TWI272272B

TWI272272B - Camptothecin derivatives having antitumor activity

Info

Publication number: TWI272272B
Application number: TW089104090A
Authority: TW
Inventors: Paolo Carminati; Sergio Penco; Lucio Merlini; Franco Zunino
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti; Ist Naz Stud Cura Dei Tumori
Priority date: 1999-03-09
Filing date: 2000-03-07
Publication date: 2007-02-01
Also published as: HU229506B1; BG65032B1; CN1139592C; EP1044977B1; IS6031A; US20010008939A1; ZA200107408B; EA200100954A1; EP1044977A1; NO328363B1; PT1044977E; TR200102603T2; DE69901379T2; HUP0200210A2; AU774174B2; MEP4008A; ATE216998T1; JP4610743B2; DK1044977T3; IL144958A

Description

1272272 A7 B7 五、發明說明e )

(請先閱讀背面之注意事項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中：Ri 爲一C (Rs) = N —〇（n)R4，其中 R4 爲氫或C i - C 8直鏈或支鏈烷基或C C8直鏈或支鏈烯基或C3— Ci。環烷基，或（C3— C1Q)環烷基一（Ci 〜C8)直鏈或支鏈烷基，或C6— Ch芳基，或（C6 — C14)芳基一（Ci-Cs)直鏈或支鏈烷基，或雜環基或雜環基-（C 1— C8)直鏈或支鏈院基，該雜環基包含至少一個選自氮原子及/或氧及/或硫之雜原子，且任意地被C 1 一 C 8院基取代；該院基、烯基、環院基、環院基院基、芳基、芳基-烷基、雜環或雜環基一烷基任意地被一個或多個取代基所取代，該取代基係選自：鹵素、羥基、酮基、Ci— c8烷基、Ci—Cs烷氧基、苯基、氰基、硝基、一 NR6R7，其中R6&R7相同或不同地爲氫、（ Cl 一 C8)直鏈或支鏈烷基；爲_c〇〇H基或其藥學上可接受之酯類；或爲—C〇NR8R9基，其中尺8及尺9相同或不同地爲氫、（Ci— c8)直鏈或支鏈烷基、苯基；或 r本頁) ”裳--------訂·-------

本紙張尺度€中國國家標準（CNS)A4規格⑵0 12 1272272 Λ7 B7 五、發明說明（10 ) R4爲（Ce — ClQ)芳酸基或（C6— ClQ)芳基擴醯基，且任意地由一個或多個取代基所取代，該取代基係選自：鹵素、羥基、（Ci— C8)直鏈或支鏈烷基、（ Ci-Cs)直鏈或支鏈烷氧基、苯基、氰基、硝基、一 NRiqRii，其中Rio及Rll相同或不同地爲氫、（ Ci— c8)直鏈或支鏈烷基； R 4爲多胺基烷基；或 R 4爲葡基； η爲0或1， R5爲氫、Ci-Cs直鏈或支鏈烷基、Ci—Cs直鏈或支鏈烯基、c3— (：1()環烷基、（c3— C1Q)環烷基 —(Ci—Cs)直鏈或支鏈烷基、芳基、（ C6— Cl4)芳基一（Cl_C8)直鏈或支鏈院基； R2及R3相同或不同地爲氫、羥基、Cl— C8直鏈或支鏈烷氧基；其N i —氧化物，其單一異構物，特別是一 C ( R 5 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =N -〇（n ) R 4的順式及反式異構物，其可能的對映異構物、非對映異構物及成比例之混合物、其藥學上可接受之鹽類及其活性代謝物；但是當R5、R2及R3爲氫及η爲1時，R4f爲氫。本發明包含使用上述式（I )化合物充當活性成分以作爲藥物，特別是治療腫瘤之藥物。本發明另一目的亦是使用式（I )化合物充當活性成分以作爲治療病毒感染之藥物。本發明另一目的亦是使用式（I )化合物充當活性 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 1272272 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（11 ) 成分以作爲具有抗鎌形瘧原蟲之藥劑。本：發明包括醫藥組成物，該組成物包含充當活性成分之式（I )化合物，與醫藥上可接受的載劑及賦形劑混合〇本發明亦包括式（I )化合物及相對之關鍵中間物的製備方法。發明摘述在本發明之範圍內，如Ci-Cs直鏈或支鏈烷基之例子’意謂甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基及其可能之異構物，例如，異丙基、異丁基、特丁基。 Ci— C8直鏈或支鏈烯基之例，爲亞甲基、亞乙基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基，其中碳-碳雙鍵（任意地有其他碳-碳不飽和出現）可位於烷基鏈中不同的可能的位置，其亦可分支在允許之異構物範圍內。 C3— CiQ環烷基之例，爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基、多環基如金剛院基。 (c3 - CiQ)環烷基—（Ci — C8)直鏈或支鏈烷基之例，如環丙基甲基、2 -環丙基乙基、1 -環丙乙基、3 -環丙基丙基、2 -環丙基丙基、1 一環丙基丙基、環丁基甲基、2 —環丁基乙基、1 一環丁基乙基、3 —環丁基丙基、2 -環丁基丙基、1 -環丁基丙基、環己基甲基、2 -環己基乙基、1—環己基乙基、3 -環己基丙基、2 —環己基丙基、1 一環己基丙基、5 -環己基戊基、 (請先閱讀背面之注意事項丄 w本頁). Μ··· MM· ΜΟΒ ΜΜ·· ΗΜΒ 訂---------^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2.10 x 297公釐） -14- 1272272 Α7 Β7 五、發明說明（13 ) Ri3爲（Ci— c8)直鏈或支鏈烷基，例如，N— (4 -胺基丁基）一 2·—胺基乙基、N —（3 -胺基丙基）一 4 —胺基丁基、N —〔N -（3 -胺基丙基）—N - (4 -胺基丁基）〕一 3 -胺基丙基。葡基之例，爲6 — D —半乳糖基、6— D —葡萄糖基、D -吡喃半乳糖基，葡基任意地以適當酮基保護，例如異丙叉基。醫藥上可接受的鹽之例，爲在具有鹼性的氮原子案例中，該鹽帶有醫藥上可接受的酸，該酸爲無機及有機二者均可，例如鹽酸、硫酸、醋酸，或在酸基之案例中，如羧酸，及該鹽帶有醫藥上可接受的鹼，該鹼爲無機及有機二者均可，例如鹼金屬及鹼土金屬之氫氧化合物、氫氧化銨、胺、還有雜環。第一組較佳化合物包括式（I )化合物，其中η爲1 第二組較佳化合物包括式（I )化合物，其中η爲〇 (請先閱讀背面之注意事項

本頁) 言 Γ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在上述提到較佳兩組中，式（I )化合物爲較佳，其中R4不爲氫，特別爲Ci — Cs直鏈或支鏈烷基，或Ci — C8直鏈或支鏈烯基，或C3 - C1Q環烷基，或（C3 -Ci。）環烷基一（Ci—Cs)直鏈或支鏈烷基，或C6 — Ch芳基，或（C6_C14)芳基—（Ci — C8)直鏈或支鏈烷基，或雜環基，或雜環基一（Ci-Cs)直鏈或支鏈烷基，該雜環包含至少一選自氮及/或氧及/或硫等之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 1272272 、一 N 一 C 8 酯類，、(C 之上述第 7 7 2 11 7 C P T 7 Λ7 B7 五、發明說明（14 ) 雜原子’其任意地被C i — C 8烷基取代，該烷基、烯基、環:^兀基、方基、芳基一院基、雜環基或雜環基一院基任意地被一或多個取代基所取代，該取代基係選自：鹵素 '羥基、Cl 一 C8烷基、Cl— c8烷氧基、苯基、氰基、硝基 R6R7，其中r6及R7相同或不同地爲氫、（Ci )直鏈或支鏈烷基；一 C〇〇H或其醫藥上可接受的 —C〇NR8R9，其中R8及R9相同或不同地爲氫 1 一 C 8 )直鏈或支鏈烷基，係依據藉由實例所給予定義。一組特別較佳之化合物包括： —甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 179); 一甲氧基亞胺基甲基一 1 〇 -羥基喜樹鹼（C PT )； -特丁氧基羰基- 2 -丙氧基喜樹鹼（ 2 2 4 )；一乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼；請先閱讀背面之注意事項

再赢I #裝頁i ^ I I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 7 7 7 4 8 γΉ 鹼 Τ 樹 Ρ 喜 C 基C ;甲驗鹼基樹樹胺喜喜亞基基 }甲甲基基基氧胺胺丁亞亞基基基甲氧氧 I 丁丙 2 | 異—特特

2 ΊΧ 2 Τ Ρ C 7 特

〇 2 2 Τ Ρ C 鹼樹喜基羥- 〇 1- 基甲基胺亞基氧鹼樹喜基氧甲 I 〇 IX I 基甲基胺亞基氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） -17- I272272 Λ7 B7 五、 I明說明（15 ) （4 一羥基丁氧基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7〜三苯基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼（C P T 1 9 2 7〜羧基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 1 8 3 ) 718 8 7 喜樹驗 7 7 7 7 7 7 7 鹼；

〜（2 —胺基）乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT

N 二甲基胺基）乙氧基亞胺基甲基 (C P 丁 1 9 7 ); 〜烯丙氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT1 9 5); 〜環己氧基亞胺基甲基喜樹鹼； -環己基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼；一環辛氧基亞胺基甲基喜樹鹼；一環辛基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼；一苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT172); 一〔（1—节氧基亞胺基）一 2 -苯基乙基〕喜樹請先閱讀背s 之注意事項頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7

6 8 1 T P C 7 7 7 7

IX T P C 驗樹喜基乙 \)/ 基胺亞基氧苄

2 ; 2 鹼 T 樹 P 喜 C 基 C 乙鹼 3 樹基喜胺基亞甲基基氧胺丁亞特基一氧 1 苯C 鹼鹼樹樹喜喜基基甲甲基基胺胺亞亞基基氧氧苄苄基基；硝甲 } I - 8 對對 7 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 1272272 A7

五、發明說明（〗7 )

7〜（1 一羥基亞胺基）一 2 -苯基乙基）喜樹鹼（ C P T 18 5)； 7〜特丁氧基亞胺基甲基喜樹驗N —氧化物（C P 丁 19 8)； 7〜甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼N —氧化物（CPT 2 0 8 ); 第二組特別較佳化合物包括： 7〜〔N —（4 —胺基丁基）—2 -胺基乙氧基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7〜〔N —〔N (3 —胺基一 1—丙基）—4 一胺基一 1 一丁基〕一 3 -胺基丙氧基〕亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —（6 — D —半乳糖氧基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7 — (1 ，2 : 3 ，4 — 一一〇一異丙叉基一D — 口比喃半乳糖氧基）亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 2 15); 7 -（6 —D —葡萄糖氧基）亞胺基甲基喜樹鹼（ c P T 2 16); 第三組特別較佳化合物包括： 7 —特丁基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —（ 4 一胺基）丁基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —（ 4 一羥基）丁基亞胺基甲基喜樹鹼（ C P 16 9); 7 —（ 2 — N，N —二甲基胺）乙基亞胺基甲基喜樹 17 1)；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -20- 請先閱讀背面之注意事項頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

鹼（C P 1272272 Λ7 B7 7 五、發明說明（18 ) 7 -烯丙基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —環己基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 15 6)； 7 -苯基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 15 4)； 7 -對一硝基苯基亞胺基甲基喜樹鹼（C P T 16 0); 7 -苄基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 175); 7 —（ 2 —蒽基甲基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —（ 2 —喹啉基甲基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —（ 2 —噻吩基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -〔N —〔N (3 -胺基—1 一丙基）—4 一胺基一 1 一丁基〕一 3 -胺基丙基〕亞胺基甲基喜樹鹼； D-半乳糖基）亞胺基甲基喜樹鹼在本發明之第一較佳具體例中，提供了通式（I )化合物，其中η爲1 ，因此，喜樹鹼7 -肟，及1^4爲烷基或芳烷基，如上所定義者。在這些之中，高度較佳之化合物爲：式請先閱讀背面之注意事項頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 21 - 1272272

、發明說明（19 之7 -（特一丁氧基）亞胺基甲基喜樹驗84) 及 7 —节氧基亞胺基甲基喜樹驗（c P 丁

C p T 7 (請先閱讀背面之注音'々事

式（I )化合物可由不同方法製備，係依據r 4之性質及連接在7 -亞胺基甲基之氮上的氧原子的存在。關於式（I )化合物，其中η爲1及r 4爲如上定義，除了芳醯基及芳基磺醯基之外，可以始自7 -醛基喜樹鹼 I --- 項本頁心 ------訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 8 I 式 /(V 鹼樹喜基酮 I 7 或 Ν)/ 氫 5 R a T*·ο 式} C 氫

爲不 5 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 1272272 Λ7 B7 五、發明說明（20 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Ri爲一 C (R5)=〇，及R5如在式（I )之定義，R2及R3如在式（I )之定義。式（1 a )化合物與式（I I a) R4〇一 NH2化合物反應’其中R4爲如上定義，以得到式（I )化合物，其中R 1爲一 C ( R 5 ) = N — 〇R4，R4如在式（I )之定義’除了芳醯基及芳基磺醯基之外。反應可依照熟知此技藝者習知之方法實施，以正常地形成肟。較佳地’ 7 -醛或7 -酮喜樹鹼與羥基胺的莫耳比爲在1 : 3及3 : 1之間。亦可使用深感興趣的羥基胺的鹽類。反應是在鹼性存在下，使用溶劑給予實施，該鹼爲無機鹼（如碳酸鉀）或有機鹼（如三乙基胺或二氮雜雙環壬烯），該溶劑較佳爲甲醇或乙醇，而實施該反應係在溫度介於室溫及溶劑沸點間，並隨意地選用脫水劑，例如硫酸鈉或硫酸鎂、分子篩。如需要亦可在催化劑存在下（例如路易士酸）實施反應。或者’上述化合物可在極性溶劑（例如四氫呋喃或醇 )及驗（例如氣化鈉或碳酸鉀）存在下使喜樹||了__醒（ (請先閱讀背面之注意事項本頁— . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -23- 1272272 八7 Β7 五、發明說明（21 ) 得自 Sawada etal Chem. Pharm. Bull. 3 9,( 1 0)2574( 1 99 1 )) 或7 -酮之肟與鹵烷類R4 - X反應而給於製備，其中x較佳爲碘。關於式（I )化合物（其中η爲1及R 4爲芳醯基或芳基磺醯基，如式（I)之定義），這些化合物可始自喜樹鹼7 -肟而給於製備，其製備如前段所述，在極性溶劑及在鹼（較佳爲吡啶）存在下，或直接在吡啶內（如Cho et al· J.〇rg. Chem· 62，2230(1997)揭示）使用醯基氯尺4一 C 〇 C 1。就式（I )化合物（其中n爲o及R4爲如上之定義，除了芳醯基之外），其可自喜樹鹼7 -醛（結構I a，R5 氫）或7 -酮喜樹鹼（結構I a，R5不爲氫）。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Rl爲一C (R5)=〇，及R5如式（I )之定義，R2及R3如式（I )之定義。式（I a )化合物與式 (I I b ) R 4 — N Η 2反應，其中R 4如上定義，以得到 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272272 Λ7 B7 五、發明說明（22 ) (請先閱讀背面之注意事項本頁")，式（I )化合物，其中R !爲—C ( R 5 ) = N — R .!，R 4 如式（I )之定義’除了芳醯基之外。反應依照熟知此技藝者習知之方法實施行，以正常形成亞胺。較佳地，7 -醛或7 -酮喜樹鹼與胺的莫耳比爲在1 : 3及3 : 1之間。亦可使用深感興趣的羥基胺的鹽類。反應是在鹼性存在下’使用溶劑給予實施，該鹼爲無機鹼（如碳酸鉀）或有機鹼（如三乙基胺或二氮雜雙環壬烯），該溶劑較佳爲甲醇或乙醇，而實施該反應係在溫度介於室溫及溶劑沸點間 ’並隨意地選用脫水劑，例如硫酸鈉或硫酸鎂、分子篩。如需要亦可在催化劑存在下（例如路易士酸）（例如由 Moretti and Torre，Synthesis，1970,141;或由 Kobayashi et al， Synlett，1 977,1 1 5所示）實施反應。

喜樹鹼7 -醛及喜樹鹼7 -肟揭示在專利申請案EP 0056692 中及在 Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39，（ 1 0)2574 (1991)中被提及。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式（I )化合物的N i -氧化物的製備係依據雜環芳香族氮的氧化作用的習知方法，較佳係以醋酸或三氟醋酸及過氧化氫氧化，或以有機過氧酸反應（A. Albim and S. Pietra，Heterocyclic N-oxides，CRC，1991) 〇關於R 4之不同意義，出現在式（I I )的不同反應物中，這些反應物可在市場上購得，或依據文獻中所知之方法製備。使用文獻可得之慣例方法得到醫藥上可接受的鹽類，及無須進一步揭示。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -25- 1272272 Λ7 Β7 五、發明說明（23 ) 本發明所揭示之化合物顯示抗增殖活性，因此，其醫療活性是有用的，及具有使其能適用於製備成醫藥組成物之物化性質。醫藥組成物包含至少一種式（I )化合物，其含量足以產生一顯著的治療效果，特別是抗腫瘤效果。包括在本發明領域內之組成物爲常見的及得自製藥工業上常用之方法。依據欲得之投藥途徑，組成物應爲固態或液態形式，以適於口服、腸胃外的、靜脈內的途徑。依據本發明之組成物一起包含活性成分與至少一種醫藥上可接受的載劑或賦形劑。製劑共同-佐藥，例如，溶解性、分散性、懸浮性、乳化劑，可能特別有用。式（I )化合物亦可與其他活性成分合倂使用，例如，其他抗腫瘤藥物，兩者可以分離形式及單一藥劑形式合倂使用。本發明之化合物充當具有抗腫瘤活性之藥物，例如，肺臟腫瘤（如非-小細胞肺臟腫瘤）、結腸-直腸腫瘤、前列腺、神經膠質瘤。本發明化合物之細胞毒性活性係在人類腫瘤細胞的細胞系統中試驗，使用抗增殖活性試驗充當細胞毒性能力評估之方法。所用之細胞線（cell Une )爲肺臟非一小細胞癌，其屬於名爲N C I Η 4 6 0之非一小細胞hystotype。較佳化合物7 -（特-丁氧基亞胺基甲基喜樹鹼（ CPT 1 84)及7 —苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' (請先閱讀背面之注意事項再

--- 本頁J --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272272 Λ7 ____B7 _ 五、發明說明（25 ) -C P T 1 7 2 (2 4 毫克 / 公斤，p ◦) q 4 d X 4 -CPT172(2 毫克 / 公斤，po)qdx5xl0w -CPT181(15 毫克 / 公斤，po) q4dx4 -CPT181(25 毫克 / 公斤，p0) q4dx4 -C P T 1 8 4 (2 毫克 / 公斤，p 0) q 4 d χ 4 -CPT184(5 毫克 / 公斤，po) q10dx6 -Topotecan (15 毫克 / 公斤，p〇) q4dx4 -Topotecan (10 毫克 / 公斤，p〇) q4dx4 一週二次，使用游標卡尺單位m m，量測腫瘤之寬度，最小直徑（1 )，長度及最大直徑（L )。依照 12xL/2公式計算腫瘤體積（mm3)。依照公式TV I%-100 - (T/CxlOO)，計算治療組相對控制組之T V I百分比評估該分子的效率，其中T爲治療組之腫瘤體積之平均値及C則爲控制組之腫瘤體積之平均値。當τ V I % 2 5 0時，則化合物被視爲具有活性。下列表1爲實驗結果。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

d- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） -28 - 1272272 Λ7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（26 ) 表1 喜樹鹼類似物在治療肺的抗腫瘤活性癌N C I Η 4 6〇化合物劑量治療流程有效性毒性 (公克/公斤） (TVI%) 致命性的減輕體重(％) CPT172 8 q4dx4 77 16 q4dx4 88 24 q4dx4 97 0/4 6 2 qdx5xl0w 90 0/3 0 CPT181 15 q4dx4 40 0/4 0 25 q4dx4 70 0/4 0 CPT184 2 q4dx4 100 /0/5 0 5 ql0dx6 99 0/4 9 TPT 15 q4dx4 94 0/4 0 15 q4dx4 89 0/5 10 10 q4dx4 64 0/5 0 最後活療後5-10天評估TVI% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29 - 1272272 A7 B7__ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再1^本頁> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 五、發明說明（29 ) N S C L C )、神經膠質母細胞瘤及前列腺癌症（表3 )

— 訂--------- 1272272 A7 B7 五、發明說明（30 ) 表在不同腫瘤模式中CPT 172、CPT 184 vs TPT之抗腫瘤活性經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CPT184 CPT172 TPT 2mg/kg 3mg/kg 20mg/kg 2 5 mg/kg 1 5mg/kg H640 99 (5/8*) — —— 97 98 HT29 92 — —— 88 65 CoBA 84 87 84 93 85 GBM/7 97 98 93 98 96 (3/10*) (2/8*) (3/11*) (9/12*) (1/10*) U87 80 87 —— — 82 A27 80 100 (1/8*) — — — 96 A2780/Dx 92 (1/8*) 100 (8/8*) — — 92 (2/10*) A2780/DDP 77 90 —— — 92 IGR0V-1 93 96 —— —— 89 JCA-1 98 (5/8*) — 98 — 95 DU145 95 — —— —— 77 L1210 >400** * ___ — >400* * 39 請先閱讀背面之注意事項 I. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33 - 1272272 Λ7 B7 五、發明說明（32 ) A2 7 8 0/DX腫瘤中誘導1 〇〇%CR。此觀察爲高度重要的，指出本發明化合物不是爲P -糖蛋白的基質。本發明化合物的額外醫療優點係是a )醫療指標的改善，b )在一大範圍之劑量之藥物功效，c )使用完全不同之療程達成的功效的證明，使得本發明化合物比 Topotecan較不依賴治療療程。下列實例進一步說明本發明。實例1 7 —苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 17 2) 5 0 0毫克（1 . 33毫莫耳）的7 —甲醯基喜樹鹼溶液在1 0 0毫升乙醇。加入1 5毫升吡啶及6 3 8毫克 (4毫莫耳）的0 -苄基羥基胺氯化氫鹽類及進行5小時迴流。在真空下蒸發溶劑，及所得殘留物以矽膠快閃層析法純化，以4 / 6的己烷/乙酸乙酯衝當沖提液。產率6 5 % 熔點：2 0〇一 2 0 5 °C分解得到之產物爲順式及反式異構物約8 : 2混合物（在經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Merck 6 0 F 2 5 4的矽膠，沖提液爲3 / 7己烷/乙酸乙酯，則異構物A : R f 0 · 3 2 ;異構物B : R f 0.19)。 Η P L C :分析係在一種設備上進行，該設備配有四個一組的泵（HP 1 050)、Rheodyne注射器（20 // 1環線）及由HPLC-ChemStaUon軟體控制之兩極管陣列偵測器本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -35 - 1272272 Λ7 B7 五、發明說明（33 ) (Hp 1 05 0)。自200至600 nm取得光譜及在3 60及400 nm記錄層析圖。 C 1 8 逆相管柱（Rainin C18; 25 X 0.4 公分，Varian ) 與RP18前管柱合用。以在20分鐘內始自30:7〇之乙腈：水至1 〇〇 %乙腈，流速爲1毫升/分之線性沖提梯度進行分析。異構物B之滯留時間爲1 2 . 5 1分，異構物A之滯留時間爲1 4 . 4 8分。 'H-NMR (300MHz ； DMSO-de): 5:0.88 (t，H3 — 18A + H3 — 18B)， 1，87 (m，H2 — 19A + H2 — 19B)， 5.18(s，H2 — 5B) ，5.21(s，H2 — PhB)，5.3〇（H2 — PhA)，5.4〇(s， H2 - 5A) ，5.45(s，H2 — 17A + H2-1 7 B ) ，6，53(s，〇HA + 〇HB) ，7.3 — 7.6 (m，ArA + ArB+H— 14A + H— 14B )，7.75(m，H— 11A + H— 11B)。 7.85 — 7.95 (m，Hl〇A + H — l〇B)，請先閱讀背之注意事項

頁 I 訂線

C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ) -Β Η2 V II d -9 d Η Η (，+ d A 5 〇 d 2 ) (18a 8 - ’ N 9 H } 一一 . , Β Η7 mNc 8 9

4 8 A 8 5 9 8 C 3 Η 8 4 7 3 \)y 〇〇 r—I + M IX 8 4 z / m 並日 1三口質 7 2

S ο 2 /V 3 7 2 〇 3 /(\ 〇〇 3 \)y 〇 7 /(V 〇 3 3 \)y 〇 3 \M/ 4 3 /IV τ—I 9 \)y 〇 2 /{\ 3 4 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A‘l規格（210 X 297公釐） -36 - Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272272 五、發明說明（34 ) 實例2 7 -特一丁氧基亞胺基甲基喜樹驗（C P T 1 8 4 ) 400毫克（1 · 06毫莫耳）的7 —甲醯基喜樹鹼溶在80毫升乙醇。12毫升吡啶及400毫克（ 3 · 1 8毫莫耳）的0 -特一丁基羥基胺氯化氫鹽類及進行4小時迴流。在真空下蒸發溶劑，及所得殘留物以矽膠快閃層析法純化，用4 / 6的己烷/乙酸乙酯充當沖提液，得到322毫克（0 · 72毫莫耳）的黃色固體。產率6 8 % 熔點：2 5 0 °C分解得到之產物爲順式及反式異構物約8 : 2混合物（在

Merck 6 0 F 2 5 4的矽膠，沖提液爲3 / 7己烷/乙酸乙酯，則異構物A : R f 0 · 3 1 ;異構物B : R f 0 · 2 4 )° Η P L C :分析係在一種設備上進行，該設備配有四個一組的泵（Η Ρ 1〇5〇）、Rheodytie注射器（2 0 // 1環線）及由H PLC-ChemStaUon軟體控制之兩極管陣列偵測器（Η ρ 1〇5〇）。自2〇〇至6〇〇n m取得光譜及在3 6 0及4 0 0 nm記錄層析圖。 C 1 8逆相管柱（Ramm C18;25x〇.4公分，Varian )與RP 1 8前管柱合用。以在2 0分鐘內始自3 0 : 7 0之乙腈：水至1 0 0 %乙腈，流速爲1毫升 /分之線性沖提梯度進行分析。異構物B之滯留時間爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -37- "

1272272 Λ7 B7 五、發明說明（35 4爲間時留滯之 A物構異分 2 9 2 分 IX 6 d I 〇 SΜ D z ΗΜ ο ο 3 ί\ RΜ Ν I Η 8 8 〇 δ \ly Β 8 IX- 3 Η + A 8 τ—Η I 3 Η 1 S ) (A 〇 . 3 t . u 1—lb b

U Β S /(V 7 4 2 Η + A 9 γ—I- 2 Η Γη /{\ 7 8 2 Η 7 3 5 \iy B 5- 2 H s 8 1-1 5 \ly B 9 ΊΧ B 7 IX - 2 H+ A 7 lx I 2 H s /(V 2 4 5 \)y A 5

4 ) 5 A • 4 c〇 IX ， I )H s 7 9 6 7 \ly B ， 4 ) 1'_ B _ Η H 〇， + s A ( H 6 〇 3 s 5 3 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

m m (( 3 8 8 9 7 7

5 8 7 B γΉ lx I H+ A IX t—H- H

7 〇 8 B 〇 r—I- H+ A 〇 1- H A 9- H m /(\ 7 2 8 I 6 i—H 8 \)y B 9 I H d d 〇 4 8 B 2 7—I+ B H c d d /IV 2 6 8 H·· ϋ n m n n n 一口* · -ϋ ·ϋ —a— A H c s '\ r-H 3 9 8 ’ 4 ) 4 A z 2 \ 1m I 譜 H 質

4 7 3 〇 4 IX 9 3 \ly 8 2 +M 7 5 4 3 〇 3 3 〇 4 /X 2 6 3 \)/ 〇 0 1 7 線；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

P C 點熔鹼樹喜基羥- 〇 • . 1—I 物 I 合基化甲列基下胺備亞製基驟氧步丁同 I 相特據 -依 7 }分 2 5 1—- 2 1 T : 解 8 8 〇- \)/ 6 d- 〇 SΜ D /{\ RΜ Ν- Η 5 4 ΊΧ \)/ 8 ΊΧ I 3 Η ζ Η 5 3 7 Η C I 3 〇 8

Τ—I 9 〇 Η 5 式反 5 Γη3 (3 Η Η Γη ί /· S 5 ( 4 2 . ΊΧ LO . -) 5 式 ) 順 9 5 1_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -38- Λ7 1272272 _B7_ 五、發明說明（36 ) ，Η 2 — 1 7 順式；Η 2 — 1 7 反式）6 . 5 〇（s ， —〇Η) 7 · 25 (d ，J = 2 · 57Hz ，Η— 9 反式 )7 · 3〇（s ，Η— 14 順式；Η— 14 反式） 7 . 43 — 7 . 5〇（m，Η— 11 順式；Η— 11 反式 )7 · 7 Ο ( d，J = 2 · 5 7 Η ζ ，Η — 9 順式） 8 · 1 5 ( d，J = 9 · 1 9 Η ζ ; Η — 1 2 順式，Η — 12 反式）8 · 25 (s ，一 CH = N 反式）9 ·〇〇（ s ，— C Η = N 順式）。質譜m/z : 463 (M+16) 419 (15) 4〇7 ( 25)390(43)346(100)318(10) 〇 7 -特一丁氧基亞胺基甲基一 1 0 -甲氧基喜樹鹼（ C P T 2 2 〇）；熔點2 5 0 °C分解 'H-NMR (DMSO-d6) ： 0 . 8 8 ( t ^ J = 7. 3 5 Η z，Η3-18) 1 ·47 ( s，3 ~ C Η 3 ) 1·8〇 — 1.93(m，H2— 19)3.95(s， —〇CH3反式）3 · 98 (s ，一〇CH3順式）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5· 17 (s ，H2— 5 反式）5 · 3〇一5.45 (m， H 2 - 5順式；H 2 — 1 7順式；H 2 — 1 7反式） 6.5〇（s，一〇H)7.29(s，H— 14) 7 · 56 (dd，J = 9 · 19Hz ; J=2 · 57Hz 7.9〇（d，卜 2.57Hz ； H - 9 )8，12(d，J=9.19Hz;H-12) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -39- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272272 Λ7 Β7 五、發明說明（37 )

8 · 39 (s ，— CH = N 反式）9 . 33 (s ，— CH 二N順式）。質譜 m/z : 477 (M56 ，M) 421 (74) 4〇 4 ( 100)392(66)360(18.5)303 (6)274(7.5)。 7-對-硝基苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT177); 7-對-甲基苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT178); 熔點2 0 3 °C分解 7-甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 179);熔點230°C分解 7-甲氧基亞胺基甲基-10-羥基喜樹鹼（CPT211); 熔點2 6 8 °C分解 'H-NMR ( ； DMSO-de) δ = 〇 . 87 (t > J -7.35Hz，H3-18) 1 .80-1 . 9 〇 (m， H2— 19) 4· 13 (s，—〇CH3) 5 · 32 (s， H2— 5(5.41(s，H2- 17)6.5〇(s，〜〇H)7.26(s，H- 14)7.47(dd，j〜 9· 19Hz ; J=2.56Hz ，H— 11) 7 丄）7 · 7 5 (d，J 二 2·56Ηζ，Η— 9)8.〇8(d， ’ J = 9.19Hz ，H— 12)9.0 4(s，〜Γντ L N ^ N ) 〇 7-五氟苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 182);培解〇°c分 7-羧基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT183); 7-(羧基二甲基甲氧基）亞胺基甲基喜樹鹼；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) I 40 -

1272272 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_五、發明說明（38 ) 熔點：1 9 3 °C分解。 'H-NMR (CDC 13) 5 = 1 ·〇2 ( t ， J = 7 . 3 5 Η z，H3-18) 1 . 69 ( s，— CH3) 1.72(s，— CH3)1.81 — 1.95(m，H2 一 19)3.6 〇（s，_〇H) 5.24(d，J = 1 6 . 5 5 Η z，H— 17A) 5. 32 ( s，H2 - 5) 5.65(d，J = 16.55Hz，H— 17B) 7.64(s，H— 14)7.67(ddd，J = 6 ·99Ηζ ; J 二 8.476Hz ; J = 1 ·47Ηζ ，H— 11) 7·8〇（ddd，J=6.99Hz ; J = 8·47Ηζ;卜 1.47Hz，H—1〇） 8.10 — 8. 16 (m，H— 9 ; H — 12) 9 · 1〇 (s ，— C H = N )。 7 -（特丁氧基羰基- 2 -丙氧基）亞胺基甲基喜樹鹼（C P T 2 2 4 ); 熔點1 8 CTC分解 'H-NMR ( ； DMSO-de) 5 = 0.88 ( t ， J =7 Η z，H3-18) 1 · 44 ( s，3 - C H 3 ) 1.6〇（s，2 — CH3)1.8〇一 1.92(m， H2— 19)5.27(s，H2-5)5.43(s， H 2 - 1 7 ) 6 .53 ( s，—〇H) 7. 35 ( s，H — 14)7.76(ddd，J = 8.46Hz;J = 8.46Hz; J 二 1 ·47Ηζ ;H— 11) 7.92 (ddd， J=8 . 4 6 H z ； J=8,46Hz ； J - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁‘) · 填寫本π 訂：丨線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -41 - 1272272 A7 B7 五、發明說明（39 ) 1.47Hz，H— l〇）8.23(dd，J = 8.46Hz ； J 二 1 . 4 7 Η z ，Η— 12) 8.65 (dd，J = 8 . 4 6 Η ζ ； J = 1 . 4 7 Η ζ ，Η— 9 )9.20(s，— CH = N)。質譜 m/z ·· 534 (m+13) 4 ⑺（29) 374 ( 55)273(1 〇）57(1 〇〇）41(57)。

7 -對一苯基苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼（C P T 18 7); 熔點2〇〇一2 Ο 2 °C分解 7 —環氧乙基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼（C Ρ Τ 請先閱讀背 δ 之注意事項再頁 2 Η

1 Η ζ H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

. c ， I · I I · c 3 1 m 〇 5 H H 8 I

M 3 1 )N Η I 5 I c ) 5 7 1 5 3 ， 20H - N4113H 7 〇 1 3 8 ( 1 . 〇 c 〇 8 D ) · c 8 2 /(\ 1- ) R I 9 o 7 8 7

H 3 - 3 τ—- \ly 2 . s \)y Tm\)y (OH5(B)(N m

H H c 〇 3 H · 8 H 7 T . ， ) 5 5 d o /{\ N d _ 7 ( 7 5 4 5 s 2 .moo 〇〇

)H 3 (H 3 6 7 1 7 5

H c 4

H m H 4 〇 3 m Ζ Η 7 Η m z

H Η ) c A _ 7

( ) τ—H d 4 7 z m H ( 6 5 9 〇 ) τ—I CO I 1 Η I ， Hm ; 9 8

s /1\ 2 IX T p c /(\ 鹼樹喜基甲基胺亞基氧乙 \)y 基胺 I 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42 - 1272272 , Λ/ _Β7_ 五、發明說明（40 ) 18 8); 熔點2 2 0 °C分解 7 —（ 4 一吡啶基）甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼（ C P T 18 9); 熔點2 2 0 °C分解，質譜m / z Μ + 4 8 2 7 — 〔（Ν —甲基）一 4 一六氫吡啶基〕甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 19 0);熔點185 — 190 °C分解，質譜m/z Μ + 5 0 2 7 —乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 7 7 7 7 7 7 鹼樹宣口基 .’ 甲鹼基樹胺喜亞基} 甲基基氧胺丁亞基基甲氧 I 丙 2 Μ-( 鹼 ;樹鹼喜樹基喜甲基基甲胺基亞胺基亞氧基甲氧基己己環環鹼樹 .，喜鹼基 •, 樹甲鹼喜基樹基胺喜甲亞基基 } 甲胺基基亞氧胺基烷亞氧剛基甲金氧基 I 辛辛 1 環環ί 7 鹼樹喜基甲基胺亞基氧甲基烷剛金經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 2 2 T P C /(V 鹼樹喜基甲基胺亞基氧R 苯Μ 一 Ν 7 - Η

9 8 〇 II 5 \ly 6 d I 〇 s Μ D Η ζ Η 5 3 7 8 r—I 8 Ηm /(\ 5 9 Η 5 7 5 5 2 ) •式 5 反 )7 9 1 2 5 Η 2 S 式 Η ( 順， LO 7J S 4 τ—_ 式反 5 Η 6 5 6 2 ) 4 式 • 順 5 7 H 〇 3 8 7 \)/ 4 Ίχ ι Η Γ A 5m 5 5 7 I 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -43- 1272272 Λ7 _B7_ 五、發明說明（44 ) 熔點2 1 0 °C分解 XH-NMR (DMSO-de) 5 = 0/85 ( t ， J = 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 〇 Η 5 ζ 3Η ) 3 9 • IX 7 - s d /IV /{V 5 5 3 2 5 6

Λ!/ 8 IX 7 5 Ηm Γ\ 5 9 m Γ\ 〇〇 5 5 4 5 \)y 5 ι 2Η Η 〇 Η S /(\ 5 5 6 \1/ 糖乳半Η 〇糖乳半 1 〇 )Η 7 4 ) T—I T—I I 1 Η I ，H s (m 5 ( 3 8 . 9 7 , ) 7 糖 3 乳 o 半 1 Η -〇 Η I ，， m d ( ( 〇 5 8 6 . . 7 0D N)y d d /l' 5 2 8 zH 7 4 8

zH 6 4 t—H (請先閱讀背面之注意事項再壤

o 6 I .H 8 ， ) z2 H t—I CO - 4H . d d 5 3 9 \ly 9 -- o J ) ， N ζ II Η H 7 c 4 I 8 s 比 ·， I ) D 5 I 1 基 2 叉丙τ 異 ρ1 c 0 ( 1 驗二樹 _ 喜 4 基，甲 3 基 : 胺 2 亞 ) \)y 1 基 C氧 I 糖 7 乳半喃 7 8 〇II 0〇 6 d - 〇 s ΜD /1\ R ΜΝ IΗ Η ζΗ 〇 3 7

Η C 8 1—_ 〇 3 4 Γη Γ\ 5 4 Η \ly 6 ι 2Η Γη /{\ 〇 7 4 I 〇 9 3

LO τ—I LO Η 4 m /^. 3 9 5 4 Η ζΗ 式 S Ίχ Η Η Η 2 2 三 2 -Η 3 〇 8

9 IX 7 τ—Η 5 5 5 1 2Η S /(\ 5 3 Ια /(\ 〇 6 2 5 5 S /(V 5 3 7 \)/Η 〇 I S /(\ 2 5 6 Η 7 反〇 1—- _ 式 Η 反• , IX 式 1 順 Iο Η 1 ·， - 式 Η 順， IX m 1 (_ 5 Η 7 ’ .m 7 ( )ο 4 9 1 · d 反 ( 2 5 1 ο I• Η 8 ’ d 式 _—>00 ζΗ 7 4 8 Ηm /(V ο 2

•式 I 順II 2 *—> Τ—I ζΗ 7 4 Η 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47- 1272272 Α7 --—-— —___Β7_______ 五、發明說明（45 ) 反式）8.5〇（s，_ ch = n 反式）8， ·65( dd’ J 二 8 ·47Ηζ ; J = i .47Hz ;Η-9 順式）9 · 4 〇 ( s ，一 c Η = Ν 順式）。質 δ普 m/z : 634 (M+l 1 3 ) 5 7 6 ( 1 0 ( 486(18)347(35)329(45)314( 49)302(28)246(100)242(55) 1 8 7 ( 2 6 )。了一（1〜苄氧基亞胺基）乙基喜樹鹼（CP 丁 18 6)； 7 -〔 1 ( 一特一丁氧基亞胺基）乙基.〕喜樹鹼。實例3 7〜苯甲醯基喜樹鹼（CPT 17 0) 濃硫酸（〇 · 17毫升）及苯甲醛（304毫克， 2 · 87毫莫耳）逐滴加至喜樹鹼（2〇〇毫克， 0 · 57¾莫耳）之醋酸（〇 · 8毫升）及水（〇 · 8毫升）懸浮液內。冷卻反應混合物至〇〇c，及隨後加入8〇 %特一丁基過氧化物（128毫克，1 · 14毫莫耳）及

FeS〇4(317毫克，1 · 14毫莫耳）之水（〇· 5 6毫升）溶液。在室溫下攪拌過夜之後，加入水，得到沉澱物，其在真空下過濾。母液以二氯甲烷萃取（3次）；有機層經 N a 2 S〇4乾燥，過濾及在真空下蒸發。因此得到的固體在分離之前，先沉澱聚集。產物以矽膠快閃層析法純化，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格x 297公釐) " 請先閱讀背面之注意事項再經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

異構物B : R f 〇 8 m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272272 A7 B7 五、發明說明（47 ) ，則異構物A : R f〇· ^-NMR (300MHz ; D M S Ο - d 6 〇· 9 ( t ，H3 — 18A + H3 — 18B) (m，H2 — 19A + H2 — 19B) 4 · 8 (m，H2 -5A + H2-5B) ’ 5 · 85 ( s，H2 — 17A + H 2 - 1 7 B ) ，6.55(s，—〇h b)， 7 . 6 0 ( s 〇H A) ，7·35 — 7.55(m， A r A + A r B+H-l 0A + H-1 〇B+H-1 1 A + H - 1 1B+H — 14A + H— 14B) 7 . 6 H-12A + H—12B) 實例5 7 —苯基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 15 4)； 100毫克（0 · 26毫莫耳）的7 —甲醯基喜樹鹼溶在20毫升二氯甲烷，及溶在0·5毫升二氯甲烷之 2 5微升（0 · 2 6毫吴耳）的苯胺，均加至ytterbium tnphlate (16 · 5毫克，〇·〇26毫莫耳，10%莫耳 )的含有M S 4 Α之5毫升二氯甲烷的懸浮液，在室溫下攪拌3 · 5小時，之後溶劑在真空下蒸發。產物以矽膠快閃層析法純化，用9 8 / 2的二氯甲烷/甲醇混合物充當沖提液，得到6 0毫克黃色固體。產率5 1 % 熔點：2 5 2 5 8 °C分解請先閱讀背 s 之注意事項再頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50 - 1272272 ^ A/ B7 五、發明說明（48 ) 'H-NMR (3〇〇MHzDMSO-d6) : 5 : 0.8(t，3H H3 — 18)，1.75(m，2H ，H2— 19) ，5.35(s，2H，H2 — 5) ，5 • 5(s，2H H2 — 17)，6.45(s，一 1H 〇H)，7.25 — 7.35(m，2H HI— Ar + H— 14)7.4 — 7.5 (m，4H，Ar) ，7·7 5 (1H，ddd，H— 11) 7.85 (ddd，1 H -H 1 0 ) ，8.2(dd，lH-H-12)8.9( dd，1H，H— 9) 9.6 (s，1H，CH = N)。依相同步驟製備下列化合物： 7 -環己基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 156); 7 -對一硝基苯基亞胺基甲基喜樹鹼（C P T 16 0);熔點 260 — 265 °C 分解 7 -（4 一羥基）丁基亞胺基甲基喜樹鹼（CP 16 9);熔點1 4〇°C分解 7 —二甲基胺乙基亞胺基甲基喜樹鹼（CP 171 )； 7 —苄基亞胺基甲基喜樹鹼（CPT 17 5)；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 -特丁基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -烯丙基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —（ 2 —噻吩基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -（ 4 一胺基）丁基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -（3 -胺基丙基一 4 一胺基丁基一 3 -胺基丙基 )亞胺基甲基喜樹鹼；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -51 - 1272272 A7 B7 熔點：五、發明說明（49 ) 7 —（2 —蒽基甲基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —（6 — D -半乳糖基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —（ 2 —喹啉甲基）亞胺基甲基喜樹鹼；實例6 7 -（苯甲醯氧基亞胺基甲基）喜樹鹼（CPT 19 1) 製備苯甲醯氯（0 · 16毫升，1 · 4莫耳）在5毫升吡啶內的溶液，及加入5 0 0毫克（1 · 3毫莫耳）的 7 -羥基亞胺基甲基喜樹鹼，且在室溫攪拌隔夜。在真空下蒸發吡啶後’加入碳酸氫鈉溶液’及以二氯甲烷萃取三次。以硫酸鈉乾燥及過濾後，蒸發掉溶劑。產物以矽膠快閃層析法純化，用9 8 / 2的二氯甲烷/甲醇混合物充當沖提液，得到2 0 0毫克（0 · 0 4毫莫耳）黃色固體。產率3 2 % 0 °c分解 H-NMR (300MHz ； DMSO-d 請先閱讀背之注意事項再經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

S 2 Η

S 4 Α Η ο IX οο 1 1 Η 3 Η

r-H Ηm χίν 5 5 2 Η s Γν 5

Η ι—I Η 〇 s 〇 8 1—- \ly I Γ Η A Η 2 5 ， ’ Ηm 2/(\ ，8 m ι ( 5 5

Hid ， IX IQ Η I ( 1 Η 3

(Η 5 C Η Η ι-Ιο ， \)/ d Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52 - 1272272 v ί\ί _Β7___ 五、發明說明（5〇 ) 依相同步驟製備下列化合物： 7 -對-硝基苯甲醯氧亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —對-氰基苯甲醯氧亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -對-甲苯磺醯基氧亞胺基甲基喜樹鹼；實例7 7 —特一丁氧基亞胺基甲基喜樹鹼N —氧化物（C P 丁 19 8) 7 -特一丁氧基亞胺基甲基喜樹鹼（3 0毫克，〇.067毫莫耳）溶在醋酸（5 · 2毫升）內及加入 3〇％過氧化氫。混合物在7 0 — 8 0 °C加熱9小時，濃縮至約三分之一，及將殘留物倒入冰水中。沉澱物以抽器收集及以矽膠快閃層析法純化，用1 / 1的己烷/乙酸乙酯混合物充當沖提液，得到黃色粉末的7 -特-丁氧基亞胺基甲基喜樹鹼N —氧化物（15 . 5毫克）。產率5〇 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R :M 點N 二 H 5 H z H 7 D 1 00 Γν 一 Ίχ S Μ ο I 9 〇解分 6 7

H 8 d 8 4

7 H 8 C . - 〇 3 II , S s /(\ 7 3 5 \1/ 9 τ—I- 2 Ηm /(V 5 9 s 〇 6 6 \ly 7 τ—H 1 2 H s /(V 2 4 r-H r—H- H 0 lx 1 Hm /(V 〇 o 8- 5 8 7 \1/ H 〇 m /IV 5 7 8 I 5 6 8 4 r-H I H s /(V 5 r—I 8

s 2 9 2 t—H I H 9 I H N II H c -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272272 A7 B7 五、發明說明⑸）彳衣相同步驟製備下列化合物： 7〜甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼N —氧化物2 0 8 )： C P 丁

DMS〇一 d6)5 = 〇.87(t，J 7 · 3 Η 2 — ' Η 2 —; 一〇Η )8 . Η - 9 7 化物；

Hz ，Η 3 — 1 7 8-1. m 3)4.12(s，— 〇CH3)5.35(s， )5.43(s，H2— 17)6.54(s， 7.84 — 8.00(m，H-l〇；H— 11 l(s，H—14) 8.68 — 8.73 (m’ H-12)9.219(s，-CH = N)。 (羧基二甲基甲氧基）亞胺基甲基喜樹鹼N-氧

7 — （羥基甲基二甲基甲氧基）亞胺基甲基喜樹鹼N 一氧化物；請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例8 7 -對—硝基苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼（C P T 17 7) 7 -羥基亞胺基甲基喜樹鹼（/40毫克，〇 . ι〇 2毫莫耳）及碳酸鈉（10 · 9毫克，0 · 102毫莫耳 )在乙醇（4毫升）中之懸浮液，加入4 一硝基苄基溴（ 2 2毫克，0 · 1 0 2毫莫耳），及混合物迴流2 . 5小時。經減壓蒸發溶劑，及殘留物以矽膠快閃層析法純化，用3 / 7的己烷/乙酸乙酯混合物充當沖提液，得到本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 54 1272272 Λ7 _Β7_ 五、發明說明（52 ) 10 . 5毫克的7 —對一硝基苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼。產率2〇％ 'H-NMR (DMSO-de) 5 = 0 . 88 ( t ， J = 7 Η z，H3-18) 1 . 8 0 - 1 . 9 2 (m，H2- 19) 5 .23 ( s，CH2 —〇）5.45 ( s，H2 — 5)5.57(s，H2— 17)6.55(s，—〇H) 7.35(s，H— 14)7.75 — 7.95(m，2 Ar;H-l〇;H-ll)8.2 — 8.4(m，2 A r ;H— 12) 8.65 (dd，J = 8.46Hz ; J = 1 · 4 7 H z，H— 9) 9 · 5 0 ( s，- CH 二 N )0 依相同步驟製備下列化合物：

7 -對一甲基苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼.（CPT 請先* 閱讀背· © 之注意事項再 2 8 r—I T P C /(V 鹼樹喜基甲基胺解亞解分基分 P 氧°c 3 ί卞 ο ο 氟 ο ; 2 五 2 占 I 占 } 黑一 i 8 溶 7 溶 7 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -55-

Claims

1272272 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中：R!爲一 C (R5) = N-〇（n)R4，其中 R4 爲氫或Ci-Cs直鏈或支鏈烷基，或苯基，或苯基一（ Ci — CO直鏈或支鏈烷基，或雜環基一（〇:-〇4)直鏈或支鏈烷基，該雜環基爲吡啶基、哌啶基、尿嘧啶或嗎啉基；該烷基、苯基、苯基-烷基或雜環基-烷基任意地被一個或5個取代基所取代，該取代基係選自：鹵素、羥基、酮基、C i — C 6烷基、苯基、硝基、—N H2 ; 或R 4爲二-0-異丙叉基-D-吡喃半乳糖氧基；或 R 4爲葡基； η爲〇或1， R 5爲氫或苯基； R 2爲氣；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ；297公釐）-1 - 1272272 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R3爲氫、羥基、Ci—Ce直鏈或支鏈烷氧基；其N i -氧化物，其單一異構物，特別是一 C ( R 5 ) =N —〇（u } R 4的順式及反式異構物，其可能的對映異構物、非對映異構物及成比例之混合物、其藥學上可接受之鹽類及其活性代謝物；但是當R5、R2及R3爲氫及η爲1時，R4不爲氫。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲1。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲〇。 4 ·如申請專利範圍第2項之化合物，該化合物係選自： 7 —甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —甲氧基亞胺基甲基一1 0 —羥基喜樹鹼； 7 -（特丁氧基羰基一 2 -丙氧基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -特- 丁氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —特一丁氧基亞胺基甲基一 1 〇 —羥基喜樹鹼； 7 —特一丁氧基亞胺基甲基一 1 〇 —甲氧基喜樹鹼； 7 —（ 4 一羥基丁氧基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —三苯基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —羧基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —（2 —胺基）乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —（ 2 — Ν，Ν —二甲基胺基）乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —烯丙氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼；本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-2 - -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272272 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7 -苯氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -對一硝基苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 —對一甲基苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -五氟苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -對一苯基苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 — ( 9 —蒽基甲氧基）亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -環氧乙基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —〔 2 — (1 —尿嘧啶）乙氧基亞胺基甲基喜樹驗 7 — (4 —吡啶基）甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —〔（N —甲基）一 4 —六氫吡啶基〕甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —〔 2 -（4 一嗎啉基）乙氧基〕亞胺基甲基喜樹驗； 7 —（苯甲醯氧基亞胺基甲基）喜樹鹼； 7 -（ 1 一羥基亞胺基）一 2 —苯基乙基）喜樹鹼； 7 -特丁氧基亞胺基甲基喜樹鹼N -氧化物；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 —甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼N -氧化物； 7 —羥基亞胺基（苯基）甲基喜樹鹼。 5 .如申請專利範圍第2項之化合物，該化合物係選自： 7 —（1 ，2 : 3 ，4 一二一〇—異丙叉基一D —吡喃半乳糖氧基）亞胺基甲基喜樹驗； 7 -（6— D -葡萄糖氧基）亞胺基甲基喜樹鹼；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）-3_ 1272272 As Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 ·如申請專利範圍第3項之化合物，該化合物係選自： 7 —（4 一羥基）丁基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —（ 2 — N，N —二甲基胺）乙基亞胺基甲基喜樹驗； 7 —環己基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 —苯基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -對-硝基苯基亞胺基甲基喜樹鹼； 7 -苄基亞胺基甲基喜樹鹼。 7 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其爲7 —(特一丁氧基）亞胺基甲基喜樹鹼。 8 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其爲7 —苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼。 9 · 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法 ’其中η爲1及R 4如申請專利範圍第1項之定義，除了苯甲醯基之外，包括式（I a )化合物 — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

a) I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐）-4 - 1272272 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍與式（I I a) R4〇一 NH2化合物反應其中R!爲一 C (R5)=〇，及R5如在式（I)中之定義，R 2及R 3如在式（I )中之定義，其中R .4如申請專利範圍第1項之定義，以得式（I )化合物，其中R!爲一 C (R5) = N — 〇R 4基團，R4如在式（I )中之定義，除了苯甲醯基之外。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中式（I a )化合物與式（I I a )化合物之莫耳比爲介於1 : 3及 3 : 1 間。 1 1 · 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其中η爲1及R 4如申請專利範圍第1項之定義，除了苯甲醯基之外，其包括式（I a )化合物 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

與鹵化物R 4 - X反應其中1^爲一C (R5) = N — 〇H，R5如在式（I )中之定義，Rs及R3如在式（I )中之定義，其中X爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（21 OX297公釐）-5 - 1272272 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園鹵素及R 1如申請專利範圍第1項之定義，以得式（1 )化合物，其中R !爲一〇(115)=1^ — 〇R 4，R 4如在式（I )中之定義，除了苯甲醯基之外。 1 2 .—種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其中η爲1及R4爲苯甲醯基，包括式（I a )化合物

----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製與醯基氯R4〜C〇c1的反應其中Ri爲一 C (r5) = N — 〇H，Rs如在式（I )中之定義’ R2及R3如在式（I )中之定義，其中r4 爲如上之苯甲醯基’ 以得式（I )化合物，其中Ri爲—C (R5) = N — 〇R.4，R4爲苯甲醯基。 1 3 · —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其中η爲0及R 1如申請專利範圍第1項之定義，包括式（I a )化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2】〇χ297公釐）.6 _ 1272272 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與式（I I b )化合物R 4 - Ν Η 2反應其中Ri爲一 C (R5)=〇，Rs如在式（I )中之定義，R2及R3如在式（I )中之定義，其中R4如申請專利範圍第1 2項之定義，以得式（I )化合物，其中Ri爲一 C (R5) = N — R4，其中r4如在式（I )中之定義。 1 4 ·如申請專利範圍第1 2項之方法，其中式（ Ϊ a )化合物與式（I I b )化合物之莫耳比爲介在1 : 3及3 : 1間。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 · —種用於治療腫瘤之醫藥組成物，包括治療有效量的至少一種如申請專利範圍第1至8項之化合物，及與藥學上可接受之載劑及賦形劑混合。 1 6 .如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，係用於製備治療腫瘤之藥物。 1 7 · —種式（I a )化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-7 - 1272272 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

•其中R 4爲氫或苯甲醯基，任意地被一或5個取代基所取代，該取代基係選自：鹵素、羥基、Ci—Ce直鏈或支鏈烷基、Ci-C6直鏈或支鏈烷氧基、苯基、硝基、一 nh2， R 2爲氫； R3爲氫、經基、Ci 一 C6直鏈或支鏈院氧基；係充當如申請專利範圍第1 1項之方法之中間物。 18 · —種式（I a)化合物 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ri

(la) 其中R!爲一 C (R5) = ◦，及R5如在式（I )中之定義，R2及R3如在式（I )中之定義，係充當如申專利範圍第9或1 3項之方法之中間物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-8 -