CN114667288A - 苯并菲啶生物碱及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述了可阻滞有丝分裂细胞的化合物及其在治疗诸如癌症的病症中的用途。
Description
发明领域
本发明部分地涉及苯并菲啶生物碱化合物、包含苯并菲啶生物碱化合物的组合物以及使用这种苯并菲啶生物碱化合物治疗癌症的方法。
背景技术
癌症是全球第二大死亡原因,并且是导致2018年估计的960万例死亡。根据美国癌症协会(American Cancer Society),预计这些个体中至少有三分之一在该疾病中未存活,这突出显示了对新型且创新性治疗的需要。全身化疗仍然是癌症治疗的标准护理,并且破坏有丝分裂纺锤体装配的剂——所谓的“抗有丝分裂剂”——通常用于治疗各种癌症。传统的抗有丝分裂剂包括微管毒素,如紫杉醇、其他紫杉烷和长春花生物碱,所有这些都被证明在临床上是成功的。然而,患者的响应仍然高度不可预测,并且耐药性常见。另外,脱靶毒性是这些广泛作用剂的一个问题。
对于癌症治疗,需要具有抗有丝分裂活性的更安全且更有效的化合物。
发明内容
本文提供了一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法,所述方法包括:给有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
本文还提供了一种破坏受试者细胞中的细胞有丝分裂纺锤体装配的方法,所述方法包括:给有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
本文还提供了一种阻断受试者体内的细胞中的胞质分裂(cytokinesis)完成的方法,所述方法包括:给有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。在一些方面,胞质分裂的完成而不是其启动被阻断。
本文还提供了一种诱导受试者中的肿瘤细胞细胞凋亡的方法,所述方法包括:给有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一个实施方案中,本文提供了一种阻止受试者体内细胞中的细胞有丝分裂的方法,所述方法包括:给有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在另一个实施方案中,本文提供了一种调节受试者体内细胞的有丝分裂指数的方法,所述方法包括:给有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一些实施方案中,本文提供了一种调节有丝分裂调控剂的方法,所述方法包括施用有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一些实施方案中,本文提供了用于抑制肿瘤细胞生长的方法,所述方法包括施用有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在实施方案中,本文提供了一种用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物,所述药物组合物包含有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一个实施方案中,本文提供了一种用于诱导癌细胞细胞凋亡的组合物,所述组合物包含紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱、白屈菜碱或原阿片碱。
在一些实施方案中,本文提供了一种治疗癌症的方法,所述方法包括给需要这种治疗的人施用足以诱导癌细胞的细胞凋亡和抑制癌细胞的细胞生长的量的紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱、白屈菜碱或原阿片碱。
附图说明
根据一个或多个各种实施方案,参考以下附图详细描述本公开。提供附图仅仅是为了说明的目的,并且仅仅描绘了本公开的示例性实施方案。提供这些附图是为了便于读者理解本公开,并且它们不应被认为是对本公开的宽度、范围、大小或适用性的限制。应该注意的是,为了清楚和便于说明,这些附图不一定是按比例绘制的。
图1显示了从长距紫堇(Corydalis longicalcarata)提取的紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱的图解以及通过磷酸化组蛋白H3的免疫荧光显微术和分析以及多倍性的DAPI分析对它们的阻止细胞的有丝分裂能力的评价。
图2显示了表达致癌因子的RPE细胞系和表达致癌因子的Rat1A细胞系中的乙酰紫堇醇灵碱的IC50值。
图3显示了乙酰紫堇醇灵碱在人类癌细胞系中的IC50值。
图4显示了用乙酰紫堇醇灵碱处理6小时后如通过β-微管蛋白染色所见在有丝分裂中的异常纺锤体极化,其中如通过免疫荧光显微术中的磷酸组蛋白H3染色确定,大量细胞停滞在前中期。在处理后48小时用DAPI染色证明了乙酰紫堇醇灵碱处理条件下的多倍性。
图5显示了用乙酰紫堇醇灵碱处理24小时后如通过β-微管蛋白染色指示在有丝分裂中的多极纺锤体形成。在处理后48小时用DAPI染色证明了乙酰紫堇醇灵碱处理条件下的多倍性。
图6显示了用乙酰紫堇醇灵碱处理6小时后用动粒识别CREST抗体染色的细胞的免疫荧光图像。在处理后48小时用DAPI染色证明了乙酰紫堇醇灵碱处理条件下的多倍性。
图7显示了用乙酰紫堇醇灵碱处理24小时后用动粒识别CREST抗体染色的细胞的免疫荧光图像。在处理后48小时用DAPI染色证明了乙酰紫堇醇灵碱处理条件下的多倍性。
图8显示了延时显微术,从前期开始并跟踪有丝分裂,用于比较用乙酰紫堇醇灵碱处理之后和DMSO对照组的细胞。
图9显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇在多个细胞系中的IC50值。
图10显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇在多个细胞系中的IC50值。图10A显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇在表达癌基因的RPE细胞中的IC50值。图10B显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇在表达癌基因的Rat1A细胞中的IC50值。图10C显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇在人类癌细胞系中的IC50值。图10D显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇在另外的癌细胞系中的IC50值。
图11显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇对表达癌基因的RPE细胞系的IC50值。图11A显示了紫堇醇灵碱的IC50值。图11B显示了乙酰紫堇醇灵碱的IC50值。图11C显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇对RPE细胞系的IC50值的比较。图11D显示了乙酰紫堇醇灵碱与紫堇醇灵碱的IC50值之比。
图12显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇对表达致癌基因的Rat1A细胞系的IC50值。图12A显示了紫堇醇灵碱的IC50值。图12B显示了乙酰紫堇醇灵碱的IC50值。图12C显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇对RPE细胞系的IC50值的比较。图12D显示了乙酰紫堇醇灵碱与紫堇醇灵碱的IC50值之比。
图13显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇对多种人类癌细胞系的IC50值。图13A显示了紫堇醇灵碱的IC50值。图13B显示了乙酰紫堇醇灵碱的IC50值。图13C显示了紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和紫杉醇对RPE细胞系的IC50值的比较。图13D显示了乙酰紫堇醇灵碱与紫堇醇灵碱的IC50值之比。
图14显示了用DMSO、紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱和长春碱处理的细胞的明场显微图像,以便通过细胞聚集测定有丝分裂。在处理后48小时用DAPI染色证明了紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱处理条件下的多倍性。
图15显示了紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱以浓度依赖性方式引起有丝分裂停滞并诱导多倍性。
图16显示了用DMSO、白屈菜碱和原阿片碱处理的细胞的明场显微图像,以便通过细胞聚集测定有丝分裂。在处理后48小时用DAPI染色证明了白屈菜碱处理条件下的多倍性。
图17显示了用白屈菜碱处理24小时后如通过β-微管蛋白染色指示在有丝分裂中的多极纺锤体形成。在处理后48小时用DAPI染色证明了白屈菜碱处理条件下的多倍性。
具体实施方式
如本文总体描述,本发明提供了用作有丝分裂调控剂的化合物。在某些实施方案中,设想将这些化合物用作治疗癌症(例如,本文所述的病症、肿瘤、癌细胞等)的治疗剂。现在将更具体地描述本公开的特征和其他细节。在进一步描述本公开之前,本文描述了在说明书、实施例和所附权利要求书中采用的某些术语。应该根据本公开的其余部分来阅读并且如本领域的技术人员那样理解这些定义。除非另有定义,本文中使用的所有的技术和科学术语具有与本领域中普通技术人员所通常理解的相同的含义。
定义
本文使用的术语“一个/种”表示“一个/种或多个/种”,并且包括复数,除非上下文不合适。
考虑对其施用的“受试者”包括但不限于人类(即,任何年龄组的男性或女性,例如,儿科受试者(例如,婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如,年轻成人、中年成人或老年人)和/或非人类动物,例如哺乳动物,比如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中,受试者是人。在某些实施方案中,受试者是非人动物。
疾病、病症和疾患在本文中可互换使用。在一些实施方案中,疾病是癌症。在一些实施方案中,疾病是由有丝分裂纺锤体的功能干扰引起。在一个实施方案中,疾病是由细胞细胞凋亡引起。在一个实施方案中,疾病是由有丝分裂灾难引起。
一般而言,化合物的“有效量”是指足以引起期望的生物响应的量。如本领域普通技术人员所理解的,本发明化合物的有效量可根据诸如期望的生物学终点、化合物的药代动力学、被治疗的疾病、施用方式、以及受试者的年龄、健康和状况等因素而变化。
如本文所用,术语“治疗”(“treat”)或“治疗”(“treatment”)被定义为给受试者(例如,患者)施加或施用化合物,或者向来自受试者(例如,患有诸如癌症的疾病的患者)的分离的组织或细胞(例如,细胞系)施加或施用化合物。
如本文所用,有效治疗病症的化合物的量或“治疗有效量”是指对受试者单剂量或多剂量施用后在处理细胞方面或在治愈、减轻、缓解或改善患有病症的受试者方面有效的化合物的量,所述病症超出在没有这种治疗的情况下的预期。
如本文所用,术语“乙酰紫堇醇灵碱”是指具有下列结构的化合物:
或其药学上可接受的盐。乙酰紫堇醇灵碱的CAS登记号是18797-80-3。乙酰紫堇醇灵碱的其他名称包括但不限于:乙酰紫堇醇灵碱(P),(5bR,6S,12bR)-5b,6,7,12b,13,14-六氢-5b,13-二甲基-[1,3]苯并间二氧杂环戊烯并[5,6-c]-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-i]菲啶-6-醇6-乙酸酯,紫堇醇灵碱乙酸盐,O-乙酰紫堇醇灵碱,[1,3]苯并间二氧杂环戊烯并[5,6-c]-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-i]菲啶-6-醇,5b,6,7,12b,13,14-六氢-5b,13-二甲基-,和6-乙酸盐,(5bR,6S,12bR)-。
如本文所用,术语“紫堇醇灵碱”是指具有下列结构的化合物:
或其药学上可接受的盐。紫堇醇灵碱的CAS登记号是18797-79-0。紫堇醇灵碱的其他名称包括但不限于:[1,3]苯并间二氧杂环戊烯并[5,6-c]-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-i]菲啶-6-醇,5b,6,7,12b,13,14-六氢-5b,13-,二甲基-,(5bR,6S,12bR)-,(5bR)-5bα,13-二甲基-5bα,6,7,12bα,13,14-六氢[1,3]苯并间二氧杂环戊烯并[5,6-c]-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-i]菲啶-6β-醇,13-甲基白屈菜碱-11β-醇,和紫堇醇灵碱(P)。
如本文所用,术语“白屈菜碱”是指具有下列结构的化合物:
或其药学上可接受的盐。白屈菜碱的CAS登记号是476-32-4。白屈菜碱的其他名称包括但不限于:5bR,6S,7,12bS,13,14-六氢-13-甲基-[1,3]苯并间二氧杂环戊烯并[5,6-c]-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-i]菲啶-6-醇,白屈菜碱(chelidoniny),白屈菜碱(helidonine),白屈菜碱(khelidonin),白屈菜碱(Stylophorin),白屈菜碱(Stylophorine),白屈菜碱(Stylophoron)和白屈菜碱(Chelidonin)。
如本文所用,术语“原阿片碱”是指具有下列结构的化合物:
或其药学上可接受的盐。原阿片碱的CAS登记号是6164-47-2。原阿片碱的其他名称包括但不限于:7-甲基-6,8,9,16-四氢双[1,3]苯并间二氧杂环戊烯并[4,5-c:5′,6′-g]氮杂环辛烯-15(7H)-酮,4,6,7,14-四氢-5-甲基-双(1,3)苯并间二氧杂环戊烯并(4,5-c-5',6'-g)氮杂环辛烯-13(5h)-酮,原阿片碱(Corydinine),原阿片碱(Fumarine),原阿片碱(Biflorine)和原阿片碱(Macleyine)。
如本文所用,术语“氧代基”是指基团=O。
“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的监管机构或美国以外的国家的相应机构批准或认可的或在美国药典或其他普遍公认的药典中列出的用于动物更具体地用于人类的药物。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并具有母体化合物的期望的药理活性的本发明化合物的盐。具体而言,这样的盐是无毒的,可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地说,这样的盐包括:(1)酸加成盐,与无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成;或与有机酸比如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成;或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代;或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。仅举例来说,盐进一步包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等;当化合物含有碱性官能团时,无毒有机或无机酸的盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。这样的阳离子的示例是钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。参见,例如,Berge等人,J.Pharm.Sci.(1977)66(1):1-79。
术语“前药”预期包括在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法将包括在生理条件下水解以显示期望的分子的选定部分。在其他实施方案中,通过受试者的酶活性使前药转化。
“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂或水缔合的化合物形式(也称为“水合物”)。这种物理缔合包括氢键合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以被制备为如结晶形式并且可以被溶剂化或水合。适合的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物,如水合物,并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下,溶剂化物能够分离,例如当一种或多种溶剂分子结合在结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
“立体异构体”:还应当理解,具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间排列上不同的化合物被称为“异构体”其原子在空间排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。互相不是镜像的立体异构体被称为“非对映体”,并且互为不能重叠的立体异构体被称为“对映体”。当一个化合物有一个不对称中心时,例如,它与四个不同的基团键合,一对对映体是可能的。对映体可以通过其不对称中心的绝对构型加以表征,并通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则加以描述,或通过其中分子使偏振光平面旋转的方式加以描述,并被指定为右旋或左旋(即,分别为(+)或(–)-异构体)。手性化合物可以以单独对映体或以其混合物的形式存在。含有相等比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指其为特定化合物结构的可互换形式并且在氢原子和电子的位移方面不同的化合物。因而,通过π电子的运动和原子(通常是H),两个结构可以处于平衡之中。例如,烯醇和酮是互变异构体,因为通过用酸或碱处理时它们迅速互变。互变异构的另一个示例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式,它们同样是通过用酸或碱处理形成的。互变异构形式可能与获得感兴趣的化合物的最佳化学反应性和生物活性有关。
考虑对其施用的“受试者”包括但不限于人类(即,任何年龄组的男性或女性,例如,儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如,年轻成人、中年成人或老年人)和/或非人类动物,例如哺乳动物,比如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中,受试者是人。在某些实施方案中,受试者是非人动物。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
如本文所用,除非另有说明,否则术语“治疗”(treat)、“治疗”(treating)和“治疗”(treatment)意指在受试者患有特定疾病、病症或疾患时采取的行动,其降低疾病、病症或疾患的严重性,或延缓或减慢疾病、病症或疾患的进展(“治疗性治疗”),并且还意指在受试者开始遭受特定疾病、病症或疾患之前采取的行动(“预防性治疗”)。
如本文所用的术语“有丝分裂调控剂”是指例如作用于调控有丝分裂细胞周期的化合物。有丝分裂调控剂可用于治疗诸如癌症的病症,包括但不限于:膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、肾癌、结直肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌或急性髓系白血病(AML)。在某些实施方案中,有丝分裂调控剂可以治疗的诸如癌症的病症是非霍奇金淋巴瘤,比如B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中,非霍奇金淋巴瘤是B细胞淋巴瘤,比如弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病或原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。在某些其他实施方案中,非霍奇金淋巴瘤是T细胞淋巴瘤,比如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中,有丝分裂调控剂用于治疗具有高增殖指数的癌症。通过本领域已知的方法确定高增殖率,所述方法例如但不限于组织或细胞的Ki67染色。
在某些实施方案中,有丝分裂调控剂用于治疗表达MYC的癌症。MYC经常(例如在多发性骨髓瘤中)失调。MYC在结肠癌中经常被异常激活。另外,MYC在约14%的癌症中扩增,所述癌症包括但不限于卵巢癌、乳腺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌和神经母细胞瘤(Kalkat等人,Genes(2017)8(6):151))。在某些实施方案中,待治疗的癌症是乳腺癌和/或肺癌。在某些实施方案中,待治疗的癌症是乳腺癌。在某些实施方案中,待治疗的癌症是肺癌。
在一些实施方案中,有丝分裂调控剂用于治疗具有异常BCL-2表达和/或激活的癌症。
在某些实施方案中,有丝分裂调控剂用于治疗增殖性病症,诸如例如但不限于卡斯特曼病(Castelman’s disease)、家族性腺瘤性息肉病、痣、原发性硬化性胆管炎、人乳头瘤病毒感染所致损伤和骨髓增殖性病症。
化学定义
下文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。根据CAS版本,Handbook ofChemistry and Physics,第75版,内封面的元素周期表来鉴定化学元素,并且特定官能团通常如其中所述进行定义。另外,有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。
化合物
在一个方面,本文提供了式I的化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一些实施方案中,---是单键。
在一些实施方案中,---是无键。
在一些实施方案中,R2是-OH。
在一些实施方案中,R2是-OC(O)CH3。
在一些实施方案中,R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基。
在一些实施方案中,R3是H。
在一些实施方案中,R3是CH3。
在一些实施方案中,R4是H。
在一些实施方案中,R4不存在。
在一些实施方案中,R5是H。
在一些实施方案中,R5不存在。
在一些实施方案中,n是0。
在一些实施方案中,n是1。
在一些实施方案中,m是0。
在一些实施方案中,m是1。
在一些实施方案中,R1是H,R2是-OH,R3是CH3,---是单键,n是1,并且m是0。
在一些实施方案中,R1是H,R2是-OC(O)CH3,R3是CH3,---是单键,n是1,并且m是0。
在一些实施方案中,R1是H,R2是-OH,R3是H,---是单键,n是1,并且m是0。
在一些实施方案中,n是0,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一些方面,所述化合物是
在一些其他方面,所述化合物是
在一些其他方面,所述化合物是
在一些其他方面,所述化合物是
在一个实施方案中,所述化合物是从长距紫堇的根茎中分离和纯化的。在一个实施方案中,所述化合物为有丝分裂抑制剂。
在实施方案中,所述化合物通过对细胞分裂的多效性作用促进抗有丝分裂活性。在一些实施方案中,多效性作用包括损害细胞分裂、防止染色体集合、损害纺锤体检查点响应和阻断胞质分裂。
在一个方面,本文提供了一种药物组合物,其包含本文所述的化合物(例如,式I的化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中,以有效量将本发明的化合物提供在药物组合物中。在某些实施方案中,以治疗有效量提供本发明的化合物。在某些实施方案中,以预防有效量提供本发明的化合物。
在一个方面,本文中提供了本文所述化合物(例如,式I化合物)的药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,通过口服、皮下、静脉内或肌内施用所述化合物。在某些实施方案中,口服施用所述化合物。在某些实施方案中,长期施用所述化合物。在某些实施方案中,连续施用所述化合物,例如通过连续静脉输注。
使用和治疗方法
本文所述的本发明化合物在某些实施方案中充当有丝分裂调控剂,例如以积极或消极的方式影响有丝分裂。作为有丝分裂调节剂,预期这样的化合物用于治疗癌症。
在一些方面,本公开的化合物作为有丝分裂调控剂抑制肿瘤功能。
在一个方面,本文描述了一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法,所述方法包括给所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所述的化合物可在有需要的患者的疾病或病症的治疗中充当有丝分裂调控剂。疾病或病症例如可以是癌症。在其他方面,本文所述的化合物可以治疗肿瘤,例如实体瘤。在其他方面,本文所述的化合物可以治疗肿瘤,例如液体肿瘤。
本文提供了一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法,所述方法包括给所述有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一些实施方案中,所述癌症选自由以下组成的组:卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、头颈癌、肉瘤、胆管癌、膀胱癌、肾癌、结肠癌、小肠癌、睾丸胚胎癌、胎盘绒毛膜癌、宫颈癌、睾丸癌、子宫癌、生殖细胞瘤及它们的转移形式。
本文还提供了一种诱导受试者中的肿瘤细胞细胞凋亡的方法,所述方法包括:给所述有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一个实施方案中,本文提供了一种阻止受试者细胞中的细胞有丝分裂的方法,所述方法包括:给所述有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
破坏有丝分裂
细胞周期是细胞借此生长和分裂的过程。细胞周期由两个阶段组成:间期(由G1期、S期和G2期组成)和有丝分裂。当细胞在S期已复制其染色体并接收到分裂信号时,它退出G2并进入有丝分裂。
有丝分裂是细胞周期的一部分,在此期间复制的染色体分离到两个新的细胞核和两个子细胞中。其特征为五个阶段:前期、前中期、中期、后期和末期。在有丝分裂期间,复制的染色体首先凝集,随后通过动粒微管(也称为纺锤体纤维)附着。纺锤体纤维来自在间期的G1期自我复制的中心体。在前中期,纺锤体纤维将从中心体伸出并与对齐的染色体连接。包含α-和β-微管蛋白的微管在有丝分裂的早期过程中起重要作用,如调控细胞运动、细胞质转运和染色体排列。然而,当微管被破坏时,将产生单极和多极纺锤体,引起有丝分裂灾难。延长的有丝分裂或有丝分裂停滞导致细胞的细胞凋亡。
本领域已知的微管活性抑制剂,例如紫杉醇和诺考达唑,是最早的用于治疗癌症的化学治疗剂。紫杉醇(paclitaxel)是一种微管抑制剂,其使微管稳定并阻止其分解,导致有丝分裂停滞和细胞细胞凋亡。诺考达唑是一种微管抑制剂,其在有丝分裂中破坏微管聚合并使被处理的细胞停滞,也经常用于生物学研究中,例如学术和工业生物学实验台工作中。本发明的抑制剂,紫堇醇灵碱或乙酰紫堇醇灵碱,也被考虑用于生物学研究中,例如,学术和工业生物学实验台工作中。
在一些实施方案中,本发明的化合物可以诱导有丝分裂中的中心体复制和多极纺锤体形成。
在另一个实施方案中,本文提供了一种调节有需要的受试者中的细胞的有丝分裂指数的方法,所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一些实施方案中,本文提供了一种调节有丝分裂调控剂的方法,所述方法包括施用有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一些实施方案中,本文提供了用于抑制肿瘤细胞生长的方法,所述方法包括施用有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一些实施方案中,---是单键。在一些实施方案中,---是无键。在一些实施方案中,R2是-OH。在一些实施方案中,R2是-OC(O)CH3。在一些实施方案中,R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基。在一些实施方案中,R3是H。在一些实施方案中,R3是CH3。在一些实施方案中,R4是H。在一些实施方案中,R4不存在。在一些实施方案中,R5是H。在一些实施方案中,R5不存在。在一些实施方案中,n是0。在一些实施方案中,n是1。在一些实施方案中,m是0。在一些实施方案中,m是1。在一些实施方案中,R1是H,R2是-OH,R3是CH3,---是单键,n是1,并且m是0。在一些实施方案中,R1是H,R2是-OC(O)CH3,R3是CH3,---是单键,n是1,并且m是0。在一些实施方案中,R1是H,R2是-OH,R3是H,---是单键,n是1,并且m是0。在一些实施方案中,n是0,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一个实施方案中,所述化合物是从长距紫堇的根茎中分离和纯化的。在一个实施方案中,所述化合物为有丝分裂抑制剂。
在实施方案中,所述化合物通过对细胞分裂的多效性作用促进抗有丝分裂活性。在一些实施方案中,多效性作用包括有缺陷的细胞分裂、防止染色体集合、损害纺锤体检查点响应和阻断胞质分裂。在一些实施方案中,所述化合物促进多核细胞形成。不希望受理论的束缚,假设施用本公开的化合物导致i.)早期有丝分裂中超数中心体的形成,所述超数中心体形成多极有丝分裂纺锤体,导致延长的有丝分裂停滞和随后的细胞凋亡,ii.)胞质分裂的阻断,这导致多核和多倍体细胞的积累,这些细胞在有丝分裂灾难后经历细胞凋亡或进入衰老状态,从而抑制肿瘤生长和/或进展。
在实施方案中,所述方法是化疗。在一些实施方案中,所述施用与另一种癌症疗法联合进行。
在一些实施方案中,本文提供了一种治疗癌症的方法,所述方法包括给需要这种治疗的受试者施用足以诱导癌细胞的细胞凋亡和抑制其细胞生长的量(即,治疗有效量)的紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱、白屈菜碱或原阿片碱。
药物组合物
在实施方案中,本文提供了一种用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物,所述药物组合物包含有效量的式I化合物
其中:---表示无键或单键;R1是H;R2选自-OH和-OC(O)CH3;或者R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基;R3选自H和CH3;R4是H或不存在;R5是H或不存在;n选自0和1;m选自0和1;并且前提是:当---表示无键时,R4和R5两者都是H;当---表示单键时,R4和R5两者都不存在;当n是0时,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一些实施方案中,---是单键。在一些实施方案中,---是无键。在一些实施方案中,R2是-OH。在一些实施方案中,R2是-OC(O)CH3。在一些实施方案中,R1和R2连结在一起,与它们所附接的碳一起形成氧代基。在一些实施方案中,R3是H。在一些实施方案中,R3是CH3。在一些实施方案中,R4是H。在一些实施方案中,R4不存在。在一些实施方案中,R5是H。在一些实施方案中,R5不存在。在一些实施方案中,n是0。在一些实施方案中,n是1。在一些实施方案中,m是0。在一些实施方案中,m是1。在一些实施方案中,R1是H,R2是-OH,R3是CH3,---是单键,n是1,并且m是0。在一些实施方案中,R1是H,R2是-OC(O)CH3,R3是CH3,---是单键,n是1,并且m是0。在一些实施方案中,R1是H,R2是-OH,R3是H,---是单键,n是1,并且m是0。在一些实施方案中,n是0,R1和R2连结在一起形成氧代基,R3是H,R4和R5两者都是H,---是无键,并且m是1。
在一个实施方案中,肿瘤细胞选自由肝细胞瘤细胞、食道癌细胞、宫颈腺癌细胞、胰腺癌细胞和白血病细胞组成的组。在另一个实施方案中,所述化合物是从长距紫堇的根茎中分离和纯化的。在一些实施方案中,所述化合物为有丝分裂抑制剂。在一些实施方案中,所述化合物通过对细胞分裂的多效性作用促进抗有丝分裂活性。在一个实施方案中,多效性作用包括损害细胞分裂、防止染色体集合、损害纺锤体检查点响应和阻断胞质分裂。
本文还提供了一种用于诱导癌细胞中的细胞凋亡的组合物,所述组合物包含紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱、白屈菜碱或原阿片碱。
联合疗法
本发明的另一方面提供了联合疗法。可充当本文所述的有丝分裂调控剂的化合物可与另外的治疗剂联合使用来治疗癌症。
可用作治疗癌症的联合疗法的一部分的示例性治疗剂包括,例如,放射、丝裂霉素、维甲酸、苯达莫司汀、吉西他滨、长春新碱、依托泊苷、克拉屈滨、二溴甘露醇、甲氨蝶呤、多柔比星、卡巴醌、喷司他丁、二胺硝吖啶、净司他丁、西曲瑞克、来曲唑、雷替曲塞、柔红霉素、法倔唑、福莫司汀、胸腺法新、索布佐生、奈达铂、阿糖胞苷、比卡鲁胺、长春瑞滨、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、依曲替酯、异维A酸、链脲佐菌素、尼莫司汀、长春地辛、氟他胺、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、丙亚胺、裂皱菌素、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼莫司汀、溶血性链球菌制剂、左旋咪唑、替尼泊苷、英丙舒凡、依诺他滨、利舒脲、羟甲烯龙、他莫昔芬、孕酮、美雄烷、环硫雄醇、福美坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ(IFN-γ)、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、地尼白介素、白细胞介素-2、促黄体激素释放因子以及上述药剂的变化形式,它们可能表现出与其同源受体的不同结合或血清半衰期增加或减少。
另外,可以将免疫检查点抑制剂与本公开的化合物联合用于治疗癌症。示例性免疫检查点抑制剂包括抑制下列一种或多种的药剂(i)细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4),(ii)程序性细胞死亡蛋白1(PD1),(iii)PDL1,(iv)LAG3,(v)B7-H3,(vi)B7-H4,和(vii)TIM3。例如,可以将CTLA4抑制剂伊匹单抗或PD1/PD-L1抑制剂派姆单抗与本公开的化合物联合使用。
靶向蛋白抑制剂例如但不限于信号转导抑制剂(例如PI3K抑制剂、EGFR抑制剂等)、血管生成抑制剂(例如VEGF抑制剂)和单克隆抗体(例如抗体-药物缀合物),也被考虑与本公开的化合物联合使用。在某些实施方案中,将MYC抑制剂与本公开的化合物联合使用。
在一些实施方案中,将本公开的化合物与外科手术联合,其中通过外科手术从有需要的受试者移除异常组织(例如肿瘤)。在一些实施方案中,使用解剖刀或切除肿瘤和/或周围组织的其他锋利的工具从受试者的身体切除肿瘤。在一些实施方案中,可以使用激光来切除异常组织(例如,肿瘤)。外科手术可涉及开放手术或微创手术,这取决于要去除的肿瘤类型。在一些实施方案中,外科手术可用于去除整个肿瘤、使肿瘤减积或减轻癌症症状。本公开的化合物物可以在手术前施用。本公开的化合物物可以与手术同时施用。本公开的化合物物可以在手术以后施用。
可以选择有丝分裂调节布和另外的治疗剂的量以及施用的相对时间,以便实现期望的联合治疗效果。例如,当给需要这种施用的患者施用联合疗法时,可以以任何顺序(例如依次、同时、一起、并行等)施用所述联合中的治疗剂或包含治疗剂的一种或多种药物组合物。此外,例如,可以在另一种或多种治疗剂发挥其预防或治疗作用期间施用有丝分裂调控剂,反之亦然。
药物组合物
在一个方面,本文提供了一种药物组合物,其包含本文所述的化合物(例如,式I的化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中,以有效量将本发明的化合物提供在药物组合物中。在某些实施方案中,以治疗有效量提供本发明的化合物。在某些实施方案中,以预防有效量提供本发明的化合物。
在某些实施方案中,药物组合物包含有效量的活性成分。在某些实施方案中,药物组合物包含治疗有效量的活性成分。在某些实施方案中,药物组合物包含预防有效量的活性成分。
本文提供的药物组合物可以通过多种途径施用,包括但不限于口服(肠内)施用、肠胃外(通过注射)施用、直肠施用、经皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(SC)施用、静脉内(IV)施用、肌内(IM)施用和鼻内施用。
通常,以有效量施用本文提供的化合物。通常将由医师根据有关情况(包括有待治疗的疾患、所选择的施用途径、所施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重以及响应、患者症状的严重性,等等)来确定实际施用的化合物的量。
通常根据医师的建议并在医师的监督下,将以上述剂量水平给有发展为所述疾患的风险的受试者施用本文提供的化合物。处于发展为特定疾患风险的受试者通常包括那些具有所述疾患家族史的受试者,或那些通过基因测试或筛查被鉴定为特别容易发展为所述疾患的受试者。
可以使用多种给药方法进一步递送本发明的药物组合物。例如,在某些实施方案中,可以推注形式给予药物组合物,例如,为了将血液中的化合物浓度提高到有效水平。推注剂量的布置取决于期望的活性成分在全身的系统水平,例如,肌内或皮下推注剂量允许活性成分缓慢释放,而直接递送至静脉(例如,通过IV滴注)的推注允许快得多的递送,将血液中活性成分的浓度快速升高至有效水平。在其他实施方案中,可以连续输注方式例如通过IV滴注来施用药物组合物,以提供受试者体内活性成分稳态浓度的维持。此外,仍然在其他实施方案中,可以首先予以推注剂量然后通过连续输注来施用药物组合物。
用于口服施用的组合物可以采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而,更常见的是,组合物以单位剂型存在,以便于准确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位,每个单位含有预定量的经计算产生所期望疗效的与适合的药物赋形剂相结合的活性物质。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充预先测量的安瓿或注射器,或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中,化合物通常是次要成分(按重量计约0.1%至约50%或优选地按重量计约1%至约40%),其余的是有助于形成期望剂型的各种载体或赋形剂和加工助剂。
对于口服给药,每天一至五个,尤其是两至四个,典型地三个口服剂量是代表性方案。使用这些剂量模式,每个剂量提供约0.01至约20mg/kg本文提供的化合物,其中优选剂量每个提供约0.1至约10mg/kg,尤其是约1至约5mg/kg。
通常将透皮剂量选择为提供与使用注射剂量实现的相似或比其更低的血液水平,其量的范围通常为按重量计约0.01%至约20%,优选按重量计约0.1%至约20%,优选按重量计约0.1%至约10%,并且更优选按重量计约0.5%至约15%。
注射剂量水平的范围为约0.1mg/kg/小时到至少20mg/kg/小时,全部都是针对约1小时至约120小时,尤其是24小时至96小时。还可以施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预负荷推注,以达到足够的稳态水平。对于40kg至80kg的人类患者,最大总剂量预计不超过约5g/天。
适合于口服施用的液体形式可包括适合的水性或非水性载体,以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、香料等。固体形式可包括例如任何下列成分或具有类似性质的化合物:粘合剂,比如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂比如淀粉或乳糖,崩解剂比如藻酸、羧甲基淀粉钠(Primogel)或玉米淀粉;润滑剂,比如硬脂酸镁;助流剂,比如胶体二氧化硅;甜味剂,比如蔗糖或糖精;或调味剂,比如薄荷、水杨酸甲酯或橙味香料。
注射用组合物通常基于注射用无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其他注射用赋形剂。如前所述,这样的组合物中的活性化合物通常是次要成分,通常为按重量计约0.05%至10%,其余为注射用赋形剂等。
透皮组合物一般被配制成含有活性成分的局部软膏或乳膏。当配制成软膏时,活性成分一般与石蜡基或水混溶性软膏基质组合。可替代地,活性成分可以与例如水包油乳膏基质一起配制成乳膏。这样的透皮制剂是本领域熟知的,并且通常包括另外的成分以增强活性成分或制剂的透皮稳定性。所有这些已知的透皮制剂和成分都包括在本文提供的范围内。
还可以通过透皮装置施用本文提供的化合物。因此,可以使用储存库型或多孔膜型或固体基质多样性的贴剂来实现透皮施用。
可口服施用、可注射或可局部施用组合物的上述成分仅仅是代表性的。其他材料以及加工技术等阐述于Remington’s Pharmaceutical Sciences第8部分,第17版(1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania),将其通过引用并入本文。
还可以以缓释形式或从缓释药物递送系统施用本发明的化合物。代表性缓释材料的描述可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒的酸加成盐的酸,所述酸加成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐,比如盐酸盐、氢碘化物、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。
在另一方面,本发明提供了一种包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物,例如适合于注射例如用于静脉内(IV)施用的组合物。
药学上可接受的赋形剂包括任何和所有稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、防腐剂、润滑剂等,只要适合于期望的特定剂型(例如注射剂)即可。在药物组合物的制剂和/或制造方面的一般考虑事项例如可见于Remington'sPharmaceutical Sciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980),以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版(LippincottWilliams&Wilkins,2005)。
例如,可以根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制注射制剂,比如无菌注射用水性混悬剂。可以采用的示例性赋形剂包括但不限于水、无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或林格氏溶液。
可以将将注射用组合物灭菌,例如,通过细菌保留过滤器过滤,或通过掺入无菌固体组合物的形式的灭菌剂,所述固体组合物可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌注射用介质中。
通常,以有效量施用本文提供的化合物。通常将由医师根据有关情况(包括有待治疗的疾患、所选择的施用途径、所施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重、响应、患者症状的严重性,等等)来确定实际施用的化合物的量。
组合物以单位剂型存在,以便于准确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位,每个单位含有预定量的经计算产生所期望疗效的与适合的药物赋形剂相结合的活性物质。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充预先测量的安瓿或注射器。在这样的组合物中,化合物通常是次要成分(按重量计约0.1%至约50%或优选地按重量计约1%至约40%),其余的是有助于形成期望剂型的各种媒介物或载体和加工助剂。
本文提供的化合物可以作为唯一的活性剂施用,或者它们可以与其他活性剂联合施用。在一个方面,本发明提供了本发明化合物和另一种药理活性剂的联合。可以通过本领域技术人员显而易见的任何技术进行联合施用,包括例如分开、依次、同时和交替施用。
虽然本文提供的药物组合物的描述主要针对适合于施用于人的药物组合物,但本领域技术人员将理解,这样的组合物通常适合于施用于所有类型的动物。为了使组合物适合施用于各种动物,对适合施用于人的药物组合物的修改是熟知的,并且普通熟练的兽医药理学家可以用普通实验来设计和/或进行这样的修改。在药物组合物的制剂和/或制造方面的一般考虑事项例如可见于,Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21版.,Lippincott Williams&Wilkins,2005。
在一个方面,提供了包括包含式I化合物的组合物的试剂盒。
实施例
为了更充分地理解本文所述的本发明,阐述了以下实施例。提供了在本申请中描述的合成和生物实施例,以展示本文提供的化合物、药物组合物和方法,并且这些实施例不应以任何方式解释为限制其范围。
材料和方法
植物材料:
于2018年4月从位于中国四川省都江堰市西北部的龙池国家森林公园采集长距紫堇的根茎。该原植物经中国北京的北京协和医学院中国医学科学院药用植物研究所黄林芳教授(Linfang Huang,Institute of Medicinal Plant Development,Peking UnionMedical College&Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing,China)证实为长距紫堇。凭证标本被指定编号为MBICR-0728,并且保藏在迈克尔·毕晓普癌症研究所(J.Michael Bishop Institute of Cancer Research,MBICR)的植物标本室。
化学品和试剂:
从成都必应生物技术有限公司(Chengdu Must Biotechnology Co.Ltd.)(中国四川)购买紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱的参考标准品。通过内部分析型HPLC验证,这两种天然化合物的纯度高于98%。用于提取和分离的硅胶(200-300目)和所有溶剂均来自成都市科隆化学品有限公司(Chengdu Kelong Chemical Co.Ltd.)(中国四川)。制备型TLC板(硅胶,200mm×200mm×1mm)从烟台新诺化工有限公司(Yantai Xinnuo Co.Ltd.)(中国山东)获得。所有HPLC级溶剂均来自赛默飞世尔科技公司(Fisher Scientific,USA),并且无需进一步纯化即可使用。紫杉醇和长春碱购自Sigma。使用Milli-Q系统(Millipore,Bedford,MA,USA)纯化去离子水。
细胞培养和处理:
先前已经描述了通过异位MYC和Bcl-2表达转化的视网膜色素上皮细胞(RPE-MBC细胞)(例如,Goga等人,2007,Nat.Med.,13(7):820-827),并将其在补充有5%胎牛血清的DMEM中在维持在5%CO2的加湿孵育箱中培养。为了筛选生物活性级分,将细胞在96孔板中培养,并暴露于粗提取物、部分纯化的级分或纯化合物,其浓度如图例指示。暴露持续24或48小时,之后使用倒置显微镜分析细胞的有丝分裂的停滞,或在4’,6’-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色之后通过荧光显微术分析DNA含量的变化。
RPE系列从人视网膜色素上皮衍生,然后用hTERT表达构建体稳定地转染以便永生化。然后将得到的细胞系工程化为过表达MYC和BCL2癌基因,从而产生RPE MBC细胞系。这个细胞系模拟过表达MYC和Bcl2的癌细胞,并且当胞质分裂被阻止时,容易形成活的多倍体细胞。
免疫荧光染色:
用针对Ser处磷酸化的组蛋白3的小鼠单克隆抗体进行免疫荧光染色,并且其在先前已有描述10。将细胞在6孔板的盖玻片上培养,用4%多聚甲醛固定,然后用PBS中的0.3%Triton X-100透化。用购自Jackson ImmunoResearch的Texas-Red缀合的二级抗体检测一级抗体。在免疫染色之后,用含4’,6’-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)的Vectashield封片液(Vector Laboratories)将细胞封片在显微镜载玻片上,以用EVOS FL荧光显微镜(ThermoFisher)检测荧光。
化合物1和2的提取、分离和纯化:
将来自长距紫堇的样品风干,剁碎,并在电动研磨机中研磨成细粉。在室温下,在超声处理(40KHz)下用70%乙醇将3千克(kg)粉末提取0.5小时,然后不用超声另外处理24小时。将该提取程序重复3次。每次过滤混合物,使用旋转蒸发器(N-1300,TokoyoRikakikai Co.Ltd)在真空下蒸发溶剂,并将残余物溶解在去离子水中,然后连续用石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)分配,分别获得PE相(PE,8.5g)和EA相(EA,9.7g)。
在真空蒸发之后,通过柱色谱分离PE相和EA相,分别获得30(PE1-30)和25(EA1-25)不同的级分。在这个过程中,将PE相加载到硅胶柱(100g)上,并用逐步梯度的石油醚-乙酸乙酯溶液(10:1、5:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、0:1,v/v)手动洗脱,以产生30个级分(PE1-30)。在硅胶快速柱(330g)上进行EA相的低压制备型液相色谱(SepaBeanTM Machine,Santai Technologies Inc.)。用以下石油醚(A)-乙酸乙酯(B)梯度以60mL/min的流速洗脱,产生25个级分(EA1-25):0-5min,0→5%B;5-20min,5→30%B;20-30min,30→50%B;30-60min,50→80%B;60-90min,80→100%B。
接下来,通过体外测定法监测每个级分中存在的抗有丝分裂活性。在浓度为12.5μg/ml时,在这些测定法中,来自PE相的十个级分和来自EA相的三个级分呈阳性,并且使用制备型硅胶TLC板将这些级分进一步分离,产生具有进一步纯度的62个PE和22个EA亚级分。在制备型TLC板(硅胶,200mm×200mm×1mm)(烟台新诺化工有限公司)上进行的TLC分析用254nm和365nm的UV光检查,随后用Dragendorff试剂喷雾。
在浓度为6.25μg/ml时,62个PE亚级分中的八个和22个EA亚级分中的3个对于阻滞有丝分裂中的细胞的测试为阳性并且基于它们的分析型HPLC谱图是否包含共有峰而被分成两个组的任一者,将其指定为峰号1或2(HPLC:1260Infinity II LC系统(Agilent);柱:Waters Xbridge C18,4.6mm×250mm,5μm(Waters);流动相:A,0.2%乙酸-三乙胺溶液(pH=5.0);B,乙腈.0-5min,10%B:5-10min,10→20%B;10-70min,20→60%B;70-75min,60→10%B;75-90min,10%B;柱温:30℃;流速:1mL/min;进样体积:10μL)。
在Shimadzu Shim-pack PRC-ODS C18柱,20mm×250mm,5μm(流动相:A,0.2%乙酸-三乙胺溶液(pH=5.0);B,乙腈.0-5min,10%B;5-10min,10→20%B;10-70min,20→60%B;70-75min,60→10%B;75-90min,10%B;柱温:30℃;流速:18mL/min)上进行用于分离这些活性亚级分的进一步的制备型HPLC(LC-20AP,Shimadzu Corp.),并且这使得能够纯化分别对应于峰1和2的化合物1(18mg)和化合物2(21mg)。
化合物1和2的理化性质:
通过分析1H和13C NMR谱、ESI MS和UV吸收光谱确定所获得的化合物的结构。在Bruker Avance III 400MHz NMR上的CDCl3中记录所有的1H-NMR和13C-NMR谱,对于1H在400MHz下操作并且对于13C在100MHz下操作。将化学位移以百万分率(ppm)记录为δ值,并且归一化为四甲基硅烷(0.00ppm)作为内标。将化学位移多重性报道为s=单峰,d=双重峰,t=三重峰,q=四重峰,和m=多重峰。以Hz给出耦合常数(J)。
13C NMR谱揭示在化合物1和2中分别有21和23个碳原子。化合物2的1H NMR谱与化合物1的非常相似。在化合物1的δ1.15(3H,s)处和在化合物2的δ1.27(3H,s)处的1H NMR中的特定化学位移意味着在两种化合物中都存在叔甲基。此外,化合物1和2两者都显示在δ2.23(3H)处的N-甲基单峰,在δ5.97,6.00(4H)的两个亚甲二氧基基团处的两个双峰,在δ6.65,6.66(2H)处的两个芳香族单峰,以及在δ6.79,6.91(2H,J=8.3Hz)处的典型AB四重峰。化合物2与化合物1的不同之处在于具有在1H NMR的δ1.86(3H,s)处和在13CNMR的δ169.7和20.8处的另外的化学位移,表明存在-OCOCH3基团。
使用Agilent 6120四极杆LC/MS仪(Agilent Technologies)进行LC-MS分析。使用Waters Xbridge C18柱((4.6mm×50mm,5μm)。流动相:A,水(0.01mol/L NH4HCO3);B,乙腈。梯度:B从5%到100%持续1.6min,并且保持100%持续1.4min。柱温:40℃;流速:2ml/min;进样体积:1μL。通过MS谱揭示的NMR数据以及它们的分子量367和409((m/z 368.2[M+H]+和410.2[M+H]+)导致确定化合物1和2的分子式分别为C21H21NO5和C23H23NO6。
特征性UV吸收光谱在Nanodrop(Thermo Fisher)上获得,并显示溶于甲醇中的两种化合物在290nm处的最大吸收峰。
将这些数据与公开的数据4、6和PubChem数据库进行比较,得出的结论是,化合物1和2分别是紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱。用分析型HPLC对可商购获得的紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱进行化合物1、2的比较分析以确认身份。对于纯化的化合物1和2,通过HPLC/NMR验证的纯度≥87%,并且对于商业获得的紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱,纯度≥97%。
缩写列表:
钙质沉着症、雷诺现象、食管运动障碍、指端硬化和毛细血管扩张
CREST 症。
DMSO 二甲亚砜
DNA 脱氧核糖核酸
DAPI 4’,6’-二脒基-2-苯基吲哚
EA 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱法
hTERT 人端粒酶逆转录酶
IC50 半数最大抑制浓度
MBC 人髓母细胞瘤细胞
MPLC 中压液相色谱法
MTT 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓
MYC 髓细胞瘤病
NMR 核磁共振
PE 石油醚
RPE 视网膜色素上皮
TLC 薄层色谱法
UV 紫外线
实施例1.植物化学物质的抗有丝分裂活性的鉴定和评价
天然产物文库的表型筛选鉴定了长距紫堇根茎中的抗有丝分裂活性。细胞“聚集”被用作有丝分裂停滞的替代标志物,并且可以容易地使用倒置组织培养显微镜进行测定。对于阻滞在有丝分裂中的细胞的能力,在用转化的RPE-MBC细胞接种的96孔微孔板中,对来自2000个植物物种的17,000个样品的粗提物文库进行表型筛选。将细胞暴露于文库之后24小时,通过在倒置组织培养显微镜下观察的细胞聚集来判断有丝分裂停滞。
将由长距紫堇(#1779)根茎制成的一种提取物鉴定为阳性,进行重新测试,并在随后的测定法中证实具有多种抗有丝分裂活性。这些活性包括纺锤体检查点响应的初步激发,随后为细胞有丝分裂的损害、维持,以及多倍性的最终诱导。进行了另外的研究来检测对细胞分裂发挥这些多效性作用的来自长距紫堇根茎的一种或多种生物活性成分。
从长距紫堇纯化紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱。进行DAPI染色和磷酸化组蛋白H3Ser10染色,并通过免疫荧光显微术进行检测。图1显示这两种化合物可以在处理的24小时内阻滞有丝分裂,并在48小时时诱导多倍性。
实施例2.紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱的复合生物活性分析
方法:
将细胞分离,在适合的培养基中进行涂铺并使其粘附。在18小时之后,将紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱添加至选自以下的细胞系。在72h或96h时,加入MTT,并且在75h或99h时,记录A570nm。浓度范围为0.02μM至40μM。将紫杉醇用作阳性对照,已知在所有测试的细胞系中其IC50值小于0.02μM。
在这些研究中使用了以下RPE细胞系:RPE NEO、RPE MBH、RPE MBC、RPE MA、RPEMP、RPE MI和RPE MYC Nick。这个RPE系列从人视网膜色素上皮衍生,然后用hTERT表达构建体稳定地转染以便永生化。然后将得到的细胞系工程化为过表达MYC癌基因(RPE-MYC)或新霉素选择标记基因(RPE-NEO)。在RPE-MYC细胞中,将多种其他癌基因比如Myr-AKT、BCL2、ID1和PI3KE454k进一步单独引入,分别产生细胞系RPE MA、RPE MBC、RPE MI、RPE MP。作为对照,将H2BGFP引入RPE-MYC细胞中,产生RPE MBH。
在这些研究中使用了下列Rat1A细胞系:Rat1A C、Rat1A MYC、Rat1A E2F1和Rat1AE2F3。然后将该细胞系工程化为对照(C),以便过表达MYC癌基因(Rat1A-MYC),过表达E2F1癌基因(Rat1A-E2F1),或过表达E2F3癌基因(Rat1A-E2F3)。
在这些研究中,使用了代表一系列癌症亚型的下列人癌细胞系:Hela、C32、NCI-H23、HCT116 p53-/-、HCT116野生型、MDA-MB-175IV、MDA-MB-231、MDA-MB-435、MCF-7、A431、H460、TUWI、CaoV-3、T98G和HTB135。
结果:
图9显示了所有测试细胞系的IC50值。紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱的IC50差不多在1~31μM之间的范围。紫杉醇的IC50为阳性对照,并且在大多数细胞中的IC50<0.02μM。紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱对表达不同癌基因的模型细胞系(表达癌基因的RPE和Rat1A)没有显著差异。在所有不同的细胞系中,紫堇醇灵碱的IC50低于乙酰紫堇醇灵碱,表明紫堇醇灵碱比乙酰紫堇醇灵碱具有更好的生物活性。这两种化合物在一个细胞系中显示出不同的模式。在RPE细胞系中,Myc癌基因的过表达降低了所述化合物之间的差异。
图2显示了过表达癌基因的RPE细胞系的IC50值。图3显示了人细胞系的IC50值。如所示,乙酰紫堇醇灵碱的大多数IC50值落在1μM至31μM之间。
图11显示了RPE细胞系对紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱两者的IC50值。在过表达不同的致癌因子之后,紫堇醇灵碱处理的细胞的IC50均下降,RPE MA除外。另外,与RPENEO对照相比,乙酰紫堇醇灵碱处理的细胞的IC50均下降,RPE MA细胞系除外。这些发现表明乙酰紫堇醇灵碱的敏感性受到Myr-AKT基因过表达的影响。
图12显示了Rat1A细胞系的IC50值。在过表达不同的癌基因之后,在Rat1A MYC细胞系中,用紫堇醇灵碱处理后的IC50增加。当与Rat1A C相比时,乙酰紫堇醇灵碱处理的细胞的IC50均下降,并且乙酰紫堇醇灵碱-紫堇醇灵碱数据的IC50由于MYC、E2F1或E2F3的过表达而下降。
图13显示了人癌细胞系的IC50值。除T98G胶质母细胞瘤细胞系之外,乙酰紫堇醇灵碱的IC50值高于紫堇醇灵碱的IC50值。
实施例3.纺锤体极装配和早期有丝分裂的分析
通过用乙酰紫堇醇灵碱处理改变微管装配,特别是纺锤体极装配。用乙酰紫堇醇灵碱处理RPE MBC细胞,并且通过免疫荧光显微术分析组蛋白H3丝氨酸10磷酸化(组蛋白H3ser10p,在图4和图5中以红色显示)、β-微管蛋白(绿色)和DNA(蓝色)。组蛋白H3ser10P用于确定处于早期有丝分裂(例如,前中期或中期)的细胞。β-微管蛋白用于检测细胞内的微管定位和纺锤体装配。图4显示了乙酰紫堇醇灵碱在处理6小时之后的效果。如H3ser10P染色所示,大量有丝分裂细胞在前中期具有凝集DNA积聚。β-微管蛋白染色显示,当单极纺锤体形成时,双极纺锤体构建失败。图5显示了乙酰紫堇醇灵碱在处理24小时治疗之后的效果。β-微管蛋白染色显示,在接受处理的细胞中,不是形成单极纺锤体,而是形成多极纺锤体。在乙酰紫堇醇灵碱处理48小时之后,乙酰紫堇醇灵碱诱导了多倍性,表明所述细胞最终退出有丝分裂而没有细胞裂殖,并因而产生多倍性。
实施例4.使用CREST抗体分析有丝分裂动粒
用乙酰紫堇醇灵碱处理后,用CREST血清制备用于免疫荧光分析的RPE MBC细胞(在图6和图7中以红色显示染色)。CREST抗体特异性地识别细胞中的动粒,并证明在用乙酰紫堇醇灵碱处理的细胞中,动粒排列被扰乱。另外,在第48小时与DMSO对照组相比,10μM和20μM的乙酰紫堇醇灵碱都诱导了多倍性,而对照组中的细胞没有明显的细胞异常。基于这些数据,乙酰紫堇醇灵碱处理损害了微管稳定,阻止了染色体向细胞中心集合,并且抑制了细胞裂殖。
实施例5.通过延时显微术分析通过有丝分裂进行的进展
从前期开始,使用延时显微术来比较用乙酰紫堇醇灵碱处理的细胞和DMSO对照组的通过有丝分裂进行的进展。静止图像显示在图8中。延时实验表明乙酰紫堇醇灵碱不影响胞质分裂的启动;然而,乙酰紫堇醇灵碱阻止了细胞裂殖。令人惊讶的是,当与对照细胞比较时,用乙酰紫堇醇灵碱处理的细胞在早期有丝分裂中花费了长三倍的时间,证明乙酰紫堇醇灵碱阻滞了早期有丝分裂中的细胞。
实施例6.来自长距紫堇根茎的抗有丝分裂化合物的分离和纯化
从长距紫堇根茎分离化合物
生物活性组分的分级分离研究和最终鉴定的成功得益于简单的96孔板筛选测定的研究前设计。当细胞进入并停滞在有丝分裂中时,它们从板表面脱离并表现为具有光滑表面膜的圆形细胞,不同于正在经历程序性细胞死亡的脱离细胞。使用简单的视觉筛选方法来测定数千种提取物。应当注意的是,虽然测定了长距紫堇的其他部分中的活性,但发现根茎提取物含有重要活性。这可以指示,与植物的其他部分相比,植物的这个部分在合成或储存生物活性化合物方面有优势。为了鉴定能够干扰有丝分裂的生物活性组分,重新收集3kg的长距紫堇根茎,并进行生物活性引导的提取、分离和纯化。用通过暴露于超声波辅助的70%乙醇提取风干且粉末化的材料。然后将此液体依次用石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)分配,以总共产生55个不同的级分(通过MPLC)。再次测定这些的抗有丝分裂活性,并且发现具有活性的10个PE级分和3个EA级分。一些级分在较低浓度时有活性,但在较高时没有活性。这被认为是由于能够改变测定结果的杂质所致,并因此试图使用TLC进一步纯化所述生物活性级分。在62个PE和22个EA TLC级分中,在测定的最低浓度为6.25μg/ml时,在96孔板测定中发现有11个保留了有丝分裂活性。作为下一个步骤,用8个阳性PE亚级分和3个阳性EA亚级分进行了分析型HPLC。在11个亚级分中两个共有峰的存在表明,至少有两种天然化合物在生物筛选测定中负责抗有丝分裂活性。
化合物1和2分别鉴定为紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱
进行了化合物1和2的理化分析,然后查询它们的化学特征是否与文献中从紫堇属植物中分离的任何已知化合物相匹配。虽然化合物1和2不与报道的长距紫堇中的任何植物化学物质匹配,但它们分别与从紫堇属的另外两个物种(刻叶紫堇(Corydalis incisa)1和布氏紫堇(Corydalis bungeana)2)鉴定出的紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱匹配。有三条证据支持这种鉴定。首先,如通过质谱法确定的,化合物1和2的分子量分别为367和409,与紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱的分子量相匹配。其次,在1H NMR、13C NMR和UV光谱中,这两种化合物也与紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱不能区分。第三,分析型HPLC分析证明,化合物1和商业获得的紫堇醇灵碱在27.07min的相同时间洗脱,而化合物2和商业获得的乙酰紫堇醇灵碱具有完全相同的37.59min的洗脱时间。
实施例8.紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱对细胞分裂的多效性作用
植物产生各种次生代谢物,这些次生代谢物属于主要的植物化学物质类别,包括黄酮类、单宁、萜类、皂苷类、三萜皂苷、生物碱类、植物甾醇、类胡萝卜素、脂肪酸和精油11。已转化为现代药物的主要代谢物类别包括萜类(34%)、糖苷类(32%)、生物碱类(16%)和其他(18%)。紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱属于苯并菲啶生物碱类,并且据报道它们具有各种药理学性质,但是这些化合物对有丝分裂活性的作用尚无报道。
使用内部或商业纯化的紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱来评估这些化合物对细胞分裂的作用。用这些化合物中的任一种处理的细胞遭受相似的细胞分裂缺陷。在处理之后24小时,几乎所有细胞进入并且停滞在有丝分裂(如实施例3中讨论和图5中所示)。大多数细胞具有凝集的DNA,在中期板上没有明显的染色体对齐,表明有丝分裂纺锤体检查点被激活,随后停滞在前中期。然而,有丝分裂中的细胞的停滞是短暂的。在处理开始之后48小时观察到多倍性(如实施例3中讨论以及图4和图5中所示)。因而,在紫堇醇灵碱或乙酰紫堇醇灵碱的存在下,有丝分裂纺锤体检查点被激活,但不能维持。在没有完成胞质分裂的情况下,处理的细胞最终退出有丝分裂,导致多核细胞形成。
引起有丝分裂停滞和多倍性的紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱的阈值浓度是不能区分的,表明同一有丝分裂调控剂的失能可能是两种作用的原因(图15)。在引起有丝分裂停滞和多倍性两方面,乙酰紫堇醇灵碱模拟紫堇醇灵碱(图14),虽然乙酰紫堇醇灵碱的最小有效浓度是紫堇醇灵碱的2倍(图15)。Aurora-B激酶是染色体信使蛋白复合物的催化亚单位,在协调染色体分离与胞质分裂中起重要作用12。然而,紫堇醇灵碱对细胞分裂的作用不是通过抑制aurora-B激酶介导的,因为组蛋白3在Ser 10处的磷酸化(aurora-B激酶活性的替代物)13,14不受紫堇醇灵碱或乙酰紫堇醇灵碱的影响(参见,例如,图4和图5中的阳性染色)。与紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱相反,紫杉醇和长春碱两者在48小时处理中都引起了有丝分裂中的细胞的持续停滞,而不引起多倍体细胞的积累(图14和图15)。因而,紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱作为用于治疗癌症的抗有丝分裂治疗剂值得进一步研究。它们具有独特的抗有丝分裂活性,所述活性对于用作化学治疗剂可能是有利的。
实施例9.原阿片碱和白屈菜碱的分离和纯化
原阿片碱
通过生物测定引导的纯化从长距紫堇中分离原阿片碱。纯化程序如下:将干燥的长距紫堇根茎样品剁碎,在电动研磨机中研磨成细粉。用70%含水乙醇提取三千克(kg)的粉末,并将粗提取物连续用石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)分配,获得PE、EA和水(WA)相。通过大孔吸附树脂柱(XAD-4:AB-8,1:1)色谱分离WA相,以获得10个级分。通过100%乙醇洗脱的Fr.10(约1g)被鉴定为原阿片碱(纯度,>90%)。
白屈菜碱
从白屈菜(Chelidonium majus L.)分离和富集白屈菜碱。简言之,使用粉碎机将干燥的白屈菜材料粉碎。通过60目筛将收集的粉末过筛。用1000mL的80%含水乙醇将获得的粉末(100g)在回流下提取1h;将该程序重复两次。将提取液在真空下过滤;然后将粗提取物浓缩至干,并溶解在去离子水中形成样品溶液。将样品溶液用D101树脂分离和富集(吸附时间6h),以获得白屈菜碱。
分离和纯化方法可参见,例如,Pan等人,“Enrichment of chelidonine fromChelidonium majus L.using macroporous resin and its antifungal activity[J].”Journal of Chromatography B Analytical Technologies in the Biomedical&LifeSciences,2017,1070:7。
实施例10.对有丝分裂的作用的分析
类似于上述的紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱评估化合物白屈菜碱和原阿片碱对细胞分裂的作用。如以上实施例6中所述,当细胞进入并停滞在有丝分裂时,它们从板表面脱离,并表现为具有光滑表面膜的圆形细胞。用DMSO、白屈菜碱和原阿片碱处理RPE-MBC细胞(异位表达癌基因MYC和Bcl2),并与对照迈克尔酮(Michael’s ketone,MK)和紫杉醇进行比较。确定每者的IC50值,并显示在表1中。如表2所示,通过分析一更广泛组的细胞系的IC50来证实结果。
表1.用紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱、白屈菜碱、迈克尔酮(MK)或紫杉醇处理的RPE-MBC或RPE-MBH细胞的IC50值
表2.用紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱、白屈菜碱、迈克尔酮(MK)或紫杉醇处理的细胞系的IC50值
这些化合物的施用导致相似的细胞分裂缺陷。在处理之后24小时,几乎所有细胞都进入并停滞在有丝分裂(明场图像显示在图16中)。然而,有丝分裂中的细胞的停滞是短暂的。在处理开始之后48小时观察到多倍性(免疫荧光显示在图16中)。因而,在白屈菜碱和原阿片碱的存在下,有丝分裂纺锤体检查点被激活,但不能维持。在没有完成胞质分裂的情况下,处理的细胞最终退出有丝分裂,导致多核细胞形成。
类似于上述的紫堇醇灵碱和乙酰紫堇醇灵碱,确定的是,通过用白屈菜碱处理改变了微管装配,特别是纺锤体极装配。用白屈菜碱处理过表达MYC的RPE-MBC细胞,并在24或48小时之后通过免疫荧光显微术进行分析。使用β-微管蛋白来检测细胞内的微管定位和纺锤体装配。图17显示了乙酰紫堇醇灵碱在处理6小时之后的作用。β-微管蛋白染色显示中心体扩增和中心体去簇(通过箭头指示),并且在接受处理的细胞中形成多极纺锤体,而不是形成单极纺锤体。在白屈菜碱处理48小时之后,通过DAPI染色观察到多倍性,表明所述细胞最终退出有丝分裂而没有细胞裂殖,因而产生多倍性。
这些数据表明,通过涉及中心体形成、纺锤体装配和胞质分裂失败的失调机制,紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱、白屈菜碱和原阿片碱对有丝分裂表现出多效性作用。
Claims (30)
2.如权利要求1所述的方法,其中R2是-OH。
3.如权利要求1所述的方法,其中R2是-OC(O)CH3。
4.如权利要求1所述的方法,其中所述癌症选自由以下组成的组:卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、头颈癌、肉瘤、胆管癌、膀胱癌、肾癌、结肠癌、小肠癌、睾丸胚胎癌、胎盘绒毛膜癌、宫颈癌、睾丸癌、子宫癌、生殖细胞瘤及它们的转移形式。
5.如权利要求1所述的方法,其中所述癌症选自由卵巢癌、肺癌、胃癌和乳腺癌组成的组。
6.如权利要求1所述的方法,其中R2是-OH,并且所述癌症选自由卵巢癌、肺癌、胃癌和乳腺癌组成的组。
7.如权利要求1所述的方法,其中R2是-OC(O)CH3,并且所述癌症选自由卵巢癌、肺癌、胃癌和乳腺癌组成的组。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法,其中R2是-OH。
14.如权利要求1至12中任一项所述的方法,其中R2是-OC(O)CH3。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法,其中所述化合物从长距紫堇根茎分离和纯化。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述化合物是有丝分裂抑制剂。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其中所述化合物通过对细胞分裂的多效性作用来促进抗有丝分裂活性。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述多效性作用包括损害细胞分裂、防止染色体集合、损害纺锤体检查点响应和阻断细胞裂殖。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述方法是化疗。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法,其中所述施用与另一种癌症疗法联合进行。
22.如权利要求21所述的药物组合物,其中R2是-OH。
23.如权利要求21所述的药物组合物,其中R2是-OC(O)CH3。
24.如权利要求21至23中任一项所述的药物组合物,其中所述肿瘤细胞选自由肝细胞瘤细胞、食道癌细胞、宫颈腺癌细胞、胰腺癌细胞和白血病细胞组成的组。
25.如权利要求21至23中任一项所述的药物组合物,其中所述化合物从长距紫堇根茎分离和纯化。
26.如权利要求21至23中任一项所述的药物组合物,其中所述化合物是有丝分裂抑制剂。
27.如权利要求21至23中任一项所述的药物组合物,其中所述化合物通过对细胞分裂的多效性作用来促进抗有丝分裂活性。
28.如权利要求27所述的药物组合物,其中所述多效性作用包括损害细胞分裂、防止染色体集合、损害纺锤体检查点响应和阻断细胞裂殖。
29.一种用于诱导癌细胞中的细胞凋亡的组合物,所述组合物包含紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱、白屈菜碱或原阿片碱。
30.一种治疗癌症的方法,所述方法包括给需要这种治疗的人施用足以诱导癌细胞的细胞凋亡和抑制癌细胞的增殖的量的紫堇醇灵碱或乙酰紫堇醇灵碱。
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