CN110198716A - 癌症治疗 - Google Patents

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P.M.Z.德普尔
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Y.洛里奥
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Abstract

本发明提供用厄达替尼治疗癌症的方法。

Description

癌症治疗
本发明提供用厄达替尼(erdafitinib)治疗癌症，具有高响应潜力同时限制潜在的毒性(例如指甲毒性)。
本发明提供用厄达替尼治疗癌症，这使得厄达替尼暴露最大化同时限制了潜在的毒性。
本发明提供用厄达替尼治疗癌症，具有高客观缓解率，具体地具有至少40％的客观缓解率，具体地在未经化疗癌症患者中具有至少40％的客观缓解率，在先前一线化疗后具有疾病进展的癌症患者中具有至少40％的客观缓解率，在先前二线或更多线化疗后具有疾病进展的癌症患者中具有至少40％的客观缓解率。
本发明提供用厄达替尼治疗癌症，具有短时应答，具体地具有小于2个月的应答中值时间。
附图说明
图1表示阶段2多中心开放标签研究来评估厄达替尼在患有选择的FGFR(成纤维细胞生长因子受体)遗传改变(FGFR易位或突变)的转移性或手术不可切除的尿路上皮癌患者中的功效和安全性的研究方案。
图2表示用8mg连续厄达替尼方案(2期研究的方案3(图1))治疗的患者的靶病变直径总和的最大减少百分比的瀑布图。M，FGFR突变；T，FGFR易位。
具体实施方式
本发明提供用厄达替尼治疗癌症，其已经在治疗的第一周期内以及在另外的治疗周期内(例如，设定在28天/周期或21天/周期，具体地用每日连续剂量)使厄达替尼暴露最大化(例如，设定在治疗的第一个28天或治疗的第一个21天，具体地用每日连续剂量)，同时限制了潜在的毒性。
本发明提供用厄达替尼用于治疗癌症，这最大化厄达替尼暴露，并使需要厄达替尼的受试者快速处在目标血清磷酸盐范围，具体地，范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL，以使磷酸盐基毒性处于在控制下。
厄达替尼或N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基乙烷-1，2-二胺是泛-成纤维细胞生长因子受体(FGFR1、2、3、4)酪氨酸激酶抑制剂。
厄达替尼的化学结构是
血清磷酸盐水平可以代表指向由厄达替尼参与的FGFR靶标的靶标药效动力学标记。血清磷酸盐的水平随着靶标参与而增加。但是需要监测血清磷酸盐水平以最小化或避免或控制急性和长期性高磷酸盐血症。
已经发现，当血清磷酸盐水平≥5.5mg/dL时，较高比例的患者对厄达替尼治疗响应。
在实施例中，取决于癌症类型，显示客观缓解率的患者的比例是至少15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、50％、55％、60％、65％或超过65％。
在实施例中，取决于癌症类型，暴露于厄达替尼使得其提供至少15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、50％、55％、60％、65％或超过65％的客观缓解率。
在实施例中，取决于癌症类型，癌症患者的血清磷酸盐水平是≥5.5mg/dL，具体地，范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL，在暴露于厄达替尼时提供至少15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、50％、55％、60％、65％或超过65％的客观缓解率。
在实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症提供至少15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、50％、55％、60％、65％或超过65％的客观缓解率。
在实施例中，如治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症(其中该癌症是尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌，具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌)提供至少40％的客观缓解率，具体地是约40％、是约41％、是约42％、是约43％、是约44％、是约45％、是约46％、是约47％、是约48％、是约49％、是约50％的客观缓解率。具体地，该客观缓解率范围从40％至50％、或范围从40％至45％、或范围从42％至45％，
在实施例中，对于患有尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌(具体是患有选择的FGFR遗传改变尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌)的患者，根据如本文披露的给药方案，暴露于厄达替尼后的客观缓解率是至少40％，具体是约40％、是约41％、是约42％、是约43％、是约44％、是约45％、是约46％、是约47％、是约48％、是约49％、是约50％。具体地，该客观缓解率范围从40％至50％、或范围从40％至45％、或范围从42％至45％。
在实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症提供至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月的中位响应持续时间。
在实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症(其中该癌症是尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌，具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌)提供至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月、或是约4个月、或约5个月、或约6个月、或约7个月的中位响应持续时间。具体地，该中位响应持续时间范围内在4个月和7个月之间。
在实施例中，对于患有尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌(具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌)的患者，根据如本文披露的给药方案，暴露于厄达替尼后的中位响应持续时间是至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月、或是约4个月、或约5个月、或约6个月、或约7个月。具体地，该中位响应持续时间范围内在4个月与7个月之间。
在实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症提供至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月的中位无进展生存期。
在实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症(其中该癌症是尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌，具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌)提供至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月、或是约4个月、或约5个月、或约6个月、或约7个月的中位无进展生存期。具体地，该中位无进展生存期范围在4个月与7个月之间。
在实施例中，对于患有尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌(具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌)的患者，根据如本文披露的给药方案，暴露于厄达替尼后的中位无进展生存期是至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月、或是约4个月、或约5个月、或约6个月、或约7个月。具体地，该中位无进展生存期范围在4个月与7个月之间。
治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症的响应中值时间是非常短的。在实施例中，相应中值时间是小于2个月，具体是小于1.5个月、具体地是大约1.4个月。
在实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症(其中该癌症是尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌，具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌)提供小于2个月，具体是小于1.5个月、具体是大约1.4个月的响应中值时间。
在实施例中，患有尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌(具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌)的患者，根据如本文披露的给药方案，暴露于厄达替尼后的响应中值时间是小于2个月，具体是小于1.5个月、具体地是大约1.4个月。
出乎意料地，已经发现治疗如本文所述的癌症(具体是治疗尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌，具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或外科不可切除尿路上皮癌)的响应与患者(例如，未经化疗的患者，具体是不符合顺铂的初次化疗患者、在先前一线化疗之后具有疾病进展的患者或者在先前二线或更多线化疗后具有疾病进展的患者)接受的先前线治疗(prior lines treatment)的数量无关。在实施例中，对于接受了不同数量的先前线治疗的患者，治疗的响应是相似的，例如，未经化疗的患者，具体是不符合顺铂的初次化疗患者、在先前一线化疗之后具有疾病进展的患者或者在先前二线或更多线化疗后具有疾病进展的患者。在实施例中，由具有先前线化疗的患者(例如，在先前一线化疗之后具有疾病进展的患者、或者在先前二线或更多线化疗后具有疾病进展的患者)的癌症治疗的响应不比未经化疗患者的差。
已经发现≥7mg/dL(具体地＞9mg/dL)的血清磷酸盐水平可以证明暂时的厄达替尼治疗中断或厄达替尼剂量调整(剂量减少)。
在实施例中，暂时的厄达替尼中断代表厄达替尼给药的中断，直至血清磷酸盐水平再次＜5.5mg/dL。
在实施例中，暂时的厄达替尼中断代表厄达替尼给药的中断，直至血清磷酸盐水平再次＜7mg/dL。
已经发现，用厄达替尼的有效和安全治疗是以治疗上有效剂量给予厄达替尼，血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL，或范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL。
血清磷酸盐水平可以用可商购的试剂盒(如例如ab65622磷酸盐测定试剂盒(比色的)(艾博抗公司(Abcam)))测量。
已经发现，在连续的基础上(除非上下文表明不同，每天、没有治疗中断、没有间歇给予)，每日8mg的厄达替尼的剂量，优选地每日一次，对于需要厄达替尼给予的受试者(具体是癌症患者)的潜力达到或跨过5.5mg/dL血清磷酸盐水平增加，同时最小化用于潜在的药物相关的不良事件的治疗中断或剂量减少的需要。
已经发现，在连续的基础上，每日8mg的厄达替尼，优选地每日一次，可以在厄达替尼治疗的第一周期达到5.5mg/dL血清磷酸盐水平(设置为，例如第一个28天或第一个21天)。已经发现，在连续的基础上，每日8mg的厄达替尼，优选地每日一次，对于需要厄达替尼给予的受试者(具体是癌症患者)的潜力，在厄达替尼治疗增加的第一周期(例如治疗的第14天±2天)内提前足够达到或跨过5.5mg/dL血清磷酸盐水平，增加，以最大化有效的治疗同时最小化潜在的药物相关的不良事件的治疗中断或剂量减少的需要。
在实施例中，监测需要厄达替尼治疗的受试者(具体是癌症患者)的血清磷酸盐水平。
在实施例中，监测需要厄达替尼治疗的受试者(具体是癌症患者)的血清磷酸盐水平，并且监测由需要厄达替尼治疗的受试者(具体是癌症患者)显示的、通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性。
在实施例中，通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性包含3级或较高级口腔干燥或口腔炎/黏膜炎、皮肤干燥、眼睛干燥、指甲毒性(或2级，如果持续超过1周)或2级或较高级眼睛毒性(角膜炎、中心性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离)。早期发作毒性可以证明治疗中断或剂量减少。这取决于医师的判断，并且其取决于患者的疾病状态。
在实施例中，早期发作毒性或者如本文所述的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性意指临床上显著地毒性，该临床上显著地毒性被认为通常与FGFR抑制剂相关或者特别地与厄达替尼相关，通常被认为是3级或较高级，该临床上显著地毒性由以下一种或多种组成：口腔炎/黏膜炎、皮肤干燥、眼睛干燥、指甲毒性或特别地眼睛毒性(角膜炎、或也描述为中心性浆液性视网膜病变的视网膜病变、视网膜脱落、视网膜水肿、视网膜色素上皮脱落、脉络膜视网膜病)，或者关于被认为通常与FGFR抑制剂相关或特别地与厄达替尼相关的其他显著的毒性。早期发作毒性可以证明治疗中断或剂量减少。这取决于医师的判断，并且其取决于患者的疾病状态。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)给予一定量的厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL。在实施例中，在连续的基础上，给予的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)给予一定量的厄达替尼使得，在厄达替尼给予的第一周期内(治疗周期持续时间设定为例如，给予的第一个28天或给予的第一个21天，并且在给予的第28天或在大约第28天、或者在给予的第21天或者大约第21天、或者在给予的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水)血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL的范围。在实施例中，在连续的基础上，给予的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)给予一定量的厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL。在实施例中，在连续的基础上，给予的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)给予一定量的厄达替尼，使得在厄达替尼给予的第一周期(治疗周期持续时间设定为例如，给予的第一个28天或给予的第一个21天，并且在给予的第28天或在大约第28天、或者在给予的第21天或者大约第21天、或者在给予的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水)内，血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL的范围。在实施例中，在连续的基础上，给予的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及以一定量将厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物中，使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL。本发明涉及以一定量将厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物中，使得在厄达替尼给予的第一周期(治疗周期持续时间设定为例如，给予的第一个28天或给予的第一个21天，并且在给予的第28天或在大约第28天、或者在给予的第21天或者大约第21天、或者在给予的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水)内，血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL的范围。在实施例中，在连续的基础上，给予的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及以一定量将厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物中，使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL。本发明涉及以一定量将厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物中，使得在厄达替尼给予的第一周期(治疗周期持续时间设定为例如，给予的第一个28天或给予的第一个21天，并且在给予的第28天或在大约第28天、或者在给予的第21天或者大约第21天、或者在给予的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水)内，血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL的范围。在实施例中，在连续的基础上，给予的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症，其中以一定量给予厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL。本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症，其中以一定量给予厄达替尼，使得在厄达替尼给予的第一周期(治疗周期持续时间设定为例如，给予的第一个28天或给予的第一个21天，并且在给予的第28天或在大约第28天、或者在给予的第21天或者大约第21天、或者在给予的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水)内，血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL的范围。在实施例中，在连续的基础上，给予的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症，其中以一定量给予厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL。本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症，其中以一定量给予厄达替尼，使得在厄达替尼给予的第一周期(治疗周期持续时间设定为例如，给予的第一个28天或给予的第一个21天，并且在给予的第28天或在大约第28天、或者在给予的第21天或者大约第21天、或者在给予的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水)内，血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL的范围。在实施例中，在连续的基础上，给予的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予8mg的厄达替尼，具体是每日一次。可以基于血清磷酸盐水平完成剂量调整，并观察或不存在毒性。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物中，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上，该药物是每日给予，具体是每日一次。可以基于血清磷酸盐水平完成剂量调整，并观察或不存在毒性。
本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症，其中在连续的基础上，将厄达替尼以8mg的量每日给予，具体是每日一次。可以基于血清磷酸盐水平完成剂量调整，并观察或不存在毒性。
在连续的基础上，在每日8mg的剂量的厄达替尼的治疗期间，优选地每日一次，可以监测血清磷酸盐水平。如果血清磷酸盐的水平是＜5.5mg/dL，则可以增加厄达替尼的剂量，在连续的基础上，可以上调至每日9mg，优选地每日一次。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量用于确定是否上调的血清磷酸盐的水平。
在连续的基础上，在每日8mg的剂量的厄达替尼的治疗期间，优选地每日一次，可以监测血清磷酸盐水平。如果血清磷酸盐的水平是＜7mg/dL、或者范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL，或者是≤9mg/dL，则可以增加厄达替尼的剂量，在连续的基础上，可以上调至每日9mg，优选地每日一次。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量用于确定是否上调的血清磷酸盐的水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予(具体是每日一次)8mg的厄达替尼，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量用于确定是否上调的血清磷酸盐的水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，其中在连续的基础上，该药物是每日给予，并且其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量用于确定是否上调的血清磷酸盐的水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上，以每日8mg的量给予厄达替尼，具体是每日一次，并且其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量用于确定是否上调的血清磷酸盐的水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予8mg的厄达替尼，具体是每日一次，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平，并当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，在连续的基础上，将给予的厄达替尼的每日量(优选是每日一次量)增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL时，该受试者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至＜8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL(具体是范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL)时，具体地在第14天±2天(更具体地在第14天)，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，然后在连续的基础上用每日8mg(具体是每日一次)重新开始厄达替尼治疗。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予8mg的厄达替尼，具体是每日一次，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平，并当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL时，在连续的基础上，将给予的厄达替尼的每日量(优选是每日一次量)增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，在连续的基础上，将给予的厄达替尼的每日量(优选是每日一次量)增加至9mg，而任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆(sevelamer))的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在血清磷酸盐水平＞10mg/dL持续＞2周的情况下，将治疗永久地中断，具体是将厄达替尼治疗永久地中断。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上，向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予(具体是每日一次)8mg的厄达替尼，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平，并监测由受试者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上，将给予的厄达替尼每日量(优选是每日一次量)增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，该受试者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至＜8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上，向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予(具体是每日一次)8mg的厄达替尼，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平，并监测由受试者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上，将给予的厄达替尼每日量(优选是每日一次量)增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL并没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上，将给予的厄达替尼的每日量(优选是每日一次量)增加至9mg，而任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予9mg的厄达替尼，具体是每日一次，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平，而在用每日8mg厄达替尼治疗时并且其中当所述受试者的血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，在连续的基础上将9mg给予至受试者，具体是每日一次。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予9mg的厄达替尼，具体是每日一次，而在用每日8mg厄达替尼治疗时其中当所述受试者的血清磷酸盐水平是＜7mg/dL或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，在连续的基础上将9mg给予至受试者，具体是每日一次。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，在厄达替尼给予的14天±2天，更具体是第14天测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予9mg的厄达替尼，具体是每日一次，而在用每日8mg厄达替尼治疗时其中当所述受试者的是血清磷酸盐水平＜5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将9mg给予至受试者，具体是每日一次。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予9mg的厄达替尼，具体是每日一次，而在用每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是＜7mg/dL或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL，并且没有显示早期发作毒性时，其中在连续的基础上将9mg给予至癌症患者，具体是每日一次。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上该药物是每日(具体是每日一次)给予，其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平，并且当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，在连续的基础上将每日(具体是每日一次)给予的药物中的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL时，患者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至＜8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上该药物是每日(具体是每日一次)给予，其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平，并且当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL时，在连续的基础上将每日(具体是每日一次)给予的药物中的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，在连续的基础上将每日(具体是每日一次)给予的厄达替尼增加至9mg，而任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上该药物是每日(具体是每日一次)给予，其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平，并且监测由癌症患者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将每日(具体是每日一次)给予的药物中的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，该患者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至＜8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上该药物是每日(具体是每日一次)给予，其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平，并且监测由癌症患者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将每日(具体是每日一次)给予的药物中的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将每日(具体是每日一次)给予的厄达替尼增加至9mg，而任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中该药物包含以9mg的一定量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上该药物是每日(具体是每日一次)给予，而在用每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，其中在连续的基础上将该药物给予至癌症患者，具体是每日一次。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中该药物包含以9mg的一定量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上该药物是每日(具体是每日一次)给予，而在用每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是＜7mg/dL时或者当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，其中在连续的基础上将该药物给予至癌症患者，具体是每日一次。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中该药物包含以9mg的一定量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上该药物是每日(具体是每日一次)给予，而在用每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，其中在连续的基础上将该药物给予至癌症患者，具体是每日一次。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中该药物包含以9mg的一定量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上该药物是每日(具体是每日一次)给予，而在用每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是＜7mg/dL时或者当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，其中在连续的基础上将该药物给予至癌症患者，具体是每日一次。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日8mg的量给予，具体是每日一次，其中监测癌症患者中血清磷酸盐水平，并且当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，在连续的基础上将每日(优选地每日一次)给予的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL时，患者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至＜8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日8mg的量给予，具体是每日一次，其中监测癌症患者中血清磷酸盐水平，并且当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，在连续的基础上将每日(优选地每日一次)给予的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上以每日8mg的量给予厄达替尼，具体是每日一次，其中监测癌症患者中的血清磷酸盐水平，并监测由癌症患者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将每日给予(优选地每日一次)的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，该患者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至＜8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上以每日8mg的量给予厄达替尼，具体是每日一次，其中监测癌症患者中的血清磷酸盐水平，并监测由癌症患者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，在连续的基础上将每日给予(优选地每日一次)的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是＜7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在实施例中，当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的一定量给予，具体是每日一次，当所述患者的血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，而在连续的基础上用每日8mg厄达替尼治疗，具体是每日一次。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的一定量给予，具体是每日一次，当所述患者的血清磷酸盐水平是＜7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，而在连续的基础上用每日8mg的厄达替尼治疗，具体是每日一次。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的一定量给予，具体是每日一次，当所述患者的血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，而在连续的基础上用每日8mg厄达替尼治疗，具体是每日一次。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的一定量给予，具体是每日一次，当所述患者的血清磷酸盐水平是＜7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，而在连续的基础上用每日8mg的厄达替尼治疗，具体是每日一次。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是厄达替尼给予的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
在本发明的实施例中，当达到厄达替尼血浆浓度和血清磷酸盐的稳态水平时，评估血清磷酸盐水平(以确定厄达替尼的量是否可以从每日8mg增加至每日9mg)。
在本发明的实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日，具体是厄达替尼治疗的大约第14天±2天、具体是在厄达替尼治疗的第14天(厄达替尼治疗的周期1的第14天)，评估血清磷酸盐水平以确定是否可以将厄达替尼的量从每日8mg增加至每日9mg。在实施例中，周期是21天。在实施例中，周期是28天。
如本文所述的厄达替尼的每日量可以经由一种药物组合物或经由多于一种药物组合物来施用。如本文提及的药物可以包含一种药物组合物或多于一种药物组合物。在实施例中，8mg剂量的厄达替尼可以作为2种制剂给药，具体是2种片剂，每种包含4mg的厄达替尼。在实施例中，9mg剂量的厄达替尼可以作为3种制剂给药，具体是3种片剂，每种包含3mg的厄达替尼。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括
a)在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予8mg的厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量受试者的血清磷酸盐水平，具体是在给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是在给予厄达替尼的第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日9mg的一定量给予厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日8mg(具体是每日一次)的量进一步给予厄达替尼；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括
a)在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予8mg的厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量受试者的血清磷酸盐水平，具体是在给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是在给予厄达替尼的第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的一定量给予，具体是每日一次；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括
a)在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予8mg的厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量受试者的血清磷酸盐水平，具体是在给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是在给予厄达替尼的第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上以每日9mg的一定量给予厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上以每日8mg的量进一步给予厄达替尼，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括
a)在连续的基础上向对其有需要的受试者(具体是癌症患者)每日给予8mg的厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量受试者的血清磷酸盐水平，具体是在给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是在给予厄达替尼的第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时、或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的一定量给予，具体是每日一次；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中
a)该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日给予该药物，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量患者的血清磷酸盐水平，具体是给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，在连续的基础上将用于每日给予的药物中的厄达替尼的量增加至9mg，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL时，患者保持每日8mg(具体是每日一次)连续治疗；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中
a)该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日给予该药物，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量患者的血清磷酸盐水平，具体是给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，在连续的基础上将用于每日给予(具体是每日一次)的药物中的厄达替尼的量增加至9mg；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中
a)该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日给予该药物，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量患者的血清磷酸盐水平，具体是给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将用于每日给予的药物中的厄达替尼的量增加至9mg，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL，并且没有显示早期发作毒性时，该患者保持每日8mg(具体是每日一次)连续治疗；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于制造用于在癌症患者中用于治疗癌症的药物中，其中
a)该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日给予该药物，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量患者的血清磷酸盐水平，具体是给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时、或者当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将用于每日给予(具体是每日一次)的药物中的厄达替尼的量增加至9mg；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中
a)在连续的基础上以每日8mg的量给予厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量患者的血清磷酸盐水平，具体是给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日9mg的一定量给予厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日8mg(具体是每日一次)的量进一步给予厄达替尼；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中
a)在连续的基础上以每日8mg的量给予厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量患者的血清磷酸盐水平，具体是给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的一定量给予，具体是每日一次；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中
a)在连续的基础上以每日8mg的量给予厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量患者的血清磷酸盐水平，具体是给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上以每日9mg的一定量给予厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上以每日8mg的量进一步给予厄达替尼，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中
a)在连续的基础上以每日8mg的量给予厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量患者的血清磷酸盐水平，具体是给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时、或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的一定量给予，具体是每日一次；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是＞9mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在实施例中，在进一步给予厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
应当理解的是，如本文所述的治疗方法和用途是基于磷酸盐水平作为药效标记，但是可以基于毒性对其进行修饰或终止。在实施例中，治疗或用途如表1描述的进行修饰或终止。
表1：基于毒性的厄达替尼剂量修饰。
如果中断厄达替尼，具体是由于药物相关毒性而连续中断1周或更长时间，则可以在从毒性恢复后以相同剂量水平或第一次减少的剂量水平再次引入。在实施例中，厄达替尼剂量减少水平是如在表2中描述。第二次剂量减少可以在第二次出现药物相关毒性之后实施，具体地如表2中描述。
表2：厄达替尼剂量减少水平
应该理解的是，如果停止用厄达替尼治疗或给药，例如如果厄达替尼必须停药超过28天才能发生药物相关的不良事件，而该药物相关的不良事件不能达到可接受的水平(≤1级或回到非血液学毒性的基线)，当在患者从治疗中获益时由医师决定继续治疗，并且医师可以证明用厄他替尼继续治疗符合患者的最佳利益。如果厄达替尼的剂量减少，而不良事件(此剂量减少的原因)已经完全消除，那么如果患者从治疗中获益，则可以将剂量重新升高到更高的水平，并且医师可以证明厄达替尼的剂量再升高符合患者的最佳利益。
应该理解的是，患有任何毒性程度的患者(1级至4级)应在适用的情况下提供对症治疗。
在实施例中，如果如本文所述中断用厄达替尼治疗，并且监测血清磷酸盐水平直至它们恢复至指定水平，则至少每周进行血清磷酸盐的评估。
在实施例中，如果对于高磷酸盐血症如本文所述中断用厄他替尼治疗，则中断时间为约7天，具体是7天。
应该理解的是，当血清磷酸盐水平测量为药物标记用于确定上调厄达替尼的8mg起始剂量时，具体地在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日(具体是在厄达替尼给予的第14±2天、更具体是在第14)测量，可以在厄达替尼治疗期间监测磷酸盐水平。在实施例中，如表3中描述进行血清磷酸盐水平的临床管理。
表3：血清磷酸盐升高的管理指南
在实施例中，如表4中描述进行血清磷酸盐水平的临床管理。
表4：血清磷酸盐升高的管理指南
应该理解的是，对于管理提高的磷酸盐，可以要求限制每日磷酸盐的摄入。
应该理解的是，为了管理提高的磷酸盐，患者可能不得不与磷酸盐结合剂(如例如磷酸司维拉姆)同时服用。
根据实体瘤响应评估标准(RECIST)1.1版进行本文报道的肿瘤响应评估。
本发明还涉及含有厄达替尼制剂和书面信息(例如患者小册子，如本文所述的给药方案)的包装。
在实施例中，本文提及的癌症是由FGFR激酶介导的癌症。
在实施例中，该癌症是膀胱癌。
在实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在实施例中，该癌症是鳞状细胞癌。
在实施例中，该癌症是鳞状NSCLC(非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer))，具体是具有选择FGFR遗传改变的鳞状NSCLC(非小细胞肺癌(non-small celllung carcinoma))，具体是在患有具有选择FGFR遗传改变的鳞状NSCLC(非小细胞肺癌)的患者(在护理疗法标准复发后)中治疗癌症。
在实施例中，该癌症是具有FGF19扩增或过表达的肝细胞癌。
在实施例中，该癌症是胆管癌，具体是晚期或转移性胆管癌。
在实施例中，该癌症是尿路上皮癌。
在实施例中，该癌症是转移性或外科不可切除尿路上皮癌。
在实施例中，癌症是具有选择的FGFR基因改变的晚期尿路上皮癌，具体是在患有具有选择的FGFR基因改变的晚期尿路上皮癌的患者中治疗癌症，该患者在一次事先治疗上或之后取得进展。
在实施例中，该癌症是肺癌，具体地非小细胞肺癌。
在实施例中，该癌症选自腺样囊性癌、粘液表皮样癌、滤泡性甲状腺癌、乳腺癌、尤文肉瘤、小圆细胞骨肿瘤、滑膜肉瘤、多形性成胶质细胞瘤、纤维状星形细胞瘤、肺癌、肾透明细胞癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌。
在实施例中，该癌症是多发性骨髓瘤，具体是t(4；14)易位阳性多发性骨髓瘤。
在实施例中，该癌症是非肌层浸润性膀胱癌，具体是具有FGFR遗传改变(例如，易位、融合和/或突变)的非肌层浸润性膀胱癌。
在实施例中，该癌症是食道癌或头颈癌。
在实施例中，该癌症是胃癌。
在实施例中，本文提及的癌症是具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的癌症，具体是具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的对厄达替尼敏感的癌症，例如具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的膀胱癌、或具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的尿路上皮癌、或具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的转移性或外科不可切除尿路上皮癌、或具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的胆管癌、或具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的晚期或转移性胆管癌。
在实施例中，本文提及的癌症是具有选自以下的改变的癌症：融合FGFR3：TACC3v1；FGFR3：TACC3 v3；FGFR3：TACC3内含子；FGFR3：BAIAP2L1；FGFR2：AFF3；FGFR2：BICC1；FGFR2：CASP7；FGFR2：CCDC6和FGFR2：OFD1。
在实施例中，本文提及的癌症是具有FGFR3-TACC3融合或易位的癌症，例如具有FGFR3-TACC3易位的膀胱癌、或具有FGFR3-TACC3易位的尿路上皮癌、或具有FGFR3-TACC3易位的转移性或外科不可切除尿路上皮癌。
在实施例中，本文提及的癌症是具有选自以下的FGFR3基因突变的改变的癌症：FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C、FGFR3 Y373C。
在实施例中，本文提及的癌症是具有至少一种以下FGFR3基因突变的膀胱癌或尿路上皮癌或转移性或外科不可切除尿路上皮癌：FGFR3 R248C、FGFR3S249C、FGFR3 G370C、FGFR3 Y373C。
在实施例中，如本文提及的在对其有需要的受试者(具体是癌症患者)中治疗癌症的方法或用途是患有转移性或外科不可切除尿路上皮癌的患者的治疗或用途，该患者的肿瘤具有选择的FGFR遗传改变，该患者在先前全身化疗的至少一个线期间或之后失败，或在新辅助化疗或辅助化疗的12个月内失败，或未经化疗但不适用于顺铂。
如本文所述的在对其有需要的受试者(具体是癌症患者)中治疗癌症的用途或治疗方法是用于或治疗患有管腔簇I亚型尿路上皮癌的患者。
在实施例中，将厄达替尼作为药学上可接受的盐给予。
在优选的实施例中，给予厄达替尼(碱)。
在实施例中，将厄达替尼以相当于8mg碱当量或相当于9mg碱当量的量作为药学上可接受的盐给予。
该盐可以通过例如将厄达替尼与合适的酸在合适的溶剂中反应来制备。
酸加成盐可以与酸(无机酸和有机酸两者)形成。酸加成盐的实例包括与选自下组的酸形成、该组由以下各项组成：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(methanesulphonicacid，mesylate)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。酸加成盐的另一组包括由以下形成的盐：乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸。
在实施例中，将厄达替尼以溶剂化物的形式给予。如本文使用，术语“溶剂化物”是指厄达替尼与一种或多种溶剂分子的物理结合。这种物理缔合涉及变化程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时。术语“溶剂化物”旨在包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。可以形成溶剂化物的溶剂的非限制性实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等。
溶剂化物在药物化学中是熟知的。它们对于制备物质的过程(例如关于它们的纯化、物质的储存(例如其稳定性)和物质处理的容易性)是重要的，并且通常形成为化学合成的各个阶段分离或纯化的一部分。本领域技术人员可以通过标准和长期使用的技术来确定水合物或其他溶剂化物是否由用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件形成。此类技术的实例包括热重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线结晶学(例如单晶X衍射技术或X射线粉末衍射)和固态NMR(SS-NMR，也称为魔角旋转NMR或MAS-NMR)。此类技术与NMR、IR、HPLC和MS等专业化学家的标准分析工具包一样多。可替代地，技术人员可以使用结晶条件有意地形成溶剂化物，该结晶条件包括特定溶剂化物所需的一定量的溶剂。此后，上述标准方法可用于确定溶剂合物是否形成。还涵盖任何复合物(例如与如环糊精的化合物或与金属的络合物的包合络合物或包合物)。
在实施例中，如本文使用的治疗周期是28天周期。
在实施例中，如本文所述的需要厄达替尼治疗的患者(具体是癌症患者)或受试者是人类。
如在此使用的与数值相连的术语“约”意指具有在数值的上下文中它的通常含义。必要时，词语“大约”可以被±10％、或±5％、或±2％、或±1％的数值替代。
所有在此引用的文件都通过引用以其全文结合。
实例
正在进行的阶段2，多中心，开放标签研究(NCT02365597)
正在进行阶段2多中心开放标签研究，以评估厄达替尼在患有转移性或手术不可切除的尿路上皮癌伴有选择性FGFR基因改变(FGFR易位或突变)的受试者中的疗效和安全性。
该研究包括筛选阶段(在首次剂量前30天内的首次剂量和研究筛选之前的任何时间的分子筛选)、治疗阶段和治疗后随访阶段。治疗阶段包括从首次剂量到治疗结束访视的期间。随访阶段将延长至受试者死亡、撤回同意、失去随访、或研究结束，以先到者为准。
研究治疗是在28天的周期内进行的。在中期分析1之前，有2个治疗方案。将患者按1∶1至28天的周期随机分配至以下2种方案，直至选择用于进一步研究的方案：方案1(10mg，每日一次，间歇性(7天进行/7天(7days on/7days))；方案2(6mg，每日一次，连续地)。在进行中期分析1并基于将厄达替尼剂量方案和血清磷酸盐水平联系起来的药代动力学和药效学模型的结果后，对方案进行修改以将起始剂量增加至8mg/天连续给药(方案3)，在第14天，在此时间点没有达到目标血清磷酸盐水平的患者(患者血清磷酸盐水平＜5.5mg/dL)且在其中未观察到治疗相关不良事件的患者中升高至9mg/天。方案中预见了基于观察到的毒性(治疗相关不良事件(TRAE))的剂量减少。
阶段2研究计划见图1。
患者
包括的患者是根据实体瘤1.1版中的响应评估标准可测量的尿路上皮癌的成人。
使用定制测定法，患者需要至少1个FGFR2/FGFR3突变或融合，每个中心实验室检测来自福尔马林固定的石蜡包埋肿瘤样品的RNA。
患者在至少1线全身化疗前或新辅助化疗或辅助化疗不到12个月的过程中或之后有进展。
允许基于方案标准不符合顺铂治疗的未经化疗患者。顺铂的不符合基于肾功能受损，定义为：1)通过24小时尿测量，肾小球滤过率＜60mL/min/1.73m2；2)由Cockcroft-Gault计算；或3)2级或更高的周围神经病变(常见术语不良事件标准[CTCAE]版本4.0(美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)CTCAE v4.0.NCI、NIH、DHHS。2009年5月29日。NIH公开＃09-7473：2009)。
需要东部肿瘤协作组(ECOG)的行为状态0-2。
先前线治疗的数量没有限制。
允许先前的免疫疗法(例如用PD-L1/PD-1抑制剂治疗)。
患者需要有足够的骨髓、肝脏和肾脏(肌酐清除率≥40mL/min)功能。
尽管有医疗管理、未控制的心血管疾病、脑转移、已知的乙型肝炎或丙型肝炎、或已知的HIV，但仍排除磷酸盐水平持续高于正常上限的患者。
终点
这项正在进行的研究的主要终点是选择的方案的客观缓解率(方案3)。
次要终点包括无进展生存期(PFS)、响应持续时间(DoR)、总体生存期、安全性、预测性生物标志物评估和药代动力学。
评价
使用在筛查30天内进行的放射照相成像，在第一个3个月中每6周一次、在下一个9个月中每12周一次，然后每4至6个月一次直至疾病进展来评估患者的疗效。
根据RECIST版本1.1(Eisenhauer EA等人，Eur J Cancer[欧洲癌症杂志]，2009，45(2)，228-247)由研究人员评估肿瘤应答。
由研究者连续评估安全性，并基于AE报告的医学评估以及生命体征测量、体格检查、临床实验室检查、ECOG行为状态和其他安全性评估的结果。
结果
对于2015年5月7日至2017年6月10日期间入组的170名患者，提供了基线特征和疗效数据，并根据RECIST1.1(表5)考虑了可评估的疗效。
为安全人群提供安全性数据(N＝207，2015年5月7日至2017年12月5日)，定义为至少接受1个剂量研究治疗的患者。截至2017年12月5日，中位治疗时间为4.2个月，并且患者接受了中位数5个周期的厄达替尼。
在筛查阶段，21％的患者符合纳入标准的FGFR突变或融合。
在整个剂量方案中，89％的患者在至少1线以前的全身化疗治疗后有进展。
表5基线特征a
在所有剂量方案中，确定的客观缓解率为35％(95％CI，28％-43％)，在方案3中用8mg/d连续厄达替尼进行治疗的患者中存在最高率(表6)。所有患者的确诊疾病控制率为76％。大多数用8mg/d连续厄达替尼治疗的患者肿瘤负荷降低(44/59[75％]具有靶损伤直径总和的减少；图2)。
中位无进展生存期为5.1个月，并且在用方案3中8mg/d连续厄达替尼治疗的患者中最长(表6)。
8mg/d连续厄达替尼组(方案3)的中位响应持续时间为5.4个月，并且许多反应持续进行(表6)。
表6.厄达替尼的3种剂量方案的抗肿瘤活性
响应时间
方案3中59名患者亚组的响应中值时间为1.41个月，范围为1.1至5.5个月。
在所有剂量方案中，94％(n＝195)的患者报告TRAE；这些中的大多数是1级或2级(表7)。
33％(n＝69)的患者报告3级TRAE，0.5％(n＝1)的患者报告4级TRAE，并且没有与治疗相关的死亡。
AE是可以管理的。
与厄达替尼治疗有关的主要AE的预防建议：
·为了降低高磷酸盐血症的风险，所有患者均建议使用低磷酸盐饮食(每天饮食磷酸盐的摄入量为600mg-800mg)。
·为了减少皮肤影响的风险，建议使用不含酒精，润肤保湿霜并且避免不必要的阳光照射、肥皂、芳香产品和热水浴。
·为了减少指甲影响的风险，建议患者保持其手指和脚趾清洁并修剪指甲。管理
·在医疗保证，高磷酸盐血症(＞5.5mg/dL)时用磷酸盐结合剂管理。
·用另外的局部软膏(如乳酸铵、水杨酸或氧化锌霜剂)管理干性皮肤。
·指甲影响使用局部指甲增强剂进行管理；在严重的情况下应用抗生素或硝酸银。
与FGFR抑制剂类别相关的TRAE通常是1级或2级；在所有剂量方案中，2名患者报告了视网膜病(2级[n＝1]和3级[n＝1])。
在所有剂量方案中，22名(11％)患者由于TRAE而停药。导致治疗中止的最常见的TRAE是虚弱、口干、和掌侧足底红血球感觉异常综合征。
表7.方案3a中≥10％的患者报告的TRAE

Claims (15)

1.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者，具体是癌症患者，给予一定量的厄达替尼，使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL。
2.根据权利要求1所述的方法，其中血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL。
3.厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物的用途，按一定量使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL。
4.根据权利要求3所述的用途，其中血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL。
5.厄达替尼，用于在治疗癌症中使用，其中以一定量给予厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并包括5.5mg/dL。
6.厄达替尼，用于根据权利要求4所述进行使用，其中血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL。
7.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者，具体是癌症患者，在连续的基础上每日给予8mg的厄达替尼，具体是每日一次。
8.厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中该药物是在连续的基础上进行每日给予，具体是每日一次。
9.厄达替尼，用于在治疗癌症中使用，其中在连续的基础上以每日8mg的量给予厄达替尼，具体是每日一次。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中该癌症是尿路上皮癌、膀胱癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、或肺癌。
11.根据权利要求10所述的方法或用途，其中该癌症是转移性的或外科不可切除的尿路上皮癌。
12.根据权利要求10所述的方法或用途，其中该癌症是晚期或转移性的胆管癌。
13.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括
a)在连续的基础上向对其有需要的受试者，具体是癌症患者，每日给予8mg的厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量该受试者的血清磷酸盐水平，具体是在给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是在给予厄达替尼的第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日9mg的一定量给予厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日8mg的量进一步给予厄达替尼，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
14.厄达替尼用于制造用于在癌症患者中治疗癌症的药物的用途，其中
a)该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日给予该药物，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，在连续的基础上将用于每日，具体是每日一次给予的药物中的厄达替尼的量增加至9mg；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL时，该患者保持每日8mg连续治疗，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
15.厄达替尼，用于在癌症患者中治疗癌症中使用，其中
a)在连续的基础上以每日8mg的量给予厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期内的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在给予厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日9mg的一定量给予厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至＜7mg/dL并包括5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日8mg的量进一步给予厄达替尼，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是＜5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
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