CZ304465B6 - Kamptothecinové deriváty mající protinádorové účinky - Google Patents
Kamptothecinové deriváty mající protinádorové účinky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304465B6 CZ304465B6 CZ2001-3077A CZ20013077A CZ304465B6 CZ 304465 B6 CZ304465 B6 CZ 304465B6 CZ 20013077 A CZ20013077 A CZ 20013077A CZ 304465 B6 CZ304465 B6 CZ 304465B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- iminomethylcamptothecin
- linear
- cpt
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 115
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 101
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- -1 methylpiperidinyl Chemical group 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 2
- KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N N-acetyllactosamine Chemical group O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 16
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 5
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- XKIDBQHJMYSFPX-NRFANRHFSA-N 80758-83-4 Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XKIDBQHJMYSFPX-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-N-methyl-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CN1 LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFHVIXVGKVAMKH-MHZLTWQESA-N 7-phenyliminomethylcamptothecin Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=CC=C1C=4C=NC1=CC=CC=C1 AFHVIXVGKVAMKH-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- HPDRGGNSEBLDKL-NRFANRHFSA-N ac1l3zgz Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HPDRGGNSEBLDKL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-2,4,6,8,10,14,20-heptaen-18-one Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=CN3Cc4cc5ccccc5nc4C3C=C12 FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ODUOJXZPIYUATO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]acetic acid (phenylmethyl) ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C(CSC(=O)C)CC1=CC=CC=C1 ODUOJXZPIYUATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000004308 Carboxylic Ester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000863 Carboxylic Ester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000984642 Cura Species 0.000 description 1
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940122586 Enkephalinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220479923 Leucine-rich repeat-containing protein 26_H11A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102220608658 Secreted phosphoprotein 24_H10A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000986624 Streptococcus pyogenes Fibrinogen- and Ig-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100030306 TBC1 domain family member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102220470359 Thymosin beta-10_H14A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKPZKRWOIZKCDN-WAQYZQTGSA-N ctp-11 Chemical compound Cl.C=1C=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 WKPZKRWOIZKCDN-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N n-[(e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)ON ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002281 racecadotril Drugs 0.000 description 1
- 108700040249 racecadotril Proteins 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002190 topotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Řešení se týká kamptothecinových derivátů obecného vzorce I, jejich použití pro přípravu léčiva pro léčbu nádorů, způsobů jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která je obsahuje, případně v kombinaci s protinádorovou složkou.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin majících protinádorové účinky, zvláště se pak týká derivátů kamptothecinů, postupů pro jejich přípravu, jejich využití jako protinádorových léčiv a farmaceutických přípravků, které je obsahují jako účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Kamptothecin je alkaloid, který byl izolován Wallem, et al. (J. Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890, (1966)) poprvé ze stromu Camptoteca acuminata, rodu Nyssaceae - rostliny pocházející z Číny. Molekula má pentacyklickou strukturu s laktonem v kruhu E, která je pro cytotoxicitu nezbytná.
Léčivo vykázalo široké spektrum protinádorových účinků, zvláště proti střevním nádorům, dalším tuhým nádorům a leukémiím; první klinické zkoušky byly provedeny na počátku 70. let. Jelikož je kamptothecin (dále uváděný zkráceně jako CPT) málo rozpustný ve vodě, připravil National Cancer Institute (NCI) za účelem provádění klinických zkoušek jako sodnou sůl (NSC100880), která je rozpustná ve vodě. Klinické zkoušky ve fázi I a II nebyly ukončeny, pro vysokou toxicitu, kterou sloučenina vykazovala (hemorrhagická cystitis, gastrointestinální toxicita, jako je nausea, zvracení, diarrhoea a myelosuprese, zvláště leukopenie a trombocytopenie).
Sodná sůl v každém případě vykázala nižší účinnost než CPT, protože při pH 7,4 nad laktonaktivní (uzavřený kruh) převažuje inaktivní forma (otevřený kruh), která je převažující při pH < 4,0.
Za účelem získání sloučenin o nižší toxicitě a vyšší rozpustnosti ve vodě bylo následně syntetizováno mnoho analogů CPT. Distribuována jsou dvě léčiva - Irinotecan (CPT-11) distribuovaný pod ochrannou známkou Camptosar® společností Upjohn a Topotecan, distribuovaný pod ochrannou známkou Hymcamptamin® nebo Thycantin® společností Smith Kline & Beecham. Další deriváty jsou v různém stadiu klinického vývoje ve fázi II, jako například NSC-603071 (9aminokamptothecin), 9-NC nebo 9-nitrokamptothecin, orální prekurzor konvertovaný na 9aminokamptothecin, GG-211 (GI 147211) a DX-8591f, který je ve vodě rozpustný. Všechny dosud identifikované deriváty mají matečnou strukturu s 5 kruhy nezbytnou pro cytotoxicitu. Bylo prokázáno, že úpravy na prvním kruhu jako v případě výše zmíněných léčiv zvyšují rozpustnost ve vodě a způsobují vyšší tolerovatelnost léčiva.
Ve vodě rozpustný Irinotecan byl schválen pro léčbu mnoha tuhých nádorů a ascitů (rakovina střevně-rektální, kožní, žaludeční, prsní, malobuněčné a velkobuněčné plicní nádory, rakovina cervixu a vaječníků a nehodgkinovský lymfom). Navíc je Irinotecan aktivní u tuhých nádorů odolávajících Topotecanu, vincristinu nebo melphalanu a u vzniklých MDR-1 buněk s nízkou odolností na léčivo. Jako aktivní metabolity byly identifikovány 10-hydroxyderiváty (SN-38), produkované působením karboxylesteráz. CPT-11 vykazuje dobrou účinnost při různých způsobbech podávání, jako například intraperitoneálním, intravenózním i orálním podávání (Costin, D., Potmhexyl M. Advances in Pharmacol., 29B, 51-72, 1994).
CPT-11 byl podáván také s cisplatinou nebo etoposidem, kdy vykazoval synergický účinek díky schopnosti bránit v opravách DNA. Také v tomto případě vznikl 3. a 4. stupeň leukopenie a vystupňovala se diarrhoea (Sinha, B. K., (1995), Topoisomerase inhibitors. Drugs, 49, 11-19, 1995).
-1 CZ 304465 B6
Topotecan je při orálním podávání významně biologicky účinný. Orální podávání prokázalo, že je vhodný pro dosahování protrahovaného působení tohoto léčiva bez nutnosti použití dočasných katetrů (Rothenberg, M. L., Annals of Oncology, 8, 837-855, 1997).
Také tento ve vodě rozpustný analog CPT vykazuje účinnost proti různým typům nádorů při různých cestách podávání, například při intraperitoneální, intravenózní, subkutální a orální aplikaci. Nejslibnějších výsledků bylo dosaženo u různých nádorů jako například u malobuněčných a velkobuněčných plicních nádorů, nádorů vaječníků, prsů, žaludku, jater, prostaty, měkkých sarkomů tkání, hlavy a krku, jícnu, odolných střevních a rektálních nádorů, multiformních glioblastomů, chronických a akutních myelocytických leukémií, s Topotecanhydrochloridem při intravenózních infuzích po dobu 5 dnů. Přesto se i v těchto případech projevily některé vedlejší účinky, jako je neutropenie a thrombocytopenie, zatímco gastrointestinální toxicita, jako nausea, zvracení a diarrhoea byly mírnější.
Bylo prokázáno, že mezi hlavní transformační a eliminační cesty léčiva patří hydrolýza laktonu a vylučování močí; ve skutečnosti je lakton z 50 % hydrolyzován a tím kruh otevřen 30 minut po infúzi. Topotecan prochází hematoencefalickou bariérou 10 minut po infúzi (30 % v cerebrospinální tekutině vztaženo na plazmu). Na druhé straně kamptothecin neprochází ve významném množství hematoencefalickou bariérou patrně pro vazbu s proteiny.
Klinickému výzkumu 9-aminokamptothecinu zabránila jeho omezená rozpustnost ve vodě. Dříve byly připravovány koloidní disperze, které umožňovaly jeho vstup do II. fáze klinických zkoušek.
Ukázalo se, že pro jeho krátký poločas rozpadu je nutné protrahované podávání (od 72 hodin do 21 dnů), aby se mohlo prokázat jeho protinádorové působení (Dahut, et al., 1994). U pacientů trpících neléčenou střevně-rektální a prsní rakovinou a odolnými lymfomy byla zaznamenána odezva. Působení zkoušené na Pgp-pozitivních nádorech inspirovalo k předpokladu o nedostatečné křížové odolnosti proti odolným buňkám MDR-1. Opětně byla pozorována toxicita na kostní dřeň a gastrointestinální toxicita.
Lurtotecan je analogem s největší rozpustností ve vodě s účinky in vitro srovnatelnými s Topotecanem. Byly použity dva režimy: jeden s jednou 30 minutovou infúzi denně po dobu 5 dnů v každém ze 3 týdnů a jeden se 72 hodinovou infuzí jednou za 3 týdny. Byla pozorována odezva u pacientů trpících krčními, vaječníkovými, prsními a jatemími nádory. Také v tomto případě byla zjištěna hematická toxicita.
Molekula vypadá takto:
9-Nitrokamptothecin je orální prekurzor léčiva, který se rychle po jeho podání konvertuje na 9aminokamptothecin. Odezvy byly pozorovány u pacientů postižených rakovinou pankreasu, vaječníků a prsů.
-2CZ 304465 B6
Neodolná hlavní část nádorových buněk je velice citlivá na inhibitory topoizomerázy I a pro vysokou hladinu enzymu se pak některé nádorové linie stávají odolné. To je způsobeno spíše jiným mechanismem než převažujícím působením MDR1 a MRP (proteiny s odolností proti mnoha léčivům) genů a jejich produktů, P (Pgp) glykoproteinu a MRP proteinu, pro které není Topotecan nebo CPT-11 dobrým substrátem (Kawato Y., et al., J. Pharm. Pharmacol., 45, 444-418, 1993).
Ve skutečnosti bylo pozorováno, že některé odolné nádorové buňky obsahují mutantní formy topo I, a proto je zamezeno vytváření komplexu topo I-DNA či některé buňky postrádají karboxylesterázovou účinnost nezbytnou pro konverzi CTP-11 v aktivním metabolitu SN-38 a jsou tudíž odolné vůči tomuto léčivu (Rothenberg, 1997, ibid.).
U léčiv používaných v nádorové terapii se zájem o inhibitory topoizomerázy I připisuje těmto předpokladům: a) účinku proti nádorům přirozeně odolným běžným léčivům včetně inhibitorů topoizomerázy II; b) hladině enzymu topo I, která zůstává zvýšená ve všech fázích cyklu; c) mnoho nádorů vykazuje vysokou hladinu cílového enzymu; d) nedostatečnému poznávání proteiny zúčastněnými na jevu odolnosti proti mnoha léčivům (Pgp nebo MRP) a nepřítomnost detoxikačního metabolizmu zprostředkovaného enzymy, který je ve vazbě na systém závislý na glutathionu (glutathion peroxidáza a glutathion S-transferáza) (Gerrits, C. J. H., et al., Brit. J. Cancer, 76, 952-962).
Pokud se již jednou vezmou v úvahu potenciální klinické výhody inhibitorů topoizomerázy I, a to jak ve smyslu protinádorového působení vyzkoušeného na širokém okruhu nádorů, tak malého vyvolání odolnosti vůči farmakům, je současný výzkum zaměřen na identifikaci inhibitorů topo I o nízké toxicitě v porovnání s léčivy, která jsou na trhu či v klinické fázi zkoušek. Mezi faktory určující relativní potenci kamptothecinových analogů patří: a) vlastní působení inhibice topoizomerázy I; b) střední doba života léčiva; c) interakce s plazmovými proteiny; d) poměr mezi cirkulující účinnou formou (laktonem) a neúčinnou formou (karboxylát); e) citlivost léčiva na únik buněk způsobený glykoproteinem P nebo MRP; f) vazebná protilátka s topoizomerázou I (Rothengerg, 1997, ibid.).
Mezi hlavními nepříznivými účinky Irinotecanu a dalších kamptothecinových derivátů, byly pozorovány myelosuprese a gastrointestinální toxicita, jako je diarrhoea a zvracení.
Diarrhoea může začít dříve nebo později a může být faktorem omezujícím dávkování. Zvracení a pozdější diarrhoea jsou vyvolávány mnoha protinádorovými léčivy, zatímco časná diarrhoea nastávající během nebo bezprostředně po infůzi je téměř specifickou pro Irinotecan a některé kamptothecinové deriváty.
Toxické účinky nastávají hlavně ve střevním traktu.
Za účelem omezení diarrhoey byl CPT-11 při některých klinických zkouškách podáván v kombinaci s loperamidem - syntetickým opiátem - agonistou mu-opiátových střevních receptorů (Abigerges, 1994; Abigerges, 1995), rovněž tak jako s inhibitorem enkephalináz (acetorfan) nebo s ondansetronem, antagonistou receptorů 5-HT3, nebo s difenidraminem, antagonistou receptorů Hl.
Podle současných poznatků lze problémy spojené s používáním kamptothecinových derivátů jako protinádorových léčiv shrnout do těchto položek:
• kamptothecin (CPT) a mnoho jeho účinných derivátů má nízkou rozpustnost ve vodě;
• řada derivátů je obdařena závažnými vedlejšími účinky na gastrointestinální úrovni a na kostní dřeň;
• některé nádorové linie si vyvinuly odolnost proti inhibitorům topoizomerázy I;
-3CZ 304465 B6 • probíhá trvalé vyhledávání lepších terapeutických indexů.
Patentová přihláška WO 97/31003, zde uvedená jako odkaz, popisuje deriváty kamptothecinů substituovaných v polohách 7, 9 a 10. Poloha 7 se týká těchto substituentů: -CN, -CH(CN)-R4, -(CH=C(CN)-R4, -CH2-CH=C(CN)-R4, C(=NOH)-NH2, -CH=C(NO)2-R4, -CH(CN)-R5, -CH(CH2NO2)-R5, 5-tetrazolylu, 2-(4,5-dihydroxazolylu), 1,2,4-oxadiazolidin-3-yl-5-onu, kde R4 je vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 uhlíkových atomů, nitrilu a karboxyalkoholu. Z těchto možných sloučenin umožňuje WO 97/31003 popsat pouze kamptothecinové deriváty mající v poloze 7 skupinu -CN a -CH=C(CN)2 s nesubstituovanými polohami 9 a 10.
Z těchto sloučenin se ukázala jako nejlepší 7—nitril sloučenina (R4 = -CN) zde pojmenovaná jako CPT 83 s cytotoxickými účinky na velkobuněčné plicní nádory (non-SCLC, H-460). Tato nádorová linie je skutečně odolná cytotoxické terapii a pouze mírně reaguje na inhibitory topoizomerázy I, neodolávající předávkování cílového enzymu. CPT 83 je účinnější než Topotecan, který je brán jako referenční sloučenina a celkově nabízí lepší farmakologický profil, a to i co se týká tolerovatelnosti a lepšího terapeutického indexu.
CPT 83 se připravuje syntetickou cestou sestávající z oxidace 7-hydroxymethylkamptothecinu na kamptothecin-7-aldehyd, převedení tohoto na oxim a závěrečné konverze na nitril.
Výchozí sloučenina a meziprodukty jsou popsány Sawadou, et al., Chem. Pharm. Bull., 39, (10), 2574, (1991). Toto sdělení odkazuje na řadu patentů s prioritou od roku 1981, například na přihlášku evropského patentu EP 0 056 692, publikovanou v roce 1982, zde uvedenou jako odkaz. V těchto publikacích jsou mezi jinými popsány i sloučeniny kamptothecin-7-aldehyd a jeho oxim. Výhodnost těchto derivátů spočívá v tom, že tyto sloučeniny s protinádorovým působením mají nízkou toxicitu již od 7-hydroxymethylkamptothecinu. Ve sdělení popsaném v Chem. Pharm. Bull., 39, (10), 2574, (1991) autoři dokládají, že co se týká kamptothecinů, jsou 7-alkyl a 7-acyloxymethyl deriváty, které nebyly v předešlé patentové přihlášce zmiňovány, účinnějšími sloučeninami na linie myší leukemie LI210, zatímco nižší účinnost, opět ve vztahu ke kamptothecinu, byla pozorována u sloučenin majících 7-substituenty vysoce polárního charakteru, jako jsou hydrazony a oxim -CH(=NOH).
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že kamptotheciny mající alkoxim-O-substituenty v poloze 7 mají protinádorové účinky větší, než sloučenina referenčního Topotecanu. Ještě překvapivějším zjištěním bylo, že kamptotheciny mající enamino skupinu v poloze 7 mají také protinádorové účinky. Jmenované sloučeniny mají lepší terapeutický index.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I:
kde: Ri je skupina -C(R5)=N-O(n)R4, kde R4 je vodík nebo Cj - Cg lineární nebo rozvětvená alkylová nebo Ci - Cg lineární nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo C3 - C10 cykloalkylová nebo
-4CZ 304465 B6 (C3 - Cio cykloalkyl - (Ci - C8) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, nebo C6-Ci4 arylová, nebo (C6-Ci4) aryl-(Ci-Cg) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina nebo heterocyklická nebo heterocyklo-íCi-Cg) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, kde jmenované heterocyklické sloučeniny obsahují alespoň jeden heteroatom vybíraný ze skupiny sestávající z dusíkového atomu případně substituovaného (Ci-Cg) alkylovou skupinou a/nebo kyslíku a/nebo síry; jmenované alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkylalkylové, arylové, aryl-alkylové, heterocyklické nebo heterocykloalkylové skupiny jsou případně substituovány jednou nebo více skupinami vybíranými ze skupiny sestávající z: halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, Ci-Cg alkylu, Ci-Cg alkoxylu, fenylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -NR6R7, kde R^ a R7 jsou stejné nebo různé skupiny, a to vodík (Ci-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl; -COOH skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné estery; nebo -CONR8R9 skupina, kde Rg a R9 jsou stejné nebo různé skupiny; a to: vodík, (Ci-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl, fenyl; nebo
R4 je (C6-Cio) aroylová nebo (C6-Ci0) arylsulfonylová skupina, případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybíranými ze skupiny sestávající z: halogenu, hydroxylu, Ci-C8 lineárního nebo rozvětveného alkylu, Ci-Cg lineárního nebo rozvětveného alkoxylu, fenylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -NRioRn, kde Ri0 a Rn jsou stejné nebo různé, mezi které patří vodík, Ci-C8 lineární nebo rozvětvený alkyl; nebo
R4 je polyaminoalkylová skupina; nebo
R4 je glykosylová skupina;
n je číslice 0 nebo 1;
R5 je vodík, Ci-Cg lineární nebo rozvětvený alkyl C[-C8 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3Cio cykloalkyl, (C3-Ci0) cykloalkyl - (Ci-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl, C6-Ci4 aryl, (C6Ci4) aryl - (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl;
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou vodík, hydroxyl, Ci-C8 lineární nebo rozvětvený alkoxyl;
jejich Nj-oxidy, jejich jednoduché izomery, zvláště syn a anti izomery -C(R5)=N-O(n)R4 skupina, jejich možné enantiomery, diastereoizomery a odpovídající směsi, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich aktivní metabolity;
s tou výjimkou, že pokud R5, R2 a R3 je vodík a n je 1, je potom Ri jiný než vodík.
Předložený vynález se týká využití sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I jako účinné složky medikamentů, zvláště medikamentů vhodných pro léčbu nádorů. Dalším předmětem předloženého vynálezu je také využití sloučeniny obecného vzorce I jako účinné složky medikamentů vhodných pro léčbu virových infekcí. Jiným předmětem předloženého vynálezu je také využití sloučenin obecného vzorce I jako účinných složek medikamentů působících proti plasmodium falciparum.
Předložený vynález obsahuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I jako účinné složky ve směsi s farmaceuticky přijatelnými vehikuly a excipienty.
Předložený vynález obsahuje také postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I a odpovídajících klíčových meziproduktů.
Podrobný popis vynálezu
Příklady Cj-Cg lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, oktyl a jejich možné izomery, jako například isopropyl, isobutyl a terc-butyl.
-5CZ 304465 B6
Příkladem C]-C8 lineární nebo rozvětvené alkenylové skupiny je methylen, ethyliden, vinyl, allyl, propargyl, butylen, pentylen, kde dvojná vazba mezi uhlíky, případně v přítomnosti jiných nenasycených vazeb mezi uhlíky, může být situována v různých možných polohách alkylového řetězce, který může být také rozvětvený v mezích možné izomerie.
Příklady C3-Ci0 cykloalkylové skupiny jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklooktyl, polycyklické skupiny jako například adamantyl.
Příkladem (C3-Ci0) cykloalkyl - (Ci-C8) lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny je cyklopropylmethyl, 2-cyklopropylethyl, 1-cyklopropylethyl, 3-cyklopropylpropyl, 2-cyklopropylpropyl, 1-cyklopropylpropyl, cyklobutylmethyl, 2-cyklobutylethyl, 1-cyklobutylethyl, 3-cyklobutylpropyl, 2-cyklobutylpropyl, 1-cyklobutylpropyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 1cyklohexylethyl, 3-cyklohexyípropyl, 2-cyklohexylpropyl, 1-cyklohexylpropyl, 5-cyklohexylpentyl, 3-cyklohexylpentyl, 3-methyl-2-cyklohexylbutyl, 1-adamantylethyl, 2-adamantylethyl, adamantylmethyl.
Příkladem (C6-C14) arylové nebo (Cé-Cu) aryl - (Ci—C8) lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny je fenyl, 1- nebo 2-naftyl, anthryl, benzyl, 2-fenylethyl, 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 2anthrylpropyl, 1-anthrylpropyl, naftylmethyl, 2-naftylethyl, 1-naftylethyl, 3-naftylpropyl, 2naftylpropyl, 1-naftylpropyl, cyklohexylmethyl, 5-fenylpentyl, 3-fenylpentyl, 2-fenyl-3methylbutyl.
Příkladem heterocyklické nebo heterocyklo - (Ci-C8) lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny je thienyl, chinolyl, pyridyl, N-methylpiperidinyl, 5-tetrazolyl, 2-(4,5-dihydroxazolyl), 1,2,4oxadiazolidin-3-yl-5-on, purin a pyrimidinové báze, například uracyl, případně substituovaný tak, jak to je znázorněno výše uvedenými obecnými definicemi.
Příklady (C6-C10) aroyl skupin jsou benzoyl, naftoyl.
Příklady (C6-C10) arylsulfonylových skupin případně substituovaných alkylovou skupinou jsou tosyl a benzensulfonyl.
Jako halogen má smysl fluor, chlor, brom a jod.
Příklady substituovaných skupin jsou pentafluorfenyl, 4-fenylbenzyl, 2,4-difluorbenzyl, 4aminobutyl, 4-hydroxybutyl, dimethylaminoethyl, p-nitrobenzoyl, p-kyanobenzoyl.
Příkladem polyaminoalkylové skupiny je -(CH2)m-NRi2-(CH2)p-NRi3-(CH2)q-NH2, kde map jsou celá čísla od 2 do 6 a q je celé číslo od 0 do 6 včetně těchto mezí a Ri2 a Ri3 je (Q-Cs) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, například N-(4-ammobutyl)-2-aminoethyl, N-(3aminopropyl)-4-aminobutyl, N-[N-(3-aminopropyl)-N-(4-aminobutyl)]-3-aminopropyl.
Příkladem glykosylové skupiny je 6-D-galaktosyl, 6-D-glukosyl, D-galaktopyranosyl, kde je případně glykosylová skupina chráněná vhodnou ketalovou skupinou, například isopropylidenem.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou v případě dusíkových atomů majících bazický charakter soli farmaceuticky přijatelných solí, a to jak anorganických, tak organických kyselin, jako například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny octové, nebo v případě kyselých skupin, jako je karboxyl, soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, a to jak anorganickými, tak organickými, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů, kovů žíravých zemin, hydroxid amonný, amin a též heterocyklické.
-6CZ 304465 B6
Do první skupiny sloučenin, kterým se dává přednost, náleží sloučeniny obecného vzorce I, kde n je rovno 1.
Do druhé skupiny sloučenin, kteiým se dává přednost, náleží sloučeniny obecného vzorce I, kde nje rovno 0.
Do dvou výše uvedených skupin, kterým se dává přednost patří takové sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 není vodík, a je to zvláště Ci-Cg lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C]-C8 lineární nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl nebo Cg-Cu aryl, nebo (C6-Ci4) aiyl - (Cj-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo heterocyklický nebo heterocyklo - (Ci-C8) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, kde jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje alespoň heteroatom vybíraný ze skupiny sestávající z dusíkového atomu, případně substituovaného (Ci-Cg) alkylovou skupinou, a/nebo kyslíku, a/nebo síry; jmenovaný alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, aryl-alkyl, heterocyklické nebo heterocykloalkylové skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více skupinami vybíranými ze skupiny sestávající z: halogenu, hydroxylu, Cj-Cg alkylu, Ci-Cg alkoxylu, fenylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -NR^R?, kde R^ a R7 jsou stejné nebo různé, a to vodík (C]C8) lineární nebo rozvětvený alkyl; skupina -COOH, nebo jejich farmaceuticky přijatelný ester; nebo -CONRgR9 skupina, kde Rg a R9 jsou stejné nebo různé, a to vodík (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl podle definice uvedené výše jako příklad.
Do první skupiny sloučenin, kterým se dává přednost, patří:
• 7-methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 179);
• 7-methoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecin (CPT 211);
• 7-(terc-butoxykarbonyl-2-propoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 224);
• 7-ethoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-isopropoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-(2-methylbutoxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-t-butoxyiminomethylkamptothecin (CPT 184);
• 7-t-butoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecin (CPT 212) • 7-t-butoxyiminomethyl-10-methoxykamptothecin (CPT 220);
• 7-(4-hydroxybutoxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-trifenylmethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 192);
• 7-karboxymethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 183);
• 7-(2-amino)ethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 188);
• 7-(2-N,N-dimethylamino)ethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 197);
• 7-allyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 195);
• 7-cyklohexyloxyiminomethylkamptothecin;
• 7-cyklohexylmethoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-cyklooktyloxyiminomethylkamptothecin;
• 7-cyklooktylmethoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-benzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 172);
• 7—[(1 -benzyloxyimino)-2-fenylethyl]kamptothecin;
• 7-(l-benzyloxyimino)ethylkamptothecin (CPT 186);
• 7-fenoxyiminomethylkamptothecin (CPT 223);
• 7-( l-t-butoxyimino)ethylkamptothecin;
-7CZ 304465 B6 • 7-p-nitrobenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 177);
• 7-p-methylbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 178);
• 7-pentafluorbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 182);
• 7-p-fenylbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 187);
• 7-(2-(2,4-difluorfenyl)ethoxy] iminomethylkamptothecin;
• 7-(4-t-butylbenzyloxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-(l-adamantyloxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-(l-adamantylmethoxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-(2-naftyloxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-(9-anthrylmethoxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-oxiranylmethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 213);
• 7-(6-uracyl)methoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-(2-( l-uracyl)ethoxy]iminomethylkamptothecin (CPT 199);
• 7-(4-pyridyl)methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 189);
• 7-(2-thienyl)methoxyiminomethylkamptothecin;
• 7-[(N-methyl)-4—piperidinyl]methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 190);
• 7-[2-(4-morfolinyl]ethoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 210);
• 7-(benzoyloxyiminomethyl)kamptothecin (CPT 191);
• 7-((1-hydroxyimino)-2-fenylethyl]kamptothecin (CPT 185);
• 7-t-butyloxyiminomethylkamptothecin N-oxid (CPT 198);
• 7-methoxyiminomethylkamptothecin N-oxid (CPT 208).
Do druhé skupiny sloučenin, kterým se dává přednost, patří sloučeniny:
• 7-[N-(4-aminobutyl)-2-aminoethoxy]iminomethylkamptothecm;
• 7-[N-[N-(3-amino-1 -propy l)-4-amino-1 -buty l]-3-aminopropoxy] iminomethylkamptothecin;
• 7-(6-D-galaktosyloxy)iminomethylkamptothecin;
• 7-(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-D-galaktopyranosyloxy)iminomethylkamptothecin (CPT 215);
• 7-(6-D-glukosyloxy)iminomethylkamptothecin (CPT 216);
Do třetí skupiny sloučenin, kterým se dává přednost, patří sloučeniny:
• 7-t-butyliminomethylkamptothecin;
• 7-(4-amino)butyliminomethylkamptothecin;
• 7-(4-hydroxy)butyliminomethylkamptothecin (CPT 169);
• 7-(2-N,N-dimethylamino)ethyliminomethylkamptothecin (CPT 171);
• 7-allyliminomethylkamptothecin;
• 7-cyklohexyliminomethylkamptothecin (CPT 156);
• 7-fenyliminomethylkamptothecin (CPT 154);
• 7-p-nitrofenyliminomethylkamptothecin (CPT 160);
• 7-benzyliminomethylkamptothecin (CPT 175);
• 7-(2-anthrylmethyl)iminomethylkamptothecin;
-8CZ 304465 B6 • 7-(2-chinolylmethyl)iminomethylkamptothecin;
• 7-(2-thienyl)iminomethylkamptothecin;
• 7-[N-[N-(3-amino-1 -propyl)-4-amino-1 -butyl]-3-aminopropyl]iminomethylkamptothecin;
• 7-(6-D-galaktosyl)iminomethylkamptothecin.
U prvého řešení vynálezu, kterému se dává přednost se používají sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1, tedy kamptothecin-7-oximy, a R4 je alkylová nebo arylalkylová skupina tak, jak jsou výše definovány.
Mezi tyto sloučeniny, kterým se dává nejvyšší přednost, patří:
7-(t-butoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 184) vzorce
7-benzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 172)
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny různými způsoby podle povahy skupiny R4 a podle toho, zdaje přítomen kyslíkový atom vázaný na dusík 7-iminomethylové skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1 a má vpředu uvedený význam, s výjimkou aroylu a arylsulfonylu mohou být připravovány z výchozího kamptothecin-7-aldehydu obecného vzorce Ia, kde R5 je vodík, nebo 7-ketokamptothecinu obecného vzorce Ia, kde R5 není vodík a kde Rj je skupina -C(R5)=O a R5 je definován u obecného vzorce I, R2 a R3 jsou definovány ve vzorci I.
-9CZ 304465 B6
(Ia)
Sloučenina obecného vzorce Ia reaguje se sloučeninou obecného vzorce Ha R4O-NH2, kde R4 má vpředu uvedený význam, a dá sloučeninu obecného vzorce II, kde Ri je skupina -C(R5)=N-OR4, R4 je definován jako u obecného vzorce I vyjma aroylu a arylsulfonylu. Reakci lze provádět běžnými způsoby pro normální vznik oximu odborníkům dobře známými. Molámí poměr mezi Ίaldehydem nebo 7-ketokamptothecinem a hydroxylaminem má být přednostně v mezích od 1 : 3 do 3 : 1. Lze také použít příslušné soli hydroxylaminu. Reakce se provádí v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako je uhličitan draselný nebo organické báze, jako je například triethylamin nebo diazabicyklononen za použití polárních rozpouštědel, přednostně methanolu nebo ethanolu a tato reakce se provádí při teplotách pohybujících se mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla, případně v přítomnosti dehydratačních činidel, jako například síranu sodného nebo hořečnatého či molekulárních sít. Pokud to je požadováno, je také možno reakci provádět v přítomnosti katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny.
Výše uvedené sloučeniny lze také alternativně připravovat z oximu kamptothecin-7-aldehydu (získaného podle popisu ve sdělení Sawada, et al., Chem. Pharm. Bull., 39, (10), 2574, (1991), nebo 7-ketonu reakcí s halogenidem R4-X, kde X je přednostně jód v polárním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo alkoholech a v přítomnosti báze, například hydridu sodného nebo uhličitanu draselného.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1 a R4 je aroyl nebo arylsulfonyl, jak jsou vpředu definovány pro obecný vzorec I, mohou být připraveny z výchozího kamptothecin-7-oximu, jehož příprava je popsána v předešlém odstavci, s acylchloridy R4-COCI v polárních rozpouštědlech a v přítomnosti báze, přednostně pyridinu nebo přímo v pyridinu, jak to popisuje Cho, et al., J. Org. Chem., 62, 2230, (1997).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 0 a má vpředu uvedený význam, s výjimkou aroylu, mohou být připravovány z výchozího kamptothecin-7-aldehydu obecného vzorce Ia, kde R5 je vodík, nebo 7-ketokamptothecinu obecného vzorce Ia, kde Ř5 není vodík), kde Ri je skupina C(R5)=O a R5 je podle definice pro obecný vzorec I, R2 a R3 jsou definovány ve vzorci I.
10CZ 304465 B6
Sloučenina obecného vzorce la reaguje se sloučeninou obecného vzorce lib) R4-NH2, kde R4 má vpředu uvedený význam, a vznikne sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je skupina -C(R5)=NOR4, R4 má vpředu uvedený význam jako u obecného vzorce I vyjma aroylu. Reakci lze provádět běžnými způsoby pro normální vznik iminu odborníkům dobře známými. Molámí poměr mezi Ίaldehyd- nebo 7-ketokamptothecinem a aminem má být přednostně v mezích od 1 : 3 do 3 : 1. Lze také použít příslušné soli aminu. Reakce se provádí v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako je uhličitan draselný nebo organické báze, jako je například triethylamin nebo diazabicyklononen za použití polárních rozpouštědel, přednostně methanolu nebo ethanolu a reakce se provádí při teplotách pohybujících se mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla, případně v přítomnosti dehydratačních činidel, například síranu sodného nebo hořečnatého či molekulárních sít. Pokud to je požadováno, je také možno reakci provádět v přítomnosti katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny (jak to například popisuje Moretti a Torre, Synthesis, 141, (1970); nebo Kobayashi, et al., Synlett, 115, (1977).
Kamptothecin-7-aldehyd a kamptothecin-7-oxim jsou popsány v patentové přihlášce EP 0 056 692 a ve zmíněném sdělení Sawady, et al., Chem. Pharm. Bul., 39, (10), 2574, (1991).
N] oxidy sloučenin obecného vzorce I se připravují podle dobře známých způsobů oxidace heteroaromatického dusíku, přednostně oxidací kyselinou octovou nebo trifluoroctovou a peroxidem vodíku, nebo reakcí s organickými peroxokyselinami (Albíni, A., Pietra, S., Heterocyclic N-oxides, CRC, 1991).
Co se týká různých skupin R4 přítomných v různých reagenciích obecného vzorce II, jsou tyto reagencie dostupné na trhu, nebo mohou být připravovány podle dobře známých způsobů popsaných v literatuře, které mohou odborníci v tomto oboru spolu se svými zkušenostmi použít.
Farmaceuticky přijatelné soli se získají běžnými způsoby, které lze nalézt v literatuře a není nutný jejich další popis.
Sloučeniny uváděné v předloženém vynálezu vykazují antiproliferativní účinky a jsou tudíž pro svoji terapeutickou účinnost vhodné a mají takové fyzikálně-chemické vlastnosti, které je předurčují jako vhodné při přípravě farmaceutických přípravků.
Farmaceutické přípravky obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a to v takovém množství, aby vznikl významný terapeutický účinek, zvláště protinádorový účinek. Přípravky obsažené v předloženém vynálezu jsou běžné a získají se způsoby obecně používanými ve farmaceutickém průmyslu. Podle požadovaného způsobu podávání mohou být tyto přípravky v tuhé nebo kapalné formě, vhodné k orálnímu, parenterálnímu či intravenóznímu podávání. Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují společně s účinnou složkou alespoň farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo excipient. Zvláště vhodný může být přídavek koadjuvantů, například rozpouštějících, disperguj ících, suspendujících a emulgačních činidel.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také používány v kombinaci s dalšími účinnými složkami, například dalšími protinádorovými léčivy, a to jak odděleně, tak v jedné dávkové formě.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodnými medikamenty s protinádorovým působením, například na plicní nádory, jako je velkobuněčný plicní nádor, nádoiy střevně-rektální, prostaty a gliomy.
Cytotoxické účinky sloučenin podle předloženého vynálezu byly zkoušeny na buněčných systémech lidských nádorových buněk za použití zkoušky na antiproliferativní účinky jako metody hodnocení cytotoxického potenciálu.
- 11 CZ 304465 B6
Použitými buněčnými liniemi byly plicní velkobuněčné nádory, které náležely k velkobuněčnému histotypu NC1H460.
Zkoušenými sloučeninami, kterým se dávala přednost, byly 7-(t-butoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 184) a 7-benzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 172) a ty byly porovnávány s Topotecanem (TPT), referenčním standardem přijatým odborníky v oboru a se 7hydroxyiminomethylkamptothecinem (CT 181) popsaným Sawadou, et al., v Chem. Pharm. Bull., 39, (10), 2574-2580, (1991), který je nejbližším strukturním analogem sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu.
Pro studie in vivo bylo provedeno rozpouštění v 10% DMSO v redestilované vodě, protože nebylo možno rozpouštět ve fyziologickém roztoku, a orální cestou se podávalo množství 10 ml.kg-1. Protinádorové účinky
Ke zkoušce byly použity atymické myši nu-nu (holé) (Charles River, Calco, Itálie) ve stáří 10 až 12 týdnů. Zvířata byla chována v boxech s Iaminámím prouděním podle směrnice United Kingdom Co-ordination Committee Cancer Research. Pokusné postupy byly schváleny Ethical Committee for experimentation Instituto Nazionale per lo Studio e Cura dei Tumori.
Části nádorů o velikosti 2x2x2 mm z myší, kterým bylo subkutánně injikováno 106 buněk NC1 H460/topo, byly implantovány subkutánně bilaterálně skupinám vždy po 5 myších.
Na zvířata se působilo sloučeninami v okamžiku, kdy začal být nádor hmatný podle následujícího schématu:
• CPT172 (8 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT 172 (16 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT172 (24 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT 172 (2 mg.kg-1, po) qdx5dxl0w • CPT181 (15 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT181 (25 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT 184 (2 mg.kg-1, po) q4dx4 • CPT 184 (5 mg.kg-1, po) ql0dx6 • Topotecan (15 mg.kg-1, po) q4dx4 • Topotecan (10 mg.kg-1, po) q4dx4
Dvakrát týdně s použitím Vemierova kalibru byla měřena tloušťka, minimální průměr (I), délka a maximální průměr (L) nádorů v mm. Objem nádorů (mm3) byl počítán podle vzorce I2 x L/2. Účinnost látky byla hodnocena jako procento TVI zkoušené skupiny proti kontrolní skupině podle vzorce TVI % = 100 - (T/C x 100), kde T je střední hodnota objemu nádoru zkoumané skupiny a C kontrolní skupiny. Sloučenina je považována za účinnou, pokud TVI % > 50.
Následující tabulka uvádí výsledky pokusů.
- 12CZ 304465 B6
Tabulka 1
Protinádorová účinnost kamptothecinových analogů při zkoušení plicních karcinomů NCIH460
| Sloučenina Dávka | Způsob | Účinnost | Toxicita |
| aplikace | (TVI %) | ||
| (mg.kg , p.o.) |
Mortalita Ztráta tělesné hmotnosti (%L
| CPT172 | 8 | q4dx4 | 77 | ||
| 16 | q4dx4 | 88 | |||
| 24 | q4dx4 | 97 | 0/4 | 6 | |
| 2 | qdx5x10w | 90 | 0/3 | 0 | |
| CPT181 | 15 | q4dx4 | 40 | 0/4 | 0 |
| 25 | q4dx4 | 70 | 0/4 | 0 | |
| CPT184 | 2 | q4dx4 | 100 | 0/5 | 0 |
| 5 | q10dx6 | 99 | 0/4 | 9 | |
| TPT | 15 | q4dx4 | 94 | 0/4 | 0 |
| 15 | q4dx4 | 89 | 0/5 | 10 | |
| 10 | q4dx4 | 64 | 0/5 | 0 |
TVI % bylo vyhodnoceno 5 až 10 dnů po poslední dávce
CPT 172 prokázalo protinádorovou účinnost v různých dávkách a za různých způsobů aplikace; io CPT 184 se ukazuje jako velmi účinná sloučenina v nízkých dávkách a při různých způsobech aplikace, avšak obě látky jsou zvláště slibné pro klinické aplikace.
Další výhody těchto látek lze spatřovat ve velmi širokém intervalu účinných dávek vykazujících zvyšující se terapeutický index a lepší manipulovatelnost při terapeutickém využívání, a to zvláš15 tě v případě, že se podávají po delší dobu, a to nejlépe v injikovatelných přípravcích a měněných způsobech aplikace a dávek. Vzhledem ke snížené toxicitě se pro taková použití jeví sloučenina CPT 172 jako nej výhodnější.
Vážnou nevýhodou běžných kamptothecinů je reverzibilita jejich vazby v temámích komplexech (léčivo-DNA-enzym). Tato reverzibilita ovlivňuje účinnost léčiva, protože mu během syntézy DNA nedovolí převádět rozštěpení jediného řetězce DNA na rozštěpení dvojitého řetězce DNA.
-13CZ 304465 B6
Tabulka 2 uvedená níže ukazuje odolnost štěpení DNA na zvoleném počtu štěpných míst in vitro. Po 20 minutách inkubace léčiva v reakční směsi obsahující značenou DNA a přečištěný enzym byl přidán chlorid sodný (0,6 M) za účelem pomoci disociaci temámího komplexu.
Výsledek uvedený v tabulce jako procento odolnosti proti štěpení DNA zkoušené přibližně po 10 minutách je znamením téměř úplné reverzibility rozštěpení v případě kamptothecinů a Topotecanu a významné odolnosti v případě CPT 172 a CPT 184.
Tabulka 2
Odolnost vůči štěpení DNA stimulovaná kamptothecinem a zprostředkovaná topoizomerázou I na vybraných místech
| Léčivo (10 min.) | Odolnost (%) |
| Kamptothecin | 16 |
| Topotecan | 16 |
| CPT 181 | 28 |
| CPT 184 | 72 |
| CPT 172 | 80 |
Výhoda nabízená sloučeninami podle předloženého vynálezu při překonávání meze reverzibility temámího komplexu je s ohledem na současný stav vědění zřejmá.
Při předklinických zkoumáních vykazoval CPT 184 cytotoxickou účinnost u různých nádorových buněčných liniích.
Toto široké spektrum protirakovinného působení bylo ověřeno na myších s transplantovanými lidskými nádorovými transplantáty včetně NSCLC (H460, A549), karcinomu prostaty (JCA-1), glioblastomu (GBM/7), gastrického karcinomu (MKN28), osteosarkomu (U20S), vaječníkového karcinomu (A2780/Dx, A2780/DDP) a karcinomu střev (HT29, CoBA), rovněž tak jako plicního nádoru myší (Ml09) a leukemického modelu (L1210).
Předklinické hodnoty inspirují ktomu, že CPT 184 může být účinnou protirakovinovou látkou proti lidské rakovině a zvláště proti velkobuněčným plicním nádorům (NSCLC), glioblastomu a karcinomu prostaty (Tabulka 3).
- 14CZ 304465 B6
Tabulka 3
Protinádorové účinky CPT 172, CPT 184 vzhledem k TPT na různých nádorových modelech
CPT 184
CPT 172 TPT mg.kg'1_3 mg.kg'1_20 mg.kg'1 25 mg.kg'1 15 mg.kg'1
| H460 | 99 (5/8*) | 97 | 98 | ||
| HT29 | 92 | - | - | 88 | 65 |
| CoBA | 84 | 87 | 84 | 93 | 85 |
| GBM/7 | 97 | 98 | 93 | 98 | 96 |
| (3/10*) | (2/8*) | (3/11*) | (9/12*) | (1/10*) | |
| U87 | 80 | 87 | - | - | 82 |
| A2780 | 100 (1/8*) | - | - | - | 96 |
| A2780/DX | 92 | 100 | - | - | 92 |
| (1/8*) | (8/8*) | - | - | (2/10*) | |
| A2780/DDP | 77 | 90 | - | - | 92 |
| IGROV-1 | 93 | 96 | - | - | 89 |
| JCA-1 | 98 (5/8*) | - | 98 | - | 95 |
| DU145 | 95 | - | - | - | 77 |
| L1210 | >400*** | >400** | 39 |
Výsledky jsou vyjádřeny pro tuhé nádory jako TVI % = objemová inhibice nádoru (tumor volume inhibition) = 100 - (hmotnost nádoru zkoumané skupiny/střední hmotnost nádoru kontrolní ío skupiny x 100) a pro L1210 jako ILS % = procentní zvýšení životnosti [(MST zkoumané skupiny(MST kontrolní skupiny) x 100] - 100.
* nejsou známy nádoru na konci 10. dne po posledním podání.
** >50 % a *** > 80 % ošetřených myší naživu po 120 dnech po injikování leukemie.
H460 = NSCLC
HT29 a CoBA = karcinom střeva
IGROV-1, .A2780, A2780/Dx a A2780/DDP = karcinom vaječníků
GBM/7 a U87 = glioblastom
JCA-1 a DUI45 = karcinom prostaty 20 L1210 = myší leukemie
- 15CZ 304465 B6
Vysoká cytotoxická potence sloučenin podle předloženého vynálezu zde představená příkladem jedné ze sloučenin, kterým se dává přednost, tedy CPT 184, ukazuje také na silné protinádorové působení. S využitím souboru cizích nádorových transplantátů charakterizovaných významnou reakcí na Topotecan (TPT) (tj. TVI > 80 %), a sloučenin podle předloženého vynálezu v širším smyslu se významně zvýšilo spektrum protinádorových účinků CPT 184 o značný počet modelů lidských nádorů. Zvláště byla zjištěna silná protinádorová účinnost při léčbě mnoha nádorových modelů, kde bylo dosaženo jejich úplného ústupu u velkého počtu zvířat. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, a to zvláště CPT 184, jsou navíc schopny vyvolat 100 % CR u nádoru A2780/DX charakterizovaného MDR fenotypem. Toto pozorování má vysokou důležitost, protože poukazuje na to, že sloučeniny podle předloženého vynálezu nejsou substrátem pro Pglykoprotein.
Další terapeutické výhody sloučenin podle předloženého vynálezu se vztahují na a) zlepšení terapeutického indexu, b) účinnost léčiva ve velkém rozsahu dávek, c) průkaznost účinků při použití zcela odlišných způsobů aplikace, protože sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou méně závislé na léčebném plánu než tomu je u Topotecanu.
Příklady provedení
Následující příklady dále objasňují vynález.
Příklad 1
7-Benzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 172)
500 mg (1,33 mmol) 7-formylkamptothecinu bylo rozpuštěno ve 100 ml ethanolu. Přidáno bylo 15 ml pyridinu a 638 mg (4 mmol) O-benzylhydroxylamin hydrochloridu a ponecháno 5 hodin pod refluxem. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod vakuem a takto získaný zbytek přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití eluční směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 4 : 6.
Výtěžek byl 65 %
t.t.: 200°-205 °C
Získaný produkt se skládá ze směsi izomerů syn a anti v poměru přibližně 8: 2 (izomer A: Rf0,32; izomer B: Rf 0,19 na silikagelu Merck 60 F254, eluční činidlo hexan a ethylacetát v poměru 3 : 7).
HPLC: analýzy byly provedeny na přístroji vybaveném čtyřstupňovým čerpadlem (HP 1050) s injektorem Rheodyn (smyčka 20 μΐ) a diodovým detektorem (HP 1050) řízeném softwarem HPLC-ChemStation. Spektra byla snímána od 200 do 600 nm a chromatogramy byly registrovány při 360 a 400 nm.
Byla použita reverzní kolona s fází 08 (Rainin 08; 25 x 0,4 cm, Varian) s představenou kolonou RP18. Analýza byla provedena při lineárním elučním gradientu počínající od směsi acetonitril : vodě v poměru 30 : 70 ke 100% acetonitrilu ve 20. minutě s průtokem 1 ml.min-1. Retenční časy byly: 12,51 min pro izomer B a 14,48 min pro izomer A.
1 H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0,88 (t, H3-18A+H3-18B), 1,87 (m, H2-19A+H2-19B), 5,18 (s, H2-5B), 5,21 (s, H2-PhB), 5,30 (H2-PhA), 5,40 (s, H2-5A), 5,45 (s, H2-17A+H217B), 6,53 (s, OHA+OHB), 7,3 - 7,6 (m, ArA+ArB+H-14A+H-14B), 7,75 (m, H-11A+H-16CZ 304465 B6
11B), 7,85 - 7,95 (m, H10A+H-10B), 7,98 (dd, H-12B), 8,18 - 8,27 (m, H-12A+H9-B), 8,45 (s, CH=NB), 8,59 (dd, H-9A), 9,38 (s, CH=NA).
Hmotnostní spektrum (m/z): 481 (ΜΊ00), 374 (30), 330 (70), 300 (30), 273 (20), 243 (20), 91 (34).
Příklad 2
7-t-Butoxyiminomethylkamptothecin (CPT 184)
400 mg (1,06 mmol) 7-formylkamptothecinu bylo rozpuštěno v 80 ml ethanolu. Přidáno bylo 12 ml pyridinu a 400 mg (3,18 mmol) O-t-butylhydroxylamin hydrochloridu a ponecháno 4 hodiny pod refluxem. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod vakuem a takto získaný zbytek přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití eluční směsi hexanu s ethylacetátem v poměru 4:6. Bylo získáno 322 mg (0,72 mmol) žluté tuhé látky.
Výtěžek byl 68 %.
t.t.: 250 °C
Získaný produkt se skládá ze směsi syn a anti izomerů v poměru přibližně 8 : 2 (izomer A: Rf 0,31; izomer B: Rf 0,24 na silikagelu Merck 60 F254, eluční činidlo hexan a ethylacetát v poměru 3 : 7).
HPLC: analýzy byly provedeny na přístroji vybaveném čtyřstupňovým čerpadlem (HP 1050) s injektorem Rheodyn (smyčka 20 μΐ) a diodovým detektorem (HP 1050) řízeném softwarem HPLC-ChemStation. Spektra byla snímána od 200 do 600 nm a chromatogramy byly registrovány při 360 a 400 nm.
Byla použita reverzní kolona s fází 08 (Rainin 08; 25 x 0,4 cm, Varian) s představenou kolonou RP18. Analýza byla provedena při lineárním elučním gradientu počínající od směsi acetonitril : vodě v poměru 30 : 70 ke 100% acetonitrilu ve 20. minutě s průtokem 1 mkrnin“'. Retenční časy byly: 12,92 min pro izomer B a 14,61 min pro izomer A.
'H-NMR (300 MHz; DMSO-d6):
δ 0,88 (t, H3-18A+H3-18B), 1,30 (s, t-but.B), 1,47 (s, t-butA), 1,87 (m, H2-19A+H2-19B), 5,18 (s, H2-5B), 5,37 (H2-5A), 5,42 (s, H2-17A+H2-17B), 6,54 (s, OHA+OHB), 7,35 (s, H14A), 7,36 (s, H-14B), 7,69 - 7,83 (m, H-l 1A+H-11B), 7,85 - 7,98 (m, H-10A+H-10B), 8,07 (dd, H-9B), 8,16 - 8,27 (m, H-9A+H-12B), 8,40 (s, CHB), 8,62 (dd, H-12A), 9,31 (s, CHA). Hmotnostní spektrum (m/z): 448 (M+28), 391 (40), 374 (100), 362 (40), 330 (34), 57 (17). Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
7-t-butoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecin (CTP 212);
t.t. 195 °C 'H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, J=7,35 Hz, H3-18), 1,45 (s, 3-CH3), 1,80 - 1,90 (m, H2-19), 5,12 (s, H2-5 anti), 5,33 (s, H2-5 syn), 5,45 (m, H2-17 syn; H2-17 anti), 6,50 (s, -OH), 7,25 (d, J = 2,57 Hz, H-9 anti), 7,30 (s, H-14 syn; H-14 anti), 7,43 - 7,50 (m, H-l 1 syn; H-l 1 anti), 7,70 (d, J = 2,57 Hz, H-9 syn), 8,15 (d, J = 9,19 Hz; H-12 syn, H-12 anti), 8,25 (s, -CH=N anti), 9,00 (s, -CH=N syn).
- 17CZ 304465 B6
Hmotnostní spektrum (m/z): 463 (M+16), 419 (15), 407 (25), 390 (43), 346 (100), 318 (10). 7-t-Butoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecin (CTP 220);
t.t. 250 °C ’Η-NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, J=7,35 Hz, H3-18), 1,47 (s, 3-CH3), 1,80 - 1,93 (m, H2-19), 3,95 (s, -OCH3 anti), 3,98 (s, -OCH3 syn), 5,17 (s, H2-5 anti), 5,30 - 5,45 (m, H2-5 syn; H2-17 syn; H2-17 anti), 6,50 (s, -OH), 7,29 (s, H-14), 7,56 (dd, J=9,19 Hz; J=2,57 Hz; H-l 1), 7,90 (d, J = 2,57 Hz, H-9), 8,12 (d, J = 9,19 Hz; H-12), 8,39 (s, -CH=N anti), 9,33 (s, -CH=N syn).
Hmotnostní spektrum (m/z): 477 (M 56, M), 421 (74), 404 (100), 392 (66), 360 (18,5), 303 (6), 274 (7,5).
7-p-Nitrobenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 177);
7-p-methylbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 178);
t.t. 203 °C
7-methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 179); t.t. 230 °C
7-methoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecin (CPT 211);
t.t. 268 °C ’Η-NMR (DMSO_d6) δ = 0,87 (t, J=7,35 Hz, H3-18), 1,80 - 1,90 (m, H2-19), 4,13 (s, -OCH3), 5,32 (s, H2-5), 5,41 (s, H2-17), 6,50 (s, -OH), 7,26 (s, H-14), 7,47 (dd, J=9,19 Hz; J=2,56 Hz; H-l 1), 7,75 (d, J = 2,56 Hz, H-9), 8,08 (d, J = 9,19 Hz; H-12), 9,04 (s, -CH=N).
7-Pentafluorbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 182);
t.t. 200 °C
7-karboxymethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 183);
7-(karboxydimethylmethoxy)iminomethylkamptothecin;
t.t. 193 °C ’Η-NMR (CDC13) δ = 1,02 (t, J=7,35 Hz, H3-18), 1,69 (s, -CH3), 1,72 (s, -€H3), 1,81-1,95 (m, H2-19), 3,60 (s, -OH), 5,24 (d, J = 16,55 Hz, H-17A), 5,32 (s, H2-5), 5,65 (d, J = 16,55 Hz, H17B), 7,64 (s, H-14), 7,67 (ddd, J = 6,99 Hz; J = 8,47 Hz; H-l 1), 7,80 (ddd, H = 6,99 Hz; J = 8,47 Hz; J = 1,47 Hz, H-10), 8,10 - 8,16 (m, H-9; H-12), 9,10 (s, -CH=N).
7-(t-Butoxykarbonyl-2-propoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 224);
t.t. 180 °C ’Η-NMR (DMSO-de) δ = 0,88 (t, J = 7 Hz, H3-18), 1,44 (s, 3-CH3), 1,60 (s, 2-CH3), 1,80 - 1,92 (m, H2-19), 5,27 (s, H2-5) 5,43 (s, H2-17), 6,53 (s, -OH), 7,35 (s, H-14), 7,76 (ddd, J = 8,46; J =
8.46 Hz; J = 1,47 Hz; H-l 1), 7,92 (ddd, J = 8,46 Hz; J = 1,47, H-10), 8,23 (dd, J = 8,46 Hz; J =
1.47 Hz, H-12), 8,65 (dd, J = 8,46 Hz; J = 1,47 Hz; H-9), 9,20 (s, -CH=N).
-18CZ 304465 B6
Hmotnostní spektrum (m/z): 534 (M+ 13), 477 (29), 374 (55), 273 (10), 57 (100), 41 (57). 7-t-Fenylbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 187);
t.t. 200 až 202 °C
7-oxiranylmethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 213);
1 H-NMR (CDC13) δ = 0,87 (t, J = 7 Hz, H3-18), 0,80 - 2,00 (m, J = 7 Hz, H2-19), 2,80 (1H, m, -CH2-O), 3,05 (1H, m, -CH2-O), 3,40 (m, CH-O), 3,75 (s, -OH), 4,30 (1H, m, -CH2-O-N), 4,73 (1H, m, -CH2-O-N), 5,33 (d, J = 16 Hz, H-17A), 5,45 (s, H2-5), 5,75 (d, J = 16 Hz, H17B), 7,70 (s, H-14), 7,75 (m, H-ll), 7,85 (m, H-10), 8,15 -8,35 (m, H-9; H-12), 9,12 (s, -CH=N).
7-(2-Amino)ethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 188);
t.t. 220 °C;
7-(4-pyridyl)methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 189);
t.t. 220 °C; Hmotnostní spektrum (m/z): (M+) 482
7-[(N-methyl)-4-piperidinyl]methoxyiminomethylkamptothecin (CPT 190);
t.t. 185 až 190 °C; Hmotnostní spektrum (m/z): (M+) 502
7-ethoxyiminomethylkamptothecin;
7-isopropyloxyiminomethylkamptothecin;
7-(2-methylbutoxy)iminomethylkamptothecin;
7-cyklohexyloxyiminomethylkamptothecin;
7-cyklohexylmethoxyiminomethylkamptothecin;
7-cyklooktyloxyiminomethylkamptothecin;
7-cyklooktylmethoxyiminomethylkamptothecin;
7-(l-adamantyloxy)iminomethylkamptothecin;
7—(1 —adamantylmethoxy)iminomethylkamptothecin;
7-fenoxyiminomethylkamptothecin (CPT 223);
’Η-NMR (DMSO-d6) δ = 0,89 (t, J = 7,35 Hz, H3-18), 1,81 - 1,95 (m, H2-19), 5,25 (s, H25 anti), 5,42 (s, H2-17 anti), 5,45 (s, H2-5 syn), 5,52 (s, H2-17 syn), 6,56 (s, -OH), 7,15 - 7,55 (m, 5Ar; H-14), 7,83 (m, H-l 1), 7,96 (m, H-10), 8,28 (dd, J = 8,09 Hz; J = 1,10 Hz; H-12), 8,73 (dd, J = 8,09 Hz; J = 1,10, H2 H-9), 8,92 (s, -CH=N anti), 9,84 (s, -CH=N syn).
Hmotnostní spektrum (m/z): 467 (M+33), 373 (100), 329 (62), 314 (72), 273 (62), 244 (52), 135 (38), 57 (25), 43 (39).
7-(2-Naftyloxy)iminomethylkamptothecin;
7-(9-anthrylmethoxy)iminomethylkamptothecin;
7-[2-(2,4-difluorfenyl)ethoxy]iminomethylkamptothecin;
7-(4-t-butylbenzyloxy)iminomethylkamptothecin;
7-trifenylmethoxyiminomethylkamptothecin (CPT 192);
-19CZ 304465 B6
t.t. 140 °C;
7-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)iminomethylkamptothecin (CPT 197);
7-[N-(4-aminobutyl)-2-aminoethoxy]iminomethylkamptothecin;
7-[N-[N-(3-amino-1 -propyl)-4-amino-1 -buty l]-3-aminopropoxy] iminomethylkamptothecin; 7-[2-(l-uracyl)ethoxy]iminomethylkamptothecin (CPT 199);
t.t. 197 až 200 °C ]H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, J = 7,35 Hz, H3-18), 1,80 - 1,95 (m, H2-19), 3,90 (t, J = 6 Hz, -CH2N anti), 4,15 (t, J = 6 Hz, -CH2N syn), 4,35 (t, J = 6 Hz, -CH2O anti), 4,58 (t, J = 6 Hz, -CH2O syn), 5,00 (d, J = 8 Hz, H-5 U anti), 5,35 - 5,50 (m, H2-5 anti; H2-5 syn; H2-17 anti; H217 syn), 5,55 (d, J = 8 Hz, H-5 U syn), 6,55 (s, -OH), 7,15 (d, J = 8 Hz, H-6 U anti), 7,40 (s, H14), 7,64 (d, J = 8 Hz; H-6 U syn), 7,70 - 7,82 (m, H-10 syn; H-10 anti), 7,85 - 8,00 (m, H-l 1 syn; H-ll anti; H-l2 anti), 8,23 (m, H-l2 syn; H-9 anti), 8,48 (s, -CH=N anti), 8,60 (dd, J = 8,46 Hz; J = 1,47 Hz, H-9 syn), 9,35 (s, -CH=N syn), 11,3 (br s, NH U).
7-[2-(4-Morfolinyl)ethoxy] iminomethylkamptothecin (CPT 210);
tt. 158 až 160 °C.
'H-NMR (CDClj) δ = 1,06 (t, J = 7,35 Hz, H3-18), 1,84 - 2,00 (m, H2-19), 2,62 (t, J = 4,78 Hz, -CH2N moří), 2,87 (t, J = 5,52 Hz, -CH2N), 3,60 (s, -OH), 3,79 (t, J = 4,78 Hz, -CH2-0 morf), 4,59 (t, J = 5,52 Hz, -CH2O), 5,33 (d, J = 16,18 Hz, H-17A), 5,45 (s, H2-5), 5,77 (d, J = 16,18 Hz; H-17B), 7,69 (s, H-l 4), 7,73 (ddd, J = 1,47 Hz; J = 8,46 Hz; H-l 1), 7,87 (ddd, J = 1,47 Hz; J = 8,46 Hz; J = 8,46 Hz, H-10), 8,19-8,31 (m, H-9; H-l2), 9,12 (s, -CH=N).
Hmotnostní spektrum (m/z): 504 (M+ 4), 373 (23), 329 (26), 272 (18), 244 (20), 216 (13), 100 (100).
7-(6-Uracyl)methoxyiminomethylkamptothecin;
7-(4-hydroxybutoxy)iminomethylkamptothecin;
7-(2-thienyl)methoxyiminomethylkamptothecin;
7-(4-thiazolyl)methoxyiminomethylkamptothecin;
7~(6-D-galaktosyloxy)iminomethylkamptothecin;
7-(6-D-glukosyloxy)iminomethylkamptothecin;
7—(6—D—glukosyloxy)iminomethylkamptothecin (CPT 216);
tt. 210 °C.
’H-NMR (DMSO-dé) δ = 0,85 (t, J = 7,35 Hz, H3-18), 1,75 - 1,95 (m, H2-19), 3,50 - 5,00 (m, 10H galakt), 5,35 (s, H2-5), 5,45 (s, H2-17), 6,25 (d, -OH galakt), 6,55 (s, -OH), 6,65 (d, -OH galakt), 7,35 (s, H-14), 7,80 (m, H10), 7,98 (m, H-ll), 8,25 (dd, J = 8,47 Hz; J = 1,46 Hz, H12), 8,60 (dd, J = 8,47 Hz; J = 1,46 Hz, H-9), 9,35 (s, -CH=N).
7-(l,2:3,4-Di-0-isoproyliden-D-galaktopyranosyloxy)iminomethylkamptothecin (CPT 215);
1 H-NMR (DMSO-dé) δ = 0,87 (t, J = 7,30 Hz, H3-18), 1,30 - 1,45 (m, 4-CH3), 3,90 (m, H2-6'; H-5'; H-4'; H-3'; H-2'), 1,80 - 1,93 (m, H2-19), 5,35 (s, H2-5), 5,45 (s, H2-17), 5,60 (d, J = 5,52 Hz, H-l'), 6,52 (s, -OH), 7,35 (s, H-14), 7,75 (m, H-10 syn, H-10 anti), 7,90 (m, H-ll syn; H-ll anti), 8,05 (dd, J = 8,47 Hz; J = 1,47 Hz, H-l2 anti), 8,20 (m, H-l2 syn; H-9 anti), 8,50 (s, -CH=N anti), 8,65 (dd, J = 8,47 Hz; J = 1,47 Hz; H-9 syn), 9,40 (s, -CH=N syn).
-20CZ 304465 B6
Hmotnostní spektrum (m/z): 634 (M+l 13), 576 (10), 486 (18), 347 (35), 329 (45), 314 (49), 302 (28), 246 (100), 242 (55), 187 (26).
7-(l-Benzyloxyimino)ethylkamptothecin (CPT 186);
7-[l-(t-butoxyimino)ethyl]kamptothecin.
Příklad 3
7-Benzoylkamptothecin (CPT 170)
Do suspenze kamptothecinu (200 mg, 0,57 mmol) v CH3COOH (0,8 ml) a vody (0,8 ml) byla přikapávána koncentrovaná kyselina sírová (0,17 ml) a benzaldehyd (304 mg, 2,87 mmol). Reakční směs byla ochlazena až k 0 °C a postupně přidávány 80% t-butylperoxid (128 mg, 1,14 mmol) a roztok FeSO4 (317 mg, 1,14 mmol) ve vodě (0,56 ml).
Po míchání při teplotě místnosti přes noc byla přidána voda, získána sraženina, která byla pod vakuem odfiltrována. Matečný louh byl extrahován methylenchloridem (třikrát); organické fáze byly vysušeny nad Na2SO4, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Takto získaná tuhá látka byla spojena se sraženinou, která byla již dříve oddělena. Produkt byl přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla, kterou byla směs methylenchloridu a methanolu v poměru 98:2. Bylo získáno 2,9 mg (0,2 mmol) produktu.
Výtěžek: 35 %.
‘H-NMR (300 MHz; DMSO-dé) δ = 0,9 (t, 3H H3-18), 1,5 (m, 2-H, H2-19), 5 (2H, H2-5), 5,4 (2H, H2-5), 5,4 (s, 2H, H2-17), 6,6 (s, -1H OH), 7,4 (s, 1H, H14), 7,55 - 7,85 (m, 5H, Hl-10, H-l 1, 3 Ar), 7,95 - 8 (m, 3H-H12 2Ar), 8,3 (dd, 1H-H9).
Příklad 4
7-[a-(Hydroxyimino)benzyl]kamptothecin (CPT 185);
Byl připraven roztok 7-benzoylkamptothecinu (50 mg, 0,11 mmol), hydroxylaminhydrochloridu (24 mg, 0,33 mmol), pyridinu (1,4 ml) v 10 ml ethanolu a ponechán 24 hodin pod refluxem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Produkt byl přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu s methanolem v poměru 98:2 jako elučního činidla. Bylo získáno 25 mg žluté tuhé látky.
Výtěžek 48 %.
Získaný produkt se skládá ze směsi dvou izomerů syn a anti (izomer A: Rf 0,35; izomer B: Rf 0,31 na silikagelu Merck 60 F2s4, eluční činidlo methylenchlorid s methanolem v poměru 95:5).
‘H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ = 0,9 (t, H3-18A + H3-18B), 1,86 (m, H2-19A + H2-19B), 4,8 (m, H2-5A + H2-5B), 5,85 (s, H2-17A + H2-17B), 6,55 (s, OH B), 7,60 (s, OH A), 7,35 7,55 (m, Ar A + Ar Β + H-10A + H-10B + H-l IA + H-l 1B + H-14A + H-14B), 7,6 - 7,7 (m, H-12A + H-12B).
-21 CZ 304465 B6
Příklad 5
7-Fenyliminomethylkamptothecin (CPT 154)
100 mg (0,26 mmol) 7-formylkamptothecinu rozpuštěného ve 20 ml methylenchloridu a 25 μΐ (0,26 mmol) anilinu rozpuštěného v 0,5 ml methylenchloridu bylo přidáno do suspenze ytterbium triflátu (16,5 mg, 0,026 mmol, 10 % mol) v 5 ml methylenchloridu obsahujícího molekulární síto 4A a ponecháno po dobu 3,5 hodiny za teploty místnosti a potom bylo rozpouštědlo ve vakuu odpařeno. Produkt byl přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 98:2 jako elučního činidla. Bylo získáno 60 mg žluté tuhé látky.
Výtěžek 51 %.
tt. 255 až 258 °C.
'H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ = 0,8 (t, 3H H3-18), 1,75 (m, 2H, H2-19), 5,35 (s, 2H, H25), 5,55 (s, 2H H2-17), 6,45 (s, -1H OH), 7,25 - 7,35 (m, 2H Hl-Ar + H-14), 7,4 - 7,5 (m, 4H Ar), 7,75 (1H, ddd, H-ll), 7,85 (ddd, 1H-H10), 8,2 (dd, 1H-H-12), 8,9 (dd, 1H, H-9), 9,6 (s, 1H, CH=N).
Za použití stejného postupu byly připraveny tyto sloučeniny:
7-cyklohexyliminomethylkamptothecin (CPT 156);
7-p-nitrofenyliminomethylkamptothecin (CPT 160), t.t. 260 až 265 °C;
7-(4-hydroxy)butyliminomethylkamptothecin (CPT 169) t.t. 140 °C;
7-dimethylaminoethyliminomethylkamptothecin (CPT 711);
7-benzyliminomethylkamptothecin (CPT 175);
7-t-butyliminomethylkamptothecin;
7-allyliminomethylkamptothecin;
7-(2-thienyl)iminomethylkamptothecin;
7-(4-amino)butyliminomethylkamptothecin;
7-(3-aminopropyl-4-aminobutyl-3-aminopropyl)iminomethylkamptothecin;
7-(2-anthrylmethyl)iminomethylkamptothecin;
7~(6-D-galaktosyl)iminomethylkamptothecin;
7-(2-chinolylmethyl)iminomethylkamptothecin.
Příklad 6
7-(Benzoyloxyiminomethylmethyl)kamptothecin (CPT 191)
Byl připraven roztok benzoylchloridu (0,16 ml, 1,4 mmol) v 5 ml pyridinu a k němu přidán roztok 500 mg (1,3 mmol) 7-hydroxyiminomethylkamptothecinu a ponecháno přes noc míchat za teploty místnosti. Po odpaření pyridinu pod vakuem byl přidán roztok bikarbonátu sodného a třikrát extrahováno methylenchloridem. Po vysušení síranem sodným a odfiltrování bylo rozpouštědlo odpařeno. Produkt byl přečištěn flash chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 98:2 jako elučním činidlem. Bylo získáno 200 mg (0,04 mmol) žluté tuhé látky.
Výtěžek 32 %.
-22CZ 304465 B6
t.t. 210 °C.
'H-NMR (300 MHz; DMSO-dé) δ = 0,8 (t, H3-), 1,8 (m, H2), 5,45 (s, H2-5), 5,55 (s, H2-17), 6,6 (s, IH -OH), 7,3 (s, IH, H-14), 7,75 - 8 (m, 5H H-10 + H-ll + 3 Ar), 8,25 (m, 2H, 2Ar), 8,3 (dd, IH, H-12), 8,75 (dd, IH, H-9), 10,05 (s, IH, CH=N).
Za použití stejného postupu byly připraveny tyto sloučeniny:
7-p-kyanobenzoyloxyiminomethylkamptothecin;
7-p-nitrobenzoyloxyiminomethylkamptothecin;
7-p-tolylsulfonyloxyiminomethylkamptothecin.
Příklad 7
7-t-ButoxyiminomethylkamptothecinN-oxid (CPT 198)
7-t-Butoxyiminomethylkamptothecin (30 mg, 0,067 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (5,2 ml) a přidán 30% peroxid vodíku. Směs byla zahřívána při 70 až 80 °C po dobu 9 hodin tak, aby se její objem zmenšil přibližně na třetinu a zbytek byl nalit do ledové vody. Vzniklá sraženina byla odsáta a přečištěna flash chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 jako elučního činidla a tak byl získán 7-t-butoxyiminomethylkamptothecin N-oxid jako žlutý prášek (15,5 mg). Výtěžek 50 %.
t.t. 185 až 190 °C.
'H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,87 (t, J = 7 Hz, H3-18), 1,48 (s, 3 - CH3), 1,76 - 1,95 (m, H2-19), 5,37 (s, H2-5), 5,42 (s, H2-17), 6,60 (s, -OH), 7,85 - 8,00 (m, H10; H-l 1), 8,15 (s, H-14), 8,65 8,75 (m, H-9; H-12), 9,2 (s, CH=N).
Za použití stejného postupu byly připraveny tyto sloučeniny:
7-methoxyiminomethylkamptothecin N-oxid (CPT 208) ’Η-NMR (DMSO-d6) δ = 0,87 (t, J = 7,35 Hz, H3-18), 1,78 - 1,93 (m, H2-19), 4,12 (s, -OCH3), 5,35 (s, H2-5), 5,43 (s, H2-17), 6,54 (s, -OH), 7,84 - 8,00 (m, H10; H-l 1), 8,11 (s, H-14), 8,68 8,73 (m, H-9; H-12), 9,21 (s, CH=N).
7-(Karboxydimethylmethoxy)iminomethylkamptothecin N-oxid
7-(hydroxymethyldimethylmethoxy)iminomethylkamptothecin N-oxid.
Příklad 8
7-p-Nitrobenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 177)
K suspenzi 7-hydroxyiminomethylkamptothecinu (40 mg, 0,102 mmol) a uhličitanu sodného (10,9 mg, 0,102 mmol) v ethanolu (4 ml) byl přidán 4-nitrobenzylbromid (22 mg, 0,102 mmol) a směs byla refluxována po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno a zbytek přečištěn flash chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:7 jako elučního činidla a získáno 10,5 mg 7-p-nitrobenzyloxyiminomethylkamptothecinu.
Výtěžek: 20 %.
-23CZ 304465 B6 ’Η-NMR (DMSO-dé) δ = 0,88 (t, J = 7 Hz, H3-18), 1,80 - 1,92 (m, H2-19), 5,23 (s, CH2O), 5,45 (s, H2-5), 5,57 (s, H2 -17), 6,55 (s, -OH), 7,35 (s, H-14), 7,75 - 7,95 (m, 2Ar; H-10; H-ll), 8,2 - 8,4 (m, 2Ar; H-12), 8,65 (dd, J = 8,46 Hz; J = 1,47 Hz, H-9), 9,50 (s, -CH=N).
Za použití stejného postupu byly připraveny tyto sloučeniny:
7-p-methylbenzyloxyiminomethylkamptothecin (CPT 178) tt. 203 °C
7-pentafluorbenzyloxyiminoinethylkamptothecin (CPT 182)
t.t. 200 °C.
Claims (14)
1. Kamptothecinový derivát obecného vzorce I:
O), kde:
R] je skupina -C(R5)=N-O(n)R4, kde R4 je (Ci-C8) lineární nebo rozvětvená alkylová nebo (C2C8) lineární nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo (C3-Ci0) cykloalkyl-(Ci-C8) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, nebo (C6-Ci4) arylová, nebo (C6-Ci4) aryl-(Ci-C8) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina nebo heterocyklo-(Ci-C8) lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, kde jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden heteroatom vybíraný ze skupiny sestávající z dusíkového atomu, případně substituovaného (Ci-C8) alkylovou skupinou, a/nebo kyslíku a/nebo síry; uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylalkylové, arylové, aryl—alkylové nebo heterocykloalkylové skupiny jsou případně substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny sestávající z: halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, (Ci-C8) alkylu, (Ci-C8) alkoxylu, fenylu, -NRJU, kde R^ a R7 jsou stejné nebo různé skupiny, a to vodík, (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl; -COOH skupina; nebo -CONR8R9 skupina, kde R8 a R9 jsou stejné nebo různé skupiny, a to vodík, (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl;
R4 je (Cď-Cio) aroylová nebo (Cé-Cio) arylsulfonylová skupina, případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny sestávající z: halogenu, hydroxylu, (Ci-C8) lineárního nebo rozvětveného alkylu, (Ci-C8) lineárního nebo rozvětveného alkoxylu, fenylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -NRi0Rn, kde R10 a Rn jsou stejné nebo různé, a to vodík, (Ci-C8) lineární nebo rozvětvený alkyl; nebo
R4 je polyaminoalkylová skupina; nebo
-24CZ 304465 B6
R4 je glykosylová skupina n je číslo 1;
R5 je vodík, (Ci-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl;
R2 a R3 jsou stejné nebo různé, a to vodík, hydroxyl, (C]-Cg) lineární nebo rozvětvený alkoxyl;
její jednotlivé izomery, zvláště syn a anti izomery skupiny-C(R5)=N-O(n)R4, její možné enantiomery, diastereoizomery a odpovídající směsi, přičemž výrazy „heterocyklická skupina“ nebo „heterocyklo“ se rozumí thienyl, chinolyl, pyridyl, N-methylpiperidinyl, 5-tetrazolyl, 2-(4,5-dihydroxazolyl), l,2,4-oxadiazolidin-3-yl-5-on, purin a pyrimidinové báze;
„polyaminoalkylovou skupinou“ se rozumí skupina -(CH2)m-NRi2-(CH2)p-NRi3-{CH2)q-NH2, kde m a p jsou celá čísla od 2 do 6 a q je celé číslo od 0 do 6 a R,2 a Rj3 označují (Ci-Cg) lineární nebo rozvětvený alkyl; a „glykosylem“ se rozumí 6-D-galaktosyl, 6-D-glukosyl, D-galaktopyranosyl.
2. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z:
7-methoxyiminomethylkamptothecinu;
7-methoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecinu;
7-(terc-butoxykarbonyl-2-propoxy)iminomethylkamptothecinu;
7-ethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-isopropoxyiminomethylkamptothecinu;
7-(2-methylbutoxy)iminomethylkamptothecinu;
7-terc-butoxyiminomethylkamptothecinu;
7-terc-butoxyiminomethyl-10-hydroxykamptothecinu;
7-terc-butoxyiminomethyl-10-methoxykamptothecinu;
7-(4-hydroxybutoxy)iminomethylkamptothecinu;
7-trifenylmethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-karboxymethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-(2-amino)ethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-(2-N,N-dimethylamino)ethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-cyklohexylmethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-cyklooktylmethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-benzyloxyiminomethylkamptothecinu;
7-( 1 -benzyloxyimino)ethylkamptothecinu;
7-fenoxyiminomethylkamptothecinu;
7-( 1 -terc-butoxyimino)ethylkamptothecinu;
7-p-methylbenzyloxyiminomethylkamptothecinu;
7-pentafluorbenzyloxyiminomethylkamptothecinu;
7-[2-(2,4-difluorfenyl)ethoxy]iminomethylkamptothecinu;
7-(4-terc-butylbenzyloxy)iminomethylkamptothecinu;
-25CZ 304465 B6
7-oxiranylmethoxyiminomethylkamptothecinu;
7-(4-pyridyl)methoxyimÍnomethylkamptothecinu;
7-(2-thienyl)methoxyiminomethylkamptothecinu;
7-[(N-methyl)-4-piperidinyl]methoxyiminomethylkamptothecinu;
7-[2-(4-morfolinyl]ethoxy)iminomethylkamptothecmu;
7-(benzoyloxyiminomethyl)kamptothecinu;
7--[N-(4-aminobutyl)-2-aminoethoxy]iminomethylkamptothecinu;
7-[N-[N-(3-amino-1 -propyl)-4-amino-1 -buty l]-3-aminopropyl]iminomethylkamptothecinu.
3. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z:
7-( 1,2:3,4-di-O-isopropyliden-D-galaktopyranosy loxy)iminomethylkamptothecinu;
7-(6-D-galaktosyloxy)iminomethylkamptothecmu;
7-(6-D-glukosyloxy)iminomethylkamptothecinu.
4. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 7-{terc-butoxy)iminomethylkamptothecin.
5. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 7-benzyloxyiminomethylkamptothecin.
6. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, ve kterých R4 má význam uvedený v nároku 1, s výjimkou aroylu a arylsulfonylu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Ia kde Rť je skupina -C(R5)=OR a R5 má význam definovaný pro vzorec I, R2 a R3 mají význam definovaný pro vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce Ha R4O-NH2, kde R4 má shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde Rj je skupina -C(R5)=N-OR4, R4 má význam definovaný pro vzorec I, s výjimkou aroylu a arylsulfonylu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že molámí poměr mezi sloučeninou obecného vzorce Ia a sloučeninou obecného vzorce Ha je mezi 1:3 a 3:1.
8. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, kde Rj má shora význam uvedený význam, s výjimkou aroylu a arylsulfonylu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Ia
-26CZ 304465 B6 (la) kde Ri' je skupina -C(R5)=N-OH a R5 má význam definovaný pro vzorec I, R2 a R3 mají význam definovaný pro vzorec I, s halogenidem R4-X, kde X je halogen a R4 má shora uvedený význam.
9. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, kde R4 je aroyl nebo arylsulfonyl, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Ia kde Ri' je skupina -C(R5)=N-OH, R5 má význam definovaný pro vzorec I, a R2 a R3 mají význam definovaný pro vzorec I, s acylchloridem R4-COCI, kde R4 je aroyl nebo aiylsulfonyl.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle nároků 1 až 5 ve směsi s farmaceuticky přijatelnými vehikuly a excipienty.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jednu další aktivní složku.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená další účinná složka je protinádorová.
14. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva pro léčbu nádorů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99830124A EP1044977B1 (en) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013077A3 CZ20013077A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ304465B6 true CZ304465B6 (cs) | 2014-05-21 |
Family
ID=8243303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001-3077A CZ304465B6 (cs) | 1999-03-09 | 2000-03-08 | Kamptothecinové deriváty mající protinádorové účinky |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6242457B1 (cs) |
| EP (1) | EP1044977B1 (cs) |
| JP (1) | JP4610743B2 (cs) |
| KR (1) | KR100702085B1 (cs) |
| CN (1) | CN1139592C (cs) |
| AR (1) | AR022860A1 (cs) |
| AT (1) | ATE216998T1 (cs) |
| AU (1) | AU774174B2 (cs) |
| BG (1) | BG65032B1 (cs) |
| BR (1) | BR0008840B1 (cs) |
| CA (1) | CA2362760C (cs) |
| CO (1) | CO5180590A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304465B6 (cs) |
| DE (1) | DE69901379T2 (cs) |
| DK (1) | DK1044977T3 (cs) |
| EA (1) | EA003605B1 (cs) |
| EE (1) | EE04679B1 (cs) |
| EG (1) | EG23999A (cs) |
| ES (1) | ES2175919T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20010667B1 (cs) |
| HU (1) | HU229506B1 (cs) |
| IL (2) | IL144958A0 (cs) |
| IS (1) | IS2003B (cs) |
| ME (2) | MEP4008A (cs) |
| MX (1) | MXPA01009081A (cs) |
| NO (1) | NO328363B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ513393A (cs) |
| PE (1) | PE20001485A1 (cs) |
| PL (1) | PL222208B1 (cs) |
| PT (1) | PT1044977E (cs) |
| RS (1) | RS50405B (cs) |
| SI (1) | SI1044977T1 (cs) |
| SK (1) | SK287561B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN00045A1 (cs) |
| TR (1) | TR200102603T2 (cs) |
| TW (1) | TWI272272B (cs) |
| WO (1) | WO2000053607A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200107408B (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60036915T2 (de) | 1999-01-13 | 2008-08-07 | Alchemia Oncology Pty Ltd., Hawthorn | Verwendung von hyaluronan zur herstellung eines medikaments zur erhöhung der wirksamkeit von zytotoxischen arzneimitteln |
| US7105492B2 (en) * | 1999-03-09 | 2006-09-12 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
| FR2794123B1 (fr) * | 1999-05-28 | 2001-07-27 | Aventis Pharma Sa | Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine |
| US6352996B1 (en) * | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| AUPQ879500A0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
| US9066919B2 (en) * | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
| US20040029906A1 (en) * | 2001-07-31 | 2004-02-12 | Michael Christman | Inhibitors of dna polymerase sigma |
| EP1427447A4 (en) * | 2001-08-27 | 2007-05-23 | Alchemia Oncology Ltd | IMPROVED THERAPEUTIC PROTOCOLS |
| WO2003033525A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Debio Recherche Pharmacuetique S.A. | Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament |
| ITRM20020305A1 (it) * | 2002-05-31 | 2003-12-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Camptotecine con anello lattonico modificato. |
| ITRM20020306A1 (it) * | 2002-05-31 | 2003-12-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri in posizione 20 di camptotecine. |
| FR2852606A1 (fr) * | 2003-03-18 | 2004-09-24 | Inst Nat Sante Rech Med | Moyens pour inhiber simultanement l'expression de plusieurs genes impliques dans une pathologie |
| US20040204435A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-14 | Joachim Liehr | Alternating treatment with topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| ITRM20030344A1 (it) * | 2003-07-14 | 2005-01-15 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi. |
| CN1929842A (zh) * | 2004-03-26 | 2007-03-14 | 诺瓦提斯公司 | 喜树碱衍生物以固定给药方案治疗增生性疾病的用途 |
| KR20070008710A (ko) | 2004-04-27 | 2007-01-17 | 웰스테트 바이올로직스 코포레이션 | 바이러스 및 캄토테신을 이용한 암치료 방법 |
| ITRM20040241A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Camptotecine coniugate in posizione 20 con antagonisti delle integrine. |
| ITRM20040242A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | "7-t-butossiimminometilcamptotecina coniugata in posizione 20 con antagonisti delle integrine. |
| ITRM20040240A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Camptotecine coniugate in posizione 7 con antagonisti delle integrine. |
| ITRM20040288A1 (it) * | 2004-06-11 | 2004-09-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero. |
| CN100334089C (zh) * | 2004-07-21 | 2007-08-29 | 王洋 | 一种9－硝基喜树碱的生产方法 |
| GT200500310A (es) * | 2004-11-19 | 2006-06-19 | Compuestos organicos | |
| EP1827437B1 (en) | 2004-12-15 | 2011-11-02 | Novartis AG | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
| DK1828196T3 (da) | 2004-12-21 | 2012-11-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Stereospecifik fremgangsmåde og krystallinske former af en camptothecin |
| SA06270147B1 (ar) | 2005-06-09 | 2009-12-22 | نوفارتيس ايه جي | عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين |
| JP5190958B2 (ja) | 2005-07-14 | 2013-04-24 | ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション | ウイルス、フルオロピリミジンおよびカンプトテシンを使用した癌の処置 |
| JP5465431B2 (ja) * | 2005-07-27 | 2014-04-09 | アルケミア オンコロジー ピーティーワイ リミテッド | ヒアルロナンを用いる治療プロトコル |
| ITRM20050418A1 (it) * | 2005-08-04 | 2007-02-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sistemi terapeutici a rilascio immediato per il migliorato assorbimento orale di 7-[(e)-t-butilossimminometil] camptotecina. |
| CN101232872A (zh) * | 2005-08-10 | 2008-07-30 | 诺瓦提斯公司 | 7-(叔丁氧基)亚氨基甲基喜树碱的制剂 |
| WO2007028196A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Alchemia Oncology Pty Limited | Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment |
| ATE548038T1 (de) | 2005-12-21 | 2012-03-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Behandlung von arzneiresistenten tumoren |
| CA2642717C (en) * | 2006-02-17 | 2015-08-18 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with vinca alkaloid n-oxide and analogs |
| EP1998809B1 (en) | 2006-03-30 | 2014-06-25 | Drais Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO2008094959A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Pharmaceutical composition comprising a campothecin derivative |
| WO2008098701A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Broad-spectrum anti-cancer treatment based on iminocamptothecin derivatives |
| KR20100051837A (ko) | 2007-08-01 | 2010-05-18 | 시구마-토우인더스트리에파아마슈우티히리유니트에스.피이.에이. | 소아 종양의 치료 |
| EP2096113A1 (en) | 2008-02-05 | 2009-09-02 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | 9-substituted camptothecin derivatives as antitumor compounds |
| TWI482621B (zh) | 2009-12-23 | 2015-05-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 青蒿素基藥物與其他化學治療劑的抗癌組合物 |
| KR20180058759A (ko) | 2015-09-25 | 2018-06-01 | 제트와이 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 폴리사카라이드-비타민 접합체를 포함하는 미립자를 기재로 하는 약물 제제 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0056692A1 (en) * | 1981-01-09 | 1982-07-28 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| WO1997031003A1 (en) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Istituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori | Camptothecin derivatives and the use thereof as antitumor agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993009782A1 (en) * | 1991-11-15 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Combination chemotherapy |
| US5614529A (en) * | 1994-09-22 | 1997-03-25 | Research Triangle Institute | Inhibition of plasmodia parasites by camptothecin compounds |
| US5972955A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin |
| GB9512670D0 (en) * | 1995-06-21 | 1995-08-23 | Sod Conseils Rech Applic | Camptothecin analogues |
| WO1998007727A1 (en) * | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
-
1999
- 1999-03-09 DE DE69901379T patent/DE69901379T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 DK DK99830124T patent/DK1044977T3/da active
- 1999-03-09 AT AT99830124T patent/ATE216998T1/de active
- 1999-03-09 PT PT99830124T patent/PT1044977E/pt unknown
- 1999-03-09 SI SI9930010T patent/SI1044977T1/xx unknown
- 1999-03-09 EP EP99830124A patent/EP1044977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 ES ES99830124T patent/ES2175919T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-22 US US09/507,928 patent/US6242457B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-07 EG EG20000293A patent/EG23999A/xx active
- 2000-03-07 TW TW089104090A patent/TWI272272B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 IL IL14495800A patent/IL144958A0/xx unknown
- 2000-03-08 PE PE2000000206A patent/PE20001485A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 ME MEP-40/08A patent/MEP4008A/xx unknown
- 2000-03-08 EA EA200100954A patent/EA003605B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 BR BRPI0008840-4A patent/BR0008840B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 JP JP2000604043A patent/JP4610743B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 PL PL355094A patent/PL222208B1/pl unknown
- 2000-03-08 RS YUP-643/01A patent/RS50405B/sr unknown
- 2000-03-08 KR KR1020017011336A patent/KR100702085B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 EE EEP200100466A patent/EE04679B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 HU HU0200210A patent/HU229506B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 AR ARP000101013A patent/AR022860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 SK SK1164-2001A patent/SK287561B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 WO PCT/EP2000/001570 patent/WO2000053607A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-08 CA CA002362760A patent/CA2362760C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 MX MXPA01009081A patent/MXPA01009081A/es unknown
- 2000-03-08 CN CNB008047804A patent/CN1139592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-08 NZ NZ513393A patent/NZ513393A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 CO CO00016957A patent/CO5180590A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-08 TN TNTNSN00045A patent/TNSN00045A1/fr unknown
- 2000-03-08 TR TR2001/02603T patent/TR200102603T2/xx unknown
- 2000-03-08 CZ CZ2001-3077A patent/CZ304465B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 HR HR960321A patent/HRP20010667B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 AU AU31604/00A patent/AU774174B2/en not_active Ceased
- 2000-03-08 ME MEP-2008-40A patent/ME00017B/me unknown
- 2000-12-22 US US09/741,818 patent/US6589939B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-31 IS IS6031A patent/IS2003B/is unknown
- 2001-08-10 BG BG105810A patent/BG65032B1/bg unknown
- 2001-08-16 IL IL144958A patent/IL144958A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-24 NO NO20014128A patent/NO328363B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-09-07 ZA ZA200107408A patent/ZA200107408B/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0056692A1 (en) * | 1981-01-09 | 1982-07-28 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| WO1997031003A1 (en) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Istituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori | Camptothecin derivatives and the use thereof as antitumor agents |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Hui-Kang Wang, et al.: Bioorganic & Medicinal Chemistry 1994, 2 (12), str. 1397-1402, abstrakt * |
| Sawada S., et al.: Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1991, 39 (10), str. 2574-80, abstrakt * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ304465B6 (cs) | Kamptothecinové deriváty mající protinádorové účinky | |
| EP2112154B1 (en) | Esters in position 20 of camptothecins | |
| CA2643400C (en) | Camptothecin derivatives and their uses | |
| EP1719775B1 (en) | Camptothecins with a modified lactone ring | |
| US7105492B2 (en) | Camptothecin derivatives having antitumor activity | |
| HK1031222B (en) | Camptothecin derivatives having antitumor activity | |
| HK1089160B (en) | 7-imino derivatives of camptothecin having antitumor activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180308 |