JP5491699B2 - 立体選択的方法およびカンプトテシンの結晶形態 - Google Patents
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Description
本発明は、7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (ギマテカン(gimatecan)としても知られる)の立体選択的調製方法に関する。適当な異なる溶媒混合物において行われるさらなる溶解および沈降工程を付加すると、3つの新しい結晶形態のギマテカンが同一の立体選択的方法を用いることによって得られる。
カンプトテシンは、Nyssaceae科の樹木 Camptoteca acuminata(これは、中国由来の植物である)からWall et al. (J. Am. Chem. Soc. 88、3888-3890 (1966))により最初に単離されたアルカロイドである。該分子は環Eにラクトンを有する五環式構造からなり、これは細胞傷害性に必須である。該薬剤は広範な、特に、結腸腫瘍、その他の固形腫瘍および白血病に対して抗腫瘍活性を示し、最初の臨床試験は70年代初期に行われた。
図 1は、左に7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (ギマテカン)の構造式および右に7-[(Z)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの構造式を報告する。
本発明者らはこのたび驚くべきことに、7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (ギマテカンとしても知られる)の立体選択的調製方法を見いだした。本発明者らはまた、Z 異性体からE 異性体への完全な変換を行うことが可能であることも見いだした。明瞭にするために、2つの異性体の構造式を図 1に示す。
実施例 1および 2は出発物質として7-ホルミル-カンプトテシンジメチルアセタールを用いる7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの合成について扱う。
グラジエントプログラム
A:H2O/CH3CN 60/40 (v/v)
B:H2O/CH3CN 30/70 (v/v)
7-ホルミルカンプトテシン-ジメチルアセタールからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン-ジメチルアセタール (500mg; 1.2mmol)およびO-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (372mg; 2.9mmol) をマグネティックスターラーと冷却管とを備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml)に添加した。混合物を還流して4時間加熱した。HPLC 分析によりE:Z 比 99.8:0.2が示された。
粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカン (460mg)を黄色粉末として得た (収率: 87%)。
7-ホルミルカンプトテシン-ジメチルアセタールからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン-ジメチルアセタール (500mg; 1.2mmol)、O-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (372mg; 2.9mmol)および水酸化ナトリウム (59mg; 1.47mmol) を、マグネティックスターラーおよび冷却管を備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml) に添加した。混合物を還流して24時間加熱した。HPLC 分析により E:Z 比 98.8:1.2が示された。 粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカンを黄色粉末として得た(収率: 80%)。
7-ホルミルカンプトテシンからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン (500mg; 1.33mmol)、O-tert-ブチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (417mg; 3.3mmol)および水酸化ナトリウム (67mg; 1.65mmol) を、マグネティックスターラーおよび冷却管を備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml) に添加した。
混合物を還流して2時間加熱した。HPLC 分析によりE:Z 比 97.4:2.6が示された。粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカン (480mg)を黄色粉末として得た(収率: 80%)。
7-ホルミルカンプトテシンからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン (500mg; 1.33 mmol)、O-tert-ブチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (417mg; 3.3mmol)および水酸化ナトリウム (120mg; 3mmol) をマグネティックスターラーおよび冷却管を備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml) に添加した。
混合物を還流して2時間加熱した。HPLC 分析により E:Z 比 95.5が示された。粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカン (550 mg) を黄色粉末として得た(収率: 93%)。
異性体変換
7-[(Z)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (100 mg)をジクロロメタン (30 ml)に溶解した。 塩酸 (0.2 ml)を室温で添加し、混合物を125 W Hg 高圧UVランプでの照射に1時間供した。HPLC 分析によりZ-異性体が完全にE-異性体に変換したことが示された。
結晶化研究
7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (2.5g) をジクロロメタン (500 ml)に溶解した。共溶媒 (500 ml)を溶液に添加し、ロータベーパー(rotavapor)により、混合物を40℃で体積250 mlとなるまで濃縮した。
Claims (8)
- 7−ホルミル−カンプトテシンのアセタールとO−t−ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとを、極性プロトン性または非プロトン性有機溶媒中で、酸性条件において反応させることを含む、7−[(E)−t−ブチルオキシイミノメチル]−カンプトテシンの立体選択的調製方法。
- 極性プロトン性または非プロトン性有機溶媒が、エタノールおよびメタノールからなる群より選択されるアルコールである請求項1の方法。
- 7−ホルミル−カンプトテシンのアセタールがジアルキルアセタールである請求項1または2の方法。
- 7−ホルミル−カンプトテシンのアセタールがジメチルまたはジエチルアセタールである請求項3の方法。
- 反応温度が室温と溶媒の沸点との間に維持される請求項1〜4いずれかの方法。
- 反応の最後に沈殿を反応混合物から単離する請求項1〜5いずれかの方法。
- 沈殿を反応混合物からろ過により単離する請求項6の方法。
- 沈殿をジクロロメタンに溶解する工程、アセトン、トルエン、n−ブチルクロリド、メチル−t−ブチルエーテルまたはヘキサン、酢酸エチル、エタノールおよびメタノールからなる群より選択される共溶媒を添加する工程、次いで、得られた溶液を濃縮する工程および反応生成物を沈殿させて結晶化させる工程をさらに含む、請求項6または7の方法。
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