 80 %~os terc-badl-pesoxíd, -majd utána 31? mg. (1,14 aanol) FeSÖ* és 0,56 ml víz oldaIái adtak hozzá.
- 16A reakcíóolegyet másnapig kevertük, majd vizet' adtunk hozzá, és az így kivált csapadékot vákuumba» szűrtük. Az anyaíógot háromszor extraháltak diklor-mteíánaal, a szerves fázisokat egyesítettük, és vízmentes nátnum-saadfátou szárkostuk, majd szűrtük és vákuumban bcpároltuk. Az így kapott szilárd terméket egyesítettük az előzőleg levált csapadékkal A terméket sziiík&gélea gyors'kromatográfíás eljárással tisztítottak. Eioálószerkéiit dikiór-metásr és· metanol 98:2 arányé Hegyét alkalmazva 90 :®g (0,2 ómról) teméket kaptunk (a hozam 35 %).
’H-NMR <300 MHz, DMSOMz) S: 0,9 (í, 3H Η3-1Α), 1,85 (m, 2H, H2-19), S (s, 2H, H2-5), 5.4(2H, H2-5), 5,4 (s, 2» K2~;7), Ó.6ÍS, -1H OH ), 7,4 isíH, H14), 7,55-7,85 (m, 5H,HI-10,H-ll,3Ar), 7,95-8 (m, 3H-H12 2Ar), 8,3 (dd, 1H-H-9).
7-[rt-(Htdn>xsísnsno}beKzH]kíímp£í>teeíu (CFT Í8S) mg (0,1l smuol) T-henzoífamptoteexs, 24 rag (0,33 mmo!) bidroxdanua-hídroklorid, 1,4 rrd piridin és 1 ö ml etasrol keverékét 24 óráit át visszafolysié hűtő alatt (orraitok, majd az oldószert vákuumban kpároltttk. A terméket gyorskroraatográSával szdtkagéteo tisztítottuk. Eíuálószexkéat dtkldr-metán és metanol 98:2 arányú Hegyét alkalmazva 25 mg. (48 %) sárga, szilárd terméket kaptunk.
Az. így kapott termék a szín és anti izomer keveréke (A izomer: Rf 0,35: B izomer; Rt 0,31; szozbens Merck 60 F254 szilikagél, elttelészer dikhm-roetán és metanol 95:5 arányú elegye).
'H-NK (300: MHz, DMSO-cU ö; 0,9(t, H3- i 8ávH3-Í8B), 1,86 (ny H2-19AHÍ2-19B) 4,8 (ra, H2-5 Á+B.2-3 B), 5,85 (s, H2-I7AAH2-178), 6,55 (s, -OH B), 7,60 (s OH A), 7.35-7.55 (ny Ar AAAr B+ H-dOAteB-lOBv H-l 1Á+H-1 ÍBOi-?4Á rH-d48) 7,6-7,7 (m, H-Í2AVH-I28).
«. példa
7-(Benzííosüminontedl)medlkampt8teem (CFT Í9Í)
0,16 rnl (1,4 .nsmofj benzoil-kloríd és 5 nxl prridhr oldatához 500 mg (1,3 mmol) y-bídroxomraometd-kamptoteciat adtunk, és az elegye! éjszakán át keverés közben szobahőmérsékleten tartottuk. A piridml vákuumban lepároltuk, a snaradékhoz uálriura-hidrogén-karbotsát-oldatot adtunk, és dtklór-metánnal háromszor extraháltak. A. szerves oldatot nátriunr-szu Italon szárítottuk, és szűrés után az oldószert lepároltak. A terméket szílikngéien györslsromatogtáüávaí tisztítottuk. Eíaálószerkém diklór-metán: és metanol 98:2 arányú Hegyet alkalmaztuk. így 200 mg (0,04 raraot 32 %) sárga, szilárd terméket kaptunk, olvadáspont: 21.0 °C (bomlással).
’H-MMR (300 MHz, DM5O-d«) § 0,8(t, H3-), 1,3 (m, H>) 5,45 (s, H2-S), 5.55 (s, H2-17), 6,6 (s,
l.H -OH), 7,3 is ÍR, H-14), 7,75-8 (m, 5H H-íiRH-llv3Ári 8,25 (m, 2H, 2Ar) 8,3 (dd, ÍH, H-12) 8,75 (dd, ÍH, H-9), 10,05 <», ÍH, CH-N).
Az alábbi vegyületekst azonos eljárással állítottuk elő:
7--p-Adtrobeoz«íRisdmüm>metilkamptoteein,
7-p-Toíílszuiíuníioxümíuumc-thkampteteeín.

Claims (3)

  1. Szabadakra igénypontok
    L Az (1) általános képletü vegyüictefc, azok Npoxlájai, azok egyedi izomerjeí, különösen a -C(R<):::N<kníR; csoport szín és anti izomerjeí, azok lehetséges eoantlomenei, éiasztereoízomeíjei és relatív keverékei, vatelint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol az (!) általános képiéibe®
    Rj jelentése -C(RjXN-O,;.,:.S.·; képletü csoport, amelyben
    R4 jelentése 1-8 szénatomos, egyenes -vagy elágazó .láncú alkileseport; vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncé -alkemlicsoport; 3-16 szénatomos cikloaddlcsoport; (3-10 szénatomos dkloalkil)-( 1 -8 .szésatotnos, egyenes vagy elágazó láncú altólj-csoport; vagy 6-14 szénatomos ariksoport; 6-14 szénatomos aril-(l-8 szénatomos egyenes, vagy elágazó láncú aikílbcsoport; vagy heteróeiklnsos csoport; vagy hetetoeiklo-f.l-8' szénatomos, egyenes vagy elágazó a-kdj-csoport; - ahol a heteracildö&os· csoport legalább egy hetoroatorakém adott esetben 1 -8 szésatosnos nlkilcseportínl. szabszöstált mtrogénaíomot és/vtígy oxigénatomot és/vagy kósatomot tartalmaz; s ahol az slkll-, alkenil-, elkloaikik csktoalkílalklk artk arilalkil-, heterocíklnsos vagy heterocikloalkilesöpörtek adott esetben egy vagy több szabsztstoensként halogénatomot hldroxll··. 1-8 szénatomra; alibi-, 1-8 szénatomos alkoxi-, feah-, clano-, nitrocsoportot, valamint -NRétk általános képleté csoportot - amelyben R, és R? azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrpgénntran, 1-8 szénáimra» egyenes vagy elágazó lánca adatcsoport - továbbá -O0OH csoportot vagy asaak gyógyászati szempontból elfogadható észterét tartalmazza, vagy -CONR^K- csoportot tartalmaz, amelyben Rs és Ry azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, f -8 szénatomos egyenes vagy elágazó· teeó adatcsoport vagy lésilesopcrt; vagy
    R- jelentése é-10 szénatomos armlcsopcrt, vagy Ó-16 széttatoraos arilszalfonilcsopört, amely adott esetben egy vagy több szahsztítoenskéöt halogéaatoraot tódroxilésoportot, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó altótesoportot, 1.-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó .alkoxmsoportot, feail-, clano-, mtrocsopottot vagy -NR«Ri5: általános képleté csoportot tartalmaz, amelyben Rfö és R.,t .azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, l -8- szénatomos egyenes vagy elágazó adatcsoport; vagy
    R« jelentése -(Ql2)as-NR):r{CH2)!í-f®>}.5-<CH2iq-MH2 általános képletü poharamoaÖdl-cs»port, amelyben m, és p jelentése 3-íöl 6-ig terjedő egész szám, és q jelentése ö-tól ő-sg, terjedő egész szánt, beleértve a szélső értékeket is; és Rí&. valamint R!3 jelentése 1-8 szértatomos egyenes vagy elágazó széidáneú sikilcsopert; vagy
    Rf jelentése a ő-D-galaktozsl- és ó-D-glükozU-csoport .közül választott glikozíiesoport; n értéke 1;
    R, jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó· láncú alk; lesöpört; 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilesoport, 3--10 szénasomos cikloaddlcsoport, (3-1Ö szénatomos cikioaikt!)-(l-8 szénatomért egyenes vagy elágazó alkil)~esopert; 6-14 szétratotnos árucsoport vagy (ö -14 szénatomos aril}-{ 1-8 .szénatomot» egyenes vagy elágazó alkáli-csoport;
    - IS
    Rj és R;( jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, hidroxstesopott, vagy 1-8 szé atomos, egyenes vagy elágazó láncú aikoxicsoport.
  2. 2. Az 1, igénypont szeriad
    - T-raetoxrirainometiScáRtptotecin;
    - T-etoxürai-nomettlkam^otecin;
    - 7~íZöpf0poxHrninGmetitkamptctecin;
    - 7-^2-meril&«toxi'aralaometÍikaínptotecm(
    - 7- t-butoxümtnoraetílk&raptoteein;
    - 7-<'4-hidroxibutoxí:jIramomerilkamptotecm;
    - 7-triföFtiImetoxliminomerilkaraptoteci.n.;
    - 7-karboxiraetoxiirainometi Ikamp'toteein:
    - 7^2-amino)etox.in«ni:ooraetiÍfe.amptötecm;'
    - 7~{ 2-N ,N -dt meri iám 1 no jetoxt i.rá inometí Ikamptotec in;
    - 7-aiíi ioxi irainoraetiifcamptotecin;
    - 7-ciklohexilos i in:s momerilkamptotecsn;
    - 7-cikiohexiltnetoxürainometí ikamptotecin;
    - 7-eiklöok.ti.iox»«rimraetilkampt<Xecm;
    - 7-ciklookri Ímetoxiimmometslfcarapíoteein;
    - 7-henziioxiirainömetítkmBptotecin;
    7-[(i-benzt:loxi5tni.n!O>-2-feniIetriJkamptotec'in;
    - 7-(l~benzi;oxiimino)eiiikamptoteein;
    ~ 7-( t-t-butox » at i no jeti 1 kara ptotecs a:
    - 7’p-nitrobenzítoxiiminoraeriíkmptotecm;
    - 7-p-metí 1 hertzi Iöx0mmemeti íkaraptoteei n
    - T-peotatlnorbenzrioxíímittösnetiíkamptotecin;
    - y-p-fenilbenziioxii-rainoraeiilkamptotecin;
    - 7-(2-(2,4dinuorterai:)etoxi}tmi:noraeri:ikamptotecm;
    - 7-(4-t~hot5lheaziÍoxi)5Bn!nome{sikaraptotecin;
    ~0~
    - ?-0-adaraantilmetoxi)tra:inotnetilkarnptoteein;
    - 7-(2-«ari3Íoxi)im5nometsÍkam.ptotecin;
    - 7-.(9-antrilraetoxi)srat«oraettlkará.pt«decÍR;
    - 7-<é-uracjÍ)raetoxömi«ometrlkamf»ptocm;
    - 7-(4-ptridr'l)metoxHnsnometsikaraptotectn;
    - 7-(7.. í jen i I )m etox i int mentet ük ara ptoíec i n;
    - 7-f.(N-raetil)-4-piperidínsí]metoxíiminometitkantptoteesa;
    - 7-(benzosi<?xiistisomeíii}karaptotecin;
    - 7-((l:-h‘<Ím>xüramO'>-2~fésiieúQkainptot:ecm.
    '1 Az L. igénypont szeriad ~ 7-ÍN -(4-asrs inobnts I>2-aminoetoxi]»«íaetnetilkam-ptotecin;
    - 7-{N~(N-(3~asrtioo-l-propii)-4-asninO'l-btttii]-3-arírinopropiií iíniírometilkaroptotecin.
    4, Az 1, igénypont szerinti
    - 7-(ü-0-galaktozíloxi)istmoraetilkaroptotecin;
    ·· 7-(ö-D-glükoziloxi)í{KÍ«otn«tííkansptorocte.
    5. A 2. igénypont szermti ?-(tem-bntoxi)ímfoi>;netil.kampfotecte, δ. A2 igénypont szerinti 7-(he3zíloxíh»sno)íneülksn^}toteem.
    7. Eljárás az I. igénypont szerinti vegyítetek -előállítására - ahol n értéke í, es R< jelentése a fentiekben meghatározott az árost- és urisszolíotsiicsoport kivételével -azzal jellemezve, hogy egy (te): általános képleté vegyüleist,
    - ahol R;: jelentése. -CíR5 i-Ό képletű csoport, és R< jelentése ugyanaz, mint az (í) általános képlettel kapcsolatban, R? és K3 jelentése ugyanaz, misü az (t) általános képletben - egy illa) általános képletí R4O-N!-Í2 összetételű vegy illettéi reagáltatok - ahol R4 jelentése- a fentiekben meghatározott s Így olyan (I) általános képlett; vegyületeket kapunk, ahol Rt jelentése ~C(Rs):::N-OR; képletü csoport, és i<: jelentése ugyanaz, mint az (1) általános képletben, az aroil- és arítezulfbafaoport kivételével.
    8. A 7. igénypont szerinti eljárás., azzal jellemezve, hogy az (la) képletü vsgyületnek a (Ha) képletű vegyülethez viszonyított móiaránya az 1:3 és 3:1 között van,.
    9. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, ahol ή értéke 1, és R4 jelentése a fentiekben meghatározott - az aroil- és ariteznlfonitesoport. kivételével- -azzal jellemezve, hogy egy fia) általános képtető vesyüietet - ahol R, jelentése -€(RS>N-OÍ< képletű csoport, és Rs jelentése ugyanaz, mtet az. (!) -általános képlettel kapcsolatban, R} és R? jelentése ugyanaz, mtet az (1) általános képletben - R4-X összetételű halogéhvegyütette! reagáltatok - ahol X jelentése balogénatom, és R,· jelentése a fenétekben megbatározott - s így olyan (í) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése -Q&SMÍ-ÖR4 képletű csoport, és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, az aroil- és arilszulfenslcsoport kivételével.
    10. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására - ahol n értéke 1, és R4 jelentése- aroilvagy anteilfonitcsoport -azzal jellemezve, hogy egy (la) általános képletű vegyüfetet - -ahol Rf jelentése -C<Rs>~N-OH képleté csoport, és R< jelentése az (!) általános képlettel kapcsolatban meghatározott, R;. és R;. jelentése az (1) általános képlet szerinti - egy R4-COCI általános képletü acíl-klöríddal reagáltatok, -ahol R< jelentése a fenitek szerinti aroil- vagy arilszulfonilcsoport - s így olyan (!) ál talános képletü vegyületeket kapunk, ahol R: jelentése -€(RS)~N-ÖR4 képletü csoport, és R4 jelentése aroilvagy arilsznlfoniícscsport.
    11. Az I -6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, mini gyógyszerek.
    12. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy, az 1 .-6,. igénypontok bármelyike szerinti vegyütet terápiásán hatásos mennyiségét gyógyászati szmpe-rrthól elfogadható vivöanyagokkal és segédanyagokkal összekeverve ísxrtaknazza,
    13. Gyógyászat! készítmény, amely legalább egy, az 1-6.. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet terápiásán hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőartyagokkal és- segédanyagokkal, valamint adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva tartalmazza.
    14. A 13. igénypont szériád gyógyászati készílrnény, ahol az említek más hatóanyag daganatellenes hatású.
    15. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti vegyültetek alkalmazása daganatok kezelésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
    16. A15, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a daganat nent-kíssejtes tlidődaganau
  3. 3 7. Az (la) általános képletü vegyietek - ahol
    R:. jelentése -C{Rj)~N~ÖR« áltaiársos képlett! csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, vagy 6-10 szénatomos sroil- vagy arilszalfoírilcsoport, amely adott esetben egy vagy több: halogénatommal, hidroxii-, 5-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú atkoxi-, férni-, ciáné-, nitrocsoporitak -NRwRp csoporttal - almi R:0 és R5, ionosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, 1-8 szértatomos egyenes vagy elágazó lánca alkilcsoport - szubszómalva lehet;
    R> és R3 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos lineáris vagy elágazó alkoxicsoport alkalmazása. kóztiíermékekként a 10. igénypont szerinti eljárásban.
    18, Az (la) általános képlett! vegyüfeték- ahol
    Rt jelentése -C(Ry)~O képlett! csoport, és R$ jelentése az (I) általános képlet szerinti, és R2, valamint Kijelentése az (s) általános képlet szerinti alkalmazása kozíltermékekként a 7. igénypont szerinti eljárásban.
HU0200210A 1999-03-09 2000-03-08 Camptothecin derivatives having antitumor activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HU229506B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99830124A EP1044977B1 (en) 1999-03-09 1999-03-09 Camptothecin derivatives having antitumor activity
PCT/EP2000/001570 WO2000053607A1 (en) 1999-03-09 2000-03-08 Camptothecin derivatives having antitumor activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0200210A2 HUP0200210A2 (hu) 2002-05-29
HUP0200210A3 HUP0200210A3 (en) 2004-03-29
HU229506B1 true HU229506B1 (en) 2014-01-28

Family

ID=8243303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200210A HU229506B1 (en) 1999-03-09 2000-03-08 Camptothecin derivatives having antitumor activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6242457B1 (hu)
EP (1) EP1044977B1 (hu)
JP (1) JP4610743B2 (hu)
KR (1) KR100702085B1 (hu)
CN (1) CN1139592C (hu)
AR (1) AR022860A1 (hu)
AT (1) ATE216998T1 (hu)
AU (1) AU774174B2 (hu)
BG (1) BG65032B1 (hu)
BR (1) BR0008840B1 (hu)
CA (1) CA2362760C (hu)
CO (1) CO5180590A1 (hu)
CZ (1) CZ304465B6 (hu)
DE (1) DE69901379T2 (hu)
DK (1) DK1044977T3 (hu)
EA (1) EA003605B1 (hu)
EE (1) EE04679B1 (hu)
EG (1) EG23999A (hu)
ES (1) ES2175919T3 (hu)
HK (1) HK1031222A1 (hu)
HR (1) HRP20010667B1 (hu)
HU (1) HU229506B1 (hu)
IL (2) IL144958A0 (hu)
IS (1) IS2003B (hu)
ME (2) MEP4008A (hu)
MX (1) MXPA01009081A (hu)
NO (1) NO328363B1 (hu)
NZ (1) NZ513393A (hu)
PE (1) PE20001485A1 (hu)
PL (1) PL222208B1 (hu)
PT (1) PT1044977E (hu)
RS (1) RS50405B (hu)
SI (1) SI1044977T1 (hu)
SK (1) SK287561B6 (hu)
TN (1) TNSN00045A1 (hu)
TR (1) TR200102603T2 (hu)
TW (1) TWI272272B (hu)
WO (1) WO2000053607A1 (hu)
ZA (1) ZA200107408B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2370003C (en) 1999-01-13 2008-08-19 Tracey Brown A composition and method for the enhancement of the efficacy of drugs
US7105492B2 (en) * 1999-03-09 2006-09-12 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Camptothecin derivatives having antitumor activity
FR2794123B1 (fr) * 1999-05-28 2001-07-27 Aventis Pharma Sa Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine
US6352996B1 (en) * 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) * 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US20040029906A1 (en) * 2001-07-31 2004-02-12 Michael Christman Inhibitors of dna polymerase sigma
US20050042303A1 (en) * 2001-08-27 2005-02-24 Brown Tracey Jean Therapeutic protocols
WO2003033525A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Debio Recherche Pharmacuetique S.A. Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament
ITRM20020306A1 (it) * 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri in posizione 20 di camptotecine.
ITRM20020305A1 (it) * 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Camptotecine con anello lattonico modificato.
FR2852606A1 (fr) * 2003-03-18 2004-09-24 Inst Nat Sante Rech Med Moyens pour inhiber simultanement l'expression de plusieurs genes impliques dans une pathologie
US20040204435A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-14 Joachim Liehr Alternating treatment with topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
ITRM20030344A1 (it) * 2003-07-14 2005-01-15 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi.
BRPI0509240A (pt) * 2004-03-26 2007-09-04 Novartis Ag regime de tratamento para derivados de camptotecina
EP1744780B1 (en) 2004-04-27 2013-08-07 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses and camptothecins
ITRM20040241A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Camptotecine coniugate in posizione 20 con antagonisti delle integrine.
ITRM20040242A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori "7-t-butossiimminometilcamptotecina coniugata in posizione 20 con antagonisti delle integrine.
ITRM20040240A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Camptotecine coniugate in posizione 7 con antagonisti delle integrine.
ITRM20040288A1 (it) * 2004-06-11 2004-09-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero.
CN100334089C (zh) * 2004-07-21 2007-08-29 王洋 一种9－硝基喜树碱的生产方法
GT200500310A (es) * 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
CA2589521C (en) * 2004-12-15 2014-04-01 Novartis Ag Combinations of 7-t-butoxyiminomethylcamptothecin with one or more chemotherapeutic agents for treating cancers
KR101355121B1 (ko) 2004-12-21 2014-01-24 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. 캄토테신의 입체선택적 방법 및 결정성 형태
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
AU2006270297B2 (en) 2005-07-14 2013-01-17 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins
WO2007012133A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
ITRM20050418A1 (it) * 2005-08-04 2007-02-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Sistemi terapeutici a rilascio immediato per il migliorato assorbimento orale di 7-[(e)-t-butilossimminometil] camptotecina.
US20080213385A1 (en) * 2005-08-10 2008-09-04 Oskar Kalb Formulations for 7- (T-Butoxy) Iminomethyl Camptothecin
MY149606A (en) * 2005-09-07 2013-09-13 Alchemia Oncology Pty Ltd Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
AU2006328607B2 (en) 2005-12-21 2012-04-19 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Treatment of drug-resistant tumors
WO2007098091A2 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Novacea, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases with vinca alkaloid n-oxide and analogs
EP1998809B1 (en) 2006-03-30 2014-06-25 Drais Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
US20100166843A1 (en) * 2007-02-01 2010-07-01 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Pharmaceutical composition comprising a campothecin derivative
EP2120948A1 (en) * 2007-02-13 2009-11-25 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Broad-spectrum anti-cancer treatment based on iminocamptothecin derivatives
SG183010A1 (en) 2007-08-01 2012-08-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Treatment of pediatric tumors
EP2096113A1 (en) * 2008-02-05 2009-09-02 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. 9-substituted camptothecin derivatives as antitumor compounds
TWI482621B (zh) 2009-12-23 2015-05-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti 青蒿素基藥物與其他化學治療劑的抗癌組合物
AU2016326747A1 (en) 2015-09-25 2018-03-01 Zy Therapeutics Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399276A (en) * 1981-01-09 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives
NZ245112A (en) * 1991-11-15 1995-07-26 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical composition comprising a camptothecin analog and a platinum coordination compound
US5614529A (en) * 1994-09-22 1997-03-25 Research Triangle Institute Inhibition of plasmodia parasites by camptothecin compounds
US5972955A (en) * 1995-06-06 1999-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin
GB9512670D0 (en) * 1995-06-21 1995-08-23 Sod Conseils Rech Applic Camptothecin analogues
IT1282673B1 (it) * 1996-02-23 1998-03-31 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali
CN1107678C (zh) * 1996-08-19 2003-05-07 比奥纽默里克药物公司 高亲脂性喜树碱衍生物，其制备方法及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
PL355094A1 (en) 2004-03-22
PE20001485A1 (es) 2000-12-07
ES2175919T3 (es) 2002-11-16
JP4610743B2 (ja) 2011-01-12
IS2003B (is) 2005-04-15
BG105810A (en) 2002-06-28
CO5180590A1 (es) 2002-07-30
RS50405B (sr) 2009-12-31
EP1044977A1 (en) 2000-10-18
ME00017B (me) 2010-06-10
EE200100466A (et) 2002-12-16
HUP0200210A3 (en) 2004-03-29
IL144958A (en) 2009-08-03
EP1044977B1 (en) 2002-05-02
EA003605B1 (ru) 2003-06-26
ATE216998T1 (de) 2002-05-15
MEP4008A (xx) 2010-02-10
WO2000053607A1 (en) 2000-09-14
NO328363B1 (no) 2010-02-01
PT1044977E (pt) 2002-09-30
MXPA01009081A (es) 2002-08-30
US20010008939A1 (en) 2001-07-19
BR0008840A (pt) 2002-01-08
EG23999A (en) 2008-03-19
AU774174B2 (en) 2004-06-17
DE69901379D1 (de) 2002-06-06
AU3160400A (en) 2000-09-28
HRP20010667A2 (en) 2002-08-31
HK1031222A1 (en) 2001-06-08
EE04679B1 (et) 2006-08-15
CA2362760C (en) 2009-08-18
TWI272272B (en) 2007-02-01
CN1343209A (zh) 2002-04-03
BG65032B1 (bg) 2006-12-29
EA200100954A1 (ru) 2002-04-25
SK287561B6 (sk) 2011-02-04
KR100702085B1 (ko) 2007-04-02
IS6031A (is) 2001-07-31
CN1139592C (zh) 2004-02-25
DE69901379T2 (de) 2002-11-07
PL222208B1 (pl) 2016-07-29
CZ304465B6 (cs) 2014-05-21
SI1044977T1 (en) 2002-08-31
CA2362760A1 (en) 2000-09-14
US6242457B1 (en) 2001-06-05
HRP20010667B1 (en) 2003-06-30
JP2002539128A (ja) 2002-11-19
YU64301A (sh) 2005-07-19
SK11642001A3 (sk) 2002-01-07
US6589939B2 (en) 2003-07-08
TR200102603T2 (tr) 2002-01-21
AR022860A1 (es) 2002-09-04
NZ513393A (en) 2003-04-29
CZ20013077A3 (cs) 2002-01-16
IL144958A0 (en) 2002-06-30
DK1044977T3 (da) 2002-07-08
NO20014128D0 (no) 2001-08-24
ZA200107408B (en) 2002-05-29
BR0008840B1 (pt) 2011-12-27
KR20010102519A (ko) 2001-11-15
NO20014128L (no) 2001-08-24
TNSN00045A1 (fr) 2005-11-10
HUP0200210A2 (hu) 2002-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229506B1 (en) Camptothecin derivatives having antitumor activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2450008C2 (ru) Производные камптотецина с противоопухолевой активностью
Antoszczak et al. Synthesis and antiproliferative activity of new bioconjugates of Salinomycin with amino acid esters
ZA200406927B (en) Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
JP2000511556A (ja) ２０（ｓ）―カンプトテシンの新規な水溶性ｃ―環類似体
JP4923067B2 (ja) カンプトテシン誘導体及びその応用
WO1996041806A1 (fr) Nouveau derive hydrosoluble de la fluoroethylcamptothecine et son procede de production
RU2450007C2 (ru) Производные камптотецина с противоопухолевой активностью
TWI341840B (en) 7-iminophenyl-camptothecin derivatives having antitumor activity
RU2299212C2 (ru) Гексациклические соединения, фармацевтическая композиция, содержащая их и их применение в качестве противоопухолевых средств, способ получения гексациклических соединений
CA2271940C (en) Novel phenanthridinium derivatives
TW202325269A (zh) 葡萄糖衍生物及使用其之抗癌劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees