CN102665711A - 青蒿素基药物与其他化学治疗剂的抗癌组合物 - Google Patents

青蒿素基药物与其他化学治疗剂的抗癌组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102665711A
CN102665711A CN2010800580524A CN201080058052A CN102665711A CN 102665711 A CN102665711 A CN 102665711A CN 2010800580524 A CN2010800580524 A CN 2010800580524A CN 201080058052 A CN201080058052 A CN 201080058052A CN 102665711 A CN102665711 A CN 102665711A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
camptothecin
carcinoma
iminomethyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800580524A
Other languages
English (en)
Inventor
C·皮萨诺
L·维西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Publication of CN102665711A publication Critical patent/CN102665711A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及选自ART、DHA及ARM所组成的组的青蒿素基有效抗疟疾剂与选自喜树碱衍生物、或PARP-1抑制剂、或DNA嵌入剂和烷化剂所组成的组的另一化学治疗剂之间的组合物。这类组合物在多种癌症模型中（尤其是在NSCL中）显示出中等至显著的协同作用。

Description

青蒿素基药物与其他化学治疗剂的抗癌组合物
【发明所属的技术领域】
本发明涉及选自青蒿素、二氢青蒿素和蒿甲醚所组成的组的青蒿素基或以青蒿素为基础的药物(artemisinin-based drug)与化学治疗剂的新组合物、含其的药物组合物及其作为细胞毒性组合物的用途。
【背景技术】
除了其众所周知的抗疟疾活性外，青蒿素基药物，诸如青蒿素（ART）、二氢青蒿素（DHA）、蒿甲醚（ARM）及青蒿琥酯（ARS）最近被描述为透过诱导细胞凋亡也具有细胞毒性特性（Singh N.P.,等人，Anticancer Res.,2004,24,2277;Nam W.,等人，Head Neck,2007,29,335）。
即使DHA具有某些细胞毒性特性，后者通常可在相对较高的药物浓度下观察到。过去几年里，ART衍生物由于具有较DHA本身更明显的对抗广范围癌细胞的细胞毒性质，意味其具有一些治疗多种癌症（诸如人肝细胞癌（Hou J.,等人，Clin.Cancer Res.,2008,14,17，5519）、白血病（Lu J.J.,等人，Canc.Biol.Ther.,2008,7，7,1017）、前列腺癌、非小细胞肺癌（Lu Y.Y.,等人，J.Biomed.Sci.,2009,Feb 2,16:16）、胰腺癌（Chen H.,等人，Anti-Cancer Drugs,2009,20,2,131）和子宫颈癌（Disbrow G.L.,等人，Cancer Res.,2005,65,23,10854））的潜力。
一些已知的抗疟疾药和多种化学治疗剂的组合物显示出可产生经改良的细胞毒性组合物。例如：ARS及酪氨酸激酶抑制剂OSI-774主要是对神经胶母细胞瘤多形性细胞系产生加成效应（Efferth T.,等人，Biochem.Pharmacol.,2004,67，9,1689）;ARS和蒽环嵌入剂多柔比星对白血病T细胞显示出协同活性（Efferth T.,等人，PLoS One,2007,2,1,e693），抗CD20抗体利妥昔单抗使高浓度的ARS可能具有细胞毒性效果（Sieber S.,等人，Int.J.Oncol.,2009,35,1,149）。最近有项旨在比较含有长春瑞滨及顺铂的混合物的效力与该混合物加上ARS的效力的临床试验的报导。该组合治疗对短期存活率及平均存活时间或一年存活率并无任何改善，因此对这些重要终点并未表现出任何超越单一鸡尾酒疗法的利益（Zhang Z.Y.,等人，J.Integrative Med.,2008,6,2.134）。
WO2004/071506记载了ART可以用于治疗由致癌病毒诱导的肿瘤并用于治疗病毒性感染。该发明人也报导可以有利地使用ART与其他抗癌药物的组合物。但是，关于这类组合治疗（combinationtreatment）的生物学数据并无支持所称的协同活性的报告。
另一方面，DHA和吉西他滨在抑制HepG2和Hep3B肝癌细胞的增殖上显示出温和增加1.2倍（Hou J.,等人，Clin.Cancer Res.,2008,14,17,5519）。
除了那些揭示内容外，一些矛盾的数据也出现在文献中。DHA与著名的HDAC抑制剂丁酸钠之间的协同效果已曾报导过（Singh N.P.,等人，Anticancer Res.,2005,25,6B,4325）。值得注意的是，这些实验均是在作为运铁蛋白的12μM全转铁蛋白（holotransferrin）的存在下进行，该全转铁蛋白可增强铁渗透入细胞。已知此现象是经由加强从过氧部分产生残基来改善DHA反应性（Disbrow G.L.,等人，CancerRes.,2005,65,23,10854）。然而，同一作者先前也在专利申请（WO199634602）中公开单独的DHA和全转铁蛋白被证明可增强对MOLT-4类淋巴母细胞以及犬肥大细胞癌的细胞毒性活性。奇怪的是，若2005年的文件强调在12μM全转铁蛋白的存在下，10μM DHA对MOLT-4细胞没有影响（图1C，4327页），该专利申请中所使用的相同实验条件也报告可使8小时进行的细胞计数减少75%。US5578637中也报告涉及含有内过氧化物的化合物的组合物，其中该铁增强剂是强制存在的。
EP1658844记载了二位罹患眼色素层黑色素瘤患者的治疗疗法的结果，该疗法涉及在有或无相伴的铁疗法的存在下使用ARS与达卡巴嗪（dacarbazin）组合物，相伴的铁疗法旨在提高ARS的效力。同时，第一个患者（其未接受补充的铁药物治疗）在进入根据AJCC的第Ⅳ阶段后23个月死亡（Balch C.M.,等人，J.Clin.Oncol.,2001,19,16,3635），第二位患者（其接受补充的铁药物治疗）在本专利申请提交的时候仍活着。
WO200213826公开抗疟疾药物氯奎宁、羟基氯奎宁和伯胺喹与抗癌剂顺铂和多柔比星的组合物。这类组合物对少数细胞系可产生更好的防癌功效，尤其是当使用高浓度的抗疟疾药物时。奎宁衍生物，尤其是羟基氯喹宁最近被报导可阻断自噬作用，而自噬作用被认为是一种肿瘤抗性机制，其使癌细胞可在压力条件（stress condition）下生存（Rubinsztein D.C.,等人，Nature Rev.Drug Disc.,2007,6,304）。此外，似奎宁药物和似青蒿素药物的作用机制中的差异也有报导（JungM.,等人，Curr.Med.Chem.,2004,11,10,1265;Meshinick S.R.,等人，Microbiol.Rev.,1996,60,301;Wu W.M.,等人，Chem.Soc.Chem.Commun.,1996,2213;Wu W.M.,等人，J.Am.Chem.Soc.,1998,120,3316）。上述Jung M，等人也报导发现新颖的C-12非缩醛型脱氧青蒿素在体外具有非常高的抗肿瘤活性。这类衍生物在结构上与本发明的化合物无关。
然而，其他涉及ART、DHA或ARM与第二种选自由下列所组成的组的化学治疗剂的药学组合物从未被报导可对治疗癌症产生协同效果：喜树碱衍生物、PARP-1抑制剂、DNA嵌入剂和烷化剂。
喜树碱衍生物源自四十多前发现生物碱喜树碱，其进一步称为CPT。后者被誉为非常有效且广谱的抗癌活性。许多来自医药化学集团的努力一直致力于改善CPT本身的物理化学性质。强效的CPT衍生物可在，例如EP1044977（以申请人的名称提出）中找到。ZuninoF，等人也谨慎地综述CPT衍生物的领域中的最新进展（Zunino F.,等人，Curr.Pharm.Des.,2002,8,2505）。
PARP-1抑制作用在肿瘤学中可发挥重大作用是建立在如下基础上：BRCA1和BCRA2敲除细胞系被发现对PARP-1抑制剂高度敏感，而后者会导致细胞死亡。BRCA1和BCRA2蛋白突变可导致乳癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的重大风险（如：MK-4827,Jones P.,等人，J.Med.Chem.,2009,52,22,7170）。WO2006110816报导在PARP抑制剂中，ABT-888除了具有抗增殖特性外，还具有抗炎症的特性。
据报导，PARP-1抑制剂也可增强抗癌药物（诸如拓扑异构酶-I抑制剂（Delaney C.A.,等人，Clin.Cancer Res.,2000,6,2860-2867）和顺铂（Miknyoczki S.J.,等人，Mol. Cancer Ther.,2003,2,371））的细胞毒性活性。最近报导在发展出乳腺肿瘤的BRCA2/p53缺陷小鼠上进行的组合疗法涉及使用PARP-1抑制剂AZD2281（Menear K.A.,等人，J.Med.Chem.,2008,51,6581）与卡铂。这类研究并未显示出优于卡铂单药疗法。当PARP-1的抑制作用延长时仅肿瘤复发时间增长（Hay T.,等人，Cancer Res.,2009,69,9,3850）。专利申请WO2008063644（Cephalon）记载了一些作为PARP-1抑制剂的咔唑衍生物在人神经胶母细胞瘤相关的异种移植模型中造成放射敏感化。一个临床试验（NCT00920595）目前正在招募病人进行与对抗实体瘤的组合疗法有关的研究，该疗法涉及PARP抑制剂及甲基化药剂替莫唑胺。
DNA嵌入剂，诸如蒽环或吖啶衍生物已为人所知并已用于治疗多种形式的癌症多年；最著名的衍生物为多柔比星、柔红霉素以及更生霉素。
由于抗药性现象或剂量限制性细胞毒性，癌症的治疗在很大程度上仍然不能令人满意。因此，涉及有效且较安全的药物的新治疗法被高度需要以进一步提高找到对抗癌症的适当疗法的机会。
【发明内容】
尽管不确定结合未知作用机制的含DHA的组合物的所述活性是否如假设般使DHA和/或其类似物可作为细胞毒性药物，我们令人惊讶地发现选自ART、DHA及ARM所组成的组的以青蒿素为基础的有效抗疟疾药物当与喜树碱衍生物、或PARP-1抑制剂、或DNA嵌入剂或烷化剂组合时可在多种癌症模型中（尤其是在NSCL中）引起中等至强烈的协同作用。
本发明的一个实施方案涉及由药物药剂（a）及化学治疗剂（b）所组成的化学治疗组合物，该药物药剂（a）是选自ART、DHA及ARM所组成的组，化学治疗剂（b）选自由下列所组成的组：喜树碱衍生物、PARP-1抑制剂、DNA嵌入剂和烷化剂；其中在该组合物内，各成分（a）及（b）是彼此分开配制或配制为单一剂型。
本发明的另一实施方案涉及由药物药剂（a）及化学治疗剂（b）所组成的化学治疗组合物，该药物药剂（a）是选自ART、DHA及ARM所组成的组；化学治疗剂（b）选自由下列所组成的组：喜树碱衍生物、PARP-1抑制剂、DNA嵌入剂和烷化剂；其中在该组合物内，药物药剂（a）及化学治疗剂（b）是配制成适合相伴使用这两种药剂的单一剂型。
本发明还有另一种实施方案涉及由药物药剂（a）及化学治疗剂（b）所组成的化学治疗组合物，该药物药剂（a）是选自ART、DHA及ARM所组成的组，化学治疗剂（b）选自由下列所组成的组：喜树碱衍生物、PARP-1抑制剂、DNA嵌入剂和烷化剂；其中在该组合物内，药物药剂（a）及化学治疗剂（b）被分开配制且适合分开、相伴或依序使用。
在优选的实施方案中，在该组合物中的药物药剂（a）为DHA。
在另一优选的实施方案中，在该组合物中的化学治疗剂（b）为喜树碱衍生物。
在一更优选的实施方案中，该喜树碱衍生物为美国专利编号6242457中所公开的喜树碱衍生物之一或为伊立替康或其活性代谢物SN-38。优选的喜树碱衍生物选自由下列所组成的组：7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-甲氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱、7-（叔丁氧羰基-2-丙氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-乙氧基亚氨基甲基喜树碱、7-异丙氧基-亚氨基甲基喜树碱、7-（2-甲基丁氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱、7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱、7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-甲氧基喜树碱、7-（4-羟基丁氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-三苯基-甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-羧基甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-（2-氨基）-乙氧基亚氨基甲基喜树碱、7-（2-N,N-二甲氨基）-乙氧基亚氨基甲基喜树碱、7-烯丙氧基亚氨基甲基喜树碱、7-环己基-氧基亚氨基甲基喜树碱、7-环己基甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-环辛氧基亚氨基甲基喜树碱、7-环辛基甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-苄氧基-亚氨基甲基喜树碱、7-[（1-苄氧基亚氨基）-2-苯基乙基]喜树碱、7-（1-苄氧基亚氨基）-乙基喜树碱、7-苯氧基-亚氨基甲基喜树碱、7-（1-叔丁氧基亚氨基）-乙基喜树碱、7-对-硝基苄基-氧基亚氨基甲基喜树碱、7-对-甲基苄氧基亚氨基甲基喜树碱、7-五氟苄氧基亚氨基甲基-喜树碱、7-对-苯基苄氧基亚氨基甲基-喜树碱、7-[2-（2,4-二氟苯基）-乙氧基]亚氨基甲基喜树碱、7-（4-叔丁基苄氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-（1-金刚烷氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-（1-金刚烷基甲氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-（2-萘氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-（9-蒽基甲氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-环氧乙基甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-（6-尿嘧啶基）-甲氧基-亚氨基甲基喜树碱、7-[2-（1-尿嘧啶基）-乙氧基]-亚氨基甲基喜树碱、7-（4-吡啶基）-甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-（2-噻吩基）-甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-[（N-甲基）-4-哌啶基]-甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-[2-（4-吗啉基(morpholininyl)）-乙氧基]-亚氨基甲基喜树碱、7-（苯甲酰氧基亚氨基甲基）-喜树碱、7-[（1-羟基亚氨基）-2-苯基乙基]-喜树碱、7-叔丁氧基-亚氨基甲基喜树碱N-氧化物、7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物、伊立替康及其活性代谢物SN-38。
在更优选的实施方案中，该喜树碱衍生物选自由下列所组成的组：7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱、7-苄氧基亚氨基甲基喜树碱、7-（2-氨基）-乙氧基亚氨基甲基喜树碱、伊立替康及其活性代谢物SN-38。
在另一优选的实施方案中，在该组合物中的化学治疗剂（b）为PARP-1抑制剂。
在更优选的实施方案中，该PARP-1抑制剂选自由下列所组成的组：AZD2281、ABT 888或MK-4827。
在另一更优选的实施方案中，在该组合物中的化学治疗剂（b）为选自由下列所组成的组的DNA嵌入剂：多柔比星、更生霉素和柔红霉素。
在另一更优选的实施方案中，在该组合物中的化学治疗剂（b）为选自由下列所组成的组的烷化剂：顺铂、卡铂、奈达铂（nedaplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）或沙铂（satraplatin）。
一种更优选的实施方案包含使用药物药剂（a）（其包括至少一种选自ART、DHA及ARM所组成的组的青蒿素基化合物）与化学治疗剂（b）（其选自由下列所组成的组：喜树碱衍生物、PARP-1抑制剂、DNA嵌入剂和烷化剂）的组合并将其作为药物，其中这类使用是分开、相伴或依序的。
一种更优选的实施方案包含使用药物药剂（a）（其包括至少一种选自ART、DHA及ARM所组成的组的青蒿素基化合物）与化学治疗剂（b）（其选自由下列所组成的组：喜树碱衍生物、PARP-1抑制剂、DNA嵌入剂和烷化剂）的组合并将其用于预防和/或治疗肿瘤，其中这类使用是分开、相伴或依序的。
一种更优选的实施方案包含使用为DHA的药物药剂（a）与选自由下列所组成的组的药物药剂（b）的组合以用于预防和/或治疗肿瘤的用途，其中这类使用是分开、相伴或依序的：7-（2-氨基）-乙氧基亚氨基甲基喜树碱、7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱、伊立替康及其活性代谢物SN-38。
一种再更优选的实施方案包含使用为DHA的药物药剂（a）与为多柔比星的药物药剂（b）的组合以用于预防和/或治疗肿瘤的用途，其中这类使用是分开、相伴或依序的。
一种再更优选的实施方案包含使用药物药剂（a）（其包括至少一种选自ART、DHA及ARM所组成的组的青蒿素基化合物）与选自PARP-1抑制剂所组成的组的化学治疗剂（b）的组合以用于预防和/或治疗肿瘤的用途，其中这类使用是分开、相伴或依序的。
一种再更优选的实施方案包含使用药物药剂（a）（其包括至少一种选自ART、DHA及ARM所组成的组的青蒿素基化合物）与为烷化剂的药物药剂（b）的组合以用于预防和/或治疗肿瘤的用途，其中这类使用是分开、相伴或依序的。
一种更优选的实施方案包含使用为DHA的药物药剂（a）与为顺铂或卡铂的药物药剂（b）的组合以用于预防和/或治疗肿瘤的用途，其中这类使用是分开、相伴或依序的。
表达“分开使用”或“分别地使用”表示各药物药剂（a）和（b）可依照适当的给药时间表使用（各药物药剂的时间表可彼此不同）。
表达“相伴使用”或“相伴地使用”表示各药物药剂是同一时间给药，该药物药剂被配制为单一剂型或分开配制，无论其具体剂量为何。
表达“依序使用”或“依序地使用”是指各药物药剂的剂量时间表是在定期的基础下给药，其中在任一时间仅涉及一个药物药剂（a）或（b）。
术语“肿瘤”表示肿瘤形成所造成的异常组织团块。肿瘤形成包含细胞异常增殖。此细胞克隆的生长超出周围正常组织且与其不协调。这通常会导致肿瘤。肿瘤可能为良性、恶化前或恶性的。良性肿瘤包括，例如子宫平滑肌瘤和黑色素细胞痣且不会转化成癌症。潜在的恶性肿瘤包括原位癌。其不会入侵和破坏周围的组织，但只要有足够的时间就会转化成癌症。恶性肿瘤俗称癌症。其侵入并破坏周围组织，可能会形成转移，最终杀死宿主。转移包括疾病从一个器官或部位散布到另一个不相邻的器官或部分。只有恶性肿瘤细胞和感染有既定的能力转移。
癌细胞可从原发肿瘤破出、渗漏出或散出，进入淋巴管和血管，透过血液循环并在沉积在身体其他部位的正常组织中。转移为恶性肿瘤的三个特点之一。大部分肿瘤可转移，虽然程度有所不同（例如：神经胶质瘤和基底细胞癌很少转移）。当肿瘤细胞转移时，新肿瘤被称为继发性或转移性肿瘤且其细胞类似于那些在原发肿瘤中的细胞。
根据本发明的一个实施方案，该欲治疗的肿瘤为选自由下列所组成的组的原发性肿瘤：肉瘤、癌、黑色素瘤、骨肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴白血病、骨髓性白血病、单核球性白血病、巨核细胞白血病、急性前骨髓性白血病或何杰金氏病（Hodgkin’s disease）。
上述的肉瘤及癌包括：乳癌；肺癌，包括非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）；胃肠癌症，包括食道、胃、小肠、大肠、直肠及结肠癌；神经胶质瘤，包括胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤；肾癌；前列腺癌及皮肤癌。
肿瘤也可指儿科癌症。例如：可根据本发明治疗或延迟病况的进展的儿科癌症选自由下列所组成的组：急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、星形细胞瘤、膀胱癌、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎/横纹肌样癌(rhabdoid cancer)、脑癌、中枢神经系统胚胎癌、脑癌、星形细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、儿童成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、中度分化的松果体实质癌、幕上原始神经外胚层癌(supratentorial primitiveneuroectodermal cancer)及成松果体细胞瘤、乳癌、支气管癌、类癌癌、子宫颈癌、脊索瘤、结肠直肠癌、食道癌、颅外生殖细胞癌、胃癌、神经胶质瘤、肝细胞（肝）癌、何杰金氏淋巴瘤、肾脏癌、喉癌、白血病、急性淋巴母细胞/骨髓性白血病、肝癌、非何杰金氏淋巴瘤、成神经管细胞瘤、间皮瘤、多发性内分泌肿瘤形成综合征、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、皮肤癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲状腺癌及阴道癌。
术语“预防肿瘤”涉及每当检测到恶化前（也称为潜在恶性）的肿瘤时使用本发明的组合物来防止恶性肿瘤发展。
根据本发明的另一实施方案中，欲治疗的肿瘤为一种恶性肿瘤，也称为癌症或为潜在的恶性肿瘤。
本发明的其他实施方案涉及化学治疗组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途，该化学治疗组合物是由药物药剂（a）（其包含至少一种选自ART、DHA及ARM所组成的青蒿素基化合物）及化学治疗剂（b）（其选自由下列所组成的组：喜树碱衍生物、PARP-1抑制剂、DNA嵌入剂和烷化剂）所组成，其中该抗癌活性是源自该化学治疗组合物的细胞毒性和/或细胞凋亡特性。
本发明还有另一实施方案涉及该化学治疗组合物的用途，其中该肿瘤选自由下列所组成的组：肉瘤、癌、黑色素瘤、骨肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴白血病、骨髓性白血病、单核球性白血病、巨核细胞白血病、急性前骨髓性白血病或何杰金氏病。
本发明还有另一实施方案是由包含药物药剂（a）（其是选自ART、DHA及ARM所组成的组）及化学治疗剂（b）（其选自由下列所组成的组：喜树碱衍生物、PARP-1抑制剂、DNA嵌入剂和烷化剂）的药物组合物所组成；该药物组合物进一步包含药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂。
本发明的另一目的为用于制备如上述定义的药物组合物的方法，其特征为将如上述定义的药物药剂（a）和至少一种如上述定义的化学治疗剂（b）与至少一种合适的药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂混合。
在另一优选的实施方案中，药剂（a）及（b）可分别以一个合并的单位剂型的形式或以两个分开的单位剂型的形式一起给药或一个接一个地给药。
在再一个更优选的实施方案中，化学治疗剂（b）是在给药药物药剂（a）后直接给药。
本发明的另一更优选实施方案涉及包含供分开、相伴或依序使用的药物药剂（a）的药学配制剂；及化学治疗剂（b）的药学配制剂的商业包装或产品。
本发明还有另一优选实施方案涉及一种商业包装或产品，其中药物药剂（a）是与化学治疗剂（b）一起配制。
在本发明的一个最优选实施方案中，该药剂（a）及（b）显示出加成或甚至优选的协同效果。
本发明的另一实施方案涉及用于预防和/或治疗肿瘤的方法，其包含同时或依序以具有至少一种青蒿素基化合物（a）（其是选自ART、DHA及ARM所组成的组）及至少一种化学治疗剂（b）（其选自由下列所组成的组：喜树碱衍生物、PARP-1抑制剂、DNA嵌入剂和烷化剂）的组合物治疗该患者。
本文所使用的术语“药物药剂”或“化合物”是包括单一药剂（a）和（b）、其药学上可接受的盐，且根据该上下文，也可指该两者的组合物。
术语“单位剂型”是指适合以单一剂量(unitary dosage)提供给人类个体和其他哺乳动物的物理上离散的单元，各单元中含有经过计算的预定量的活性成分（a）或（b）与合适的药学赋形剂，当相伴或依序给药该活性成分时可产生所需的疗效。典型的单位剂型包括再填充、预先测量的液态组合物的安瓿或注射器；或在固体组合物的情况中，为药丸、片剂、胶囊，等。在这类组合物中，本发明的化合物（a）和化合物（b）通常为较少量的成分（约0.1至约50重量%，或者优选为约1至约40重量%），其余部分为多种赋形剂或载体以及协助形成所需的给药形式的加工助剂。给药治疗可为单一剂量时间表或多剂量时间表。
术语“合并的单位剂型”是指适合以单一剂量形式提供给人类个体和其他哺乳动物的物理上离散的单元，各单元中含有经过计算可产生所需治疗效果的预定量的活性成分（a）和（b）与合适的药学赋形剂。如上述的公开内容，本发明的活性成分（a）与（b）的组合物可作为用于治疗癌症的药物，其中该癌症为乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胸膜癌、腹膜癌、面部和颈部癌、膀胱癌、脑癌、前列腺癌、卵巢癌、眼癌或转移癌。
本文所使用的术语“商业包装”或“产品”定义部件的试剂盒，其可将同时或依序使用的适当剂量的药物药剂（a）及（b）分开。
本发明所涵盖的组合物完全为常规的且是以制药工业中常用的实行方法获得，诸如，例如说明于Remington's Pharmaceutical ScienceHandbook,Mack Pub.N.Y.-上一版中的方法。根据所选择的给药途径，该组合物将为适合用于口服、经由肠胃道外或局部给药的固体或液体形式。根据本发明的组合物包含活性成分及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。这些可能为特别有用的配制辅助佐剂，例如增溶剂、分散剂、悬浮剂及乳化剂。
该实际给予的药物药剂量通常将由医师鉴于相关情况，包括欲治疗的病况、所选择的给药途径、实际的给药化合物、药物组合、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性，等决定。对任何化合物而言，治疗上有效的剂量可初步在细胞培养分析中，或在动物模型（通常为小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、或猪）中估计。该动物模型也适用于测定适当的浓度范围及给药途径。然后，这类信息可用来决定用于给予人类的有用剂量和途径。在计算人体等效剂量（HED）时，建议使用工业及审阅者指南（Guidance for Industry andReviewers）文件中所提供的转换表（2002,U.S.Food and DrugAdministration,Rockville,Maryland,USA）。
一般而言，有效剂量将为0.01毫克/公斤至2000毫克/公斤的药物药剂，优选为0.05毫克/公斤至500毫克/公斤的药物药剂。用于人类个体的精确的有效剂量将取决于疾病状态的严重性、该个体之一般健康状况、该个体的年龄、体重和性别、饮食、给药的时间和频率、药物组合、反应灵敏度及对疗法的耐受性/反应。此量可通过常规实验测定且是在临床医生的判断内。
本发明的药物可通过任意数量的途径给药，包括但不限于口服、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、室内、透皮或经皮施用、皮下、腹膜内、鼻内、肠道、局部、舌下、阴道内或直肠途径。
口服的组合物可为散装液态溶液或悬浮液、或散装粉末的形式。然而，更常见地，该组合物是以单位剂型呈现以协助准确给药。术语“单位剂型”是指适合以单一剂量形式提供给人类个体和其他哺乳动物的物理上离散的单元，各单元中含有经过计算可产生所需疗效的预定量的活性物质与合适的药学赋形剂。
该药物也可包含用于给药治疗剂的药学上可接受的载体。这类载体包括抗体及其他多肽、基因和其他治疗剂，诸如脂质体，其先决条件为该载体不会诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体，且给药时不会有不当的毒性。
合适的载体可为大、代谢缓慢的大分子，诸如蛋白质、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、高分子氨基酸、氨基酸共聚物和去活性的病毒颗粒。药学上可接受的载体的完整讨论可在Remington's PharmaceuticalSciences(Mack Pub.Co.,N.J.1991中找到。
治疗组合物中的药学上可接受的载体可额外含有液体，诸如水、盐水、甘油和乙醇。
此外，这类组合物中可存在辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH值缓冲物质，等。这类载体使该药物组合物可配制成由患者摄入的片剂、药丸、糖衣锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬剂，等。
术语“治疗上有效剂量”特指包含药物药剂（a）及（b）的组合物的累积剂量。
本发明的另一目的为制备药物组合物的方法，其特征为将至少一种药物药剂（a）及药物药剂（b）与合适的赋形剂、稳定剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
生物实验
实例1
DHA和ART对不同肿瘤细胞的抗增殖活性
评估DHA和ART对肿瘤细胞存活的生物活性。将后者以约10%细胞汇合度接种于96孔组织培养盘中，令其黏附并恢复至少24小时，再在37℃下与DHA或ART接触24小时。然后，清洗肿瘤细胞以移除DHA和ART，将其留置于培养基培养中恢复48小时。然后，移出该培养基培养并以PBS清洗细胞3次。然后，将培养盘与200微升的PBS和50微升的冷80%三氯乙酸(TCA)在冰上孵育1小时，再以蒸馏水清洗，在纸上干燥，最后在40℃干燥5分钟。加入200微升在1%醋酸中的0.4%磺酰罗丹明B（sulphorodamine B）并延长孵育30分钟。移除磺酰罗丹明B，并以1%醋酸清洗培养盘3次。最后，将其在纸上干燥，再静置于40℃下5分钟。然后，加入200微升的10mMTris且不断地搅拌培养盘20分钟。通过Multiskan分光荧光计在540nm处测量光学密度，以测定细胞存活率。被杀死的细胞量是以百分比来表示，所述百分比是与对照培养物相比较下，磺酰罗丹明B结合减少的百分比。通过ALLFIT程序，产生IC50与其标准偏差。
结果
ART对肿瘤细胞显示出非常微弱的抗增殖效力。除了NSCLC系（即，NCI-H460）外，DHA显示出能以亚微摩尔范围内的浓度或甚至更低的浓度抑制非耐药性肿瘤细胞系。令人意外地，DHA对耐药性乳房肿瘤细胞系MCF-7/Dx MDR和非耐药性细胞系（MCF-7）确实同样有效。同样的分析可对结肠癌细胞系（即，LoVo）仔细进行。该耐药性LoVo/Dx MDR细胞系对多柔比星的敏感性被证明较其对应的非耐药性细胞系低63倍。有趣的是，该耐药性细胞系显示出对DHA无耐药性（耐药性指数值低于1）。详细结果显示于下列表1中。
表1
Figure BDA00001787478400141
ND：未测定，括号内记载了计算的耐药性指数值。
实例2
DHA与多种化学治疗剂间对肿瘤细胞的协同相互作用
令肿瘤细胞生长在含10%胎牛血清的RPMI 1640中并依实例1中的描述处理的，但仅与ART或DHA接触，以表2中记载的药物加DHA（从1.0μM至20μM，表2）处理细胞系。以DHA处理肿瘤细胞2小时，再与其他化学治疗剂接触72小时。然后，透过磺酰罗丹明B试验评估细胞存活率。利用Calcusyn软件（Biosoft,Ferguson,MO）透过确立等效线图来分析收集自多种组合实验的数据，以测定DHA与多种化学治疗剂的组合物的作用是否为加成、协同或拮抗。存活分析结果（SRB）是以分数表示，所述分数为与单一药物或药物组合物接触时，死亡细胞相对于未经处理的细胞的分数。组合物指数值（CI）是通过Chou-Talalay中位数效应法测定（T-C Chou,等人，TrendsPharmacol. Sci.,1983,4,450），其中当CI<1时可定义为协同性且CI参数值愈低，协同性愈强（由CalcuSyn 2.0分析仪确定）。
结果
如表2中所示，结果发现DHA与不同化学治疗剂（PARP-1抑制剂、喜树碱衍生物、蒽环类和铂化合物）之间对数种不同组织型的肿瘤细胞系（即，非小细胞肺癌、卵巢癌、结肠癌、乳癌、表皮样皮肤癌、胰腺癌和神经胶母细胞瘤）具有良好至非常好的协同相互作用。
根据细胞类型，发现特别重要的协同组合物。
表2
Figure BDA00001787478400161
实例3
包含DHA和PARP-1抑制剂（AZD2281）的组合物的体内抗癌活性
经由皮下途径（s.c.）将NCI-H460非小细胞肺癌细胞接种在CD1裸鼠的右侧（3x106/0.1毫升培养基199）。注射肿瘤后三天开始治疗。将小鼠细分（10只小鼠/组）在下列实验组：
a）载体（DMSO 10%）10毫升/公斤，i.p.；
b）DHA 200毫克/公斤，p.o.qdx5/wx3w；
c）AZD2281100毫克/公斤，i.p.qdx5/wx3w；
d）AZD2281+DHA（剂量和时间表如上）。
在后项实验中，给予DHA后再立即给予AZD2281。
为了评估抗癌活性，根据下式以游标卡尺测量肿瘤直径
TV=d2X D/2
其中d和D分别为最短和最长的直径。
当肿瘤体积达到约1500立方毫米时，经由颈椎脱位处死小鼠。根据下列记载的公式，依肿瘤体积的抑制程度评估该药物的效力：
Figure BDA00001787478400171
记录体重以根据下列公式计算来评估体重损失：
% BWL = 100 - [ BW day x BW day 1 ] &times; 100
其中BW day x对应于实验第x天的平均体重，同时BW day 1对应于实验第1天的平均体重。
结果
由于小鼠在治疗过程中并未显示出任何体重的损失，这两种化合物（即，DHA和AZD2281）均有良好的耐受性。根据时间表qdx5/wx3w经由口服给予200毫克/公斤的DHA，再根据相同时间表给予AZD2281（i.p.，剂量为100毫克/公斤）时，该组合可实质上抑制异种移植的NCI-H460非小细胞肺癌的肿瘤生长达31%，同时，当单独给予化合物分子时并未出现抗肿瘤效果。（表3）。
表3
相对于载体治疗组，*P<0.05（曼恩-惠特尼(Mann-Whitney)）。
实例4
包含DHA和PARP-1抑制剂AZD2281及ABT-888的组合物的体内抗癌活性
经由皮下途径（s.c.）将HCT116结肠癌细胞接种在CD1裸鼠的右侧（5x106/0.1毫升培养基199）。注射肿瘤后三天开始治疗。将小鼠细分（8只小鼠/组）在下列实验组中：
a）载体（DMSO 10%）10毫升/公斤，i.p.；
b）DHA 200毫克/公斤，p.o.qdx5/wx4w；
c）AZD2281100毫克/公斤，i.p.qdx5/wx4w；
d）AZD2281+DHA（剂量和时间表如上）；
e）ABT-88850毫克/公斤，i.p.qdx5/wx4w；
f）ABT-888+DHA（剂量和时间安排如上）。
在给药DHA后立即给药AZD2281或ABT-888。
当肿瘤体积达到约500立方毫米时根据上述实例3中记载的计划方案评估抗癌活性。
记录体重以根据上述实例3中的计划方案评估体重损失。
结果
由于小鼠在治疗过程中并未显示出任何体重的损失，所有化合物（即，DHA、AZD2281和ABT-888）均有良好的耐受性。当单独给药时这些化合物无一对此肿瘤组织型显示出抗肿瘤效果。根据时间表qdx5/wx4w经由口服给予200毫克/公斤的DHA，再根据相同时间表给予AZD2281（i.p.，剂量为100毫克/公斤）时，该组合可实质上抑制肿瘤生长达37%。当将DHA与另一种PARP-1抑制剂，ABT-888（p.o.，剂量为50毫克/公斤）组合时，这类协同效果被发现是更加明显的，显示出可抑制肿瘤体积达49%。（表4）。
表4
Figure BDA00001787478400191
相对于载体治疗组，*P<0.05及＊＊P<0.01（曼恩-惠特尼）。

Claims (17)

1.化学治疗组合物，其由药物药剂（a）和化学治疗剂（b）组成，其中药物药剂（a）选自ART、DHA及ARM所组成的组；并且化学治疗剂（b）选自由下列所组成的组的：喜树碱衍生物，PARP-1抑制剂，DNA嵌入剂及烷化剂，所述喜树碱衍生物本身选自由下列所组成的组：7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-甲氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱、7-（叔丁氧羰基-2-丙氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-乙氧基亚氨基甲基喜树碱、7-异丙氧基-亚氨基甲基喜树碱、7-（2-甲基丁氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱、7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱、7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-甲氧基喜树碱、7-（4-羟基丁氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-三苯基-甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-羧基甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-（2-氨基）-乙氧基亚氨基甲基喜树碱、7-（2-N,N-二甲氨基）-乙氧基亚氨基甲基喜树碱、7-烯丙氧基亚氨基甲基喜树碱、7-环己基-氧基亚氨基甲基喜树碱、7-环己基甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-环辛氧基亚氨基甲基喜树碱、7-环辛基甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-苄氧基-亚氨基甲基喜树碱、7-[（1-苄氧基亚氨基）-2-苯基乙基]喜树碱、7-（1-苄氧基亚氨基）-乙基喜树碱、7-苯氧基-亚氨基甲基喜树碱、7-（1-叔丁氧基亚氨基）-乙基喜树碱、7-对-硝基苄基-氧基亚氨基甲基喜树碱、7-对-甲基苄氧基亚氨基甲基喜树碱、7-五氟-苄氧基亚氨基甲基喜树碱、7-对-苯基苄氧基亚氨基甲基喜树碱、7-[2-（2,4-二氟苯基）-乙氧基]亚氨基甲基喜树碱、7-（4-叔丁基苄氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-（1-金刚烷氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-（1-金刚烷基甲氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-（2-萘氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-（9-蒽基甲氧基）-亚氨基甲基喜树碱、7-环氧乙基甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-（6-尿嘧啶基）-甲氧基-亚氨基甲基喜树碱、7-[2-（1-尿嘧啶基）-乙氧基]-亚氨基甲基喜树碱、7-（4-吡啶基）-甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-（2-噻吩基）-甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-[（N-甲基）-4-哌啶基]-甲氧基亚氨基甲基喜树碱、7-[2-（4-吗啉基）-乙氧基]-亚氨基甲基喜树碱、7-（苯甲酰氧基亚氨基甲基）-喜树碱、7-[（1-羟基亚氨基）-2-苯基乙基]-喜树碱、7-叔丁氧基-亚氨基甲基喜树碱N-氧化物、7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物、伊立替康及其活性代谢物SN-38；其中在该组合物内，各成分（a）及（b）被彼此分开配制或配制为单一剂型。
2.如权利要求1中所述的化学治疗组合物，其中该药物药剂（a）及化学治疗剂（b）被配制为单一剂型。
3.如权利要求1中所述的化学治疗组合物，其中该药物药剂（a）及化学治疗剂（b）被分开配制。
4.如权利要求1至3中任一项的化学治疗组合物，其中该药物药剂（a）为DHA。
5.如权利要求1至4中任一项的化学治疗组合物，其中该化学治疗剂（b）为权利要求1中所述的喜树碱衍生物。
6.如权利要求5的化学治疗组合物，其中该喜树碱衍生物选自由下列所组成的组：7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱、7-苄氧基亚氨基甲基喜树碱、7-（2-氨基）-乙氧基亚氨基甲基喜树碱、伊立替康及其活性代谢物SN-38。
7.如权利要求1至4中任一项的化学治疗组合物，其中该化学治疗剂（b）为PARP-1抑制剂。
8.如权利要求7的化学治疗组合物，其中该PARP-1抑制剂为菲啶酮、AZD2281或ABT-888。
9.如权利要求1至4中任一项的化学治疗组合物，其中该化学治疗剂（b）为DNA嵌入剂或烷化剂。
10.化学治疗组合物作为药物的用途，该化学治疗组合物是由药物药剂（a）和化学治疗剂（b）所组成，其中药物药剂（a）选自ART、DHA及ARM所组成的组；并且化学治疗剂（b）选自由下列所组成的组：权利要求1中所述的喜树碱衍生物、PARP-1抑制剂、DNA嵌入剂及烷化剂。
11.如权利要求10的用途，其是用于制备供预防和/或治疗肿瘤的药物。
12.如权利要求11的用途，其中药剂（a）及（b）是分别、相伴或依序给药。
13.如权利要求12的用途，其中该肿瘤选自由下列所组成的组：肉瘤、癌、骨肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴性白血病、骨髓性白血病、单核球性白血病、巨核细胞白血病或何杰金氏病；其中肉瘤及癌选自由下列所组成的组：乳癌；肺癌，包括非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）；胃肠癌症，包括食道、胃、小肠、大肠、直肠及结肠癌；神经胶质瘤，包括胶质母细胞瘤；卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤；肾癌；前列腺癌及皮肤癌；或与选自由下列所组成的组的儿科癌症相关的肿瘤：急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、星形细胞瘤、膀胱癌、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎/横纹肌样癌、脑癌、中枢神经系统胚胎癌、脑癌、星形细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、儿童成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、中度分化的松果体实质癌、幕上原始神经外胚层癌及成松果体细胞瘤、乳癌、支气管癌、类癌癌、子宫颈癌、脊索瘤、结肠直肠癌、食道癌、颅外生殖细胞癌、胃癌、神经胶质瘤、肝细胞（肝）癌、何杰金氏淋巴瘤、肾脏癌、喉癌、白血病、急性淋巴母细胞/骨髓性白血病、肝癌、非何杰金氏淋巴瘤、成神经管细胞瘤、间皮瘤、多发性内分泌肿瘤综合征、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、皮肤癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲状腺癌及阴道癌。
14.药物组合物，其包含如权利要求1至9中任一项的化学治疗组合物以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂；其中药物药剂（a）及化学治疗剂（b）以单一剂型的形式存在或以两个分开的剂型的形式存在。
15.制备如权利要求14所述的药物组合物的方法，其包含至少将如权利要求1中定义的药物药剂（a）与药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂混合；及将如权利要求1中定义的化学治疗剂（b）与药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂混合；其中药物药剂（a）及化学治疗剂（b）以单一剂型的形式存在或以两个分开的剂型的形式存在。
16.如权利要求14中定义的药物组合物的用途，其中药剂（a）及（b）是分别、相伴或依序给药。
17.用于预防和/或治疗肿瘤的方法，所述方法包括给药如权利要求16中定义的药物组合物。
CN2010800580524A 2009-12-23 2010-12-06 青蒿素基药物与其他化学治疗剂的抗癌组合物 Pending CN102665711A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09180666 2009-12-23
EP09180666.1 2009-12-23
PCT/EP2010/068924 WO2011076547A1 (en) 2009-12-23 2010-12-06 Anticancer combination of artemisinin-based drugs and other chemotherapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102665711A true CN102665711A (zh) 2012-09-12

Family

ID=41647059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800580524A Pending CN102665711A (zh) 2009-12-23 2010-12-06 青蒿素基药物与其他化学治疗剂的抗癌组合物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9023861B2 (zh)
EP (1) EP2515898A1 (zh)
JP (1) JP2013515690A (zh)
KR (1) KR20120096053A (zh)
CN (1) CN102665711A (zh)
AR (1) AR079654A1 (zh)
AU (1) AU2010335422A1 (zh)
BR (1) BR112012015606A2 (zh)
CA (1) CA2780591A1 (zh)
EA (1) EA201200934A1 (zh)
IL (1) IL220561A0 (zh)
IN (1) IN2012DN03914A (zh)
MX (1) MX2012006738A (zh)
MY (1) MY157475A (zh)
NZ (1) NZ599878A (zh)
SG (1) SG10201408485SA (zh)
TW (1) TWI482621B (zh)
UA (1) UA107691C2 (zh)
WO (1) WO2011076547A1 (zh)
ZA (1) ZA201205360B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105963262A (zh) * 2016-06-06 2016-09-28 北京林业大学 一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备
CN109453156A (zh) * 2018-11-22 2019-03-12 中国中医科学院中药研究所 一种抗肿瘤组合物及其应用、抗肿瘤药物
CN110051850A (zh) * 2016-08-26 2019-07-26 宁国市厚普生物科技有限公司 一种复合物在制备用于治疗黑色素瘤的药物中的应用
CN114010643A (zh) * 2021-11-23 2022-02-08 温州医科大学 双氢青蒿素在抗肿瘤药物的制备中的应用
CN114053271A (zh) * 2020-07-30 2022-02-18 江苏天士力帝益药业有限公司 一种含有tsl-1502m的药物组合物及其应用
CN114053276A (zh) * 2020-07-30 2022-02-18 江苏天士力帝益药业有限公司 一种parp抑制剂tsl-1502中间体tsl-1502m的用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9314473B2 (en) 2011-02-03 2016-04-19 Pop Test Oncology Limited Liability Company System and method for diagnosis and treatment
US9801851B2 (en) * 2012-05-23 2017-10-31 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the treatment of BCR-ABL positive lymphoblastic leukemias
US20170049815A1 (en) * 2014-05-02 2017-02-23 Emory University Selective Chemotherapy Treatments and Diagnostic Methods Related Thereto
US9918972B2 (en) * 2014-12-23 2018-03-20 The University Of Maryland, Baltimore Treatment of leukemia with artemisinin derivatives and combinations with other antineoplastic agents

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5578637A (en) * 1995-05-03 1996-11-26 University Of Washington Methods of inhibition or killing cancer cells using an endoperoxide
CN1758905A (zh) * 2003-02-12 2006-04-12 乔治敦大学 青蒿素在治疗致癌病毒诱导的肿瘤和治疗病毒感染中的应用
CN101125140A (zh) * 2007-09-18 2008-02-20 浙江大学 二氢青蒿素在增强化疗药物抗肿瘤疗效中的应用
CN101380325A (zh) * 2008-10-23 2009-03-11 上海交通大学 青蒿素衍生物与长春瑞滨的组合物及其应用
CN101428034A (zh) * 2008-12-12 2009-05-13 广州市允中投资发展有限公司 具有增效减毒特点的抗肿瘤组合药物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1044977E (pt) 1999-03-09 2002-09-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivados de camptotecina com actividade antitumoral
KR100390332B1 (ko) 2000-08-02 2003-07-07 유원민 항말라리아제와 항암제의 병용투여에 의한 항암제 복합 조성물
EP1658844A1 (en) 2004-10-19 2006-05-24 Gerold Schuler Use of artemisinin derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of melanoma
TWI375673B (en) 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
US8143284B2 (en) * 2006-10-05 2012-03-27 Abbott Laboratories Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors
PT2086525E (pt) 2006-11-20 2010-12-09 Cephalon Inc Método de radiossensibilização de tumores utilizando um radiossensibilizador
WO2009114459A2 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Anti-neoplastic combination therapeutic regimen involving co-disruption of parp pathway and mre11/rad50/nbs1 complex and compositons useful therein
CN101856352A (zh) * 2009-04-10 2010-10-13 中国科学院上海生命科学研究院 青蒿素及其衍生物对化疗剂的协同作用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5578637A (en) * 1995-05-03 1996-11-26 University Of Washington Methods of inhibition or killing cancer cells using an endoperoxide
CN1758905A (zh) * 2003-02-12 2006-04-12 乔治敦大学 青蒿素在治疗致癌病毒诱导的肿瘤和治疗病毒感染中的应用
CN101125140A (zh) * 2007-09-18 2008-02-20 浙江大学 二氢青蒿素在增强化疗药物抗肿瘤疗效中的应用
CN101380325A (zh) * 2008-10-23 2009-03-11 上海交通大学 青蒿素衍生物与长春瑞滨的组合物及其应用
CN101428034A (zh) * 2008-12-12 2009-05-13 广州市允中投资发展有限公司 具有增效减毒特点的抗肿瘤组合药物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张祖贻，等: "青蒿琥酯联合NP 方案治疗中晚期非小细胞肺癌的随机对照研究", 《中西医结合学报》, vol. 6, no. 2, 28 February 2008 (2008-02-28), pages 134 - 138 *
李燕飞，等: "青蒿素抗肿瘤作用的研究进展", 《热带医学杂志》, vol. 9, no. 3, 31 March 2009 (2009-03-31), pages 341 - 342 *
阮栋梁等: "青蒿素的制备、用途和展望", 《渤海大学学报(自然科学版)》, vol. 28, no. 2, 30 June 2007 (2007-06-30), pages 108 - 112 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105963262A (zh) * 2016-06-06 2016-09-28 北京林业大学 一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备
CN105963262B (zh) * 2016-06-06 2018-11-30 北京林业大学 一种两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法
CN110051850A (zh) * 2016-08-26 2019-07-26 宁国市厚普生物科技有限公司 一种复合物在制备用于治疗黑色素瘤的药物中的应用
CN109453156A (zh) * 2018-11-22 2019-03-12 中国中医科学院中药研究所 一种抗肿瘤组合物及其应用、抗肿瘤药物
CN114053271A (zh) * 2020-07-30 2022-02-18 江苏天士力帝益药业有限公司 一种含有tsl-1502m的药物组合物及其应用
CN114053276A (zh) * 2020-07-30 2022-02-18 江苏天士力帝益药业有限公司 一种parp抑制剂tsl-1502中间体tsl-1502m的用途
CN114053271B (zh) * 2020-07-30 2024-05-07 江苏天士力帝益药业有限公司 一种含有tsl-1502m的药物组合物及其应用
CN114053276B (zh) * 2020-07-30 2024-05-07 江苏天士力帝益药业有限公司 一种parp抑制剂tsl-1502中间体tsl-1502m的用途
CN114010643A (zh) * 2021-11-23 2022-02-08 温州医科大学 双氢青蒿素在抗肿瘤药物的制备中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
NZ599878A (en) 2014-06-27
ZA201205360B (en) 2013-05-29
KR20120096053A (ko) 2012-08-29
JP2013515690A (ja) 2013-05-09
EA201200934A1 (ru) 2012-12-28
EP2515898A1 (en) 2012-10-31
US9023861B2 (en) 2015-05-05
UA107691C2 (ru) 2015-02-10
AR079654A1 (es) 2012-02-08
CA2780591A1 (en) 2011-06-30
TW201138764A (en) 2011-11-16
TWI482621B (zh) 2015-05-01
SG10201408485SA (en) 2015-01-29
MX2012006738A (es) 2012-07-03
US20120258181A1 (en) 2012-10-11
IN2012DN03914A (zh) 2015-09-04
BR112012015606A2 (pt) 2018-05-29
WO2011076547A1 (en) 2011-06-30
MY157475A (en) 2016-06-15
AU2010335422A1 (en) 2012-06-07
IL220561A0 (en) 2012-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102665711A (zh) 青蒿素基药物与其他化学治疗剂的抗癌组合物
EP1827437B1 (en) Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US20060270665A1 (en) Combination comprising an agent decreasing VEGF activity and an agent decreasing EGF activity
RU2764116C2 (ru) Комбинация, содержащая палбоциклиб и 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3s)-1-(3-фторпропил)пиррролидин-3-ил]-8,9-дигидро-7h-бензо[7]аннулен-2-карбоновую кислоту, и ее применение для лечения рака
JP2012500180A5 (zh)
KR102074530B1 (ko) 조합 요법에 의한 프로카스파제 ３ 활성화
JP2021121611A (ja) アピリモドを用いる癌の処置方法
RU2519750C2 (ru) Способы лечения множественной миеломы
CN102215838B (zh) 烷酰基l-肉毒碱联合化学治疗药在治疗赘生物中的应用
WO2021018032A1 (en) Pharmaceutical composition of mdm2 inhibitor and use thereof for preventing and/or treating disease
EP2648729A1 (en) Compositions comprising a pi3k inhibitor and a mek inhibitor and their use for treating cancer
CN109641009B (zh) 抗肿瘤剂、抗肿瘤效果增强剂及抗肿瘤用试剂盒
WO2019097073A1 (en) Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
WO2014180304A1 (zh) J1-001化合物作为抗癌药物的用途
KR20070089158A (ko) 암의 치료를 위한ｎ-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드 및 항-유사분열제의 조합물
MX2007000971A (es) Combinaciones de epotilina.
WO2019178433A1 (en) Abbv-621 in combination with anti-cancer agents for the treatment of pancreatic cancer
RU2784869C1 (ru) Чиаураниб для лечения мелкоклеточного рака легкого
WO2023078408A1 (zh) 含met受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及应用
US20220071982A1 (en) Methods and uses for treating cancer
CN115887664A (zh) 具有抗大肠癌效果的药物组合及其应用
JP2015163592A (ja) 抗癌剤の併用による癌治療方法
EA046068B1 (ru) Комбинированная терапия для лечения мастоцитоза
OA16446A (en) Compositions comprising a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor and their use for treating cancer.
JP2015163591A (ja) 抗癌剤の併用による癌治療方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1173090

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120912