JP2008524306A - 立体選択的方法およびカンプトテシンの結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (ギマテカン(gimatecan)としても知られる)の立体選択的調製方法に関する。適当な異なる溶媒混合物において行われるさらなる溶解および沈降工程を付加すると、3つの新しい結晶形態のギマテカンが同一の立体選択的方法を用いることによって得られる。
カンプトテシンは、Nyssaceae科の樹木 Camptoteca acuminata(これは、中国由来の植物である)からWall et al. (J. Am. Chem. Soc. 88、3888-3890 (1966))により最初に単離されたアルカロイドである。該分子は環Eにラクトンを有する五環式構造からなり、これは細胞傷害性に必須である。該薬剤は広範な、特に、結腸腫瘍、その他の固形腫瘍および白血病に対して抗腫瘍活性を示し、最初の臨床試験は70年代初期に行われた。
図 1は、左に7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (ギマテカン)の構造式および右に7-[(Z)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの構造式を報告する。
本発明者らはこのたび驚くべきことに、7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (ギマテカンとしても知られる)の立体選択的調製方法を見いだした。本発明者らはまた、Z 異性体からE 異性体への完全な変換を行うことが可能であることも見いだした。明瞭にするために、2つの異性体の構造式を図 1に示す。
実施例 1および 2は出発物質として7-ホルミル-カンプトテシンジメチルアセタールを用いる7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの合成について扱う。
グラジエントプログラム
A:H2O/CH3CN 60/40 (v/v)
B:H2O/CH3CN 30/70 (v/v)
7-ホルミルカンプトテシン-ジメチルアセタールからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン-ジメチルアセタール (500mg; 1.2mmol)およびO-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (372mg; 2.9mmol) をマグネティックスターラーと冷却管とを備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml)に添加した。混合物を還流して4時間加熱した。HPLC 分析によりE:Z 比 99.8:0.2が示された。
粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカン (460mg)を黄色粉末として得た (収率: 87%)。
7-ホルミルカンプトテシン-ジメチルアセタールからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン-ジメチルアセタール (500mg; 1.2mmol)、O-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (372mg; 2.9mmol)および水酸化ナトリウム (59mg; 1.47mmol) を、マグネティックスターラーおよび冷却管を備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml) に添加した。混合物を還流して24時間加熱した。HPLC 分析により E:Z 比 98.8:1.2が示された。 粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカンを黄色粉末として得た(収率: 80%)。
7-ホルミルカンプトテシンからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン (500mg; 1.33mmol)、O-tert-ブチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (417mg; 3.3mmol)および水酸化ナトリウム (67mg; 1.65mmol) を、マグネティックスターラーおよび冷却管を備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml) に添加した。
混合物を還流して2時間加熱した。HPLC 分析によりE:Z 比 97.4:2.6が示された。粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカン (480mg)を黄色粉末として得た(収率: 80%)。
7-ホルミルカンプトテシンからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン (500mg; 1.33 mmol)、O-tert-ブチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (417mg; 3.3mmol)および水酸化ナトリウム (120mg; 3mmol) をマグネティックスターラーおよび冷却管を備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml) に添加した。
混合物を還流して2時間加熱した。HPLC 分析により E:Z 比 95.5が示された。粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカン (550 mg) を黄色粉末として得た(収率: 93%)。
異性体変換
7-[(Z)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (100 mg)をジクロロメタン (30 ml)に溶解した。 塩酸 (0.2 ml)を室温で添加し、混合物を125 W Hg 高圧UVランプでの照射に1時間供した。HPLC 分析によりZ-異性体が完全にE-異性体に変換したことが示された。
結晶化研究
7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (2.5g) をジクロロメタン (500 ml)に溶解した。共溶媒 (500 ml)を溶液に添加し、ロータベーパー(rotavapor)により、混合物を40℃で体積250 mlとなるまで濃縮した。
Claims (36)
- 7-ホルミル-カンプトテシンのアセタールとO-t-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとを、極性プロトン性または非プロトン性有機溶媒中で反応させることを含む、7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの立体選択的調製方法。
- 該反応を酸性条件にて行う請求項 1の方法。
- 極性プロトン性または非プロトン性有機溶媒がアルコールである請求項 1の方法。
- 極性プロトン性または非プロトン性有機溶媒がエタノールまたはメタノールである請求項 1〜3いずれかの方法。
- ヒドロキシルアミンヒドロクロリドに対してモル比0.5-0.9:1にて無機塩基を反応媒体に添加する、請求項 1〜4いずれかの方法。
- 無機塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項 5の方法。
- 沈殿を反応混合物からろ過により単離する請求項 5の方法。
- 7-ホルミル-カンプトテシンのアセタールがジアルキルアセタールである請求項 1〜7いずれかの方法。
- 7-ホルミル-カンプトテシンのアセタールがジメチルまたはジエチルアセタールである請求項 1〜8いずれかの方法。
- 反応温度が室温と溶媒の沸点との間に維持される請求項 1〜9いずれかの方法。
- 反応の最後に沈殿を反応混合物から単離する請求項1-10いずれかの方法。
- 沈殿を反応混合物からろ過により単離する請求項 11の方法。
- 沈殿をジクロロメタンに溶解する工程、共溶媒を添加する工程、得られた溶液を濃縮する工程および反応生成物を沈殿させて結晶化させる工程をさらに含む、請求項 11または12の方法。
- 共溶媒が、アセトン、トルエン、n-ブチルクロリド、メチルt-ブチルエーテルまたはヘキサン、酢酸エチル、エタノール、メタノールから選択される請求項 13の方法。
- 7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの結晶形態である、請求項13または14の方法によって得られ得る化合物。
- 7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの結晶形態 Iである請求項 15の化合物。
- X線回折で屈折角 2シータ (θ)が7.2 ± 0.2°のピークを示す請求項 16の化合物。
- 2 θ 角で表して、約10.2、12.7、14.0、14.7および 15.2 ± 0.02°からなる群から選択される5以上のピークを含むX線回折パターンを有する請求項 17の化合物。
- 図 2に示すものと実質的に同一のX線回折パターンを有する請求項 16-18のいずれかの化合物。
- 7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの結晶形態 IIである請求項 15の化合物。
- X線回折で屈折角 2シータ (θ)が6.7 ± 0.2°のピークを示す請求項 20の化合物。
- 2 θ 角で表して、約11.2、16.7、17.0、17.5および25.5 ± 0.02°からなる群から選択される5以上のピークを含むX線回折パターンを有する請求項 21の化合物。
- 図 3に示すものと実質的に同一のX線回折パターンを有する請求項 20-22のいずれかの化合物。
- 7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの結晶形態 IIIである請求項 15の化合物。
- X線回折で屈折角 2シータ (θ)が6.7 ± 0.2°のピークを示す請求項 24の化合物。
- 2 θ 角で表して、約11.2、16.7、17.0、17.5および25.5 ± 0.02°からなる群から選択される5以上のピークを含むX線回折パターンを有する請求項 25の化合物。
- 図 4に示すものと実質的に同一のX線回折パターンを有する請求項24-26のいずれかの化合物。
- 非晶質7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンである化合物。
- 結晶形態 I、結晶形態 II、結晶形態 IIIおよび非晶質の7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンからなる群から選択される化合物。
- 請求項15-29のいずれかの化合物を含む組成物。
- (a)請求項15-29のいずれかの化合物;および、
(b)医薬上許容される担体または希釈剤、
を含む医薬組成物。 - 1以上の医薬上許容される賦形剤をさらに含む請求項 31の医薬組成物。
- 経口投与に好適な投薬形態である請求項 31または32の医薬組成物。
- 該投薬形態が、錠剤、カプセルまたは液剤から選択される請求項31-33のいずれかの医薬組成物。
- 腫瘍疾患の治療用医薬の調製のための請求項15-29のいずれかの化合物の使用。
- 治療上有効量の請求項15-29のいずれかの化合物または請求項31-34のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、腫瘍疾患を患う哺乳類の治療方法。
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