CZ304465B6 - Kamptothecinové deriváty mající protinádorové účinky - Google Patents

Kamptothecinové deriváty mající protinádorové účinky Download PDF

Info

Publication number
CZ304465B6
CZ304465B6 CZ2001-3077A CZ20013077A CZ304465B6 CZ 304465 B6 CZ304465 B6 CZ 304465B6 CZ 20013077 A CZ20013077 A CZ 20013077A CZ 304465 B6 CZ304465 B6 CZ 304465B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
iminomethylcamptothecin
linear
cpt
Prior art date
Application number
CZ2001-3077A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013077A3 (cs
Inventor
Sergio Penco
Lucio Merlini
Franco Zunino
Paolo Carminati
Original Assignee
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Instituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A., Instituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori filed Critical Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Publication of CZ20013077A3 publication Critical patent/CZ20013077A3/cs
Publication of CZ304465B6 publication Critical patent/CZ304465B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06Antimalarials
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Řešení se týká kamptothecinových derivátů obecného vzorce I, jejich použití pro přípravu léčiva pro léčbu nádorů, způsobů jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která je obsahuje, případně v kombinaci s protinádorovou složkou.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin majících protinádorové účinky, zvláště se pak týká derivátů kamptothecinů, postupů pro jejich přípravu, jejich využití jako protinádorových léčiv a farmaceutických přípravků, které je obsahují jako účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Kamptothecin je alkaloid, který byl izolován Wallem, et al. (J. Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890, (1966)) poprvé ze stromu Camptoteca acuminata, rodu Nyssaceae - rostliny pocházející z Číny. Molekula má pentacyklickou strukturu s laktonem v kruhu E, která je pro cytotoxicitu nezbytná.
Léčivo vykázalo široké spektrum protinádorových účinků, zvláště proti střevním nádorům, dalším tuhým nádorům a leukémiím; první klinické zkoušky byly provedeny na počátku 70. let. Jelikož je kamptothecin (dále uváděný zkráceně jako CPT) málo rozpustný ve vodě, připravil National Cancer Institute (NCI) za účelem provádění klinických zkoušek jako sodnou sůl (NSC100880), která je rozpustná ve vodě. Klinické zkoušky ve fázi I a II nebyly ukončeny, pro vysokou toxicitu, kterou sloučenina vykazovala (hemorrhagická cystitis, gastrointestinální toxicita, jako je nausea, zvracení, diarrhoea a myelosuprese, zvláště leukopenie a trombocytopenie).
Sodná sůl v každém případě vykázala nižší účinnost než CPT, protože při pH 7,4 nad laktonaktivní (uzavřený kruh) převažuje inaktivní forma (otevřený kruh), která je převažující při pH < 4,0.
Za účelem získání sloučenin o nižší toxicitě a vyšší rozpustnosti ve vodě bylo následně syntetizováno mnoho analogů CPT. Distribuována jsou dvě léčiva - Irinotecan (CPT-11) distribuovaný pod ochrannou známkou Camptosar® společností Upjohn a Topotecan, distribuovaný pod ochrannou známkou Hymcamptamin® nebo Thycantin® společností Smith Kline & Beecham. Další deriváty jsou v různém stadiu klinického vývoje ve fázi II, jako například NSC-603071 (9aminokamptothecin), 9-NC nebo 9-nitrokamptothecin, orální prekurzor konvertovaný na 9aminokamptothecin, GG-211 (GI 147211) a DX-8591f, který je ve vodě rozpustný. Všechny dosud identifikované deriváty mají matečnou strukturu s 5 kruhy nezbytnou pro cytotoxicitu. Bylo prokázáno, že úpravy na prvním kruhu jako v případě výše zmíněných léčiv zvyšují rozpustnost ve vodě a způsobují vyšší tolerovatelnost léčiva.
Ve vodě rozpustný Irinotecan byl schválen pro léčbu mnoha tuhých nádorů a ascitů (rakovina střevně-rektální, kožní, žaludeční, prsní, malobuněčné a velkobuněčné plicní nádory, rakovina cervixu a vaječníků a nehodgkinovský lymfom). Navíc je Irinotecan aktivní u tuhých nádorů odolávajících Topotecanu, vincristinu nebo melphalanu a u vzniklých MDR-1 buněk s nízkou odolností na léčivo. Jako aktivní metabolity byly identifikovány 10-hydroxyderiváty (SN-38), produkované působením karboxylesteráz. CPT-11 vykazuje dobrou účinnost při různých způsobbech podávání, jako například intraperitoneálním, intravenózním i orálním podávání (Costin, D., Potmhexyl M. Advances in Pharmacol., 29B, 51-72, 1994).
CPT-11 byl podáván také s cisplatinou nebo etoposidem, kdy vykazoval synergický účinek díky schopnosti bránit v opravách DNA. Také v tomto případě vznikl 3. a 4. stupeň leukopenie a vystupňovala se diarrhoea (Sinha, B. K., (1995), Topoisomerase inhibitors. Drugs, 49, 11-19, 1995).
-1 CZ 304465 B6
Topotecan je při orálním podávání významně biologicky účinný. Orální podávání prokázalo, že je vhodný pro dosahování protrahovaného působení tohoto léčiva bez nutnosti použití dočasných katetrů (Rothenberg, M. L., Annals of Oncology, 8, 837-855, 1997).
Také tento ve vodě rozpustný analog CPT vykazuje účinnost proti různým typům nádorů při různých cestách podávání, například při intraperitoneální, intravenózní, subkutální a orální aplikaci. Nejslibnějších výsledků bylo dosaženo u různých nádorů jako například u malobuněčných a velkobuněčných plicních nádorů, nádorů vaječníků, prsů, žaludku, jater, prostaty, měkkých sarkomů tkání, hlavy a krku, jícnu, odolných střevních a rektálních nádorů, multiformních glioblastomů, chronických a akutních myelocytických leukémií, s Topotecanhydrochloridem při intravenózních infuzích po dobu 5 dnů. Přesto se i v těchto případech projevily některé vedlejší účinky, jako je neutropenie a thrombocytopenie, zatímco gastrointestinální toxicita, jako nausea, zvracení a diarrhoea byly mírnější.
Bylo prokázáno, že mezi hlavní transformační a eliminační cesty léčiva patří hydrolýza laktonu a vylučování močí; ve skutečnosti je lakton z 50 % hydrolyzován a tím kruh otevřen 30 minut po infúzi. Topotecan prochází hematoencefalickou bariérou 10 minut po infúzi (30 % v cerebrospinální tekutině vztaženo na plazmu). Na druhé straně kamptothecin neprochází ve významném množství hematoencefalickou bariérou patrně pro vazbu s proteiny.
Klinickému výzkumu 9-aminokamptothecinu zabránila jeho omezená rozpustnost ve vodě. Dříve byly připravovány koloidní disperze, které umožňovaly jeho vstup do II. fáze klinických zkoušek.
Ukázalo se, že pro jeho krátký poločas rozpadu je nutné protrahované podávání (od 72 hodin do 21 dnů), aby se mohlo prokázat jeho protinádorové působení (Dahut, et al., 1994). U pacientů trpících neléčenou střevně-rektální a prsní rakovinou a odolnými lymfomy byla zaznamenána odezva. Působení zkoušené na Pgp-pozitivních nádorech inspirovalo k předpokladu o nedostatečné křížové odolnosti proti odolným buňkám MDR-1. Opětně byla pozorována toxicita na kostní dřeň a gastrointestinální toxicita.
Lurtotecan je analogem s největší rozpustností ve vodě s účinky in vitro srovnatelnými s Topotecanem. Byly použity dva režimy: jeden s jednou 30 minutovou infúzi denně po dobu 5 dnů v každém ze 3 týdnů a jeden se 72 hodinovou infuzí jednou za 3 týdny. Byla pozorována odezva u pacientů trpících krčními, vaječníkovými, prsními a jatemími nádory. Také v tomto případě byla zjištěna hematická toxicita.
Molekula vypadá takto:
9-Nitrokamptothecin je orální prekurzor léčiva, který se rychle po jeho podání konvertuje na 9aminokamptothecin. Odezvy byly pozorovány u pacientů postižených rakovinou pankreasu, vaječníků a prsů.
-2CZ 304465 B6
Neodolná hlavní část nádorových buněk je velice citlivá na inhibitory topoizomerázy I a pro vysokou hladinu enzymu se pak některé nádorové linie stávají odolné. To je způsobeno spíše jiným mechanismem než převažujícím působením MDR1 a MRP (proteiny s odolností proti mnoha léčivům) genů a jejich produktů, P (Pgp) glykoproteinu a MRP proteinu, pro které není Topotecan nebo CPT-11 dobrým substrátem (Kawato Y., et al., J. Pharm. Pharmacol., 45, 444-418, 1993).
Ve skutečnosti bylo pozorováno, že některé odolné nádorové buňky obsahují mutantní formy topo I, a proto je zamezeno vytváření komplexu topo I-DNA či některé buňky postrádají karboxylesterázovou účinnost nezbytnou pro konverzi CTP-11 v aktivním metabolitu SN-38 a jsou tudíž odolné vůči tomuto léčivu (Rothenberg, 1997, ibid.).
U léčiv používaných v nádorové terapii se zájem o inhibitory topoizomerázy I připisuje těmto předpokladům: a) účinku proti nádorům přirozeně odolným běžným léčivům včetně inhibitorů topoizomerázy II; b) hladině enzymu topo I, která zůstává zvýšená ve všech fázích cyklu; c) mnoho nádorů vykazuje vysokou hladinu cílového enzymu; d) nedostatečnému poznávání proteiny zúčastněnými na jevu odolnosti proti mnoha léčivům (Pgp nebo MRP) a nepřítomnost detoxikačního metabolizmu zprostředkovaného enzymy, který je ve vazbě na systém závislý na glutathionu (glutathion peroxidáza a glutathion S-transferáza) (Gerrits, C. J. H., et al., Brit. J. Cancer, 76, 952-962).
Pokud se již jednou vezmou v úvahu potenciální klinické výhody inhibitorů topoizomerázy I, a to jak ve smyslu protinádorového působení vyzkoušeného na širokém okruhu nádorů, tak malého vyvolání odolnosti vůči farmakům, je současný výzkum zaměřen na identifikaci inhibitorů topo I o nízké toxicitě v porovnání s léčivy, která jsou na trhu či v klinické fázi zkoušek. Mezi faktory určující relativní potenci kamptothecinových analogů patří: a) vlastní působení inhibice topoizomerázy I; b) střední doba života léčiva; c) interakce s plazmovými proteiny; d) poměr mezi cirkulující účinnou formou (laktonem) a neúčinnou formou (karboxylát); e) citlivost léčiva na únik buněk způsobený glykoproteinem P nebo MRP; f) vazebná protilátka s topoizomerázou I (Rothengerg, 1997, ibid.).
Mezi hlavními nepříznivými účinky Irinotecanu a dalších kamptothecinových derivátů, byly pozorovány myelosuprese a gastrointestinální toxicita, jako je diarrhoea a zvracení.
Diarrhoea může začít dříve nebo později a může být faktorem omezujícím dávkování. Zvracení a pozdější diarrhoea jsou vyvolávány mnoha protinádorovými léčivy, zatímco časná diarrhoea nastávající během nebo bezprostředně po infůzi je téměř specifickou pro Irinotecan a některé kamptothecinové deriváty.
Toxické účinky nastávají hlavně ve střevním traktu.
Za účelem omezení diarrhoey byl CPT-11 při některých klinických zkouškách podáván v kombinaci s loperamidem - syntetickým opiátem - agonistou mu-opiátových střevních receptorů (Abigerges, 1994; Abigerges, 1995), rovněž tak jako s inhibitorem enkephalináz (acetorfan) nebo s ondansetronem, antagonistou receptorů 5-HT3, nebo s difenidraminem, antagonistou receptorů Hl.
Podle současných poznatků lze problémy spojené s používáním kamptothecinových derivátů jako protinádorových léčiv shrnout do těchto položek:
• kamptothecin (CPT) a mnoho jeho účinných derivátů má nízkou rozpustnost ve vodě;
• řada derivátů je obdařena závažnými vedlejšími účinky na gastrointestinální úrovni a na kostní dřeň;
• některé nádorové linie si vyvinuly odolnost proti inhibitorům topoizomerázy I;
-3CZ 304465 B6 • probíhá trvalé vyhledávání lepších terapeutických indexů.
Patentová přihláška WO 97/31003, zde uvedená jako odkaz, popisuje deriváty kamptothecinů substituovaných v polohách 7, 9 a 10. Poloha 7 se týká těchto substituentů: -CN, -CH(CN)-R4, -(CH=C(CN)-R4, -CH2-CH=C(CN)-R4, C(=NOH)-NH2, -CH=C(NO)2-R4, -CH(CN)-R5, -CH(CH2NO2)-R5, 5-tetrazolylu, 2-(4,5-dihydroxazolylu), 1,2,4-oxadiazolidin-3-yl-5-onu, kde R4 je vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 uhlíkových atomů, nitrilu a karboxyalkoholu. Z těchto možných sloučenin umožňuje WO 97/31003 popsat pouze kamptothecinové deriváty mající v poloze 7 skupinu -CN a -CH=C(CN)2 s nesubstituovanými polohami 9 a 10.
Z těchto sloučenin se ukázala jako nejlepší 7—nitril sloučenina (R4 = -CN) zde pojmenovaná jako CPT 83 s cytotoxickými účinky na velkobuněčné plicní nádory (non-SCLC, H-460). Tato nádorová linie je skutečně odolná cytotoxické terapii a pouze mírně reaguje na inhibitory topoizomerázy I, neodolávající předávkování cílového enzymu. CPT 83 je účinnější než Topotecan, který je brán jako referenční sloučenina a celkově nabízí lepší farmakologický profil, a to i co se týká tolerovatelnosti a lepšího terapeutického indexu.
CPT 83 se připravuje syntetickou cestou sestávající z oxidace 7-hydroxymethylkamptothecinu na kamptothecin-7-aldehyd, převedení tohoto na oxim a závěrečné konverze na nitril.
Výchozí sloučenina a meziprodukty jsou popsány Sawadou, et al., Chem. Pharm. Bull., 39, (10), 2574, (1991). Toto sdělení odkazuje na řadu patentů s prioritou od roku 1981, například na přihlášku evropského patentu EP 0 056 692, publikovanou v roce 1982, zde uvedenou jako odkaz. V těchto publikacích jsou mezi jinými popsány i sloučeniny kamptothecin-7-aldehyd a jeho oxim. Výhodnost těchto derivátů spočívá v tom, že tyto sloučeniny s protinádorovým působením mají nízkou toxicitu již od 7-hydroxymethylkamptothecinu. Ve sdělení popsaném v Chem. Pharm. Bull., 39, (10), 2574, (1991) autoři dokládají, že co se týká kamptothecinů, jsou 7-alkyl a 7-acyloxymethyl deriváty, které nebyly v předešlé patentové přihlášce zmiňovány, účinnějšími sloučeninami na linie myší leukemie LI210, zatímco nižší účinnost, opět ve vztahu ke kamptothecinu, byla pozorována u sloučenin majících 7-substituenty vysoce polárního charakteru, jako jsou hydrazony a oxim -CH(=NOH).
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že kamptotheciny mající alkoxim-O-substituenty v poloze 7 mají protinádorové účinky větší, než sloučenina referenčního Topotecanu. Ještě překvapivějším zjištěním bylo, že kamptotheciny mající enamino skupinu v poloze 7 mají také protinádorové účinky. Jmenované sloučeniny mají lepší terapeutický index.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I:
kde: Ri je skupina -C(R5)=N-O(n)R4, kde R4 je vodík nebo Cj - Cg lineární nebo rozvětvená alkylová nebo Ci - Cg lineární nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo C3 - C10 cykloalkylová nebo
-4CZ 304465 B6 (C3 - Cio cykloalkyl - (Ci - C8) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, nebo C6-Ci4 arylová, nebo (C6-Ci4) aryl-(Ci-Cg) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina nebo heterocyklická nebo heterocyklo-íCi-Cg) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, kde jmenované heterocyklické sloučeniny obsahují alespoň jeden heteroatom vybíraný ze skupiny sestávající z dusíkového atomu případně substituovaného (Ci-Cg) alkylovou skupinou a/nebo kyslíku a/nebo síry; jmenované alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkylalkylové, arylové, aryl-alkylové, heterocyklické nebo heterocykloalkylové skupiny jsou případně substituovány jednou nebo více skupinami vybíranými ze skupiny sestávající z: halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, Ci-Cg alkylu, Ci-Cg alkoxylu, fenylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -NR6R7, kde R^ a R7 jsou stejné nebo různé skupiny, a to vodík (Ci-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl; -COOH skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné estery; nebo -CONR8R9 skupina, kde Rg a R9 jsou stejné nebo různé skupiny; a to: vodík, (Ci-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl, fenyl; nebo
R4 je (C6-Cio) aroylová nebo (C6-Ci0) arylsulfonylová skupina, případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybíranými ze skupiny sestávající z: halogenu, hydroxylu, Ci-C8 lineárního nebo rozvětveného alkylu, Ci-Cg lineárního nebo rozvětveného alkoxylu, fenylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -NRioRn, kde Ri0 a Rn jsou stejné nebo různé, mezi které patří vodík, Ci-C8 lineární nebo rozvětvený alkyl; nebo
R4 je polyaminoalkylová skupina; nebo
R4 je glykosylová skupina;
n je číslice 0 nebo 1;
R5 je vodík, Ci-Cg lineární nebo rozvětvený alkyl C[-C8 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3Cio cykloalkyl, (C3-Ci0) cykloalkyl - (Ci-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl, C6-Ci4 aryl, (C6Ci4) aryl - (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl;
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou vodík, hydroxyl, Ci-C8 lineární nebo rozvětvený alkoxyl;
jejich Nj-oxidy, jejich jednoduché izomery, zvláště syn a anti izomery -C(R5)=N-O(n)R4 skupina, jejich možné enantiomery, diastereoizomery a odpovídající směsi, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich aktivní metabolity;
s tou výjimkou, že pokud R5, R2 a R3 je vodík a n je 1, je potom Ri jiný než vodík.
Předložený vynález se týká využití sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I jako účinné složky medikamentů, zvláště medikamentů vhodných pro léčbu nádorů. Dalším předmětem předloženého vynálezu je také využití sloučeniny obecného vzorce I jako účinné složky medikamentů vhodných pro léčbu virových infekcí. Jiným předmětem předloženého vynálezu je také využití sloučenin obecného vzorce I jako účinných složek medikamentů působících proti plasmodium falciparum.
Předložený vynález obsahuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I jako účinné složky ve směsi s farmaceuticky přijatelnými vehikuly a excipienty.
Předložený vynález obsahuje také postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I a odpovídajících klíčových meziproduktů.
Podrobný popis vynálezu
Příklady Cj-Cg lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, oktyl a jejich možné izomery, jako například isopropyl, isobutyl a terc-butyl.
-5CZ 304465 B6
Příkladem C]-C8 lineární nebo rozvětvené alkenylové skupiny je methylen, ethyliden, vinyl, allyl, propargyl, butylen, pentylen, kde dvojná vazba mezi uhlíky, případně v přítomnosti jiných nenasycených vazeb mezi uhlíky, může být situována v různých možných polohách alkylového řetězce, který může být také rozvětvený v mezích možné izomerie.
Příklady C3-Ci0 cykloalkylové skupiny jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklooktyl, polycyklické skupiny jako například adamantyl.
Příkladem (C3-Ci0) cykloalkyl - (Ci-C8) lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny je cyklopropylmethyl, 2-cyklopropylethyl, 1-cyklopropylethyl, 3-cyklopropylpropyl, 2-cyklopropylpropyl, 1-cyklopropylpropyl, cyklobutylmethyl, 2-cyklobutylethyl, 1-cyklobutylethyl, 3-cyklobutylpropyl, 2-cyklobutylpropyl, 1-cyklobutylpropyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 1cyklohexylethyl, 3-cyklohexyípropyl, 2-cyklohexylpropyl, 1-cyklohexylpropyl, 5-cyklohexylpentyl, 3-cyklohexylpentyl, 3-methyl-2-cyklohexylbutyl, 1-adamantylethyl, 2-adamantylethyl, adamantylmethyl.
Příkladem (C6-C14) arylové nebo (Cé-Cu) aryl - (Ci—C8) lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny je fenyl, 1- nebo 2-naftyl, anthryl, benzyl, 2-fenylethyl, 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 2anthrylpropyl, 1-anthrylpropyl, naftylmethyl, 2-naftylethyl, 1-naftylethyl, 3-naftylpropyl, 2naftylpropyl, 1-naftylpropyl, cyklohexylmethyl, 5-fenylpentyl, 3-fenylpentyl, 2-fenyl-3methylbutyl.
Příkladem heterocyklické nebo heterocyklo - (Ci-C8) lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny je thienyl, chinolyl, pyridyl, N-methylpiperidinyl, 5-tetrazolyl, 2-(4,5-dihydroxazolyl), 1,2,4oxadiazolidin-3-yl-5-on, purin a pyrimidinové báze, například uracyl, případně substituovaný tak, jak to je znázorněno výše uvedenými obecnými definicemi.
Příklady (C6-C10) aroyl skupin jsou benzoyl, naftoyl.
Příklady (C6-C10) arylsulfonylových skupin případně substituovaných alkylovou skupinou jsou tosyl a benzensulfonyl.
Jako halogen má smysl fluor, chlor, brom a jod.
Příklady substituovaných skupin jsou pentafluorfenyl, 4-fenylbenzyl, 2,4-difluorbenzyl, 4aminobutyl, 4-hydroxybutyl, dimethylaminoethyl, p-nitrobenzoyl, p-kyanobenzoyl.
Příkladem polyaminoalkylové skupiny je -(CH2)m-NRi2-(CH2)p-NRi3-(CH2)q-NH2, kde map jsou celá čísla od 2 do 6 a q je celé číslo od 0 do 6 včetně těchto mezí a Ri2 a Ri3 je (Q-Cs) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, například N-(4-ammobutyl)-2-aminoethyl, N-(3aminopropyl)-4-aminobutyl, N-[N-(3-aminopropyl)-N-(4-aminobutyl)]-3-aminopropyl.
Příkladem glykosylové skupiny je 6-D-galaktosyl, 6-D-glukosyl, D-galaktopyranosyl, kde je případně glykosylová skupina chráněná vhodnou ketalovou skupinou, například isopropylidenem.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou v případě dusíkových atomů majících bazický charakter soli farmaceuticky přijatelných solí, a to jak anorganických, tak organických kyselin, jako například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny octové, nebo v případě kyselých skupin, jako je karboxyl, soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, a to jak anorganickými, tak organickými, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů, kovů žíravých zemin, hydroxid amonný, amin a též heterocyklické.
-6CZ 304465 B6
Do první skupiny sloučenin, kterým se dává přednost, náleží sloučeniny obecného vzorce I, kde n je rovno 1.
Do druhé skupiny sloučenin, kteiým se dává přednost, náleží sloučeniny obecného vzorce I, kde nje rovno 0.
Do dvou výše uvedených skupin, kterým se dává přednost patří takové sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 není vodík, a je to zvláště Ci-Cg lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C]-C8 lineární nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl nebo Cg-Cu aryl, nebo (C6-Ci4) aiyl - (Cj-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo heterocyklický nebo heterocyklo - (Ci-C8) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, kde jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje alespoň heteroatom vybíraný ze skupiny sestávající z dusíkového atomu, případně substituovaného (Ci-Cg) alkylovou skupinou, a/nebo kyslíku, a/nebo síry; jmenovaný alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, aryl-alkyl, heterocyklické nebo heterocykloalkylové skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více skupinami vybíranými ze skupiny sestávající z: halogenu, hydroxylu, Cj-Cg alkylu, Ci-Cg alkoxylu, fenylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -NR^R?, kde R^ a R7 jsou stejné nebo různé, a to vodík (C]C8) lineární nebo rozvětvený alkyl; skupina -COOH, nebo jejich farmaceuticky přijatelný ester; nebo -CONRgR9 skupina, kde Rg a R9 jsou stejné nebo různé, a to vodík (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl podle definice uvedené výše jako příklad.
Do první skupiny sloučenin, kterým se dává přednost, patří:
• 7-methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 179);
• 7-methoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecin (CPT 211);
• 7-(terc-butoxykarbonyl-2-propoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 224);
• 7-ethoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-isopropoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-(2-methylbutoxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-t-butoxyiminomethylkamptothecin (CPT 184);
• 7-t-butoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecin (CPT 212) • 7-t-butoxyiminomethyl-10-methoxykamptothecin (CPT 220);
• 7-(4-hydroxybutoxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-trifenylmethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 192);
• 7-karboxymethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 183);
• 7-(2-amino)ethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 188);
• 7-(2-N,N-dimethylamino)ethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 197);
• 7-allyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 195);
• 7-cyklohexyloxyiminomethylkamptothecin;
• 7-cyklohexylmethoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-cyklooktyloxyiminomethylkamptothecin;
• 7-cyklooktylmethoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-benzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 172);
• 7—[(1 -benzyloxyimino)-2-fenylethyl]kamptothecin;
• 7-(l-benzyloxyimino)ethylkamptothecin (CPT 186);
• 7-fenoxyiminomethylkamptothecin (CPT 223);
• 7-( l-t-butoxyimino)ethylkamptothecin;
-7CZ 304465 B6 • 7-p-nitrobenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 177);
• 7-p-methylbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 178);
• 7-pentafluorbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 182);
• 7-p-fenylbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 187);
• 7-(2-(2,4-difluorfenyl)ethoxy] iminomethylkamptothecin;
• 7-(4-t-butylbenzyloxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-(l-adamantyloxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-(l-adamantylmethoxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-(2-naftyloxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-(9-anthrylmethoxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-oxiranylmethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 213);
• 7-(6-uracyl)methoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-(2-( l-uracyl)ethoxy]iminomethylkamptothecin (CPT 199);
• 7-(4-pyridyl)methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 189);
• 7-(2-thienyl)methoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-[(N-methyl)-4—piperidinyl]methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 190);
• 7-[2-(4-morfolinyl]ethoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 210);
• 7-(benzoyloxyiminomethyl)kamptothecin (CPT 191);
• 7-((1-hydroxyimino)-2-fenylethyl]kamptothecin (CPT 185);
• 7-t-butyloxyiminomethylkamptothecin N-oxid (CPT 198);
• 7-methoxyiminomethylkamptothecin N-oxid (CPT 208).
Do druhé skupiny sloučenin, kterým se dává přednost, patří sloučeniny:
• 7-[N-(4-aminobutyl)-2-aminoethoxy]iminomethylkamptothecm;
• 7-[N-[N-(3-amino-1 -propy l)-4-amino-1 -buty l]-3-aminopropoxy] iminomethylkamptothecin;
• 7-(6-D-galaktosyloxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-D-galaktopyranosyloxy)iminomethylkamptothecin (CPT 215);
• 7-(6-D-glukosyloxy)iminomethylkamptothecin (CPT 216);
Do třetí skupiny sloučenin, kterým se dává přednost, patří sloučeniny:
• 7-t-butyliminomethylkamptothecin;
• 7-(4-amino)butyliminomethylkamptothecin;
• 7-(4-hydroxy)butyliminomethylkamptothecin (CPT 169);
• 7-(2-N,N-dimethylamino)ethyliminomethylkamptothecin (CPT 171);
• 7-allyliminomethylkamptothecin;
• 7-cyklohexyliminomethylkamptothecin (CPT 156);
• 7-fenyliminomethylkamptothecin (CPT 154);
• 7-p-nitrofenyliminomethylkamptothecin (CPT 160);
• 7-benzyliminomethylkamptothecin (CPT 175);
• 7-(2-anthrylmethyl)iminomethylkamptothecin;
-8CZ 304465 B6 • 7-(2-chinolylmethyl)iminomethylkamptothecin;
• 7-(2-thienyl)iminomethylkamptothecin;
• 7-[N-[N-(3-amino-1 -propyl)-4-amino-1 -butyl]-3-aminopropyl]iminomethylkamptothecin;
• 7-(6-D-galaktosyl)iminomethylkamptothecin.
U prvého řešení vynálezu, kterému se dává přednost se používají sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1, tedy kamptothecin-7-oximy, a R4 je alkylová nebo arylalkylová skupina tak, jak jsou výše definovány.
Mezi tyto sloučeniny, kterým se dává nejvyšší přednost, patří:
7-(t-butoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 184) vzorce
7-benzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 172)
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny různými způsoby podle povahy skupiny R4 a podle toho, zdaje přítomen kyslíkový atom vázaný na dusík 7-iminomethylové skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1 a má vpředu uvedený význam, s výjimkou aroylu a arylsulfonylu mohou být připravovány z výchozího kamptothecin-7-aldehydu obecného vzorce Ia, kde R5 je vodík, nebo 7-ketokamptothecinu obecného vzorce Ia, kde R5 není vodík a kde Rj je skupina -C(R5)=O a R5 je definován u obecného vzorce I, R2 a R3 jsou definovány ve vzorci I.
-9CZ 304465 B6
(Ia)
Sloučenina obecného vzorce Ia reaguje se sloučeninou obecného vzorce Ha R4O-NH2, kde R4 má vpředu uvedený význam, a dá sloučeninu obecného vzorce II, kde Ri je skupina -C(R5)=N-OR4, R4 je definován jako u obecného vzorce I vyjma aroylu a arylsulfonylu. Reakci lze provádět běžnými způsoby pro normální vznik oximu odborníkům dobře známými. Molámí poměr mezi Ίaldehydem nebo 7-ketokamptothecinem a hydroxylaminem má být přednostně v mezích od 1 : 3 do 3 : 1. Lze také použít příslušné soli hydroxylaminu. Reakce se provádí v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako je uhličitan draselný nebo organické báze, jako je například triethylamin nebo diazabicyklononen za použití polárních rozpouštědel, přednostně methanolu nebo ethanolu a tato reakce se provádí při teplotách pohybujících se mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla, případně v přítomnosti dehydratačních činidel, jako například síranu sodného nebo hořečnatého či molekulárních sít. Pokud to je požadováno, je také možno reakci provádět v přítomnosti katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny.
Výše uvedené sloučeniny lze také alternativně připravovat z oximu kamptothecin-7-aldehydu (získaného podle popisu ve sdělení Sawada, et al., Chem. Pharm. Bull., 39, (10), 2574, (1991), nebo 7-ketonu reakcí s halogenidem R4-X, kde X je přednostně jód v polárním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo alkoholech a v přítomnosti báze, například hydridu sodného nebo uhličitanu draselného.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1 a R4 je aroyl nebo arylsulfonyl, jak jsou vpředu definovány pro obecný vzorec I, mohou být připraveny z výchozího kamptothecin-7-oximu, jehož příprava je popsána v předešlém odstavci, s acylchloridy R4-COCI v polárních rozpouštědlech a v přítomnosti báze, přednostně pyridinu nebo přímo v pyridinu, jak to popisuje Cho, et al., J. Org. Chem., 62, 2230, (1997).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 0 a má vpředu uvedený význam, s výjimkou aroylu, mohou být připravovány z výchozího kamptothecin-7-aldehydu obecného vzorce Ia, kde R5 je vodík, nebo 7-ketokamptothecinu obecného vzorce Ia, kde Ř5 není vodík), kde Ri je skupina C(R5)=O a R5 je podle definice pro obecný vzorec I, R2 a R3 jsou definovány ve vzorci I.
10CZ 304465 B6
Sloučenina obecného vzorce la reaguje se sloučeninou obecného vzorce lib) R4-NH2, kde R4 má vpředu uvedený význam, a vznikne sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je skupina -C(R5)=NOR4, R4 má vpředu uvedený význam jako u obecného vzorce I vyjma aroylu. Reakci lze provádět běžnými způsoby pro normální vznik iminu odborníkům dobře známými. Molámí poměr mezi Ίaldehyd- nebo 7-ketokamptothecinem a aminem má být přednostně v mezích od 1 : 3 do 3 : 1. Lze také použít příslušné soli aminu. Reakce se provádí v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako je uhličitan draselný nebo organické báze, jako je například triethylamin nebo diazabicyklononen za použití polárních rozpouštědel, přednostně methanolu nebo ethanolu a reakce se provádí při teplotách pohybujících se mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla, případně v přítomnosti dehydratačních činidel, například síranu sodného nebo hořečnatého či molekulárních sít. Pokud to je požadováno, je také možno reakci provádět v přítomnosti katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny (jak to například popisuje Moretti a Torre, Synthesis, 141, (1970); nebo Kobayashi, et al., Synlett, 115, (1977).
Kamptothecin-7-aldehyd a kamptothecin-7-oxim jsou popsány v patentové přihlášce EP 0 056 692 a ve zmíněném sdělení Sawady, et al., Chem. Pharm. Bul., 39, (10), 2574, (1991).
N] oxidy sloučenin obecného vzorce I se připravují podle dobře známých způsobů oxidace heteroaromatického dusíku, přednostně oxidací kyselinou octovou nebo trifluoroctovou a peroxidem vodíku, nebo reakcí s organickými peroxokyselinami (Albíni, A., Pietra, S., Heterocyclic N-oxides, CRC, 1991).
Co se týká různých skupin R4 přítomných v různých reagenciích obecného vzorce II, jsou tyto reagencie dostupné na trhu, nebo mohou být připravovány podle dobře známých způsobů popsaných v literatuře, které mohou odborníci v tomto oboru spolu se svými zkušenostmi použít.
Farmaceuticky přijatelné soli se získají běžnými způsoby, které lze nalézt v literatuře a není nutný jejich další popis.
Sloučeniny uváděné v předloženém vynálezu vykazují antiproliferativní účinky a jsou tudíž pro svoji terapeutickou účinnost vhodné a mají takové fyzikálně-chemické vlastnosti, které je předurčují jako vhodné při přípravě farmaceutických přípravků.
Farmaceutické přípravky obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a to v takovém množství, aby vznikl významný terapeutický účinek, zvláště protinádorový účinek. Přípravky obsažené v předloženém vynálezu jsou běžné a získají se způsoby obecně používanými ve farmaceutickém průmyslu. Podle požadovaného způsobu podávání mohou být tyto přípravky v tuhé nebo kapalné formě, vhodné k orálnímu, parenterálnímu či intravenóznímu podávání. Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují společně s účinnou složkou alespoň farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo excipient. Zvláště vhodný může být přídavek koadjuvantů, například rozpouštějících, disperguj ících, suspendujících a emulgačních činidel.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také používány v kombinaci s dalšími účinnými složkami, například dalšími protinádorovými léčivy, a to jak odděleně, tak v jedné dávkové formě.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodnými medikamenty s protinádorovým působením, například na plicní nádory, jako je velkobuněčný plicní nádor, nádoiy střevně-rektální, prostaty a gliomy.
Cytotoxické účinky sloučenin podle předloženého vynálezu byly zkoušeny na buněčných systémech lidských nádorových buněk za použití zkoušky na antiproliferativní účinky jako metody hodnocení cytotoxického potenciálu.
- 11 CZ 304465 B6
Použitými buněčnými liniemi byly plicní velkobuněčné nádory, které náležely k velkobuněčnému histotypu NC1H460.
Zkoušenými sloučeninami, kterým se dávala přednost, byly 7-(t-butoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 184) a 7-benzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 172) a ty byly porovnávány s Topotecanem (TPT), referenčním standardem přijatým odborníky v oboru a se 7hydroxyiminomethylkamptothecinem (CT 181) popsaným Sawadou, et al., v Chem. Pharm. Bull., 39, (10), 2574-2580, (1991), který je nejbližším strukturním analogem sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu.
Pro studie in vivo bylo provedeno rozpouštění v 10% DMSO v redestilované vodě, protože nebylo možno rozpouštět ve fyziologickém roztoku, a orální cestou se podávalo množství 10 ml.kg-1. Protinádorové účinky
Ke zkoušce byly použity atymické myši nu-nu (holé) (Charles River, Calco, Itálie) ve stáří 10 až 12 týdnů. Zvířata byla chována v boxech s Iaminámím prouděním podle směrnice United Kingdom Co-ordination Committee Cancer Research. Pokusné postupy byly schváleny Ethical Committee for experimentation Instituto Nazionale per lo Studio e Cura dei Tumori.
Části nádorů o velikosti 2x2x2 mm z myší, kterým bylo subkutánně injikováno 106 buněk NC1 H460/topo, byly implantovány subkutánně bilaterálně skupinám vždy po 5 myších.
Na zvířata se působilo sloučeninami v okamžiku, kdy začal být nádor hmatný podle následujícího schématu:
• CPT172 (8 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT 172 (16 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT172 (24 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT 172 (2 mg.kg-1, po) qdx5dxl0w • CPT181 (15 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT181 (25 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT 184 (2 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT 184 (5 mg.kg-1, po) ql0dx6 • Topotecan (15 mg.kg-1, po) q4dx4 • Topotecan (10 mg.kg-1, po) q4dx4
Dvakrát týdně s použitím Vemierova kalibru byla měřena tloušťka, minimální průměr (I), délka a maximální průměr (L) nádorů v mm. Objem nádorů (mm3) byl počítán podle vzorce I2 x L/2. Účinnost látky byla hodnocena jako procento TVI zkoušené skupiny proti kontrolní skupině podle vzorce TVI % = 100 - (T/C x 100), kde T je střední hodnota objemu nádoru zkoumané skupiny a C kontrolní skupiny. Sloučenina je považována za účinnou, pokud TVI % > 50.
Následující tabulka uvádí výsledky pokusů.
- 12CZ 304465 B6
Tabulka 1
Protinádorová účinnost kamptothecinových analogů při zkoušení plicních karcinomů NCIH460
Sloučenina Dávka Způsob Účinnost Toxicita
aplikace (TVI %)
(mg.kg , p.o.)
Mortalita Ztráta tělesné hmotnosti (%L
CPT172 8 q4dx4 77
16 q4dx4 88
24 q4dx4 97 0/4 6
2 qdx5x10w 90 0/3 0
CPT181 15 q4dx4 40 0/4 0
25 q4dx4 70 0/4 0
CPT184 2 q4dx4 100 0/5 0
5 q10dx6 99 0/4 9
TPT 15 q4dx4 94 0/4 0
15 q4dx4 89 0/5 10
10 q4dx4 64 0/5 0
TVI % bylo vyhodnoceno 5 až 10 dnů po poslední dávce
CPT 172 prokázalo protinádorovou účinnost v různých dávkách a za různých způsobů aplikace; io CPT 184 se ukazuje jako velmi účinná sloučenina v nízkých dávkách a při různých způsobech aplikace, avšak obě látky jsou zvláště slibné pro klinické aplikace.
Další výhody těchto látek lze spatřovat ve velmi širokém intervalu účinných dávek vykazujících zvyšující se terapeutický index a lepší manipulovatelnost při terapeutickém využívání, a to zvláš15 tě v případě, že se podávají po delší dobu, a to nejlépe v injikovatelných přípravcích a měněných způsobech aplikace a dávek. Vzhledem ke snížené toxicitě se pro taková použití jeví sloučenina CPT 172 jako nej výhodnější.
Vážnou nevýhodou běžných kamptothecinů je reverzibilita jejich vazby v temámích komplexech (léčivo-DNA-enzym). Tato reverzibilita ovlivňuje účinnost léčiva, protože mu během syntézy DNA nedovolí převádět rozštěpení jediného řetězce DNA na rozštěpení dvojitého řetězce DNA.
-13CZ 304465 B6
Tabulka 2 uvedená níže ukazuje odolnost štěpení DNA na zvoleném počtu štěpných míst in vitro. Po 20 minutách inkubace léčiva v reakční směsi obsahující značenou DNA a přečištěný enzym byl přidán chlorid sodný (0,6 M) za účelem pomoci disociaci temámího komplexu.
Výsledek uvedený v tabulce jako procento odolnosti proti štěpení DNA zkoušené přibližně po 10 minutách je znamením téměř úplné reverzibility rozštěpení v případě kamptothecinů a Topotecanu a významné odolnosti v případě CPT 172 a CPT 184.
Tabulka 2
Odolnost vůči štěpení DNA stimulovaná kamptothecinem a zprostředkovaná topoizomerázou I na vybraných místech
Léčivo (10 min.) Odolnost (%)
Kamptothecin 16
Topotecan 16
CPT 181 28
CPT 184 72
CPT 172 80
Výhoda nabízená sloučeninami podle předloženého vynálezu při překonávání meze reverzibility temámího komplexu je s ohledem na současný stav vědění zřejmá.
Při předklinických zkoumáních vykazoval CPT 184 cytotoxickou účinnost u různých nádorových buněčných liniích.
Toto široké spektrum protirakovinného působení bylo ověřeno na myších s transplantovanými lidskými nádorovými transplantáty včetně NSCLC (H460, A549), karcinomu prostaty (JCA-1), glioblastomu (GBM/7), gastrického karcinomu (MKN28), osteosarkomu (U20S), vaječníkového karcinomu (A2780/Dx, A2780/DDP) a karcinomu střev (HT29, CoBA), rovněž tak jako plicního nádoru myší (Ml09) a leukemického modelu (L1210).
Předklinické hodnoty inspirují ktomu, že CPT 184 může být účinnou protirakovinovou látkou proti lidské rakovině a zvláště proti velkobuněčným plicním nádorům (NSCLC), glioblastomu a karcinomu prostaty (Tabulka 3).
- 14CZ 304465 B6
Tabulka 3
Protinádorové účinky CPT 172, CPT 184 vzhledem k TPT na různých nádorových modelech
CPT 184
CPT 172 TPT mg.kg'1_3 mg.kg'1_20 mg.kg'1 25 mg.kg'1 15 mg.kg'1
H460 99 (5/8*) 97 98
HT29 92 - - 88 65
CoBA 84 87 84 93 85
GBM/7 97 98 93 98 96
(3/10*) (2/8*) (3/11*) (9/12*) (1/10*)
U87 80 87 - - 82
A2780 100 (1/8*) - - - 96
A2780/DX 92 100 - - 92
(1/8*) (8/8*) - - (2/10*)
A2780/DDP 77 90 - - 92
IGROV-1 93 96 - - 89
JCA-1 98 (5/8*) - 98 - 95
DU145 95 - - - 77
L1210 >400*** >400** 39
Výsledky jsou vyjádřeny pro tuhé nádory jako TVI % = objemová inhibice nádoru (tumor volume inhibition) = 100 - (hmotnost nádoru zkoumané skupiny/střední hmotnost nádoru kontrolní ío skupiny x 100) a pro L1210 jako ILS % = procentní zvýšení životnosti [(MST zkoumané skupiny(MST kontrolní skupiny) x 100] - 100.
* nejsou známy nádoru na konci 10. dne po posledním podání.
** >50 % a *** > 80 % ošetřených myší naživu po 120 dnech po injikování leukemie.
H460 = NSCLC
HT29 a CoBA = karcinom střeva
IGROV-1, .A2780, A2780/Dx a A2780/DDP = karcinom vaječníků
GBM/7 a U87 = glioblastom
JCA-1 a DUI45 = karcinom prostaty 20 L1210 = myší leukemie
- 15CZ 304465 B6
Vysoká cytotoxická potence sloučenin podle předloženého vynálezu zde představená příkladem jedné ze sloučenin, kterým se dává přednost, tedy CPT 184, ukazuje také na silné protinádorové působení. S využitím souboru cizích nádorových transplantátů charakterizovaných významnou reakcí na Topotecan (TPT) (tj. TVI > 80 %), a sloučenin podle předloženého vynálezu v širším smyslu se významně zvýšilo spektrum protinádorových účinků CPT 184 o značný počet modelů lidských nádorů. Zvláště byla zjištěna silná protinádorová účinnost při léčbě mnoha nádorových modelů, kde bylo dosaženo jejich úplného ústupu u velkého počtu zvířat. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, a to zvláště CPT 184, jsou navíc schopny vyvolat 100 % CR u nádoru A2780/DX charakterizovaného MDR fenotypem. Toto pozorování má vysokou důležitost, protože poukazuje na to, že sloučeniny podle předloženého vynálezu nejsou substrátem pro Pglykoprotein.
Další terapeutické výhody sloučenin podle předloženého vynálezu se vztahují na a) zlepšení terapeutického indexu, b) účinnost léčiva ve velkém rozsahu dávek, c) průkaznost účinků při použití zcela odlišných způsobů aplikace, protože sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou méně závislé na léčebném plánu než tomu je u Topotecanu.
Příklady provedení
Následující příklady dále objasňují vynález.
Příklad 1
7-Benzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 172)
500 mg (1,33 mmol) 7-formylkamptothecinu bylo rozpuštěno ve 100 ml ethanolu. Přidáno bylo 15 ml pyridinu a 638 mg (4 mmol) O-benzylhydroxylamin hydrochloridu a ponecháno 5 hodin pod refluxem. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod vakuem a takto získaný zbytek přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití eluční směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 4 : 6.
Výtěžek byl 65 %
t.t.: 200°-205 °C
Získaný produkt se skládá ze směsi izomerů syn a anti v poměru přibližně 8: 2 (izomer A: Rf0,32; izomer B: Rf 0,19 na silikagelu Merck 60 F254, eluční činidlo hexan a ethylacetát v poměru 3 : 7).
HPLC: analýzy byly provedeny na přístroji vybaveném čtyřstupňovým čerpadlem (HP 1050) s injektorem Rheodyn (smyčka 20 μΐ) a diodovým detektorem (HP 1050) řízeném softwarem HPLC-ChemStation. Spektra byla snímána od 200 do 600 nm a chromatogramy byly registrovány při 360 a 400 nm.
Byla použita reverzní kolona s fází 08 (Rainin 08; 25 x 0,4 cm, Varian) s představenou kolonou RP18. Analýza byla provedena při lineárním elučním gradientu počínající od směsi acetonitril : vodě v poměru 30 : 70 ke 100% acetonitrilu ve 20. minutě s průtokem 1 ml.min-1. Retenční časy byly: 12,51 min pro izomer B a 14,48 min pro izomer A.
1 H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0,88 (t, H3-18A+H3-18B), 1,87 (m, H2-19A+H2-19B), 5,18 (s, H2-5B), 5,21 (s, H2-PhB), 5,30 (H2-PhA), 5,40 (s, H2-5A), 5,45 (s, H2-17A+H217B), 6,53 (s, OHA+OHB), 7,3 - 7,6 (m, ArA+ArB+H-14A+H-14B), 7,75 (m, H-11A+H-16CZ 304465 B6
11B), 7,85 - 7,95 (m, H10A+H-10B), 7,98 (dd, H-12B), 8,18 - 8,27 (m, H-12A+H9-B), 8,45 (s, CH=NB), 8,59 (dd, H-9A), 9,38 (s, CH=NA).
Hmotnostní spektrum (m/z): 481 (ΜΊ00), 374 (30), 330 (70), 300 (30), 273 (20), 243 (20), 91 (34).
Příklad 2
7-t-Butoxyiminomethylkamptothecin (CPT 184)
400 mg (1,06 mmol) 7-formylkamptothecinu bylo rozpuštěno v 80 ml ethanolu. Přidáno bylo 12 ml pyridinu a 400 mg (3,18 mmol) O-t-butylhydroxylamin hydrochloridu a ponecháno 4 hodiny pod refluxem. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod vakuem a takto získaný zbytek přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití eluční směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 4:6. Bylo získáno 322 mg (0,72 mmol) žluté tuhé látky.
Výtěžek byl 68 %.
t.t.: 250 °C
Získaný produkt se skládá ze směsi syn a anti izomerů v poměru přibližně 8 : 2 (izomer A: Rf 0,31; izomer B: Rf 0,24 na silikagelu Merck 60 F254, eluční činidlo hexan a ethylacetát v poměru 3 : 7).
HPLC: analýzy byly provedeny na přístroji vybaveném čtyřstupňovým čerpadlem (HP 1050) s injektorem Rheodyn (smyčka 20 μΐ) a diodovým detektorem (HP 1050) řízeném softwarem HPLC-ChemStation. Spektra byla snímána od 200 do 600 nm a chromatogramy byly registrovány při 360 a 400 nm.
Byla použita reverzní kolona s fází 08 (Rainin 08; 25 x 0,4 cm, Varian) s představenou kolonou RP18. Analýza byla provedena při lineárním elučním gradientu počínající od směsi acetonitril : vodě v poměru 30 : 70 ke 100% acetonitrilu ve 20. minutě s průtokem 1 mkrnin“'. Retenční časy byly: 12,92 min pro izomer B a 14,61 min pro izomer A.
'H-NMR (300 MHz; DMSO-d6):
δ 0,88 (t, H3-18A+H3-18B), 1,30 (s, t-but.B), 1,47 (s, t-butA), 1,87 (m, H2-19A+H2-19B), 5,18 (s, H2-5B), 5,37 (H2-5A), 5,42 (s, H2-17A+H2-17B), 6,54 (s, OHA+OHB), 7,35 (s, H14A), 7,36 (s, H-14B), 7,69 - 7,83 (m, H-l 1A+H-11B), 7,85 - 7,98 (m, H-10A+H-10B), 8,07 (dd, H-9B), 8,16 - 8,27 (m, H-9A+H-12B), 8,40 (s, CHB), 8,62 (dd, H-12A), 9,31 (s, CHA). Hmotnostní spektrum (m/z): 448 (M+28), 391 (40), 374 (100), 362 (40), 330 (34), 57 (17). Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
7-t-butoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecin (CTP 212);
t.t. 195 °C 'H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, J=7,35 Hz, H3-18), 1,45 (s, 3-CH3), 1,80 - 1,90 (m, H2-19), 5,12 (s, H2-5 anti), 5,33 (s, H2-5 syn), 5,45 (m, H2-17 syn; H2-17 anti), 6,50 (s, -OH), 7,25 (d, J = 2,57 Hz, H-9 anti), 7,30 (s, H-14 syn; H-14 anti), 7,43 - 7,50 (m, H-l 1 syn; H-l 1 anti), 7,70 (d, J = 2,57 Hz, H-9 syn), 8,15 (d, J = 9,19 Hz; H-12 syn, H-12 anti), 8,25 (s, -CH=N anti), 9,00 (s, -CH=N syn).
- 17CZ 304465 B6
Hmotnostní spektrum (m/z): 463 (M+16), 419 (15), 407 (25), 390 (43), 346 (100), 318 (10). 7-t-Butoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecin (CTP 220);
t.t. 250 °C ’Η-NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, J=7,35 Hz, H3-18), 1,47 (s, 3-CH3), 1,80 - 1,93 (m, H2-19), 3,95 (s, -OCH3 anti), 3,98 (s, -OCH3 syn), 5,17 (s, H2-5 anti), 5,30 - 5,45 (m, H2-5 syn; H2-17 syn; H2-17 anti), 6,50 (s, -OH), 7,29 (s, H-14), 7,56 (dd, J=9,19 Hz; J=2,57 Hz; H-l 1), 7,90 (d, J = 2,57 Hz, H-9), 8,12 (d, J = 9,19 Hz; H-12), 8,39 (s, -CH=N anti), 9,33 (s, -CH=N syn).
Hmotnostní spektrum (m/z): 477 (M 56, M), 421 (74), 404 (100), 392 (66), 360 (18,5), 303 (6), 274 (7,5).
7-p-Nitrobenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 177);
7-p-methylbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 178);
t.t. 203 °C
7-methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 179); t.t. 230 °C
7-methoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecin (CPT 211);
t.t. 268 °C ’Η-NMR (DMSO_d6) δ = 0,87 (t, J=7,35 Hz, H3-18), 1,80 - 1,90 (m, H2-19), 4,13 (s, -OCH3), 5,32 (s, H2-5), 5,41 (s, H2-17), 6,50 (s, -OH), 7,26 (s, H-14), 7,47 (dd, J=9,19 Hz; J=2,56 Hz; H-l 1), 7,75 (d, J = 2,56 Hz, H-9), 8,08 (d, J = 9,19 Hz; H-12), 9,04 (s, -CH=N).
7-Pentafluorbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 182);
t.t. 200 °C
7-karboxymethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 183);
7-(karboxydimethylmethoxy)iminomethylkamptothecin;
t.t. 193 °C ’Η-NMR (CDC13) δ = 1,02 (t, J=7,35 Hz, H3-18), 1,69 (s, -CH3), 1,72 (s, -€H3), 1,81-1,95 (m, H2-19), 3,60 (s, -OH), 5,24 (d, J = 16,55 Hz, H-17A), 5,32 (s, H2-5), 5,65 (d, J = 16,55 Hz, H17B), 7,64 (s, H-14), 7,67 (ddd, J = 6,99 Hz; J = 8,47 Hz; H-l 1), 7,80 (ddd, H = 6,99 Hz; J = 8,47 Hz; J = 1,47 Hz, H-10), 8,10 - 8,16 (m, H-9; H-12), 9,10 (s, -CH=N).
7-(t-Butoxykarbonyl-2-propoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 224);
t.t. 180 °C ’Η-NMR (DMSO-de) δ = 0,88 (t, J = 7 Hz, H3-18), 1,44 (s, 3-CH3), 1,60 (s, 2-CH3), 1,80 - 1,92 (m, H2-19), 5,27 (s, H2-5) 5,43 (s, H2-17), 6,53 (s, -OH), 7,35 (s, H-14), 7,76 (ddd, J = 8,46; J =
8.46 Hz; J = 1,47 Hz; H-l 1), 7,92 (ddd, J = 8,46 Hz; J = 1,47, H-10), 8,23 (dd, J = 8,46 Hz; J =
1.47 Hz, H-12), 8,65 (dd, J = 8,46 Hz; J = 1,47 Hz; H-9), 9,20 (s, -CH=N).
-18CZ 304465 B6
Hmotnostní spektrum (m/z): 534 (M+ 13), 477 (29), 374 (55), 273 (10), 57 (100), 41 (57). 7-t-Fenylbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 187);
t.t. 200 až 202 °C
7-oxiranylmethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 213);
1 H-NMR (CDC13) δ = 0,87 (t, J = 7 Hz, H3-18), 0,80 - 2,00 (m, J = 7 Hz, H2-19), 2,80 (1H, m, -CH2-O), 3,05 (1H, m, -CH2-O), 3,40 (m, CH-O), 3,75 (s, -OH), 4,30 (1H, m, -CH2-O-N), 4,73 (1H, m, -CH2-O-N), 5,33 (d, J = 16 Hz, H-17A), 5,45 (s, H2-5), 5,75 (d, J = 16 Hz, H17B), 7,70 (s, H-14), 7,75 (m, H-ll), 7,85 (m, H-10), 8,15 -8,35 (m, H-9; H-12), 9,12 (s, -CH=N).
7-(2-Amino)ethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 188);
t.t. 220 °C;
7-(4-pyridyl)methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 189);
t.t. 220 °C; Hmotnostní spektrum (m/z): (M+) 482
7-[(N-methyl)-4-piperidinyl]methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 190);
t.t. 185 až 190 °C; Hmotnostní spektrum (m/z): (M+) 502
7-ethoxyiminomethylkamptothecin;
7-isopropyloxyiminomethylkamptothecin;
7-(2-methylbutoxy)iminomethylkamptothecin;
7-cyklohexyloxyiminomethylkamptothecin;
7-cyklohexylmethoxyiminomethylkamptothecin;
7-cyklooktyloxyiminomethylkamptothecin;
7-cyklooktylmethoxyiminomethylkamptothecin;
7-(l-adamantyloxy)iminomethylkamptothecin;
7—(1 —adamantylmethoxy)iminomethylkamptothecin;
7-fenoxyiminomethylkamptothecin (CPT 223);
’Η-NMR (DMSO-d6) δ = 0,89 (t, J = 7,35 Hz, H3-18), 1,81 - 1,95 (m, H2-19), 5,25 (s, H25 anti), 5,42 (s, H2-17 anti), 5,45 (s, H2-5 syn), 5,52 (s, H2-17 syn), 6,56 (s, -OH), 7,15 - 7,55 (m, 5Ar; H-14), 7,83 (m, H-l 1), 7,96 (m, H-10), 8,28 (dd, J = 8,09 Hz; J = 1,10 Hz; H-12), 8,73 (dd, J = 8,09 Hz; J = 1,10, H2 H-9), 8,92 (s, -CH=N anti), 9,84 (s, -CH=N syn).
Hmotnostní spektrum (m/z): 467 (M+33), 373 (100), 329 (62), 314 (72), 273 (62), 244 (52), 135 (38), 57 (25), 43 (39).
7-(2-Naftyloxy)iminomethylkamptothecin;
7-(9-anthrylmethoxy)iminomethylkamptothecin;
7-[2-(2,4-difluorfenyl)ethoxy]iminomethylkamptothecin;
7-(4-t-butylbenzyloxy)iminomethylkamptothecin;
7-trifenylmethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 192);
-19CZ 304465 B6
t.t. 140 °C;
7-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 197);
7-[N-(4-aminobutyl)-2-aminoethoxy]iminomethylkamptothecin;
7-[N-[N-(3-amino-1 -propyl)-4-amino-1 -buty l]-3-aminopropoxy] iminomethylkamptothecin; 7-[2-(l-uracyl)ethoxy]iminomethylkamptothecin (CPT 199);
t.t. 197 až 200 °C ]H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, J = 7,35 Hz, H3-18), 1,80 - 1,95 (m, H2-19), 3,90 (t, J = 6 Hz, -CH2N anti), 4,15 (t, J = 6 Hz, -CH2N syn), 4,35 (t, J = 6 Hz, -CH2O anti), 4,58 (t, J = 6 Hz, -CH2O syn), 5,00 (d, J = 8 Hz, H-5 U anti), 5,35 - 5,50 (m, H2-5 anti; H2-5 syn; H2-17 anti; H217 syn), 5,55 (d, J = 8 Hz, H-5 U syn), 6,55 (s, -OH), 7,15 (d, J = 8 Hz, H-6 U anti), 7,40 (s, H14), 7,64 (d, J = 8 Hz; H-6 U syn), 7,70 - 7,82 (m, H-10 syn; H-10 anti), 7,85 - 8,00 (m, H-l 1 syn; H-ll anti; H-l2 anti), 8,23 (m, H-l2 syn; H-9 anti), 8,48 (s, -CH=N anti), 8,60 (dd, J = 8,46 Hz; J = 1,47 Hz, H-9 syn), 9,35 (s, -CH=N syn), 11,3 (br s, NH U).
7-[2-(4-Morfolinyl)ethoxy] iminomethylkamptothecin (CPT 210);
tt. 158 až 160 °C.
'H-NMR (CDClj) δ = 1,06 (t, J = 7,35 Hz, H3-18), 1,84 - 2,00 (m, H2-19), 2,62 (t, J = 4,78 Hz, -CH2N moří), 2,87 (t, J = 5,52 Hz, -CH2N), 3,60 (s, -OH), 3,79 (t, J = 4,78 Hz, -CH2-0 morf), 4,59 (t, J = 5,52 Hz, -CH2O), 5,33 (d, J = 16,18 Hz, H-17A), 5,45 (s, H2-5), 5,77 (d, J = 16,18 Hz; H-17B), 7,69 (s, H-l 4), 7,73 (ddd, J = 1,47 Hz; J = 8,46 Hz; H-l 1), 7,87 (ddd, J = 1,47 Hz; J = 8,46 Hz; J = 8,46 Hz, H-10), 8,19-8,31 (m, H-9; H-l2), 9,12 (s, -CH=N).
Hmotnostní spektrum (m/z): 504 (M+ 4), 373 (23), 329 (26), 272 (18), 244 (20), 216 (13), 100 (100).
7-(6-Uracyl)methoxyiminomethylkamptothecin;
7-(4-hydroxybutoxy)iminomethylkamptothecin;
7-(2-thienyl)methoxyiminomethylkamptothecin;
7-(4-thiazolyl)methoxyiminomethylkamptothecin;
7~(6-D-galaktosyloxy)iminomethylkamptothecin;
7-(6-D-glukosyloxy)iminomethylkamptothecin;
7—(6—D—glukosyloxy)iminomethylkamptothecin (CPT 216);
tt. 210 °C.
’H-NMR (DMSO-dé) δ = 0,85 (t, J = 7,35 Hz, H3-18), 1,75 - 1,95 (m, H2-19), 3,50 - 5,00 (m, 10H galakt), 5,35 (s, H2-5), 5,45 (s, H2-17), 6,25 (d, -OH galakt), 6,55 (s, -OH), 6,65 (d, -OH galakt), 7,35 (s, H-14), 7,80 (m, H10), 7,98 (m, H-ll), 8,25 (dd, J = 8,47 Hz; J = 1,46 Hz, H12), 8,60 (dd, J = 8,47 Hz; J = 1,46 Hz, H-9), 9,35 (s, -CH=N).
7-(l,2:3,4-Di-0-isoproyliden-D-galaktopyranosyloxy)iminomethylkamptothecin (CPT 215);
1 H-NMR (DMSO-dé) δ = 0,87 (t, J = 7,30 Hz, H3-18), 1,30 - 1,45 (m, 4-CH3), 3,90 (m, H2-6'; H-5'; H-4'; H-3'; H-2'), 1,80 - 1,93 (m, H2-19), 5,35 (s, H2-5), 5,45 (s, H2-17), 5,60 (d, J = 5,52 Hz, H-l'), 6,52 (s, -OH), 7,35 (s, H-14), 7,75 (m, H-10 syn, H-10 anti), 7,90 (m, H-ll syn; H-ll anti), 8,05 (dd, J = 8,47 Hz; J = 1,47 Hz, H-l2 anti), 8,20 (m, H-l2 syn; H-9 anti), 8,50 (s, -CH=N anti), 8,65 (dd, J = 8,47 Hz; J = 1,47 Hz; H-9 syn), 9,40 (s, -CH=N syn).
-20CZ 304465 B6
Hmotnostní spektrum (m/z): 634 (M+l 13), 576 (10), 486 (18), 347 (35), 329 (45), 314 (49), 302 (28), 246 (100), 242 (55), 187 (26).
7-(l-Benzyloxyimino)ethylkamptothecin (CPT 186);
7-[l-(t-butoxyimino)ethyl]kamptothecin.
Příklad 3
7-Benzoylkamptothecin (CPT 170)
Do suspenze kamptothecinu (200 mg, 0,57 mmol) v CH3COOH (0,8 ml) a vody (0,8 ml) byla přikapávána koncentrovaná kyselina sírová (0,17 ml) a benzaldehyd (304 mg, 2,87 mmol). Reakční směs byla ochlazena až k 0 °C a postupně přidávány 80% t-butylperoxid (128 mg, 1,14 mmol) a roztok FeSO4 (317 mg, 1,14 mmol) ve vodě (0,56 ml).
Po míchání při teplotě místnosti přes noc byla přidána voda, získána sraženina, která byla pod vakuem odfiltrována. Matečný louh byl extrahován methylenchloridem (třikrát); organické fáze byly vysušeny nad Na2SO4, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Takto získaná tuhá látka byla spojena se sraženinou, která byla již dříve oddělena. Produkt byl přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla, kterou byla směs methylenchloridu a methanolu v poměru 98:2. Bylo získáno 2,9 mg (0,2 mmol) produktu.
Výtěžek: 35 %.
‘H-NMR (300 MHz; DMSO-dé) δ = 0,9 (t, 3H H3-18), 1,5 (m, 2-H, H2-19), 5 (2H, H2-5), 5,4 (2H, H2-5), 5,4 (s, 2H, H2-17), 6,6 (s, -1H OH), 7,4 (s, 1H, H14), 7,55 - 7,85 (m, 5H, Hl-10, H-l 1, 3 Ar), 7,95 - 8 (m, 3H-H12 2Ar), 8,3 (dd, 1H-H9).
Příklad 4
7-[a-(Hydroxyimino)benzyl]kamptothecin (CPT 185);
Byl připraven roztok 7-benzoylkamptothecinu (50 mg, 0,11 mmol), hydroxylaminhydrochloridu (24 mg, 0,33 mmol), pyridinu (1,4 ml) v 10 ml ethanolu a ponechán 24 hodin pod refluxem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Produkt byl přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu s methanolem v poměru 98:2 jako elučního činidla. Bylo získáno 25 mg žluté tuhé látky.
Výtěžek 48 %.
Získaný produkt se skládá ze směsi dvou izomerů syn a anti (izomer A: Rf 0,35; izomer B: Rf 0,31 na silikagelu Merck 60 F2s4, eluční činidlo methylenchlorid s methanolem v poměru 95:5).
‘H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ = 0,9 (t, H3-18A + H3-18B), 1,86 (m, H2-19A + H2-19B), 4,8 (m, H2-5A + H2-5B), 5,85 (s, H2-17A + H2-17B), 6,55 (s, OH B), 7,60 (s, OH A), 7,35 7,55 (m, Ar A + Ar Β + H-10A + H-10B + H-l IA + H-l 1B + H-14A + H-14B), 7,6 - 7,7 (m, H-12A + H-12B).
-21 CZ 304465 B6
Příklad 5
7-Fenyliminomethylkamptothecin (CPT 154)
100 mg (0,26 mmol) 7-formylkamptothecinu rozpuštěného ve 20 ml methylenchloridu a 25 μΐ (0,26 mmol) anilinu rozpuštěného v 0,5 ml methylenchloridu bylo přidáno do suspenze ytterbium triflátu (16,5 mg, 0,026 mmol, 10 % mol) v 5 ml methylenchloridu obsahujícího molekulární síto 4A a ponecháno po dobu 3,5 hodiny za teploty místnosti a potom bylo rozpouštědlo ve vakuu odpařeno. Produkt byl přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 98:2 jako elučního činidla. Bylo získáno 60 mg žluté tuhé látky.
Výtěžek 51 %.
tt. 255 až 258 °C.
'H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ = 0,8 (t, 3H H3-18), 1,75 (m, 2H, H2-19), 5,35 (s, 2H, H25), 5,55 (s, 2H H2-17), 6,45 (s, -1H OH), 7,25 - 7,35 (m, 2H Hl-Ar + H-14), 7,4 - 7,5 (m, 4H Ar), 7,75 (1H, ddd, H-ll), 7,85 (ddd, 1H-H10), 8,2 (dd, 1H-H-12), 8,9 (dd, 1H, H-9), 9,6 (s, 1H, CH=N).
Za použití stejného postupu byly připraveny tyto sloučeniny:
7-cyklohexyliminomethylkamptothecin (CPT 156);
7-p-nitrofenyliminomethylkamptothecin (CPT 160), t.t. 260 až 265 °C;
7-(4-hydroxy)butyliminomethylkamptothecin (CPT 169) t.t. 140 °C;
7-dimethylaminoethyliminomethylkamptothecin (CPT 711);
7-benzyliminomethylkamptothecin (CPT 175);
7-t-butyliminomethylkamptothecin;
7-allyliminomethylkamptothecin;
7-(2-thienyl)iminomethylkamptothecin;
7-(4-amino)butyliminomethylkamptothecin;
7-(3-aminopropyl-4-aminobutyl-3-aminopropyl)iminomethylkamptothecin;
7-(2-anthrylmethyl)iminomethylkamptothecin;
7~(6-D-galaktosyl)iminomethylkamptothecin;
7-(2-chinolylmethyl)iminomethylkamptothecin.
Příklad 6
7-(Benzoyloxyiminomethylmethyl)kamptothecin (CPT 191)
Byl připraven roztok benzoylchloridu (0,16 ml, 1,4 mmol) v 5 ml pyridinu a k němu přidán roztok 500 mg (1,3 mmol) 7-hydroxyiminomethylkamptothecinu a ponecháno přes noc míchat za teploty místnosti. Po odpaření pyridinu pod vakuem byl přidán roztok bikarbonátu sodného a třikrát extrahováno methylenchloridem. Po vysušení síranem sodným a odfiltrování bylo rozpouštědlo odpařeno. Produkt byl přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 98:2 jako elučním činidlem. Bylo získáno 200 mg (0,04 mmol) žluté tuhé látky.
Výtěžek 32 %.
-22CZ 304465 B6
t.t. 210 °C.
'H-NMR (300 MHz; DMSO-dé) δ = 0,8 (t, H3-), 1,8 (m, H2), 5,45 (s, H2-5), 5,55 (s, H2-17), 6,6 (s, IH -OH), 7,3 (s, IH, H-14), 7,75 - 8 (m, 5H H-10 + H-ll + 3 Ar), 8,25 (m, 2H, 2Ar), 8,3 (dd, IH, H-12), 8,75 (dd, IH, H-9), 10,05 (s, IH, CH=N).
Za použití stejného postupu byly připraveny tyto sloučeniny:
7-p-kyanobenzoyloxyiminomethylkamptothecin;
7-p-nitrobenzoyloxyiminomethylkamptothecin;
7-p-tolylsulfonyloxyiminomethylkamptothecin.
Příklad 7
7-t-ButoxyiminomethylkamptothecinN-oxid (CPT 198)
7-t-Butoxyiminomethylkamptothecin (30 mg, 0,067 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (5,2 ml) a přidán 30% peroxid vodíku. Směs byla zahřívána při 70 až 80 °C po dobu 9 hodin tak, aby se její objem zmenšil přibližně na třetinu a zbytek byl nalit do ledové vody. Vzniklá sraženina byla odsáta a přečištěna flash chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 jako elučního činidla a tak byl získán 7-t-butoxyiminomethylkamptothecin N-oxid jako žlutý prášek (15,5 mg). Výtěžek 50 %.
t.t. 185 až 190 °C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,87 (t, J = 7 Hz, H3-18), 1,48 (s, 3 - CH3), 1,76 - 1,95 (m, H2-19), 5,37 (s, H2-5), 5,42 (s, H2-17), 6,60 (s, -OH), 7,85 - 8,00 (m, H10; H-l 1), 8,15 (s, H-14), 8,65 8,75 (m, H-9; H-12), 9,2 (s, CH=N).
Za použití stejného postupu byly připraveny tyto sloučeniny:
7-methoxyiminomethylkamptothecin N-oxid (CPT 208) ’Η-NMR (DMSO-d6) δ = 0,87 (t, J = 7,35 Hz, H3-18), 1,78 - 1,93 (m, H2-19), 4,12 (s, -OCH3), 5,35 (s, H2-5), 5,43 (s, H2-17), 6,54 (s, -OH), 7,84 - 8,00 (m, H10; H-l 1), 8,11 (s, H-14), 8,68 8,73 (m, H-9; H-12), 9,21 (s, CH=N).
7-(Karboxydimethylmethoxy)iminomethylkamptothecin N-oxid
7-(hydroxymethyldimethylmethoxy)iminomethylkamptothecin N-oxid.
Příklad 8
7-p-Nitrobenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 177)
K suspenzi 7-hydroxyiminomethylkamptothecinu (40 mg, 0,102 mmol) a uhličitanu sodného (10,9 mg, 0,102 mmol) v ethanolu (4 ml) byl přidán 4-nitrobenzylbromid (22 mg, 0,102 mmol) a směs byla refluxována po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno a zbytek přečištěn flash chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:7 jako elučního činidla a získáno 10,5 mg 7-p-nitrobenzyloxyiminomethylkamptothecinu.
Výtěžek: 20 %.
-23CZ 304465 B6 ’Η-NMR (DMSO-dé) δ = 0,88 (t, J = 7 Hz, H3-18), 1,80 - 1,92 (m, H2-19), 5,23 (s, CH2O), 5,45 (s, H2-5), 5,57 (s, H2 -17), 6,55 (s, -OH), 7,35 (s, H-14), 7,75 - 7,95 (m, 2Ar; H-10; H-ll), 8,2 - 8,4 (m, 2Ar; H-12), 8,65 (dd, J = 8,46 Hz; J = 1,47 Hz, H-9), 9,50 (s, -CH=N).
Za použití stejného postupu byly připraveny tyto sloučeniny:
7-p-methylbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 178) tt. 203 °C
7-pentafluorbenzyloxyiminoinethylkamptothecin (CPT 182)
t.t. 200 °C.

Claims (14)

1. Kamptothecinový derivát obecného vzorce I:
O), kde:
R] je skupina -C(R5)=N-O(n)R4, kde R4 je (Ci-C8) lineární nebo rozvětvená alkylová nebo (C2C8) lineární nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo (C3-Ci0) cykloalkyl-(Ci-C8) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, nebo (C6-Ci4) arylová, nebo (C6-Ci4) aryl-(Ci-C8) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina nebo heterocyklo-(Ci-C8) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, kde jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden heteroatom vybíraný ze skupiny sestávající z dusíkového atomu, případně substituovaného (Ci-C8) alkylovou skupinou, a/nebo kyslíku a/nebo síry; uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylalkylové, arylové, aryl—alkylové nebo heterocykloalkylové skupiny jsou případně substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny sestávající z: halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, (Ci-C8) alkylu, (Ci-C8) alkoxylu, fenylu, -NRJU, kde R^ a R7 jsou stejné nebo různé skupiny, a to vodík, (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl; -COOH skupina; nebo -CONR8R9 skupina, kde R8 a R9 jsou stejné nebo různé skupiny, a to vodík, (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl;
R4 je (Cď-Cio) aroylová nebo (Cé-Cio) arylsulfonylová skupina, případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny sestávající z: halogenu, hydroxylu, (Ci-C8) lineárního nebo rozvětveného alkylu, (Ci-C8) lineárního nebo rozvětveného alkoxylu, fenylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -NRi0Rn, kde R10 a Rn jsou stejné nebo různé, a to vodík, (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl; nebo
R4 je polyaminoalkylová skupina; nebo
-24CZ 304465 B6
R4 je glykosylová skupina n je číslo 1;
R5 je vodík, (Ci-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl;
R2 a R3 jsou stejné nebo různé, a to vodík, hydroxyl, (C]-Cg) lineární nebo rozvětvený alkoxyl;
její jednotlivé izomery, zvláště syn a anti izomery skupiny-C(R5)=N-O(n)R4, její možné enantiomery, diastereoizomery a odpovídající směsi, přičemž výrazy „heterocyklická skupina“ nebo „heterocyklo“ se rozumí thienyl, chinolyl, pyridyl, N-methylpiperidinyl, 5-tetrazolyl, 2-(4,5-dihydroxazolyl), l,2,4-oxadiazolidin-3-yl-5-on, purin a pyrimidinové báze;
„polyaminoalkylovou skupinou“ se rozumí skupina -(CH2)m-NRi2-(CH2)p-NRi3-{CH2)q-NH2, kde m a p jsou celá čísla od 2 do 6 a q je celé číslo od 0 do 6 a R,2 a Rj3 označují (Ci-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl; a „glykosylem“ se rozumí 6-D-galaktosyl, 6-D-glukosyl, D-galaktopyranosyl.
2. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z:
7-methoxyiminomethylkamptothecinu;
7-methoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecinu;
7-(terc-butoxykarbonyl-2-propoxy)iminomethylkamptothecinu;
7-ethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-isopropoxyiminomethylkamptothecinu;
7-(2-methylbutoxy)iminomethylkamptothecinu;
7-terc-butoxyiminomethylkamptothecinu;
7-terc-butoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecinu;
7-terc-butoxyiminomethyl-10-methoxykamptothecinu;
7-(4-hydroxybutoxy)iminomethylkamptothecinu;
7-trifenylmethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-karboxymethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-(2-amino)ethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-(2-N,N-dimethylamino)ethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-cyklohexylmethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-cyklooktylmethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-benzyloxyiminomethylkamptothecinu;
7-( 1 -benzyloxyimino)ethylkamptothecinu;
7-fenoxyiminomethylkamptothecinu;
7-( 1 -terc-butoxyimino)ethylkamptothecinu;
7-p-methylbenzyloxyiminomethylkamptothecinu;
7-pentafluorbenzyloxyiminomethylkamptothecinu;
7-[2-(2,4-difluorfenyl)ethoxy]iminomethylkamptothecinu;
7-(4-terc-butylbenzyloxy)iminomethylkamptothecinu;
-25CZ 304465 B6
7-oxiranylmethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-(4-pyridyl)methoxyimÍnomethylkamptothecinu;
7-(2-thienyl)methoxyiminomethylkamptothecinu;
7-[(N-methyl)-4-piperidinyl]methoxyiminomethylkamptothecinu;
7-[2-(4-morfolinyl]ethoxy)iminomethylkamptothecmu;
7-(benzoyloxyiminomethyl)kamptothecinu;
7--[N-(4-aminobutyl)-2-aminoethoxy]iminomethylkamptothecinu;
7-[N-[N-(3-amino-1 -propyl)-4-amino-1 -buty l]-3-aminopropyl]iminomethylkamptothecinu.
3. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z:
7-( 1,2:3,4-di-O-isopropyliden-D-galaktopyranosy loxy)iminomethylkamptothecinu;
7-(6-D-galaktosyloxy)iminomethylkamptothecmu;
7-(6-D-glukosyloxy)iminomethylkamptothecinu.
4. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 7-{terc-butoxy)iminomethylkamptothecin.
5. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 7-benzyloxyiminomethylkamptothecin.
6. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, ve kterých R4 má význam uvedený v nároku 1, s výjimkou aroylu a arylsulfonylu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Ia kde Rť je skupina -C(R5)=OR a R5 má význam definovaný pro vzorec I, R2 a R3 mají význam definovaný pro vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce Ha R4O-NH2, kde R4 má shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde Rj je skupina -C(R5)=N-OR4, R4 má význam definovaný pro vzorec I, s výjimkou aroylu a arylsulfonylu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že molámí poměr mezi sloučeninou obecného vzorce Ia a sloučeninou obecného vzorce Ha je mezi 1:3 a 3:1.
8. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, kde Rj má shora význam uvedený význam, s výjimkou aroylu a arylsulfonylu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Ia
-26CZ 304465 B6 (la) kde Ri' je skupina -C(R5)=N-OH a R5 má význam definovaný pro vzorec I, R2 a R3 mají význam definovaný pro vzorec I, s halogenidem R4-X, kde X je halogen a R4 má shora uvedený význam.
9. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, kde R4 je aroyl nebo arylsulfonyl, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Ia kde Ri' je skupina -C(R5)=N-OH, R5 má význam definovaný pro vzorec I, a R2 a R3 mají význam definovaný pro vzorec I, s acylchloridem R4-COCI, kde R4 je aroyl nebo aiylsulfonyl.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle nároků 1 až 5 ve směsi s farmaceuticky přijatelnými vehikuly a excipienty.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jednu další aktivní složku.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená další účinná složka je protinádorová.
14. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva pro léčbu nádorů.
CZ2001-3077A 1999-03-09 2000-03-08 Kamptothecinové deriváty mající protinádorové účinky CZ304465B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99830124A EP1044977B1 (en) 1999-03-09 1999-03-09 Camptothecin derivatives having antitumor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013077A3 CZ20013077A3 (cs) 2002-01-16
CZ304465B6 true CZ304465B6 (cs) 2014-05-21

Family

ID=8243303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001-3077A CZ304465B6 (cs) 1999-03-09 2000-03-08 Kamptothecinové deriváty mající protinádorové účinky

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6242457B1 (cs)
EP (1) EP1044977B1 (cs)
JP (1) JP4610743B2 (cs)
KR (1) KR100702085B1 (cs)
CN (1) CN1139592C (cs)
AR (1) AR022860A1 (cs)
AT (1) ATE216998T1 (cs)
AU (1) AU774174B2 (cs)
BG (1) BG65032B1 (cs)
BR (1) BR0008840B1 (cs)
CA (1) CA2362760C (cs)
CO (1) CO5180590A1 (cs)
CZ (1) CZ304465B6 (cs)
DE (1) DE69901379T2 (cs)
DK (1) DK1044977T3 (cs)
EA (1) EA003605B1 (cs)
EE (1) EE04679B1 (cs)
EG (1) EG23999A (cs)
ES (1) ES2175919T3 (cs)
HK (1) HK1031222A1 (cs)
HR (1) HRP20010667B1 (cs)
HU (1) HU229506B1 (cs)
IL (2) IL144958A0 (cs)
IS (1) IS2003B (cs)
ME (2) MEP4008A (cs)
MX (1) MXPA01009081A (cs)
NO (1) NO328363B1 (cs)
NZ (1) NZ513393A (cs)
PE (1) PE20001485A1 (cs)
PL (1) PL222208B1 (cs)
PT (1) PT1044977E (cs)
RS (1) RS50405B (cs)
SI (1) SI1044977T1 (cs)
SK (1) SK287561B6 (cs)
TN (1) TNSN00045A1 (cs)
TR (1) TR200102603T2 (cs)
TW (1) TWI272272B (cs)
WO (1) WO2000053607A1 (cs)
ZA (1) ZA200107408B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4790911B2 (ja) 1999-01-13 2011-10-12 アルケミア オンコロジー ピーティワイ リミテッド 薬物の効力を増強するための組成物および方法
US7105492B2 (en) * 1999-03-09 2006-09-12 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Camptothecin derivatives having antitumor activity
FR2794123B1 (fr) * 1999-05-28 2001-07-27 Aventis Pharma Sa Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine
US6352996B1 (en) * 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US9066919B2 (en) * 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US20040029906A1 (en) * 2001-07-31 2004-02-12 Michael Christman Inhibitors of dna polymerase sigma
CA2458856C (en) * 2001-08-27 2011-02-15 Meditech Research Limited Improved therapeutic protocols
WO2003033525A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Debio Recherche Pharmacuetique S.A. Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament
ITRM20020305A1 (it) * 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Camptotecine con anello lattonico modificato.
ITRM20020306A1 (it) * 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri in posizione 20 di camptotecine.
FR2852606A1 (fr) * 2003-03-18 2004-09-24 Inst Nat Sante Rech Med Moyens pour inhiber simultanement l'expression de plusieurs genes impliques dans une pathologie
US20040204435A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-14 Joachim Liehr Alternating treatment with topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
ITRM20030344A1 (it) * 2003-07-14 2005-01-15 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi.
EP1732554A2 (en) * 2004-03-26 2006-12-20 Novartis AG Treatment regimen for camptothecin derivatives
KR20070008710A (ko) 2004-04-27 2007-01-17 웰스테트 바이올로직스 코포레이션 바이러스 및 캄토테신을 이용한 암치료 방법
ITRM20040242A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori "7-t-butossiimminometilcamptotecina coniugata in posizione 20 con antagonisti delle integrine.
ITRM20040241A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Camptotecine coniugate in posizione 20 con antagonisti delle integrine.
ITRM20040240A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Camptotecine coniugate in posizione 7 con antagonisti delle integrine.
ITRM20040288A1 (it) * 2004-06-11 2004-09-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero.
CN100334089C (zh) * 2004-07-21 2007-08-29 王洋 一种9-硝基喜树碱的生产方法
GT200500310A (es) * 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
CN101080227B (zh) * 2004-12-15 2011-08-31 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
ES2395930T3 (es) * 2004-12-21 2013-02-18 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Procedimiento estereoselectivo y formas cristalinas de una camptotecina
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
AU2006270297B2 (en) 2005-07-14 2013-01-17 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins
CA2616607C (en) * 2005-07-27 2015-06-02 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
ITRM20050418A1 (it) * 2005-08-04 2007-02-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Sistemi terapeutici a rilascio immediato per il migliorato assorbimento orale di 7-[(e)-t-butilossimminometil] camptotecina.
CN101232872A (zh) * 2005-08-10 2008-07-30 诺瓦提斯公司 7-(叔丁氧基)亚氨基甲基喜树碱的制剂
EA013877B1 (ru) * 2005-09-07 2010-08-30 Алкемиа Онколоджи Пти Лимитед Терапевтические композиции, содержащие гиалуроновую кислоту и терапевтические антитела, а также способы лечения
PL1962850T3 (pl) * 2005-12-21 2012-07-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Leczenie lekoopornych nowotworów
CA2642717C (en) * 2006-02-17 2015-08-18 Novacea, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases with vinca alkaloid n-oxide and analogs
WO2007113687A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Diatos S.A. Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
JP2010518012A (ja) * 2007-02-01 2010-05-27 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ カンプトテシン誘導体を含む医薬組成物
US8853233B2 (en) * 2007-02-13 2014-10-07 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Broad-spectrum anti-cancer treatment based on iminocamptothecin derivatives
BRPI0815051A2 (pt) * 2007-08-01 2015-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Tratamento de tumores pediátricos
EP2096113A1 (en) 2008-02-05 2009-09-02 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. 9-substituted camptothecin derivatives as antitumor compounds
TWI482621B (zh) 2009-12-23 2015-05-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti 青蒿素基藥物與其他化學治療劑的抗癌組合物
KR20180058759A (ko) 2015-09-25 2018-06-01 제트와이 테라퓨틱스 인코포레이티드 폴리사카라이드-비타민 접합체를 포함하는 미립자를 기재로 하는 약물 제제

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0056692A1 (en) * 1981-01-09 1982-07-28 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation
WO1997031003A1 (en) * 1996-02-23 1997-08-28 Istituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori Camptothecin derivatives and the use thereof as antitumor agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1393730A3 (en) * 1991-11-15 2004-03-17 Smithkline Beecham Corporation Combination chemotherapy involving topotecan and a platinum coordination compound
US5614529A (en) * 1994-09-22 1997-03-25 Research Triangle Institute Inhibition of plasmodia parasites by camptothecin compounds
US5972955A (en) * 1995-06-06 1999-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin
GB9512670D0 (en) * 1995-06-21 1995-08-23 Sod Conseils Rech Applic Camptothecin analogues
EP0925301B1 (en) * 1996-08-19 2004-03-17 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Highly lipophilic camptothecin derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0056692A1 (en) * 1981-01-09 1982-07-28 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation
WO1997031003A1 (en) * 1996-02-23 1997-08-28 Istituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori Camptothecin derivatives and the use thereof as antitumor agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hui-Kang Wang, et al.: Bioorganic & Medicinal Chemistry 1994, 2 (12), str. 1397-1402, abstrakt *
Sawada S., et al.: Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1991, 39 (10), str. 2574-80, abstrakt *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200107408B (en) 2002-05-29
PL355094A1 (en) 2004-03-22
SK287561B6 (sk) 2011-02-04
HRP20010667A2 (en) 2002-08-31
PL222208B1 (pl) 2016-07-29
EP1044977A1 (en) 2000-10-18
TR200102603T2 (tr) 2002-01-21
EP1044977B1 (en) 2002-05-02
SK11642001A3 (sk) 2002-01-07
EG23999A (en) 2008-03-19
IS6031A (is) 2001-07-31
EA003605B1 (ru) 2003-06-26
EE04679B1 (et) 2006-08-15
IS2003B (is) 2005-04-15
US6242457B1 (en) 2001-06-05
PE20001485A1 (es) 2000-12-07
HU229506B1 (en) 2014-01-28
NO20014128L (no) 2001-08-24
EA200100954A1 (ru) 2002-04-25
BR0008840B1 (pt) 2011-12-27
US20010008939A1 (en) 2001-07-19
SI1044977T1 (en) 2002-08-31
CZ20013077A3 (cs) 2002-01-16
IL144958A0 (en) 2002-06-30
ES2175919T3 (es) 2002-11-16
ATE216998T1 (de) 2002-05-15
NO328363B1 (no) 2010-02-01
PT1044977E (pt) 2002-09-30
JP4610743B2 (ja) 2011-01-12
NO20014128D0 (no) 2001-08-24
BR0008840A (pt) 2002-01-08
HK1031222A1 (en) 2001-06-08
WO2000053607A1 (en) 2000-09-14
ME00017B (me) 2010-06-10
EE200100466A (et) 2002-12-16
DE69901379T2 (de) 2002-11-07
MEP4008A (xx) 2010-02-10
JP2002539128A (ja) 2002-11-19
TWI272272B (en) 2007-02-01
YU64301A (sh) 2005-07-19
HUP0200210A3 (en) 2004-03-29
CA2362760A1 (en) 2000-09-14
DE69901379D1 (de) 2002-06-06
TNSN00045A1 (fr) 2005-11-10
BG65032B1 (bg) 2006-12-29
AR022860A1 (es) 2002-09-04
CN1343209A (zh) 2002-04-03
CO5180590A1 (es) 2002-07-30
HRP20010667B1 (en) 2003-06-30
AU3160400A (en) 2000-09-28
IL144958A (en) 2009-08-03
US6589939B2 (en) 2003-07-08
KR20010102519A (ko) 2001-11-15
AU774174B2 (en) 2004-06-17
KR100702085B1 (ko) 2007-04-02
HUP0200210A2 (hu) 2002-05-29
CN1139592C (zh) 2004-02-25
RS50405B (sr) 2009-12-31
CA2362760C (en) 2009-08-18
DK1044977T3 (da) 2002-07-08
MXPA01009081A (es) 2002-08-30
NZ513393A (en) 2003-04-29
BG105810A (en) 2002-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304465B6 (cs) Kamptothecinové deriváty mající protinádorové účinky
EP2112154B1 (en) Esters in position 20 of camptothecins
CA2643400C (en) Camptothecin derivatives and their uses
US7105492B2 (en) Camptothecin derivatives having antitumor activity
EP1719775B1 (en) Camptothecins with a modified lactone ring
US6825194B2 (en) Hexacyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180308