CN104248635A - 原阿片碱类生物碱在制备用于抑制P-gp的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体，以及含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取物在制备抑制P-gp功能的药物中的应用。本发明还提供原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体，以及含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取物在制备辅助肿瘤治疗的药物中的应用，所述辅助肿瘤治疗是指逆转与P-gp高表达有关的肿瘤多药耐药，协同增效抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于药物学研究领域，具体涉及原阿片碱类生物碱作为P-gp特异性抑制剂的新的医药用途。
背景技术
P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是由多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)基因编码表达的糖蛋白。作为一种广泛分布于体内组织的外排转运蛋白，对药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程均产生影响。P-gp外排作用的生物学实质为细胞对生存环境中可能遇到的细胞毒物(或药物)加以排斥，降低细胞内该毒物(或药物)的积累而达到自我保护。肿瘤细胞对多种化学治疗药物产生交叉耐药性称为肿瘤多药耐药性。肿瘤多药耐药性是MDR的一种，是肿瘤化疗失败的重要原因。产生肿瘤MDR可能的机制较多，但目前研究最集中、同时在临床的一些肿瘤MDR上得到证实的，只有MDR1基因编码的P-gp过度表达，即由于P-gp过度表达，肿瘤细胞药物外排作用增强，从而导致肿瘤细胞产生MDR。因此，P-gp是导致肿瘤多药耐药的主要原因之一，也是研发抗肿瘤多药耐药以及抗肿瘤增效增敏的重要靶点。
目前抗肿瘤化疗一线药——紫杉醇（paclitaxel，简称PTX），是P-gp底物，P-gp能使肿瘤细胞中药物浓度减少，进而使紫杉醇的药效降低。随着紫杉醇在临床上使用时间的延长，对紫杉醇耐药的报告也逐渐增多。在抗肿瘤治疗手段难以突破的情况下，研发拮抗肿瘤多药耐药、抗肿瘤增效药物具有重要的意义。在减少用量的同时，保持或提高抗肿瘤药物的疗效，为临床更多的选择，同时减轻患者的经济负担。
原阿片碱类生物碱，属于脂溶性异喹啉型生物碱，主要包括原阿片碱、α-别隐品碱，结构式分别如I、II所示。
据报道，原阿片碱类生物碱具有抗炎、抗菌、镇痛、抗血小板聚集等生物活性。其主要分布在延胡索、夏天无、博落回等药用植物中，尤其是在延胡索中，是延胡索发挥活血、利气、止痛功效的主要活性成分之一。迄今，尚未见原阿片碱类生物碱抑制P-gp活性的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供原阿片碱类生物碱的新的医药用途，作为P-gp特异性抑制剂，原阿片碱类生物碱可以与抗肿瘤药一起应用，起到改善肿瘤多药耐药、增敏增效的作用。
为了实现上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：
原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体在制备抑制P-gp功能的药物中的应用。
含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取物在制备抑制P-gp功能的药物中的应用。
本发明还提供原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体在制备辅助肿瘤治疗的药物中的应用，所述辅助肿瘤治疗是指逆转与P-gp高表达有关的肿瘤多药耐药，协同增效抗肿瘤药物。
含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取物在制备辅助肿瘤治疗的药物中的应用，所述辅助肿瘤治疗是指逆转与P-gp高表达有关的肿瘤多药耐药，协同增效抗肿瘤药物。
优选的，所述药物与抗肿瘤药物联合使用。
优选的，所述抗肿瘤药物选自紫杉醇。
优选的，所述原阿片碱类生物碱选自原阿片碱和/或α-别隐品碱。
本发明所述抑制P-gp功能和所述辅助肿瘤治疗的药物，为临床上可接受的任一剂型；包括经胃肠道给药制剂和非经胃肠道给药制剂。优选的，所述经胃肠道给药制剂任选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、乳剂或混悬剂。优选的，所述非经胃肠道给药制剂任选自注射剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂、灌注剂、贴剂或软膏剂。
本发明还提供一种组合物，包括原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体，和具有抗肿瘤活性的化合物。
本发明还提供所述组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述原阿片碱类生物碱选自原阿片碱和/或α-别隐品碱。
本发明所述抗肿瘤药物，是指包括具有抗肿瘤活性的化合物的临床上可以接受的药物。
抗肿瘤活性的化合物，包括通过各种机制（包括不明机制），体内外对肿瘤的生长、转移具有抑制作用的小分子化合物、生物大分子。包括：
1）细胞毒化合物，例如环磷酰胺，包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等的铂类化合物等；
2）影响核酸生物合成的化合物，例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、雷替曲塞、阿糖胞苷、双氟脱氧胞苷、甲氨蝶呤等；
3）干扰转录过程抑制RNA合成的化合物，例如阿霉素、柔红霉素、柔表比星、吡柔比星等；
4）抑制DNA复制拓扑异构酶的化合物，例如羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康等；
5）影响蛋白质合成和功能的化合物，例如长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇；
6）影响激素平衡的化合物，例如他莫昔芬、依西美坦、比卡鲁胺等；
7）抑制血管新生的化合物，例如VEGF单抗AvastinTM、VEGFR单抗、受体酪氨酸激酶抑制剂等。
本发明首次发现原阿片碱类生物碱具有抑制P-gp活性的功能。原阿片碱可以抑制Calcein-AM的摄取和Rho123的转运，对P-gp具有明确的抑制作用，IC50值在μM级别。而P-gp是明确的肿瘤多药耐药生物学机制之一。实验发现，原阿片碱与紫杉醇合用，显著提高紫杉醇对耐药肿瘤株MCF-7/ADR的杀伤作用。因此，原阿片碱类生物碱以及含有原阿片碱类生物碱的提取物，如延胡索、夏天无、博落回等可以作为P-gp抑制剂在临床上用于治疗P-gp过度表达相关的疾病，特别是P-gp导致的肿瘤多药耐药的治疗。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1显示的是实施例1中，原阿片碱对Calcein-AM外排抑制曲线。
图2显示的是实施例2中，原阿片碱对Rho123外排抑制曲线。
图3显示的是实施例3中，不同实验组肿瘤细胞的存活率，显示了原阿片碱增强紫杉醇对MCF-7/ADR肿瘤细胞的杀伤作用。其中PXP表示原阿片碱；PTX表示紫杉醇，浓度为25μM；
△△：MCF-7细胞实验中，与control组相比具有极显著差异，P<0.01；
**：MCF-7/ADR细胞试验中，与PTX组相比具有极显著差异，P<0.01。
图4是实施例4中，不同实验组MCF-7/ADR肿瘤细胞的电子显微镜（40×10）照片，显示了不同浓度原阿片碱对紫杉醇诱导乳腺癌细胞凋亡的影响，其中：
4A是对照组（Control），
4B是0.25μM紫杉醇组，
4C是100μM原阿片碱组，
4D是0.25μM紫杉醇+10μM原阿片碱组，
4E是0.25μM紫杉醇+25μM原阿片碱组，
4F是0.25μM紫杉醇+50μM原阿片碱组，
4G是0.25μM紫杉醇+100μM原阿片碱组。
图5显示的实施例4中，不同实验组MCF-7/ADR肿瘤细胞的凋亡率，其中PXP表示原阿片碱；PTX表示紫杉醇，浓度为25μM；
**：P<0.01，与PTX组相比有极显著性差异。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
MDCK-MDR1细胞是由马丁达比犬肾上皮细胞（MDCK）经携带人类mdr1 cDNA基因逆转录病毒感染得到的，MDCK细胞本身略有表达犬类P-gp蛋白，而MDCK-MDR1细胞则是高表达目的蛋白人源P-gp细胞系。通过实施例1和2，考察了原阿片碱对MDCK-MDR1细胞表达的P-gp活性的影响并探讨了作用机理。
实施例1原阿片碱对Calcein-AM外排转运抑制作用
Calcein-AM是一种胞浆荧光标记物，本身不具有荧光。Calcein-AM具有的乙酸甲基酯的亲脂性很高，使其可透过细胞膜，渗入细胞后经细胞内的酯酶催化脱去AM基，生成的水溶性的Calcein(钙黄绿素)，成为P-gp的底物，在494nm激发光下能发出绿色荧光物质。
P-gp是由多药耐药蛋白1（Multidrug resistance1，MDR1）基因编码的能量（ATP）依赖性膜蛋白，它能利用ATP水解释放的能量将药物等外源性物质从细胞内主动转运出细胞外，从而产生多药耐药现象。由于Calcein为P-gp的底物，P-gp能够将Calcein从细胞内主动转运出细胞外。当P-gp功能受到抑制时，Calcein的外排转运减少，使细胞内Calcein相对增多，荧光强度增大。
实验材料和仪器：
MDCK、MDR1-MDCK细胞系由浙江大学药学院赠予。Calcein-AM试剂盒，购于Invitrogen；原阿片碱购于天津市药品检验所；DMEM培养基，购于美国Hyclone公司；G418，购于生工生物工程（上海）有限公司;Hank’s平衡盐粉末、胰酶（0.25%Trypsin-0.02%EDTA）、非必需氨基酸、DMSO，购于美国Sigma公司；胎牛血清，购于美国GIBCO公司；青霉素-链霉素，购于Biologcal Industries。
FlexStation酶联免疫检测仪(Molecular Devices)。
实验方法
MDCK-MDR1细胞以104/孔种于96孔黑色透明板中，培养48小时。PBS清洗2次，加入100μL原阿片碱溶液（DMEM培养基配制），再加入50μLDMEM培养基，预孵育10min；加入50μL Calcein-AM（终浓度0.25μM），37℃孵育1小时后用冰PBS终止反应，清洗2次，然后加入100μL0.1%Triton-100增加细胞通透性，酶联免疫检测仪Ex=494nm,Em=517nm检测荧光值。
实验结果见图1。结果显示原阿片碱对Calcein外排转运抑制的IC50常数为27.04μM，说明其对P-gp有较强的抑制作用。
实施例2原阿片碱对Rho123外排转运的抑制作用
实验材料和仪器
本实验使用的MDCK、MDR1-MDCK细胞系由浙江大学药学院赠予。罗丹明123（Rho123），购于Sigma公司（美国）；原阿片碱购于天津市药品检验所；DMEM培养基，购于美国Hyclone公司；G418，购于生工生物工程（上海）有限公司;Hank’s平衡盐粉末、胰酶（0.25%Trypsin-0.02%EDTA）、非必需氨基酸、DMSO，购于美国Sigma公司；胎牛血清，购于美国GIBCO公司；青霉素-链霉素，购于Biologcal Industries。
FlexStation酶联免疫检测仪(Molecular Devices)。
实验方法
MDCK-MDR1/MDCK细胞以8×104个/cm2的密度种于Millicell多聚碳酸酯膜上，隔天换液，培养5d可用于实验；实验前用37℃的Hank′s平衡盐溶液（Hank’s balanced salt solution，HBSS）将单层细胞清洗2次，加入原阿片碱溶液（1、3、10、30、100、300μM）平衡30min;一侧加入4μM罗丹明123（Rho123）药物溶液，另一侧加入相应浓度的原阿片碱在摇床孵育（37℃,50-60r/min）；每隔20min在接收室取50μL样品溶液，同时补足50μL HBSS原阿片碱溶液补足，孵育2h；酶联免疫检测仪分析样品。
实验结果见图2。结果显示原阿片碱对Rho123外排转运抑制的IC50常数为6.73μM，说明原阿片碱对P-gp有较强抑制作用。
实施例3原阿片碱对紫杉醇抗肿瘤的增敏作用
实验材料和仪器
本实验使用的MCF-7、MCF-7/ADR细胞系购于中国医学科学院肿瘤细胞库。紫杉醇购于中国食品药品鉴定所，原阿片碱购于天津市药品检验所；DMEM培养基、胰酶（0.25%Trypsin-0.02%EDTA）、DMSO，XTT购于美国Sigma公司；胎牛血清，购于美国GIBCO公司；青霉素-链霉素，购于Biologcal Industries。
FlexStation酶联免疫检测仪(Molecular Devices)
实验方法
1.MCF-7细胞以4×104个/cm2的密度种于96孔板，每24小时换液，培养72小时，PBS清洗2次。分为三组：1）Control组，只加入空白溶剂；2）100PXP组（原阿片碱组），加入100μM的原阿片碱100μL；3）PTX组（紫杉醇组），加入0.25μM的紫杉醇。然后37℃孵育48小时后，每孔加入50μLXTT溶液，37℃孵育4小时，在490nm波长处测量OD值。
2.MCF-7/ADR细胞以4×104个/cm2的密度种于96孔板，每24小时换液，培养72小时，PBS清洗2次，分为七组：1）Control组，只加入空白溶剂；2）100PXP组（原阿片碱组），加入100μM的原阿片碱100μL；3）PTX组（紫杉醇组），加入0.25μM的紫杉醇；4）-7）PTX+PXP组（紫杉醇+原阿片碱组），每孔分别加入100、50、25、10μM的原阿片碱溶液100μL，37℃预孵育30min，弃去原溶液，各组分别加入相应浓度原阿片碱和紫杉醇的混合溶液100μL，紫杉醇的浓度都是0.25μM。各组加药完毕后，37℃孵育48小时后，每孔加入50μL XTT溶液，37℃孵育4小时，在490nm处测量OD值。
实验结果见图3。结果显示：（1）与Control组相比，紫杉醇对人乳腺癌MCF-7细胞具有明显杀伤作用（p<0.01），但对阿霉素诱导的P-gp高表达耐药乳腺癌MCF-7/ADR细胞，紫杉醇无抑制其增殖的作用（p>0.05）。（2）与Control组相比，原阿片碱单独使用时对MCF-7细胞和MCF-7/ADR细胞均无显著杀伤作用（p>0.05）。（3）在MCF-7/ADR细胞实验中，与紫杉醇组相比，当原阿片碱与紫杉醇共同孵育时，紫杉醇对MCF-7/ADR细胞呈现极显著杀伤作用（p<0.01）；并且随着原阿片碱浓度升高，紫杉醇对MCF-7/ADR细胞的杀伤作用增强，显示出浓度依赖性。
实施例4原阿片碱协同增强紫杉醇促进肿瘤细胞凋亡
实验材料和仪器
本实验使用MCF-7/ADR细胞系购于中国医学科学院肿瘤细胞库。紫杉醇购于中国食品药品鉴定所，原阿片碱购于天津市药品检验所；DMEM培养基、胰酶（0.25%Trypsin-0.02%EDTA）、DMSO，XTT购于美国Sigma公司；胎牛血清，购于美国GIBCO公司；青霉素-链霉素，购于BiologcalIndustries。TUNEL细胞凋亡检测试剂盒、抗荧光淬灭封片液、免疫染色固定液均购于上海碧云天生物技术有限公司；Ti-U倒置荧光显微镜购于日本Nikon公司。
实验方法
MCF-7/ADR细胞以4×104个/cm2的密度种于置有盖玻片的6孔板内，培养72小时。PBS清洗2次，分为6组：1）Control组，只加入空白溶剂；2）PTX组（紫杉醇组），加入0.25μM的紫杉醇；3）PTX+PXP组（紫杉醇+原阿片碱组），每孔分别加入100、50、25、10μM的原阿片碱溶液100μL，37℃预孵育30min，弃去原溶液，各组分别加入相应浓度原阿片碱和紫杉醇的混合溶液100μL，紫杉醇的浓度是0.25μM。各组加药完毕后，37℃孵育48小时，各组均按照如下方案处理：
（1）将种植有MCF-7/ADR细胞的盖玻片用PBS洗涤1次，每次3min；
（2）免疫染色固定液固定细胞60min；
（3）PBS室温洗片1次，每次3min；
（4）加入免疫染色洗涤液，冰浴孵育2min；
（5）PBS室温洗片2次，每次3min；
（6）每孔加入50μL TUNEL检测液，37℃避光孵育60min；
（7）PBS室温洗片3次，每次3min；
（8）加入抗荧光淬灭封片液封片；
（9）荧光显微镜下观测。激发波长范围为450-500nm，发射波长范围为515-565nm(绿色荧光)。
在40×10高倍镜下每孔随机选取5个不同视野，计算细胞凋亡率（凋亡细胞数/总细胞数）。
实验结果见图4和图5。（1）与Control组相比，紫杉醇组和原阿片碱组细胞凋亡率不具明显差异（P>0.05），说明紫杉醇和原阿片碱单独对耐药肿瘤细胞MCF-7/ADR没有促凋亡作用；（2）与紫杉醇组相比，原阿片碱与紫杉醇合用组，原阿片碱25、50、100μM三个剂量均能极显著增加MCF-7/ADR细胞凋亡数目，表现为凋亡细胞细胞核固缩或碎裂成片，荧光着色深，三组的细胞凋亡率都极显著地提高（P<0.01），并且呈现剂量依赖关系。
实施例3和4的实验结果表明，原阿片碱能够逆转耐药肿瘤细胞对紫杉醇的敏感，协同增效紫杉醇对耐药肿瘤细胞的杀伤和促凋亡作用。
总之，原阿片碱能够抑制导致肿瘤多药耐药的P-gp，因此，可以作为辅助药物，与抗肿瘤药物协同增效，改善临床上因肿瘤耐药而导致的化疗失败，为肿瘤治疗提供新的选择。同时，通过抑制肿瘤细胞对抗肿瘤药物的外排，提高肿瘤细胞内抗肿瘤药物的浓度，从而提高其疗效，减少抗肿瘤药的剂量，减少抗肿瘤药的毒副作用，减轻患者的经济负担。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (10)
1.原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体在制备抑制P-gp功能的药物中的应用。
2.含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取物在制备抑制P-gp功能的药物中的应用。
3.原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体在制备辅助肿瘤治疗的药物中的应用，所述辅助肿瘤治疗是指逆转与P-gp高表达有关的肿瘤多药耐药，协同增效抗肿瘤药物。
4.含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取物在制备辅助肿瘤治疗的药物中的应用，所述辅助肿瘤治疗是指逆转与P-gp高表达有关的肿瘤多药耐药，协同增效抗肿瘤药物。
5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物包括紫杉醇。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其特征在于：所述药物为临床上可接受的任一剂型；包括经胃肠道给药制剂和非经胃肠道给药制剂；
优选的，所述经胃肠道给药制剂选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、乳剂或混悬剂；
优选的，所述非经胃肠道给药制剂选自注射剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂、灌注剂、贴剂或软膏剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于：所述原阿片碱类生物碱选自原阿片碱和/或α-别隐品碱。
8.一种组合物，包括原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体，和具有抗肿瘤活性的化合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于：所述原阿片碱类生物碱选自原阿片碱和/或α-别隐品碱。
10.权利要求8或9所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Legal Events
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