TW202325269A - 葡萄糖衍生物及使用其之抗癌劑 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種新穎葡萄糖衍生物及使用其之抗癌劑。 本發明之葡萄糖衍生物由下述通式（1）所表示之L-葡萄糖衍生物及下述通式（2）所表示之D-葡萄糖衍生物所構成。式（1）中，X ^L2表示-SAuR ^L2基，X ^L1、X ^L3、X ^L4及X ^L5分別獨立地表示-OR ^L1基、-NH ₂基或氟原子。R ^L2表示配位基，R ^L1表示氫原子或有機基。式（2）中，X ^D2表示-SAuR ^D2基，X ^D1、X ^D3、X ^D4及X ^D5分別獨立地表示-OR ^D1基、-NH ₂基或氟原子。R ^D2表示配位基，R ^D1表示氫原子或有機基。本發明之抗癌劑係由上述葡萄糖衍生物之至少1種所構成。

Description

葡萄糖衍生物及使用其之抗癌劑

本發明係關於一種葡萄糖衍生物及使用其之抗癌劑。

作為癌症之一般治療方法之一，已知有使用抗癌劑之方法。一般而言，抗癌劑不僅作用於癌細胞，亦作用於正常細胞，結果會出現較強之副作用。如何降低該副作用已成為癌症治療之課題。對此，掌握癌細胞特異性表現之分子以抑制癌細胞之增殖或轉移之分子標靶藥正在受到關注。若藉由分子標靶藥，有望抑制傳統抗癌劑所引起之副作用。然而，實際上會產生不少副作用，例如：稱為癌細胞特異性表現之分子亦於正常細胞中表現，又，分子標靶藥亦作用於與假定不同之分子等。畢竟人體係細胞之集合。只要為細胞，其活動之能量源或增殖就需要碳源。因此，並非將位於我們體內之特定蛋白或分子作為標靶，而是藉由標識被引入至細胞之分子來識別癌之方法近年來再次受到關注（非專利文獻1）。 [先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻]Ono K. et al., Cancers, 12: 850, 2020

[發明所欲解決之課題]

本發明之目的在於提供一種新穎葡萄糖衍生物及使用其之抗癌劑。 [解決課題之技術手段]

本發明人等為解決上述問題而反覆進行積極研究。其結果，發現了一種被引入至癌細胞，而對癌細胞呈現毒性之新穎葡萄糖衍生物，從而完成了本發明。具體而言，本發明提供以下內容。

本發明之第一態樣係一種葡萄糖衍生物，其選自由下述通式（1）所表示之L-葡萄糖衍生物及下述通式（2）所表示之D-葡萄糖衍生物所組成之群。 [式（1）中，X ^L2表示-SAuR ^L2基，X ^L1、X ^L3、X ^L4及X ^L5分別獨立地表示-OR ^L1基、-NH ₂基或氟原子；R ^L2表示配位基，R ^L1表示氫原子或有機基。] [式（2）中，X ^D2表示-SAuR ^D2基，X ^D1、X ^D3、X ^D4及X ^D5分別獨立地表示-OR ^D1基、-NH ₂基或氟原子；R ^D2表示配位基，R ^D1表示氫原子或有機基。]

本發明之第一態樣之葡萄糖衍生物於分子中含有金原子（Au），因此於被引入至癌細胞中時，金原子有可能對癌細胞呈現出顯著毒性。

本發明之第二態樣係一種抗癌劑，其係由本發明之第一態樣之葡萄糖衍生物之至少1種所構成。 [發明之效果]

根據本發明，能夠提供一種新穎葡萄糖衍生物及使用其之抗癌劑。該葡萄糖衍生物被引入至癌細胞，並對癌細胞呈現毒性。

以下，對本發明之適宜之實施方式詳細地進行說明。但是，本發明並不限定於以下實施方式。再者，包括實施例在內，本說明書中所使用之縮寫與化合物名稱之關係如下所示。 Ac：乙醯基 Ac ₂O：乙酸酐 AcONa：乙酸鈉 DBU：二氮雜雙環十一烯（diazabicycloundecene） DCM：二氯甲烷 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 Et：乙基 Et ₃PAuCl：氯(三乙基膦)金(I) HClO ₄：過氯酸 HOBt：1-羥基苯并三唑 IPE：二異丙醚 KSAc：硫代乙酸S-鉀 Me：甲基 MeCN：乙腈 MeOH：甲醇 Me ₃PAuCl：氯(三甲基膦)金(I) NaOMe：甲醇鈉 NIS：N-碘代丁二醯亞胺 PBr ₃：三溴化磷 Piv：三甲基乙醯基 PivCl：三甲基乙醯氯（pivaloyl chloride） TCEP·HCl：三(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽 Tf：三氟甲磺醯基 Tf ₂O：三氟甲磺酸酐 Trt：三苯甲基 TrtCl：氯化三苯甲基

本實施方式之葡萄糖衍生物具有下述通式（1）所表示之結構或下述通式（2）所表示之結構。

式（1）中，X ^L2表示-SAuR ^L1基，X ^L1、X ^L3、X ^L4及X ^L5分別獨立地表示-OR ^L1基、-NH ₂基或氟原子。R ^L2表示配位基，R ^L1表示氫原子或有機基。

式（2）中，X ^D2表示-SAuR ^D2基，X ^D1、X ^D3、X ^D4及X ^D5分別獨立地表示-OR ^D1基、-NH ₂基或氟原子。R ^D2表示配位基，R ^D1表示氫原子或有機基。

葡萄糖衍生物存在D體及L體，通式（1）所表示之結構為L體之葡萄糖衍生物，通式（2）所表示之結構為D體之葡萄糖衍生物。又，葡萄糖衍生物可存在變旋異構物，即X ^L1或X ^D1朝向赤道方向之變旋異構物與X ^L1或X ^D1朝向軸向方向之變旋異構物，本實施方式之L-葡萄糖衍生物或D-葡萄糖衍生物亦可為該等之混合物。

作為R ^L2或R ^D2中之配位基，例如可例舉膦配位基、硫醇根配位基（thiolate ligand）、烯烴配位基等。R ^L2或R ^D2較佳為膦配位基，更佳為三烷基膦配位基，進而較佳為三甲基膦配位基或三乙基膦配位基，尤佳為三乙基膦配位基。

作為R ^L1或R ^D1中之有機基，例如可例舉烷基、烯基、炔基、芳基、醯基等。該等基可進而具有其他取代基。有機基之碳數例如可為1～10，較佳為1～5，更佳為1～3。

R ^L1或R ^D1較佳為氫原子、烷基或醯基，更佳為氫原子或醯基，進而較佳為氫原子或乙醯基。

作為X ^L1、X ^L3、X ^L4、X ^L5、X ^D1、X ^D3、X ^D4或X ^D5中之氟原子之同位素，無特別限定，例如可例舉作為放射性同位素之 ¹⁸F、作為穩定同位素之 ¹⁹F等。若上述氟原子之同位素為 ¹⁸F，則本實施方式之葡萄糖衍生物例如可適宜用作PET試劑。若上述氟原子之同位素為 ¹⁹F，則本實施方式之葡萄糖衍生物例如可適宜用作癌症治療藥。就可更適宜用於上述PET試劑或癌症治療藥之觀點等而言，於通式（1）中，X ^L4或X ^L5較佳為氟原子，於通式（2）中，X ^D4或X ^D5較佳為氟原子。

就合成之容易度或葡萄糖衍生物之活性等觀點而言，X ^L1、X ^L3、X ^L4及X ^L5較佳為分別獨立地為-OR ^L1基，X ^D1、X ^D3、X ^D4及X ^D5較佳為分別獨立地為-OR ^D1基。

通式（1）所表示之L-葡萄糖衍生物例如可由L體之糖或其衍生物合成。通式（2）所表示之D-葡萄糖衍生物例如可由D體之糖或其衍生物合成。作為L體之糖或其衍生物之具體例，可例舉L-葡萄糖、L-甘露糖、L-半乳糖、1,2:5,6-二-O-亞異丙基-α-L-葡萄呋喃糖等。作為D體之糖或其衍生物之具體例，可例舉D-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、1,2:5,6-二-O-亞異丙基-α-D-葡萄呋喃糖等。

作為由L體之糖或其衍生物合成通式（1）所表示之L-葡萄糖衍生物之方法、及由D體之糖或其衍生物合成通式（2）所表示之D-葡萄糖衍生物之方法，例如可例舉實施例中記載之方法等。藉由適當組合實施例中記載之方法之各步驟、或者利用過去公知之方法導入取代基，能夠合成各種衍生物。

作為實施例中記載之方法以外之方法，無特別限定，例如可例舉如下所示之方法。

具有「X ^L2表示-SAuP(C ₂H ₅) ₃基、X ^L1、X ^L3及X ^L4表示-OH基、X ^L5表示氟原子」之通式（1）所表示之結構的葡萄糖衍生物能夠以L-甘露糖為起始原料，按照以下反應式，合成為化合物11。於化合物11中，葡萄糖之6位之OH基被氟原子取代。

具有「X ^L2表示-SAuP(CH ₃) ₃基、X ^L1、X ^L3及X ^L4表示-OH基、X ^L5表示氟原子」之通式（1）所表示之結構的葡萄糖衍生物可按照「於化合物9至化合物11之反應中用Me取代Et之上述反應式」合成。

具有「X ^L2表示-SAuP(C ₂H ₅) ₃基、X ^L1、X ^L3及X ^L5表示-OH基、X ^L4表示氟原子」之通式（1）所表示之結構的葡萄糖衍生物能夠以化合物12為起始原料，按照以下反應式，合成為化合物20。於化合物20中，葡萄糖之4位之OH基被氟原子取代。再者，化合物12係下述實施例中之化合物5L。

具有「X ^L2表示-SAuP(CH ₃) ₃基、X ^L1、X ^L3及X ^L5表示-OH基、X ^L4表示氟原子」之通式（1）所表示之結構的葡萄糖衍生物可按照「於化合物18至化合物20之反應中用Me取代Et之上述反應式」合成。

藉由使用本實施方式之葡萄糖衍生物，能夠有效地進行癌症之治療，尤其是胰臟癌、腦瘤、乳癌、胃癌、胃食道接合部癌、口腔癌、膽道癌、肺癌、卵巢癌、子宮體癌等腺癌及肉瘤等各種癌症之治療。因此，本實施方式之葡萄糖衍生物可適宜用作抗癌劑。

本實施方式之抗癌劑由本實施方式之葡萄糖衍生物之至少1種所構成。作為上述抗癌劑之適用對象，並無特別限定，例如可例舉胰臟癌、腦瘤、乳癌、胃癌、胃食道接合部癌、口腔癌、膽道癌、肺癌、卵巢癌、子宮體癌等腺癌及肉瘤等各種癌症。

本實施方式之葡萄糖衍生物或本實施方式之抗癌劑例如能夠以經口劑（錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、糖漿劑等）、舌下錠或者注射劑（靜脈內投予用、肌內投予用、皮下投予用、腹腔內投予用、關節內投予用、硬膜外投予用等）之形式，或能夠以直接應用於子宮頸部、口腔內、皮膚等局部之形式進行投予。 [實施例]

以下，基於實施例更具體地對本發明進行說明，但本發明並不受實施例之任何限定。再者，所合成之化合物之結構係使用UPLC-MS、 ¹H-NMR、 ¹³C-NMR等進行鑑定。又，作為各實施例中之比旋光度之值，採用對比旋光度測定用樣品，使用槽長（cell length）100 mm之樣品槽（cell），於20.00℃測定5次比旋光度，並對5個測定結果進行計算而得之平均值。

合成了4種鍵結有三烷基膦金之2-硫代-葡萄糖衍生物。該合計4種化合物為：第1種為糖部為D-葡萄糖、且於2位之硫醇基上鍵結有三甲基膦金之化合物A（M2-ADG）；第2種為糖部為D-葡萄糖、且於2位之硫醇基上鍵結有三乙基膦金之化合物B（E2-ADG）；第3種為糖部為L-葡萄糖、且於2位之硫醇基上鍵結有三甲基膦金之化合物C（M2-ALG）；第4種為糖部為L-葡萄糖、且於2位之硫醇基上鍵結有三乙基膦金之化合物D（E2-ALG）。

[實施例1] ·化合物A（M2-ADG） 以D-甘露糖（化合物1D）為起始原料，按照以下反應式，合成化合物A（M2-ADG）。

·化合物1D至化合物4D之合成 根據論文（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 7405-7417）所報告之配方，獲得化合物4D。

·化合物6D之合成 由化合物4D經由化合物5D獲得化合物6D之過程係參考論文（J. Org. Chem. 2017, 82, 12613-12623），藉由氧化反應形成二硫化物二聚物5D後進行還原，藉此選擇性地去除S-乙醯基而獲得化合物6D。

·化合物2D之合成

向1 L燒瓶中添加乙酸酐（95 mL，1.0 mol）、D-甘露糖（化合物1D）50 mg、70質量%之HClO ₄（0.50 mL），並升溫至40℃。隨後於相同溫度分批投入剩餘之D-甘露糖（24.95 g，138.5 mmol），於室溫徹夜攪拌。繼而於冰浴內冷卻反應容器，滴加PBr ₃（19.8 mL，139 mmol）後，於27℃以下滴加冷水（13.6 mL）。滴加結束後，使反應溶液恢復至室溫，並攪拌1小時。再次於冰浴中進行冷卻，並滴加乙酸鈉（45.6 g，556 mmol）與水（57 mL）之水溶液。於室溫攪拌1小時後向83 mL冷水中注入反應溶液，利用二氯甲烷萃取2次。隨後利用冷飽和碳酸氫鈉水洗淨2次，之後利用二氯甲烷進行再萃取，並利用Na ₂SO ₄進行乾燥。濾出乾燥劑，向進行減壓濃縮後之含有2D之粗產物中加入二乙醚（225 mL），使白色固體析出。濾取固體，用冷二乙醚洗淨，藉此獲得8.4 g之2D（產率17%）。

·化合物4D之合成

於氬氣環境下，向500 mL燒瓶中加入2D（8.4 g，24.1 mmol）、脫水二氯甲烷（252 mL）、脫水吡啶（4.3 mL，53.1 mmol），進行冷卻以使內溫為-20℃。隨後，以內溫不超過-20℃之方式添加Tf ₂O（8.7 mL，53.1 mmol），於相同溫度進行攪拌。反應結束後，向冷水中注入反應液，之後利用冷飽和碳酸氫鈉水（340 mL）進行洗淨，用Na ₂SO ₄進行乾燥，並進行過濾、濃縮，從而獲得褐色油狀3D之粗產物。於不進行進一步純化之情況下進入下一步驟。

於氬氣環境下，向1 L燒瓶中加入3D（11.6 g，24.1 mmol）、DMF（440 mL）、KSAc（27.6 g，241 mmol），於室溫下進行攪拌。反應結束後，利用水/二氯甲烷（體積比：1/3）進行萃取，用鹽水（brine）洗淨，並進行減壓濃縮。利用矽膠（216 g）對所獲得之含有4D之殘渣進行純化。使用乙酸乙酯/庚烷（體積比：1/3）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，獲得9.4 g 4D之粗產物。利用乙酸乙酯/庚烷（體積比：1/2）對該粗產物進行再結晶，獲得5.8 g之4D（產率66%）。

·化合物5D之合成

本反應分4批次實施。於氬氣環境下，添加4D（1.0 g，2.5 mmol）、脫水乙腈（15 mL）、碘（1.6 g，6.2 mmol）、NIS（1.4 g，6.2 mmol）並於室溫下攪拌5小時。（使用1.0 g 4D，再進行3批次該操作）其後將反應溶液注入水/二氯甲烷（體積比：1/3）中，利用5質量%硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗淨有機層，利用Na ₂SO ₄進行乾燥，並進行過濾、減壓濃縮。利用矽膠（106 g）對所獲得之含有5D之殘渣進行純化。使用乙酸乙酯/庚烷（體積比：1/2）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，獲得1.7 g 5D之粗產物。隨後，對於所獲得之粗產物，於室溫下添加二異丙醚IPE（34 mL），使固體析出。濾取固體並進行乾燥，藉此獲得1.5 g之5D（產率41%）。

·化合物7D之合成

於氬氣環境下，向20 mL茄形燒瓶中加入5D（371 mg，511 μmol）、DMF（3.7 mL）、TCEP·HCl（192 mg，766 μmol）。於室溫攪拌1小時後，使用水/二氯甲烷（體積比：1/3）進行萃取，用鹽水洗淨，並利用Na ₂SO ₄進行乾燥，並進行過濾、減壓濃縮。進而使用甲苯進行共沸，獲得6D之粗產物。於不進行進一步純化之情況下進入下一步驟。

於氬氣環境下，向20 mL茄形燒瓶中加入6D、脫水二氯甲烷（3.7 mL）、Me ₃PAuCl（283 mg，916 μmol）。隨後使DBU（182 μL，1.2 mmol）溶解於脫水二氯甲烷（927 μL），並滴加至反應溶液中。確認反應結束後，進行矽藻土過濾、減壓濃縮。使用NH矽膠（20 g）對所獲得之含有7D之殘渣進行純化。使用乙酸乙酯/庚烷（體積比：1/1）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，獲得367 mg之7D（產率56%）。

·化合物A（M2-ADG）之合成

於氬氣環境下，向20 mL茄形燒瓶中加入7D（360 mg，566 μmol）、甲醇（5.5 mL），進行冷卻以使內溫為-20℃。其後，滴加5 M NaOMe甲醇溶液（136 μL，679 μmol），於相同溫度進行攪拌。確認反應結束後，添加安百來（Amberlite）IR120（H ⁺型），使pH值為6～7後，進行過濾、減壓濃縮。利用DIOL矽膠（15 g）對所獲得之含有M2-ADG之殘渣進行純化。使用氯仿/甲醇（體積比：100/0→98/2→96/4）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，並進行冷凍乾燥，藉此獲得127 mg之M2-ADG（產率47%）。

·比旋光度測定 將化合物A（M2-ADG）溶於水，使濃度為0.9408（g/dL），獲得比旋光度測定用樣品。比旋光度為+30.41度。

[實施例2] ·化合物B（E2-ADG） 以實施例1之化合物5D為起始原料，按照以下反應式，合成化合物B（E2-ADG）。

·化合物8D之合成

於氬氣環境下，向30 mL茄形燒瓶中加入5D（1.0 g，1.4 mmol）、DMF（10.4 mL）、TCEP·HCl（540 mg，2.1 mmol）。於室溫攪拌1小時後，使用水/二氯甲烷（體積比：1/3）進行萃取，用鹽水洗淨，使用Na ₂SO ₄進行乾燥，並進行過濾、減壓濃縮。進而使用甲苯進行共沸，獲得6D之粗產物。於不進行進一步純化之情況下進入下一步驟。

於氬氣環境下，向50 mL燒瓶中加入6D、脫水二氯甲烷（10.4 mL）、Et ₃PAuCl（900 mg，2.6 mmol）。隨後使DBU（512 μL，3.4 mmol）溶解於脫水二氯甲烷（2.6 mL），並滴加至反應溶液中。確認反應結束後，進行減壓濃縮。使用NH矽膠（62 g）對所獲得之含有8D之殘渣進行純化。使用乙酸乙酯/庚烷（體積比：1/1）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，獲得1.6 g之8D（產率85%）。

·化合物B（E2-ADG）之合成

於氬氣環境下，向100 mL燒瓶中加入8D（1.63 g，2.4 mmol）、甲醇（24 mL），進行冷卻以使內溫為-20℃。其後，滴加5 M NaOMe甲醇溶液（577 μL，2.8 mmol），於相同溫度進行攪拌。確認反應結束後，添加Amberlite IR120（H ⁺型），使pH值為6～7後，進行過濾、減壓濃縮。使用DIOL矽膠（15 g）對所獲得之含有E2-ADG之殘渣進行純化。使用氯仿/甲醇（體積比：100/0→98/2→96/4）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，並進行冷凍乾燥，藉此獲得136 mg之E2-ADG（產率11%）。

·比旋光度測定 將化合物B（E2-ADG）溶於水，使濃度為0.9410（g/dL），獲得比旋光度測定用樣品。比旋光度為+34.01度。

[實施例3] ·化合物C（M2-ALG） 以L-甘露糖（化合物1L）為起始原料，按照以下反應式，合成化合物C（M2-ALG）。

·化合物2L之合成

向1 L燒瓶中添加乙酸酐（62 g，0.60 mol）、L-甘露糖（化合物1L）50 mg、70質量%HClO ₄（0.30 mL），升溫至40℃。隨後於相同溫度下分批投入剩餘之L-甘露糖（14.95 g，83 mmol），於室溫攪拌17 h。隨後，於冰浴中冷卻反應容器，滴加PBr ₃（22.5 g，83 mmol），然後於27℃以下滴加冷水（13.6 mL）。滴加結束後，使反應溶液恢復至室溫並攪拌1.5小時。藉由TLC確認反應進程後，再次於冰浴中進行冷卻，並滴加乙酸鈉（27.3 g，333 mmol）與水（34 mL）之水溶液。於室溫下攪拌20分鐘後向50 mL冰浴中注入反應溶液，利用二氯甲烷進行2次萃取。隨後，利用冷飽和碳酸氫鈉水洗淨2次後，利用二氯甲烷進行再萃取，利用Na ₂SO ₄進行乾燥。濾出乾燥劑，進行減壓濃縮後添加150 mL二乙醚，使白色固體析出。濾取固體，用冷二乙醚洗淨，藉此獲得6.5 g之2L（產率23%）。

·化合物4L之合成

於氬氣環境下，向500 mL燒瓶中加入2L（18.8 g，2.6 mmol）、脫水吡啶（3.33 mL，41.2 mmol）、脫水二氯甲烷196 mL，進行冷卻以使內溫為-20℃。隨後以內溫不超過-20℃之方式添加Tf ₂O（6.76 mL，41.2 mmol），並於相同溫度進行攪拌。反應結束後，向冷水中注入反應液，然後利用冷飽和碳酸氫鈉水（150 mL）進行洗淨，利用Na ₂SO ₄進行乾燥，並進行過濾、濃縮，獲得10.1 g褐色油狀3L之粗產物。於不進行進一步純化之情況下進入下一步驟。

於氬氣環境下，向1 L燒瓶中加入3L（9.0 g，18.7 mmol）、DMF（342 mL）、KSAc（21.4 g，187 mmol），於室溫下進行攪拌。反應結束後，利用水/乙酸乙酯（體積比：1/3）進行萃取，用鹽水洗淨，並進行減壓濃縮。利用矽膠（272 g）對所獲得之含有4L之殘渣進行純化。使用乙酸乙酯/庚烷（體積比：1/3）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，獲得7.8 g 4L之粗產物。利用乙酸乙酯/庚烷（體積比：1/2）對該粗產物進行再結晶，獲得5.0 g之4L（產率66%）。

·化合物5L之合成

本反應分為2批次實施。於氬氣環境下，添加4L（1.5 g，3.7 mmol）、脫水乙腈（30 mL）、碘（2.3 g，9.2 mmol）、NIS（2.1 g，9.2 mmol），於室溫下攪拌6小時。（使用1.5 g 4L，再進行1批次該操作）其後將反應溶液注入水/二氯甲烷（體積比：1/3）中，利用5質量%硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗淨有機層，利用Na ₂SO ₄進行乾燥，並進行過濾、減壓濃縮。使用矽膠（55 g）對所獲得之含有5L之殘渣進行純化。使用乙酸乙酯/庚烷（體積比：1/1）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，獲得1.5 g 5L之粗產物。隨後對於所獲得之粗產物，於室溫下添加二異丙醚IPE（15 mL），使固體析出。濾取固體，並進行乾燥，藉此獲得993 mg之5L（產率31%）。

·化合物7L之合成

於氬氣環境下，向30 mL燒瓶中加入5L（335 mg，0.461 mmol）、DMF（3.3 mL）、TCEP·HCl（198 mg，0.690 mmol）。於室溫攪拌2小時後，使用水/二氯甲烷（體積比：1/3）進行萃取，用鹽水洗淨，利用Na ₂SO ₄進行乾燥，並進行過濾、減壓濃縮。進而使用甲苯進行共沸，獲得6L之粗產物（淡黃色油）。於不進行進一步純化之情況下進入下一步驟。

於氬氣環境下，向10 mL燒瓶中加入6L、脫水二氯甲烷（3.4 mL）、Me ₃PAuCl（281 mg，0.910 mmol）。隨後使DBU（168 mg，1.10 mmol）溶解於脫水二氯甲烷（0.84 mL），並滴加至反應溶液中。確認反應結束後，進行矽藻土過濾、減壓濃縮。使用NH矽膠（1.8 g）對所獲得之含有7L之殘渣進行純化。使用乙酸乙酯/庚烷（體積比：1/1）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，獲得430 mg之7L（產率73%）。

·化合物M2-ALG之合成

於氬氣環境下，向10 mL燒瓶中加入7L（373 mg，0.59 mmol）、甲醇（5.6 mL），進行冷卻以使內溫為-20℃。其後滴加5 M NaOMe甲醇溶液（0.14 mL，0.70 mmol），於相同溫度進行攪拌。確認反應結束後，添加Amberlite IR120（H ⁺型），使pH值為6～7後，進行過濾、減壓濃縮。利用DIOL矽膠（10 g）對所獲得之含有M2-ALG之殘渣進行純化。使用氯仿/甲醇（體積比：100/0→98/2→96/4）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，並進行冷凍乾燥，藉此獲得136 mg之M2-ALG（產率50%）。

·比旋光度測定 將化合物C（M2-ALG）溶於水，使濃度為0.6224（g/dL），獲得比旋光度測定用樣品。比旋光度為-31.65度。

[實施例4] ·化合物D（E2-ALG） 以實施例3之化合物5L為起始原料，按照以下反應式，合成化合物D（E2-ALG）。

·化合物8L之合成

於氬氣環境下，向30 mL燒瓶中加入5L（444 mg，0.61 mmol）、DMF（4.4 mL）、TCEP·HCl（263 mg，0.92 mmol）。於室溫攪拌2小時後，使用水/二氯甲烷（體積比：1/3）進行萃取，用鹽水洗淨，利用Na ₂SO ₄進行乾燥，並進行過濾、減壓濃縮。進而使用甲苯進行共沸，獲得6L之粗產物。於不進行進一步純化之情況下進入下一步驟。

於氬氣環境下，向100 mL茄形燒瓶中加入6L、脫水二氯甲烷（4.4 mL）、Et ₃PAuCl（423 mg，1.21 mmol）。隨後使DBU（223 mg，1.5 mmol）溶解於脫水二氯甲烷（1.0 mL），並滴加至反應溶液中。確認反應結束後，進行減壓濃縮。使用NH矽膠（24.4 g）對所獲得之含有8L之殘渣進行純化。使用乙酸乙酯/庚烷（體積比：1/1）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，獲得541 mg之8L（產率65%）。

·化合物E2-ALG之合成

於氬氣環境下，向30 mL燒瓶中加入8L（541 mg，0.797 mmol）、甲醇（8.1 mL），進行冷卻以使內溫為-20℃。其後滴加5 M NaOMe甲醇溶液（0.19 mL，0.96 mmol），於相同溫度進行攪拌。確認反應結束後，添加Amberlite IR120（H ⁺型），使pH值為6～7後，進行過濾、減壓濃縮。使用DIOL矽膠（10 g）對所獲得之含有E2-ALG之殘渣進行純化。使用氯仿/甲醇（體積比：100/0→98/2→96/4）作為展開溶劑。將包含目標物之組分濃縮，並進行冷凍乾燥，藉此獲得185 mg之E2-ALG（產率46%）。

·比旋光度測定 將化合物D（E2-ALG）溶於水，使濃度為0.6430（g/dL），獲得比旋光度測定用樣品。比旋光度為-32.12度。

＜使用E2-ADG或E2-ALG之投予試驗＞ [實施例5-1]向培養開始後早期之MIN6細胞投予 研究了E2-ADG（於實施例2中合成）及E2-ALG（於實施例4中合成）對細胞增殖之影響。細胞使用來自小鼠胰臟之胰島β細胞株（胰島素瘤）MIN6（Miyazaki J. et al., Endocrinology 127: 126-132, 1990），全部用繼代數10（Passage number 10）以下之早期繼代（early passage）之細胞進行實驗。

MIN6細胞作為進行胰島素分泌之胰臟蘭格罕氏島之正常胰島β-細胞株，係於全世界被廣泛使用之可靠性較高之細胞之一（Miyazaki J. et al., Endocrinology 127: 126-132, 1990），於自開始培養至大約6DIV為止之時期內，螢光D-葡萄糖2-NBDG之向細胞內之引入主要經由葡萄糖轉運體GLUT進行（Yamada, K. et al., J. Biol. Chem. 275: 22278-83, 2000; Yamada，K. Nature Protocols 2: 753-62, 2007; Sasaki, A. et al., Human Cell 2016, 29, 37-45）。

於迄今為止之研究中，明確理解到：對於繼代數10以下之MIN6細胞，若於培養天數小於6DIV之時期應用螢光D-葡萄糖2-NBDG，則發現經由GLUT之引入，與此相對，螢光L-葡萄糖2-NBDLG之引入僅偶爾稍微地被發現，但整體而言非常弱；當培養天數超過7DIV時，極小部分之MIN6細胞清楚地顯示2-NBDLG之向細胞內之引入；自培養天數超過9DIV時開始，2-NBDLG之向MIN6細胞內之引入變得明顯，於10DIV-15DIV時顯示最大之2-NBDLG之引入（Sasaki, A. et al., Human Cell 2016, 29, 37-45）。又，此前報告有：2-NBDLG之向該10DIV-15DIV之MIN6細胞內之引入並不經由GLUT之類之葡萄糖轉運體，而是經由「不區分D-葡萄糖與L-葡萄糖之通道形輸送機構」（Sasaki, A. et al., Human Cell 2016, 29, 37-45）；進而，該「不區分D-葡萄糖與L-葡萄糖之通道形輸送機構」被150 μM之根皮素（phloretin）選擇性地抑制，於此濃度之根皮素之存在下，向MIN6細胞內之引入幾乎消失（Sasaki, A. et al., Human Cell 2016, 29, 37-45）。

基於以上見解，與應用2-NBDLG之情形同樣地，若E2-ALG不通過GLUT，並且經由上述通道形輸送機構被引入至MIN6細胞內，則預測自開始培養至6DIV為止之MIN6細胞中幾乎未引入E2-ALG，且E2-ALG對細胞增殖之效果亦極小。

實驗係於96孔板之各孔中，每1孔接種約3000個MIN6細胞，並且於自培養開始起經過了5DIV之時間點，將投予E2-ALG之孔與投予E2-ADG之孔配置於同一板內儘量避免外部干擾，並根據已建立之方法（Sasaki, A. et al., Human Cell 2016, 29, 37-45）實施投予。E2-ALG係以濃度成為1000 μM之方式溶解於緩衝液，投予至MIN6細胞10分鐘或30分鐘後，用不含E2-ALG之緩衝溶液進行沖洗。另一方面，以1000 μM之濃度同樣地投予E2-ADG。為了排除經由半通道（Hemichannel）或間隙連接（Gap Junction）之引入，預先將卡本諾索隆（Carbenoxolone）溶解於緩衝（Buffer）溶液中使用（Sasaki, A. et al., Human Cell 2016, 29, 37-45）。

細胞活性（cellular activity）之變化係使用活細胞標記物鈣黃綠素AM（Calcein-AM）來進行評價。鈣黃綠素AM為細胞膜透過性，侵入細胞內之後，藉由細胞所具有之酯酶活性，AM體被切斷而產生之鈣黃綠素發出綠色螢光。按照常規方法，對MIN6細胞應用鈣黃綠素AM，使用Yokogawa之共聚焦定量圖像細胞儀CellVoyager CQ1對細胞所發出之綠色螢光進行定量測量，使用CQ1之附帶軟體實施圖像分析，並藉由Stat View 5.0對E2-ALG投予組與E2-ADG投予組之不同進行統計學比較。於統計比較中使用龐費洛尼-鄧恩試驗。又，使用不含E2-ALG或E2-ADG之Krebs-Ringer緩衝（KRB）溶液中之同一時期之MIN6細胞所顯示的值作為陰性對照。

細胞死亡之發生程度係使用作為細胞膜不透過性之紅色色素之碘化丙啶（PI）來進行評價。PI與鈣黃綠素AM同時應用於MIN6細胞。利用PI評價細胞死亡之原理如下。PI於具有健全之細胞膜之細胞中，不侵入細胞內，不發出螢光。然而，由於細胞狀態之惡化，細胞膜之完整性（integrity）受到破壞（loss of integrity，喪失完整性），因而當PI非特異性地侵入細胞內時，藉由PI與細胞核結合，核發出紅色螢光。使用CellVoyager CQ1對該紅色螢光之程度進行定量測量，使用CQ1之附帶軟體實施圖像分析，並藉由於對照組與投予組之間、或E2-ALG投予組與E2-ADG投予組之間進行統計學比較，藉此對發生細胞死亡之程度進行評價。

首先，使用顯示細胞活性之鈣黃綠素之綠色螢光來研究E2-ALG對於5DIV之MIN6細胞之效果。實驗結果顯示，於投予10分鐘E2-ALG之情形時，細胞活性之平均值較陰性對照組略有降低，但就統計學而言，與陰性對照之間未發現有意義之差異（圖1）。於投予30分鐘E2-ALG之情形時，細胞活性較陰性對照顯著降低，此降低於統計學上亦有意義（圖1）。

關於同時實施之利用死細胞標記物碘化丙啶（PI）評價細胞死亡發生，其平均值大於作為陰性對照之KRB中之值，但偏差亦較大，於投予10分鐘及投予30分鐘之任一情形時，於陰性對照組與E2-ALG之間、陰性對照組與E2-ADG之間及E2-ALG與E2-ADG之間均未發現統計學上之有意義差（未圖示）。

然而，若將「對5DIV之MIN6細胞投予10分鐘E2-ADG時之細胞毒性」與「同樣地投予10分鐘E2-ALG時之細胞毒性」進行比較，則與預期相反，於E2-ADG之情形時，鈣黃綠素之強度所顯示之細胞活性之平均值略低於E2-ALG之情形，但未於兩者之間發現統計學上之有意義差（圖1）。於投予30分鐘時，亦為相同結果（圖1）。該等結果完全出乎意料。

實際上，以上實驗結果完全不同於以下：將「葡萄糖之1位OH基之氫原子而非2位OH基之氫原子被取代為與本發明相同之-SAuP(C ₂H ₅) ₃基而成的D-葡萄糖類似物DGG及L-葡萄糖類似物LGG（Yamaguchi E. et al., PCT/JP2021/013857）」以1000 μM之濃度投予至與本發明相同之5DIV之MIN6細胞30分鐘時，DGG會引起明顯之PI陽性細胞死亡，LGG僅顯示與陰性對照組大致相同程度之PI陽性細胞死亡（圖2）。於1000 μM、10分鐘之投予時，DGG亦引起了超過陰性對照之PI陽性細胞死亡，而LGG所顯示之PI陽性細胞死亡與陰性對照組為相同程度（圖2）。

投予DGG或LGG之結果表明，DGG藉由經由葡萄糖轉運體之類之與D-葡萄糖選擇性地相互作用之蛋白質而侵入顯示核異型等惡性腫瘤細胞之特徵之細胞為較少之時期的MIN6細胞而顯示細胞毒性，無法通過葡萄糖轉運體之LGG對於該等細胞，於相同條件下不顯示細胞毒性。該等結果與如下結果明顯不同：於本發明中，不僅E2-ADG，E2-ALG在對於相同之5DIV之MIN6細胞進行與上述相同濃度及相同時間之投予中，均導致細胞活性明顯降低，且於D型與L型之間未顯示出統計學上有意義之差異。

將E2-ADG或E2-ALG以1000 μM之濃度對5DIV之MIN6細胞投予10分鐘或30分鐘而得之該等結果可能可基於以下假設而解釋：「不僅E2-ALG，E2-ADG亦無法通過5DIV之MIN6細胞中表現之葡萄糖轉運體GLUT」，但E2-ADG及E2-ALG兩者經由5DIV之MIN6細胞中亦極少表現之「不區分D-葡萄糖與L-葡萄糖之通道形輸送機構」強烈地侵入細胞內，雖然不會從始至終引起以PI陽性細胞所評價之細胞死亡，但明顯降低了侵入之細胞之活性。因此，為驗證該假設，進而進行了以下實驗。

[實施例5-2]向自培養開始起10DIV以後之MIN6細胞投予 使用繼代數10次以下之MIN6細胞，於通常形成直徑100 μM以上之球狀細胞（spheroid）之時期，即培養天數為11DIV時，將E2-ALG或E2-ADG以1000 μM之濃度應用於該MIN6細胞90分鐘。具體而言，於96孔板之各孔中，每1孔接種約1000個MIN6細胞，並於11DIV時，以使濃度成為10 μM或1000 μM之方式將E2-ALG溶解於緩衝液中並對MIN6細胞投予90分鐘後，用不含E2-ALG之緩衝溶液迅速地沖洗。以同樣之方式，於同一板內之其他孔中，同時應用E2-ADG。使用細胞死亡標記物PI，於對照組與投予組之間、或E2-ALG投予組與E2-ADG投予組之間，進行統計學比較（圖3）。

實驗結果表明，相較於既未添加E2-ALG亦未添加E2-ADG之僅KRB溶液之陰性對照，E2-ALG及E2-ADG均引起11DIV之MIN6細胞中PI值所示之死細胞數之比率之顯著增加，帶來較強之細胞毒性（圖3）。又，關於對於細胞之影響程度，以平均值計，E2-ALG略低於E2-ADG，但未於兩者間發現統計學上之有意義差（圖3）。於濃度為10 μM之情形時，E2-ALG或E2-ADG對於細胞之影響相較於僅KRB溶液之陰性對照，平均值較大，但無有意義差，E2-ALG與E2-ADG之間亦無有意義差（未圖示）。

迄今為止，本發明人等報告了如下事項：2-NBDLG或CLG之類之螢光L-葡萄糖經由被PHT所抑制之特異性輸送機構而被引入至「顯示核之大小不同等惡性特徵之小鼠胰臟腫瘤細胞或人骨肉瘤細胞內」，該PHT係蘋果之果皮或種子、或者櫻樹葉等薔薇科植物之一部分所包含之多酚根皮酯（Phlorizin）之糖苷配基（參照Human Cell 29: 37-45, 2016; Human Cell 34: 634-643, 2021; Org. Lett. 18: 1338-1341, 2016）。又，本發明人等之迄今為止之實驗結果揭示，將該等螢光L-葡萄糖輸送至細胞內之機構可能為通道形機構，該機構為不區分D-葡萄糖衍生物與L-葡萄糖衍生物之非轉運體型（Human Cell 29: 37-45, 2016）。此種通道形機構有可能於難治性癌症之患者中所發現之惡性腫瘤細胞之細胞膜中特異性地表現，實際上，於正常細胞或顯示良性特徵之腫瘤細胞中，幾乎未引入2-NBDLG（Human Cell 29: 37-45, 2016）或CLG之類之螢光L-葡萄糖（US10001487B2、US10509041B2、EP3130596B1、日本特許第6566348號、ZL201580030346.9）。因此，進而進行了以下實驗。

於同一板上分析E2-ALG及E2-ADG對MIN6細胞造成之細胞死亡是否經由被PHT所抑制之特異性輸送機構。具體而言，於150 μM之PHT存在下或PHT不存在下，將1000 μM之E2-ALG應用於MIN6細胞90分鐘，對於「E2-ALG所造成之細胞毒性，即PI值所示之死細胞數之比率是否因PHT而有意義地減少」進行統計學上之檢驗。對於E2-ADG，亦於同一板上同時進行相同之實驗，將兩者與對照進行比較。

實驗結果為：藉由E2-ALG及E2-ADG，對於11DIV之MIN6細胞（即顯示惡性腫瘤之特徵之細胞增加時期之MIN6細胞）之細胞毒性的約75%因PHT而消失（圖3）。於90分鐘這一臨床實踐中所應用之實際投予時間內，E2-ALG及E2-ADG向腫瘤細胞內之引入被PHT抑制，顯示出如此高之特異性係完全無法預料之結果。本發明顛覆了迄今為止構建之螢光標識D-葡萄糖之常識。

據發明人等所知，E2-ALG及E2-ADG係一組互為鏡像異構物之葡萄糖衍生物，且係如下事項之首個分子之例，即，其中D型對於葡萄糖轉運體不具有較強之偏好性（preference），且經由被根皮素特異性地抑制之非葡萄糖轉運體路徑，而被選擇性地引入至顯示惡性腫瘤細胞之特徵之腫瘤細胞內，並選擇性地導致該等細胞顯著細胞死亡。

[探討] 以上結果顯示E2-ALG及E2-ADG經由被PHT所抑制之特異性機構，被選擇性地引入至顯示惡性腫瘤之特徵之細胞，且於90分鐘內引起強效之細胞死亡。相較於90分鐘之投予，30分鐘之投予對細胞之影響較小。又，就投予濃度與效果之關係來看，本次之短時間單次投予中，細胞毒性機制於100～1000 μM之間越來越明顯，但若進行長時間觀察，則有可能於更低之濃度下引起細胞毒性效果。

於E2-ALG及E2-ADG中，與L-及D-葡萄糖之2位鍵結之-SAuP(C ₂H ₅) ₃基係於FDA批准作為抗風濕藥之金諾芬（Auranofin）中與D-葡萄糖之1位鍵結之基（group）。金諾芬進而具有葡萄糖之OH基中之氫原子均被乙醯基取代之結構。報告有金諾芬之副作用相對較小，對於卵巢癌、乳癌、非小細胞肺癌、急性淋巴性白血病、骨肉瘤、其他各種癌症具有抗癌作用。然而，其作用機制（Mechanism of Action）有許多不清楚之處，作為舊藥新用（Drug repositioning）亦反覆進行臨床試驗。近來，除了有研究報告稱於營養缺乏狀態下之胰臟癌細胞中顯示出有效性以外（Onodera, T. et al., J. Biol. Chem. 295, 16678-16690, 2020），還有報告稱Et ₃PAuCl單獨對結腸癌細胞顯示細胞毒性（ACS Med. Chem. Lett. 8: 997-1001,2017）。

據本發明人等所知，迄今為止並沒有論述如下內容之實驗及報告，即：將使D-葡萄糖之2位及L-葡萄糖之2位被顯示細胞毒性之相同取代基以相同方式取代之「互為鏡像異構之關係的葡萄糖類似物分子」應用於哺乳動物細胞，對葡萄糖轉運體及通道形輸送機構（非葡萄糖轉運體型）之通過特性進行比較，結果2位被取代之D-葡萄糖類似物與作為其鏡像異構物之L-葡萄糖類似物於細胞死亡之程度上未顯示統計學上有意義之差異，且該D-葡萄糖類似物不通過葡萄糖轉運體，該等D-葡萄糖類似物與L-葡萄糖類似物兩者均通過通道形輸送機構而顯示細胞毒性。換言之，E2-ADG及作為其鏡像異構物之E2-ALG作為迄今未有之類型之葡萄糖類似物受到期待，兩者均相同地通過通道形輸送機構而顯示細胞毒性，且均不通過正常細胞中廣泛表現之葡萄糖轉運體，從而具有可使對非癌細胞之毒性最小化之可能性。尤其是，作為D-葡萄糖類似物之E2-ADG若不通過幾乎於全身之正常細胞中廣泛表現之GLUT，則相較於通過GLUT之D-葡萄糖類似物，可大幅減小對正常細胞之副作用，且，由於其為D-葡萄糖類似物，因此具有能夠相對低價地供給之可能性，可期待其醫療經濟上之優點。另一方面，作為「不與具有D-葡萄糖結合部位之膜蛋白質結合之L-葡萄糖之類似物」之E2-ALG即便於以高於D-葡萄糖類似物之濃度使用之情形時，亦有確保更高之安全性且能夠有效地縮小癌之可能性。

＜使用M2-ADG或M2-ALG之投予試驗＞ [實施例6-1]向培養開始後早期之MIN6細胞投予 於實施例5-1中，使用M2-ADG（於實施例1中合成）代替E2-ADG，使用M2-ALG（於實施例3中合成）代替E2-ALG，以與實施例5-1同樣之方式，進行投予試驗。其中，M2-ADG或M2-ALG係於自培養開始起經過了4DIV之時間點投予30分鐘，M2-ADG或M2-ALG之濃度設為10 μM、100 μM或1000 μM。

其結果，首先，關於用鈣黃綠素評價之細胞活性，與實施例5-1相同，於M2-ADG投予組與M2-ALG投予組之間，於任一濃度下均未發現統計學上之有意義差（圖4）。尤其是，於濃度為10 μM或100 μM之情形時，投予M2-ADG及M2-ALG之任一種均相較於僅KRB之陰性對照，細胞活性之平均值僅略微降低，與陰性對照之間無有意義差，M2-ADG與M2-ALG之間之細胞活性亦無有意義差。然而，於1000 μM之濃度下，於投予M2-ADG及M2-ALG之任一種之情形時，皆可觀察到有意義之細胞活性降低，兩投予組之細胞活性降低效果之間無有意義差（圖4）。

另一方面，將利用死細胞標記物PI對因對MIN6細胞投予M2-ADG或M2-ALG所導致之細胞死亡之發生進行評價的結果示於圖5中。於M2-ADG及M2-ALG之任一投予組中，均於投予濃度為10 μM之情形時，相較於陰性對照，細胞死亡之程度無差異（圖5）。於投予濃度為100 μM之情形時，平均值上升，但仍然未發現與陰性對照之間有顯著差異（圖5）。然而，於1000 μM之濃度時，由圖5可知，觀察到明顯之細胞死亡。該等之結果與將E2-ALG或E2-ADG同樣地投予30分鐘之情形之結果（實施例5-1）明確地不同。於以上之任一投予濃度下，均於M2-ADG投予組與M2-ALG投予組之間完全未發現統計學上之有意義差（圖5）。

無

[圖1]係表示對於培養天數為5DIV（days in vitro，體外天數）之小鼠胰島素瘤MIN6細胞（Miyazaki J. et al., Endocrinology 127: 126-132, 1990）以1000 μM之濃度投予E2-ADG或E2-ALG 10分鐘或30分鐘，用螢光標記物鈣黃綠素（Calcein）之螢光強度對此時之活細胞之活性進行評價之結果的圖。誤差槓（Error bar）表示標準差。*均表示p＜0.001（Bonferroni-Dunn test，龐費洛尼-鄧恩試驗）。 [圖2]係表示對5DIV之MIN6細胞以1000 μM之濃度投予「葡萄糖之1位之OH基之氫原子被取代為-SAuP(C ₂H ₅) ₃基的D-葡萄糖類似物DGG及L-葡萄糖類似物LGG」10分鐘或30分鐘，並用死細胞標記物碘化丙啶（Propidium Iodide）（以下，稱為「PI」）陽性信號之強度評價細胞死亡之發生之結果的圖。橫軸表示各個細胞之直徑。 [圖3]係對於培養天數為11DIV之MIN6細胞，於150 μM之根皮素（phloretin。以下，稱為「PHT」）存在或PHT不存在之情形下，以1000 μM之濃度投予E2-ADG或E2-ALG 90分鐘，用PI值來表示此時之死細胞數之比率的圖。誤差槓表示標準差。*均表示p＜0.001（龐費洛尼-鄧恩試驗）。 [圖4]係表示對於培養天數為4DIV之MIN6細胞以記載之濃度投予M2-ADG或M2-ALG 30分鐘，並用螢光標記物鈣黃綠素（Calcein）之螢光強度對此時之活細胞之活性進行評價之結果的圖。誤差槓表示標準差。*均表示p＜0.001（龐費洛尼-鄧恩試驗）。 [圖5]係對於培養天數為4DIV之MIN6細胞以記載之濃度投予M2-ADG或M2-ALG 30分鐘，用PI值表示此時之死細胞數之比率之圖。誤差槓表示標準差。*均表示p＜0.001（龐費洛尼-鄧恩試驗）。

Claims (5)

1. 一種葡萄糖衍生物，其選自由下述通式（1）所表示之L-葡萄糖衍生物及下述通式（2）所表示之D-葡萄糖衍生物所組成之群： [式（1）中，X ^L2表示-SAuR ^L2基，X ^L1、X ^L3、X ^L4及X ^L5分別獨立地表示-OR ^L1基、-NH ₂基或氟原子；R ^L2表示配位基，R ^L1表示氫原子或有機基] [式（2）中，X ^D2表示-SAuR ^D2基，X ^D1、X ^D3、X ^D4及X ^D5分別獨立地表示-OR ^D1基、-NH ₂基或氟原子；R ^D2表示配位基，R ^D1表示氫原子或有機基]。
2. 如請求項1之葡萄糖衍生物，其中，X ^L1、X ^L3、X ^L4及X ^L5分別獨立地為-OR ^L1基，X ^D1、X ^D3、X ^D4及X ^D5分別獨立地為-OR ^D1基。
3. 如請求項1或2之葡萄糖衍生物，其中，R ^L2及R ^D2分別獨立地為三烷基膦配位基。
4. 如請求項1或2之葡萄糖衍生物，其為上述L-葡萄糖衍生物。
5. 一種抗癌劑，其由請求項1至4中任一項之葡萄糖衍生物之至少1種所構成。