JP4610743B2 - 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物、特にカンプトテシンの新規誘導体、その調製法、抗腫瘍薬としてのその使用およびそれらを活性成分として含む医薬組成物に関する。
【０００２】
(発明の背景)
カンプトテシンは、Wall et al(J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-3890(1966))により、中国起源の植物、Ｎｙｓｓａｃｅａｅファミリーの木、Ｃａｍｐｔｏｔｅｃａ・ａｃｕｍｉｎａｔａから初めて単離されたアルカノイドである。
該分子は、細胞毒性の本質である、環Ｅにラクトンを有する５環系構造から成る。
該薬物は、幅広い範囲の、特に大腸癌、他の固形腫瘍および白血病に対する抗腫瘍活性を示し、最初の臨床試験は７０年代の初めに行われた。カンプトテシン(以下、ＣＰＴと略す)は水溶性が低いため、臨床試験のために国立癌研究所(ＮＣＩ)は、水溶性のナトリウム塩(ＮＳＣ１００８８０)を調製した。第一相および第二相における臨床試験は、化合物が示す高い毒性(出血性膀胱炎、胃腸毒性、例えば吐き気、嘔吐、下痢および骨髄抑制、特に白血球減少および血小板減少)のために完遂されなかった。
いずれの場合もナトリウム塩は、ｐＨ７.４で、不活性型(開環)がラクトン活性型(閉環)(ｐＨ＜４.０で優勢である)よりも優勢であるため、ＣＰＴよりも低い活性を示した。
【０００３】
その後、多くのＣＰＴ類似体が、低毒性および高い水溶性の化合物を得るべく合成された。Ｕｐｊｏｈｎが、登録商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒの名前で販売するイリノテカン(ＣＰＴ-１１)および、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ ＆ Ｂｅｅｈｃｈａｍが、登録商標Ｈｙｍｃａｍｐｔａｍｉｎまたは登録商標Ｔｈｙｃａｎｔｉｎの名前で販売するトポテカンの２つの薬物が市場に上がっている。他の誘導体、例えばＮＳＣ-６０３０７１(９-アミノ-カンプトテシン)、９-ＮＣまたは９-ニトロカンプトテシン、９-アミノカンプトテシンに変換される経口プロドラッグ、ＧＧ-２１１(ＧＩ１４７２１１)およびＤＸ-８５９１ｆ(後者は水溶性である)は、第二相の異なる臨床開発段階にある。今日までに同定された全誘導体は、細胞毒性に必須である、５環を有する親構造を含む。前記の薬物の場合のように、１番目の環を変化させることにより水溶性が増し、薬物のより高い耐容性が許容されることが立証された。
【０００４】
水溶性のイリノテカンは、多くの固形腫瘍および腹水症(大腸-直腸、皮膚、胃、乳、小細胞および非小細胞肺、子宮および卵巣癌および非ホジキンリンパ腫)の治療に関して認可された。さらにイリノテカンは、トポテカン、ビンクリスチンまたはメルファランに耐性のある固形腫瘍で活性となり、ＭＤＲ-１細胞は、該薬物に対してわずかに耐性となる。活性代謝物は、カルボキシエステラーゼの活性により産生される１０-ヒドロキシ誘導体(ＳＮ-３８)として同定された。ＣＰＴ-１１は腹腔内投与、静脈内投与、経口投与のような様々な投与経路を用いて良好な活性を示した(Costin D., Potmhexyl M. Advances in Pharmacol. 29B, 51-72 1994)。
【０００５】
ＣＰＴ-１１は、シスプラチンまたはエトポシドと一緒にも投与され、ＤＮＡ修復を妨げるその能力により相乗効果を示した。しかしこの場合も、グレード３および４の白血球減少および下痢が発症した(Sinha B. K. (1995) トポイソメラーゼインヒビター。Drugs 49, 11-19, 1995)。
トポテカンはかなりの経口生物利用能を有する。経口投与が、一時的なカテーテルの使用を必要とすることなく、薬物の長期暴露を達成するのに好都合であることが立証された(Rothenberg M. L. Annals of Oncology 8, 837-855, 1997)。さらに、この水溶性ＣＰＴ類似体は、様々な投与経路、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、経口投与を用いて様々なタイプの腫瘍に対して活性を示した。トポテカンヒドロクロライドを静脈注射で５日間用いて、小または非小細胞肺、卵巣、乳房、胃、肝臓、前立腺、柔組織肉腫、頭部および頚部、食道、耐性大腸-直腸、多型膠芽腫、慢性および急性骨髄性白血病のような様々な腫瘍において、より有望な結果が得られた。しかし、この場合においても、吐き気、嘔吐および下痢のような胃腸毒性は軽かったが、好中球減少および血小板減少のような重篤な副作用が生じた。
薬物の主な変換および排出経路としては、ラクトン加水分解および尿排出が含まれ、実際、ラクトン型は注射の３０分後に５０％が加水分解され、開環となることが立証された。トポテカンは注射１０分後に血行脳関門を通過する(血漿に対し、脳脊髄液において３０％)。これに対してカンプトテシンは、おそらくタンパク質と結合するため、有意量では血行脳関門を通過しない。
【０００６】
９-アミノカンプトテシンは水溶性が乏しいために、臨床開発が妨げられていた。近年、コロイド状の分散物が調製され、これにより第二相臨床試験に入ることが可能となった。半減期が短いため(Dahut et al., 1994)、抗腫瘍活性を示すのに、長期暴露(７２時間から２１日)が必須であると考えられた。未処置の大腸-直腸および乳癌および耐性リンパ腫に罹患している患者において、応答が認められた。Ｐｇｐ陽性腫瘍に対して明らかにされた活性により、耐性ＭＤＲ-１細胞に対する交差耐性がないことが示唆された。また、骨髄および胃腸毒性が認められた。
【０００７】
ルアトテカン(lurtotecn)は、インビトロでトポテカンに匹敵する活性を有する、最も水に溶け易い類似体である。一日一回３０分間の点滴を３週間の間に５日間、および、３週間の間に一回、一回７２時間の点滴を行う、２つの管理を採用した。頚部、子宮、乳、肝臓腫瘍に罹患している患者において反応が認められた。この場合にも、血液毒性が認められた。
【０００８】
分子は次のようである。
【化８】
【０００９】
９-ニトロカンプトテシンは、投与後すぐに９-アミノカンプトテシンに変換される経口プロドラッグである。膵臓、卵巣および乳癌に罹患している患者において反応が認められた。
腫瘍細胞の大部分がトポイソメラーゼＩインヒビターに高度に感受性があるにも関わらず、高い酵素レベルのために、いくらかの腫瘍系統が耐性となる。これは、ＭＤＲ１およびＭＲＰ(複合薬物耐性関連タンパク質)遺伝子およびその生成物、Ｐ(Ｐｇｐ)糖タンパク質およびＭＲＰタンパク質それぞれ(これらに関し、トポテカンまたはＣＰＴ-１１はあまり良好な基質ではない)の過剰発現よりもむしろ、他のメカニズムによるものである(Kawato Yet al J. Pharm. Pharmacol. 45, 444-448, (1993))。
【００１０】
実際、一部の耐性腫瘍細胞はトポＩの変異型を含み、従って、トポＩ-ＤＮＡ複合体の形成が損われ、または一部の細胞は、活性代謝物ＳＮ-３８にＣＰＴ-１１を変換するのに必要なカルボキシエステラーゼ活性を欠き、こうしてこの薬物に対して耐性となることが認められた(Rothenberg, 1997, 同書)。
腫瘍治療に用いられる薬物の内、トポイソメラーゼＩ酵素のインヒビターに対する関心は、次の事項によるものと考えられる。ａ)トポイソメラーゼＩＩインヒビターを含む従来の薬物に対して自然耐性のある腫瘍に対する効力、ｂ)トポＩ酵素のレベルがサイクルの全相において高まったままであること、ｃ)多くの腫瘍が高レベルの標的酵素を発現すること、ｄ)複合薬物耐性(ＰｇｐまたはＭＲＰ)の現象に関与するタンパク質により認識されないことおよび、グルタチオン依存系(グルタチオンペルオキシダーゼおよびグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ)に関連する解毒酵素介在性代謝されないこと(Gerrits CJH., et al., Brit. J. Cancer 76, 952-962)。
【００１１】
広範囲の腫瘍において評価される抗腫瘍活性および、薬物耐性をわずかしか誘導しないことの両方の観点からトポイソメラーゼＩインヒビターの潜在的な臨床的利点を考慮して、本研究は、市場または臨床段階の薬物が示すよりも毒性の低いトポＩインヒビターを同定することを目的とする。カンプトテシン類似体の相対的な有効性を決定している要因には、ａ)固有のトポイソメラーゼＩ阻害活性、ｂ)薬物の平均寿命、ｃ)血漿タンパク質との相互作用、ｄ)環状活性形態(ラクトン)と非活性形態(カルボキシレート)の間の割合、ｅ)糖タンパク質ＰまたはＭＲＰが介在する、細胞流出に対する薬物の感受性、ｆ)トポイソメラーゼＩとの結合安定性(Rothenberg, 1997、同書)が含まれる。
【００１２】
イリノテカンおよび他のカンプトテシン誘導体の主な副作用には、骨髄抑制および、下痢および嘔吐のような胃腸毒性が認められている。下痢は初期または後期に発症する可能性があり、投与量を制限する要因となり得る。嘔吐および後期の下痢は、多くの抗腫瘍薬により誘導され、一方、点滴中または点滴直後に生じる初期の下痢は、イリノテカンおよび一部のカンプトテシン誘導体にほとんど特異的である。
毒性の影響は主に、腸管に生じる。
【００１３】
下痢を回復させるために一部の臨床試験で、合成オピオイドであり、ミュー-オピオイド腸レセプターのアゴニストであるロペラミド(Abigerges, 1994; Abigerges, 1995)、ならびにエンケファリナーゼ(アセトファン)のインヒビターまたは、５-ＨＴ３レセプターのアンタゴニストであるオンダンセトロンまたは、Ｈ１レセプターのアンタゴニストであるジフェニトラミンと組み合わせて、ＣＰＴ-１１が投与された。
【００１４】
現在のところ、カンプトテシン誘導体の抗腫瘍薬としての使用に関連する問題は、以下の項目にまとめることができる。
-カンプトテシン(ＣＰＴ)および、その活性誘導体の多くの水溶性が低いこと、-結果として生じる誘導体が、胃腸および骨髄レベルで重篤な副作用を有すること、
-いくらかの腫瘍系統が、トポイソメラーゼＩインヒビターに対して耐性を発現すること、
-より良好な治療指数が常に求められていること。
【００１５】
参考のために本明細書中に組み込む特許出願ＷＯ９７/３１００３は、７、９および１０位で置換されるカンプトテシンの誘導体を開示する。７位は次の置換を提供する。-ＣＮ、-ＣＨ(ＣＮ)-Ｒ４、-ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)-Ｒ４、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)-Ｒ４、-Ｃ(＝ＮＯＨ)-ＮＨ２、-ＣＨ＝Ｃ(ＮＯ２)-Ｒ４、-ＣＨ(ＣＮ)-Ｒ５、-ＣＨ(ＣＨ２ＮＯ２)-Ｒ５、５-テトラゾルイル、２-(４，５-ジヒドロキサゾルイル)、１，２，４-オキサジアゾリジン-３-イル-５-オン（Ｒ４は水素、炭素原子数が１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル、ニトリル、カルボキシアルコキシである）。これらの可能な化合物に関し、ＷＯ９７／３１００３により、７位に基−ＣＮおよび−ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)２を有し、９および１０位が置換されていないカンプトテシン誘導体のみが開示されている。
【００１６】
これらの化合物の中で最良のものは、以下でＣＰＴ８３と呼ぶ、非小細胞肺癌(非ＳＣＬＣ、Ｈ-４６０)において細胞毒性活性を有する７-ニトリル(Ｒ４＝-ＣＮ)であることが判明した。この腫瘍系統は、細胞毒性治療に対して本来耐性があり、標的酵素の過剰発現にも関わらず、トポイソメラーゼＩインヒビターに対して中程度の反応性があるのみである。ＣＰＴ８３は参考化合物として挙げられるトポテカンよりも活性が高く、全体的により良好な薬理学的性質を耐容性についてさえも示し、そして、良好な治療指数を示す。
ＣＰＴ８３は、７-ヒドロキシメチルカンプトテシンのカンプトテシン７-アルデヒドへの酸化、後者のオキシムへの変換および、ニトリルへの最終的な変換から成る合成経路により調製される。
【００１７】
出発化合物および中間体は、Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991)に開示されている。この論文は、１９８１の優先権を有する特許ファミリー、例えば、本明細書中に参考として組み込む１９８２年に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ００５６６９２を引用している。これらの刊行物中、他のものに混じって、化合物カンプトテシン７-アルデヒドとそのオキシムが開示されている。これらの誘導体の有用性は、７-ヒドロキシメチルカンプトテシンから出発する、低毒性を有する抗腫瘍活性を有する化合物を提供することである。Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991)に公開されている論文では、著者らはカンプトテシンに関し、前記の特許出願では予測されなかった７-アルキルおよび７-アシルオキシメチル誘導体が、ネズミの白血病Ｌ１２１０の系統においてより活性な化合物であり、一方、カンプトテシンに関しては常に、高い極性を有する７-置換、例えばヒドラゾンおよびオキシム-ＣＨ(＝ＮＯＨ)を有する化合物において低毒性が認められたことを立証している。
【００１８】
(発明の概要)
７位でＯ-置換されたアルキルオキシムを有するカンプトテシンが、参考化合物トポテカンよりも高い抗腫瘍活性を有することが、驚くべきことに今回見出された。さらに驚くべきことに、７位にエナミノ基を有するカンプトテシンが抗腫瘍活性を有することも見出された。該化合物はより良好な治療指数を有する。
従って、一般式(Ｉ)
【００１９】
【化９】
【００２０】
［式中、Ｒ１は-Ｃ(Ｒ５)＝Ｎ-Ｏ( ｎ )Ｒ４基(Ｒ４は水素または、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルまたは、Ｃ１-Ｃ８直鎖または分枝鎖アルケニル基または、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルまたは、(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキル-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基または、Ｃ６-Ｃ１４アリールまたは(Ｃ６-Ｃ１４)アリール-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖又は分枝鎖アルキル基、または、複素環式または複素環-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基(該複素環式基は、(Ｃ１-Ｃ８)アルキル基で置換されていてよい窒素原子、および/または酸素および／または硫黄から成る群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環式または複素環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ６Ｒ７(Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、水素、(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキルである)から成る群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよい)、-ＣＯＯＨ基または医薬上許容されるそのエステルまたは-ＣＯＮＲ８Ｒ９基(Ｒ８およびＲ９は同一か、または異なっており、水素、(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル、フェニルである)、または、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよい(Ｃ６-Ｃ１０)アロイルまたは(Ｃ６-Ｃ１０)アリールスルホニル基(Ｒ１０およびＲ１１は同一か、または異っており、水素、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである)、
Ｒ４はポリアミノアルキル基、または、
Ｒ４はグリコシル基、
ｎは０または１、
Ｒ５は水素、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ３-Ｃ１０のシクロアルキル、(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキル-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、(Ｃ６-Ｃ１４)アリール-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル）、
Ｒ２およびＲ３は同一か、または異なっており、水素、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルコキシである]の化合物、そのＮ１-オキシド、その単一異性体、特に、-Ｃ(Ｒ５)＝Ｎ-Ｏ( ｎ )Ｒ４基のシンおよびアンチ異性体、その可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび類縁体混合物、医薬上許容されるその塩およびその活性代謝物が、本発明の対象である(ただし、Ｒ５、Ｒ２およびＲ３が水素であり、および、ｎが１のとき、Ｒ４は水素ではない)。
【００２１】
本発明は、前記の式(Ｉ)の化合物の、薬物、特に腫瘍の治療に有用な薬物の活性成分としての使用を含む。本発明のさらなる目的は、式(Ｉ)の化合物の、ウイルス感染を治療するのに有用な薬物の活性成分としての使用である。本発明のさらなる目的は、式(Ｉ)の化合物の、抗熱帯熱マラリア原虫活性を有する薬物の活性成分としての使用である。
本発明は、活性成分としての式(Ｉ)の化合物を医薬上許容されるビヒクルおよび賦形剤と混合して含む医薬組成物を含む。
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の調製法および関連する重要な中間体を含む。
【００２２】
(発明の詳細な説明)
本発明の範囲内に含まれる、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチルおよびその可能な異性体、例えばイソプロピル、イソブチル、ｔ-ブチルを意味する。
Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルケニル基の例は、メチレン、エチリデン、ビニル、アリル、プロパルジル、ブチレン、ペンチレンであり、ここで、炭素-炭素二重結合(任意に他の炭素-炭素不飽和が存在していてよい)は、アルキル鎖の異なる可能な位置に位置していてよい。ここでアルキル鎖は、可能な異性体の範囲内で枝分かれしていてよい。
Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、多環式基、例えばアダマンチルである。
【００２３】
(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキル-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基の例は、シクロプロピルメチル、２-シクロプロピルエチル、１-シクロプロピルエチル、３-シクロプロピルプロピル、２-シクロプロピルプロピル、１-シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、２-シクロブチルエチル、１-シクロブチルエチル、３-シクロブチルプロピル、２-シクロブチルプロピル、１-シクロブチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２-シクロヘキシルエチル、１-シクロヘキシルエチル、３-シクロヘキシルプロピル、２-シクロヘキシルプロピル、１-シクロヘキシルプロピル、５-シクロヘキシルペンチル、３-シクロヘキシルペンチル、３-メチル-２-シクロヘキシルブチル、１-アダマンチルエチル、２-アダマンチルエチル、アダマンチルメチルである。
【００２４】
(Ｃ６-Ｃ１４)アリールまたは(Ｃ６-Ｃ１４)アリール-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基の例は、フェニル、１-または２-ナフチル、アントリル、ベンジル、２-フェニルエチル１-フェニルエチル、３-フェニルプロピル、２-アントリルプロピル、アントリルプロピル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、１-ナフチルエチル、３-ナフチルプロピル、２-ナフチルプロピル、１-ナフチルプロピル、シクロヘキシルメチル、５-フェニルペンチル、３-フェニルペンチル、２-フェニル-３-メチルブチルである。
【００２５】
複素環式または複素環-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基の例は、チエニル、キノリル、ピリジル、Ｎ-メチルピペリジニル、５-テトラゾルイル、２-(４，５-ジヒドロキサゾルイル)、１，２，４-オキサジアゾリジン-３-イル-５-オン、プリンおよびピリミジン塩基、例えば、前記の一般定義に示すように置換されていてよいウラシルである。
(Ｃ６-Ｃ１０)アロイル基の例は、ベンゾイル、ナフトイルである。
アルキル基で置換されていてよい(Ｃ６-Ｃ１０)アリールスルホニル基の例は、トシル、ベンゼンスルホニルである。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００２６】
置換基の例は、ペンタフルオロフェニル、４-フェニルベンジル、２，４-ジフルオロベンジル、４-アミノブチル、４-ヒドロキシブチル、ジメチルアミノエチル、ｐ-ニトロベンゾイル、ｐ-シアノベンゾイルである。
ポリアミノアルキル基の例は、-(ＣＨ２)ｍ-ＮＲ１２-(ＣＨ２)ｐ-ＮＲ１３-(ＣＨ２)ｑ-ＮＨ２であり、ｍ、ｐは２から６の整数であり、ｑは０から６の整数であり、これより大きいものも含まれ、およびＲ１２およびＲ１３は(Ｃ１-Ｃ８)の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、Ｎ-(４-アミノブチル-)２-アミノエチル、Ｎ-(３-アミノプロピル)-４-アミノブチル、Ｎ-［Ｎ-(３-アミノプロピル)-Ｎ-(４-アミノブチル)]-３-アミノプロピルである。
【００２７】
グリコシル基の例は、６-Ｄ-ガラクトシル、６-Ｄ-グルコシル、Ｄ-ガラクトピラノシルであり、該グリコシル基は、適当なケタール基、例えばイソプロピリデンで保護されていてよい。
医薬上許容される塩の例には、塩基性特性を有する窒素原子の場合は、医薬上許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、酢酸のような無機および有機酸両方との塩、または、カルボキシルのような酸基の場合は、医薬上許容される塩基、例えばアルカリおよびアルカリ土類の水酸化物、水酸化アンモニウム、アミン、さらに複素環式塩基のような無機および有機塩基両方との塩が挙げられる。
【００２８】
好ましい化合物の第一のグループには、ｎが１である式(Ｉ)の化合物が含まれる。
好ましい化合物の第二のグループには、ｎが０である式(Ｉ)の化合物が含まれる。
２つの前記の好ましいグループの中では、Ｒ４が水素ではなく、特に、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルケニル基、またはＣ３-Ｃ１０のシクロアルキル、または(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキル-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル、または、Ｃ６-Ｃ１４アリールまたは(Ｃ６-Ｃ１４)アリール-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキルまたは、複素環式または複素環-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基（該複素環式基は、先に例として示した定義により、(Ｃ１-Ｃ８)アルキル基で置換されていてよい窒素原子、および／または酸素および／または硫黄から成る群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環式または複素環-アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、水素、(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル）から成る群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよい）；-ＣＯＯＨ基またはその医薬上許容されるエステル；または-ＣＯＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８およびＲ９は同一か、または異なっており、水素、(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキルである）である式(Ｉ)の化合物が好ましい。
【００２９】
特に好ましい化合物の第一グループは、
-７-メトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７９)、
-７-メトキシイミノメチル-１０-ヒドロキシカンプトテシン(ＣＰＴ２１１)、
-７-(ｔｅｒ-ブトキシカルボニル-２-プロポキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２２４)、
-７-エトキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-イソプロポキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-(２-メチルブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８４)、
-７-ｔ-ブトキシイミノメチル-１０-ヒドロキシカンプトテシン(ＣＰＴ２１２)、
【００３０】
-７-ｔ-ブトキシイミノメチル-１０-メトキシカンプトテシン(ＣＰＴ２２０)、
-７-(４-ヒドロキシブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９２)、
-７-カルボキシメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８３)、
-７-(２-アミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８８)、
-７-(２-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９７)、
【００３１】
-７-アリルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９５)、
-７-シクロヘキシルオキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-シクロヘキシルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-シクロオクチルオキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-シクロオクチルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７２)、
-７-［(１-ベンジルオキシイミノ)-２-フェニルエチル]カンプトテシン、
-７-(１-ベンジルオキシイミノ)エチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８６)、
-７-フェノキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２２３)、
-７-［(１-ｔ-ブトキシイミノ)エチルカンプトテシン、
【００３２】
-７-ｐ-ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７７)、
-７-ｐ-メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７８)、
-７-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８２)、
-７-ｐ-フェニルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８７)、
-７-［２-(２，４-ジフルオロフェニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
-７-(４-ｔ-ブチルベンジルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(１-アダマンチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(１-アダマンチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(２-ナフチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
【００３３】
-７-(９-アントリルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-オキシラニルメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１３)、
-７-(６-ウラシル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-［２-(１-ウラシル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９９)、
-７-(４-ピリジル)メトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８９)、
-７-(２-チエニル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
【００３４】
-７-［(Ｎ-メチル)-４-ピペリジニル]メトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９０)、
-７-［２-(４-モルホリニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１０)、
-７-(ベンゾイルオキシイミノメチル)カンプトテシン(ＣＰＴ１９１)、
-７-(１-ヒドロキシイミノ)-２-フェニルエチル)カンプトテシン(ＣＰＴ１８５)、
-７-ｔｅｒ-ブチルオキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド(ＣＰＴ１９８)、
-７-メトキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド(ＣＰＴ２０８)。
【００３５】
特に好ましい化合物の第二のグループには、
-７-［Ｎ-(４-アミノブチル)-２-アミノエトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
-７-［Ｎ-［Ｎ-(３-アミノ-１-プロピル)-４-アミノ-１-ブチル]-３-アミノ-プロピル)イミノメチル-カンプトテシン、
-７-(６-Ｄ-ガラクトシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(１，２：３，４-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-ガラクトピラノシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１５)、
-７-(６-Ｄ-グルコシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２０８)、
が含まれる。
【００３６】
特に好ましい化合物の第三のグループには、
-７-ｔ-ブチルイミノメチルカンプトテシン、
-７-(４-アミノ)ブチルイミノメチルカンプトテシン、
-７-(４-ヒドロキシ)ブチルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１６９)、
-７-(２-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ)エチルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７１)、
-７-アリルイミノメチルカンプトテシン、
-７-シクロヘキシルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１５６)、
-７-フェニルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１５４)、
【００３７】
-７-ｐ-ニトロフェニルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１６０)、
-７-ベンジルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７５)、
-７-(２-アントリルメチル)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(２-キノリルメチル)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(２-チエニル)イミノメチルカンプトテシン、
-７-［Ｎ-［Ｎ-(３-アミノ-１-プロピル)-４-アミノ-１-ブチル]-３-アミノプロピル)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(６-Ｄ-ガラクトシル)イミノメチルカンプトテシン、が含まれる。
【００３８】
本発明の第一の好ましい態様において、ｎが１であり、それゆえカンプトテシン７オキシムであり、および、Ｒ４が前記のアルキルまたはアリールアルキル基である一般式(Ｉ)の化合物が提供される。
これらの中で、極めて好ましい化合物は、式
【００３９】
【化１０】
【００４０】
の７-(ｔ-ブトキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８４)および、７-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７２)
【００４１】
【化１１】
【００４２】
である。
式(Ｉ)の化合物は、Ｒ４基の特性および、７-イミノメチル基の窒素に結合させた酸素原子の存在により、様々な方法で調製することができる。
ｎが１であり、Ｒ４がアロイルおよびアリールスルホニル以外の、前記のものである式(Ｉ)の化合物に関しては、カンプトテシン７-アルデヒド(式Ｉａ，Ｒ５水素)または７-ケトカンプトテシン(式Ｉａ、Ｒ５は水素ではない)から出発して調製することができる。
【００４３】
【化１２】
【００４４】
式中、Ｒ１は基-Ｃ(Ｒ５)＝Ｏであり、および、Ｒ５は式(Ｉ)に関して定義するものであり、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)に関して定義するものである。式(Ｉａ)の化合物を式(ＩＩａ)Ｒ４Ｏ-ＮＨ２(Ｒ４は前記のものである)の化合物と反応させ、式(Ｉ)の化合物(Ｒ１は基、-Ｃ(Ｒ５)＝Ｎ-ＯＲ４であり、Ｒ４はアロイルおよびアリールスルホニル以外の、式(Ｉ)に定義するものである)を得る。反応は、オキシムの通常の形成法である当業者に周知の常套法を用いて行うことができる。好ましくは、７-アルデヒドまたは７-ケトカンプトテシンおよびヒドロキシルアミンの間のモル比は、１:３から３:１の間である。目的のヒドロキシルアミンの塩も用いることができる。反応は、塩基、例えば炭酸カリウムのような無機塩基またはトリエチルアミンまたはジアザビシクロノネンのような有機塩基の存在下で、極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノールを用いて、および、室温および用いる溶媒の沸点の間に含まれる温度で、例えば任意に硫酸ナトリウムまたはマグネシウムのような脱水剤、モレキュラーシーブの存在下で行う。所望により、反応は、触媒、例えばルイス酸の存在下で行うこともできる。
【００４５】
これとは別に、前記化合物は、カンプトテシン７-アルデヒド(Sawada et al Chem. Pharma. Bull. 39, (10) 2574 (1991)に開示されるように得る)のまたは、７-ケトのオキシムから、ハロゲン化物Ｒ４-Ｘ(Ｘは好ましくはヨウ素である)と、極性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール中で、および塩基例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で反応させることにより調製することができる。
【００４６】
式(Ｉ)に関して定義したように、ｎが１であり、および、Ｒ４がアロイルまたはアリールスルホニルである式(Ｉ)の化合物に関しては、これらは、その調製法を前の段落で記載したカンプトテシン７-オキシムから出発して、アシルクロライドＲ４-ＣＯＣｌを極性溶媒中、塩基、好ましくはピリジンの存在下で、直接的にはピリジン中で、Cho et al. J. Org. Chem. 62, 2230 (1997)により開示されるように用いて調製することができる。
【００４７】
ｎが０であり、およびＲ４がアロイル以外の、前記のものである式(Ｉ)の化合物に関しては、それらはカンプトテシン７-アルデヒド(式Ｉａ、Ｒ５水素)または７-ケトカンプトテシン(式Ｉａ、Ｒは水素ではない)から出発して調製することができる。
【００４８】
【化１３】
【００４９】
式中、Ｒ１は基-Ｃ(Ｒ５)＝Ｏであり、Ｒ５は式(Ｉ)に関して定義するものであり、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)に関して定義するものである。式(Ｉａ)の化合物は、式(ＩＩｂ)Ｒ４-ＮＨ２の化合物(Ｒ４は前記)と反応させて、式(Ｉ)の化合物(Ｒ１は基-Ｃ(Ｒ５)＝Ｎ-Ｒ４であり、Ｒ４はアロイル以外の、式１に関して定義するものである)を得る。反応は、イミンの通常の形成法である、当業者に周知の常套法を用いて行うことができる。好ましくは、７-アルデヒドまたは７-ケトカンプトテシンおよびアミンの間のモル比は、１:３から３:１の間である。目的のアミンの塩も用いることができる。反応は、塩基例えば炭酸カリウムのような無機塩基または、トリエチルアミンまたはジアザビシクロノネンのような有機塩基の存在下で、極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノールを用いておよび、反応を、室温から沸点までの間で、任意に脱水剤、例えば硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブの存在下で行うことにより行う。所望により、触媒、例えば(Moretti and Torre, Synthesis, 1970, 141;またはKobayashi et al, Synlett, 1977, 115に開示されるような)ルイス酸の存在下で反応を行うことも可能である。
【００５０】
カンプトテシン７-アルデヒドおよびカンプトテシン７-オキシムは、特許出願ＥＰ００５６６９２および、前記Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991)に開示されている。
式(Ｉ)の化合物のＮ１-オキシドは、好ましくは酢酸またトリフルオロ酢酸および過酸化水素を用いた酸化または、有機ペルオキソ酸を用いた反応による芳香族複素環窒素の酸化に関する周知の方法(A. Albini and S. Pietra, 複素環式Ｎ酸化物、ＣＲＣ、１９９１)に従い調製する。
【００５１】
式ＩＩの異なる反応物に存在するＲ４の種々の意義に関し、これらの反応物は市場で入手可能であり、または、当業者が手段とし得る文献中の周知の方法に従い、当該議論に関する彼ら自身の知識で補って調製することができる。
医薬上許容される塩は、文献中に見出される常套の方法を用いて得られ、さらなる開示を必要としない。
本発明中に開示される化合物は抗増殖活性を示し、それゆえ、その治療活性のために有用であり、それらを医薬組成物中に調製するのに適したものとする物理化学的特性を有する。
【００５２】
医薬組成物は、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物を、有意な治療効果、特に抗腫瘍効果を生じる量で含む。本発明中に含まれる組成物は常套のものであり、医薬工業における、一般に用いられる方法を用いて得られる。所望の投与経路に従い、組成物は経口、非経口、静脈内経路に適した固体または液体形態とすればよい。本発明による組成物は、活性成分と共に少なくとも一つの医薬上許容されるビヒクルまたは賦形剤を含む、例えば溶解剤、分散剤、懸濁剤、乳剤のような製剤共アジュバントが特に有用である。
式(Ｉ)の化合物は、他の活性成分、例えば他の抗腫瘍薬物を別個の形態としておよび単一の投与形態で組み合わせて用いることもできる。
【００５３】
本発明による化合物は、抗腫瘍活性を有する薬物として、例えば肺腫瘍、例えば非小肺腫瘍、大腸-直腸、前立腺、神経膠の腫瘍において有用である。
本発明の化合物の細胞毒性活性を、細胞毒性能の評価方法として抗増殖活性試験を用いて、ヒトの腫瘍細胞の細胞系統において評価した。
用いる細胞系統は、ＮＣＩＨ４６０と名づけられる非小細胞ヒストタイプに属する肺非小細胞癌腫である。
【００５４】
好ましい化合物、７-(ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８４)および７-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７２)を、当業者に許容される参考基準であるトポテカン(ＴＰＴ)および、Sawada et al in Chem. Pharm. Bull. 39 (10), 2574-2580, (1991)により開示される、本発明による式(Ｉ)の化合物の最も近い構造類似体である７-ヒドロキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８１)と比較して評価した。
インビボでの研究のために、塩水中での可溶化が不可能なため、１０％のＤＭＳＯ液（二回蒸留水中）中で可溶化を行い、経口経路の投与を１０ｍｌ／ｋｇの体積で行った。
【００５５】
抗腫瘍活性
１０-１２週齢のＡｔｉｍｉｃ ｎｕ/ｎｕ Ｓｗｉｓｓマウス(Charles River, Calco, Italia)を用いた。動物を、英国共立協会癌研究のガイドラインに従い、層流室に置いた。実験プロトコルは、Ｉｓｔｉｔｕｔｏ Ｎａｚｉｏｎａｌｅ ｐｅｒ ｌｏ Ｓｔｕｄｉｏ ｅ Ｃｕｒａ ｄｅｉ Ｔｕｍｏｒｉの動物実験のための倫理委員会により認可された。
１０６細胞のＮＣＩＨ４６０／トポを皮下(ｓ.ｃ.)接種したマウス由来のおよそ２×２×２ｍｍの腫瘍断片を、それぞれ５匹のマウスのグループに両側皮下移植した。
腫瘍が触診できるようになったとき、次のスキームに従い、化合物を用いて動物を処置した。
【００５６】
-ＣＰＴ１７２(８ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１７２(１６ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１７２(２４ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１７２(２ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑｄｘ５ｘ１０ｗ、
-ＣＰＴ１８１(１５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１８１(２５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１８４(２ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１８４(５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ１０ｄｘ６、
-トポテカン(１５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-トポテカン(１０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４。
【００５７】
週に２回、Ｖｅｒｎｉｅｒ ｃａｌｉｐｅｒを用いて、腫瘍の幅、最小直径(ｌ)、長さおよび最大直径(Ｌ)をｍｍで測定した。腫瘍の体積(ｍｍ３)を式ｌ２×Ｌ／２に従い算定した。分子の効力を、ＴＶＩ％＝１００−(Ｔ／Ｃ×１００)(式中、Ｔは、処置群の腫瘍体積の平均値であり、Ｃはコントロール群のものである)に従い、処置群対コントロール群のＴＶＩパーセントとして評価した。化合物は、ＴＶＩ％＞５０のとき活性であるとみなす。
以下の表１は、実験結果を示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
ＣＰＴ１７２は、様々な投与量および様々な治療スキームで抗腫瘍効力を示し、ＣＰＴ１８４は、低投与量および様々な治療スキームで、非常に活性な化合物であることが明らかであり、従って、両化合物は、特に臨床適用の見込みがある２分子である。
有効投与量が広範囲であることにおいてこれらの分子のさらなる利点を確認することができる。特に長期投与が見越される場合、とりわけ注射可能製剤において、変更可能なスキームおよび投与量により、治療指数を増し、および、治療的使用における取り扱いが高まっている。そのような使用のために、化合物ＣＰＴ１７２はその低下した毒性に関連してより好ましいと考えられる。
【００６０】
従来のカンプトテシンの重要な欠点は、３者複合体(薬物-ＤＮＡ-酵素)におけるその結合の可逆性である。ＤＮＡ合成中の単鎖ＤＮＡ切断の二重鎖ＤＮＡ切断への変換がこの可逆性によっては許容されないため、この可逆性は薬物の効力に影響を及ぼす。
以下の表２は、選択された数のインビトロ切断部位に対するＤＮＡ切断の根強さを示す。標識ＤＮＡおよび精製酵素を含む反応混合物中で薬物を２０分間インキュベーションした後、３者複合体の解離を補助する目的で塩化ナトリウム(０.６Ｍ)を添加した。約１０分後に試験した、切断部位におけるＤＮＡ切断の根強さの割合として表に示した結果は、カンプトテシンおよびトポテカンの場合の切断のほとんど完全な可逆性および、ＣＰＴ１７２およびＣＰＴ１８４の場合の顕著な根強さを示すものである。
【００６１】
【表２】
表２
選択部位における、カンプトテシンが刺激し、かつトポイソメラーゼＩが介在するＤＮＡ切断の根強さ
【００６２】
当該分野の水準に対し、３者複合体の可逆性の制限を克服したことに関して本発明による化合物により提供される利点は明らかである。
前臨床試験では、ＣＰＴ１８４は多様な腫瘍細胞系統において細胞毒活性を示した。
この広範囲の抗癌活性を、ＮＳＣＬＣ(Ｈ４６０、Ａ５４９)、前立腺癌(ＪＣＡ-１)、神経膠芽腫(ＧＢＭ/７)、胃癌(ＭＫＮ２８)、骨肉腫(Ｕ２ＯＳ)、卵巣癌(Ａ２７８０/Ｄｘ、Ａ２７８０/ＤＤＰ)および大腸(ＨＴ２９、ＣｏＢＡ)癌腫ならびにネズミの肺癌(Ｍ１０９)および白血病モデル(Ｌ１２１０)を含むヒトの腫瘍異種移植片を移植したマウスで確認した。
前臨床データにより、ＣＰＴ１８４がヒトの癌、特に非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、神経膠芽腫および前立腺癌腫に対して活性な抗癌剤である可能性があることが示唆される(表３)。
【００６３】
【表３】
【００６４】
固形腫瘍に関しては、ＴＶＩ％＝腫瘍体積の阻害＝１００−(処置群の腫瘍の重量/コントロール群の平均腫瘍重量×１００)および、Ｌ１２１０に関しては、ＩＬＳ％＝寿命のパーセント増加［(処置群のＭＳＴ/コントロール群のＭＳＴ)×１００]−１００として結果を示す。
＊最終の投与から１０日間の治療の終わりにおいて、腫瘍の形跡はなかった。
＊＊＞５０％および＊＊＊＞８０％の治癒マウスが、白血病注射から１２０日間生存した。
【００６５】
Ｈ４６０＝ＮＳＣＬＣ
ＨＴ２９およびＣｏＢＡ＝大腸癌、
ＩＧＲＯＶ-１、Ａ２７８０、Ａ２７８０/ＤｘおよびＡ２７８０/ＤＤＰ＝子宮癌
ＧＢＭ/７およびＵ８７＝神経膠芽腫
ＪＣＡ-１およびＤＵ１４５＝前立腺癌
Ｌ１２１０＝ネズミの白血病
【００６６】
好ましい化合物の一つ、ＣＰＴ１８４を用いた具体的方法で本明細書中に示す本発明の化合物の高い細胞毒性効力は、強い抗腫瘍活性によっても反映される。トポテカン(ＴＰＴ)に対する有意な反応性(即ち、ＴＶＩ＞８０％)に特徴付けられる腫瘍異種移植片のパネルを用いて、かなりの数のヒト腫瘍モデルに対するＣＰＴ１８４の抗腫瘍活性、および広い意味で本発明の化合物による抗腫瘍活性の範囲の実質上改善が認められた。特に、強い抗腫瘍効力が多くの腫瘍モデルの治療において見出され、症状の完全な緩和が多数の処置動物において達成された。さらに、本発明の化合物、特にＣＰＴ１８４は、ＭＤＲ-表現形により特徴づけられるＡ２７８０/ＤＸ腫瘍において１００％ＣＲを減じることができた。この観察は極めて重要であり、本発明の化合物が、Ｐ-糖タンパク質の基質ではないことを示唆する。
【００６７】
本発明の化合物のさらなる治療的利点は、ａ)治療指数の改善、ｂ)広範囲の投与量での薬物の有用性、ｃ)かなり異なるスケジュールで有用であったという証拠により、本発明の化合物の治療スケジュールへの依存性がトポテカンの場合よりも少ないということにある。
以下の実施例によりさらに本発明を説明する。
【００６８】
実施例１
７-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７２)
５００ｍｇ(１.３３ｍｍｏｌ)の７-ホルミルカンプトテシンを１００ｍｌのエタノールに溶解した。１５ｍｌのピリジンと６３８ｍｇ(４ｍｍｏｌ)のＯ-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライドを添加し、５時間還流放置した。溶媒を真空下で蒸発させ、そうして得られた残存物をシリカゲル上、ヘキサン/酢酸エチル４／６の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
収率６５％。
ｍ.ｐ.：２００℃-２０５℃ｄｅｃ.
【００６９】
得られた生成物は、２つのシンおよびアンチ異性体(異性体Ａ：Ｒｆ０.３２；異性体Ｂ、Ｒｆ：０.１９、シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４上、溶離剤；ヘキサン/酢酸エチル３/７)のおよそ８：２の混合物から成る。
ＨＰＬＣ：Ｒｈｅｏｄｙｎｅインジェクター(２０μｌループ)を有する４つ組ポンプ(ＨＰ１０５０)および、ソフトウェアＨＰＬＣ-ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎにより制御されるダイオードアレイディテクター(Ｈｐ１０５０)を備えた装置上で分析を行った。スペクトルの捕捉は、２００〜６００ｎｍでなし、クロマトグラムは３６０および４００ｎｍで登録した。
【００７０】
Ｃ１８逆相カラム(Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８；２５×０.４ｃｍ、Ｖａｒｉａｎ)をＲＰ１８プレカラムと共に用いた。アセトニトリル：水３０：７０から出発してアセトニトリル１００％までの線形溶離勾配を２０分間、１ｍｌ／分の流速で用いて分析を行った。保持時間は、異性体Ｂに関しては１２.５１分および、異性体Ａに関しては１４.４８分であった。
【００７１】
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6):
δ: 0.88 (t, H3-18A+H3-18B), 1,87 (m, H2-19A+H2-19B), 5.18 (s, H2-5B), 5.21 (s, H2-PhB), 5.30 (H2-PhA), 5.40 (s, H2-5A), 5.45 (s, H2-l7A+H2-17B), 6.53 (s, OHA+OHB), 7.3-7.6 (m, ArA+ ArB+H-14A+H-14B), 7.75 (m, H-llA+H-11B), 7.85-7.95 (m, H10A+H-10B), 7.98(dd, H-12B). 8.18-8.27 (m, H-l2A+H9-B), 8.45 (s, CH=NB), 8.59 (dd,H-9A), 9.38 (s, CH=N A).
Mass m/z 48l (M＋ l00) 374
(30)330(70)300(30)273(20)243(20)91(34).
【００７２】
実施例２
７-ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８４)
４００ｍｇ(１.０６ｍｍｏｌ)の７-ホルミルカンプトテシンを８０ｍｌのエタノールに溶解した。１２ｍｌのピリジンと４００ｍｇ(３.１８ｍｍｏｌ)のＯ-ｔ-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドを添加し、４時間還流放置した。溶媒を真空下で蒸発させ、そうして得られた残存物をシリカゲル上、ヘキサン/酢酸エチル４/６の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。３３２ｍｇ(０.７２ｍｍｏｌ)の黄色固体を得た。
収率６８％
ｍ.ｐ.：２５０℃ｄｅｃ.
【００７３】
得られた精製物は、２つのシンおよびアンチ異性体(異性体Ａ：Ｒｆ０.３１；異性体Ｂ.Ｒｆ：０.２４、シリカゲル上Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４、溶離剤；ヘキサン/酢酸エチル３/７)のおよそ８：２の混合物からなる。
ＨＰＬＣ：Ｒｈｅｏｄｙｎｅインジェクター(２０μｌループ)を有する４つ組ポンプ(ＨＰ１０５０)および、ソフトウェアＨＰＬＣ-ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎにより制御されるダイオードアレイディテクター(Ｈｐ１０５０)を備えた装置上で分析を行った。スペクトルの捕捉は、２００〜６００ｎｍでなし、クロマトグラムは３６０および４００ｎｍで登録した。
【００７４】
Ｃ１８逆相カラム(Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８；２５×０.４ｃｍ、Ｖａｒｉａｎ)をＲＰ１８プレカラムと共に用いた。線形溶離勾配をアセトニトリル:水３０:７０から出発してアセトニトリル１００％まで２０分間、１ｍｌ/分の流速で用いて分析を行った。保持時間は、異性体Ｂに関しては１２.９２分および、異性体Ａに関しては１４.６１分であった。
【００７５】
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6):
δ: 0.88 (t, H3-18A+H3-18B), 1.30 (s, t-but.B), 1.47 (s, t-but.A) 1.87
(m, H2-l9A+H2-19B) 5.18 (s, H2-5 B), 5.37 (H2-5 A), 5.42 (s, H2-l7A+H2-17B), 6.54 (s, OHA+OHB), 7.35 (s, H-14A). 7.36 (s, H-14B) 7.69-7.83 (m, H-11A+H-llB), 7.85-7.98 (m, H-l0A+H-10B), 8.07(dd, H-9B), 8.16-8.27 (m, H-9A+H-l2B) 8.40 (s, CHB), 8.62 (dd, H-12A), 9.31 (s, CHA).
Mass m/z 448 (M+ 28) 391 (40)374(100)362(40)330(34)57(17).
【００７６】
同じ方法に従い、以下の化合物を調製した。
７-ｔ-ブトキシイミノメチル-１０-ヒドロキシカンプトテシン(ＣＰＴ２１２)、
ｍ.ｐ.１９５ｄｅｃ.
【００７７】
lH NMR (DMS0-d6) δ=0.88 (t, J=7.35 Hz, H3-18) l.45 (s, 3 -CH3) 1.80-1.90 (m, H2-19) 5.12 (s, H2-5 アンチ) 5.33 s, H2-5 シン) 5.45 (m, H2-17 シン; H2-17 アンチ) 6.50 (s, -OH) 7.25 (d,J=2.57 Hz, H-9 アンチ) 7.30 (s, H-14 シン; H-14 アンチ) 7.43-7,50 (m, H-11 シン; H-11 アンチ) 7.70 (d, J=2.57 Hz, H-9 シン) 8.15 (d, J=9.19 Hz; H-12 シン, H-12 アンチ) 8.25 (s, -CH=N アンチ) 9.00 (s, -CH=N シン).
Mass m/z: 463 (M+16) 419 (15) 407 (25) 390 (43) 346 (100) 318 (10).
【００７８】
７-ｔ-ブトキシイミノメチル-１０-メトキシカンプトテシン(ＣＰＴ２２０)、
ｍ.ｐ.：２５０℃ｄｅｃ.
1H NMR (DMSO-d6) O.88 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.47 (s, 3 -CH3) 1.80-1.93 (m, H2-19) 3.95 (s, -OCH3 アンチ) 3.98 (s, -OCH3 シン) 5.17 (s, H2-5 アンチ) 5.30-5.45 (m, H2-5 シン; H2-17 シン; H2-17 アンチ) 6.50 (s, -OH) 7.29 (s, H-14) 7.56 (dd, J=9.19 Hz; J:2.57 Hz; H-11) 7.90 (d, J=2.57 Hz; H-9) 8.12 (d, J=9.19 Hz; H-12) 8.39 (s, -CH=N アンチ) 9.33 (s, -CH=N シン).
Mass m/z: 477 (M56, M) 421 (74) 404 (100) 392 (66) 360 (18.5) 303 (6) 274 (7.5).
【００７９】
７-ｐ-ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７７)、
７-ｐ-メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７８)、
ｍ.ｐ.２０３℃ｄｅｃ.
７-メトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７９)、ｍ.ｐ.２３０℃ｄｅｃ.
７-メトキシイミノメチル-１０-ヒドロキシカンプトテシン(ＣＰＴ２１１)、ｍ.ｐ.２６８℃ｄｅｃ.
【００８０】
1H NMR (DMSO-d6) δ = O.87 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.80-1.90 (m, H2-19) 4.13 (s, -OCH3) 5.32 (s, H2-5) 5.41 (s, H2-17) 6.50 (s, -OH) 7.26(s, H-14) 7.47 (dd, J=9.19 Hz; J=2.56 Hz, H-11) 7.75 (d, J=2,56 Hz,H-9) 8.08 (d, J=9.19 Hz, H-12) 9.04 (s, -CH=N).
【００８１】
７-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８２)、ｍ.ｐ.２００℃ｄｅｃ.
７-カルボキシメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８３)、
７-(カルボキシジメチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
ｍ.ｐ.１９３℃ｄｅｃ.
【００８２】
1H NMR (CDCl3) δ = 1.02 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.69 (s, -CH3) 1.72 (s,-CH3) 1.81-1.95 (m, H2-19) 3.60 (s, -OH) 5.24 (d, J=16.55 Hz, H-17A)5.32 (s, H2-5) 5.65 (d, J=16.55 Hz, H-17B) 7.64 (s, H-14) 7.67 (ddd,J=6.99 Hz; J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-11) 7.80 (ddd, J=6.99 Hz; J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-10) 8.10-8.16 (m, H-9; H-12) 9.10 (s, -CH=N).
【００８３】
７-(ｔｅｒ-ブトキシカルボニル-２-プロポキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２２４)、
ｍ.ｐ.１８０℃ｄｅｃ.
1H NMR (DMSO-d6)δ= 0.88 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.44 (s, 3 -CH3) 1.60(s, 2 -CH3) l.80-l.92 (m, H2-19) 5.27 (s, H2-5) 5.43 (s, H2-17) 6.53 (s, -OH) 7.35 (s, H-14) 7.76 (ddd, J=8.46 Hz;J=8.46 Hz; J=l.47 Hz, H-11) 7.92 (ddd, J=8.46 Hz; J=8.46 Hz;J=l.47 Hz, H-10) 8.23 (dd, J=8.46 Hz; J=l.47 Hz, H-12) 8.65 (dd, J=8.46 Hz; J=l.47 Hz, H-9) 9.20 (s, -CH=N).
Mass m/z: 534 (M+1 3) 477 (29) 374 (55) 273 (10) 57 (100) 41 (57).
【００８４】
７-ｐ-フェニルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８７)、ｍ.ｐ.２００-２０２℃ｄｅｃ.
７-オキシラニルメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１３)、
1H NMR (CDCl3) δ = 0.87 (t, J=7 Hz, H3-18) 0.80-2.00 (m, J=7 Hz, H2- 19) 2.80 (1H, m, -CH2-O) 3.05 (1H, m, -CH2-O) 3.40 (m, -CH-O) 3.75 (s, -OH) 4.30(1H, m, -CH2-O-N) 4.73 (1H, m, -CH2-O-N) 5.33 (d, J=16 Hz, H-17A) 5.45 (s, H2-5) 5.75 (d, J=16 Hz, H-17B) 7.70 (s, H-14) 7.75 (m, H-11) 7.85 (m, H-10) 8.15-8.35 (m, H-9; H-12) 9.12 (s, CH=N).
【００８５】
７-(２-アミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８８)、
ｍ.ｐ.２２０℃ｄｅｃ.
７-(４-ピリジル)メトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８９)、ｍ.ｐ.２２０℃ｄｅｃ、ｍａｓｓ ｍ/ｚＭ+４８２
７-［(Ｎ-メチル)-４-ピペリジニル]メトキシイミノメチル-カンプトテシン(ＣＰＴ１９０)、ｍ.ｐ.１８５-１９０℃ｄｅｃ.、ｍａｓｓ ｍ/ｚＭ+５０２
【００８６】
７-エトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-イソプロピルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(２-メチルブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-シクロヘキシルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-シクロヘキシルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-シクロオクチルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-シクロオクチルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(１-アダマンチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(１-アダマンチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-フェノキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２２３)
【００８７】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 0.89 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.81-1.95 (m, H2-19) 5.25 (s, H2-5 アンチ) 5.42 (s, H2-17アンチ) 5.45 (s, H2-5 シン) 5.52 (s, H2-17 シン) 6.56 (s, -OH) 7.15-7.55 (m, 5Ar; H-14) 7.83 (m, H-11) 7.96 (m, H-10) 8.28 (dd, J=8.09 Hz; J=l.10 Hz, H-12) 8.73 (dd, J=8.09 Hz; J=1.10 Hz, H-9) 8.92 (s, -CH=N アンチ) 9.84 (s, -CH=N シン).
Mass m/z: 467 (M+ 33) 373 (100) 329 (62) 314 (72) 273 (62) 244 (52) 135 (38) 57 (25) 43 (39).
【００８８】
７-(２-ナフチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(９-アントリルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-［２-(２,４-ジフルオロフェニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
７-(４-ｔ-ブチルベンジルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９２)、
ｍ.ｐ.１４０℃ｄｅｃ、
【００８９】
７-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエトキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９７)、
７-［Ｎ-(４-アミノブチル)-２-アミノエトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
７-［Ｎ-［Ｎ-(３-アミノ-１-プロピル)-４-アミノ-１-ブチル]-３-アミノプロポキシ]イミノメチルカンプトテシン、
７-［２-(１-ウラシル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９９)、
ｍ.ｐ.：１９７-２００°ｄｅｃ.
【００９０】
lH NMR (DMSO-d6) δ = 0.88 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.80-1.95 (m, H2-19) 3.90 (t, J=6 Hz, -CH2N アンチ) 4.15 (t, J=6 Hz, -CH2N シン) 4.35 (t, J=6 Hz, -CH2O アンチ) 4.58 (t, J=6 Hz, -CH2O シン) 5.00 (d, J=8 Hz, H-5 U アンチ) 5.35-5.50 (m, H2-5 アンチ; H2-5 シン; H2-17 アンチ; H2-17 シン) 5.55 (d, J=8 Hz, H-5 U シン) 6.55 (s, -OH) 7.15 ( d, J=8 Hz, H-6 U アンチ) 7.40 (s, H-14) 7.64 (d, J=8 Hz;, H-6 U シン) 7.70-7,82 (m, H-10 シン; H-10 アンチ) 7.85-8.00 (m, H-11 シン; H-11 アンチ; H-12 アンチ) 8.23 (m, H-12 シン; H-9 アンチ) 8.48 (s, -CH=N アンチ) 8.60 (dd, J=8.46 Hz; 20 J=1.47 Hz, H-9 シン) 9.35 (s,-CH=N シン) 11.3 (br s, NH U).
【００９１】
７-［２-(４-モルホリニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１０)、
ｍ.ｐ.：１５８-１６０℃ｄｅｃ.
lH NMR (CDCl3) δ = l.06 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.84-2.00 (m, H2-19) 2.62 (t, J=4.78 Hz, -CH2-N morf.) 2.87 (t, J=5.52 Hz, -CH2-N) 3.60 (s, -OH) 3.79 (t, J=4.78 Hz, -CH2-O morf.) 4.59 (t, J=5.52 Hz, -CH2-O) 5.33 (d, J=l6.18 Hz, H-l7A) 5.45 (s, H2-5) 5.77 (d, J=16.18 Hz; H-17B) 7.69 (s, H-14) 7.73 (ddd, J=1.47 Hz; J=8.46 Hz; J=8.46 Hz; H-ll) 7.87 (ddd, J=1.47 Hz; J=8.46 Hz; J=8.46 Hz, H-10) 8.19-8.31 (m, H-9; H-12) 9.12 (s, -CH=N).
Mass m/z: 504 (M+ 4) 373 (23) 329 (26) 272 (18) 244 (20) 216 (13) lO0 (100).
【００９２】
７-(６-ウラシル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(４-ヒドロキシブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(２-チエニル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(４-チアゾルイル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(６-Ｄ-ガラクトシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(６-Ｄ-グルコシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(６-Ｄ-グルコシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１６)、ｍ.ｐ.２１０℃ｄｅｃ.
【００９３】
lH NMR (DMSO-d6) δ = 0.85 (t, J=7.3 Hz, H3-18) 1.75-1.95 (m, H2-19) 3.50-5.00 (m, l0H ガラクト.) 5.35 (s, H2-5) 5.45 (s, H2-17) 6.25 (d, -OH ガラクト.) 6.55 (s, -OH) 6.65 (d, -OH ガラクト.) 7.35 (s, H-14) 7.80 (m, H-10) 7.98 (m,; H-11) 8.25 (dd, J=8.47 Hz; J= 1.46 Hz, H-12) 8.60 (dd, J= 8.47 Hz; J= 1.46 Hz, H-9) 9.35 (s, -CH=N).
【００９４】
７-(１,２:３,４-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-ガラクトピラノシルオキシ)イミノメチル-カンプトテシン(ＣＰＴ２１５)；
lH NMR (DMSO-d6) δ = 0.87 (t, J=7 .30 Hz, H3-18) 1.30-1,45 (m, 4 - CH3) 3.90-4.70 (m, H2-6'; H-5'; H-4'; H-3'; H-2'), 1.80-1,93 (m, H2-19) 5.35 (s, H2-5) 5.45 (s, H2-17) 5.60 (d, J=5.52 Hz, H-1') 6,52 (s, -OH) 7.35 (s, H-14) 7.75 (m, H-10 シン; H-10 アンチ) 7.90 (m, H-11 シン; H-11 アンチ) 8.05 (dd, J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-12 アンチ) 8.20 (m, H-12 シン; H-9 アンチ) 8.50 (s, -CH=N アンチ) 8.65 (dd, J=8.47 Hz; J=l.47 Hz; H-9 シン) 9.40 (s, -CH=N シン).
Mass m/z: 634 (M+1 13) 576 (10) 486 (18) 347 (35) 329 (45) 314 (49) 302 (28) 246 (100) 242 (55) 187 (26).
【００９５】
７-(１-ベンジルオキシイミノ)エチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８６)、
７-［１(-ｔ-ブトキシイミノ)エチル]カンプトテシン。
【００９６】
実施例３
７-ベンゾイルカンプトテシン(ＣＰＴ１７０)
濃硫酸(０.１７ｍｌ)およびベンズアルデヒド(３０４ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ)を、カンプトテシン(２００ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ)のＣＨ３ＣＯＯＨ(０.８ｍｌ)と水(０.８ｍｌ)中の懸濁液に滴下した。反応混合液を０℃まで冷却し、８０％のｔ-ブチルペルオキシド(１２８ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ)およびＦｅＳＯ４(３１７ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ)の水溶液(０.５６ｍｌ)を続いて添加した。
【００９７】
一晩室温で攪拌した後、水を添加し、沈殿を得、これを真空下で濾過した。母液をメチレンクロライドで抽出し(３回)、有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥させて、濾過および、真空下で蒸発させた。こうして得られた固体を、先に分離した沈殿と共に集めた。生成物を、シリカゲル上、メチレンクロライド／メタノール９８／２の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９０ｍｇ(０.２ｍｍｏｌ)の生成物を得た。
収率３５％
【００９８】
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0.9 (t, 3H H3-18), 1.85 (m, 2H,H2-19), 5 (s, 2H,H2-5 ), 5,4(2H,H2-5), 5.4 (s, 2H H2-17), 6.6(s, -1H OH ), 7.4 (s1H,H14), 7.55-7.85 (m, 5H,H1-10,H-11,3Ar), 7.95-8 (m, 3H-H12 2Ar), 8.3 (dd, 1H-H-9).
【００９９】
実施例４
７-［α-(ヒドロキシイミノ)ベンジル]カンプトテシン(ＣＰＴ１８５)
７-ベンゾイルカンプトテシン(５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)、ピリジン(１.４ｍｌ)のエタノール溶液(１０ｍｌ)を調製し、２４時間還流放置した。溶媒を真空下で除去した。生成物をシリカゲル上、メチレンクロライド/メタノール９８／２を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。２５ｍｇの黄色固体を得た。
収率４８％
【０１００】
得られた生成物は、２つのシンおよびアンチ異性体(異性体Ａ：Ｒｆ０.３５、異性体Ｂ：Ｒｆ０.３１、シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４上、溶離剤；メチレンクロライド／メタノール９５／５)の混合物から成る。
lH-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0.9(t, H3-l8A+H3-l8B), 1.86 (m, H2-l9A+H2-l9B) 4.8 (m, H2-5 A+H2-5 B), 5.85 (s, H2-l7A+H2-l7B), 6.55 (s, -OH B), 7.60 (s OH A), 7.35-7,55 (m, Ar A+Ar B+ H-l0A+H-10B+ H-11A+H-11B+H-l4A+H-l4B) 7.6-7.7 (m, H-12A+H-l2B)
【０１０１】
実施例５
７−フェニルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１５４)
２０ｍｌのメチレンクロライドに溶解した１００ｍｇ(０.２６ｍｍｏｌ)の７-ホルミルカンプトテシンおよび、０.５ｍｌのメチレンクロライドに溶解した２５μｌ(０.２６ｍｍｏｌ)のアニリンを、イッテルビウムトリフレート(１６.５ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、１０％ｍｏｌ)のＭＳ４Ａ含有メチレンクロライド懸濁液（５ｍｌ）に添加し、攪拌下、室温にて３.５時間置き、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上、メチレンクロライド／メタノール９８／２の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。６０ｍｇの黄色固体を得た。
収率５１％
ｍ.ｐ.：２５５−２５８℃ｄｅｃ
【０１０２】
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0.8 (t, 3H H3-18), 1.75 (m, 2H,H2-19), 5.35 (s, 2H,H2-5 ), 5.5 (s, 2H H2-17), 6.45 (s, -1H OH ), 7.25-7.35 (m, 2H H1-Ar+H-14), 7.4-7.5 (m ,4H Ar), 7.75 (1H,ddd, H-11) 7.85 (ddd, 1H-H10), 8.2 (dd, 1H-H-12) 8.9 (dd, 1H, H-9), 9.6 (s, 1H, CH=N).
【０１０３】
同じ方法に従い、以下の化合物を調製した。
７-シクロヘキシルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１５６)、
７-ｐ-ニトロフェニルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１６０)、ｍ.ｐ.２６０-２６５℃ｄｅｃ、
７-(４-ヒドロキシ)ブチルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１６９)、ｍ.ｐ. １４０℃ｄｅｃ、
７-ジメチルアミノエチルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７１)、
７-ベンジルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７５)、
７-ｔ-ブチルイミノメチルカンプトテシン、
７-アリルイミノメチルカンプトテシン、
【０１０４】
７-(２-チエニル)イミノメチルカンプトテシン、
７-(４-アミノ)ブチルイミノメチルカンプトテシン、
７-(３-アミノプロピル-４-アミノブチル-３-アミノプロピル)イミノメチルカンプトテシン、
７-(２-アントリルメチル)イミノメチルカンプトテシン、
７-(６-Ｄ-ガラクトシル)イミノメチルカンプトテシン、
７-(２-キノリルメチル)イミノメチルカンプトテシン。
【０１０５】
実施例６
７-(ベンゾイルオキシイミノメチルメチル)カンプトテシン(ＣＰＴ１９１) ベンゾイルクロライド(０.１６ｍｌ、１.４ｍｍｏｌ)のピリジン溶液(５ｍｌ)を調製し、５００ｍｇ(１.３ｍｍｏｌ)の７-ヒドロキシイミノメチルカンプトテシンを添加し、一晩攪拌下、室温に置いた。真空下でピリジンを蒸発させた後、重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、３回、メチレンクロライドで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥および濾過した後、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲル上メチレンクロライド／メタノール９８／２の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成した。２００ｍｇ(０.０４ｍｍｏｌ)の黄色固体を得た。
収率３２％。
ｍ.ｐ.２１０℃ｄｅｃ。
【０１０６】
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0.8(t. H3-), l.8 (m, H2) 5.45 (s, H2-5), 5.55 (s, H2-17), 6.6 (s, 1H -OH), 7,3 (s 1H, H-14), 7.75-8 (m, 5H H-10+H-11+3Ar) 8.25 (m, 2H, 2Ar) 8.3 (dd, 1H, H-12) 8.75(dd, 1H, H-9), 10.05 (s, 1H, CH=N).
【０１０７】
同じ方法に従い、次の化合物を調製した。
７-ｐ-ニトロベンゾイルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-ｐ-シアノベンゾイルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-ｐ-トリルスルホニルオキシイミノメチルカンプトテシン。
【０１０８】
実施例７
７-ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド(ＣＰＴ１９８)
７-ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシン(３０ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ)を酢酸(５.２ｍｌ)に溶解し、３０％の過酸化水素を添加した。混合液を７０-８０℃で９時間加熱し、約３分の１まで濃縮し、残存物を氷水に注いだ。沈殿物質を吸引により集め、ヘキサン／酢酸エチル１／１の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７-ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシドを黄色粉末(１５.５ｍｇ)として得た。収率５０％。
ｍ.ｐ.１８５−１９０℃ｄｅｃ.
【０１０９】
lH NMR (DMSO-d6) δ = 0.87 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.48 (s, 3 -CH3) l.76-1.95 (m, H2-19) 5.37 (s, H2-5) 5.42 (s, H2-17) 6.60 (s, -OH) 7.85-8.00(m, H-10; H-11) 8.15 (s, H-14) 8.65-8.75 (m, H-9; H-12) 9.2 (s, -CH=N).
【０１１０】
同じ方法に従い、以下の化合物を調製した。
７-メトキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド(ＣＰＴ２０８)、
【０１１１】
lH NMR (DMSO-d6) δ = O.87 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.78-1.93 (m, H2-19) 4.12 (s, -OCH3) 5.35 (s, H2-5) 5.43 (s, H2-17) 6.54 (s, -OH) 7.84-8.00 (m, H-10; H-11) 8.11 (s, H-14) 8.68-8.73 (m, H-9; H-12) 9.21 (s, -CH=N).
７-(カルボキシジメチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド、７-(ヒドロキシメチルジメチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド。
【０１１２】
実施例８
７-ｐ-ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７７)
７-ヒドロキシイミノメチルカンプトテシン(４０ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(１０.９ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ)のエタノール懸濁液(４ｍｌ)に、４-ニトロベンジルブロマイド(２２ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ)を添加し、混合液を２.５時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存物をヘキサン／酢酸エチル３／７の混合液を希釈剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０.５ｍｇの７-ｐ-ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシンを得た。収率２０％。
【０１１３】
1H NMR (DMSO-d6) δ = 0.88 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.80-1.92 (m, H2-19) 5.23 (s, CH2-O) 5.45(s, H2-5) 5.57 (s, H2-17) 6.55 (s, -OH) 7.35 (s, H-l4) 7.75-7.95 (m, 2Ar; H-10; H-11) 8.2-8.4 (m, 2Ar; H-12) 8.65 (dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-9) 9.50 (s, -CH=N).
【０１１４】
同じ方法に従い、以下の化合物を調製した。
７-ｐ-メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７８)、ｍ.ｐ.２０３℃ｄｅｃ.
７-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８２)、ｍ.ｐ.２００℃、ｄｅｃ.
本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物、特にカンプトテシンの新規誘導体、その調製法、抗腫瘍薬としてのその使用およびそれらを活性成分として含む医薬組成物に関する。
【０００２】
(発明の背景)
カンプトテシンは、Wall et al(J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-3890(1966))により、中国起源の植物、Ｎｙｓｓａｃｅａｅファミリーの木、Ｃａｍｐｔｏｔｅｃａ・ａｃｕｍｉｎａｔａから初めて単離されたアルカノイドである。
該分子は、細胞毒性の本質である、環Ｅにラクトンを有する５環系構造から成る。
該薬物は、幅広い範囲の、特に大腸癌、他の固形腫瘍および白血病に対する抗腫瘍活性を示し、最初の臨床試験は７０年代の初めに行われた。カンプトテシン(以下、ＣＰＴと略す)は水溶性が低いため、臨床試験のために国立癌研究所(ＮＣＩ)は、水溶性のナトリウム塩(ＮＳＣ１００８８０)を調製した。第一相および第二相における臨床試験は、化合物が示す高い毒性(出血性膀胱炎、胃腸毒性、例えば吐き気、嘔吐、下痢および骨髄抑制、特に白血球減少および血小板減少)のために完遂されなかった。
いずれの場合もナトリウム塩は、ｐＨ７.４で、不活性型(開環)がラクトン活性型(閉環)(ｐＨ＜４.０で優勢である)よりも優勢であるため、ＣＰＴよりも低い活性を示した。
【０００３】
その後、多くのＣＰＴ類似体が、低毒性および高い水溶性の化合物を得るべく合成された。Ｕｐｊｏｈｎが、登録商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒの名前で販売するイリノテカン(ＣＰＴ-１１)および、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ ＆ Ｂｅｅｈｃｈａｍが、登録商標Ｈｙｍｃａｍｐｔａｍｉｎまたは登録商標Ｔｈｙｃａｎｔｉｎの名前で販売するトポテカンの２つの薬物が市場に上がっている。他の誘導体、例えばＮＳＣ-６０３０７１(９-アミノ-カンプトテシン)、９-ＮＣまたは９-ニトロカンプトテシン、９-アミノカンプトテシンに変換される経口プロドラッグ、ＧＧ-２１１(ＧＩ１４７２１１)およびＤＸ-８５９１ｆ(後者は水溶性である)は、第二相の異なる臨床開発段階にある。今日までに同定された全誘導体は、細胞毒性に必須である、５環を有する親構造を含む。前記の薬物の場合のように、１番目の環を変化させることにより水溶性が増し、薬物のより高い耐容性が許容されることが立証された。
【０００４】
水溶性のイリノテカンは、多くの固形腫瘍および腹水症(大腸-直腸、皮膚、胃、乳、小細胞および非小細胞肺、子宮および卵巣癌および非ホジキンリンパ腫)の治療に関して認可された。さらにイリノテカンは、トポテカン、ビンクリスチンまたはメルファランに耐性のある固形腫瘍で活性となり、ＭＤＲ-１細胞は、該薬物に対してわずかに耐性となる。活性代謝物は、カルボキシエステラーゼの活性により産生される１０-ヒドロキシ誘導体(ＳＮ-３８)として同定された。ＣＰＴ-１１は腹腔内投与、静脈内投与、経口投与のような様々な投与経路を用いて良好な活性を示した(Costin D., Potmhexyl M. Advances in Pharmacol. 29B, 51-72 1994)。
【０００５】
ＣＰＴ-１１は、シスプラチンまたはエトポシドと一緒にも投与され、ＤＮＡ修復を妨げるその能力により相乗効果を示した。しかしこの場合も、グレード３および４の白血球減少および下痢が発症した(Sinha B. K. (1995) トポイソメラーゼインヒビター。Drugs 49, 11-19, 1995)。
トポテカンはかなりの経口生物利用能を有する。経口投与が、一時的なカテーテルの使用を必要とすることなく、薬物の長期暴露を達成するのに好都合であることが立証された(Rothenberg M. L. Annals of Oncology 8, 837-855, 1997)。さらに、この水溶性ＣＰＴ類似体は、様々な投与経路、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、経口投与を用いて様々なタイプの腫瘍に対して活性を示した。トポテカンヒドロクロライドを静脈注射で５日間用いて、小または非小細胞肺、卵巣、乳房、胃、肝臓、前立腺、柔組織肉腫、頭部および頚部、食道、耐性大腸-直腸、多型膠芽腫、慢性および急性骨髄性白血病のような様々な腫瘍において、より有望な結果が得られた。しかし、この場合においても、吐き気、嘔吐および下痢のような胃腸毒性は軽かったが、好中球減少および血小板減少のような重篤な副作用が生じた。
薬物の主な変換および排出経路としては、ラクトン加水分解および尿排出が含まれ、実際、ラクトン型は注射の３０分後に５０％が加水分解され、開環となることが立証された。トポテカンは注射１０分後に血行脳関門を通過する(血漿に対し、脳脊髄液において３０％)。これに対してカンプトテシンは、おそらくタンパク質と結合するため、有意量では血行脳関門を通過しない。
【０００６】
９-アミノカンプトテシンは水溶性が乏しいために、臨床開発が妨げられていた。近年、コロイド状の分散物が調製され、これにより第二相臨床試験に入ることが可能となった。半減期が短いため(Dahut et al., 1994)、抗腫瘍活性を示すのに、長期暴露(７２時間から２１日)が必須であると考えられた。未処置の大腸-直腸および乳癌および耐性リンパ腫に罹患している患者において、応答が認められた。Ｐｇｐ陽性腫瘍に対して明らかにされた活性により、耐性ＭＤＲ-１細胞に対する交差耐性がないことが示唆された。また、骨髄および胃腸毒性が認められた。
【０００７】
ルアトテカン(lurtotecn)は、インビトロでトポテカンに匹敵する活性を有する、最も水に溶け易い類似体である。一日一回３０分間の点滴を３週間の間に５日間、および、３週間の間に一回、一回７２時間の点滴を行う、２つの管理を採用した。頚部、子宮、乳、肝臓腫瘍に罹患している患者において反応が認められた。この場合にも、血液毒性が認められた。
【０００８】
分子は次のようである。
【化８】
９-ニトロカンプトテシンは、投与後すぐに９-アミノカンプトテシンに変換される経口プロドラッグである。膵臓、卵巣および乳癌に罹患している患者において反応が認められた。
腫瘍細胞の大部分がトポイソメラーゼＩインヒビターに高度に感受性があるにも関わらず、高い酵素レベルのために、いくらかの腫瘍系統が耐性となる。これは、ＭＤＲ１およびＭＲＰ(複合薬物耐性関連タンパク質)遺伝子およびその生成物、Ｐ(Ｐｇｐ)糖タンパク質およびＭＲＰタンパク質それぞれ(これらに関し、トポテカンまたはＣＰＴ-１１はあまり良好な基質ではない)の過剰発現よりもむしろ、他のメカニズムによるものである(Kawato Yet al J. Pharm. Pharmacol. 45, 444-448, (1993))。
【００１０】
実際、一部の耐性腫瘍細胞はトポＩの変異型を含み、従って、トポＩ-ＤＮＡ複合体の形成が損われ、または一部の細胞は、活性代謝物ＳＮ-３８にＣＰＴ-１１を変換するのに必要なカルボキシエステラーゼ活性を欠き、こうしてこの薬物に対して耐性となることが認められた(Rothenberg, 1997, 同書)。
腫瘍治療に用いられる薬物の内、トポイソメラーゼＩ酵素のインヒビターに対する関心は、次の事項によるものと考えられる。ａ)トポイソメラーゼＩＩインヒビターを含む従来の薬物に対して自然耐性のある腫瘍に対する効力、ｂ)トポＩ酵素のレベルがサイクルの全相において高まったままであること、ｃ)多くの腫瘍が高レベルの標的酵素を発現すること、ｄ)複合薬物耐性(ＰｇｐまたはＭＲＰ)の現象に関与するタンパク質により認識されないことおよび、グルタチオン依存系(グルタチオンペルオキシダーゼおよびグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ)に関連する解毒酵素介在性代謝されないこと(Gerrits CJH., et al., Brit. J. Cancer 76, 952-962)。
【００１１】
広範囲の腫瘍において評価される抗腫瘍活性および、薬物耐性をわずかしか誘導しないことの両方の観点からトポイソメラーゼＩインヒビターの潜在的な臨床的利点を考慮して、本研究は、市場または臨床段階の薬物が示すよりも毒性の低いトポＩインヒビターを同定することを目的とする。カンプトテシン類似体の相対的な有効性を決定している要因には、ａ)固有のトポイソメラーゼＩ阻害活性、ｂ)薬物の平均寿命、ｃ)血漿タンパク質との相互作用、ｄ)環状活性形態(ラクトン)と非活性形態(カルボキシレート)の間の割合、ｅ)糖タンパク質ＰまたはＭＲＰが介在する、細胞流出に対する薬物の感受性、ｆ)トポイソメラーゼＩとの結合安定性(Rothenberg, 1997、同書)が含まれる。
【００１２】
イリノテカンおよび他のカンプトテシン誘導体の主な副作用には、骨髄抑制および、下痢および嘔吐のような胃腸毒性が認められている。下痢は初期または後期に発症する可能性があり、投与量を制限する要因となり得る。嘔吐および後期の下痢は、多くの抗腫瘍薬により誘導され、一方、点滴中または点滴直後に生じる初期の下痢は、イリノテカンおよび一部のカンプトテシン誘導体にほとんど特異的である。
毒性の影響は主に、腸管に生じる。
【００１３】
下痢を回復させるために一部の臨床試験で、合成オピオイドであり、ミュー-オピオイド腸レセプターのアゴニストであるロペラミド(Abigerges, 1994; Abigerges, 1995)、ならびにエンケファリナーゼ(アセトファン)のインヒビターまたは、５-ＨＴ３レセプターのアンタゴニストであるオンダンセトロンまたは、Ｈ１レセプターのアンタゴニストであるジフェニトラミンと組み合わせて、ＣＰＴ-１１が投与された。
【００１４】
現在のところ、カンプトテシン誘導体の抗腫瘍薬としての使用に関連する問題は、以下の項目にまとめることができる。
-カンプトテシン(ＣＰＴ)および、その活性誘導体の多くの水溶性が低いこと、-結果として生じる誘導体が、胃腸および骨髄レベルで重篤な副作用を有すること、
-いくらかの腫瘍系統が、トポイソメラーゼＩインヒビターに対して耐性を発現すること、
-より良好な治療指数が常に求められていること。
【００１５】
参考のために本明細書中に組み込む特許出願ＷＯ９７/３１００３は、７、９および１０位で置換されるカンプトテシンの誘導体を開示する。７位は次の置換を提供する。-ＣＮ、-ＣＨ(ＣＮ)-Ｒ４、-ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)-Ｒ４、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)-Ｒ４、-Ｃ(＝ＮＯＨ)-ＮＨ２、-ＣＨ＝Ｃ(ＮＯ２)-Ｒ４、-ＣＨ(ＣＮ)-Ｒ５、-ＣＨ(ＣＨ２ＮＯ２)-Ｒ５、５-テトラゾルイル、２-(４，５-ジヒドロキサゾルイル)、１，２，４-オキサジアゾリジン-３-イル-５-オン（Ｒ４は水素、炭素原子数が１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル、ニトリル、カルボキシアルコキシである）。これらの可能な化合物に関し、ＷＯ９７／３１００３により、７位に基−ＣＮおよび−ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)２を有し、９および１０位が置換されていないカンプトテシン誘導体のみが開示されている。
【００１６】
これらの化合物の中で最良のものは、以下でＣＰＴ８３と呼ぶ、非小細胞肺癌(非ＳＣＬＣ、Ｈ-４６０)において細胞毒性活性を有する７-ニトリル(Ｒ４＝-ＣＮ)であることが判明した。この腫瘍系統は、細胞毒性治療に対して本来耐性があり、標的酵素の過剰発現にも関わらず、トポイソメラーゼＩインヒビターに対して中程度の反応性があるのみである。ＣＰＴ８３は参考化合物として挙げられるトポテカンよりも活性が高く、全体的により良好な薬理学的性質を耐容性についてさえも示し、そして、良好な治療指数を示す。
ＣＰＴ８３は、７-ヒドロキシメチルカンプトテシンのカンプトテシン７-アルデヒドへの酸化、後者のオキシムへの変換および、ニトリルへの最終的な変換から成る合成経路により調製される。
【００１７】
出発化合物および中間体は、Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991)に開示されている。この論文は、１９８１の優先権を有する特許ファミリー、例えば、本明細書中に参考として組み込む１９８２年に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ００５６６９２を引用している。これらの刊行物中、他のものに混じって、化合物カンプトテシン７-アルデヒドとそのオキシムが開示されている。これらの誘導体の有用性は、７-ヒドロキシメチルカンプトテシンから出発する、低毒性を有する抗腫瘍活性を有する化合物を提供することである。Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991)に公開されている論文では、著者らはカンプトテシンに関し、前記の特許出願では予測されなかった７-アルキルおよび７-アシルオキシメチル誘導体が、ネズミの白血病Ｌ１２１０の系統においてより活性な化合物であり、一方、カンプトテシンに関しては常に、高い極性を有する７-置換、例えばヒドラゾンおよびオキシム-ＣＨ(＝ＮＯＨ)を有する化合物において低毒性が認められたことを立証している。
【００１８】
(発明の概要)
７位でＯ-置換されたアルキルオキシムを有するカンプトテシンが、参考化合物トポテカンよりも高い抗腫瘍活性を有することが、驚くべきことに今回見出された。さらに驚くべきことに、７位にエナミノ基を有するカンプトテシンが抗腫瘍活性を有することも見出された。該化合物はより良好な治療指数を有する。
従って、一般式(Ｉ)
【００１９】
【化９】
［式中、Ｒ１は-Ｃ(Ｒ５)＝Ｎ-Ｏ( ｎ )Ｒ４基(Ｒ４は水素または、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルまたは、Ｃ１-Ｃ８直鎖または分枝鎖アルケニル基または、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルまたは、(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキル-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基または、Ｃ６-Ｃ１４アリールまたは(Ｃ６-Ｃ１４)アリール-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖又は分枝鎖アルキル基、または、複素環式または複素環-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基(該複素環式基は、(Ｃ１-Ｃ８)アルキル基で置換されていてよい窒素原子、および/または酸素および／または硫黄から成る群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環式または複素環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ６Ｒ７(Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、水素、(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキルである)から成る群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよい)、-ＣＯＯＨ基または医薬上許容されるそのエステルまたは-ＣＯＮＲ８Ｒ９基(Ｒ８およびＲ９は同一か、または異なっており、水素、(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル、フェニルである)、または、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよい(Ｃ６-Ｃ１０)アロイルまたは(Ｃ６-Ｃ１０)アリールスルホニル基(Ｒ１０およびＲ１１は同一か、または異っており、水素、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである)、
Ｒ４はポリアミノアルキル基、または、
Ｒ４はグリコシル基、
ｎは０または１、
Ｒ５は水素、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ３-Ｃ１０のシクロアルキル、(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキル-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、(Ｃ６-Ｃ１４)アリール-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル）、
Ｒ２およびＲ３は同一か、または異なっており、水素、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルコキシである]の化合物、そのＮ１-オキシド、その単一異性体、特に、-Ｃ(Ｒ５)＝Ｎ-Ｏ( ｎ )Ｒ４基のシンおよびアンチ異性体、その可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび類縁体混合物、医薬上許容されるその塩およびその活性代謝物が、本発明の対象である(ただし、Ｒ５、Ｒ２およびＲ３が水素であり、および、ｎが１のとき、Ｒ４は水素ではない)。
【００２１】
本発明は、前記の式(Ｉ)の化合物の、薬物、特に腫瘍の治療に有用な薬物の活性成分としての使用を含む。本発明のさらなる目的は、式(Ｉ)の化合物の、ウイルス感染を治療するのに有用な薬物の活性成分としての使用である。本発明のさらなる目的は、式(Ｉ)の化合物の、抗熱帯熱マラリア原虫活性を有する薬物の活性成分としての使用である。
本発明は、活性成分としての式(Ｉ)の化合物を医薬上許容されるビヒクルおよび賦形剤と混合して含む医薬組成物を含む。
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の調製法および関連する重要な中間体を含む。
【００２２】
(発明の詳細な説明)
本発明の範囲内に含まれる、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチルおよびその可能な異性体、例えばイソプロピル、イソブチル、ｔ-ブチルを意味する。
Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルケニル基の例は、メチレン、エチリデン、ビニル、アリル、プロパルジル、ブチレン、ペンチレンであり、ここで、炭素-炭素二重結合(任意に他の炭素-炭素不飽和が存在していてよい)は、アルキル鎖の異なる可能な位置に位置していてよい。ここでアルキル鎖は、可能な異性体の範囲内で枝分かれしていてよい。
Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、多環式基、例えばアダマンチルである。
【００２３】
(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキル-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基の例は、シクロプロピルメチル、２-シクロプロピルエチル、１-シクロプロピルエチル、３-シクロプロピルプロピル、２-シクロプロピルプロピル、１-シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、２-シクロブチルエチル、１-シクロブチルエチル、３-シクロブチルプロピル、２-シクロブチルプロピル、１-シクロブチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２-シクロヘキシルエチル、１-シクロヘキシルエチル、３-シクロヘキシルプロピル、２-シクロヘキシルプロピル、１-シクロヘキシルプロピル、５-シクロヘキシルペンチル、３-シクロヘキシルペンチル、３-メチル-２-シクロヘキシルブチル、１-アダマンチルエチル、２-アダマンチルエチル、アダマンチルメチルである。
【００２４】
(Ｃ６-Ｃ１４)アリールまたは(Ｃ６-Ｃ１４)アリール-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基の例は、フェニル、１-または２-ナフチル、アントリル、ベンジル、２-フェニルエチル１-フェニルエチル、３-フェニルプロピル、２-アントリルプロピル、アントリルプロピル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、１-ナフチルエチル、３-ナフチルプロピル、２-ナフチルプロピル、１-ナフチルプロピル、シクロヘキシルメチル、５-フェニルペンチル、３-フェニルペンチル、２-フェニル-３-メチルブチルである。
【００２５】
複素環式または複素環-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基の例は、チエニル、キノリル、ピリジル、Ｎ-メチルピペリジニル、５-テトラゾルイル、２-(４，５-ジヒドロキサゾルイル)、１，２，４-オキサジアゾリジン-３-イル-５-オン、プリンおよびピリミジン塩基、例えば、前記の一般定義に示すように置換されていてよいウラシルである。
(Ｃ６-Ｃ１０)アロイル基の例は、ベンゾイル、ナフトイルである。
アルキル基で置換されていてよい(Ｃ６-Ｃ１０)アリールスルホニル基の例は、トシル、ベンゼンスルホニルである。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００２６】
置換基の例は、ペンタフルオロフェニル、４-フェニルベンジル、２，４-ジフルオロベンジル、４-アミノブチル、４-ヒドロキシブチル、ジメチルアミノエチル、ｐ-ニトロベンゾイル、ｐ-シアノベンゾイルである。
ポリアミノアルキル基の例は、-(ＣＨ２)ｍ-ＮＲ１２-(ＣＨ２)ｐ-ＮＲ１３-(ＣＨ２)ｑ-ＮＨ２であり、ｍ、ｐは２から６の整数であり、ｑは０から６の整数であり、これより大きいものも含まれ、およびＲ１２およびＲ１３は(Ｃ１-Ｃ８)の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、Ｎ-(４-アミノブチル-)２-アミノエチル、Ｎ-(３-アミノプロピル)-４-アミノブチル、Ｎ-［Ｎ-(３-アミノプロピル)-Ｎ-(４-アミノブチル)]-３-アミノプロピルである。
【００２７】
グリコシル基の例は、６-Ｄ-ガラクトシル、６-Ｄ-グルコシル、Ｄ-ガラクトピラノシルであり、該グリコシル基は、適当なケタール基、例えばイソプロピリデンで保護されていてよい。
医薬上許容される塩の例には、塩基性特性を有する窒素原子の場合は、医薬上許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、酢酸のような無機および有機酸両方との塩、または、カルボキシルのような酸基の場合は、医薬上許容される塩基、例えばアルカリおよびアルカリ土類の水酸化物、水酸化アンモニウム、アミン、さらに複素環式塩基のような無機および有機塩基両方との塩が挙げられる。
【００２８】
好ましい化合物の第一のグループには、ｎが１である式(Ｉ)の化合物が含まれる。
好ましい化合物の第二のグループには、ｎが０である式(Ｉ)の化合物が含まれる。
２つの前記の好ましいグループの中では、Ｒ４が水素ではなく、特に、Ｃ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ１-Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルケニル基、またはＣ３-Ｃ１０のシクロアルキル、または(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキル-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル、または、Ｃ６-Ｃ１４アリールまたは(Ｃ６-Ｃ１４)アリール-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキルまたは、複素環式または複素環-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル基（該複素環式基は、先に例として示した定義により、(Ｃ１-Ｃ８)アルキル基で置換されていてよい窒素原子、および／または酸素および／または硫黄から成る群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環式または複素環-アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、水素、(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキル）から成る群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよい）；-ＣＯＯＨ基またはその医薬上許容されるエステル；または-ＣＯＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８およびＲ９は同一か、または異なっており、水素、(Ｃ１-Ｃ８)直鎖または分枝鎖アルキルである）である式(Ｉ)の化合物が好ましい。
【００２９】
特に好ましい化合物の第一グループは、
-７-メトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７９)、
-７-メトキシイミノメチル-１０-ヒドロキシカンプトテシン(ＣＰＴ２１１)、
-７-(ｔｅｒ-ブトキシカルボニル-２-プロポキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２２４)、
-７-エトキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-イソプロポキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-(２-メチルブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８４)、
-７-ｔ-ブトキシイミノメチル-１０-ヒドロキシカンプトテシン(ＣＰＴ２１２)、
【００３０】
-７-ｔ-ブトキシイミノメチル-１０-メトキシカンプトテシン(ＣＰＴ２２０)、
-７-(４-ヒドロキシブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９２)、
-７-カルボキシメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８３)、
-７-(２-アミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８８)、
-７-(２-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９７)、
【００３１】
-７-アリルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９５)、
-７-シクロヘキシルオキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-シクロヘキシルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-シクロオクチルオキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-シクロオクチルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７２)、
-７-［(１-ベンジルオキシイミノ)-２-フェニルエチル]カンプトテシン、
-７-(１-ベンジルオキシイミノ)エチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８６)、
-７-フェノキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２２３)、
-７-［(１-ｔ-ブトキシイミノ)エチルカンプトテシン、
【００３２】
-７-ｐ-ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７７)、
-７-ｐ-メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７８)、
-７-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８２)、
-７-ｐ-フェニルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８７)、
-７-［２-(２，４-ジフルオロフェニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
-７-(４-ｔ-ブチルベンジルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(１-アダマンチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(１-アダマンチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(２-ナフチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
【００３３】
-７-(９-アントリルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-オキシラニルメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１３)、
-７-(６-ウラシル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
-７-［２-(１-ウラシル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９９)、
-７-(４-ピリジル)メトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８９)、
-７-(２-チエニル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
【００３４】
-７-［(Ｎ-メチル)-４-ピペリジニル]メトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９０)、
-７-［２-(４-モルホリニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１０)、
-７-(ベンゾイルオキシイミノメチル)カンプトテシン(ＣＰＴ１９１)、
-７-(１-ヒドロキシイミノ)-２-フェニルエチル)カンプトテシン(ＣＰＴ１８５)、
-７-ｔｅｒ-ブチルオキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド(ＣＰＴ１９８)、
-７-メトキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド(ＣＰＴ２０８)。
【００３５】
特に好ましい化合物の第二のグループには、
-７-［Ｎ-(４-アミノブチル)-２-アミノエトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
-７-［Ｎ-［Ｎ-(３-アミノ-１-プロピル)-４-アミノ-１-ブチル]-３-アミノ-プロピル)イミノメチル-カンプトテシン、
-７-(６-Ｄ-ガラクトシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(１，２：３，４-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-ガラクトピラノシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１５)、
-７-(６-Ｄ-グルコシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２０８)、
が含まれる。
【００３６】
特に好ましい化合物の第三のグループには、
-７-ｔ-ブチルイミノメチルカンプトテシン、
-７-(４-アミノ)ブチルイミノメチルカンプトテシン、
-７-(４-ヒドロキシ)ブチルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１６９)、
-７-(２-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ)エチルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７１)、
-７-アリルイミノメチルカンプトテシン、
-７-シクロヘキシルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１５６)、
-７-フェニルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１５４)、
【００３７】
-７-ｐ-ニトロフェニルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１６０)、
-７-ベンジルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７５)、
-７-(２-アントリルメチル)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(２-キノリルメチル)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(２-チエニル)イミノメチルカンプトテシン、
-７-［Ｎ-［Ｎ-(３-アミノ-１-プロピル)-４-アミノ-１-ブチル]-３-アミノプロピル)イミノメチルカンプトテシン、
-７-(６-Ｄ-ガラクトシル)イミノメチルカンプトテシン、が含まれる。
【００３８】
本発明の第一の好ましい態様において、ｎが１であり、それゆえカンプトテシン７オキシムであり、および、Ｒ４が前記のアルキルまたはアリールアルキル基である一般式(Ｉ)の化合物が提供される。
これらの中で、極めて好ましい化合物は、式
【００３９】
【化１０】
の７-(ｔ-ブトキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８４)および、７-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７２)
【００４１】
【化１１】
である。
式(Ｉ)の化合物は、Ｒ４基の特性および、７-イミノメチル基の窒素に結合させた酸素原子の存在により、様々な方法で調製することができる。
ｎが１であり、Ｒ４がアロイルおよびアリールスルホニル以外の、前記のものである式(Ｉ)の化合物に関しては、カンプトテシン７-アルデヒド(式Ｉａ，Ｒ５水素)または７-ケトカンプトテシン(式Ｉａ、Ｒ５は水素ではない)から出発して調製することができる。
【００４３】
【化１２】
式中、Ｒ１は基-Ｃ(Ｒ５)＝Ｏであり、および、Ｒ５は式(Ｉ)に関して定義するものであり、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)に関して定義するものである。式(Ｉａ)の化合物を式(ＩＩａ)Ｒ４Ｏ-ＮＨ２(Ｒ４は前記のものである)の化合物と反応させ、式(Ｉ)の化合物(Ｒ１は基、-Ｃ(Ｒ５)＝Ｎ-ＯＲ４であり、Ｒ４はアロイルおよびアリールスルホニル以外の、式(Ｉ)に定義するものである)を得る。反応は、オキシムの通常の形成法である当業者に周知の常套法を用いて行うことができる。好ましくは、７-アルデヒドまたは７-ケトカンプトテシンおよびヒドロキシルアミンの間のモル比は、１:３から３:１の間である。目的のヒドロキシルアミンの塩も用いることができる。反応は、塩基、例えば炭酸カリウムのような無機塩基またはトリエチルアミンまたはジアザビシクロノネンのような有機塩基の存在下で、極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノールを用いて、および、室温および用いる溶媒の沸点の間に含まれる温度で、例えば任意に硫酸ナトリウムまたはマグネシウムのような脱水剤、モレキュラーシーブの存在下で行う。所望により、反応は、触媒、例えばルイス酸の存在下で行うこともできる。
【００４５】
これとは別に、前記化合物は、カンプトテシン７-アルデヒド(Sawada et al Chem. Pharma. Bull. 39, (10) 2574 (1991)に開示されるように得る)のまたは、７-ケトのオキシムから、ハロゲン化物Ｒ４-Ｘ(Ｘは好ましくはヨウ素である)と、極性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール中で、および塩基例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で反応させることにより調製することができる。
【００４６】
式(Ｉ)に関して定義したように、ｎが１であり、および、Ｒ４がアロイルまたはアリールスルホニルである式(Ｉ)の化合物に関しては、これらは、その調製法を前の段落で記載したカンプトテシン７-オキシムから出発して、アシルクロライドＲ４-ＣＯＣｌを極性溶媒中、塩基、好ましくはピリジンの存在下で、直接的にはピリジン中で、Cho et al. J. Org. Chem. 62, 2230 (1997)により開示されるように用いて調製することができる。
【００４７】
ｎが０であり、およびＲ４がアロイル以外の、前記のものである式(Ｉ)の化合物に関しては、それらはカンプトテシン７-アルデヒド(式Ｉａ、Ｒ５水素)または７-ケトカンプトテシン(式Ｉａ、Ｒは水素ではない)から出発して調製することができる。
【００４８】
【化１３】
式中、Ｒ１は基-Ｃ(Ｒ５)＝Ｏであり、Ｒ５は式(Ｉ)に関して定義するものであり、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)に関して定義するものである。式(Ｉａ)の化合物は、式(ＩＩｂ)Ｒ４-ＮＨ２の化合物(Ｒ４は前記)と反応させて、式(Ｉ)の化合物(Ｒ１は基-Ｃ(Ｒ５)＝Ｎ-Ｒ４であり、Ｒ４はアロイル以外の、式１に関して定義するものである)を得る。反応は、イミンの通常の形成法である、当業者に周知の常套法を用いて行うことができる。好ましくは、７-アルデヒドまたは７-ケトカンプトテシンおよびアミンの間のモル比は、１:３から３:１の間である。目的のアミンの塩も用いることができる。反応は、塩基例えば炭酸カリウムのような無機塩基または、トリエチルアミンまたはジアザビシクロノネンのような有機塩基の存在下で、極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノールを用いておよび、反応を、室温から沸点までの間で、任意に脱水剤、例えば硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブの存在下で行うことにより行う。所望により、触媒、例えば(Moretti and Torre, Synthesis, 1970, 141;またはKobayashi et al, Synlett, 1977, 115に開示されるような)ルイス酸の存在下で反応を行うことも可能である。
【００５０】
カンプトテシン７-アルデヒドおよびカンプトテシン７-オキシムは、特許出願ＥＰ００５６６９２および、前記Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991)に開示されている。
式(Ｉ)の化合物のＮ１-オキシドは、好ましくは酢酸またトリフルオロ酢酸および過酸化水素を用いた酸化または、有機ペルオキソ酸を用いた反応による芳香族複素環窒素の酸化に関する周知の方法(A. Albini and S. Pietra, 複素環式Ｎ酸化物、ＣＲＣ、１９９１)に従い調製する。
【００５１】
式ＩＩの異なる反応物に存在するＲ４の種々の意義に関し、これらの反応物は市場で入手可能であり、または、当業者が手段とし得る文献中の周知の方法に従い、当該議論に関する彼ら自身の知識で補って調製することができる。
医薬上許容される塩は、文献中に見出される常套の方法を用いて得られ、さらなる開示を必要としない。
本発明中に開示される化合物は抗増殖活性を示し、それゆえ、その治療活性のために有用であり、それらを医薬組成物中に調製するのに適したものとする物理化学的特性を有する。
【００５２】
医薬組成物は、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物を、有意な治療効果、特に抗腫瘍効果を生じる量で含む。本発明中に含まれる組成物は常套のものであり、医薬工業における、一般に用いられる方法を用いて得られる。所望の投与経路に従い、組成物は経口、非経口、静脈内経路に適した固体または液体形態とすればよい。本発明による組成物は、活性成分と共に少なくとも一つの医薬上許容されるビヒクルまたは賦形剤を含む、例えば溶解剤、分散剤、懸濁剤、乳剤のような製剤共アジュバントが特に有用である。
式(Ｉ)の化合物は、他の活性成分、例えば他の抗腫瘍薬物を別個の形態としておよび単一の投与形態で組み合わせて用いることもできる。
【００５３】
本発明による化合物は、抗腫瘍活性を有する薬物として、例えば肺腫瘍、例えば非小肺腫瘍、大腸-直腸、前立腺、神経膠の腫瘍において有用である。
本発明の化合物の細胞毒性活性を、細胞毒性能の評価方法として抗増殖活性試験を用いて、ヒトの腫瘍細胞の細胞系統において評価した。
用いる細胞系統は、ＮＣＩＨ４６０と名づけられる非小細胞ヒストタイプに属する肺非小細胞癌腫である。
【００５４】
好ましい化合物、７-(ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８４)および７-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７２)を、当業者に許容される参考基準であるトポテカン(ＴＰＴ)および、Sawada et al in Chem. Pharm. Bull. 39 (10), 2574-2580, (1991)により開示される、本発明による式(Ｉ)の化合物の最も近い構造類似体である７-ヒドロキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８１)と比較して評価した。
インビボでの研究のために、塩水中での可溶化が不可能なため、１０％のＤＭＳＯ液（二回蒸留水中）中で可溶化を行い、経口経路の投与を１０ｍｌ／ｋｇの体積で行った。
【００５５】
抗腫瘍活性
１０-１２週齢のＡｔｉｍｉｃ ｎｕ/ｎｕ Ｓｗｉｓｓマウス(Charles River, Calco, Italia)を用いた。動物を、英国共立協会癌研究のガイドラインに従い、層流室に置いた。実験プロトコルは、Ｉｓｔｉｔｕｔｏ Ｎａｚｉｏｎａｌｅ ｐｅｒ ｌｏ Ｓｔｕｄｉｏ ｅ Ｃｕｒａ ｄｅｉ Ｔｕｍｏｒｉの動物実験のための倫理委員会により認可された。
１０６細胞のＮＣＩＨ４６０／トポを皮下(ｓ.ｃ.)接種したマウス由来のおよそ２×２×２ｍｍの腫瘍断片を、それぞれ５匹のマウスのグループに両側皮下移植した。
腫瘍が触診できるようになったとき、次のスキームに従い、化合物を用いて動物を処置した。
【００５６】
-ＣＰＴ１７２(８ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１７２(１６ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１７２(２４ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１７２(２ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑｄｘ５ｘ１０ｗ、
-ＣＰＴ１８１(１５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１８１(２５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１８４(２ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-ＣＰＴ１８４(５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ１０ｄｘ６、
-トポテカン(１５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４、
-トポテカン(１０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ)ｑ４ｄｘ４。
【００５７】
週に２回、Ｖｅｒｎｉｅｒ ｃａｌｉｐｅｒを用いて、腫瘍の幅、最小直径(ｌ)、長さおよび最大直径(Ｌ)をｍｍで測定した。腫瘍の体積(ｍｍ３)を式ｌ２×Ｌ／２に従い算定した。分子の効力を、ＴＶＩ％＝１００−(Ｔ／Ｃ×１００)(式中、Ｔは、処置群の腫瘍体積の平均値であり、Ｃはコントロール群のものである)に従い、処置群対コントロール群のＴＶＩパーセントとして評価した。化合物は、ＴＶＩ％＞５０のとき活性であるとみなす。
以下の表１は、実験結果を示す。
【００５８】
【表１】
ＣＰＴ１７２は、様々な投与量および様々な治療スキームで抗腫瘍効力を示し、ＣＰＴ１８４は、低投与量および様々な治療スキームで、非常に活性な化合物であることが明らかであり、従って、両化合物は、特に臨床適用の見込みがある２分子である。
有効投与量が広範囲であることにおいてこれらの分子のさらなる利点を確認することができる。特に長期投与が見越される場合、とりわけ注射可能製剤において、変更可能なスキームおよび投与量により、治療指数を増し、および、治療的使用における取り扱いが高まっている。そのような使用のために、化合物ＣＰＴ１７２はその低下した毒性に関連してより好ましいと考えられる。
【００６０】
従来のカンプトテシンの重要な欠点は、３者複合体(薬物-ＤＮＡ-酵素)におけるその結合の可逆性である。ＤＮＡ合成中の単鎖ＤＮＡ切断の二重鎖ＤＮＡ切断への変換がこの可逆性によっては許容されないため、この可逆性は薬物の効力に影響を及ぼす。
以下の表２は、選択された数のインビトロ切断部位に対するＤＮＡ切断の根強さを示す。標識ＤＮＡおよび精製酵素を含む反応混合物中で薬物を２０分間インキュベーションした後、３者複合体の解離を補助する目的で塩化ナトリウム(０.６Ｍ)を添加した。約１０分後に試験した、切断部位におけるＤＮＡ切断の根強さの割合として表に示した結果は、カンプトテシンおよびトポテカンの場合の切断のほとんど完全な可逆性および、ＣＰＴ１７２およびＣＰＴ１８４の場合の顕著な根強さを示すものである。
【００６１】
【表２】
表２
選択部位における、カンプトテシンが刺激し、かつトポイソメラーゼＩが介在するＤＮＡ切断の根強さ
当該分野の水準に対し、３者複合体の可逆性の制限を克服したことに関して本発明による化合物により提供される利点は明らかである。
前臨床試験では、ＣＰＴ１８４は多様な腫瘍細胞系統において細胞毒活性を示した。
この広範囲の抗癌活性を、ＮＳＣＬＣ(Ｈ４６０、Ａ５４９)、前立腺癌(ＪＣＡ-１)、神経膠芽腫(ＧＢＭ/７)、胃癌(ＭＫＮ２８)、骨肉腫(Ｕ２ＯＳ)、卵巣癌(Ａ２７８０/Ｄｘ、Ａ２７８０/ＤＤＰ)および大腸(ＨＴ２９、ＣｏＢＡ)癌腫ならびにネズミの肺癌(Ｍ１０９)および白血病モデル(Ｌ１２１０)を含むヒトの腫瘍異種移植片を移植したマウスで確認した。
前臨床データにより、ＣＰＴ１８４がヒトの癌、特に非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、神経膠芽腫および前立腺癌腫に対して活性な抗癌剤である可能性があることが示唆される(表３)。
【００６３】
【表３】
固形腫瘍に関しては、ＴＶＩ％＝腫瘍体積の阻害＝１００−(処置群の腫瘍の重量/コントロール群の平均腫瘍重量×１００)および、Ｌ１２１０に関しては、ＩＬＳ％＝寿命のパーセント増加［(処置群のＭＳＴ/コントロール群のＭＳＴ)×１００]−１００として結果を示す。
＊最終の投与から１０日間の治療の終わりにおいて、腫瘍の形跡はなかった。
＊＊＞５０％および＊＊＊＞８０％の治癒マウスが、白血病注射から１２０日間生存した。
【００６５】
Ｈ４６０＝ＮＳＣＬＣ
ＨＴ２９およびＣｏＢＡ＝大腸癌、
ＩＧＲＯＶ-１、Ａ２７８０、Ａ２７８０/ＤｘおよびＡ２７８０/ＤＤＰ＝子宮癌
ＧＢＭ/７およびＵ８７＝神経膠芽腫
ＪＣＡ-１およびＤＵ１４５＝前立腺癌
Ｌ１２１０＝ネズミの白血病
【００６６】
好ましい化合物の一つ、ＣＰＴ１８４を用いた具体的方法で本明細書中に示す本発明の化合物の高い細胞毒性効力は、強い抗腫瘍活性によっても反映される。トポテカン(ＴＰＴ)に対する有意な反応性(即ち、ＴＶＩ＞８０％)に特徴付けられる腫瘍異種移植片のパネルを用いて、かなりの数のヒト腫瘍モデルに対するＣＰＴ１８４の抗腫瘍活性、および広い意味で本発明の化合物による抗腫瘍活性の範囲の実質上改善が認められた。特に、強い抗腫瘍効力が多くの腫瘍モデルの治療において見出され、症状の完全な緩和が多数の処置動物において達成された。さらに、本発明の化合物、特にＣＰＴ１８４は、ＭＤＲ-表現形により特徴づけられるＡ２７８０/ＤＸ腫瘍において１００％ＣＲを減じることができた。この観察は極めて重要であり、本発明の化合物が、Ｐ-糖タンパク質の基質ではないことを示唆する。
【００６７】
本発明の化合物のさらなる治療的利点は、ａ)治療指数の改善、ｂ)広範囲の投与量での薬物の有用性、ｃ)かなり異なるスケジュールで有用であったという証拠により、本発明の化合物の治療スケジュールへの依存性がトポテカンの場合よりも少ないということにある。
以下の実施例によりさらに本発明を説明する。
【００６８】
実施例１
７-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７２)
５００ｍｇ(１.３３ｍｍｏｌ)の７-ホルミルカンプトテシンを１００ｍｌのエタノールに溶解した。１５ｍｌのピリジンと６３８ｍｇ(４ｍｍｏｌ)のＯ-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライドを添加し、５時間還流放置した。溶媒を真空下で蒸発させ、そうして得られた残存物をシリカゲル上、ヘキサン/酢酸エチル４／６の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
収率６５％。
ｍ.ｐ.：２００℃-２０５℃ｄｅｃ.
【００６９】
得られた生成物は、２つのシンおよびアンチ異性体(異性体Ａ：Ｒｆ０.３２；異性体Ｂ、Ｒｆ：０.１９、シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４上、溶離剤；ヘキサン/酢酸エチル３/７)のおよそ８：２の混合物から成る。
ＨＰＬＣ：Ｒｈｅｏｄｙｎｅインジェクター(２０μｌループ)を有する４つ組ポンプ(ＨＰ１０５０)および、ソフトウェアＨＰＬＣ-ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎにより制御されるダイオードアレイディテクター(Ｈｐ１０５０)を備えた装置上で分析を行った。スペクトルの捕捉は、２００〜６００ｎｍでなし、クロマトグラムは３６０および４００ｎｍで登録した。
【００７０】
Ｃ１８逆相カラム(Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８；２５×０.４ｃｍ、Ｖａｒｉａｎ)をＲＰ１８プレカラムと共に用いた。アセトニトリル：水３０：７０から出発してアセトニトリル１００％までの線形溶離勾配を２０分間、１ｍｌ／分の流速で用いて分析を行った。保持時間は、異性体Ｂに関しては１２.５１分および、異性体Ａに関しては１４.４８分であった。
【００７１】
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6):
δ: 0.88 (t, H3-18A+H3-18B), 1,87 (m, H2-19A+H2-19B), 5.18 (s, H2-5B), 5.21 (s, H2-PhB), 5.30 (H2-PhA), 5.40 (s, H2-5A), 5.45 (s, H2-l7A+H2-17B), 6.53 (s, OHA+OHB), 7.3-7.6 (m, ArA+ ArB+H-14A+H-14B), 7.75 (m, H-llA+H-11B), 7.85-7.95 (m, H10A+H-10B), 7.98(dd, H-12B). 8.18-8.27 (m, H-l2A+H9-B), 8.45 (s, CH=NB), 8.59 (dd,H-9A), 9.38 (s, CH=N A).
Mass m/z 48l (M＋ l00) 374
(30)330(70)300(30)273(20)243(20)91(34).
【００７２】
実施例２
７-ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８４)
４００ｍｇ(１.０６ｍｍｏｌ)の７-ホルミルカンプトテシンを８０ｍｌのエタノールに溶解した。１２ｍｌのピリジンと４００ｍｇ(３.１８ｍｍｏｌ)のＯ-ｔ-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドを添加し、４時間還流放置した。溶媒を真空下で蒸発させ、そうして得られた残存物をシリカゲル上、ヘキサン/酢酸エチル４/６の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。３３２ｍｇ(０.７２ｍｍｏｌ)の黄色固体を得た。
収率６８％
ｍ.ｐ.：２５０℃ｄｅｃ.
【００７３】
得られた精製物は、２つのシンおよびアンチ異性体(異性体Ａ：Ｒｆ０.３１；異性体Ｂ.Ｒｆ：０.２４、シリカゲル上Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４、溶離剤；ヘキサン/酢酸エチル３/７)のおよそ８：２の混合物からなる。
ＨＰＬＣ：Ｒｈｅｏｄｙｎｅインジェクター(２０μｌループ)を有する４つ組ポンプ(ＨＰ１０５０)および、ソフトウェアＨＰＬＣ-ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎにより制御されるダイオードアレイディテクター(Ｈｐ１０５０)を備えた装置上で分析を行った。スペクトルの捕捉は、２００〜６００ｎｍでなし、クロマトグラムは３６０および４００ｎｍで登録した。
【００７４】
Ｃ１８逆相カラム(Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８；２５×０.４ｃｍ、Ｖａｒｉａｎ)をＲＰ１８プレカラムと共に用いた。線形溶離勾配をアセトニトリル:水３０:７０から出発してアセトニトリル１００％まで２０分間、１ｍｌ/分の流速で用いて分析を行った。保持時間は、異性体Ｂに関しては１２.９２分および、異性体Ａに関しては１４.６１分であった。
【００７５】
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6):
δ: 0.88 (t, H3-18A+H3-18B), 1.30 (s, t-but.B), 1.47 (s, t-but.A) 1.87
(m, H2-l9A+H2-19B) 5.18 (s, H2-5 B), 5.37 (H2-5 A), 5.42 (s, H2-l7A+H2-17B), 6.54 (s, OHA+OHB), 7.35 (s, H-14A). 7.36 (s, H-14B) 7.69-7.83 (m, H-11A+H-llB), 7.85-7.98 (m, H-l0A+H-10B), 8.07(dd, H-9B), 8.16-8.27 (m, H-9A+H-l2B) 8.40 (s, CHB), 8.62 (dd, H-12A), 9.31 (s, CHA).
Mass m/z 448 (M+ 28) 391 (40)374(100)362(40)330(34)57(17).
【００７６】
同じ方法に従い、以下の化合物を調製した。
７-ｔ-ブトキシイミノメチル-１０-ヒドロキシカンプトテシン(ＣＰＴ２１２)、
ｍ.ｐ.１９５ｄｅｃ.
【００７７】
lH NMR (DMS0-d6) δ=0.88 (t, J=7.35 Hz, H3-18) l.45 (s, 3 -CH3) 1.80-1.90 (m, H2-19) 5.12 (s, H2-5 アンチ) 5.33 s, H2-5 シン) 5.45 (m, H2-17 シン; H2-17 アンチ) 6.50 (s, -OH) 7.25 (d,J=2.57 Hz, H-9 アンチ) 7.30 (s, H-14 シン; H-14 アンチ) 7.43-7,50 (m, H-11 シン; H-11 アンチ) 7.70 (d, J=2.57 Hz, H-9 シン) 8.15 (d, J=9.19 Hz; H-12 シン, H-12 アンチ) 8.25 (s, -CH=N アンチ) 9.00 (s, -CH=N シン).
Mass m/z: 463 (M+16) 419 (15) 407 (25) 390 (43) 346 (100) 318 (10).
【００７８】
７-ｔ-ブトキシイミノメチル-１０-メトキシカンプトテシン(ＣＰＴ２２０)、
ｍ.ｐ.：２５０℃ｄｅｃ.
1H NMR (DMSO-d6) O.88 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.47 (s, 3 -CH3) 1.80-1.93 (m, H2-19) 3.95 (s, -OCH3 アンチ) 3.98 (s, -OCH3 シン) 5.17 (s, H2-5 アンチ) 5.30-5.45 (m, H2-5 シン; H2-17 シン; H2-17 アンチ) 6.50 (s, -OH) 7.29 (s, H-14) 7.56 (dd, J=9.19 Hz; J:2.57 Hz; H-11) 7.90 (d, J=2.57 Hz; H-9) 8.12 (d, J=9.19 Hz; H-12) 8.39 (s, -CH=N アンチ) 9.33 (s, -CH=N シン).
Mass m/z: 477 (M56, M) 421 (74) 404 (100) 392 (66) 360 (18.5) 303 (6) 274 (7.5).
【００７９】
７-ｐ-ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７７)、
７-ｐ-メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７８)、
ｍ.ｐ.２０３℃ｄｅｃ.
７-メトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７９)、ｍ.ｐ.２３０℃ｄｅｃ.
７-メトキシイミノメチル-１０-ヒドロキシカンプトテシン(ＣＰＴ２１１)、ｍ.ｐ.２６８℃ｄｅｃ.
【００８０】
1H NMR (DMSO-d6) δ = O.87 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.80-1.90 (m, H2-19) 4.13 (s, -OCH3) 5.32 (s, H2-5) 5.41 (s, H2-17) 6.50 (s, -OH) 7.26(s, H-14) 7.47 (dd, J=9.19 Hz; J=2.56 Hz, H-11) 7.75 (d, J=2,56 Hz,H-9) 8.08 (d, J=9.19 Hz, H-12) 9.04 (s, -CH=N).
【００８１】
７-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８２)、ｍ.ｐ.２００℃ｄｅｃ.
７-カルボキシメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８３)、
７-(カルボキシジメチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
ｍ.ｐ.１９３℃ｄｅｃ.
【００８２】
1H NMR (CDCl3) δ = 1.02 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.69 (s, -CH3) 1.72 (s,-CH3) 1.81-1.95 (m, H2-19) 3.60 (s, -OH) 5.24 (d, J=16.55 Hz, H-17A)5.32 (s, H2-5) 5.65 (d, J=16.55 Hz, H-17B) 7.64 (s, H-14) 7.67 (ddd,J=6.99 Hz; J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-11) 7.80 (ddd, J=6.99 Hz; J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-10) 8.10-8.16 (m, H-9; H-12) 9.10 (s, -CH=N).
【００８３】
７-(ｔｅｒ-ブトキシカルボニル-２-プロポキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２２４)、
ｍ.ｐ.１８０℃ｄｅｃ.
1H NMR (DMSO-d6)δ= 0.88 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.44 (s, 3 -CH3) 1.60(s, 2 -CH3) l.80-l.92 (m, H2-19) 5.27 (s, H2-5) 5.43 (s, H2-17) 6.53 (s, -OH) 7.35 (s, H-14) 7.76 (ddd, J=8.46 Hz;J=8.46 Hz; J=l.47 Hz, H-11) 7.92 (ddd, J=8.46 Hz; J=8.46 Hz;J=l.47 Hz, H-10) 8.23 (dd, J=8.46 Hz; J=l.47 Hz, H-12) 8.65 (dd, J=8.46 Hz; J=l.47 Hz, H-9) 9.20 (s, -CH=N).
Mass m/z: 534 (M+1 3) 477 (29) 374 (55) 273 (10) 57 (100) 41 (57).
【００８４】
７-ｐ-フェニルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８７)、ｍ.ｐ.２００-２０２℃ｄｅｃ.
７-オキシラニルメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１３)、
1H NMR (CDCl3) δ = 0.87 (t, J=7 Hz, H3-18) 0.80-2.00 (m, J=7 Hz, H2- 19) 2.80 (1H, m, -CH2-O) 3.05 (1H, m, -CH2-O) 3.40 (m, -CH-O) 3.75 (s, -OH) 4.30(1H, m, -CH2-O-N) 4.73 (1H, m, -CH2-O-N) 5.33 (d, J=16 Hz, H-17A) 5.45 (s, H2-5) 5.75 (d, J=16 Hz, H-17B) 7.70 (s, H-14) 7.75 (m, H-11) 7.85 (m, H-10) 8.15-8.35 (m, H-9; H-12) 9.12 (s, CH=N).
【００８５】
７-(２-アミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８８)、
ｍ.ｐ.２２０℃ｄｅｃ.
７-(４-ピリジル)メトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８９)、ｍ.ｐ.２２０℃ｄｅｃ、ｍａｓｓ ｍ/ｚＭ+４８２
７-［(Ｎ-メチル)-４-ピペリジニル]メトキシイミノメチル-カンプトテシン(ＣＰＴ１９０)、ｍ.ｐ.１８５-１９０℃ｄｅｃ.、ｍａｓｓ ｍ/ｚＭ+５０２
【００８６】
７-エトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-イソプロピルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(２-メチルブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-シクロヘキシルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-シクロヘキシルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-シクロオクチルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-シクロオクチルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(１-アダマンチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(１-アダマンチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-フェノキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２２３)
【００８７】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 0.89 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.81-1.95 (m, H2-19) 5.25 (s, H2-5 アンチ) 5.42 (s, H2-17アンチ) 5.45 (s, H2-5 シン) 5.52 (s, H2-17 シン) 6.56 (s, -OH) 7.15-7.55 (m, 5Ar; H-14) 7.83 (m, H-11) 7.96 (m, H-10) 8.28 (dd, J=8.09 Hz; J=l.10 Hz, H-12) 8.73 (dd, J=8.09 Hz; J=1.10 Hz, H-9) 8.92 (s, -CH=N アンチ) 9.84 (s, -CH=N シン).
Mass m/z: 467 (M+ 33) 373 (100) 329 (62) 314 (72) 273 (62) 244 (52) 135 (38) 57 (25) 43 (39).
【００８８】
７-(２-ナフチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(９-アントリルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-［２-(２,４-ジフルオロフェニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
７-(４-ｔ-ブチルベンジルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９２)、
ｍ.ｐ.１４０℃ｄｅｃ、
【００８９】
７-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエトキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９７)、
７-［Ｎ-(４-アミノブチル)-２-アミノエトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
７-［Ｎ-［Ｎ-(３-アミノ-１-プロピル)-４-アミノ-１-ブチル]-３-アミノプロポキシ]イミノメチルカンプトテシン、
７-［２-(１-ウラシル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１９９)、
ｍ.ｐ.：１９７-２００°ｄｅｃ.
【００９０】
lH NMR (DMSO-d6) δ = 0.88 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.80-1.95 (m, H2-19) 3.90 (t, J=6 Hz, -CH2N アンチ) 4.15 (t, J=6 Hz, -CH2N シン) 4.35 (t, J=6 Hz, -CH2O アンチ) 4.58 (t, J=6 Hz, -CH2O シン) 5.00 (d, J=8 Hz, H-5 U アンチ) 5.35-5.50 (m, H2-5 アンチ; H2-5 シン; H2-17 アンチ; H2-17 シン) 5.55 (d, J=8 Hz, H-5 U シン) 6.55 (s, -OH) 7.15 ( d, J=8 Hz, H-6 U アンチ) 7.40 (s, H-14) 7.64 (d, J=8 Hz;, H-6 U シン) 7.70-7,82 (m, H-10 シン; H-10 アンチ) 7.85-8.00 (m, H-11 シン; H-11 アンチ; H-12 アンチ) 8.23 (m, H-12 シン; H-9 アンチ) 8.48 (s, -CH=N アンチ) 8.60 (dd, J=8.46 Hz; 20 J=1.47 Hz, H-9 シン) 9.35 (s,-CH=N シン) 11.3 (br s, NH U).
【００９１】
７-［２-(４-モルホリニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１０)、
ｍ.ｐ.：１５８-１６０℃ｄｅｃ.
lH NMR (CDCl3) δ = l.06 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.84-2.00 (m, H2-19) 2.62 (t, J=4.78 Hz, -CH2-N morf.) 2.87 (t, J=5.52 Hz, -CH2-N) 3.60 (s, -OH) 3.79 (t, J=4.78 Hz, -CH2-O morf.) 4.59 (t, J=5.52 Hz, -CH2-O) 5.33 (d, J=l6.18 Hz, H-l7A) 5.45 (s, H2-5) 5.77 (d, J=16.18 Hz; H-17B) 7.69 (s, H-14) 7.73 (ddd, J=1.47 Hz; J=8.46 Hz; J=8.46 Hz; H-ll) 7.87 (ddd, J=1.47 Hz; J=8.46 Hz; J=8.46 Hz, H-10) 8.19-8.31 (m, H-9; H-12) 9.12 (s, -CH=N).
Mass m/z: 504 (M+ 4) 373 (23) 329 (26) 272 (18) 244 (20) 216 (13) lO0 (100).
【００９２】
７-(６-ウラシル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(４-ヒドロキシブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(２-チエニル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(４-チアゾルイル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(６-Ｄ-ガラクトシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(６-Ｄ-グルコシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(６-Ｄ-グルコシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ２１６)、ｍ.ｐ.２１０℃ｄｅｃ.
【００９３】
lH NMR (DMSO-d6) δ = 0.85 (t, J=7.3 Hz, H3-18) 1.75-1.95 (m, H2-19) 3.50-5.00 (m, l0H ガラクト.) 5.35 (s, H2-5) 5.45 (s, H2-17) 6.25 (d, -OH ガラクト.) 6.55 (s, -OH) 6.65 (d, -OH ガラクト.) 7.35 (s, H-14) 7.80 (m, H-10) 7.98 (m,; H-11) 8.25 (dd, J=8.47 Hz; J= 1.46 Hz, H-12) 8.60 (dd, J= 8.47 Hz; J= 1.46 Hz, H-9) 9.35 (s, -CH=N).
【００９４】
７-(１,２:３,４-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-ガラクトピラノシルオキシ)イミノメチル-カンプトテシン(ＣＰＴ２１５)；
lH NMR (DMSO-d6) δ = 0.87 (t, J=7 .30 Hz, H3-18) 1.30-1,45 (m, 4 - CH3) 3.90-4.70 (m, H2-6'; H-5'; H-4'; H-3'; H-2'), 1.80-1,93 (m, H2-19) 5.35 (s, H2-5) 5.45 (s, H2-17) 5.60 (d, J=5.52 Hz, H-1') 6,52 (s, -OH) 7.35 (s, H-14) 7.75 (m, H-10 シン; H-10 アンチ) 7.90 (m, H-11 シン; H-11 アンチ) 8.05 (dd, J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-12 アンチ) 8.20 (m, H-12 シン; H-9 アンチ) 8.50 (s, -CH=N アンチ) 8.65 (dd, J=8.47 Hz; J=l.47 Hz; H-9 シン) 9.40 (s, -CH=N シン).
Mass m/z: 634 (M+1 13) 576 (10) 486 (18) 347 (35) 329 (45) 314 (49) 302 (28) 246 (100) 242 (55) 187 (26).
【００９５】
７-(１-ベンジルオキシイミノ)エチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８６)、
７-［１(-ｔ-ブトキシイミノ)エチル]カンプトテシン。
【００９６】
実施例３
７-ベンゾイルカンプトテシン(ＣＰＴ１７０)
濃硫酸(０.１７ｍｌ)およびベンズアルデヒド(３０４ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ)を、カンプトテシン(２００ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ)のＣＨ３ＣＯＯＨ(０.８ｍｌ)と水(０.８ｍｌ)中の懸濁液に滴下した。反応混合液を０℃まで冷却し、８０％のｔ-ブチルペルオキシド(１２８ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ)およびＦｅＳＯ４(３１７ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ)の水溶液(０.５６ｍｌ)を続いて添加した。
【００９７】
一晩室温で攪拌した後、水を添加し、沈殿を得、これを真空下で濾過した。母液をメチレンクロライドで抽出し(３回)、有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥させて、濾過および、真空下で蒸発させた。こうして得られた固体を、先に分離した沈殿と共に集めた。生成物を、シリカゲル上、メチレンクロライド／メタノール９８／２の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９０ｍｇ(０.２ｍｍｏｌ)の生成物を得た。
収率３５％
【００９８】
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0.9 (t, 3H H3-18), 1.85 (m, 2H,H2-19), 5 (s, 2H,H2-5 ), 5,4(2H,H2-5), 5.4 (s, 2H H2-17), 6.6(s, -1H OH ), 7.4 (s1H,H14), 7.55-7.85 (m, 5H,H1-10,H-11,3Ar), 7.95-8 (m, 3H-H12 2Ar), 8.3 (dd, 1H-H-9).
【００９９】
実施例４
７-［α-(ヒドロキシイミノ)ベンジル]カンプトテシン(ＣＰＴ１８５)
７-ベンゾイルカンプトテシン(５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)、ピリジン(１.４ｍｌ)のエタノール溶液(１０ｍｌ)を調製し、２４時間還流放置した。溶媒を真空下で除去した。生成物をシリカゲル上、メチレンクロライド/メタノール９８／２を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。２５ｍｇの黄色固体を得た。
収率４８％
【０１００】
得られた生成物は、２つのシンおよびアンチ異性体(異性体Ａ：Ｒｆ０.３５、異性体Ｂ：Ｒｆ０.３１、シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４上、溶離剤；メチレンクロライド／メタノール９５／５)の混合物から成る。
lH-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0.9(t, H3-l8A+H3-l8B), 1.86 (m, H2-l9A+H2-l9B) 4.8 (m, H2-5 A+H2-5 B), 5.85 (s, H2-l7A+H2-l7B), 6.55 (s, -OH B), 7.60 (s OH A), 7.35-7,55 (m, Ar A+Ar B+ H-l0A+H-10B+ H-11A+H-11B+H-l4A+H-l4B) 7.6-7.7 (m, H-12A+H-l2B)
【０１０１】
実施例５
７−フェニルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１５４)
２０ｍｌのメチレンクロライドに溶解した１００ｍｇ(０.２６ｍｍｏｌ)の７-ホルミルカンプトテシンおよび、０.５ｍｌのメチレンクロライドに溶解した２５μｌ(０.２６ｍｍｏｌ)のアニリンを、イッテルビウムトリフレート(１６.５ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、１０％ｍｏｌ)のＭＳ４Ａ含有メチレンクロライド懸濁液（５ｍｌ）に添加し、攪拌下、室温にて３.５時間置き、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上、メチレンクロライド／メタノール９８／２の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。６０ｍｇの黄色固体を得た。
収率５１％
ｍ.ｐ.：２５５−２５８℃ｄｅｃ
【０１０２】
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0.8 (t, 3H H3-18), 1.75 (m, 2H,H2-19), 5.35 (s, 2H,H2-5 ), 5.5 (s, 2H H2-17), 6.45 (s, -1H OH ), 7.25-7.35 (m, 2H H1-Ar+H-14), 7.4-7.5 (m ,4H Ar), 7.75 (1H,ddd, H-11) 7.85 (ddd, 1H-H10), 8.2 (dd, 1H-H-12) 8.9 (dd, 1H, H-9), 9.6 (s, 1H, CH=N).
【０１０３】
同じ方法に従い、以下の化合物を調製した。
７-シクロヘキシルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１５６)、
７-ｐ-ニトロフェニルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１６０)、ｍ.ｐ.２６０-２６５℃ｄｅｃ、
７-(４-ヒドロキシ)ブチルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１６９)、ｍ.ｐ. １４０℃ｄｅｃ、
７-ジメチルアミノエチルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７１)、
７-ベンジルイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７５)、
７-ｔ-ブチルイミノメチルカンプトテシン、
７-アリルイミノメチルカンプトテシン、
【０１０４】
７-(２-チエニル)イミノメチルカンプトテシン、
７-(４-アミノ)ブチルイミノメチルカンプトテシン、
７-(３-アミノプロピル-４-アミノブチル-３-アミノプロピル)イミノメチルカンプトテシン、
７-(２-アントリルメチル)イミノメチルカンプトテシン、
７-(６-Ｄ-ガラクトシル)イミノメチルカンプトテシン、
７-(２-キノリルメチル)イミノメチルカンプトテシン。
【０１０５】
実施例６
７-(ベンゾイルオキシイミノメチルメチル)カンプトテシン(ＣＰＴ１９１) ベンゾイルクロライド(０.１６ｍｌ、１.４ｍｍｏｌ)のピリジン溶液(５ｍｌ)を調製し、５００ｍｇ(１.３ｍｍｏｌ)の７-ヒドロキシイミノメチルカンプトテシンを添加し、一晩攪拌下、室温に置いた。真空下でピリジンを蒸発させた後、重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、３回、メチレンクロライドで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥および濾過した後、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲル上メチレンクロライド／メタノール９８／２の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成した。２００ｍｇ(０.０４ｍｍｏｌ)の黄色固体を得た。
収率３２％。
ｍ.ｐ.２１０℃ｄｅｃ。
【０１０６】
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0.8(t. H3-), l.8 (m, H2) 5.45 (s, H2-5), 5.55 (s, H2-17), 6.6 (s, 1H -OH), 7,3 (s 1H, H-14), 7.75-8 (m, 5H H-10+H-11+3Ar) 8.25 (m, 2H, 2Ar) 8.3 (dd, 1H, H-12) 8.75(dd, 1H, H-9), 10.05 (s, 1H, CH=N).
【０１０７】
同じ方法に従い、次の化合物を調製した。
７-ｐ-ニトロベンゾイルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-ｐ-シアノベンゾイルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-ｐ-トリルスルホニルオキシイミノメチルカンプトテシン。
【０１０８】
実施例７
７-ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド(ＣＰＴ１９８)
７-ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシン(３０ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ)を酢酸(５.２ｍｌ)に溶解し、３０％の過酸化水素を添加した。混合液を７０-８０℃で９時間加熱し、約３分の１まで濃縮し、残存物を氷水に注いだ。沈殿物質を吸引により集め、ヘキサン／酢酸エチル１／１の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７-ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシドを黄色粉末(１５.５ｍｇ)として得た。収率５０％。
ｍ.ｐ.１８５−１９０℃ｄｅｃ.
【０１０９】
lH NMR (DMSO-d6) δ = 0.87 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.48 (s, 3 -CH3) l.76-1.95 (m, H2-19) 5.37 (s, H2-5) 5.42 (s, H2-17) 6.60 (s, -OH) 7.85-8.00(m, H-10; H-11) 8.15 (s, H-14) 8.65-8.75 (m, H-9; H-12) 9.2 (s, -CH=N).
【０１１０】
同じ方法に従い、以下の化合物を調製した。
７-メトキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド(ＣＰＴ２０８)、
【０１１１】
lH NMR (DMSO-d6) δ = O.87 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.78-1.93 (m, H2-19) 4.12 (s, -OCH3) 5.35 (s, H2-5) 5.43 (s, H2-17) 6.54 (s, -OH) 7.84-8.00 (m, H-10; H-11) 8.11 (s, H-14) 8.68-8.73 (m, H-9; H-12) 9.21 (s, -CH=N).
７-(カルボキシジメチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド、７-(ヒドロキシメチルジメチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド。
【０１１２】
実施例８
７-ｐ-ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７７)
７-ヒドロキシイミノメチルカンプトテシン(４０ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(１０.９ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ)のエタノール懸濁液(４ｍｌ)に、４-ニトロベンジルブロマイド(２２ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ)を添加し、混合液を２.５時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存物をヘキサン／酢酸エチル３／７の混合液を希釈剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０.５ｍｇの７-ｐ-ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシンを得た。収率２０％。
【０１１３】
1H NMR (DMSO-d6) δ = 0.88 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.80-1.92 (m, H2-19) 5.23 (s, CH2-O) 5.45(s, H2-5) 5.57 (s, H2-17) 6.55 (s, -OH) 7.35 (s, H-l4) 7.75-7.95 (m, 2Ar; H-10; H-11) 8.2-8.4 (m, 2Ar; H-12) 8.65 (dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-9) 9.50 (s, -CH=N).
【０１１４】
同じ方法に従い、以下の化合物を調製した。
７-ｐ-メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１７８)、ｍ.ｐ.２０３℃ｄｅｃ.
７-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(ＣＰＴ１８２)、ｍ.ｐ.２００℃、ｄｅｃ.
Claims (17)
- 式(Ｉ)
ここで、Ｒ４は、Ｃ１-Ｃ８直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは、Ｃ１-Ｃ８直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基または、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルまたは、(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキル-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖もしくは分枝鎖アルキル基または、Ｃ６-Ｃ１４アリールまたは(Ｃ６-Ｃ１４)アリール-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖もしくは分枝鎖アルキル基または、複素環式または複素環-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖もしくは分枝鎖アルキル基(該複素環式基は、(Ｃ１-Ｃ８)アルキル基で置換されていてよい窒素原子、および/または酸素および／または硫黄から成る群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環式または複素環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロおよび-ＮＲ６Ｒ７(Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、水素、または(Ｃ１-Ｃ８)直鎖もしくは分枝鎖アルキルである)から成る群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよい)、または-ＣＯＯＨ基、または-ＣＯＮＲ８Ｒ９基(Ｒ８およびＲ９は同一か、または異なっており、水素、(Ｃ１-Ｃ８)直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはフェニルである)であるか、あるいは、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１-Ｃ８直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロおよび-ＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよい(Ｃ６-Ｃ１０)アロイルまたは(Ｃ６-Ｃ１０)アリールスルホニル基(Ｒ１０およびＲ１１は同一か、または異なっており、水素、またはＣ１-Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキルである)であるか、あるいは
Ｒ４は式−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１２−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２のポリアミノアルキル基（ｍ、ｐは２-６の整数、ｑは０−６の整数、Ｒ１２およびＲ１３は、(Ｃ１-Ｃ８)直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である）であるか、あるいは、
Ｒ４は、６−Ｄ−ガラクトシル、６−Ｄ−グルコシルおよびＤ−ガラクトピラノシルからなる群から選択され、ケタール基としてイソプロピリデンによって保護されていてもよいグリコシル基であり、
ｎは１であり、
Ｒ５は水素、Ｃ１-Ｃ８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１-Ｃ８直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ３-Ｃ１０のシクロアルキル、(Ｃ３-Ｃ１０)シクロアルキル-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、または(Ｃ６-Ｃ１４)アリール-(Ｃ１-Ｃ８)直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は同一か、または異なっており、水素、ヒドロキシ、またはＣ１-Ｃ８直鎖もしくは分枝鎖アルコキシである]の化合物、そのＮ１-オキシド、そのシンもしくはアンチ異性体、その可能なエナンチオマー、ジアステレオ異性体、医薬上許容されるその塩、またはそれらの混合物。 - ７-メトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-メトキシイミノメチル-１０-ヒドロキシカンプトテシン、
７-(ｔｅｒ-ブトキシカルボニル-２-プロポキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-エトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-イソプロポキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(２-メチルブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-ｔ-ブトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-ｔ-ブトキシイミノメチル-１０-ヒドロキシカンプトテシン、
７-ｔ-ブトキシイミノメチル-１０-メトキシカンプトテシン、
７-(４-ヒドロキシブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-カルボキシメトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(２-アミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(２-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-アリルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-シクロヘキシルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-シクロヘキシルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-シクロオクチルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-シクロオクチルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-［(１-ベンジルオキシイミノ)-２-フェニルエチル]カンプトテシン、
７-(１-ベンジルオキシイミノ)エチルカンプトテシン、
７-フェノキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(１-ｔ-ブトキシイミノ)エチルカンプトテシン、
７-ｐ-ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-ｐ-メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-ｐ-フェニルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン、
７-［２-(２，４-ジフルオロフェニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
７-(４-ｔ-ブチルベンジルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(１-アダマンチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(１-アダマンチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(２-ナフチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(９-アントリルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-オキシラニルメトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(６-ウラシル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-［２-(１-ウラシル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
７-(４-ピリジル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-(２-チエニル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-［(Ｎ-メチル)-４-ピペリジニル]メトキシイミノメチルカンプトテシン、
７-［２-(４-モルホリニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
７-(ベンゾイルオキシイミノメチル)カンプトテシン、
７-［(１-ヒドロキシイミノ)-２-フェニルエチル]カンプトテシン、
７-ｔｅｒ-ブチルオキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシド、
７-メトキシイミノメチルカンプトテシンＮ-オキシドから成る群から選択される請求項１記載の化合物。 - ７-［Ｎ-(４-アミノブチル)-２-アミノエトキシ]イミノメチルカンプトテシン、
７-［Ｎ-［Ｎ-(３-アミノ-１-プロピル)-４-アミノ-１-ブチル]-３-アミノ-プロピルオキシ)イミノメチル-カンプトテシンから成る群から選択される請求項１記載の化合物。 - ７-(１，２：３，４-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-ガラクトピラノシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(６-Ｄ-ガラクトシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
７-(６-Ｄ-グルコシルオキシ)イミノメチルカンプトテシンから成る群から選択される請求項１記載の化合物。 - ７-(ｔ-ブトキシ)イミノメチルカンプトテシンである請求項２記載の化合物。
- ７-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシンである請求項２記載の化合物。
- 請求項１の化合物(ｎは１であり、および、Ｒ４はアロイルおよびアリールスルホニル以外の、前に定義したものである)の調製法であって、式(Ｉａ)
- 式(Ｉａ)の化合物と式(ＩＩａ)の化合物の間のモル比が１：３から３：１の間である請求項７記載の方法。
- 請求項１の化合物(ｎは１であり、およびＲ４は、アロイルおよびアリールスルホニル以外の、前記のものである)の調製法であって、式(Ｉａ)
- 請求項１の化合物(ｎは１であり、およびＲ４はアロイルまたはアリールスルホニルである)の調製法であって、式(Ｉａ)
- 請求項１-６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項１-６の化合物の少なくとも一つの治療有効量を医薬上許容されるビヒクルおよび賦形剤と混合して含む医薬組成物。
- 請求項１-６の化合物の少なくとも一つの治療有効量を、医薬上許容されるビヒクルおよび賦形剤と混合して含み、他の活性成分を組み合わせて含んでいてもよい医薬組成物。
- 他の活性成分が抗腫瘍剤である請求項１３記載の医薬組成物。
- 腫瘍の治療のための、請求項１-６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項１０の方法における中間体としての、式(Ｉａ)；
Ｒ２およびＲ３は同一か、または異なっており、水素、ヒドロキシ、またはＣ１-Ｃ８直鎖もしくは分枝鎖アルコキシである]の化合物の使用。 - 請求項７の方法における中間体としての、式(Ｉａ)
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