NO328363B1 - Camptothecinderivater som har antitumoraktivitet, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som har antitumoraktivitet, spesielt nye derivater av camptotheciner, fremgangsmåter for deres fremstilling, deres anvendelse som antitumor legemidler og farmasøytiske preparater inneholdende dem som aktive bestanddeler.

Camptothecin er et alkaloid, som ble isolert av Wall et al (J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-3890 (1966)) for første gang fra treet Camptoteca acuminata, en plante som stammer fra Kina, av Nyssaceae familien.

Molekylet består av en pentacyklisk struktur som har et lakton i ringen E, som er vesentlig for cytotoksisitet.

Legemiddelet demonstrerte et vidt spektrum av antitumoraktivitet, spesielt mot tarm-tumorer, andre faste tumorer og leukemier, og de første kliniske undersøkelsene ble utført tidlig på 70-tallet. Siden camptothecin (i det følgende kort betegnet CPT) har lav vannoppløselighet, og for å forberede kliniske undersøkelser, fremstilte National Cancer Institute (NCI) natriumsaltet (NSC100880), som er vannoppløselig. Kliniske forsøk i fase I og II, ble ikke fullført på grunn av den høye toksisiteten som forbindelsen viste (hemorragisk cystitt, gastrointestinal toksisitet, så som kvalme, oppkast, diaré og myelosuppresjon, spesielt leukopeni og trombocytopeni).

I ethvert tilfelle viste natriumsalt en lavere aktivitet enn CPT fordi, ved pH 7.4 dominerer den inaktive formen (åpen ring) overfor den lakton aktive fonnen (lukket ring) som dominerer ved pH<4.0.

Deretter ble mange CPT analoger syntetisert for å oppnå forbindelser med lavere toksisitet og høyere vannoppløselighet. To legemidler er markedsført. Innotecan (CPT-11), markedsført med varemerket Camptosar® av Upjohn og Topotecan, markedsført under varemerket Hymcamptamin® eller Thycantin®, av Smith Kline & Beecham. Andre derivater er i forskjellige trinn av klinisk utvikling i fase II, så som NSC-603071 (9-amino-camptothecin), 9-NC eller 9-nitrocamptothecin, et oralt promedikament om-dannet til 9-aminocamptothecin, GG-211 (GI 147211), og DX-8591f, i det sistnevnte er vannoppløselig. Alle derivatene identifisert frem til i dag inneholder utgangsstrukturen med 5 ringer, vesentlig for cytotoksisitet. Det ble demonstrert at modifikasjoner på den første ringen, så som i tilfellet de ovenfor nevnte legemidlene øker vannoppløselighet og tillater en høyere tolererbarhet av legemidler.

Vannoppløselig Irinotecan ble godkjent for behandling av mange faste tumorer og askites (kolon-, rektum, hud, mage, bryst, små og ikke-små celle lunge, livmorhals og ovariekreft og i ikke-Hodgkins lymfom). Videre viste Irinotecan seg aktivt i faste tumorer resistente for Topotecan, vincristin eller melfalan og MDR-1 celler viste seg marginalt resistente ovenfor legemiddelet. Den aktive metabolitten ble identifisert som 10-hydroksyderivatene (SN-38), fremstilt ved virkningen av karboksylesteraser. CPT-11 viste en god aktivitet ved anvendelse av forskjellige administrasjonsmåler, så som intraperitonealt, intravenøst, oralt (Costin D., Potmhexyl M. Advances in Pharmacel. 29B.51-72 1994).

CPT-11 ble også administrert med cisplatin og etoposid, som viser en synergistisk effekt, takket være evnen til å hindre DNA reparasjon. Også i dette tilfellet oppsto det imidlertid en grad 3 og 4 leukopeni og diaré (Sinha B.K. (1995) Topoisomerase inhibitors. Drugs 49, 11-19, 1995).

Topotecan har en signifikant oral biotilgjengelighet. Oral administrering viste seg hensiktsmessig for å nå en langvarig eksponering mot legemiddelet, uten at anvendelsen av temporære katetre var nødvendig (Rothenberg M.L. Annals of Oncology 8, 837-855, 1997). Videre viste den vannoppløselige CPT analogen aktivitet mot forskjellige typer av tumorer, med forskjellige administrasjonsveier, intrapeirtonealt, intravenøst, subku-tant, oralt. De mest lovende resultatene ble oppnådd med Topotecan hydroklorid, intra-venøs infusjon i 5 dager, i forskjellige tumorer så som små og ikke-småcelle lunge, ovarie, bryst, mage, lever, prostata, mykvevs sarkom, hode og nakke, spiserør, resistente tarm-rektum, multiforme glioblastoma, kroniske og akutte myelocytiske leukemier. Imidlertid opptrådte det også i dette tilfellet alvorlige bivirkninger, så som neutropeni og trombocytopeni, mens gastrointestinal toksisitet, så som kvalme, oppkast og diaré, var mildere.

Det ble demonstrert at hovedtransformasjon- og elimineringsveiene for legemiddelet omfatter laktonhydrolyse og urinutskiHelse: i realiteten hydrolyseres laktonformen 50% til åpen ring, 30 minutter etter infusjon. Topotecan krysser hematoencefalisk barriere 10 minutter etter infusjon (30% i cerebrospinalvæsken med hensyn til plasma). Derimot krysser camptothecin ikke den hepatoencefaliske barrieren i betydelig mengde, sannsyn-ligvis på grunn av dens binding med proteiner.

Klinisk utvikling av 9-aminocamptothecin ble hindret ved dens sparsomme vannopp-løselighet. Nylig ble det fremstilt en kolloidal dispersjon, hvilket muliggjorde inntreden i fase II klinisk undersøkelse. Vedvarende eksponering (fra 72 timer til 21 dager) synes å være vesentlig for å demonstrere antitumoraktivitet, på grunn av den korte halverings-tid (Dahut et al., 1994). Responser i pasienter som lider av ikke-behandlet kolon-rektum og brystkreft og resistente lymfomer ble registrert. Aktiviteten demonstrert mot Pgp-positive tumorer antydet en mangel på kryss-resistens mot resistente MDR-1 celler. Igjen ble det observert benmargs- og gastrointestinal toksisitet.

Lurtotecan er den mest vannoppløselige analogen, med en aktivitet sammenlignbar med Topotecan in vitro. To kurer ble anvendt: en 30-minutters infusjon per dag i 5 dager hver 3. uke og en 72-timers infusjon en gang hver 3. uke. Responser i pasienter som lider av nakke-, ovarie-, bryst- og levertumor ble observert. Også i dette tilfellet ble det detektert hematisk toksisitet. Molekylet er følgende:

9-nitrocamptothecin er et oralt promedikament som raskt omdannes til 9-aminocamptothecin etter administrering. Responser ble observert i pasienter som lider av bukspyttkjertel-, ovarie- og brystkreft.

På tross av at hoveddelen av tumorceller er meget følsomme for topoisomerase I

inhibitorer viser visse tumorale linjer seg å være resistente på grunn av de høye enzym-nivåene. Dette skyldes andre mekanismer, heller enn overekspresjon av MDR1 og MRP (multilegemiddelresistens forbundede protein) gener og av deres produkter, henholdsvis P (Pgp) glykoprotein og MRP protein, for hvilke Topotecan eller CPT-11 ikke er meget gode substrater (Kawato Y et al J. Pharm. Pharmacol. 45, 444-448, (1993)).

I realiteten ble det funnet at noen resistente tumorceller inneholder mutante fonner av topo I, følgelig ødelegges dannelsen av topo I-DNA komplekset eller noen celler mangler i karboksylesteraseaktiviteten, som er nødvendig for omdanning av CPT-11 til den aktive metabolitten SN-38 og er følgelig resistente mot dette legemiddelet (Rothenberg, 1997, ibid.).

Innenfor legemidlene anvendt i tumorbehandling kan interessen for inhibitorer av topoisomerase I enzymer tilskrives følgende betraktninger: a) virkningsfullhet mot tumorer som er naturlig resistente mot konvensjonelle legemidler, innbefattet topoisomerase II inhibitorer; b) nivåene av topo I enzym forblir forhøyet i alle faser av syklusen; c) mange tumorer uttrykker høye nivåer av målenzymet; d) mangel på gjenkjenning ved proteinene innbefattet i fenomenet multilegemiddelresistens (Pgp eller MRP) og fravær av den detoksifiserende enzymfonnidlede metabolismen, forbundet med det glutation-avhengige systemet (glutationperoksidase og glutation S-transferase) (Gerrits CJH., et al., Brit. J. Cancer 76,952-962).

Når potensielle kliniske fordeler av topoisomerase I inhibitorer tas i betraktning, både med hensyn til antitumoraktivitet, analysert over et vidt område av tumorer, og den dårlige induksjonen av farmako-resistens, er foreliggende forskning rettet mot å identi-fisere topo I inhibitorer med en lavere toksisitet sammenlignet med den demonstrert ved legemidlene som er på markedet eller i den kliniske fasen. Faktorene som bestemmer den relative virkestyrken av camptothecinanaloger omfatter a) intrinsikk aktivitet av topoisomerase I inhibering; b) midlere legemiddellevetid; c) interaksjon med plasma-proteiner; d) forholdet mellom den sirkulerende aktive formen (lakton) og den ikke-aktive (karboksylat); e) legemiddelsensitivitet relativt til celleutstrømning formidlet ved glykoprotein P eller MRP; f) bindingsstabilitet med topoisomerase I (Rothenberg, 1997, ibid.).

Blant de viktige uheldige effektene av Irinotecan og andre camptothecinderivater er myelosuppresjon og gastro i ntesti nal toksisitet, så som diaré og oppkast, observert. Diaré kan ha en tidlig eller sen inntreden og kan være en dosebegrensende faktor. Oppkast og sen diaré induseres ved mange antitumorlegemidler, mens tidlig diaré som finner sted under eller umiddelbart etter infusjon er tilnærmet spesifikk for Irinotecan og visse camptothecinderivater.

Toksiske effekter finner hovedsakelig sted i fordøyelseskanalen.

For å redusere diaré ble CPT-11 administrert i visse kliniske forsøk i kombinasjon med loperamid, et syntetisk opioid, agonist av de mu-opioide enteriske reseptorene (Abigerges, 1994; Abigerges, 1995), så vel som med en inhibitor av enkefal i nasene (acetorfan) eller med ondansetron, en antagonist av 5-HT3 reseptorene, eller med difenidramin, en antagonist av H1 reseptorer.

Frem til i dag kan problemene forbundet med anvendelsen av camptothecinderivater som antitumorlegemidler sammenfattes i følgende punkter: - camptothecin (CPT), og mange av dens aktive derivater, har lav vannoppløselighet; - de etterfølgende derivatene er belastet med alvorlige bivirkninger ved det gastrointestinale og benmargsnivået;

visse tumorlinjer utviklet resistens mot topoisomerase I inhibitorer;

- det er en konstant søken etter en bedre terapeutisk indeks.

Patentpublikasjon W097/31003 beskriver derivater av camptotheciner substituert ved stillinger 7, 9 og 10. Stilling 7 tilveiebringer de følgende substitusjonene: -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2-CH=C(CN)-R4, -C(=NOH)-NH2, -CH=C(N02)-R4, -CH(CN)-R5, -CH(CH2N02)-R5, 5-tetrazolyl. 2-(4,5-dihydroksazolyl), 1,2,4-oksadia-zolidin-3-yl-5-on, hvor R4 er hydrogen, lineær eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, nitril, karboksyalkoksy. Av disse mulige forbindelsene muliggjør W097/31003 bare beskrivelse av camptothecinderivater som ved stilling 7 bærer gruppen -CN og -CH=C(CN)2, med usubstituerte stillinger 9 og 10.

Av disse forbindelsene viste den beste seg å være 7-nitrilet (R4—CN), i det følgende betegnet CPT 83, med cytotoksisk aktivitet på ikke-småcelle lungekarsinomer (ikke-SCLS, H-460). Denne tumorlinjen er intrinsikt resistent mot cytotoksisk terapi og viser bare moderat respons på topoisomerase I inhibitorer, på tross av overekspresjon av målenzymet. CPT 83 er mer aktivt enn Topotecan, tatt som referanseforbindelse, og totalt sett gir den en bedre farmakologisk profil, selv med hensyn til tålbarhet, følgelig en bedre terapeutisk indeks.

CPT 83 fremstilles ved en syntese fremgangsmåte omfattende oksidasjonen av 7-hydroksymetylcamptothecin til camptothecin 7-aldehyd, transformasjonen av sistnevnte til oksim og endelig omdanning til nitril.

Utgangsforbindelsen og mellomproduktene er beskrevet i Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991). Denne artikkelen refererer til en patentfamilie med prioritet fra 1981, for eksempel europeisk patentpublikasjon EP 0056692, publisert i 1982. I disse publikasjonene beskrives blant annet forbindelsene camptothecin 7-aldehyd og dens oksim. Anvendeligheten av disse derivatene er å tilveiebringe forbindelser med antitumoraktivitet som har lav toksisitet med utgangspunkt fra 7-hydroksymetyl-camptothecin. I artikkelen publisert i Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991), demonstrerer forfatterne at, med hensyn til camptothecin, er 7-alkyl- og 7-acyloksy-metylderivatene, som ikke var forutsett i den ovenfor nevnte patentpublikasjonen, de mest aktive forbindelsene på linjer av murin leukemi LI210, mens lavere aktivitet, alltid med hensyn til camptothecin, ble observert i forbindelser som bærer 7-substitusjoner med sterkt polar karakter, så som hydrazoner og oksimet -CH(=NOH).

Det er nå overraskende funnet at camptotheciner som bærer et alkyloksim O-substituert ved stilling 7 er utrustet med antitumoraktivitet som er høyere enn referanseforbindelsen Topotecan. Mer overraskende er det funnet at camptotheciner som bærer en amino-gruppe ved stilling 7, også har antitumoraktivitet. Nevnte forbindelser har bedre terapeutisk indeks.

Følgelig er en gjenstand for foreliggende oppfinnelse forbindelser av generell formel

(I):

hvori: Ri er en -C(R5)=N-0(n)R4 gruppe, hvor R4 er en Cj-Cg lineær eller forgrenet alkyl eller C2-Cg lineær eller forgrenet alkenylgruppe eller (C3-C10) cykloalkyl - (C|-Cg) lineær eller forgrenet alkylgruppe, eller C6-C14 aryl, eller (C6-C14) aryl - (CpCg) lineær eller forgrenet alkylgruppe, eller en heterocyklo - (Ci-Cg) lineær eller forgrenet alkylgruppe, hvor den heterocykliske gruppen er valgt fra tienyl, quinolyl, pyridyl, piperidi-nyl, tetrazolyl, dihydroksazolyl, oksadiazolidin-3-yl-5-on, purin og pyrimidinbaser, idet nevnte heterocykliske gruppe inneholder minst et heteroatom valgt fra gruppen bestående av nitrogenatom, eventuelt substituert med en (Ci-Cg) alkylgruppe, og/eller oksygen og/eller svovel; i det nevnte alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl,

aryl-alkyl, heterocykliske eller heterocyklo-alkylgruppe eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av: halogen, hydroksy, keto, Q-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, fenyl, cyano, nitro, -NR6R7, hvor Ré og R7, som er like eller forskjellige, er hydrogen, (Ci-Cg) lineær eller forgrenet alkyl; -COOH gruppe eller -CONRgRg

gruppen, hvor R8 og R9, som er like eller forskjellige, er hydrogen, (Ci-Cg) lineær eller forgrenet alkyl, fenyl; eller

R4 er en glykosylgruppe valgt fra 6-D-galaktosyl, 6-D-glukosyl, D-galaktopyranosyl, idet glykosylgruppen eventuelt er beskyttet med en egnet ketalgruppe;

n er tallet 1;

R5 er hydrogen, Ci-Cg lineær eller forgrenet alkyl;

R2 og R3, som er like eller forskjellige, er hydrogen, hydroksy, Ci-Cg lineær eller forgrenet alkoksy;

deres enkle isomerer, spesielt syn- og anti isomerene av -C(R5)=N-0\n)R4 gruppen, deres mulige enantiomerer, diastereoisomerer og relative blandinger, de farmasøytisk akseptable saltene derav.

Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelsen av forbindelsene av den ovenfor nevnte formel (I) som aktive bestanddeler for fremstilling av medikamenter, spesielt for medikamenter som er nyttige for behandlingen av tumorer. En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også anvendelsen av forbindelsene av formel (I) som aktive bestanddeler for fremstilling av medikamenter som er nyttige for behandling av virale infeksjoner. En annen gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også anvendelsen av forbindelsene av formel (I) som aktive bestanddeler for fremstilling av medikamenter som har antiplasmodium falciparum aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser av formel (I) som aktive bestanddeler, i blanding med farmasøytisk akseptable vehikler og hjelpestoffer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel (I) kjennetegnet ved de karakteristiske trekkene angitt i kravene 6 og 8.

Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse nevnes som eksempler på CpCg lineær eller forgrenet alkylgruppe, metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, oktyl og deres mulige isomerer, så som for eksempel isopropyl, isobutyl, tert-butyl.

Eksempler på Ci-Cg lineær eller forgrenet alkynylgruppe er metylen, etyliden, vinyl, allyl, propargyl, butylen, pentylen, hvor karbon-karbon dobbeltbindingen, eventuelt i nærvær av andre karbon-karbon umettetheter, kan befinne seg ved forskjellige mulige stillinger av alkylkjeden, som også kan være forgrenet innenfor den tillatte isomerien. Eksempler på C3-C10 cykloalkylgruppe er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklooktyl, polycykliske grupper, så som for eksempel adamantyl.

Eksempler på (C3-C10) cykloalkyl - (Ci-Cs) lineær eller forgrenet alkylgruppe er cyklopropylmetyl, 2-cyklopropylmetyl, 1-cyklopropyletyl, 3-cyklopropylpropyl, 2-cyklopropylpropyl, 1-cyklopropylpropyl, cyklobutylmetyl, 2-cyklobutyletyl, 1-cyklobutyletyl, 3-cyklobutylpropyl, 2-cyklobutylpropyl, 1-cyklobutylpropyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 1-cykloheksyletyl, 3-cykloheksylpropyl, 2-cykloheksylpropyl, 1-cykloheksylpropyl, 5-cykloheksylpentyl, 3-cykloheksylpentyl, 3-metyl-2-cykloheksylbutyl, 1- adamantylbutyl, 2-adamantyletyl, adamantylmetyl.

Eksempler på (C6-Cu) aryl, eller (C6-C14) aryl - (C|-Cs) lineær eller forgrenet alkylgruppe er fenyl, 1- eller 2-naftyl, antryl, benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 2- antrylpropyl, 1-antrylpropyl, naftylmetyl, 2-naftyletyl, l-naftyletyl, 3-naftylpropyl, 2-naftylpropyl, 1-naftylpropyl, cykloheksylmetyl, 5-fenylpentyl, 3-fenylpentyl, 2-fenyl-3-metylbutyl.

Eksempler på heterocykliske eller heterocyklo - (Ci-Cs) lineær eller forgrenet alkylgruppe er tienyl, quinolyl, pyridyl, N-metylpyperidinyl, 5-tetrazolyl, 2-(4,5-dihydroksazolyl), l,2,4-oksadiazolidin-3-yl-5-on, purin- og pyrimidinbaser, for eksempel uracyl, eventuelt substituert som vist 1 de generelle definisjonene angitt ovenfor.

Eksempler på (C6-C10) aroylgrupper er benzoyl, naftoyl.

Eksempler på (Cé-Cio) arylsulfonylgrupper, eventuelt substituert med en alkylgruppe, er tosyl, benzensulfonyl. Som halogen menes fluor, klor, brom, jod.

Eksempler på substituerte grupper er pentafluorfenyl, 4-fenylbenzyl, 2,4-difluorbenzyl, 4-aminobutyl, 4-hydroksybutyl, dimetylaminoetyl, p-nitrobenzoyl, p-cyanobenzoyl.

Eksempler på polyaminoalkylgruppe er -(CH2)m-NRi2-(CH2)p-NRi3-(CH2)q-NH2, hvor m, p er et heltall fra 2 til 6 og q er et heltall fra 0 til 6, ytterverdiene innbefattet og R12 og R13 er en (CpCg) lineær eller forgrenet alkylgruppe, for eksempel N-(4-aminobutyl)-2-aminoetyl, N-(3-aminopropyl)-4-aminobutyl, N-[N-(3-aminopropyl)-N-(4-aminobutyl)]-3-aminopropyl.

Eksempler på glykosylgruppe er 6-D-galaktosyl, 6-D-glukosyl, D-galaktopyranosyl, idet glykosylgruppen eventuelt er beskyttet med en egnet ketalgruppe, for eksempel isopropyliden.

Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er, i tilfelle nitrogenatomer som har basisk karakter, saltene med farmasøytisk akseptable syrer, både uorganiske og organiske, så som for eksempel saltsyre, svovelsyre, eddiksyre eller, i tilfelle sur gruppe, så som karboksyl, saltene med farmasøytisk akseptable baser, både uorganiske og organiske, så som for eksempel alkali- og jordalkalihydroksider, ammoniumhydroksid, amin, også heterocykliske, grupper.

En gruppe av foretrukne forbindelser omfatter forbindelser av formel (I) hvor n er 1.

Innenfor de ovenfor nevnte foretrukne gruppene er forbindelser av formel (l) foretrukne, hvori R4 er forskjellig fra hydrogen, spesielt er en C|-Cg lineær eller forgrenet alkyl eller Ci-Cs lineær eller forgrenet alkenylgruppe, eller C3-C10 cykloalkyl, eller (C3-C10) cykloalkyl - (Ci-Cs) lineær eller forgrenet alkyl, eller Cé-Cu aryl, eller (C6-C14) aryl -(Ci-Cg) lineær eller forgrenet alkyl, eller en heterocyklisk eller heterocyklo - (Q-Cg) lineær

eller forgrenet alkylgruppe, idet nevnte heterocykliske gruppe inneholder minst et heteroatom valgt fra gruppen bestående av nitrogenatom, eventuelt substituert med en

(Ci-Cg) alkyl gruppe, og/eller oksygen og/eller svovel; idet nevnte alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, aryl-alkyl, heterocyklisk eller heterocyklo-alkylgrupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av: halogen, hydroksy, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, fenyl, cyano, nitro, -NR6R7, hvor R6 og R7, som er like eller forskjellige, er hydrogen, (Ci-Cg) lineær eller forgrenet alkyl; -COOH gruppen eller en farmasøytisk akseptabel ester derav; eller-CONRgR9 gruppen, hvor Rg og R9, som er like eller forskjellige, er hydrogen, (CrCg) lineær eller forgrenet alkyl, i henhold til definisjonene angitt ovenfor som eksempel.

En første gruppe av spesielt foretrukne forbindelser omfatter:

- 7-metoksyiminometylcamptothecin (CPT 179); - 7-metoksyiminometyl-10-hydroksycamptothecin (CPT 211); - 7-(ter-butoksykarbonyl-2-propoksy)iminometylcamptothecin (CPT 224); - 7-etoksyiminometylcamptothecin; - 7-isopropoksyiminometylcamptothecin; - 7-(2-metylbutoksy)iminometylcamptothecin; 7-t-butoksyiminometylcamptothecin (CPT 184); - 7-t-butoksyiminometyl-10-hydroksycamptothecin (CPT 212); - 7-t-butoksyiminometyl-10-metoksycamptothecin (CPT 220); 7-(4-hydroksybutoksy)iminometylcamptothecin; - 7-trifenylmetoksyiminometylcamptothecin (CPT 192); 7-karboksymetoksyiminometylcamptothecin (CPT 183); 7-(2-amino)etoksyiminometylcamptothecin (CPT 188); 7-(2-N,N-dimetylamino)etoksyiminometylcamptothecin (CPT 197); - 7-allyloksyiminometylcamptothecm (CPT 195); 7-cykloheksylmetoksyiminometylcamptothecin; 7-cyklooktylmetoksyiminometylcamptothecin; - 7-benzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 172); - 7-[( 1 -benzyloksyimino)-2-fenyletyl]camptothecin; - 7-( 1 -benzyloksyimino)etylcamptothecin (CPT 186); - 7-fenoksyiminometylcamptothecin (CPT 223); 7-( 1 -t-butoksyimino)etylcamptothecin; - 7-p-nitrobenzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 177); 7-p-metylbenzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 178); 7-pentafluorbenzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 182); 7-p-fenylbenzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 187); - 7-[2-(2,4-difluorfenyl)etoksy]iminometylcamptothecin; 7-(4-t-butylbenzyloksy)iminometylcamptothecin; - 7-( 1 -adamantylmetoksy)iminometyl camptothecin; 7-(2-naftyloksy)iminometylcamptothecin; - 7-(9-antrylmetoksy)iminometylcamptothecin; 7-oksiranylmetoksyiminometylcamptothecin (CPT 213); 7-(6-uracyl)metoksyiminometylcamptothecin; - 7-[2-(l-uracyl)etoksy]iminometylcamptothecin (CPT 199); - 7-(4-pyridyl)metoksyiminometylcamptothecin (CPT 189); 7-(2-tienyl)metoksyiminometylcamptotheci n; - 7-[(N-metyl)-4-piperidinyl]metoksyiminometylcamptothecin (CPT 190); - 7-[2-(4-morfolininyl)etoksy]iminometylcamptothecin (CPT 210);

- 7-[(l-hydroksyimino)-2-fenyletyl]camptothecin (CPT 185).

En andre gruppe av spesielt foretrukne forbindelser omfatter: 7-(6-D-galaktosyloksy)iminometylcamptothecin;

7-( l ,2:3,4-di-0-isopropyliden-D-galaktopyranosyloksy)iminometylcamptothecin

(CPT 215);

7-(6-D-glukosyloksy)iminometylcamptothecin (CPT 216).

En tredje gruppe av spesielt foretrukne forbindelser omfatter forbindelsene:

- 7-t-butyliminometylcamptothecin; - 7-(4-amino)butyliminometylcamptothecin; 7-(4-hydroksy)butyliminometylcamptothecin (CP 169); - 7-(2-N,N-dimetylamino)etyliminometylcamptothecin (CPT 171); - 7-allyliminometylcamptothecin; - 7-cykloheksyliminometylcamptothecin (CPT 156); 7-fenyliminometylcamptothecin (CPT 154); - 7-p-nitrofenyliminometylcamptothecin (CPT 160); - 7-benzyliminometylcamptothecin (CPT 175); 7-(2-antrylmetyl)iminometylcamptothecin; 7-(2-quinolylmetyl)iminometylcamptothecin; 7-(2-tienyl)iminometylcamptothecin; - 7-[N-[N-(3-amino-1 -propyl)-4-amino-1 -butyl]-3-aminopropyl)iminometyl-camptothecin;

- 7-(6-D-galaktosyl)iminometylcamptothecin.

I en første foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser av generell formel (I), hvor n er 1, derfor camptothecin 7-oksim, og R4 er en alkyl eller arylalkyl gruppe, som definert ovenfor.

Blant disse er de sterkt foretrukne forbindelsene:

7-(t-butoksy)iminometylcamptothecin (CPT 184) av formel

og

7-benzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 172).

Forbindelsene av formel (I) kan fremstilles med forskjellige fremgangsmåter avhengig av naturen av R4 gruppen og nærværet av oksygenatomet forbundet med nitrogenet av 7-iminometylgruppen.

Forbindelsene av formel (I) hvor n er 1 og R4 er som definert ovenfor, med unntak aroyl og arylsulfonyl, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles med utgangspunkt fra camptothecin 7-aldehyd (formel Ia, R5 hydrogen) eller 7-keto camptothecin (formel Ia, R5 forskjellig fra hydrogen).

hvor R i er gruppen -C(Rj)=0, og R5 er som definert for formelen (I), R2 og R3 er som definert i formel (1). Forbindelsen av formel (Ia) omsettes med forbindelsen av formel (Ila) R4O-NH2, hvor R4 er som definert ovenfor, for å gi forbindelser av formel (I), hvor Ri er gruppen -C(R5)=N-OR4, i det R4 er definert som i formel (I), bortsett fra aroyl og arylsulfonyl. Reaksjonen kan utføres med konvensjonelle fremgangsmåter som er velkjent for fagmannen, idet det er en normal dannelse av et oksim. Fortrinnsvis ligger molforholdet mellom 7-aldehyd eller 7-keto camptothecin og hydroksylamin mellom 1:3 og 3:1. Saltene av det aktuelle hydroksylaminet kan også anvendes. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base, så som kaliumkarbonat, eller organisk, så som trietylamin eller diazabicyklononen, ved anvendelse av polare oppløsningsmidler, fortrinnsvis metanol eller etanol og utførelse av reaksjonen ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsnings-middelet, eventuelt i nærvær av dehydratiserende midler, for eksempel natrium- eller magnesiumsulfat, molekylarsikter. Om ønsket er det også mulig å utføre reaksjonen i nærvær av en katalysator, for eksempel en Lewis-syre.

Alternativt kan forbindelsene ovenfor fremstilles fra oksimet av camptothecin 7-aldehydet (oppnådd som beskrevet i Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574

(1991)), eller av en 7-keto ved omsetning med et halogenid R4-X, hvor X fortrinnsvis er jod, i et polart oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller alkoholer, og i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid eller kaliumkarbonat.

Med hensyn til forbindelsene av formel (I) hvor n er 1 og R4 er aroyl eller arylsulfonyl, som definert for formelen (I) kan disse fremstilles med utgangspunkt fra camptothecin 7-oksim, hvis fremstilling er beskrevet i det foregående avsnittet, med acylklorider R4-C0C1, i polare oppløsningsmidler og i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin, eller direkte i pyridin, som beskrevet av Cho et al. J. Org. Chem. 62, 2230 (1997).

Med hensyn til forbindelsene av formel (I), hvor n er 0 og R4 er som angitt ovenfor, med unntak av aroyl, kan de som en illustrasjon fremstilles med utgangspunkt fra camptothecin 7-aldehyd (formel Ia, R5 hydrogen) eller 7-keto camptothecin (formel Ia, R5 forskjellig fra hydrogen).

hvor Ri er gruppen -C(R5)=0, og R5 er som definert for formelen (I), R2 og R3 er som definert i formel (I). Forbindelsen av formel (Ia) omsettes med forbindelsen av formel (Hb) R4-NH2, hvor R4 er som ovenfor, for å gi forbindelser av formel (l), hvor Ri er gruppen -C(R5)=N-R4, R» er som definert i formel 1, bortsett fra aroyl. Reaksjonen kan utføres med konvensjonelle fremgangsmåter som er velkjente for fagmannen, i det det er en normal dannelse av et imin. Fortrinnsvis ligger molforholdet mellom 7-aldehyd eller 7-keto camptothecin og amin mellom 1:3 og 3:1. Saltene av det aktuelle aminet kan også anvendes. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base, så som kaliumkarbonat, eller organisk, så som trietylamin eller diazabicyklononen ved anvendelse av polare oppløsningsmidler, fortrinnsvis metanol eller etanol og utførelse av reaksjonen ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsnings-middelets kokepunkt, eventuelt i nærvær av dehydratiserende midler, for eksempel natrium- eller magnesiumsulfat, molekylarsikter. Om ønsket er det også mulig å utføre reaksjonen i nærvær av en katalysator, for eksempel en Lewis-syre (som beskrevet for eksempel av Moretti og Torre, Synthesis, 1970, 141; eller av Kobayashi et al, Synlett, 1977, 115).

Camptothecin 7-aldehydet og camptothecin 7-oksimet er beskrevet i patentpublikasjonen EP 0056692 og i den nevnte Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574

(1991).

N|-oksider av forbindelsene av formel (I) fremstilles i henhold til velkjente fremgangsmåter for oksidasjon av heteroaromatisk nitrogen, fortrinnsvis ved oksidasjon med eddiksyre eller trifluoreddiksyre og hydrogenperoksid, eller ved omsetning med organiske peroksysyrer (A. Albini og S. Pietra, Heterocyclic N-oxides, CRC, 1991).

Med hensyn til de forskjellige betydningene av R4, tilstede i de forskjellige reaktive bestanddelene av formel II, er disse reaktive bestanddelene tilgjengelige i markedet eller kan fremstilles i henhold til velkjente fremgangsmåter i litteraturen, som eksperten innenfor feltet vil finne frem til og som kan suppleres med egen kunnskap.

Farmasøytisk akseptable salter oppnås med konvensjonelle fremgangsmåter funnet i litteraturen, og nødvendiggjør ikke en ytterligere beskrivelse.

Forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse viser antiproliferativ aktivitet, de er derfor nyttige på bakgrunn av deres terapeutiske aktivitet, og har fysikokjemiske egenskaper som gjør dem egnede til å formuleres i farmasøytiske preparater.

De farmasøytiske preparatene omfatter minst en forbindelse av formel (I), i en slik mengde at det gir en signifikant terapeutisk effekt, spesielt antitumor effekt. Preparatene omfattet innenfor foreliggende oppfinnelse er konvensjonelle og oppnås med vanlig anvendte fremgangsmåter innen den farmasøytiske industrien. I henhold til den ønskede administreirngsmåten skal forbindelsene være i fast eller flytende form, egnet for oral, parenteral, intravenøs vei. Preparatene 1 følge foreliggende oppfinnelse omfatter sammen med de aktive bestanddelene minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller et hjelpestoff. Formulerings co-adjuvanser, for eksempel oppløsehggjørende, disperger-ende, suspenderende, emulgerende midler kan være spesielt nyttige.

Forbindelsene av formel (I) kan også anvendes i kombinasjon med andre aktive bestanddeler, for eksempel andre antitumorlegemidler, både i separate former, og i en enkelt doseform.

Forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse er nyttige som medikamenter med antitumoraktivitet, for eksempel for lungetumorer, så som ikke-småcelle lungetumor, tumorer i kolon-rektum, prostata, gliomer.

Cytotoksisk aktivitet av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse ble analysert i cellesystemer for humane tumorceller, ved anvendelse av den antiproliferative aktivitetstesten som en fremgangsmåte for vurdering av det cytotoksiske potensialet.

Den anvendte cellelinjen er et lunge ikke-småcelle karsinom som tilhører ikke-småcelle histotypen betegnet NCI H460.

De foretrukne forbindelsene 7-(t-butoksyiminometylcamptothecin (CPT 184) og 7-benzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 172) ble analysert sammenlignet med Topotecan (TPT), referansestandarden som er akseptert av eksperter innen feltet, og med 7-hydroksyiminometylcamptothecin (CPT 181), beskrevet av Sawada et al i Chem. Pharm. Bull 39(10), 2574-2580, (1991), som er den nærmeste strukturelle analogen til forbindelsene av formel (I) i følge oppfinnelsen.

For in vivo undersøkelsene ble solubiliseringen utført i 10% DMSO i dobbeltdestillert vann, idet solubihsering i saltvann var umulig, og administrasjonen for den orale fremgangsmåten ble utført ved et volum på 10 ml/kg.

Antitumoral aktivitet

Atimiske nu/nu sveitsiske mus (Charles River, Calco, Italia), av alder 10-12 uker ble anvendt. Dyrene ble holdt i rom med laminær strøm, i henhold til retningslinjene fra United Kingdom Co-ordination Committee Cancer Research. Forsøksprotokoller ble godkjent av den etiske komiteen for dyreforsøk ved Instituto Nazionale per lo Studio e Cura dei Tumori.

Tumorfragmenter på cirka 2x2x2 mm fra mus hvortil det ble inokulert s.c. IO<6> celler NCI H460/topo, ble implantert s.c. bilateralt i grupper på 5 mus hver.

Dyrene ble behandlet med forbindelsene når tumoren begynte å være palperbar, i henhold til følgende skjema:

- CPT 172 (8 mg/kg, po) q4dx4

- CPT 172(16 mg/kg, po) q4dx4

- CPT 172 (24 mg/kg, po) q4dx4

- CPT 172 (2 mg/kg, po) qdx5x l Ow

- CPT 181 (15 mg/kg, po) q4dx4

- CPT181 (25 mg/kg, po) q4dx4

- CPT 184 (2 mg/kg, po) q4dx4

- CPT184 (5 mg/kg, po) q 10dx6

- Topotecan (15 mg/kg, po) q4dx4

Topotecan (10 mg/kg, po) q4dx4

To ganger i uken ble det, ved anvendelse av et Vernier skyvelær, målt bredden, den minimale diameteren (1), lengde og maksimal diameter (L) for tumorene, i mm. Tumor volumet (mm<3>) ble beregnet i henhold til formelen l<2>xL/2. Virkningsfullhet av molekylet ble vurdert som TVI prosent av den behandlede gruppen versus kontrollgruppen i henhold til formelen TVI%=100-(T/Cxl00), hvor T er middelverdien av tumorvolumet av den behandlede gruppen og C av kontrollgruppen. En forbindelse anses som aktiv når TVI% > 50.

Den følgende tabell 1 rapporterer forsøksresultatene.

CPT 172 demonstrerte en antitumoral virkmngsfullhet ved forskjellige doser og ved forskjellige behandlingsskjemaer; CPT 184 viste seg å være en meget aktiv forbindelse ved lave doser og ved forskjellige behandlingsfremgangsmåter, følgelig er begge forbindelser to spesielt lovende molekyler for klinisk anvendelse.

Ytterligere fordeler ved disse molekylene kan identifiseres i et vidt område av effektive doser, hvilket indikerer en økning av terapeutisk indeks og en høyere håndtering i den terapeutiske anvendelsen, spesielt dersom en vedvarende administrering over tid er forutsatt, fremfor alt i de injiserbare preparatene, med anvendelse av forskjellige skjemaer og doser. For slike anvendelser synes forbindelsen CPT 172 å være mer fordelaktig med hensyn til redusert toksisitet.

En viktig ulempe ved konvensjonelle camptotheciner er reversibiliteten av bindingen i det ternære komplekset (legemiddel-DNA enzym). Denne reversibiliteten påvirker legemiddelvirkningsfullhet, idet den ikke tillater transformasjonen av den enkeltkjedede DNA spaltningen til dobbeltkjedet DNA spaltning under DNA syntese.

Tabell 2 viser vedholdenheten av DNA spaltning til et valgt antall in vitro spaltnings-eter. Etter 20 minutters inkubering av legemiddelet i reaksjonsblandingen inneholdende merket DNA og det rensede enzymet, ble det tilsatt natriumklorid (0.6 M) med den hensikt å assistere dissosieringen av det ternære komplekset. Resultatet, vist i tabellen som vedholdenhet av DNA spaltning ved setene, undersøkt etter 10 minutter, er en indikasjon på en tilnærmet fullstendig reversibilitet av spaltningene i tilfellet camptothecin og Topotecan og en markert vedholdenhet i tilfellet CPT 172 og CPT 184.

Fordelene som oppnås ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er åpen-bare ved overvinnelse av grensen for reverserbarhet av det ternære komplekset med hensyn til teknikkens stand. I prekliniske undersøkelser viste CPT 184 cytotoksisk aktivitet i forskjellige tumorcellelinjer.

Dette brede spekteret av anticanceraktivitet ble bekreftet i mus transplantert med humane xenografter, innbefattende NSCLC (H460, A549), prostata ca. (JCA-1), glioblastom (GBM/7), gastrisk ca. (MK.N28), osteosarkom (U20S), ovarie ca.

(A2780/Dx, A2780/DDP) og kolon (HT29, CoBA) karsinom så vel som i munn lungecancer (Ml09) og leukemimodell (L1210).

Prekliniske data avtyder at CPT 184 kan være et aktivt anticancermiddel mot humane cancere og spesielt mot ikke-småcelle lungecancer (NSCLC), ghoblastomer og prostata-karsinomer (tabell 3).

Den høye cytotoksiske virkestyrken av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, her representert på eksempelvis måte med en av de foretrukne forbindelsene, CPT 184, gjenspeiler også den virkningssterke antitumoraktiviteten. Ved å anvende en sene av tumorxenografter karakterisert ved en signifikant responsivitet til Topotecan (TPT)

(dvs. TVI > 80%), ble spekteret av antitumoraktivitet av CPT 184, og i en vid forstand av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, mot et signifikant antall humane tumormodeller vesentlig forbedret. Spesielt ble det funnet en imponerende antitumorvirkestyrke i behandlingen av mange tumormodeller hvor fullstendige regresjoner ble oppnådd i et stort antall av behandlede dyr. Videre var forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, spesielt CPT 184, i stand til å indusere 100% CR i A2780/DX tumoren kjennetegnet ved en MDR-fenotype. Denne observasjonen er av stor betydning, idet den indikerer at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke er et substrat for P-glykoprotein.

Ytterligere terapeutiske fordeler ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er forbundet med a) en forbedring av den terapeutiske indeksen, b) legemiddelvirkningsfullhet i et stort område av doser, c) indikasjon på virkningsfullhet ved å anvende helt forskjellige fremgangsmåter, hvilket gjør forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse mindre avhengig av behandlingsfremgangsmåten enn tilfellet er for Topotecan.

De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen ytterligere.

EKSEMPEL 1

7-benzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 172)

500 mg (1.33 mmol) av 7-formylcamptothecin ble oppløst i 100 ml etanol. 15 ml pyridin og 638 mg (4 mmol) O-benzylhydroksylaminhydroklond ble tilsatt og ble hensatt i 5 timer ved tilbakeløp. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum og resten som dermed ble oppnådd ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av heksan/etylacetat 4/6 som eluenngsmiddel.

Utbytte 65%

Smeltepunkt: 200°-205°C, dekomponering

Det oppnådde produktet bestod av en cirka 8:2 blanding av de to syn- og anti-isomerene (isomer A: Rf 0.32; isomer B, Rf: 0.19 på silikagel Merck 60 F754, elueringsmiddel heksan/etylacetat 3/7).

HPLC: analysene ble utført på et instrument utstyrt med en kvaternær pumpe (HP 1050) med Rheodyne injektor (20 ul krets) og med en dioderekkedetektor (HP 1050) kontrollert ved hjelp av en software HPLC-ChemStation. Spekteropptak ble gjort fra 200 til 600 nm og kromatogrammene ble registrert ved 360 og 400 nm.

En Cl8 reversfase kolonne (Rainin Cl8; 25x0.4 cm, Varian) ble anvendt med en RP18 forkolonne. Analysene ble utført med en lineær elueringsgradient, med start fra acetonitrihvann 30:70 til acetonitril 100% 1 20 minutter, med 1 ml/min strøm. Retensjonstidene var: 12.51 min for isomer B og 14.48 for isomer A.

'H NMR (300 MHz; DMSO-d6):

5: 0.88 (t, H3-18A+H3-18B), 1.87 (m, H2-19A+H2-19B), 5.18 (s, H2-5B), 5.21 (s, H2-PhB), 5.30 (H2-PhA), 5.40 (s, H2-5A), 5.45 (s, H2-17A+H2-17B), 6.53 (s, OHA+OHB), 7.3-7.6 (m, ArA+ ArB+H-14A+H-14B), 7.75 (m, H-l lA+H-1 IB), 7.85-7.95 (m, H10A+H-10B), 7.98 (dd, H-12B), 8.18-8.27 (m, H-12A+H9-B), 8.45 (s, CH=NB), 8.59 (dd, H-9A), 9.38 (s, CH=N A). Masse m/z 481 (M<+> 100) 374 (30)330(70)300(30)273(20)243(20)91 (34).

EKSEMPEL 2

7-t-butoksyiminomerylcamptothecin (CPT 184)

400 mg (1.06 mmol) av 7-fonnylcamptothecin ble oppløst i 80 ml etanol. 12 ml pyridin og 400 mg (3.18 mmol) av O-t-butylhydroksylaminhydroklorid ble tilsatt og hensatt i 4 timer ved tilbakeløp. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum og den derved oppnådde resten ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av heksan/etylacetat 4/6 som elueringsmiddel. 322 mg (0.72 mmol) av et gult faststoff ble oppnådd.

Utbytte 68%

Smeltepunkt: 250°C, dekomponering

Det oppnådde produktet bestod av en cirka 8:2 blanding av de to syn- og anti-isomerene (isomer A: Rf 0.31; isomer B, Rf: 0.24 på silikagel Merck 60 F254, elueringsmiddel heksan/etylacetat 3/7).

HPLC: analysene ble utført på et instrument utstyrt med en kvaternær pumpe (HP 1050) med Rheodyne injektor (20 ul krets) og med en dioderekkedetektor (HP 1050) kontrollert ved hjelp av en software HPLC-ChemStation. Spekteropptak ble gjort fra 200 til 600 nm og kromatogrammene ble registrert ved 360 og 400 nm.

En Cl8 reversfase kolonne (Rainin Cl8; 25x0.4 cm, Vanan) ble anvendt med en RP18 forkolonne. Analysen ble utført med en lineær elueringsgradient, med utgangspunkt fra acetonitrihvann 30:70 til acetonitril 100% i 20 minutter, med l ml/min strøm. Retensjonstidene var: 12.92 min for isomer B og 14.62 for isomer A.

'H NMR (300 MHz; DMSO-d6):

6: 0.88 (t, H3-18A+H3-18B), 1.30 (s, t-but.B), 1.47 (s,t-but.A), 1.87 (m, H2-19A+H2-19B), 5.18 (s, H2-5B), 5.37 (H2-5 A), 5.42 (s, H2-17A+H2-17B), 6.54 (s, OHA+OHB), 7.35 (s, H-14A), 7.36 (s, H-14B), 7.69-7.83 (m, H-11A+H-11B), 7.85-7.98 (m, H-10A+H-10B), 8.07 (dd, H-9B), 8.16-8.27 (m, H-9A+H-12B), 8.40 (s, CHB), 8.62 (dd, H-12A), 9.31 (s, CHA).

Masse m/z 448 (M+28) 391 (40)374(100)362(40)330(34)57(17).

I henhold til den samme fremgangsmåten ble følgende forbindelser fremstilt: 7-t-butoksyiminometyl-10-hydroksycamptothecin (CPT 212);

Smeltepunkt: 195°C, dek.

'H NMR (DMSO-d6) 5 = 0.88 (t. J=7.35 Hz, H3-I8) 1.45 (s, 3 -CH3) 1.80-1.90 (m, H2-19) 5.12 (s, H2-5 anti) 5.33 (s, H2-5 syn) 5.45 (m, H2-17 syn; H2-17 anti) 6.50 (s, -OH) 7.25 (d, J=2.57 Hz, H-9 anti) 7.30 (s, H-14 syn; H-14 anti) 7.43-7.50 (m, H-l 1 syn; H-II anti) 7.70 (d, J=2.57 Hz, H-9 syn) 8.15 (d, J=9.19 Hz; H-l2 syn, H-l2 anti) 8.25 (s, - CH=N anti) 9.00 (s, -CH=N syn).

Masse m/z: 463 (Mr 16) 419 (15)407(25)390(43)346(100)318(10).

7-t-butoksyiminometyl-10-metoksycamptothecin (CPT 220);

Smeltepunkt: 250°C, dek.

'H NMR (DMSO-de) 0.88 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.47 (s, 3 -CH3) 1.80-1.93 (m, H2-19) 3.95 (s, OCH3 anti) 3.98 (s, OCH3 syn) 5.17 (s, H2-5 anti) 5.30-5.45 (m, H2-5 syn; H2-17 syn; H2-17 anti) 6.50 (s, -OH) 7.29 (s, H-14) 7.56 (dd, J=9.19 Hz; J=2.57 Hz; H-l 1) 7.90 (d, 1=2. 51 Hz; H-9) 8.12 (d, J=9.19 Hz; H-12) 8.39 (s, -CH=N anti) 9.33 (s, - CH=N syn).

Masse m/z: 477 (M56, M)421 (74)404(100)392(66)360(18.5)303(6)274(7.5).

7-p-nitrobenzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 177);

7-p-metylbenzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 178):

Smeltepunkt: 203°C, dek.

7-metoksyiminometylcamptothecin (CPT 179)

smeltepunkt 230°C, dek.

7-metoksyiminometyl-10-hydroksycamptothecin (CPT 211);

Smeltepunkt: 268°C, dek.

'H NMR (DMSO-d6) 6 = 0.87 (t, J=7.35 Hz, H3-I8) 1.80-1.90 (m, H2-19) 4.13 (s, OCH3) 5.32 (s, H2-5) 5.41 (s, H2-17) 6.50 (s, -OH) 7.26 (s, H-14) 7.47 (dd, J=9.19 Hz; J=2.56 Hz; H-l 1) 7.75 (d, J=2.56 Hz; H-9) 8.08 (d, J=9.19 Hz; H-12) 9.04 (s, -CH=N).

7-pentafluorbenzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 182)

smeltepunkt: 200°C, dek.

7-karboksymetoksyiminometylcamptothecin (CPT 183);

7-(karboksydimetylmetoksy)iminometylcamptothecin;

Smeltepunkt: 193°C, dek.

'HNMR(CDC13)8= 1.02 (t,J=7.35 Hz, H3-I8) 1.69 (s, 3-CH3) 1.72 (s, -CH3) 1.81-1.95 (m, H2-19) 3.60 (s, -OH) 5.24 (d, J=16.55 Hz,H-17A) 5.32 (s, H2-5) 5.65 (d, J= 16.55 Hz, H17B) 7.64 (s, H-14) 7.67 (ddd, J=6.99 Hz; J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-l 1) 7.80 (ddd, J=6.99 Hz; J=8.47 Hz; J=l .47 Hz, H-10) 8.10-8.16 (m, H-9; H-12) 9.10 (s, -

CH=N).

7-(ter-butoksykarbonyl-2-propoksy)iminometylcamptothecin (CPT 224);

Smeltepunkt: 180°C, dek.

'H NMR (DMSO-d6) 5 = 0.88 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.44 (s, 3 -CH3) 1.60 (s, 2 -CH3) 1.80-1.92 (m, H.2-19) 5.27 (s, H2-5) 5.43 (s, H2-17) 6.53 (s, -OH) 7.35 (s, H-14) 7.76 (ddd, J=8.46 Hz; J=8.46 Hz; J=1.47 Hz; H-l 1) 7.92 (ddd, J=8.46 Hz; J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-10) 8.23 (dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz; H-12) 8.65 (dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-9) 9.20 (s, -CH=N).

Masse m/z: 534 (M+l 3) 477 (29)374(55)273(10)57(100)41(57).

7-p-fenylbenzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 187)

Smeltepunkt: 200-202°C, dek.

7-oksiranylmetoksyiminometylcamptothecin (CPT 213);

<l>H NMR (CDC13) 8 = 0.87 (t, J=7 Hz, H3-18) 0.80-2.00 (m, J=7 Hz, H2-19) 2.80 (1H, m, -CH2-0) 3.05 (1H, m, -CH2-0) 3.40 (m, -CH-O) 3.75 (s, -OH) 4.30 (1H, m, -CH2-0-N) 4.73 (1H, m, -CH2-0-N) 5.33 (d, J=16 Hz, H-17A) 5.45 (s, H2-5) 5.75 (d, J=16 Hz, H-17B) 7.70 (s, H-14) 7.75 (m, H-l 1) 7.85 (m, H-10) 8.15-8.35 (m, H-9; H-12) 9.12 (s,

-CH=N).

7-(2-amino)etoksyiminometylcamptothecin (CPT 188)

Smeltepunkt: 220°C, dek.

7-(4-pyridyl)metoksyiminometylcamptothecin (CPT 189);

Smeltepunkt: 220°C, dek., masse m/z M<+>482

7-[(N-metyl)-4-pyperidinyl]metoksyiminometylcamptothecin (CPT 190) Smeltepunkt: 185-190°C, dek., masse m/z M<+>502

7-etoksyiminometylcamptothecin;

7-isopropyloksyiminometylcamptothecin

7-(2-metylbutoksy)iminometylcamptothecin;

7-cykloheksyloksyiminometylcamptothecin;

7-cykloheksylmetoksyiminometylcamptothecin;

7-cyklooktyloksyiminometylcamptothecin;

7-cyklooktylmetoksyiminometylcamptothecin;

7-( 1 -adamantyloksy)iminometylcamptothecin;

7-( 1 -adamantylmetoksy)iminometylcamptothecin;

7-fenoksyiminometylcamptothecin (CPT 223);

'H NMR (DMSO-d6) 5 = 0.89 (t, J=7.35 Hz, H3-I8) 1.81-1.95 (m, H2-19) 5.25 (s, H2-5 anti) 5.42 (s, H2-17 anti) 5.45 (s, H2-5 syn) 5.52 (s, H2-17 syn) 6.56 (s, -OH) 7.15-7.55 (m, 5Ar; H-14) 7.83 (m, H-l 1) 7.96 (m, H-10) 8.28 (dd, J=8.09 Hz; J= 1.10 Hz; H-12) 8.73 (dd, J=8.09 Hz; J=l .10 Hz, H-9) 8.92 (s,-CH=N anti) 9.84 (s, -CH=N syn). Masse m/z: 467 (M<+>33) 373 (100)329(62)314(72)273(62)244(52)135(38)57(25)43(39).

7-(2-naftyloksy)iminometylcamptothecin;

7-(9-antrylmetoksy)iminometylcamptothecin;

7-[2-(2,4-difluorfenyl)etoksy]iminometylcamptothecin;

7-(4-t-butylbenzyloksy)iminometylcamptothecin;

7-trifenylmetoksyiminometylcamptothecin (CPT 192)

Smeltepunkt: 140°C, dek.;

7-(2-N,N-dimetylaminoetoksy)iminometylcamptothecin (CPT 197); 7-[N-(4-aminobutyl)-2-aminoetoksy]iminometylcamptothecin; 7-[N-[N-(3-amino-1 -propyl)-4-amino-1 -butyl]-3-aminopropoksy]iminometylcamptothecin;

7-[2-(l-uracyl)etoksy]iminometylcamptothecin (CPT 199);

Smeltepunkt: 197-200°C, dek.

'H NMR (DMSO-d6) 5 = 0.88 (t, J=7.35 Hz, H3-I8) 1.80-1.95 (m, H2-19) 3.90 (t, J=6 Hz, -CH2N anti) 4.15 (t, J=6 Hz, -CH2N syn) 4.35 (t, J=6 Hz, -CH20 anti) 4.58 (t, J=6 Hz, -CH20 syn) 5.00 (d, J=8 Hz, H-5 U anti) 5.35-5.50 (m, H2-5 anti; H2-5 syn; H2-17 anti; H2-17 syn) 5.55 (d, J=8 Hz, H-5 U syn) 6.55 (s, -OH) 7.15 (d, J=8 Hz, H-6 U anti) 7.40 (s, H-14) 7.64 (d, J=8. Hz; H-6 U syn) 7.70-7.82 (m, H-10 syn; H-10 anti) 7.85-8.00 (m, H-l 1 syn; H-l 1 anti; H-12 anti) 8.23 (m, H-12 syn; H-9 anti) 8.48 (s, -CH=N anti) 8.60 (dd, J=8.46 Hz; J=l .47 Hz,H-9 syn) 9.35 (s, -CH=N syn) 11.3 (br s, NH U).

7-[2-(4-morfolininyl]etoksy]iminometylcamptothecin (CPT 210);

Smeltepunkt: 158-160°C, dek.

'H NMR (CDCI3) 5 = 1.06 (t, J=7.35 Hz, H3-I8) 1.84-2.00 (m, H2-19) 2.62 (t, J=4.68 Hz, -CH2N morf.) 2.87 (t, J=5.52 Hz, -CH2N) 3.60 (s, -OH) 3.79 (t, J=4.78 Hz, -CH20

morf.) 4.59 (t, J=5.52 Hz, -CH2-0) 5.33 (d, J=16.18 Hz, H-17A) 5.45 (s, H2-5) 5.77 (d, J=16.18 Hz;H-17B) 7.69 (s, H-14) 7.73 (ddd, J=1.47 Hz; J=8.46 Hz;J=8.46 Hz, H-l 1) 7.87 (ddd, J=1.47 Hz; J=8.46 Hz; J=8.46 Hz, H-10) 8.19-8.31 (m, H-9; H-12) 9.12 (s, -

CH=N).

Masse m/z: 504 (M+4) 373 (23)329(26)272(18)244(20)216(13)100(100).

7-(6-uracyl)metoksyiminometylcamptothecin;

7-(4-hydroksybutoksy)iminometylcamptothecin;

7-(2-tienyl)metoksyiminometylcamptothecin;

7-(4-tiazolyl)metoksyiminometylcamptothecin;

7-(6-D-galaktosyloksy)iminometylcamptothecin;

7-(6-D-glukosyloksy)iminometylcamptothecin;

7-(6-D-glukosyloksy)iminometylcamptothecin (CPT 216);

Smeltepunkt: 210°C, dek.

'H NMR (DMSO-d6) 8 = 0.85 (t, J=7.3 Hz, H3-18) 1.75-1.95 (m, H2-19) 3.50-5.00 (m, 10H galakt.) 5.35 (s, H2-5) 5.45 (s, H2-17) 6.25 (d, -OH galakt.) 6.55 (s, -OH) 6.65 (d, - OH galakt.) 7.35 (s, H-14) 7.80 (m, H-10) 7.98 (m,; H-ll) 8.25 (dd, J=8.47 Hz; J=1.46 Hz, H-12) 8.60 (dd, J=8.47 Hz; J=1.46 Hz, H-9) 9.35 (s, -CH=N).

7-(l,2:3,4-di-0-isopropylyden-D-galaktopyranosyloksy)iminometylcamptothecin (CPT 215);

"H NMR (DMSO-d6) 8 = 0.87 (t, J=7.30 Hz, H3-18) 1.30-1.45 (m, 4-CH3) 3.90-4.70 (m, H2-6'; H-5'; H-4'; H-3'; H-2') 1.80-1.93 (m, H2-19) 5.35 (s, H2-5) 5.45 (s, H2-17) 5.60 (d, J=5.52 Hz, H-T) 6.52 (s, -OH) 7.35 (s, H-14) 7.75 (m, H-10 syn; H-10 anti) 7.90 (m, H-l 1 syn; H-l 1 anti) 8.05 (dd, J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-12 anti) 8.20 (m, H-12 syn; H-9 anti) 8.50 (s, -CH=N anti) 8.65 (dd, J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-9 syn) 9.40 (s,

-CH=N syn).

Masse m/z: 634 (M<+>l 13) 576 (10)486(18)347(35)329(45)314(49) 302(28)246( 100)242(55) 187(26).

7-( 1-benzyloksyimino)etylcamptothecin (CPT 186);

7-[ 1 (-t-butoksyimino)etyl]camptothecin.

EKSEMPEL 3

7-benzoylcamptothecin (CPT 170)

Svovelsyre kons. (0.17 ml) og benzaldehyd (304 mg, 2.87 mmol) ble dryppet inn i en suspensjon av camptothecin (200 mg, 0.57 mmol) i CH3COOH (0.8 ml) og vann (0.8 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og 80% t-butylperoksid (128 mg, 1.14 mmol) og en oppløsning av FeSO.» (317 mg, 1.14 mmol) i vann (0.56 ml) ble deretter tilsatt.

Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble vann tilsatt, en utfelling ble oppnådd, som ble filtrert under vakuum. Moderluten ble ekstrahert med metylenklorid (3 ganger); de organiske fasene ble tørket over Na?SC>4, filtrert og inndampet under vakuum. Det derved oppnådde faste stoffet ble samlet med utfellingen, som var separert på forhånd. Produktet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel ved som elueringsmiddel å anvende en blanding av metylenklond/metanol 98/2. Det ble oppnådd 90 mg (0.2 mmol) produkt.

Utbytte 35%

'H NMR (300 MHz; DMSO-d6) 8 = 0.9 (t, 3H H3-18), 1.85 (m, 2H, H2-19), 5 (s, 2H, H2-5), 5.4 (2H, H2-5), 5.4 (s, 2H H2-17), 6.6 (s, -1H OH), 7.4 (s, 1H, H14), 7.55-7.85 (m, 5H, Hl-10, H-l 1, 3Ar), 7.95-8 (m, 3H-H12 2Ar), 8.3 (dd, 1H-H-9).

EKSEMPEL 4

7-[a-(hydroksyimino)benzyl]camptothecin (CPT 185);

En oppløsning av 7-benzoylcamptothecin (50 mg, 0.11 mmol), hydroksylaminhydro-klorid (24 mg, 0.33 mmol), pyridin (1.4 ml) i 10 ml etanol ble fremstilt og hensatt i 24 timer ved tilbakeløp. Oppløsningsmiddelet ble eliminert under vakuum. Produktet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av metylenklorid/metanol 98/2 som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 25 mg av et gult faststoff.

Utbytte 48%

Det oppnådde produktet består av en blanding av de to syn- og anti-isomerene (isomer A: Rf 0.35; isomer B: Rf 0.31 på silikagel Merck 60 F?s4, elueringsmiddel metylenklorid/metanol 95/5).

<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) 5 = 0.9 (t, H3-18A+H3-18B), 1.86 (m, H2-19A+H2-19B), 4.8 (m, H2-5 A+H2-5 B), 5.85 (s, H2-17A+H2-17B), 6.55 (s, -OH B), 7.60 (s, OH A), 7.35-7.55 (m, Ar A+Ar B+ H-10A+H-10B+ H-l lA+H-11B+H-14A+H-14B), 7.6-7.7 (m, H-12A+H-12B).

EKSEMPEL 5

7-fenyIiminometylcamptothecin (CPT 154)

100 mg (0.26 mmol) av 7-formylcamptothecin, oppløst i 20 ml metylenklorid, og 25 ul (0.26 mmol) anilin, oppløst i 0.5 ml metylenklorid, ble tilsatt til en suspensjon av ytterbiumtriflat (16.5 mg, 0.026 mmol, 10% mol) i 5 ml metylenklorid inneholdende MS 4A, og ble hensatt i 3.5 timer under omrøring ved romtemperatur, deretter ble oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum. Produktet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av metylenkloird/metanol 98/2 som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 60 mg av et gult faststoff.

Utbytte 51%

Smeltepunkt: 255-258°C, dek.

'H NMR (300 MHz; DMSO-d6) 5 = 0.8 (t, 3H H3-18), 1.75 (m, 2H, H2-19), 5.35 (s, 2H, H2-5), 5.5 (s, 2H H2-17), 6.45 (s, -1H OH), 7.25-7.35 (m, 2H Hl-Ar+H-14), 7.4-7.5 (m, 4H Ar), 7.75 (1H, ddd, H-l 1), 7.85 (ddd, 1H-H10), 8.2 (dd, 1H-H-12) 8.9 (dd, 1H, H-9), 9.6 (s, 1H,CH=N).

Ved å følge samme fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt: 7-cykloheksyliminometylcamptothecin (CPT 156);

7-p-nitrofenyliminometylcamptothecin (CPT 160)

Smeltepunkt: 260-265°C, dek.;

7-(4-hydroksy)butyliminometylcamptothecin (CPT 169)

Smeltepunkt: 140°C, dek.;

7-dimetylaminoetyliminometylcamptothecin (CPT 171);

7-benzyliminometylcamptothecin (CPT 175);

7-t-butyliminometylcamptothecin;

7-allyliminometylcamptothecin;

7-(2-tienyl)iminometylcamptothecin;

7-(4-amino)butyliminometylcamptothecin;

7-(3-aminopropyl-4-aminobutyl-3-aminopropyl)iminometylcamptothecin; 7-(2-antrylmetyl)iminometylcamptothecin;

7-(6-D-galaktosyl)iminometylcamptothecin;

7-(2-quinolylmetyl)iminometylcamptothecin.

EKSEMPEL 6

7-(benzoyloksyiminometyImetyl)camptothecin (CPT 191)

En oppløsning av benzoylklorid (0.16 ml, 1.4 mmol) i 5 ml pyridin ble fremstilt og 500 mg (1.3 mmol) av 7-hydroksyiminometylcamptothecin ble tilsatt og hensatt over natten under omrøring ved romtemperatur. Etter avdamping av pyridin under vakuum ble det tilsatt en oppløsning av natriumbikarbonat og det ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Etter tørking med natriumsulfat og filtrering ble oppløsningsmiddelet avdampet. Produktet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av metylenklorid/metanol 98/2 som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 200 mg (0.04 mmol) av et gult faststoff.

Utbytte 32%

Smeltepunkt: 210°C, dek.

'H NMR (300 MHz; DMSO-d6) 8 = 0.8 (t, H3-), 1.8 (m, H2), 5.45 (s, H2-5), 5.55 (s, H2-17), 6.6 (s, 1H -OH), 7.3 (s,lH, H-14), 7.75-8 (m, 5H H-10+H-1 l+3Ar), 8.25 (m, 2H, 2Ar), 8.3 (dd, 1H, Hl2), 8.75 (dd, 1H, H-9) 10.05 (s, 1H, CH=N).

Ved å følge samme fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt: 7-p-nitrobenzoyloksyiminometylcamptothecin 7-p-cyanobenzoyloksyiminometylcamptothecin

7-p-tolylsulfonyloksyiminometylcamptothecin

EKSEMPEL 7

7-t-butoksyiminomerylcamptothecin N-oksid (CPT 198)

7-t-butoksyiminometylcamptothecin (30 mg, 0.067 mmol) ble oppløst i eddiksyre (5.2 ml) og 30% hydrogenperoksid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 70-80°C i 9

timer, kondensert til cirka en tredjedel og resten ble helt i isvann. Det utfelte materialet ble samlet ved avsugning og renset ved flashkromatografi ved å anvende en blanding av heksan/etylacetat 1/1 som elueringsmiddel for å gi 7-t-butoksyiminometylcamptothecin N-oksid som et gult pulver. (15.5 mg).

Utbytte 50%

Smeltepunkt: 185-190°C, dek.

'H NMR (DMSO-d6) 8 = 0.87 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.48 (s, 3 -CH3) 1.76-1.95 (m, H2-19) 5.37 (s, H2-5) 5.42 (s, H2-17) 6.60 (s, -OH) 7.85-8.00 (m, H-10; H-l 1) 8.15 (s, H-14) 8.65-8.75 (m, H-9; H-12) 9.2 (s, CH=N).

I henhold til samme fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt:

7-metoksyiminometylcamptothecin N-oksid (CPT 208)

'H NMR (DMSO-d6) 8 = 0.87 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.78-1.93 (m, H2-19) 4.12 (s, - OCH3) 5.35 (s, H2-5) 5.43 (s, H2-17) 6.54 (s, -OH) 7.84-8.00 (m, H-10; H-l 1) 8.11 (s, H-14) 8.68-8.73 (m, H-9; H-12) 9.21 (s, CH=N).

7-(karboksydimetylmetoksy)iminometylcamptothecin N-oksid 7-(hydroksymetyldimetylmetoksy)iminometylcamptothecin N-oksid

EKSEMPEL 8

7-p-nitrobenzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 177)

Til en suspensjon av 7-hydroksyiminometylcamptothecin (40 mg, 0.102 mmol) og natriumkarbonat (10.9 mg, 0.102 mmol) i etanol (4 ml), ble det tilsatt 4-nitrobenzyl-bromid (22 mg, 0.102 mmol) og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2.5 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi ved å anvende en blanding av heksan/etylacetat 3/7 som elueringsmiddel for å gi 10.5 mg av 7-p-nitrobenzyloksyiminometylcamptothecin.

Utbytte 20%

'H NMR (DMSO-d6) 5 = 0.88 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.80-1.92 (m, H2-19) 5.23 (s, -CH2-0) 5.45 (s, H2-5) 5.57 (s, H2-17) 6.55 (s, -OH) 7.35 (s, H-14) 7.75-7.95 (m, 2Ar; H-10; H-11) 8.2-8.4 (m, 2Ar; H-12) 8.65 (dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-9) 9.50 (s, CH=N).

I henhold til samme fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt:

7-p-metylbenzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 178)

Smeltepunkt: 203°C, dek.

7-pentafluorbenzyloksyiminometylcamptothecin (CPT 182)

Smeltepunkt: 200°C, dek.

Claims (15)

1. Forbindelser, karakterisert ved formel (I) hvori: Ri er en -C(R5)=N-0(n)R4 gruppe, hvor R4 er en C|-Cg lineær eller forgrenet alkyl eller C2-C8 lineær eller forgrenet alkenylgruppe eller (C3-C10) cykloalkyl - (Ci-C8) lineær eller forgrenet alkylgruppe, eller C6-Cu aryl, eller (Cé-Cu) aryl - (Ci-Cg) lineær eller forgrenet alkylgruppe, eller en heterocyklo - (Ci-Cg) lineær eller forgrenet alkylgruppe, hvor den heterocykliske gruppen er valgt fra tienyl, quinolyl, pyridyl, piperidi-nyl, tetrazolyl, dihydroksazolyl, oksadiazolidin-3-yl-5-on, purin og pyrimidinbaser, idet nevnte heterocykliske gruppe inneholder minst et heteroatom valgt fra gruppen bestående av nitrogenatom, eventuelt substituert med en (CpCg) alkylgruppe, og/eller oksygen og/eller svovel; i det nevnte alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aryl-alkyl, heterocykliske eller heterocyklo-alkylgruppe eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av: halogen, hydroksy, keto, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, fenyl, cyano, nitro, -NR6R7, hvor R6 og R7, som er like eller forskjellige, er hydrogen, (Ci-Cg) lineær eller forgrenet alkyl; -COOH gruppe eller-CONRgRg gruppen, hvor Rg og R9, som er like eller forskjellige, er hydrogen, (Ci-Cg) lineær eller forgrenet alkyl, fenyl; eller R4 er en glykosylgruppe valgt fra 6-D-galaktosyl, 6-D-glukosyl, D-galaktopyranosyl, idet glykosylgruppen eventuelt er beskyttet med en egnet ketalgruppe; n er tallet 1; R5 er hydrogen, Ci-Cg lineær eller forgrenet alkyl;

R.2 og R.3, som er like eller forskjellige, er hydrogen, hydroksy, Q-Cs lineær eller forgrenet alkoksy; deres enkle isomerer, spesielt syn- og anti isomerene av -C(Ro)=N-0(n)R4 gruppen, deres mulige enantiomerer, diastereoisomerer og relative blandinger, de farmasøytisk akseptable saltene derav.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra gruppen bestående av: 7-metoksyiminometylcamptothecin; 7-metoksyiminometyl-10-hydroksycamptothecin; - 7-(ter-butoksykarbonyl-2-propoksy)iminometylcamptothecin; 7-etoksyiminometylcamptothecin; 7-isopropoksyiminometylcamptothecin; 7-(2-metylbutoksy)iminometylcamptothecin; 7-t-butoksyiminometylcamptothecin; 7-t-butoksyiminometyl-10-hydroksycamptothecin; - 7-t-butoksyiminometyl-10-metoksycamptothecin; 7-(4-hydroksybutoksy)iminometylcamptothecin; 7-trifenylmetoksyiminometylcamptothecin; 7-karboksymetoksyiminometylcamptothecin; 7-(2-amino)etoksyiminometylcamptothecin; 7-(2-N,N-dimetylamino)etoksyiminometylcamptothecin; 7-allyloksyiminometylcamptothecin; - 7-cykloheksylmetoksyiminometylcamptothecin; 7-cyklooktylmetoksyiminometylcamptothecin; - 7-benzyloksyiminometylcamptothecin;

7-[( 1 -benzyloksyimino)-2-fenyletyl]camptothecin;

7-( 1 -benzyloksyimino)etylcamptothecin; - 7-fenoksyiminometylcamptothecin;

7-( 1 -t-butoksyimino)etylcamptothecin; 7-p-nitrobenzyloksyiminometylcamptothecin; 7-p-metylbenzyloksyiminometylcamptothecin; - 7-pentafluorbenzyloksyiminometylcamptothecin; s 7-p-fenylbenzyloksyiminometylcamptothecin; 7-[2-(2,4-difluorfenyl)etoksy]iminometylcamptothecin; - 7-(4-t-butylbenzyloksy)iminometylcamptothecin; - 7-( 1 -adamantylmetoksy)irninometylcamptothecin; - 7-(2-naftyloksy)iminometylcamptothecin; 7-(9-antrylmetoksy)iminornetylcamptothecin; 7-oksiranylmetoksyiminometylcarnptothecin; - 7-(6-uracyl)metoksyiminometylcamptothecin;

7-[2-( 1 -uracyl)etoksy]iminometylcamptothecin; - 7-(4-pyridyl)metoksyiminometylcamptotheciri; 7-(2-tienyl)metoksyiminometylcamptothecin; - 7-[(N-metyl)-4-pipendinyl]metoksyiminometylcamptothecin; 7-[2-(4-morfolininyl)etoksy]iminometylcamptothecin:

7-[( 1 -hydroksyimino)-2-fenyletyl]camptothecin.

3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra gruppen bestående av:

7-( 1,2:3,4-di-0-isopropyliden-D-galaktopyranosyloksy)iminometylcamptothecin; 7-(6-D-galaktosyloksy)iminometylcamptothecin; 7-(6-D-glukosyloksy)iminometylcamptothecin.

4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 7-(t-butoksy)iminometylcamptothecin.

5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 7-benzyloksyiminometylcamptothecin.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, hvor n er 1 og R4 er som definert ovenfor, med unntak av aroyl og arylsulfonyl, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse av formel (Ia) hvori Ri er gruppen -C(R5)=OR, og R5 er som definert for formelen (I), R2 og R3 er som definert 1 formel (I), med forbindelsen av formel (Ila) R4O-NH2, hvor R4 er som definert ovenfor, for å gi forbindelser av formel (I) hvor Rj er gruppen -C(Rs)=N-OR4. R4 er definert som i formel (I), bortsett fra aroyl og arylsulfonyl.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at molforholdet mellom forbindelse av formel (la) og forbindelse av formel (Ila) er mellom 1:3 og 3:1.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, hvor n er 1 og R4 er som definert ovenfor, med unntak av aroyl og arylsulfonyl, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse av formel (Ia) hvor Ri er gruppen -C(R5)=N-OH, og R5 er som definert for formel (I), R2 og R3 er som definert 1 formel (I), med et halogenid Rj-X, hvor X er et halogen og R4 er som definert ovenfor, for å gi forbindelser av formel (I), hvor Ri er gruppen -C(R5)=N-OR4, R4 er definert som i formel (I), bortsett fra aroyl og arylsulfonyl.

9. Forbindelser ifølge hvilke som helst av kravene 1-5 for anvendelse som medikamenter.

10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge krav 1-5, i blanding med farmasøytisk akseptable bærere og hjelpestoffer.

11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge krav 1 -5, i blanding med farmasøytisk akseptable bærere og hjelpestoffer og eventuelt i kombinasjon med et antitumormiddel.

12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-5, for fremstilling av et medikament nyttig for behandling av tumorer.

13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 -5 for fremstilling av et medikament nyttig for behandling av virale infeksjoner.

14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-5 for fremstilling av et medikament som har antiplasmodium falciparum aktivitet.

15. Anvendelse av forbindelser av formel (la) hvori R| er gruppen -C(R5)=0, og R5 er som definert for formel (I), R2 og R3 er som definert i formel (I), som mellomprodukter i fremgangsmåten ifølge krav 6.