JP2002539128A - 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体 - Google Patents
抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体Info
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Abstract
Description
の調製法、抗腫瘍薬としてのその使用およびそれらを活性成分として含む医薬組
成物に関する。
より、中国起源の植物、Nyssaceaeファミリーの木、Camptote
ca・acuminataから初めて単離されたアルカノイドである。 該分子は、細胞毒性の本質である、環Eにラクトンを有する5環系構造から成
る。 該薬物は、幅広い範囲の、特に大腸癌、他の固形腫瘍および白血病に対する抗
腫瘍活性を示し、最初の臨床試験は70年代の初めに行われた。カンプトテシン
(以下、CPTと略す)は水溶性が低いため、臨床試験のために国立癌研究所(N
CI)は、水溶性のナトリウム塩(NSC100880)を調製した。第一相およ
び第二相における臨床試験は、化合物が示す高い毒性(出血性膀胱炎、胃腸毒性
、例えば吐き気、嘔吐、下痢および骨髄抑制、特に白血球減少および血小板減少
)のために完遂されなかった。 いずれの場合もナトリウム塩は、pH7.4で、不活性型(開環)がラクトン活
性型(閉環)(pH<4.0で優勢である)よりも優勢であるため、CPTよりも低
い活性を示した。
合成された。Upjohnが、登録商標Camptosarの名前で販売するイ
リノテカン(CPT-11)および、Smith Kline & Beehch
amが、登録商標Hymcamptaminまたは登録商標Thycantin
の名前で販売するトポテカンの2つの薬物が市場に上がっている。他の誘導体、
例えばNSC-603071(9-アミノ-カンプトテシン)、9-NCまたは9-ニ
トロカンプトテシン、9-アミノカンプトテシンに変換される経口プロドラッグ
、GG-211(GI147211)およびDX-8591f(後者は水溶性である)
は、第二相の異なる臨床開発段階にある。今日までに同定された全誘導体は、細
胞毒性に必須である、5環を有する親構造を含む。前記の薬物の場合のように、
1番目の環を変化させることにより水溶性が増し、薬物のより高い耐容性が許容
されることが立証された。
、乳、小細胞および非小細胞肺、子宮および卵巣癌および非ホジキンリンパ腫)
の治療に関して認可された。さらにイリノテカンは、トポテカン、ビンクリスチ
ンまたはメルファランに耐性のある固形腫瘍で活性となり、MDR-1細胞は、
該薬物に対してわずかに耐性となる。活性代謝物は、カルボキシエステラーゼの
活性により産生される10-ヒドロキシ誘導体(SN-38)として同定された。C
PT-11は腹腔内投与、静脈内投与、経口投与のような様々な投与経路を用い
て良好な活性を示した(Costin D., Potmhexyl M. Advances in Pharmacol. 29B,
51-72 1994)。
修復を妨げるその能力により相乗効果を示した。しかしこの場合も、グレード3
および4の白血球減少および下痢が発症した(Sinha B. K. (1995) トポイソメラ
ーゼインヒビター。Drugs 49, 11-19, 1995)。 トポテカンはかなりの経口生物利用能を有する。経口投与が、一時的なカテー
テルの使用を必要とすることなく、薬物の長期暴露を達成するのに好都合である
ことが立証された(Rothenberg M. L. Annals of Oncology 8, 837-855, 1997)。
さらに、この水溶性CPT類似体は、様々な投与経路、腹腔内投与、静脈内投与
、皮下投与、経口投与を用いて様々なタイプの腫瘍に対して活性を示した。トポ
テカンヒドロクロライドを静脈注射で5日間用いて、小または非小細胞肺、卵巣
、乳房、胃、肝臓、前立腺、柔組織肉腫、頭部および頚部、食道、耐性大腸-直
腸、多型膠芽腫、慢性および急性骨髄性白血病のような様々な腫瘍において、よ
り有望な結果が得られた。しかし、この場合においても、吐き気、嘔吐および下
痢のような胃腸毒性は軽かったが、好中球減少および血小板減少のような重篤な
副作用が生じた。 薬物の主な変換および排出経路としては、ラクトン加水分解および尿排出が含
まれ、実際、ラクトン型は注射の30分後に50%が加水分解され、開環となる
ことが立証された。トポテカンは注射10分後に血行脳関門を通過する(血漿に
対し、脳脊髄液において30%)。これに対してカンプトテシンは、おそらくタ
ンパク質と結合するため、有意量では血行脳関門を通過しない。
た。近年、コロイド状の分散物が調製され、これにより第二相臨床試験に入るこ
とが可能となった。半減期が短いため(Dahut et al., 1994)、抗腫瘍活性を示す
のに、長期暴露(72時間から21日)が必須であると考えられた。未処置の大腸
-直腸および乳癌および耐性リンパ腫に罹患している患者において、応答が認め
られた。Pgp陽性腫瘍に対して明らかにされた活性により、耐性MDR-1細
胞に対する交差耐性がないことが示唆された。また、骨髄および胃腸毒性が認め
られた。
る、最も水に溶け易い類似体である。一日一回30分間の点滴を3週間の間に5
日間、および、3週間の間に一回、一回72時間の点滴を行う、2つの管理を採
用した。頚部、子宮、乳、肝臓腫瘍に罹患している患者において反応が認められ
た。この場合にも、血液毒性が認められた。
れる経口プロドラッグである。膵臓、卵巣および乳癌に罹患している患者におい
て反応が認められた。 腫瘍細胞の大部分がトポイソメラーゼIインヒビターに高度に感受性があるに
も関わらず、高い酵素レベルのために、いくらかの腫瘍系統が耐性となる。これ
は、MDR1およびMRP(複合薬物耐性関連タンパク質)遺伝子およびその生成
物、P(Pgp)糖タンパク質およびMRPタンパク質それぞれ(これらに関し、
トポテカンまたはCPT-11はあまり良好な基質ではない)の過剰発現よりもむ
しろ、他のメカニズムによるものである(Kawato Yet al J. Pharm. Pharmacol.
45, 444-448, (1993))。
複合体の形成が損われ、または一部の細胞は、活性代謝物SN-38にCPT-1
1を変換するのに必要なカルボキシエステラーゼ活性を欠き、こうしてこの薬物
に対して耐性となることが認められた(Rothenberg, 1997, 同書)。 腫瘍治療に用いられる薬物の内、トポイソメラーゼI酵素のインヒビターに対
する関心は、次の事項によるものと考えられる。a)トポイソメラーゼIIイン
ヒビターを含む従来の薬物に対して自然耐性のある腫瘍に対する効力、b)トポ
I酵素のレベルがサイクルの全相において高まったままであること、c)多くの
腫瘍が高レベルの標的酵素を発現すること、d)複合薬物耐性(PgpまたはMR
P)の現象に関与するタンパク質により認識されないことおよび、グルタチオン
依存系(グルタチオンペルオキシダーゼおよびグルタチオンS-トランスフェラー
ゼ)に関連する解毒酵素介在性代謝されないこと(Gerrits CJH., et al., Brit.
J. Cancer 76, 952-962)。
導しないことの両方の観点からトポイソメラーゼIインヒビターの潜在的な臨床
的利点を考慮して、本研究は、市場または臨床段階の薬物が示すよりも毒性の低
いトポIインヒビターを同定することを目的とする。カンプトテシン類似体の相
対的な有効性を決定している要因には、a)固有のトポイソメラーゼI阻害活性
、b)薬物の平均寿命、c)血漿タンパク質との相互作用、d)環状活性形態(ラク
トン)と非活性形態(カルボキシレート)の間の割合、e)糖タンパク質PまたはM
RPが介在する、細胞流出に対する薬物の感受性、f)トポイソメラーゼIとの
結合安定性(Rothenberg, 1997、同書)が含まれる。
よび、下痢および嘔吐のような胃腸毒性が認められている。下痢は初期または後
期に発症する可能性があり、投与量を制限する要因となり得る。嘔吐および後期
の下痢は、多くの抗腫瘍薬により誘導され、一方、点滴中または点滴直後に生じ
る初期の下痢は、イリノテカンおよび一部のカンプトテシン誘導体にほとんど特
異的である。 毒性の影響は主に、腸管に生じる。
オピオイド腸レセプターのアゴニストであるロペラミド(Abigerges, 1994; Abig
erges, 1995)、ならびにエンケファリナーゼ(アセトファン)のインヒビターまた
は、5-HT3レセプターのアンタゴニストであるオンダンセトロンまたは、H
1レセプターのアンタゴニストであるジフェニトラミンと組み合わせて、CPT
-11が投与された。
は、以下の項目にまとめることができる。 -カンプトテシン(CPT)および、その活性誘導体の多くの水溶性が低いこと、
-結果として生じる誘導体が、胃腸および骨髄レベルで重篤な副作用を有するこ
と、 -いくらかの腫瘍系統が、トポイソメラーゼIインヒビターに対して耐性を発現
すること、 -より良好な治療指数が常に求められていること。
および10位で置換されるカンプトテシンの誘導体を開示する。7位は次の置換
を提供する。-CN、-CH(CN)-R4、-CH=C(CN)-R4、-CH2-CH
=C(CN)-R4、-C(=NOH)-NH2、-CH=C(NO2)-R4、-CH(C
N)-R5、-CH(CH2NO2)-R5、5-テトラゾルイル、2-(4,5-ジヒド
ロキサゾルイル)、1,2,4-オキサジアゾリジン-3-イル-5-オン(R4は水
素、炭素原子数が1〜6の直鎖または分枝鎖アルキル、ニトリル、カルボキシア
ルコキシである)。これらの可能な化合物に関し、WO97/31003により
、7位に基−CNおよび−CH=C(CN)2を有し、9および10位が置換され
ていないカンプトテシン誘導体のみが開示されている。
(非SCLC、H-460)において細胞毒性活性を有する7-ニトリル(R4=-C
N)であることが判明した。この腫瘍系統は、細胞毒性治療に対して本来耐性が
あり、標的酵素の過剰発現にも関わらず、トポイソメラーゼIインヒビターに対
して中程度の反応性があるのみである。CPT83は参考化合物として挙げられ
るトポテカンよりも活性が高く、全体的により良好な薬理学的性質を耐容性につ
いてさえも示し、そして、良好な治療指数を示す。 CPT83は、7-ヒドロキシメチルカンプトテシンのカンプトテシン7-アル
デヒドへの酸化、後者のオキシムへの変換および、ニトリルへの最終的な変換か
ら成る合成経路により調製される。
4 (1991)に開示されている。この論文は、1981の優先権を有する特許ファミ
リー、例えば、本明細書中に参考として組み込む1982年に公開されたヨーロ
ッパ特許出願EP0056692を引用している。これらの刊行物中、他のもの
に混じって、化合物カンプトテシン7-アルデヒドとそのオキシムが開示されて
いる。これらの誘導体の有用性は、7-ヒドロキシメチルカンプトテシンから出
発する、低毒性を有する抗腫瘍活性を有する化合物を提供することである。Chem
. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991)に公開されている論文では、著者らはカ
ンプトテシンに関し、前記の特許出願では予測されなかった7-アルキルおよび
7-アシルオキシメチル誘導体が、ネズミの白血病L1210の系統においてよ
り活性な化合物であり、一方、カンプトテシンに関しては常に、高い極性を有す
る7-置換、例えばヒドラゾンおよびオキシム-CH(=NOH)を有する化合物に
おいて低毒性が認められたことを立証している。
物トポテカンよりも高い抗腫瘍活性を有することが、驚くべきことに今回見出さ
れた。さらに驚くべきことに、7位にエナミノ基を有するカンプトテシンが抗腫
瘍活性を有することも見出された。該化合物はより良好な治療指数を有する。 従って、一般式(I)
鎖または分枝鎖アルキルまたは、C1-C8直鎖または分枝鎖アルケニル基また
は、C3-C10シクロアルキルまたは、(C3-C10)シクロアルキル-(C1-
C8)直鎖または分枝鎖アルキル基または、C6-C14アリールまたは(C6-C 14 )アリール-(C1-C8)直鎖又は分枝鎖アルキル基、または、複素環式また
は複素環-(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキル基(該複素環式基は、(C1-C
8)アルキル基で置換されていてよい窒素原子、および/または酸素および/また
は硫黄から成る群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、該アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリー
ル-アルキル、複素環式または複素環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ケ
ト、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-
NR6R7(R6およびR7は同一か、または異なっており、水素、(C1-C8)
直鎖または分枝鎖アルキルである)から成る群から選択される1またはそれ以上
の基で置換されていてよい)、-COOH基または医薬上許容されるそのエステル
または-CONR8R9基(R8およびR9は同一か、または異なっており、水素
、(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキル、フェニルである)、または、 R4は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C8直鎖または分枝鎖アルキル、C1-
C8の直鎖または分枝鎖アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR10R
11から成る群から選択される1またはそれ以上の基で置換されていてよい(C
6-C10)アロイルまたは(C6-C10)アリールスルホニル基(R10およびR 11 は同一か、または異っており、水素、C1-C8の直鎖または分枝鎖アルキ
ルである)、 R4はポリアミノアルキル基、または、 R4はグリコシル基、 nは0または1、 R5は水素、C1-C8の直鎖または分枝鎖アルキル、C1-C8の直鎖または
分枝鎖アルケニル、C3-C10のシクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキ
ル-(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキル、C6-C14アリール、(C6-C1
4)アリール-(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキル)、 R2およびR3は同一か、または異なっており、水素、ヒドロキシ、C1-C
8の直鎖または分枝鎖アルコキシである]の化合物、そのN1-オキシド、その単
一異性体、特に、-C(R5)=N-O(n)R4基のシンおよびアンチ異性体、その
可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび類縁体混合物、医薬上許容され
るその塩およびその活性代謝物が、本発明の対象である(ただし、R5、R2お
よびR3が水素であり、および、nが1のとき、R4は水素ではない)。
性成分としての使用を含む。本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物の、ウイ
ルス感染を治療するのに有用な薬物の活性成分としての使用である。本発明のさ
らなる目的は、式(I)の化合物の、抗熱帯熱マラリア原虫活性を有する薬物の活
性成分としての使用である。 本発明は、活性成分としての式(I)の化合物を医薬上許容されるビヒクルおよ
び賦形剤と混合して含む医薬組成物を含む。 本発明はさらに、式(I)の化合物の調製法および関連する重要な中間体を含む
。
しては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチルおよびその可
能な異性体、例えばイソプロピル、イソブチル、t-ブチルを意味する。 C1-C8の直鎖または分枝鎖アルケニル基の例は、メチレン、エチリデン、
ビニル、アリル、プロパルジル、ブチレン、ペンチレンであり、ここで、炭素-
炭素二重結合(任意に他の炭素-炭素不飽和が存在していてよい)は、アルキル鎖
の異なる可能な位置に位置していてよい。ここでアルキル鎖は、可能な異性体の
範囲内で枝分かれしていてよい。 C3-C10シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、多環式基、例えばアダマンチル
である。
は、シクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロプロピルエチ
ル、3-シクロプロピルプロピル、2-シクロプロピルプロピル、1-シクロプロ
ピルプロピル、シクロブチルメチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロブチル
エチル、3-シクロブチルプロピル、2-シクロブチルプロピル、1-シクロブチ
ルプロピル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシルエチル、1-シクロヘキ
シルエチル、3-シクロヘキシルプロピル、2-シクロヘキシルプロピル、1-シ
クロヘキシルプロピル、5-シクロヘキシルペンチル、3-シクロヘキシルペンチ
ル、3-メチル-2-シクロヘキシルブチル、1-アダマンチルエチル、2-アダマ
ンチルエチル、アダマンチルメチルである。
分枝鎖アルキル基の例は、フェニル、1-または2-ナフチル、アントリル、ベン
ジル、2-フェニルエチル1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-アント
リルプロピル、アントリルプロピル、ナフチルメチル、2−ナフチルエチル、1
-ナフチルエチル、3-ナフチルプロピル、2-ナフチルプロピル、1-ナフチルプ
ロピル、シクロヘキシルメチル、5-フェニルペンチル、3-フェニルペンチル、
2-フェニル-3-メチルブチルである。
ニル、キノリル、ピリジル、N-メチルピペリジニル、5-テトラゾルイル、2-(
4,5-ジヒドロキサゾルイル)、1,2,4-オキサジアゾリジン-3-イル-5-
オン、プリンおよびピリミジン塩基、例えば、前記の一般定義に示すように置換
されていてよいウラシルである。 (C6-C10)アロイル基の例は、ベンゾイル、ナフトイルである。 アルキル基で置換されていてよい(C6-C10)アリールスルホニル基の例は
、トシル、ベンゼンスルホニルである。 ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
ルオロベンジル、4-アミノブチル、4-ヒドロキシブチル、ジメチルアミノエチ
ル、p-ニトロベンゾイル、p-シアノベンゾイルである。 ポリアミノアルキル基の例は、-(CH2)m-NR12-(CH2)p-NR13-(
CH2)q-NH2であり、m、pは2から6の整数であり、qは0から6の整数
であり、これより大きいものも含まれ、およびR12およびR13は(C1-C8 )の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、N-(4-アミノブチル-)2-アミノエ
チル、N-(3-アミノプロピル)-4-アミノブチル、N-[N-(3-アミノプロピル
)-N-(4-アミノブチル)]-3-アミノプロピルである。
ピラノシルであり、該グリコシル基は、例えば適当なケタール基、イロプロピリ
デンで保護されていてよい。 医薬上許容される塩の例には、塩基性特性を有する窒素原子の場合は、医薬上
許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、酢酸のような無機および有機酸両方との塩
、または、カルボキシルのような酸基の場合は、医薬上許容される塩基、例えば
アルカリおよびアルカリ土類の水酸化物、水酸化アンモニウム、アミン、さらに
複素環式塩基のような無機および有機塩基両方との塩が挙げられる。
る。 好ましい化合物の第二のグループには、nが0である式(I)の化合物が含まれ
る。 2つの前記の好ましいグループの中では、R4が水素ではなく、特に、C1-
C8の直鎖または分枝鎖アルキルまたはC1-C8の直鎖または分枝鎖アルケニ
ル基、またはC3-C10のシクロアルキル、または(C3-C10)シクロアルキ
ル-(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキル、または、C6-C14アリールまた
は(C6-C14)アリール-(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキルまたは、複素
環式または複素環-(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキル基(該複素環式基は、
先に例として示した定義により、(C1-C8)アルキル基で置換されていてよい
窒素原子、および/または酸素および/または硫黄から成る群から選択される少
なくとも一つのヘテロ原子を含み、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アリール、アリールアルキル、複素環式または複素環-アルキル基は、ハロゲン
、ヒドロキシ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、フェニル、シアノ、
ニトロ、-NR6R7(R6およびR7は同一か、または異なっており、水素、(
C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキル)から成る群から選択される1またはそれ
以上の基で置換されていてよい);-COOH基またはその医薬上許容されるエ
ステル;または-CONR8R9基(R8およびR9は同一か、または異なって
おり、水素、(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキルである)である式(I)の化
合物が好ましい。
ン(CPT224)、 -7-エトキシイミノメチルカンプトテシン、 -7-イソプロポキシイミノメチルカンプトテシン、 -7-(2-メチルブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、 -7-t-ブトキシイミノメチルカンプトテシン(CPT184)、 -7-t-ブトキシイミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(CPT212
)、
、 -7-(4-ヒドロキシブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、 -7-トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン(CPT192)、 -7-カルボキシメトキシイイミノメチルカンプトテシン(CPT183)、 -7-(2-アミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン(CPT188)、 -7-(2-N,N-ジメチルアミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン(CP
T197)、
2)、 -7-p-フェニルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(CPT187)
、 -7-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシ
ン、 -7-(4-t-ブチルベンジルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、 -7-(1-アダマンチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、 -7-(1-アダマンチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、 -7-(2-ナフチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、
)、 -7-(4-ピリジル)メトキシイミノメチルカンプトテシン(CPT189)、 -7-(2-チエニル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、
CPT190)、 -7-[2-(4-モルホリニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン(CPT2
10)、 -7-(ベンゾイルオキシイミノメチル)カンプトテシン(CPT191)、 -7-(1-ヒドロキシイミノ)-2-フェニルエチル)カンプトテシン(CPT18
5)、 -7-ter-ブチルオキシイミノメチルカンプトテシンN-オキシド(CPT1
98)、 -7-メトキシイミノメチルカンプトテシンN-オキシド(CPT208)。
ン、 -7-[N-[N-(3-アミノ-1-プロピル)-4-アミノ-1-ブチル]-3-アミノ-
プロピル)イミノメチル-カンプトテシン、 -7-(6-D-ガラクトシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、 -7-(1,2:3,4-ジ-O-イソプロピリデン-D-ガラクトピラノシルオキシ
)イミノメチルカンプトテシン(CPT215)、 -7-(6-D-グルコシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン(CPT208)、
が含まれる。
171)、 -7-アリルイミノメチルカンプトテシン、 -7-シクロヘキシルイミノメチルカンプトテシン(CPT156)、 -7-フェニルイミノメチルカンプトテシン(CPT154)、
ロピル)イミノメチルカンプトテシン、 -7-(6-D-ガラクトシル)イミノメチルカンプトテシン、が含まれる。
ン7オキシムであり、および、R4が前記のアルキルまたはアリールアルキル基
である一般式(I)の化合物が提供される。 これらの中で、極めて好ましい化合物は、式
ンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(CPT172)
せた酸素原子の存在により、様々な方法で調製することができる。 nが1であり、R4がアロイルおよびアリールスルホニル以外の、前記のもの
である式(I)の化合物に関しては、カンプトテシン7-アルデヒド(式Ia,R5 水素)または7-ケトカンプトテシン(式Ia、R5は水素ではない)から出発して
調製することができる。
るものであり、R2およびR3は式(I)に関して定義するものである。式(Ia)
の化合物を式(IIa)R4O-NH2(R4は前記のものである)の化合物と反応
させ、式(I)の化合物(R1は基、-C(R5)=N-OR4であり、R4はアロイ
ルおよびアリールスルホニル以外の、式(I)に定義するものである)を得る。反
応は、オキシムの通常の形成法である当業者に周知の常套法を用いて行うことが
できる。好ましくは、7-アルデヒドまたは7-ケトカンプトテシンおよびヒドロ
キシルアミンの間のモル比は、1:3から3:1の間である。目的のヒドロキシル
アミンの塩も用いることができる。反応は、塩基、例えば炭酸カリウムのような
無機塩基またはトリエチルアミンまたはジアザビシクロノネンのような有機塩基
の存在下で、極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノールを用いて、およ
び、室温および用いる溶媒の沸点の間に含まれる温度で、例えば任意に硫酸ナト
リウムまたはマグネシウムのような脱水剤、モレキュラーシーブの存在下で行う
。所望により、反応は、触媒、例えばルイス酸の存在下で行うこともできる。
hem. Pharma. Bull. 39, (10) 2574 (1991)に開示されるように得る)のまたは、
7-ケトのオキシムから、ハロゲン化物R4-X(Xは好ましくはヨウ素である)と
、極性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール中で、および塩基例え
ば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で反応させることにより調製す
ることができる。
はアリールスルホニルである式(I)の化合物に関しては、これらは、その調製法
を前の段落で記載したカンプトテシン7-オキシムから出発して、アシルクロラ
イドR4-COClを極性溶媒中、塩基、好ましくはピリジンの存在下で、直接
的にはピリジン中で、Cho et al. J. Org. Chem. 62, 2230 (1997)により開示さ
れるように用いて調製することができる。
物に関しては、それらはカンプトテシン7-アルデヒド(式Ia、R5水素)また
は7-ケトカンプトテシン(式Ia、Rは水素ではない)から出発して調製するこ
とができる。
あり、R2およびR3は式(I)に関して定義するものである。式(Ia)の化合物
は、式(IIb)R4-NH2の化合物(R4は前記)と反応させて、式(I)の化合
物(R1は基-C(R5)=N-R4であり、R4はアロイル以外の、式1に関して
定義するものである)を得る。反応は、イミンの通常の形成法である、当業者に
周知の常套法を用いて行うことができる。好ましくは、7-アルデヒドまたは7-
ケトカンプトテシンおよびアミンの間のモル比は、1:3から3:1の間である。
目的のアミンの塩も用いることができる。反応は、塩基例えば炭酸カリウムのよ
うな無機塩基または、トリエチルアミンまたはジアザビシクロノネンのような有
機塩基の存在下で、極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノールを用いて
および、反応を、室温から沸点までの間で、任意に脱水剤、例えば硫酸ナトリウ
ムまたは硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブの存在下で行うことにより行う
。所望により、触媒、例えば(Moretti and Torre, Synthesis, 1970, 141;また
はKobayashi et al, Synlett, 1977, 115に開示されるような)ルイス酸の存在下
で反応を行うことも可能である。
EP0056692および、前記Sawada et al Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2
574 (1991)に開示されている。 式(I)の化合物のN1-オキシドは、好ましくは酢酸またトリフルオロ酢酸お
よび過酸化水素を用いた酸化または、有機ペルオキソ酸を用いた反応による芳香
族複素環窒素の酸化に関する周知の方法(A. Albini and S. Pietra, 複素環式N
酸化物、CRC、1991)に従い調製する。
市場で入手可能であり、または、当業者が手段とし得る文献中の周知の方法に従
い、当該議論に関する彼ら自身の知識で補って調製することができる。 医薬上許容される塩は、文献中に見出される常套の方法を用いて得られ、さら
なる開示を必要としない。 本発明中に開示される化合物は抗増殖活性を示し、それゆえ、その治療活性の
ために有用であり、それらを医薬組成物中に調製するのに適したものとする物理
化学的特性を有する。
腫瘍効果を生じる量で含む。本発明中に含まれる組成物は常套のものであり、医
薬工業における、一般に用いられる方法を用いて得られる。所望の投与経路に従
い、組成物は経口、非経口、静脈内経路に適した固体または液体形態とすればよ
い。本発明による組成物は、活性成分と共に少なくとも一つの医薬上許容される
ビヒクルまたは賦形剤を含む、例えば溶解剤、分散剤、懸濁剤、乳剤のような製
剤共アジュバントが特に有用である。 式(I)の化合物は、他の活性成分、例えば他の抗腫瘍薬物を別個の形態として
および単一の投与形態で組み合わせて用いることもできる。
ば非小肺腫瘍、大腸-直腸、前立腺、神経膠の腫瘍において有用である。 本発明の化合物の細胞毒性活性を、細胞毒性能の評価方法として抗増殖活性試
験を用いて、ヒトの腫瘍細胞の細胞系統において評価した。 用いる細胞系統は、NCIH460と名づけられる非小細胞ヒストタイプに属
する肺非小細胞癌腫である。
4)および7-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(CPT172)を、当
業者に許容される参考基準であるトポテカン(TPT)および、Sawada et al in
Chem. Pharm. Bull. 39 (10), 2579-2580, (1991)により開示される、本発明に
よる式(I)の化合物の最も近い構造類似体である7-ヒドロキシイミノメチルカ
ンプトテシン(CPT181)と比較して評価した。 インビボでの研究のために、塩水中での可溶化が不可能なため、10%のDM
SO液(二回蒸留水中)中で可溶化を行い、経口経路の投与を10ml/kgの
体積で行った。
, Calco, Italia)を用いた。動物を、英国共立協会癌研究のガイドラインに従い
、層流室に置いた。実験プロトコルは、Istituto Nazionale
per lo Studio e Cura dei Tumoriの動物実
験のための倫理委員会により認可された。 106細胞のNCIH460/トポを皮下(s.c.)接種したマウス由来のおよ
そ2×2×2mmの腫瘍断片を、それぞれ5匹のマウスのグループに両側皮下移
植した。 腫瘍が触診できるようになったとき、次のスキームに従い、化合物を用いて動
物を処置した。
l)、長さおよび最大直径(L)をmmで測定した。腫瘍の体積(mm3)を式l2
×L/2に従い算定した。分子の効力を、TVI%=100−(T/C×100)
(式中、Tは、処置群の腫瘍体積の平均値であり、Cはコントロール群のもので
ある)に従い、処置群対コントロール群のTVIパーセントとして評価した。化
合物は、TVI%>50のとき活性であるとみなす。 以下の表1は、実験結果を示す。
、CPT184は、低投与量および様々な治療スキームで、非常に活性な化合物
であることが明らかであり、従って、両化合物は、特に臨床適用の見込みがある
2分子である。 有効投与量が広範囲であることにおいてこれらの分子のさらなる利点を確認す
ることができる。特に長期投与が見越される場合、とりわけ注射可能製剤におい
て、変更可能なスキームおよび投与量により、治療指数を増し、および、治療的
使用における取り扱いが高まっている。そのような使用のために、化合物CPT
172はその低下した毒性に関連してより好ましいと考えられる。
るその結合の可逆性である。DNA合成中の単鎖DNA切断の二重鎖DNA切断
への変換がこの可逆性によっては許容されないため、この可逆性は薬物の効力に
影響を及ぼす。 以下の表2は、選択された数のインビトロ切断部位に対するDNA切断の根強
さを示す。標識DNAおよび精製酵素を含む反応混合物中で薬物を20分間イン
キュベーションした後、3者複合体の解離を補助する目的で塩化ナトリウム(0.
6M)を添加した。約10分後に試験した、切断部位におけるDNA切断の根強
さの割合として表に示した結果は、カンプトテシンおよびトポテカンの場合の切
断のほとんど完全な可逆性および、CPT172およびCPT184の場合の顕
著な根強さを示すものである。
るDNA切断の根強さ
発明による化合物により提供される利点は明らかである。 前臨床試験では、CPT184は多様な腫瘍細胞系統において細胞毒活性を示
した。 この広範囲の抗癌活性を、NSCLC(H460、A549)、前立腺癌(JC
A-1)、神経膠芽腫(GBM/7)、胃癌(MKN28)、骨肉腫(U2OS)、卵巣
癌(A2780/Dx、A2780/DDP)および大腸(HT29、CoBA)癌腫
ならびにネズミの肺癌(M109)および白血病モデル(L1210)を含むヒトの
腫瘍異種移植片を移植したマウスで確認した。 前臨床データにより、CPT184がヒトの癌、特に非小細胞肺癌(NSCL
C)、神経膠芽腫および前立腺癌腫に対して活性な抗癌剤である可能性があるこ
とが示唆される(表3)。
重量/コントロール群の平均腫瘍重量×100)および、L1210に関しては、
ILS%=寿命のパーセント増加[(処置群のMST/コントロール群のMST)
×100]−100として結果を示す。 *最終の投与から10日間の治療の終わりにおいて、腫瘍の形跡はなかった。 **>50%および***>80%の治癒マウスが、白血病注射から120日間
生存した。
癌 GBM/7およびU87=神経膠芽腫 JCA-1およびDU145=前立腺癌 L1210=ネズミの白血病
本発明の化合物の高い細胞毒性効力は、強い抗腫瘍活性によっても反映される。
トポテカン(TPT)に対する有意な反応性(即ち、TVI>80%)に特徴付けら
れる腫瘍異種移植片のパネルを用いて、かなりの数のヒト腫瘍モデルに対するC
PT184の抗腫瘍活性、および広い意味で本発明の化合物による抗腫瘍活性の
範囲の実質上改善が認められた。特に、強い抗腫瘍効力が多くの腫瘍モデルの治
療において見出され、症状の完全な緩和が多数の処置動物において達成された。
さらに、本発明の化合物、特にCPT184は、MDR-表現形により特徴づけ
られるA2780/DX腫瘍において100%CRを減じることができた。この
観察は極めて重要であり、本発明の化合物が、P-糖タンパク質の基質ではない
ことを示唆する。
与量での薬物の有用性、c)かなり異なるスケジュールで有用であったという証
拠により、本発明の化合物の治療スケジュールへの依存性がトポテカンの場合よ
りも少ないということにある。 以下の実施例によりさらに本発明を説明する。
タノールに溶解した。15mlのピリジンと638mg(4mmol)のO-ベン
ジルヒドロキシルアミンヒドロクロライドを添加し、5時間還流放置した。溶媒
を真空下で蒸発させ、そうして得られた残存物をシリカゲル上、ヘキサン/酢酸
エチル4/6の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用
いて精製した。 収率65%。 m.p.:200℃-205℃dec.
異性体B、Rf:0.19、シリカゲルMerck60F254上、希釈剤;ヘ
キサン/酢酸エチル3/7)のおよそ8:2の混合物から成る。 HPLC:Rheodyneインジェクター(20μlループ)を有する4つ組
ポンプ(HP1050)および、ソフトウェアHPLC-ChemStation
により制御されるダイオードアレイディテクター(Hp1050)を備えた装置上
で分析を行った。スペクトルの捕捉は、200〜600nmでなし、クロマトグ
ラムは360および400nmで登録した。
をRP18プレカラムと共に用いた。アセトニトリル:水30:70から出発し
てアセトニトリル100%までの線形溶離勾配を20分間、1ml/分の流速で
用いて分析を行った。保持時間は、異性体Bに関しては12.51分および、異
性体Aに関しては14.48分であった。
.21 (s, H2-PhB), 5.30 (H2-PhA), 5.40 (s, H2-5A), 5.45 (s, H2-l7A+H2-17B)
, 6.53 (s, OHA+OHB), 7.3-7.6 (m, ArA+ ArB+H-14A+H-14B), 7.75 (m, H-llA+H
-11B), 7.85-7.95 (m, H10A+H-10B), 7.98(dd, H-12B). 8.18-8.27 (m, H-l2A+H
9-B), 8.45 (s, CH=NB), 8.59 (dd,H-9A), 9.38 (s, CH=N A). Mass m/z 48l (M+ l00) 374(30)330(70)300(30)273(20)243(20)91(34).
ノールに溶解した。12mlのピリジンと400mg(3.18mmol)のO-t
-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドを添加し、4時間還流放置した。
溶媒を真空下で蒸発させ、そうして得られた残存物をシリカゲル上、ヘキサン/
酢酸エチル4/6の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー
を用いて精製した。332mg(0.72mmol)の黄色固体を得た。 収率68% m.p.:250℃dec.
異性体B.Rf:0.24、シリカゲル上Merck60F254、溶離剤;ヘキ
サン/酢酸エチル3/7)のおよそ8:2の混合物からなる。 HPLC:Rheodyneインジェクター(20μlループ)を有する4つ組
ポンプ(HP1050)および、ソフトウェアHPLC-ChemStation
により制御されるダイオードアレイディテクター(Hp1050)を備えた装置上
で分析を行った。スペクトルの捕捉は、200〜600nmでなし、クロマトグ
ラムは360および400nmで登録した。
をRP18プレカラムと共に用いた。線形溶離勾配をアセトニトリル:水30:7
0から出発してアセトニトリル100%まで20分間、1ml/分の流速で用い
て分析を行った。保持時間は、異性体Bに関しては12.92分および、異性体
Aに関しては14.61分であった。
(m, H2-l9A+H2-19B) 5.18 (s, H2-5 B), 5.37 (H2-5 A), 5.42 (s, H2-l7A+H2-1
7B), 6.54 (s, OHA+OHB), 7.35 (s, H-14A). 7.36 (s, H-14B) 7.69-7.83 (m, H
-11A+H-llB), 7.85-7.98 (m, H-l0A+H-10B), 8.07(dd, H-9B), 8.16-8.27 (m, H
-9A+H-l2B) 8.40 (s, CHB), 8.62 (dd, H-12A), 9.31 (s, CHA). Mass m/z 448 (M+ 28) 391 (40)374(100)362(40)330(34)57(17).
、 m.p.195dec.
0 (m, H2-19) 5.12 (s, H2-5 アンチ) 5.33 s, H2-5 シン) 5.45 (m, H2-17 シ
ン; H2-17 アンチ) 6.50 (s, -OH) 7.25 (d,J=2.57 Hz, H-9 アンチ) 7.30 (s,
H-14 シン; H-14 アンチ) 7.43-7,50 (m, H-11 シン; H-11 アンチ) 7.70 (d, J
=2.57 Hz, H-9 シン) 8.15 (d, J=9.19 Hz; H-12 シン, H-12 アンチ) 8.25 (s,
-CH=N アンチ) 9.00 (s, -CH=N シン). Mass m/z: 463 (M+16) 419 (15) 407 (25) 390 (43) 346 (100) 318 (10).
m, H2-19) 3.95 (s, -OCH3 アンチ) 3.98 (s, -OCH3 シン) 5.17 (s, H2-5 アン
チ) 5.30-5.45 (m, H2-5 シン; H2-17 シン; H2-17 アンチ) 6.50 (s, -OH) 7.2
9 (s, H-14) 7.56 (dd, J=9.19 Hz; J:2.57 Hz; H-11) 7.90 (d, J=2.57 Hz; H-
9) 8.12 (d, J=9.19 Hz; H-12) 8.39 (s, -CH=N アンチ) 9.33 (s, -CH=N シン)
. Mass m/z: 477 (M56, M) 421 (74) 404 (100) 392 (66) 360 (18.5) 303 (6) 27
4 (7.5).
ec. 7-メトキシイミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(CPT211)、
m.p.268℃dec.
13 (s, -OCH3) 5.32 (s, H2-5) 5.41 (s, H2-17) 6.50 (s, -OH) 7.26(s, H-14)
7.47 (dd, J=9.19 Hz; J=2.56 Hz, H-11) 7.75 (d, J=2,56 Hz,H-9) 8.08 (d,
J=9.19 Hz, H-12) 9.04 (s, -CH=N).
)、m.p.200℃dec. 7-カルボキシメトキシイミノメチルカンプトテシン(CPT183)、 7-(カルボキシジメチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、 m.p.193℃dec.
H3) 1.81-1.95 (m, H2-19) 3.60 (s, -OH) 5.24 (d, J=16.55 Hz, H-17A)5.32 (
s, H2-5) 5.65 (d, J=16.55 Hz, H-17B) 7.64 (s, H-14) 7.67 (ddd,J=6.99 Hz;
J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-11) 7.80 (ddd, J=6.99 Hz; J=8.47 Hz; J=1.47 Hz,
H-10) 8.10-8.16 (m, H-9; H-12) 9.10 (s, -CH=N).
(CPT224)、 m.p.180℃dec.1 H NMR (DMSO-d6)δ= 0.88 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.44 (s, 3 -CH3) 1.60(s, 2 -
CH3) l.80-l.92 (m, H2-19) 5.27 (s, H2-5) 5.43 (s, H2-17) 6.53 (s, -OH) 7
.35 (s, H-14) 7.76 (ddd, J=8.46 Hz;J=8.46 Hz; J=l.47 Hz, H-11) 7.92 (ddd
, J=8.46 Hz; J=8.46 Hz;J=l.47 Hz, H-10) 8.23 (dd, J=8.46 Hz; J=l.47 Hz,
H-12) 8.65 (dd, J=8.46 Hz; J=l.47 Hz, H-9) 9.20 (s, -CH=N). Mass m/z: 534 (M+1 3) 477 (29) 374 (55) 273 (10) 57 (100) 41 (57).
m.p.200-202℃dec. 7-オキシラニルメトキシイミノメチルカンプトテシン(CPT213)、1 H NMR (CDCl3) δ = 0.87 (t, J=7 Hz, H3-18) 0.80-2.00 (m, J=7 Hz, H2- 19
) 2.80 (1H, m, -CH2-O) 3.05 (1H, m, -CH2-O) 3.40 (m, -CH-O) 3.75 (s, -OH
) 4.30(1H, m, -CH2-O-N) 4.73 (1H, m, -CH2-O-N) 5.33 (d, J=16 Hz, H-17A)
5.45 (s, H2-5) 5.75 (d, J=16 Hz, H-17B) 7.70 (s, H-14) 7.75 (m, H-11) 7.
85 (m, H-10) 8.15-8.35 (m, H-9; H-12) 9.12 (s, CH=N).
p.220℃dec、mass m/zM+482 7-[(N-メチル)-4-ピペリジニル]メトキシイミノメチル-カンプトテシン(
CPT190)、m.p.185-190℃dec.、mass m/zM+502
5 (s, H2-5 アンチ) 5.42 (s, H2-17アンチ) 5.45 (s, H2-5 シン) 5.52 (s, H2 -17 シン) 6.56 (s, -OH) 7.15-7.55 (m, 5Ar; H-14) 7.83 (m, H-11) 7.96 (m,
H-10) 8.28 (dd, J=8.09 Hz; J=l.10 Hz, H-12) 8.73 (dd, J=8.09 Hz; J=1.10
Hz, H-9) 8.92 (s, -CH=N アンチ) 9.84 (s, -CH=N シン). Mass m/z: 467 (M+ 33) 373 (100) 329 (62) 314 (72) 273 (62) 244 (52) 135
(38) 57 (25) 43 (39).
、 7-(4-t-ブチルベンジルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、 7-トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン(CPT192)、 m.p.140℃dec、
197)、 7-[N-(4-アミノブチル)-2-アミノエトキシ]イミノメチルカンプトテシン
、 7-[N-[N-(3-アミノ-1-プロピル)-4-アミノ-1-ブチル]-3-アミノプ
ロポキシ]イミノメチルカンプトテシン、 7-[2-(1-ウラシル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン(CPT199)
、 m.p.:197-200°dec.
90 (t, J=6 Hz, -CH2N アンチ) 4.15 (t, J=6 Hz, -CH2N シン) 4.35 (t, J=6 H
z, -CH2O アンチ) 4.58 (t, J=6 Hz, -CH2O シン) 5.00 (d, J=8 Hz, H-5 U ア
ンチ) 5.35-5.50 (m, H2-5 アンチ; H2-5 シン; H2-17 アンチ; H2-17 シン) 5.
55 (d, J=8 Hz, H-5 U シン) 6.55 (s, -OH) 7.15 ( d, J=8 Hz, H-6 U アンチ)
7.40 (s, H-14) 7.64 (d, J=8 Hz;, H-6 U シン) 7.70-7,82 (m, H-10 シン; H
-10 アンチ) 7.85-8.00 (m, H-11 シン; H-11 アンチ; H-12 アンチ) 8.23 (m,
H-12 シン; H-9 アンチ) 8.48 (s, -CH=N アンチ) 8.60 (dd, J=8.46 Hz; 20 J=
1.47 Hz, H-9 シン) 9.35 (s,-CH=N シン) 11.3 (br s, NH U).
10)、 m.p.:158-160℃dec.l H NMR (CDCl3) δ = l.06 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.84-2.00 (m, H2-19) 2.62
(t, J=4.78 Hz, -CH2-N morf.) 2.87 (t, J=5.52 Hz, -CH2-N) 3.60 (s, -OH)
3.79 (t, J=4.78 Hz, -CH2-O morf.) 4.59 (t, J=5.52 Hz, -CH2-O) 5.33 (d, J
=l6.18 Hz, H-l7A) 5.45 (s, H2-5) 5.77 (d, J=16.18 Hz; H-17B) 7.69 (s, H-
14) 7.73 (ddd, J=1.47 Hz; J=8.46 Hz; J=8.46 Hz; H-ll) 7.87 (ddd, J=1.47
Hz; J=8.46 Hz; J=8.46 Hz, H-10) 8.19-8.31 (m, H-9; H-12) 9.12 (s, -CH=N)
. Mass m/z: 504 (M+ 4) 373 (23) 329 (26) 272 (18) 244 (20) 216 (13) lO0 (1
00).
m.p.210℃dec.
0-5.00 (m, l0H ガラクト.) 5.35 (s, H2-5) 5.45 (s, H2-17) 6.25 (d, -OH ガ
ラクト.) 6.55 (s, -OH) 6.65 (d, -OH ガラクト.) 7.35 (s, H-14) 7.80 (m, H
-10) 7.98 (m,; H-11) 8.25 (dd, J=8.47 Hz; J= 1.46 Hz, H-12) 8.60 (dd, J=
8.47 Hz; J= 1.46 Hz, H-9) 9.35 (s, -CH=N).
ミノメチル-カンプトテシン(CPT215);l H NMR (DMSO-d6) δ = 0.87 (t, J=7 .30 Hz, H3-18) 1.30-1,45 (m, 4 - CH3)
3.90-4.70 (m, H2-6'; H-5'; H-4'; H-3'; H-2'), 1.80-1,93 (m, H2-19) 5.35
(s, H2-5) 5.45 (s, H2-17) 5.60 (d, J=5.52 Hz, H-1') 6,52 (s, -OH) 7.35
(s, H-14) 7.75 (m, H-10 シン; H-10 アンチ) 7.90 (m, H-11 シン; H-11 アン
チ) 8.05 (dd, J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-12 アンチ) 8.20 (m, H-12 シン; H-9
アンチ) 8.50 (s, -CH=N アンチ) 8.65 (dd, J=8.47 Hz; J=l.47 Hz; H-9 シン
) 9.40 (s, -CH=N シン). Mass m/z: 634 (M+1 13) 576 (10) 486 (18) 347 (35) 329 (45) 314 (49) 302
(28) 246 (100) 242 (55) 187 (26).
を、カンプトテシン(200mg、0.57mmol)のCH3COOH(0.8m
l)と水(0.8ml)中の懸濁液に滴下した。反応混合液を0℃まで冷却し、80
%のt-ブチルペルオキシド(128mg、1.14mmol)およびFeSO4(
317mg、1.14mmol)の水溶液(0.56ml)を続いて添加した。
液をメチレンクロライドで抽出し(3回)、有機相をNa2SO4にて乾燥させて
、濾過および、真空下で蒸発させた。こうして得られた固体を、先に分離した沈
殿と共に集めた。生成物を、シリカゲル上、メチレンクロライド/メタノール9
8/2の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。90mg(0.2mmol)の生成物を得た。 収率35%
(s, 2H,H2-5 ), 5,4(2H,H2-5), 5.4 (s, 2H H2-17), 6.6(s, -1H OH ), 7.4 (s1
H,H14), 7.55-7.85 (m, 5H,H1-10,H-11,3Ar), 7.95-8 (m, 3H-H12 2Ar), 8.3 (d
d, 1H-H-9).
ミンヒドロクロライド(24mg、0.33mmol)、ピリジン(1.4ml)のエ
タノール溶液(10ml)を調製し、24時間還流放置した。溶媒を真空下で除去
した。生成物をシリカゲル上、メチレンクロライド/メタノール98/2を溶離
剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。25mgの黄
色固体を得た。 収率48%
異性体B:Rf0.31、シリカゲルMerck60F254上、溶離剤;メチ
レンクロライド/メタノール95/5)の混合物から成る。l H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0.9(t, H3-l8A+H3-l8B), 1.86 (m, H2-l9A+H2
-l9B) 4.8 (m, H2-5 A+H2-5 B), 5.85 (s, H2-l7A+H2-l7B), 6.55 (s, -OH B),
7.60 (s OH A), 7.35-7,55 (m, Ar A+Ar B+ H-l0A+H-10B+ H-11A+H-11B+H-l4A+H
-l4B) 7.6-7.7 (m, H-12A+H-l2B)
ホルミルカンプトテシンおよび、0.5mlのメチレンクロライドに溶解した2
5μl(0.26mmol)のアニリンを、イッテルビウムトリフレート(16.5
mg、0.026mmol、10%mol)のMS4A含有メチレンクロライド懸
濁液(5ml)に添加し、攪拌下、室温にて3.5時間置き、次いで溶媒を真空
下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上、メチレンクロライド/メタノール98
/2の混合液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製
した。60mgの黄色固体を得た。 収率51% m.p.:255−258℃dec
35 (s, 2H,H2-5 ), 5.5 (s, 2H H2-17), 6.45 (s, -1H OH ), 7.25-7.35 (m, 2H
H1-Ar+H-14), 7.4-7.5 (m ,4H Ar), 7.75 (1H,ddd, H-11) 7.85 (ddd, 1H-H10)
, 8.2 (dd, 1H-H-12) 8.9 (dd, 1H, H-9), 9.6 (s, 1H, CH=N).
60-265℃dec、 7-(4-ヒドロキシ)ブチルイミノメチルカンプトテシン(CPT169)、m.
p. 140℃dec、 7-ジメチルアミノエチルイミノメチルカンプトテシン(CPT171)、 7-ベンジルイミノメチルカンプトテシン(CPT175)、 7-t-ブチルイミノメチルカンプトテシン、 7-アリルイミノメチルカンプトテシン、
ンプトテシン、 7-(2-アントリルメチル)イミノメチルカンプトテシン、 7-(6-D-ガラクトシル)イミノメチルカンプトテシン、 7-(2-キノリルメチル)イミノメチルカンプトテシン。
ンゾイルクロライド(0.16ml、1.4mmol)のピリジン溶液(5ml)を調
製し、500mg(1.3mmol)の7-ヒドロキシイミノメチルカンプトテシン
を添加し、一晩攪拌下、室温に置いた。真空下でピリジンを蒸発させた後、重炭
酸ナトリウムの溶液を添加し、3回、メチレンクロライドで抽出した。硫酸ナト
リウムで乾燥および濾過した後、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲル上メチ
レンクロライド/メタノール98/2の混合液を溶離剤として用いるフラッシュ
クロマトグラフィーを用いて生成した。200mg(0.04mmol)の黄色固
体を得た。 収率32%。 m.p.210℃dec。
5.55 (s, H2-17), 6.6 (s, 1H -OH), 7,3 (s 1H, H-14), 7.75-8 (m, 5H H-10+H
-11+3Ar) 8.25 (m, 2H, 2Ar) 8.3 (dd, 1H, H-12) 8.75(dd, 1H, H-9), 10.05 (
s, 1H, CH=N).
を酢酸(5.2ml)に溶解し、30%の過酸化水素を添加した。混合液を70-8
0℃で9時間加熱し、約3分の1まで濃縮し、残存物を氷水に注いだ。沈殿物質
を吸引により集め、ヘキサン/酢酸エチル1/1の混合液を溶離剤として用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、7-t-ブトキシイミノメチルカン
プトテシンN-オキシドを黄色粉末(15.5mg)として得た。収率50%。 m.p.185−190℃dec.
(m, H2-19) 5.37 (s, H2-5) 5.42 (s, H2-17) 6.60 (s, -OH) 7.85-8.00(m, H-
10; H-11) 8.15 (s, H-14) 8.65-8.75 (m, H-9; H-12) 9.2 (s, -CH=N).
12 (s, -OCH3) 5.35 (s, H2-5) 5.43 (s, H2-17) 6.54 (s, -OH) 7.84-8.00 (m,
H-10; H-11) 8.11 (s, H-14) 8.68-8.73 (m, H-9; H-12) 9.21 (s, -CH=N). 7-(カルボキシジメチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシンN-オキシド、
7-(ヒドロキシメチルジメチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシンN-オキシ
ド。
よび炭酸ナトリウム(10.9mg、0.102mmol)のエタノール懸濁液(4
ml)に、4-ニトロベンジルブロマイド(22mg、0.102mmol)を添加
し、混合液を2.5時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存物をヘキサン
/酢酸エチル3/7の混合液を希釈剤として用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、10.5mgの7-p-ニトロベンジルオキシイミノメチルカン
プトテシンを得た。収率20%。
(s, CH2-O) 5.45(s, H2-5) 5.57 (s, H2-17) 6.55 (s, -OH) 7.35 (s, H-l4) 7.
75-7.95 (m, 2Ar; H-10; H-11) 8.2-8.4 (m, 2Ar; H-12) 8.65 (dd, J=8.46 Hz;
J=1.47 Hz, H-9) 9.50 (s, -CH=N).
.p.203℃dec. 7-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン(CPT182
)、m.p.200℃、dec.
Claims (24)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、R1は-C(R5)=N-O(n)R4基 (R4は、水素または、C1-C8直鎖または分枝鎖アルキルまたは、C1-C8
直鎖または分枝鎖アルケニル基または、C3-C10シクロアルキルまたは、(C 3 -C10)シクロアルキル-(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキル基または、C 6 -C14アリールまたは(C6-C14)アリール-(C1-C8)直鎖または分枝鎖
アルキル基または、複素環式または複素環-(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキ
ル基(該複素環式基は、(C1-C8)アルキル基で置換されていてよい窒素原子、
および/または酸素および/または硫黄から成る群から選択される少なくとも一
つのヘテロ原子を含み、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環式または複素環アルキル
基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ
、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR6R7(R6およびR7は同一か、または異
なっており、水素、(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキルである)から成る群か
ら選択される1またはそれ以上の基で置換されていてよい)、-COOH基または
医薬上許容されるそのエステル、または-CONR8R9基(R8およびR9は同
一か、または異なっており、水素、(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキル、フ
ェニルである)、または、 R4は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C8直鎖または分枝鎖アルキル、C1-
C8直鎖または分枝鎖アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR10R1
1から成る群から選択される1またはそれ以上の基で置換されていてよい(C6-
C10)アロイルまたは(C6-C10)アリールスルホニル基(R10およびR1
1は同一か、または異なっており、水素、C1-C8の直鎖または分枝鎖アルキ
ルである)、 R4はポリアミノアルキル基、または、 R4はグリコシル基、 nは0または1、 R5は水素、C1-C8直鎖または分枝鎖アルキル、C1-C8直鎖または分枝
鎖アルケニル、C3-C10のシクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル-(
C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキル、C6-C14アリール、(C6-C14)ア
リール-(C1-C8)直鎖または分枝鎖アルキル)、 R2およびR3は同一か、または異なっており、水素、ヒドロキシ、C1-C
8直鎖または分枝鎖アルコキシである。]の化合物、そのN1-オキシド、その単
一異性体、特に-C(R5)=N-O(n)R4基のシンおよびアンチ異性体、その可
能なエナンチオマー、ジアステロ異性体および類縁体混合物、医薬上許容される
その塩およびその活性代謝物(ただし、R5、R2およびR3が水素であり、お
よび、nが1のとき、R4は水素ではない)。 - 【請求項2】 nが1である請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 nが0である請求項1記載の化合物。
- 【請求項4】 7-メトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-メトキシイミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、 7-(ter-ブトキシカルボニル-2-プロポキシ)イミノメチルカンプトテシン
、 7-エトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-イソプロポキシイミノメチルカンプトテシン、 7-(2-メチルブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、 7-t-ブトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-t-ブトキシイミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、 7-t-ブトキシイミノメチル-10-メトキシカンプトテシン、 7-(4-ヒドロキシブトキシ)イミノメチルカンプトテシン、 7-トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-カルボキシメトキシイイミノメチルカンプトテシン、 7-(2-アミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-(2-N,N-ジメチルアミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-アリルオキシイミノメチルカンプトテシン、 7-シクロヘキシルオキシイミノメチルカンプトテシン、 7-シクロヘキシルメトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-シクロオクチルオキシイミノメチルカンプトテシン、 7-シクロオクチルメトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン、 7-[(1-ベンジルオキシイミノ)-2-フェニルエチル]カンプトテシン、 7-(1-ベンジルオキシイミノ)エチルカンプトテシン、 7-フェノキシイミノメチルカンプトテシン、 7-[(1-t-ブトキシイミノ)エチルカンプトテシン、 7-p-ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン、 7-p-メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン、 7-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン、 7-p-フェニルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン、 7-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン
、 7-(4-t-ブチルベンジルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、 7-(1-アダマンチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、 7-(1-アダマンチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、 7-(2-ナフチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、 7-(9-アントリルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン、 7-オキシラニルメトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-(6-ウラシル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-[2-(1-ウラシル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン、 7-(4-ピリジル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-(2-チエニル)メトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-[(N-メチル)-4-ピペリジニル]メトキシイミノメチルカンプトテシン、 7-[2-(4-モルホリニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン、 7-(ベンゾイルオキシイミノメチル)カンプトテシン、 7-[(1-ヒドロキシイミノ)-2-フェニルエチル]カンプトテシン、 7-ter-ブチルオキシイミノメチルカンプトテシンN-オキシド、 7-メトキシイミノメチルカンプトテシンN-オキシドから成る群から選択され
る請求項2記載の化合物。 - 【請求項5】 7-[N-(4-アミノブチル)-2-アミノエトキシ]イミノメチ
ルカンプトテシン、 7-[N-[N-(3-アミノ-1-プロピル)-4-アミノ-1-ブチル]-3-アミノ-プロ
ピル)イミノメチル-カンプトテシンから成る群から選択される請求項2記載の化
合物。 - 【請求項6】 7-(1,2:3,4-ジ-O-イソプロピリデン-D-ガラクト
ピラノシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、 7-(6-D-ガラクトシルオキシ)イミノメチルカンプトテシン、 7-(6-D-グルコシルオキシ)イミノメチルカンプトテシンから成る群から選択
される請求項2記載の化合物。 - 【請求項7】 7-t-ブチルイミノメチルカンプトテシン、 7-(4-アミノ)ブチルイミノメチルカンプトテシン、 7-(4-ヒドロキシ)ブチルイミノメチルカンプトテシン、 7-(2-N,N-ジメチルアミノ)エチルイミノメチルカンプトテシン、 7-アリルイミノメチルカンプトテシン、 7-シクロヘキシルイミノメチルカンプトテシン、 7-フェニルイミノメチルカンプトテシン、 7-p-ニトロフェニルイミノメチルカンプトテシン、 7-ベンジルイミノメチルカンプトテシン、 7-(2-アントリルメチル)イミノメチルカンプトテシン、 7-(2-キノリルメチル)イミノメチルカンプトテシン、 7-(2-チエニル)イミノメチルカンプトテシン、 7-[N-[N-(3-アミノ-1-プロピル)-4-アミノ-1-ブチル]-3-アミノプ
ロピル)イミノメチルカンプトテシン、 7-(6-D-ガラクトシル)イミノメチルカンプトテシンから成る群から選択さ
れる請求項3記載の化合物。 - 【請求項8】 7-(t-ブトキシ)イミノメチルカンプトテシンである請求項
2記載の化合物。 - 【請求項9】 7-ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシンである請求
項2記載の化合物。 - 【請求項10】 請求項1の化合物(nは1であり、および、R4はアロイ
ルおよびアリールスルホニル以外の、前に定義するものである)の調製法であっ
て、式(Ia) 【化2】 (式中、R1は基-C(R5)=Oであり、および、R5は式(I)に関して定義する
ものであり、R2およびR3は式(I)に関して定義するものである)の化合物の
、式(IIa)R4O-NH2(R4は前記のものである)の化合物との、式(I)の
化合物(R1は基、-C(R5)=N-OR4であり、R4はアロイルおよびアリー
ルスルホニル以外の、式(I)に定義するものである)を生じる反応から成る方法
。 - 【請求項11】 式(Ia)の化合物と式(IIa)の化合物の間のモル比が1
:3から3:1の間である請求項10記載の方法。 - 【請求項12】 請求項1(nは1であり、およびR4は、アロイルおよび
アリールスルホニル以外の、前記のものである)の化合物の調製法であって、式(
Ia) 【化3】 (式中、R1は基、-C(R5)=N-OHであり、およびR5は式(I)に関して定
義するものであり、R2およびR3は式(I)に定義するものである)の化合物の
、ハロゲン化物R4-X(Xはハロゲンであり、および、R4は前で定義するもの
である)との、式(I)(R1は基-C(R5)=N-R4であり、R4はアロイルおよ
びアリールスルホニル以外の、式(I)に関して定義するものである)の化合物を
生じる反応からなる方法。 - 【請求項13】 請求項1の化合物(nは1であり、およびR4はアロイル
またはアリールスルホニルである)の調製法であって、式(Ia) 【化4】 (式中、R1は基、-C(R5)=N-OHであり、および、R5は式(I)に関して
定義するものであり、R2およびR3は式(I)に関して定義するものである)の
化合物の、アシルクロライドR4-COCl(R4は前記のアロイルまたはアリー
ルスルホニルである)との、式(I)(R1は基、-C(R5)=N-OR4(R4はア
ロイルまたはアリールスルホニルである)である)の化合物を生じる反応から成る
方法。 - 【請求項14】 請求項1記載の化合物(nは0であり、および、R4は前
記のものである)の調製法であって、式(Ia) 【化5】 (式中、R1は基、-C(R5)=Oであり、および、R5は式(I)に関して定義す
るものであり、R2およびR3は式(I)に関して定義するものである)の化合物
の、式(IIb)R4-NH2(R4は前記のものである)の化合物との、式(I)(R 1 は基、-C(R5)=N-R4(R4は式(I)に定義するものである)である)の化
合物を生じる反応から成る方法。 - 【請求項15】 式(Ia)の化合物と式(IIb)の化合物の間のモル比が1
:3から3:1の間である請求項13記載の方法。 - 【請求項16】 薬物としての、請求項1-9のいずれか一項に記載の化合
物。 - 【請求項17】 請求項1-9の化合物の少なくとも一つの治療有効量を医
薬上許容されるビヒクルおよび賦形剤と混合して含む医薬組成物。 - 【請求項18】 請求項1-9の化合物の少なくとも一つの治療有効量を、
医薬上許容されるビヒクルおよび賦形剤と混合して、および、任意に他の活性成
分と組み合わせて含む医薬組成物。 - 【請求項19】 他の活性成分が抗腫瘍剤である請求項18記載の医薬組成
物。 - 【請求項20】 腫瘍の治療に有用な医薬の調製のための請求項1-9記載
の化合物の使用。 - 【請求項21】 ウイルス感染の治療に有用な薬物の調製のための請求項1
-9記載の化合物の使用。 - 【請求項22】 抗熱帯熱マラリア原虫活性を有する薬物の調製のための、
請求項1-9記載の化合物の使用。 - 【請求項23】 請求項12の方法における中間体としての、式(Ia); 【化6】 [式中、R1は基-C(R5)=N-OR4(R4は水素であるか、または、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、C1-C8直鎖または分枝鎖アルキル、C1-C8直鎖または分
枝鎖アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR10R11(R10およびR 11 は同一か、または異なっており、水素、C1-C8直鎖または分枝鎖アルキ
ルである)から成る群から選択される1またはそれ以上の基で置換されていてよ
い、基(C6-C10)アロイルまたはアリールスルホニルである); R2およびR3は同一か、または異なっており、水素、ヒドロキシ、C1-C
8直鎖または分枝鎖アルコキシである]の化合物。 - 【請求項24】 請求項10または14の方法における中間体としての、式
(Ia) 【化7】 (式中、R1は基、-C(R5)=Oであり、および、R5は式(I)に関して定義す
るものであり、R2およびR3は式(I)に関して定義するものである)の化合物
。
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