CN101784277A - 儿科肿瘤的治疗 - Google Patents

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Abstract

公开了可用于制备药物的喜树碱衍生物的一个子类，所述药物用于治疗儿科肿瘤，诸如例如，横纹肌肉瘤、原生性神经外胚层瘤(PNET)和神经母细胞瘤。

Description

儿科肿瘤的治疗
发明领域
本发明涉及喜树碱衍生物的子类用于制备药物的用途，所述药物用于治疗儿科肿瘤，诸如例如，横纹肌肉瘤、原始神经外胚层瘤(PNET)和神经母细胞瘤。
发明背景
喜树碱衍生物是作为一类重要的抗癌剂出现的DNA-拓扑异构酶I抑制剂。与紫杉烷一起，拓扑异构酶I抑制剂可能是被引入到临床实践中的最重要的抗癌药新类别。临床前研究证明了拓扑异构酶I抑制剂(诸如，喜树碱及其衍生物)对宽范围的肿瘤的显著的体外和体内活性。临床试验的结果是有前景的，如两种拓扑异构酶抑制剂(托泊替康和伊立替康(又称为CPT-11))在许多欧洲国家和在USA中分别用于治疗卵巢癌和结直癌患者的记录所示的。其它衍生物目前处于不同的临床开发阶段。
在专利申请EP1044977和在J.Med.Chem.2001，44，3264-3274中，描述了喜树碱衍生物，其在7位带有O-被取代的烷基肟，并且具有比参照托泊替康化合物更高的抗癌活性。此外，在7位带有亚氨基的这些喜树碱衍生物还表现出改善的治疗指数。
在这些化合物中，一个优选的分子是7-叔丁氧基亚胺基甲基喜树碱(CPT 184，又称为ST1481或gimatecan)。
尽管在过去的二十年儿科癌症的年死亡率已经有所降低，但是在这一群体中，由于中枢神经系统的肿瘤而死亡的比例从18％增加到30％。幼年脑肿瘤的起因在很大程度上是未知的。尽管射线照射是已知的脑肿瘤的危险因素，但是在儿童中，其它环境毒素的作用尚不明了。儿科脑肿瘤中的低于5％与已知的遗传疾病有关，遗传病诸如神经纤维瘤，这是一种与神经组织上良性肿瘤生长有关的常见的遗传性病况(Serletis D、Parkin P、Bouffet E、Shroff M、Drake JM、Rutka JT，J Neurosurg.2007 106：363-7)。
尽管只有1％的幼年脑肿瘤在出生时或在生命的前几个月得到检测，但是相当大的数量是在五岁前确诊的，显示为发育缺陷。事实上，最近已经在胚胎性瘤中发现了发育性生长信号路径的缺陷。
历史上，脑癌症的诊断由在显微镜下观察组织样品的病理学家来提供。通过肉眼观察脑细胞(组织学)，然后病理学家可以区分肿瘤类型(Miller CR、Perry A，Arch Pathol Lab Med.，2007 131：397-406)。这种实践的局限性在于，许多脑肿瘤具有类似的组织学，而实际上它们是差别悬殊的肿瘤，具有显著不同的预后并且对治疗的响应显著不同。一些确诊患有成神经管细胞瘤的儿童对治疗响应好，而其它儿童则不是。因此，肿瘤分类倾向于使用分子标签(molecular signature)，以便更确切地区分肿瘤组织和将其分级(Sardi I、Cavalieri D、Massimino M，Paediatr Drugs.，2007 9：81-96)。
除了混淆肿瘤分类之外，在过去，儿科肿瘤被认为是与成人的肿瘤相似。然而，较近的研究显示，儿科脑肿瘤与成年脑肿瘤在生物学上相差悬殊。一个实例是称为纤维性星形细胞瘤的肿瘤，其既存在于儿童中又存在于成人中(Collins Nat Clin Pract Oncol.2007 4：362-74)。
生物学上，它们的表现显著不同，尽管它们在显微镜下观察时是一样的。这种疾病在儿童中很少在儿童期变为高级的肿瘤，但是在成人中其可以变为更高级肿瘤。
这些观察结果进一步得到最近的分子标记物研究的证实。引起成人疾病的特定基因的突变可能不是在儿童中的疾病原因。未来的研究应该为药物靶发现和相关的分子靶向治疗提供大量的机会。
在治疗儿科脑肿瘤时使用手术是公认的，但是需要更有效的治疗。成像技术已经用来在儿童中非侵入性地评价肿瘤状态和进行治疗，因此消除了获得同一肿瘤重复活组织检查的需要。在改进的脑肿瘤手术切除术中所实现的进步也可以归因于改进的成像技术(Khatua S、Jalali R Pediatr Hematol Oncol.2005 22：361-71)。外科医生现在能够更好地定位肿瘤和评价边缘，去除更少的正常脑组织。这是一个显著的进步，因为在肿瘤切除术的程度与一些类型脑肿瘤的儿科患者的存活之间存在有正相关。改进的成像技术还推动了放射治疗技术的发展(Greco C、Wolden S.Cancer.，2007 109：1227-38)。除了提供关于肿瘤大小和位置的信息之外，成像技术还提供数据，用以评价肿瘤的生物化学特征。研究表明，肿瘤的某些生物化学组分的比例的变化可以帮助肿瘤学家确定肿瘤是否是在活跃地生长(Chen L、Madura K.Cancer Res.2005 65：5599-606；Chung TD、Broaddus WC，Mol Interv.2005 5：15-9)。这些结果会支持对侵略性的或严格程度较低的治疗方案的选择。
还通过成像检查脑中的肿瘤和组织的血液流动。对脑组织的血流量变化的评价对于评价抗血管生成药的有效性是必要的。这些药物并不直接靶向肿瘤，但是攻击支持瘤生长的血管内层的细胞。肿瘤大小可能没有缩小，但是在肿瘤周围的血管数的减少是显著的(Kieran MW，J Neurooncol.，200575：327-34；Kibble A.IDrugs.2007 10：5-7)。抗血管生成药很可能与直接靶向肿瘤的其它药物联合。目前，正在试验这些药物各自的安全性。
神经母细胞瘤是在儿童期最常见的颅外实体瘤之一，其在晚期阶段时具有差的预后。治疗失败经常涉及耐药性的发生。到目前为止，儿科神经母细胞瘤的治疗仍是难题，因此，期待新的有效的药物。(Gutierrez JC、Fischer AC、Sola JE、Perez EA、Koniaris LGPediatr Surg Int.，2007 23：637-46)。横纹肌肉瘤是儿童期的最常见的软组织肉瘤，占全部儿童期癌症的5％(M.Beth McCarville，Sheri L.Spuntand Alberto S.Pappo AJR 2001；176：1563-1569)。认为其起因于要进行骨骼肌分化的原始间充质细胞(primitive mesenchymalcells)，并且可以发生在多种器官和组织中，包括没有横纹肌的那些器官和组织。
原始神经外胚层瘤(PNET)从神经系统的早期发育开始由原生性或未分化的神经上皮细胞发展而来。后窝的PNET或成神经管细胞瘤是儿童中最常见的脑肿瘤。在80％的病例中，PNET患者发展为急性脑积水伴随严重的头痛和呕吐症状，并需要紧急切除(de Bont JM、den Boer ML、Kros JM、Passier MM、Reddingius RE、Smitt PA、Luider TM、Pieters R. J Neuropathol Exp Neurol.，2007 66：505-516)。
发明详述
现在令人惊讶地发现，两种喜树碱衍生物相对于参考化合物(伊立替康)表现出在体内的针对广谱的儿科肿瘤异种移植物的在肿瘤体积抑制作用(TVI％)方面的优异效力。此外，所述治疗通常得到动物的良好耐受，没有急性或迟发毒性的迹象。
具体地，本发明的主要目的是式I的化合物
Figure GPA00001010905500051
其中R为氢或C1-C4烷基，
用于制备药物的用途，所述药物用于治疗儿科肿瘤，诸如例如，横纹肌肉瘤、原始神经外胚层瘤(PNET)和神经母细胞瘤。
式(I)的化合物还包括式(I)化合物的互变异构体、几何异构体、作为对映异构体的光学活性形式、非对映体、和外消旋物形式，以及药学可接受的盐。
优选的式(I)的药学可接受的盐是与药学可接受的酸所形成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或酸式硫酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、和对甲苯磺酸盐。
优选地，R为氢或甲基。
优选的式(I)的化合物为：
7-(2-氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱，(ST1968，也称为CPT188)和7-(2-二甲基氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱(ST1969)。
可以使用以下一般方法和操作从可容易地得到的起始原料制备式(I)的化合物。应该理解，在给出典型的或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂摩尔数、溶剂等)时，除非另有说明，也可以使用其它实验条件。最佳的反应条件可以随所用的特定的反应物或溶剂而变化，但是这种条件可以由本领域技术人员通过常规的优化操作来确定。具体参考在专利申请EP1044977和在J.Med.Chem.2001，44，3264-3274中描述的方法。
包括给予治疗有效量的如上所述的式(I)的化合物的治疗患有选自横纹肌肉瘤、原始神经外胚层瘤(PNET)和神经母细胞瘤的肿瘤病理学的患者的方法代表了本发明的一个方面。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指治疗、改善目标疾病或病况、或表现出可检测的治疗效果所需要的治疗剂的量。
对于任何化合物，可以最初在例如赘生性细胞的细胞培养分析中或者在动物模型(通常使用小鼠和大鼠)中估计治疗有效剂量。
动物模型还可以用于测定适当的浓度范围和给药途径。然后这种信息可以用于确定用于对人给药的可用剂量和途径。
人类受治疗者的确切有效量取决于疾病状态的严重程度、受治疗者的一般健康状况、年龄、体重、和受治疗者的性别、饮食、给药时间和频率、药物联合、反应敏感性、和对治疗的耐受度/响应。这个量可以通过常规的实验测定，并在临床医师的判断之内。通常，有效剂量为0.01mg/kg-100mg/kg，优选为0.05mg/kg-50mg/kg。可以将组合物分别对患者给药，或者与其它试剂、药物或激素联合给药。
所述药物还可以包含用于治疗剂给药的药学可接受的载体。这种载体包括抗体和其它多肽、基因和其它治疗剂诸如脂质体，条件是，所述载体本身不诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体，并且其可以给药而没有过度的毒性。
适合的载体可以是大的、缓慢代谢的大分子，诸如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合物的氨基酸、氨基酸共聚物和无活性的病毒颗粒。
关于药学可接受的载体的全面讨论可得自Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)。
治疗组合物中的药学可接受的载体可以另外包含液体，诸如水、盐水、甘油和乙醇。另外可以在这种组合物中存在有辅助性物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。这种载体使得药物组合物可被配制为用于由患者摄取的片剂、丸剂、锭剂(糖衣片)、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、浆液、悬浮液等。
在配制之后，可以将本发明的组合物直接对受治疗者给药。所治疗的受治疗者可以是动物，特别地，可以治疗人类的儿科受治疗者。
本发明的药物可以通过许多途径给药，包括但不限于经口、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮或经皮施用、皮下、腹膜内、鼻内、经肠、局部、舌下、阴道内、经直肠或在外科手术之后局部施用在患病组织上。
剂量治疗可以是单剂量时间表或多次剂量时间表。
下面借助非限制性实施例更具体地举例说明本发明。
实施例
对不同的儿科肿瘤异种移植模型的体内抗肿瘤活性
针对不同的人儿科肿瘤模型评价抗肿瘤作用：SK-ND-AS(神经母细胞瘤)、PSFK(原始神经外胚层瘤/PNET)、TE-671(横纹肌肉瘤)。通过与CPT-11(伊立替康)对比来评价ST 1968，按时间表q4dx4通过静脉内递送30mg/10ml/kg的ST1968和50mg/10ml/kg的CPT-11。
方法
将指数生长的肿瘤细胞s.c.注射到无胸腺裸小鼠中。预先通过生长曲线选择肿瘤细胞数。将小鼠圈养在makrolon笼(33.2×15×13cm)内，具有不锈钢盖和经过灭菌的和无尘的玉米芯垫层。将动物在照明-黑暗循环下圈养，保持温度和湿度恒定。动物空间的参数评定如下：22±2℃温度，55±10％的相对湿度，约15-20过滤空气交换/小时，和人造光的12小时昼夜节律循环(早七点、晚七点)。根据要求，监测环境条件并将数据记录在畜舍档案文件(Animal Housing Archives)中。不限量供给饮用水。在整个研究过程中每天为每只小鼠提供完全颗粒饮食(GLP 4RF21，Mucedola)。动物饲料和水的分析证明保留在Sigma-Tau。在开始实验之前将所有的动物称重并再分成不同的剂量组。
每个笼通过纸标签识别，指出：笼号、组别、肿瘤注射日期、治疗开始日期、试验项目名称、剂量和给药途径、处死日期。
通过每两周一次用游标卡尺测量肿瘤直径跟踪肿瘤生长。肿瘤体积(TV，mm3)计算为：[长度(mm)×宽度(mm)2]/2，其中宽度和长度分别是每个肿瘤的最短和最长的直径。
药物治疗的效果评定为治疗的相对对照小鼠的肿瘤体积抑制(TVI％)，计算为：100-[(经过治疗的动物的平均肿瘤体积/对照动物的平均肿瘤体积)×100]。
药物治疗的毒性测定为：体重损失百分比(％BWL max)＝100-(平均BW第x天/平均BW第1天×100)，其中BWx是治疗期间损失最大的那天的平均BW，BW1是治疗第一天的平均BW。
结果
在体内试验中，与CPT-11相比，ST1968表现出显著的抗肿瘤活性，在所有的模型中具有可观的完全肿瘤退行比例。最印象深刻的抗肿瘤作用是针对PNET和横纹肌肉瘤模型所观察到的，如高比例的完全响应所记录的：肿瘤体积抑制(TWI)分别是99％或100％(表1)。有兴趣的是，ST1968治疗通常被小鼠充分耐受，没有急性或迟发毒性的迹象。
表1.ST1968对人儿科肿瘤异种移植模型的抗肿瘤活性
  肿瘤   细胞系   化合物   剂量(mg/kg)   给药方法  TVI％
  横纹肌肉瘤   TE-671   ST1968   30   q4dx4   99
  伊立替康   50   q4dx4   73
  原始神经外胚层瘤(PNET)   PFSK   ST1968   30   q4dx4   100
  伊立替康   50   q4dx4   95
  神经母细胞瘤   SK-N-AS   ST1968   30   q4dx4   98
  伊立替康   50   q4dx4   91

Claims (5)

1.式(I)的化合物
Figure FPA00001010905400011
其中R为氢或C1-C4烷基，
用于制备药物的用途，所述药物用于治疗儿科肿瘤。
2.权利要求1的用途，其中R为氢或甲基。
3.权利要求1或2的用途，其中所述儿科肿瘤是头部和颈部的癌，选自横纹肌肉瘤、原始神经外胚层瘤(PNET)和神经母细胞瘤。
4.制备用于治疗儿科肿瘤的药物组合物的方法，其包括将式I的化合物与药学可接受的载体和/或赋形剂混合，
Figure FPA00001010905400012
其中R为氢或C1-C4烷基。
5.治疗患有儿科肿瘤病理学的哺乳动物的方法，其包括给予治疗有效量的式I的化合物或给予包含药学可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物，
Figure FPA00001010905400021
其中R为氢或C1-C4烷基，
所述儿科肿瘤病理学选自横纹肌肉瘤、原始神经外胚层瘤(PNET)和神经母细胞瘤。
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