CN101084221A - 喜树碱的立体有择法和晶型 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于制备7－[(E)－叔丁氧基亚氨基甲基]－喜树碱(也称作gimatecan)的立体有择法。加上在适当的不同溶剂混合物中进行的进一步溶解和沉淀步骤，也可以使用相同的立体有择法获得gimatecan的四种新晶型。
Description
发明领域
本发明涉及用于制备7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱(也称作gimatecan)的立体有择法。加上在适当的不同溶剂混合物中进行的进一步溶解和沉淀步骤，可以使用相同的立体有择法获得gimatecan的三种新晶型。
发明背景
喜树碱是最初由Wall等人(J.Am.Chem.Soc.88，3888-3890(1966))从喜树(一种来自中国的蓝果树科植物)中分离出来的一种生物碱。该分子由在E环上具有内酯的五环结构构成，这对于细胞毒性是必不可少的。该药物表现出广谱抗肿瘤活性，特别是针对结肠肿瘤、其它实体瘤和白血病，并在70年代早期进行了最初的临床试验。
由于喜树碱(CPT)具有低水溶性并为了准备临床试验，美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)(NCI)制备了水溶性钠盐(NSC100880)。由于该化合物表现出的高毒性(出血性膀胱炎、胃肠毒性，例如恶心、呕吐、腹泻和骨髓抑制，尤其是白细胞减少症和血小板减少症)，第I和II阶段的临床试验并未完成。
此后，合成了许多CPT类似物以获得具有更低毒性和更高水溶性的化合物。市场上出售两种药物，依立替康(CPT-11)(Upjohn生产的CamptosarTM)和托泊替康(Smith Kline & Beecham生产的HycamtinTM或ThycantinTM)。
迄今确定的所有衍生物均含有对细胞毒性而言必不可少的带有5个环的母体结构。经证实，如在上述药物的情况中那样，第一环上的改性提高了水溶性并能够实现更高的药物耐受性。
专利申请WO97/31003公开了在7、9和10位上被取代的喜树碱衍生物。7位提供下列取代：-CN、CH(CN)-R4、-CH＝C(CN)-R4、-CH2-CH＝C(CN)-R4、-C(＝NOH)-NH2、-CH＝C(NO2)-R4、-CH(CH2NO2)-R4、5-四唑基、2-(4，5-二氢噁唑基)、1，2，4-噁二唑烷-3-基-5-酮，其中R4是氢、含有1至6个碳原子的直链或支链烷基、腈、羧基烷氧基。
在这些化合物中，最好的一个经证实是7-腈(7-CN)，下文称作CPT 83，对非小细胞肺癌(non-SCLC，H-460)具有细胞毒活性。这种肿瘤细胞系在本质上抵抗细胞毒治疗，仅适度响应拓扑异构酶I抑制剂，尽管靶酶过度表达。CPT 83比被视为参照化合物的托泊替康更有活性，且整体上甚至在耐受性方面也提供更好的药理学性能(pharmacological profile)，随之提供更好的治疗指数。
CPT 83通过下述合成路线制备——该路线包括将7-羟甲基喜树碱氧化成喜树碱7-醛，后者转化成肟，并最后转化成腈。
在Sawada等人，Chem.Pharm.Bull.，39，5272(1991)中公开了起始化合物和中间体。该论文参考了具有1981年的优先权的一个专利族，例如1982年公开的欧洲专利申请EP0056692。在这些公开中，尤其描述了喜树碱7-醛及其肟。
这些衍生物的效用是提供了具有抗肿瘤活性和低毒性的以7-羟甲基喜树碱为原料的化合物。在Chem.Pharm.Bull.39，5272(1991)中公开的论文中，作者证实，相对于喜树碱，上述专利申请中未预见的7-烷基和7-酰氧基甲基衍生物在鼠白血病L1210系上是更有效的化合物，而在具有高极性特征的含有7-取代的化合物，例如腙和肟-CH(＝NOH)中，观察到始终与喜树碱相比更低的活性。
在专利申请EP1044977和在Dallavalle S.等人，J.Med.Chem.2001，44，3264-3274中，描述了下述喜树碱衍生物——其含有在7位O-取代的烷基肟并具有比参照的托泊替康化合物高的抗肿瘤活性。此外，这些在7位带有亚氨基的喜树碱衍生物还表现出改进的治疗指数。在这些化合物中，优选的分子之一是7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT184)。当如EP1044977中和上述Dallavalle论文中所述制备该分子时，由含有乙醇和吡啶的溶剂混合物获得两种E和Z异构体的8∶2混合物。
上述文献中所述的用于获得含有在7位O-取代的烷基肟的喜树碱衍生物的所有方法均产生肟或烷基肟的两种E和Z异构体的混合物。
因此，需要提供一种分别产生单独的E、Z异构体，更特别是E异构体的立体有择法。
许多老的和新的药物以其“合适的”晶型被发现并投入市场，从未彻底筛选它们潜在的多晶型形式。随着固态化学最近的技术进步，可以发现此前从未见过的新的多晶型形式。新的多晶型形式通常能够带来治疗优点，并代表制药工业的一种新挑战。实际上，多晶型现象——分子结晶成一种以上的晶体排列的能力——可以对药物的贮存寿命、溶解度、制剂性能和加工性能产生深远影响。更严重地，药物分子的多晶型会影响药物的作用。不同的多晶型物可以在体内具有不同的吸收速率，从而产生比需要的低或高的生物活性。在极端情况下，不合意的多晶型物甚至是有毒的。未知多晶型形式在制造过程中的出现对制药公司具有巨大的影响。因此，至关重要的是，参与结晶产品配制的研究人员能够选择具有正确性能的多晶型物并预见诸如其它多晶型物的不需要的结晶之类的问题。令人惊讶地，非常多的药物表现出多晶型现象。70％的巴比妥类、60％的磺酰胺和23％的甾体类以不同的多晶型形式存在。
Caira，M.R.“Crystalline Polymorphism of Organic Compounds”，Topics in Current Chemistry，Springler，Berlin，DE，卷198，1998，第163-208页一般性地评述了有机化合物中的多晶型问题。
对gimatecan进行结晶研究使本申请人获得了本发明。
附图描述
图1在左侧显示了7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱(gimatecan)的结构式，在右侧显示了7-[(Z)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱的结构式。
图2显示了7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱(gimatecan)的晶型I的X-射线衍射图。
图3显示了7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱(gimatecan)的晶型II的X-射线衍射图。
图4显示了7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱(gimatecan)的晶型III的X-射线衍射图。
发明详述
我们已经意外地发现了用于制备7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱(也称作gimatecan)的立体有择法。我们还发现，可以将Z异构体完全转化成E异构体。为清楚起见，两种异构体的结构式均显示在图1中。
此外，我们发现，该产品可以以不同的晶型存在，且这些晶型可以使用相同的立体有择法外加在适当的不同溶剂混合物中进行的进一步溶解和沉淀步骤来获得。
因此，本发明的主要目标是7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱的立体有择制备方法，包括使7-甲酰基-喜树碱的缩醛与盐酸O-叔丁基羟胺在极性质子或非质子有机溶剂中，优选在酸性条件下(pH＜7)反应。实际上，已经发现，Z异构体的量与加入的碱(例如吡啶)的量成比例。因此，本发明的方法必须在没有有机碱，特别是没有吡啶的情况下进行。
上述方法的不同实施方式和变动包括在本发明中。
优选地，极性质子或非质子有机溶剂是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇。更优选地，其是乙醇或甲醇。
pH值优选为酸性的，但可以通过添加无机碱使其达到更高的值(接近但不等于7)。优选地，无机碱是氢氧化钠或氢氧化钾。优选地，加入的无机碱与盐酸羟胺的摩尔比为0.5-0.9∶1。
7-甲酰基-喜树碱的缩醛是二烷基缩醛，优选甲基或乙基缩醛。
反应温度通常为室温至溶剂沸点。
在反应结束时，例如通过过滤，从反应混合物中分离出沉淀物。
根据本发明的方法，E异构体总是相对于Z异构体以至少95∶5的比率获得。实施例表明，本发明能够相对于Z异构体以最高99.8∶0.2的比率获得E异构体。
根据本发明的优选实施方式，上述方法包括进一步步骤，例如将之前获得的沉淀物溶解在二氯甲烷中，添加助溶剂、浓缩所得溶液并将由此获得的产物结晶。
根据所用助溶剂，如下获得不同的晶型。
这些不同的晶型是本发明的另一目标。
| 溶剂 | 多晶型物(通过IR和DSC) | 多晶型物(通过粉末X-射线衍射法) |
| 丙酮 | I | I |
| MeOH | III | III |
| EtOH | III | III |
| 己烷 | II 75％ | II(相当大量的无定形物) |
| EtOAc | II | II |
| 甲苯 | II | II |
| 正丁基氯 | II | II |
| 甲基正丁基醚 | II 90％III 10％ | II |
使用丙酮作为助溶剂，获得gimatecan的晶型I，其通过如图2所示的用CuK-α1X-射线照射获得的粉末X-射线衍射图表征。
这种晶型的特性主衍射峰列在下表中。
2θ角(°) 相对强度(％)
7.2 100
9.2 4.8
10.2 7.3
12.7 16.3
14.0 8.1
14.7 9.5
15.2 13.0
16.0 2.4
16.7 4.06
19.7 3.2
20.5 3.2
20.7 4.06
22.2 6,5
26.5 3.2
32.5 2.4
使用乙醇或甲醇作为助溶剂，获得gimatecan的晶型III，其通过如图4所示的用CuK-α 1X-射线照射获得的粉末X-射线衍射图表征。
这种晶型的特性主衍射峰列在下表中。
2θ角(°) 相对强度(％)
6.0 1.0
7.5 100.0
8.51 8.1
12.3 4.8
16.0 6.0
17.0 11.0
18.0 6.6
18.2 4.0
18.7 6.0
23.2 2.4
25.2 3.6
使用乙酸乙酯、甲苯、正丁基氯、甲基正丁基醚或己烷作为助溶剂，获得gimatecan的晶型II，其通过如图3所示的用CuK-α 1X-射线照射获得的粉末X-射线衍射图表征。这种晶型的特性主衍射峰列在下表中。
2θ角(°) 相对强度(％)
6.7 10 0.0
7.2 4.8
9.7 6.0
11.2 24.0
13.2 3.0
14.5 4.8
16.0 2.4
16.7 21.6
17.0 31.2
17.5 10.8
19.0 3.0
21.0 4.8
23.0 3.6
25.5 7.2
26.5 6.0
28.2 3.0
Gimatecan的这些新晶型I、II和III是本发明的进一步目的。Gimatecan的晶型I是优选的。
Gimatecan的无定形形式I是本发明的另一目标。
本发明的另一目标是gimatecan的任何晶型I、II、III作为药物的用途，特别是用于制备由细胞增殖引起或加剧的病变的治疗药物的用途。
本发明的另一目标是包含至少一种上述晶型作为活性成分的组合物，特别是药用组合物，该药用组合物与至少一种可药用载体和/或稀释剂混合。此外，本发明的药用组合物还可以含有一种或多种药用赋形剂。
Gimatecan表现出抗增殖活性，因此其晶型因其治疗活性而可用，并具有使其适合配制在药用组合物中的理化性质。
药用组合物包含产生显著治疗效果，特别是抗肿瘤效果的量的至少一种上述gimatecan晶型。本发明中包含的组合物是常规的，并用制药工业中的常用方法获得。根据所需给药途径，组合物应该为固体或液体形式，适合口服、肠道外、静脉内途径。本发明的组合物除活性成分外还包含至少一种可药用载体或赋形剂。配制佐剂，例如增溶、分散、悬浮、乳化剂特别可用。
Gimatecan的上述晶型也可以与其它活性成分，例如其它抗肿瘤药物以分开的形式和以单剂形式结合使用。
本发明的gimatecan的上述晶型可用作具有抗肿瘤活性的药物，例如在肺肿瘤，例如非小细胞肺肿瘤、结肠-直肠肿瘤、前列腺肿瘤、神经胶质瘤中。
在人类肿瘤细胞的细胞系中，使用抗增殖活性试验作为评测细胞毒杀潜力的方法，检验细胞毒杀活性。
通过下列实施例详细阐述本发明的这些和其它目的。
下列实施例进一步阐述本发明。
介绍
实施例1和2涉及使用7-甲酰基-喜树碱二甲基缩醛作为起始原料合成7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱。
实施例3和4描述了使用7-甲酰基-喜树碱作为起始原料在产生E异构体的条件下合成7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱。这种基团的所有反应均比实施例1和2中所述的反应快，表明缩醛的水解似乎比醛产生肟的反应慢。
实施例5描述了Z异构体转化成E异构体。
实施例6描述了对于7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱(gimatecan)可获得的不同(多晶型)晶型的合成和表征。
HPLC：这些分析在配有带有自动注射器(注射体积5微升)的四元泵(Waters Alliance 2690)和用软件Waters‘Empower Pro’控制的在260纳米工作的紫外检测器(Waters 2487)的仪器上进行。
C18反相柱(Symmetry C18；75×4.6毫米Waters)以线性洗脱梯度(见下表)使用，流动速率为1.0ml/分钟。
梯度程序
A：H2O/CH3CN 60/40(v/v)
B：H2O/CH3CN 30/70(v/v)
时间(分钟)％A ％B
0 100 0
30 100 0
40 0 100
45 100 0
50 100 0
7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱的保留时间为12分钟，Z-异构体的保留时间为8分钟。
实施例1
由7-甲酰基喜树碱-二甲基缩醛制备7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲
基]-喜树碱
在避光并配有磁力搅拌器和冷凝器的三颈烧瓶中，将7-甲酰基-喜树碱-二甲基缩醛(500mg；1.2mmol)和盐酸O-叔丁基羟胺(372mg；2.9mmol)添加到95％乙醇(12.5ml)中。将混合物加热至回流4小时。HPLC分析显示E∶Z比率为99.8∶0.2。粗产物从反应物中沉淀并过滤分离。在硅胶(20克)上层析纯化后，用二氯甲烷-甲醇95∶5洗脱，获得黄色粉末状的gimatecan(460mg)(收率：87％)。
实施例2
由7-甲酰基喜树碱-二甲基缩醛制备7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲
基]-喜树碱
在避光并配有磁力搅拌器和冷凝器的三颈烧瓶中，将7-甲酰基-喜树碱-二甲基缩醛(500mg；1.2mmol)、盐酸O-叔丁基羟胺(372mg；2.9mmol)和氢氧化钠(59mg；1.47mmol)添加到95％乙醇(12.5ml)中。将混合物加热至回流24小时。HPLC分析显示E∶Z比率为98.8∶1.2。粗产物从反应物中沉淀并过滤分离。在硅胶(20克)上层析纯化后，用二氯甲烷-甲醇95∶5洗脱，获得黄色粉末状的gimatecan(收率：80％)。
实施例3(对比例)
由7-甲酰基喜树碱制备7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱
在避光并配有磁力搅拌器和冷凝器的三颈烧瓶中，将7-甲酰基-喜树碱(500mg；1.33mmol)、盐酸O-叔丁基羟胺(417mg；3.3mmol)和氢氧化钠(67mg；1.65mmol)添加到95％乙醇(12.5ml)中。
将混合物加热至回流2小时。HPLC分析显示E∶Z比率为97.4∶2.6。粗产物从反应物中沉淀并过滤分离。在硅胶(20克)上层析纯化后，用二氯甲烷-甲醇95∶5洗脱，获得黄色粉末状的gimatecan(480mg)(收率：80％)。
实施例4(对比例)
由7-甲酰基喜树碱制备7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱
在避光并配有磁力搅拌器和冷凝器的三颈烧瓶中，将7-甲酰基-喜树碱(500mg；1.33mmol)、盐酸O-叔丁基羟胺(417mg；3.3mmol)和氢氧化钠(120mg；3mmol)添加到95％乙醇(12.5ml)中。
将混合物加热至回流2小时。HPLC分析显示E∶Z比率为95∶5。粗产物从反应物中沉淀并过滤分离。在硅胶(20克)上层析纯化后，用二氯甲烷-甲醇95∶5洗脱，获得黄色粉末状的gimatecan(550mg)(收率：93％)。
实施例5
异构体转化
将7-[(Z)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱(100mg)溶于二氯甲烷(30ml)。在室温下加入盐酸(0.2ml)，并将混合物用125W Hg高压紫外线灯照射1小时。HPLC分析表明Z-异构体完全转化成E-异构体。
实施例6
结晶研究
将7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱(2.5g)溶于二氯甲烷(500ml)。在该溶液中添加助溶剂(500ml)，然后借助旋转蒸发器，将混合物在40℃浓缩至250ml体积。
将混悬液在室温下在搅拌下保持30分钟，然后用20ml助溶剂洗涤两次以过滤生成的固体。在真空下在烘箱中在50℃过夜后，获得2.1g产物。
所用助溶剂如下：丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、正丁基氯、甲基叔丁基醚和己烷。
通过X-射线粉末衍射法分析所得晶体。使用配有用(002)石墨晶体单色化的CuK-辐射源、带有Sollers狭缝和窄(0.3°)散度和接收孔径的Siemens D-500计算机控制衍射计，在20-50mg粉末上获得衍射图。散射角的置信限为±0.52-θ。
使用丙酮作为助溶剂获得的样品(晶型I)产生下列结果。
X-射线粉末衍射图是结晶物质的特性。该晶型的特性主衍射峰列在下表中：
2θ角(°) 相对强度(％)
7.2 100
9.2 4.8
10.2 7.3
12.7 16.3
14.0 8.1
14.7 19.5
15.2 13.0
16.0 2.4
16.7 4.06
19.7 3.2
20.5 3.2
20.7 4.06
22.2 6,5
26.5 3.2
32.5 2.4
使用乙醇或甲醇作为助溶剂获得的样品(晶型III)产生下列结果。
X-射线粉末衍射图是结晶物质的特性。该晶型的特性主衍射峰列在下表中：
2θ角(°) 相对强度(％)
6.0 11.0
7.5 100.0
8.5 18.1
12.3 4.8
16.0 6.0
17.0 11.0
18.0 6.6
18.2 4.0
18.7 6.0
23.2 2.4
25.2 3.6
使用乙酸乙酯、甲苯、正丁基氯、甲基正丁基醚或己烷作为助溶剂获得的样品(晶型II)产生下列结果。
X-射线粉末衍射图是结晶物质的特性。该晶型的特性主衍射峰列在下表中：
2θ角(°) 相对强度(％)
6.7 100.0
7.2 4.8
9.7 6.0
11.2 24.0
13.2 3.0
14.5 4.8
16.0 2.4
16.7 21.6
17.0 31.2
17.5 10.8
19.0 3.0
21.0 4.8
23.0 3.6
25.5 7.2
26.5 6.0
28.2 3.0
为了进一步表征gimatecan的这些晶型，通过红外光谱学检测相同的样品。下表中给出了这三种晶型的峰(cm-1)特性。
| 晶型I(丙酮) | 晶型II(AcOEt)* | 晶型III(EtOH)** |
| 频率(cm-1) | 频率(cm-1) | 频率(cm-1) |
| 1751.7 | 1761.7 | 1739.3 |
| 1606.4 | 1605.0 | 1619.8 |
| 1162.2 | 1156.7 | 1154.4 |
| 766.2 | 764.3 | 759.5 |
*对于由甲苯、正丁基氯、甲基正丁基醚或己烷获得的晶型也观察到相同的数据
**对于由甲醇获得的晶型也观察到相同的数据
用Perkin Elmer Spectrum 1000 FT-IR在1％KBr片上在4cm-1收集红外光谱。
Claims (36)
1.7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱的立体有择制备方法，包括使7-甲酰基-喜树碱的缩醛与盐酸O-叔丁基羟胺在极性质子或非质子有机溶剂中反应。
2.根据权利要求1的方法，其中所述反应在酸性条件中反应。
3.根据权利要求1的方法，其中极性质子或非质子有机溶剂是醇。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其中极性质子或非质子有机溶剂是乙醇或甲醇。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其中在反应介质中添加无机碱，其相对于盐酸羟胺的摩尔比为0.5-0.9∶1。
6.根据权利要求5的方法，其中无机碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求5的方法，其中通过过滤从反应混合物中分离沉淀物。
8.根据前述权利要求任一项的方法，其中7-甲酰基-喜树碱的缩醛是二烷基缩醛。
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中7-甲酰基-喜树碱的缩醛是二甲基或二乙基缩醛。
10.根据前述权利要求任一项的方法，其中反应温度保持在室温至溶剂沸点之间。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中在反应结束时，从反应混合物中分离出沉淀物。
12.根据权利要求11的方法，通过过滤从反应混合物中分离出沉淀物。
13.根据权利要求11或12的方法，进一步包括将之前获得的沉淀物溶解在二氯甲烷中，添加助溶剂、浓缩由此获得的溶液并使反应产物沉淀并结晶。
14.根据权利要求13的方法，其中助溶剂选自丙酮、甲苯、正丁基氯、甲基叔丁基醚或己烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇。
15.可通过权利要求13或14的方法获得的化合物，其是7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱的一种晶型。
16.权利要求15的化合物，其是7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱的晶型I。
17.根据权利要求16的化合物，其在X-射线衍射中表现出在折射角2θ7.2±0.2°的峰。
18.根据权利要求17的化合物，具有以2θ角度表示的X-射线衍射图，该图包括5个或更多选自大约10.2、12.7、14.0、14.7和15.2±0.02°的峰。
19.根据权利要求16-18任一项的化合物，具有与图2所示基本相同的X-射线衍射图。
20.权利要求15的化合物，其是7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱的晶型II。
21.根据权利要求20的化合物，其在X-射线衍射中表现出在折射角2θ6.7±0.2°的峰。
22.根据权利要求21的化合物，具有以2θ角度表示的X-射线衍射图，该图包括5个或更多选自大约11.2、16.7、17.0、17.5和25.5±0.02°的峰。
23.根据权利要求20-22任一项的化合物，具有与图3所示基本相同的X-射线衍射图。
24.权利要求15的化合物，其是7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱的晶型III。
25.根据权利要求24的化合物，其在X-射线衍射中表现出在折射角2θ6.7±0.2°的峰。
26.根据权利要求25的化合物，具有以2θ角度表示的X-射线衍射图，该图包括5个或更多选自大约11.2、16.7、17.0、17.5和25.5±0.02°的峰。
27.根据权利要求24-26任一项的化合物，具有与图4所示基本相同的X-射线衍射图。
28.一种化合物，其是无定形7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱。
29.一种化合物，选自7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱的晶型I、晶型II、晶型III和无定形7-[(E)-叔丁氧基亚氨基甲基]-喜树碱。
30.包含权利要求15-29任一项的化合物的组合物。
31.药用组合物，包含：
(a)权利要求15-29任一项的化合物
(b)可药用载体或稀释剂。
32.根据权利要求31的药用组合物，进一步包含一种或多种可药用赋形剂。
33.根据权利要求31或32的药用组合物，其是适合口服的剂型。
34.根据权利要求31-33任一项的药用组合物，其中所述剂型选自片剂、胶囊或溶液。
35.权利要求15-29任一项的化合物用于制备肿瘤疾病治疗药物的用途。
36.治疗患有肿瘤疾病的哺乳动物的方法，包括施用治疗有效量的权利要求15-29任一项的化合物或权利要求31-34任一项的药用组合物。
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