TWI482621B - 青蒿素基藥物與其他化學治療劑的抗癌組合物 - Google Patents

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Description

青蒿素基藥物與其他化學治療劑的抗癌組合物
本發明關於選自青蒿素、二氫青蒿素和蒿甲醚所組成之群組的青蒿素基藥物與化學治療劑之新組合物、含彼等之醫藥組成物及其作為細胞毒性組成物之用途。
除了其眾所周知之抗瘧疾活性外，青蒿素基藥物，諸如青蒿素(ART)、二氫青蒿素(DHA)、蒿甲醚(ARM)及青蒿琥酯(ARS)最近被描述為透過誘導細胞凋亡亦具有細胞毒性特性(Singh N.P.,et al .,Anticancer Res .,2004,24 ,2277;Nam W.,et al .,Head Neck,2007,29,335)。
即使DHA具有某些細胞毒性特性，後者通常可在相對較高的藥物濃度下觀察到。過去幾年裡，ART衍生物由於具有較DHA本身更明顯之對抗廣範圍癌細胞之細胞毒性質，意味其具有一些治療各種癌症(諸如肝細胞癌(Hou J.,et al .,Clin .Cancer Res .,2008,14 ,17，5519)、白血病(Lu J.J.,et al .,Canc .Biol .Ther .,2008,7 ,7,1017)、前列腺癌、非小細胞肺癌(Lu Y.Y.,et al .,J .Biomed .Sci .,2009,Feb2 ,16:16)、胰臟癌(Chen H.,et al .,Anti-Cancer Drugs,2009,20 ,2,131)和子宮頸癌(Disbrow G.L.,et al .,Cancer Res .,2005,65,23 ,10854))的潛力。
一些已知之抗瘧疾藥和各種化學治療劑的組成物顯示出可產生經改良之細胞毒性組合物。例如：ARS及酪胺酸激酶抑制劑OSI-774主要係對神經膠母細胞瘤多形性細胞株產生加成效應(Efferth T.,et al.,Biochem. Pharmacol .,2004,67 ,9,1689);ARS和蒽環嵌入劑阿黴素對白血病T細胞顯示出協同活性(Efferth T.,et al.,PLoS One ,2007,2 ,1,e693),抗CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)使高濃度之ARS可能具有細胞毒性效果(Sieber S.,et al .,Int. J. Oncol .,2009,35,1 ,149)。最近有項旨在比較含有長春瑞濱及順鉑之混合物與該混合物加上ARS之效力的臨床試驗的報導。該組合治療對短期存活率及平均存活時間或一年存活率並無任何改善，因此對這些重要終點並未表現出任何超越單一雞尾酒療法之利益(Zhang Z.Y.,et al .,J. Integrative Med .,2008,6,2 . 134)。
WO2004/071506記述ART可以用於治療由致癌病毒誘導之腫瘤並用於治療病毒性感染。本發明者亦報導ART與其他抗癌藥物的組合物的用途更佳。但是，關於這類組合治療之生物學數據並無支持所稱之協同活性的報告。
另一方面，DHA和吉西他濱(gemcitabine)在抑制HepG2和Hep3B肝癌細胞之增殖上顯示出溫和增加1.2倍(HouJ.,et al .,Clin. Cancer Res .,2008 ,14 ,17,5519)。
除了那些揭示內容外，一些矛盾的數據亦出現在文獻中。DHA與著名之HDAC抑制劑丁酸鈉之間的協同效果已曾報導過(Singh N.P.,et al .,Anticancer Res .,2005 ,25 ,6B,4325)。值得注意的是，這些實驗均係在作為運鐵蛋白之12μM全轉鐵蛋白(holotransferrin)的存在下進行，該全轉鐵蛋白可增強鐵滲透入細胞。已知此現象係經由加強從過氧部分產生基來改善DHA反應性(Disbrow G.L.,et al .,Cancer Res .,2005 ,65 ,23,10854)。然而，同一作者先前亦在專利申請案(WO199634602)中揭示DHA和單獨之全轉鐵蛋白證明可增強對MOLT-4類淋巴母細胞以及犬肥大細胞癌之細胞毒性活性。奇怪的是，若2005年之文件強調在12μM全轉鐵蛋白之存在下，10μM DHA對MOLT-4細胞沒有影響(第1C圖，4327頁)，該專利申請案中所使用之相同實驗條件亦報告可使8小時進行之細胞計數減少75%。US5578637中亦報告涉及含有內過氧化物之化合物的組合物，其中該鐵增強劑係強制存在的。
EP1658844記述二位罹患葡萄膜黑色素瘤患者之治療療法的結果，該療法涉及在有或無相伴之鐵療法的存在下使用ARS與達卡巴嗪(dacarbazin)組合物，相伴之鐵療法旨在提高ARS之效力。同時，第一個患者(其未接受補充之鐵藥物者)在進入根據AJCC之第Ⅳ階段後23個月死亡(Balch C.M.,et al .,J. Clin. Oncol .,2001 ,19 ,16,3635)，第二位患者(其接受補充之鐵藥物)在本專利申請書提交的時候仍活著。
WO200213826揭示抗瘧疾藥物氯奎寧、羥基氯奎寧和伯胺喹與抗癌劑順鉑和阿黴素之組合物。這類組合物對少數細胞株可產生更佳之防癌功效，尤其是當使用高濃度之抗瘧疾藥物時。奎寧衍生物，尤其是羥基氯喹寧最近被報導可阻斷自噬作用，而自噬作用被認為是一種腫瘤抗性機制，其使癌細胞可在壓力條件下生存(Rubinsztein D.C.,et al.,Nature Rev. Drug Disc., 2007 ,6 ,304)。此外，似奎寧藥物和似青蒿素藥物之作用機制中的差異亦有報導(Jung M.,et al. ,Curr. Med. Chem.,2004 ,11 ,10,1265;Meshinick S.R.,et al.,Microbiol. Rev. ,1996 ,60 ,301;Wu W.M.,et al.,Chem. Soc. Chem. Commun. ,1996 ,2213;Wu W.M.,et al.,J. Am. Chem. Soc. ,1998 ,120 ,3316)。上述Jung M，等人亦報導發現新穎之C-12非縮醛型脫氧青蒿素在體外具有非常高之抗腫瘤活性。這類衍生物在結構上與本發明之化合物無關。
然而，其他包含ART、DHA或ARM與第二種選自下列所組成之群組的化學治療劑之藥學組合物從未被報導可對治療癌症產生協同效果：喜樹鹼衍生物、PARP-1抑制劑、DNA嵌入劑或烷化劑。
喜樹鹼衍生物源自四十多前發現生物鹼喜樹鹼，進一步稱為CPT。後者被譽為非常有效且廣譜之抗腫瘤活性。許多來自醫藥化學集團之努力一直致力於改善CPT本身之化學性質。強效之CPT衍生物可在，例如EP1044977(以申請者之名稱提出)中找到。Zunino F，等人亦謹慎地檢閱CPT衍生物之領域中的最新進展(Zunino F.,et al.,Curr. Pharm. Des. ,2002 ,8 ,2505)。
PARP-1抑制作用在腫瘤學中可發揮重大作用係植基於BRCA1和BCRA2剔除細胞株被發現對PARP-1抑制劑高度敏感，而後者會導致細胞死亡。BRCA1和BCRA2蛋白突變可導致乳癌、卵巢癌、前列腺癌和胰臟癌之重大風險(如：MK-4827,Jones P.,et al.,J. Med. Chem .,2009 ,52 ,22,7170)。WO2006110816報導在PARP抑制劑中，ABT-888除了具有抗增殖特性外，還具有抗發炎的特性。
據報導，PARP-1抑制劑亦可增強抗癌藥物(諸如拓撲異構酶-I抑制劑(Delaney C.A.,et al.,Clin. Cancer Res .,2000 ,6 ,2860-2867)和順鉑(Miknyoczki S.J.,et al.,Mol. Cancer Ther .,2003 ,2 ,371))之細胞毒性活性。最近報導在發展出乳腺腫瘤之BRCA2/p53缺陷小鼠上進行之組合療法涉及使用PARP-1抑制劑AZD2281(Menear K.A.,et al .,J. Med. Chem.,2008 ,51 ,6581)與卡鉑。這類研究顯示出並未優於卡鉑單藥療法。當PARP-1的抑制作用延長時僅腫瘤復發時間增長(Hay T.,et al.,Cancer Res .,2009 ,69 ,9,3850)。專利申請案WO2008063644(Cephalon)記述一些作為PARP-1抑制劑之咔唑衍生物在人神經膠母細胞瘤相關之異種移植模型中造成放射敏感化。一個臨床試驗(NCT00920595)目前正在招募病人進行與對抗實體瘤的組合療法有關的研究，該療法涉及PARP抑制劑及甲基化作用劑替莫唑胺。
DNA嵌入劑，諸如蒽環或吖啶衍生物已為人所知並已用於治療各種形式之癌症多年；最著名的衍生物為阿黴素、柔紅黴素以及更生黴素。
由於抗藥性現象或劑量限制性毒性，癌症之治療在很大程度上仍然不能令人滿意。因此，包含有效且較安全之藥物的新治療法被高度需要以進一步提高找到對抗癌症之適當療法的機會。
令人驚訝地，儘管不確定結合未知作用機制之含DHA之組成物的指稱活性是否如假設般使DHA和/或其類似物可作為細胞毒性藥物，吾人發現選自ART、DHA及ARM所組成之群組的以青蒿素為基礎之有效抗瘧疾藥物當與喜樹鹼衍生物、或PARP-1抑制劑、或DNA嵌入劑或烷化劑結合時可在各種癌症模型中(尤其是在NSCL中)引起中等至強烈之協同作用。
本發明之一種體系係關於由藥劑(a)及化學治療劑(b)所組成之化學治療組合物，該藥劑(a)係選自ART、DHA及ARM所組成之群組，化學治療劑(b)係選自下列所組成之群組：喜樹鹼衍生物、PARP-1抑制劑、DNA嵌入劑或烷化劑；其中在該組合物內，各成分(a)及(b)係彼此分開調配或調配為單一劑型。
本發明之另一體系係關於由藥劑(a)及化學治療劑(b)所組成之化學治療組合物，該藥劑(a)係選自ART、DHA及ARM所組成之群組；化學治療劑(b)係選自下列所組成之群組：喜樹鹼衍生物、PARP-1抑制劑、DNA嵌入劑或烷化劑；其中在該組合物內，藥劑(a)及化學治療劑(b)係調配成適合相伴使用此兩種作用劑之單一劑型。
本發明還有另一種體系係關於由藥劑(a)及化學治療劑(b)所組成之化學治療組合物，該藥劑(a)係選自ART、DHA及ARM所組成之群組，化學治療劑(b)係選自下列所組成之群組：喜樹鹼衍生物、PARP-1抑制劑、DNA嵌入劑或烷化劑；其中在該組合物內，藥劑(a)及化學治療劑(b)係分開調配且適合分別、相伴或依序使用。
於較佳之體系中，在該組合物中之藥劑(a)為DHA。
於另一較佳之體系中，在該組合物中之化學治療劑(b)為喜樹鹼衍生物。
於一更佳之體系中，該喜樹鹼衍生物為美國專利案編號6242457中所揭示者之一或為伊立替康(irinotecan)或其活性代謝物SN-38。較佳之喜樹鹼衍生物係選自下列所組成之群組：7-甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-甲氧基亞胺基甲基-10-羥基喜樹鹼、7-(第三-丁氧羰基-2-丙氧基)-亞胺基甲基喜樹鹼、7-乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-異丙氧基-亞胺基甲基喜樹鹼、7-(2-甲基丁氧基)-亞胺基甲基喜樹鹼、7-第三-丁氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-第三-丁氧基亞胺基甲基-10-羥基喜樹鹼、7-第三-丁氧基亞胺基甲基-10-甲氧基喜樹鹼、7-(4-羥基丁氧基)-亞胺基甲基喜樹鹼、7-三苯基-甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-羧基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-(2-胺基)-乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-(2-N,N-二甲胺基)-乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-烯丙氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-環己基-氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-環己基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-環辛氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-環辛基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-苄氧基-亞胺基甲基喜樹鹼、7-[(1-苄氧基亞胺基)-2-苯乙基]喜樹鹼、7-(1-苄氧基亞胺基)-乙基喜樹鹼、7-苯氧基-亞胺基甲基喜樹鹼、7-(1-第三-丁氧基亞胺基)-乙基喜樹鹼、7-對-硝苄基-氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-對-甲基苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-五氟苄氧基亞胺基甲基-喜樹鹼、7-對-苯基苄氧基亞胺基甲基-喜樹鹼、7-[2-(2,4-二氟苯基)-乙氧基]亞胺基甲基喜樹鹼、7-(4-第三丁基苄氧基)-亞胺基甲基喜樹鹼、7-(1-金剛烷氧基)-亞胺基甲基喜樹鹼、7-(1-金剛烷基甲氧基)-亞胺基甲基喜樹鹼、7-(2-萘氧基)-亞胺基甲基喜樹鹼、7-(9-蒽基甲氧基)-亞胺基甲基喜樹鹼、7-氧基甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-(6-尿嘧啶基)-甲氧基-亞胺基甲基喜樹鹼、7-[2-(1-尿嘧啶基)-乙氧基]-亞胺基甲基喜樹鹼、7-(4-吡啶基)-甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-(2-噻吩基)-甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-[(N-甲基)-4-六氫吡啶基]-甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-[2-(4-啉基)-乙氧基]-亞胺基甲基喜樹鹼、7-(苄醯氧基亞胺基甲基)-喜樹鹼、7-[(1-羥基亞胺基)-2-苯乙基]-喜樹鹼、7-第三-丁氧基-亞胺基甲基喜樹鹼N-氧化物、7-甲氧基亞胺基甲基喜樹鹼N-氧化物、伊立替康及其活性代謝物SN-38。
於更佳之體系中，該喜樹鹼衍生物係選自下列所組成之群組：7-第三-丁氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-苄氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-(2-胺基)-乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼、伊立替康及其活性代謝物SN-38。
於另一較佳之體系中，在該組合物中之化學治療劑(b)為PARP-1抑制劑。
於更佳之體系中，該PARP-1抑制劑係選自下列所組成之群組：AZD2281、ABT 888或MK-4827。
於另一更佳之體系中，在該組合物中之化學治療劑(b)為選自下列所組成之群組的DNA嵌入劑：阿黴素、更生黴素或柔紅黴素。
於另一更佳之體系中，在該組合物中之化學治療劑(b)為選自下列所組成之群組的烷化劑：順鉑、卡鉑、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)或賽特鉑(satraplatin)。
一種更佳之體系包含藥劑(a)(其包含至少一種選自ART、DHA及ARM所組成之群組的青蒿素基化合物)與化學治療劑(b)(其係選自下列所組成之群組：喜樹鹼衍生物、PARP-1抑製劑、DNA嵌入劑或烷化劑)之組合物於作為藥物之用途，其中這類組合物係分別、相伴或依序使用。
一種更佳之體系包含藥劑(a)(其包含至少一種選自ART、DHA及ARM所組成之群組的青蒿素基化合物)與化學治療劑(b)(其係選自下列所組成之群組：喜樹鹼衍生物、PARP-1抑製劑、DNA嵌入劑或烷化劑)之組合物於預防和/或治療贅瘤之用途，其中這類組合物係分別、相伴或依序使用。
一種更佳之體系包含為DHA之藥劑(a)與選自下列所組成之群組的藥劑(b)之組合物於預防和/或治療贅瘤之用途，其中這類組合物係分別、相伴或依序使用：7-(2-胺基)-乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼、7-第三-丁氧基亞胺基甲基喜樹鹼、伊立替康及其活性代謝物SN-38。
一種再更佳之體系包含為DHA之藥劑(a)與為阿黴素之藥劑(b)的組合物於預防和/或治療贅瘤之用途，其中這類組合物係分別、相伴或依序使用。
一種再更佳之體系包含藥劑(a)(其包含至少一種選自ART、DHA及ARM所組成之群組的青蒿素基化合物)與選自PARP-1抑製劑所組成之群組的化學治療劑(b)之組合物於預防和/或治療贅瘤之用途，其中這類組合物係分別、相伴或依序使用。
一種再更佳之體系包含藥劑(a)(其包含至少一種選自ART、DHA及ARM所組成之群組的青蒿素基化合物)與為烷化劑之藥劑(b)的組合物於預防和/或治療贅瘤之用途，其中這類組合物係分別、相伴或依序使用。
一種更佳之體系包含使用為DHA之藥劑(a)與為順鉑或卡鉑之藥劑(b)的組合物於預防和/或治療贅瘤之用途，其中這類組合物係分別、相伴或依序使用。
“分別使用”或“分別地使用”等詞表示各藥劑(a)和(b)可依照適當之投服時間表使用(各藥劑之時間表可彼此不同)。
“相伴使用”或“相伴地使用”表示各藥劑係同一時間投服，該藥劑係調配為單一劑型或分開調配，無論其具體劑量為何。
“依序使用”或“依序地使用”等詞係指各藥劑之劑量時間表係在定期之基礎下投服，任何一段時間每次均僅投服一個藥劑(a)或(b)。
“贅瘤”一詞表示贅瘤形成所造成之異常組織團塊。贅瘤形成包含細胞異常增殖。此細胞克隆的生長超出周圍正常組織且與其不協調。這通常會導致腫瘤。贅瘤可能為良性、癌變前或惡性的。良性贅瘤包括，例如子宮肌瘤和黑色素細胞痣且不會轉化成癌症。潛在之惡性贅瘤包括原位癌。其不會入侵和破壞周圍的組織，但只要有足夠的時間就會轉化成癌症。惡性贅瘤俗稱癌症。其侵入並破壞周圍組織，可能會形成轉移，最終殺死宿主。轉移包括疾病從一個器官或部位散佈到另一個不相鄰的器官或部分。只有惡性腫瘤細胞和感染有既定的能力轉移。
癌細胞可從原發腫瘤破出、滲漏出或散出，進入淋巴管和血管，透過血液循環並在沉積在身體其他部位之正常組織中。轉移為惡性腫瘤的三個特點之一。大部分腫瘤可轉移，雖然程度有所不同(例如：神經膠質瘤和基底細胞癌很少轉移)。當腫瘤細胞轉移時，新腫瘤被稱為繼發性或轉移性腫瘤且其細胞就像那些在原發腫瘤中者。
根據本發明之一種體系，該欲治療之贅瘤為選自下列所組成之群組的原發性腫瘤：肉瘤、癌瘤、黑色素瘤、骨腫瘤、神經內分泌腫瘤、淋巴白血病、骨髓性白血病、單核球性白血病、巨核細胞白血病、急性前骨髓性白血病或何杰金氏病(Hodgkin’s disease)。
上述之肉瘤及癌瘤係由如下群體所組成：乳癌；肺癌，包括非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC)；消化道癌症，包括食道、胃、小腸、大腸、直腸及結腸癌；神經膠質瘤，包括神經膠母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、間皮瘤；腎癌；前列腺癌及皮膚癌。
贅瘤亦可指兒童癌症。例如：可根據本發明治療或延遲病況之進展的兒童癌症係選自下列所組成之群組：急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、星形細胞瘤、膀胱癌、腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎/橫紋肌癌、腦癌、中樞神經系統胚胎癌、腦癌、星形細胞瘤、顱咽管瘤、成室管膜細胞瘤、室管膜瘤、童年神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、中度分化之松果體實質癌、幕上原始神經外胚層癌及成松果體細胞瘤、乳癌、支氣管癌、類癌癌、子宮頸癌、脊索瘤、結腸直腸癌、食道癌、顱外生殖細胞癌、胃癌、神經膠質瘤、肝細胞(肝)癌、何杰金氏淋巴瘤、腎臟癌、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞/骨髓性白血病、肝癌、非何杰金氏淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、間皮瘤、多發性內分泌贅瘤形成症候群、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、肉瘤、皮膚癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌及陰道癌。
“預防贅瘤”一詞係關於每當偵測到癌變前(也稱為潛在惡性)之贅瘤時使用本發明之組合物來防止惡性腫瘤發展。
根據本發明之另一體系中，欲治療之贅瘤為一種惡性贅瘤，亦稱為癌症或為潛在之惡性贅瘤。
本發明之其他體系係關於一種化學治療組合物於製備用於預防和/或治療贅瘤之藥物的用途，該化學治療組合物係由藥劑(a)(其包含至少一種選自ART、DHA及ARM所組成之青蒿素基化合物)及化學治療劑(b)(其係選自下列所組成之群組：喜樹鹼衍生物、PARP-1抑製劑、DNA嵌入劑或烷化劑)所組成，其中該抗腫瘤活性係源自該化學治療組成物之細胞毒性和/或細胞凋亡特性。
本發明還有另一體系係關於該化學治療組成物之用途，其中該腫瘤係選自下列所組成之群組：肉瘤、癌瘤、黑色素瘤、骨腫瘤、神經內分泌腫瘤、淋巴白血病、骨髓性白血病、單核球性白血病、巨核細胞白血病、急性前骨髓性白血病或何杰金氏病。
本發明還有另一體系係由包含藥劑(a)(其係選自ART、DHA及ARM所組成之群組)及化學治療劑(b)(其係選自下列所組成之群組：喜樹鹼衍生物、PARP-1抑製劑、DNA嵌入劑或烷化劑)之醫藥組成物所組成；該醫藥組成物進一步包含藥學上可接受之載體和/或賦形劑和/或稀釋劑。
本發明之另一目的為用於製備如上述定義之醫藥組成物的過程，其特徵為將如上述定義之藥劑(a)和至少一種如上述定義之化學治療劑(b)與至少一種合適之藥學上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑混合。
於另一較佳之體系中，作用劑(a)及(b)可一起投服或一個接一個分別在一個合併之單位劑型中投服或在兩個分開之單位劑型中投服。
於一再更佳之體系中，化學治療劑(b)係在投服藥劑(a)後直接投服。
本發明之另一更佳體系係關於包含供分別、相伴或依序使用的藥劑(a)之藥學調配劑；及化學治療劑(b)之藥學調配劑的商業包裝或產品。
本發明還有另一較佳體系係關於一種商業包裝或產品，其中藥劑(a)係與化學治療劑(b)一起調配。
於本發明之一最佳體系中，該作用劑(a)及(b)顯示出加成或甚至較佳之協同效果。
本發明之另一體系係關於用於預防和/或治療贅瘤的方法，其包含同時或依序以具有至少一種青蒿素基化合物(a)(其係選自ART、DHA及ARM所組成之群組的青蒿素基化合物)及至少一種化學治療劑(b)(其係選自下列所組成之群組：喜樹鹼衍生物、PARP-1抑製劑、DNA嵌入劑或烷化劑)之組合物治療該患者。
此處所使用之“藥劑”或“化合物”一詞係包括單一作用劑(a)和(b)、其藥學上可接受之鹽，且根據該上下文，亦可指該兩者之組合物。
“單位劑型”一詞係指適合以單一劑量提供給人類個體和其他哺乳動物之生理上不連續的單位，各單位中含有經過計算之預定量的活性成分(a)或(b)與合適之藥學賦形劑，當相伴或依序投服該活性成分時可產生所需之療效。典型之單位劑型包括再填充、預先測量之液態組成物的安瓿或注射器；或在固體組成物之情況中，為藥丸、片劑、膠囊，等。在這類組成物中，本發明之化合物(a)和化合物(b)通常為較少量之成分(約0.1至約50重量%，或者較佳為約1至約40重量%)，其餘部分為各種載劑或載體以及協助形成所需之給藥形式的加工助劑。配藥治療可為單一劑量時間表或多劑量時間表。
“合併之單位劑型”一詞係指適合以單一劑量形式提供給人類個體和其他哺乳動物之生理上不連續的單位，各單位中含有經過計算之預定量的活性成分(a)和(b)與合適之藥學賦形劑以產生所需之治療效果。如上述之揭示內容，本發明之活性成分(a)與(b)之組合物可作為用於治療癌症之藥物，其中該癌症為乳房、胰臟、肺、胸膜、腹膜、面部和頸部、膀胱、腦、前列腺、卵巢、眼睛或轉移之癌症。
此處所使用之“商業包裝”或“產品”等詞係定義可將同時或依序使用之適當劑量的藥劑(a)及(b)分開的部件套組。
本發明所涵蓋之組成物完全為習知者且係以製藥工業中常用的實行方法取得，諸如，例如說明於Remington's Pharmaceutical Science Handbook,Mack Pub. N.Y.-上一版中者。根據所選擇之投服途徑，該組成物將為適合用於口服、經由腸胃道外或局部投服的固體或液體形式。根據本發明之組成物包含活性成分及至少一種藥學上可接受之載劑或賦形劑。這些可能為特別有用之調配輔助佐劑，例如助溶劑、分散劑、懸浮劑及乳化劑。
該實際投予之藥劑量通常將由醫師鑑於相關情況，包括欲治療之病況、所選擇之投服途徑、實際之投服化合物、藥物組合、個別患者之年齡、體重和反應、患者症狀之嚴重性，等決定。對任何化合物而言，治療上有效之劑量可初步在細胞培養分析中，或在動物模型(通常為小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、或豬)中估計。該動物模型亦可用於測定適當之濃度範圍及投服途徑。然後，這類資訊可用來決定用於投予人類之有用劑量和途徑。在計算人體等效劑量(HED)時，建議使用工業及審閱者指南(Guidance for Industry and Reviewers)文件中所提供的轉換表(2002,U.S. Food and Drug Administration,Rockville,Maryland,USA)。
一般而言，有效劑量將為0.01毫克/公斤至2000毫克/公斤之藥劑，宜為0.05毫克/公斤至500毫克/公斤之藥劑。用於人類個體之精確的有效劑量將取決於疾病狀態之嚴重性、該個體之一般健康、該個體之年齡、體重和性別、飲食、投服之時間和頻率、藥物組合、反應靈敏度及對療法的耐受性/反應。此量可藉由例行實驗測定且係在臨床醫生之判斷內。
本發明之藥物可藉由任意數量之途徑投服，包括但不限於口服、靜脈內、肌肉內、動脈內、髓內、椎管內、腦室、透皮或經皮施用、皮下、腹膜內、鼻內、腸道、外用、舌下、陰道內途徑或直腸裝置。
口服之組成物可為散裝液態溶液或懸浮液、或散裝粉末之形式。然而，更常見地，該組成物係以單位劑型呈現以協助準確給藥。“單位劑型”一詞係指適合以單一劑量形式提供給人類個體和其他哺乳動物之生理上不連續的單位，各單位中含有經過計算之預定量之活性物質與合適之藥學賦形劑以產生所需之療效。
該藥物亦可包含用於投服治療劑之藥學上可接受之載體。這類載體包括抗體及其他多肽、基因和其他治療劑，諸如脂質體，其先決條件為該載體不會誘導製造對接受該組成物之個體有害的抗體，且投服時不會有不當之毒性。
合適之載體可為大、代謝緩慢之大分子，諸如蛋白質、多醣、聚乳酸、聚甘醇酸、高分子胺基酸、胺基酸共聚物和去活性之病毒粒子。藥學上可接受之載體的完整討論可在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.,N.J. 1991中找到。
治療組成物中之藥學上可接受的載體可額外含有液體，諸如水、生理食鹽水、甘油和乙醇。
此外，這類組成物中可存在輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH值緩衝物質，等。這類載體使該醫藥組成物可調配成由患者食入之片劑、藥丸、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液，等。
“治療上有效劑量”一詞特指包含藥劑(a)及(b)之組合物的累積劑量。
本發明之另一目的為製備醫藥組成物之過程，其特徵為將至少一種藥劑(a)及藥劑(b)與合適之賦形劑、安定劑及/或藥學上可接受之稀釋劑混合。
生物實驗
實例1
DHA和ART對不同腫瘤細胞之抗增殖活性
評估DHA和ART對腫瘤細胞存活之生物活性。將後者以約10%細胞匯合度接種於96槽組織培養盤中，令其黏附並恢復至少24小時，再在37℃下與DHA或ART接觸24小時。然後，清洗腫瘤細胞以移除DHA和ART，將其留置於介質培養中恢復48小時。然後，移出該介質培養並以PBS清洗細胞3次。然後，將培養盤與200微升之PBS和50微升之冷80%三氯乙酸在冰上培育1小時，再以蒸餾水清洗之，在紙上乾燥，最後在40℃乾燥5分鐘。加入200微升在1%醋酸中之0.4%硫基鹼性蕊香紅B並延長培育30分鐘。移除硫基鹼性蕊香紅B，並以1%醋酸清洗培養盤3次。最後，將其在紙上乾燥，再靜置於40℃下5分鐘。然後，加入200微升之10mM Tris且不斷地攪拌培養盤20分鐘。藉由Multiskan分光螢光計在540 nm處測量光學密度，以測定細胞存活率。被殺死之細胞量係以與對照培養相比較下，硫基鹼性蕊香紅B結合減少的百分比表示。藉由ALLFIT程式，產生IC50與其標準偏差。
結果
ART對腫瘤細胞顯示出非常微弱之抗增殖效力。除了NSCLC株(即，NCI-H460)外，DHA顯示出能以亞微摩爾範圍內之濃度或甚至更低之濃度抑制非耐藥性腫瘤細胞株。令人意外地，DHA對耐藥性乳房腫瘤細胞株MCF-7/Dx MDR和非耐藥性細胞株(MCF-7)確實同樣有效。同樣的分析可對結腸癌細胞株(即，LoVo)仔細進行。該耐藥性LoVo/Dx MDR細胞株對阿黴素之敏感性證明較對應之非耐藥性細胞株低63倍。有趣的是，該耐藥性細胞株顯示出對DHA無耐藥性(耐藥性指數值低於1)。詳細結果顯示於下列表1中。
實例2
DHA與各種化學治療劑間對腫瘤細胞之協同交互作用
令腫瘤細胞生長在含10%胎牛血清之RPMI 1640中並依實例1中之描述處理之，但僅與ART或DHA接觸，以表2中記述之藥物加DHA(從1.0μM至20μM，表2)處理細胞株。以DHA處理腫瘤細胞2小時，再與其他化學治療劑接觸72小時。然後，透過硫基鹼性蕊香紅B試驗評估細胞存活率。利用Calcusyn軟體(Biosoft,Ferguson,MO)透過擬訂等效線圖來分析自各種組合實驗收集數據，以測定DHA與各種化學治療劑之組合物之作用是否為加成、協同或拮抗。存活分析結果(SRB)係以與單一藥物或藥物組合物接觸時，死亡細胞相對於未經處理之細胞的分數表示。組合物指數值(CI)係藉由Chou-Talalay中位數效應法測定(T-C Chou,et al .,Trends Pharmacol .Sci .,1983 ,4 ,450)，其中當CI<1時可定義為協同性且CI參數愈低，協同性愈強(由CalcuSyn 2.0分析儀確定)。
結果
如表2中所示，結果發現DHA與不同化學治療劑(PARP-1抑制劑、喜樹鹼衍生物、蒽環類和鉑化合物)之間對數種不同組織型之腫瘤細胞株(即，非小細胞肺癌、卵巢癌、結腸癌、乳癌、表皮皮膚癌、胰臟癌和神經膠母細胞瘤)具有良好至非常好之協同交互作用。
根據細胞類型，發現特別重要之協同組合物。
實例3
包含DHA和PARP-1抑制劑(AZD2281)之組合物的體內抗腫瘤活性
經由皮下途徑(s.c.)將NCI-H460非小細胞肺癌細胞接種在CD1裸鼠之右側(3x106 /0.1毫升培養基199)。注射腫瘤後三天開始治療。將小鼠細分(10隻小鼠/組)在下列實驗組：
a)載劑(DMSO 10%)10毫升/公斤，i.p.；
b)DHA 200毫克/公斤，p.o. qdx5/wx3w；
c)AZD2281 100毫克/公斤，i.p.qdx5/wx3w；
d)AZD2281+DHA(劑量和時間表如上)。
在後項實驗中，投予DHA後再立即投予AZD2281。
為了評估抗腫瘤活性，根據下式以游標卡尺測量腫瘤直徑
TV=d2 X D/2
其中d和D分別為最短和最長之直徑。
當腫瘤體積達到約1500立方毫米時，經由頸椎脫位殺死小鼠。根據下列記述之公式，依腫瘤體積之抑制程度評估該藥物之效力：
記錄體重以依下列公式計算來評估體重損失：
其中BW day x對應於實驗第x天之平均體重，同時BW day 1對應於實驗第1天之平均體重。
結果
由於小鼠在治療過程中並未顯示出任何體重的損失，這兩種化合物(即，DHA和AZD2281)均有良好之耐受性。根據時間表qdx5/wx3w經由口服投予200毫克/公斤之DHA，再根據相同時間表投予AZD2281(i.p.，劑量為100毫克/公斤)時，該組合物可實質上抑制異種移植之NCI-H460非小細胞肺癌的腫瘤生長達31%，同時，當單獨給予分子時並未出現抗腫瘤效果。(表3)。
實例4
包含DHA和PARP-1抑制劑AZD2281及ABT-888之組合物的體內抗腫瘤活性
經由皮下途徑(s.c.)將HCT116結腸癌細胞接種在CD1裸鼠之右側(5x106 /0.1毫升培養基199)。注射腫瘤後三天開始治療。將小鼠細分(8隻小鼠/組)在下列實驗組中：
a)載劑(DMSO 10%)10毫升/公斤，i.p.；
b)DHA 200毫克/公斤，p.o.qdx5/wx4w；
c)AZD2281 100毫克/公斤，i.p.qdx5/wx4w；
d)AZD2281+DHA(劑量和時間表如上)；
e)ABT-888 50毫克/公斤，i.p.qdx5/wx4w；
f)ABT-888+DHA(劑量和時間安排如上)。
在投服DHA後立即投服AZD2281或ABT-888。
當腫瘤體積達到約500立方毫米時根據上述實例3中記述之計劃方案評估抗腫瘤活性。
記錄體重以根據上述實例3中之計劃方案評估體重損失。
結果
由於小鼠在治療過程中並未顯示出任何體重的損失，所有化合物(即，DHA、AZD2281和ABT-888)均有良好之耐受性。當單獨投服時這些化合物無一對此腫瘤組織型顯示出抗腫瘤效果。根據時間表qdx5/wx4w經由口服投予200毫克/公斤之DHA，再根據相同時間表投予AZD2281(i.p.，劑量為100毫克/公斤)時，該組合物可實質上抑制腫瘤生長達37%。當將DHA與另一種PARP-1抑制劑，ABT-888(i.p.，劑量為50毫克/公斤)組合時，這類協同效果被認為更加明顯，顯示出可抑制腫瘤體積達49%。(表4)。

Claims (13)

  1. 一種化學治療組合，其係由下列成分所組成：由DHA(二氫青蒿素)所組成之藥劑(a)；及選自下列所組成之群組的化學治療劑(b)：喜樹鹼衍生物，其本身係選自下列所組成之群組：7-(2-胺基)-乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼、伊立替康(irinotecan)及其活性代謝物SN-38((4S )-4,11-二乙基-4,9-二羥基-1H -吡喃並[3',4'：6,7]吲並[1,2-b]喹啉-3,14(4H ,12H )二酮)；選自下列所組成之群組的PARP-1抑制劑：AZD2281(4-[(3-[(4-環丙基羰基)六氫吡-4-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H )-酞-1-酮)、ABT888(2-((R )-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H -苯並咪唑-4-羧醯胺)及MK-4827(2-{4-[(3S )-六氫吡啶-3-基]苯基}-2H -吲唑-7-羧醯胺)；及由阿黴素所組成之DNA嵌入劑；其中在該組合內，各成分(a)及(b)可彼此分開調配或調配為單一劑型。
  2. 如申請專利範圍第1項之化學治療組合，其中該藥劑(a)及化學治療劑(b)係調配為單一劑型。
  3. 如申請專利範圍第1項之化學治療組合，其中該藥劑(a)及化學治療劑(b)係分開調配。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化學治療組合，其中該化學治療劑(b)為申請專利範圍第1項中之喜樹鹼衍生物7-(2-胺基)-乙氧基亞胺基甲基喜樹鹼。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化學治療組合，其中該化學治療劑(b)為申請專利範圍第1項中之 PARP-1抑制劑。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化學治療組合，其中該化學治療劑(b)為DNA嵌入劑。
  7. 一種化學治療組合於作為藥物之用途，該化學治療組合係由下列成分所組成：由DHA所組成之藥劑(a)；和如申請專利範圍第1項中之化學治療劑(b)，其係選自下列所組成之群組：喜樹鹼衍生物、PARP-1抑制劑、及DNA嵌入劑。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其係用於製備供治療贅瘤之藥物。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中作用劑(a)及(b)係分別、相伴或依序投服。
  10. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該贅瘤係選自下列所組成之群組：肉瘤、癌瘤、骨腫瘤、神經內分泌腫瘤、淋巴性白血病、骨髓性白血病、單核球性白血病、巨核細胞白血病或何杰金氏症(Hodgkin’s disease)；其中肉瘤及癌瘤係選自下列所組成之群組：乳癌；肺癌，包括非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC)；消化道癌症，包括食道、胃、小腸、大腸、直腸及結腸癌；神經膠質瘤，包括神經膠母細胞瘤；卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、間皮瘤；腎癌；前列腺癌及皮膚癌；或與選自下列所組成之群組的兒童癌症相關的腫瘤：急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、星形細胞瘤、膀胱癌、腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎 /橫紋肌癌、腦癌、中樞神經系統胚胎癌、腦癌、星形細胞瘤、顱咽管瘤、成室管膜細胞瘤、室管膜瘤、童年神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、中度分化之松果體實質癌、幕上原始神經外胚層癌及成松果體細胞瘤、乳癌、支氣管癌、類癌癌、子宮頸癌、脊索瘤、結腸直腸癌、食道癌、顱外生殖細胞癌、胃癌、神經膠質瘤、肝細胞(肝)癌、何杰金氏淋巴瘤、腎臟癌、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞/骨髓性白血病、肝癌、非何杰金氏淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、間皮瘤、多發性內分泌贅瘤症候群、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、肉瘤、皮膚癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌及陰道癌。
  11. 一種醫藥組合，其包含如申請專利範圍第1至6項中任一項之化學治療組合以及至少一種藥學上可接受之載體及/或賦形劑及/或稀釋劑；其中藥劑(a)及化學治療劑(b)係存在於單一劑型中或存在於兩個分開之劑型中。
  12. 一種製備如申請專利範圍第11項之醫藥組合之方法，其包含至少將如申請專利範圍第1項中定義之藥劑(a)與藥學上可接受之載體及/或賦形劑及/或稀釋劑混合；及將如申請專利範圍第1項中定義之化學治療劑(b)與藥學上可接受之載體及/或賦形劑及/或稀釋劑混合；其中藥劑(a)及化學治療劑(b)係存在於單一劑型中或存在於兩個分開之劑型中。
  13. 如申請專利範圍第11項之醫藥組合，其係用作醫 藥品，其中作用劑(a)及(b)係分別、相伴或依序投服。
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