CN101380325A - 青蒿素衍生物与长春瑞滨的组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药技术领域的青蒿素衍生物与长春瑞滨的组合物及其应用，其中青蒿素衍生物(包括二氢青蒿素或青蒿琥酯)与长春瑞滨比例为1∶500～500∶1。该组合物可以应用于制备抗肿瘤药物中，配以药学上可接受的辅料载体可制成注射给药、口服给药剂型。本发明组合物的两类有效成分青蒿素衍生物与长春瑞滨，不仅具有显著的协同增效作用，并且两者配合应用，可以减少长春瑞滨的用量，降低生产成本。此组合物配以药学上可接受的辅料载体可制成注射给药、口服给药剂型，可应用在抗肿瘤领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药技术领域的组合物及其应用，具体地说，涉及的是一种青蒿素衍生物与长春瑞滨的组合物及其应用。
背景技术
目前，恶性肿瘤是威胁人类健康最严重的疾病之一，化疗是肿瘤临床治疗的重要手段。长春瑞滨(vinorelbine)是一种半合成的长春花属生物碱，用于治疗非小细胞肺癌已有较多的资料，单药应用有效率为14％～33％，与顺铂联合应用有效率为36％～52％。此药对乳腺癌也有较好的疗效，有效率在35％～52％之间，与阿霉素联合应用疗效有所提高。此外，长春瑞滨对卵巢癌、淋巴瘤也有相当疗效。鉴于恶性肿瘤普遍存在的对化疗药物耐药现象，长春瑞滨如果能配合应用增效剂，对于提高其对恶性肿瘤的治疗效果，无疑具有重要的意义。另外，由于长春瑞滨价格较高，如果能够研发由长春瑞滨与价格低廉的增效剂组方的抗肿瘤复方药物，可望既能提高临床疗效，又能节约医疗成本，将会带来显著的经济效益。
青蒿素(artemisinin)是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿(Artimisia annua Linn)中提出的具有新型结构的倍半萜内酯，它具有十分优良的抗疟作用。二氢青蒿素(dihydroartemisinin)和青蒿琥酯(artesunate)为目前常用的青蒿素衍生物，与青蒿素相比，具有水溶性好，抗疟疗效更强的特点。目前，还有研究表明青蒿素及其衍生物以其独特的抗肿瘤机制，可以选择性地杀伤肿瘤细胞而对正常细胞作用轻微，与传统化疗药物不存在交叉耐药，而且能通过抑制谷胱甘肽转移酶的活性而逆转肿瘤细胞的多药耐药性，与传统化疗药物同时应用可起到协同、增效的作用。其抗肿瘤机制主要包括与亚铁原子发生反应后的细胞毒作用、延迟细胞周期、诱导细胞凋亡、抗肿瘤增殖、抗肿瘤血管生成等方面。
经对现有技术的文献检索发现，目前，对于青蒿素及其衍生物包括二氢青蒿素、青蒿琥酯等与部分化疗药物的协同增效作用已有研究报道。如中国专利：二氢青蒿素在增强化疗药物抗肿瘤疗效中的应用(申请号：200710071185.5)中，尽管其要求“二氢青蒿素在增强化疗药物抗肿瘤疗效药物中的应用”保护范围，但其说明书描述内容仅为二氢青蒿素与环磷酰胺协同增效作用研究，对二氢青蒿素与其他化疗药物如长春瑞滨的协同增效作用并未涉及，并且此种作用亦未见其它研究报道。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种青蒿素衍生物与长春瑞滨的组合物及其应用，此组合物的两类有效成分青蒿素衍生物与长春瑞滨，不仅具有显著的协同增效作用，并且两者配合应用，可以减少长春瑞滨的用量，降低生产成本。此组合物配以药学上可接受的辅料载体可制成注射给药、口服给药剂型，可以应用于抗肿瘤领域。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明所涉及的青蒿素衍生物与长春瑞滨的组合物，其中青蒿素衍生物(包括二氢青蒿素或青蒿琥酯)与长春瑞滨重量比例为1:500～500:1。
所述的青蒿素衍生物(包括二氢青蒿素或青蒿琥酯)与长春瑞滨的重量比例优选为1:250～10:1，更进一步的优选重量比例为1:100～10:1。
本发明所述组合物的制备方法可将青蒿素衍生物(包括二氢青蒿素或青蒿琥酯)与长春瑞滨按重量比例混合、粉碎，即得；还可以将青蒿素衍生物、长春瑞滨分别粉碎，然后按重量比例混合均匀，即得。
本发明所涉及的青蒿素衍生物与长春瑞滨的组合物的应用，是指在制备抗肿瘤药物中的应用，该组合物配以药学上可接受的辅料载体可制成注射给药、口服给药剂型。
本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：青蒿素衍生物与长春瑞滨的组合物具有协同增效作用，通过复方配比，降低产品成本，使其更具市场竞争力。经过大量的实验研究，证明二氢青蒿素或青蒿琥酯与长春瑞滨组合物具有显著的协同增效作用。同时由于二氢青蒿素和青蒿琥酯的价格低廉，而长春瑞滨则价格较高，二氢青蒿素或青蒿琥酯与长春瑞滨配合应用，不仅具有显著的协同增效作用，而且还可减少价格昂贵的长春瑞滨的用量，降低了生产成本，具有显著的优势。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明药理实验证实低剂量二氢青蒿素、青蒿琥酯即可显著增强抗肿瘤化疗药物长春瑞滨的对多种肿瘤细胞的杀伤作用，并且这种增效作用呈剂量依赖性，即二氢青蒿素、青蒿琥酯与长春瑞滨配合呈现显著的协同增效作用。综合分析实施例1～4的实验结果，考虑到青蒿素衍生物对长春瑞滨增效作用的剂量依赖性，以及今后产业化的需要，青蒿素衍生物与长春瑞滨比例范围选定1:500～500:1比较适合。
下述实施例所用的实验材料、实验方法如下：
1 材料
1.1 仪器及耗材
全自动CO2培养箱(德国Heraeus)
酶标仪(美国Bio-Rad680)
一次性细胞塑料培养瓶、培养板(美国Corning)
一次性eppendorf管、Tip头(美国Axygen)
1.2 试剂
RPM1640培养基和胎牛血清购自美国GIBCO；MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(江苏碧云天生物技术研究所)。
1.3 细胞株
MCF-7人乳腺癌细胞、A549人肺癌细胞、K562人白血病细胞、MOLT-4人急性淋巴母细胞株白血病细胞株均购自上海复旦天呈生物信息科技有限公司。
1.4 供试品
二氢青蒿素、青蒿琥酯、长春瑞滨均购自美国Sigma公司
2 方法
2.1 细胞培养各肿瘤细胞在含10％(体积分数)灭活胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养，置37℃含5％CO2孵箱中，每3～4d传代。
2.2 细胞毒性测定(MTT法)
取对数生长期细胞接种于96孔板中，各组设6个平行孔，每孔5000个细胞，各组细胞在接种后24小时加入药物，药物处理后应用MTT试剂盒检测细胞药物敏感性，实验重复三次。按公式计算细胞生存率。
抑制率(％)＝(1—各浓度药物作用组A值/未经药物作用的对照组A值)×100％。
3 统计学处理
各组数值以
±sd图示。P<0.05为差异有统计学意义。P<0.01为差异有显著统计学意义。
实施例1 对白血病细胞株K562的抑制作用
各组按表1浓度加入药液进行处理。结果表明联合作用后，二氢青蒿素+长春瑞滨复方、青蒿琥酯+长春瑞滨复方对白血病细胞株K562的抑制作用都显著强于单独应用相应剂量的长春瑞滨，表明二氢青蒿素、青蒿琥酯与长春瑞滨存在显著的协同增效作用(表1)，其中二氢青蒿素与长春瑞滨剂量比例范围为1:0.25～1:1000，青蒿琥酯与长春瑞滨剂量比例范围为1:0.001～1:0.04。
表1 不同剂量组合对白血病细胞株K562的抑制作用
注：(1)与单用长春瑞滨0.1μg/μl剂量组比较*：p<0.05；**：p<0.01
(2)与单用长春瑞滨0.01μg/μl剂量组比较#：p<0.05；##：p<0.01
实施例2 对白血病细胞株Molt-4的抑制作用
各组按表2浓度加入药液进行处理。结果表明联合作用后，二氢青蒿素+长春瑞滨复方、青蒿琥酯+长春瑞滨复方对白血病细胞株Molt-4的抑制作用都显著强于单独应用相应剂量的二氢青蒿素、青蒿琥酯及长春瑞滨，表明二氢青蒿素、青蒿琥酯与长春瑞滨存在显著的协同增效作用(表2)，其中二氢青蒿素与长春瑞滨剂量比例范围为1:1250～1:12500，青蒿琥酯与长春瑞滨剂量比例范围为1:800～1:8000。
表2 不同剂量组合对白血病细胞株Molt-4的抑制作用
注：(1)与单用长春瑞滨10μg/μl剂量组比较*：p<0.05；**：p<0.01
(2)与单用长春瑞滨5μg/μl剂量组比较#：p<0.05；##：p<0.01
(3)与单用长春瑞滨1μg/μl剂量组比较△：p<0.05；△△：p<0.01
(4)与单用二氢青蒿素组比较▲：p<0.05；▲▲：p<0.01
(5)与单用青蒿琥酯组比较◇：p<0.05；◇◇：p<0.01
实施例3 对肺腺癌细胞株A549的抑制作用
各组按表3浓度加入药液进行处理。结果表明联合作用后，二氢青蒿素+长春瑞滨复方、青蒿琥酯+长春瑞滨复方对肺腺癌细胞株A549的抑制作用都显著强于单独应用相应剂量的二氢青蒿素、青蒿琥酯及长春瑞滨，表明二氢青蒿素、青蒿琥酯与长春瑞滨存在显著的协同增效作用(表3)，其中二氢青蒿素与长春瑞滨剂量比例范围为1:50～1:500，青蒿琥酯与长春瑞滨剂量比例范围为1:0.025～1:0.25。
表3 不同剂量组合对肺腺癌细胞株A549的抑制作用
注：(1)与单用长春瑞滨5μg/μl剂量组比较*：p<0.05；**：p<0.01
(2)与单用长春瑞滨2.5μg/μl剂量组比较#：p<0.05；##：p<0.01
(3)与单用长春瑞滨0.5μg/μl剂量组比较△：p<0.05；△△：p<0.01
(4)与单用二氢青蒿素组比较▲：p<0.05；▲▲：p<0.01
(5)与单用青蒿琥酯组比较◇：p<0.05；◇◇：p<0.01
实施例4 对乳腺癌细胞株MCF-7的抑制作用
各组按表4浓度加入药液进行处理。结果表明联合作用后，二氢青蒿素+长春瑞滨复方、青蒿琥酯+长春瑞滨复方对乳腺癌细胞株MCF-7的抑制作用都显著强于单独应用相应剂量的二氢青蒿素、青蒿琥酯及长春瑞滨，表明二氢青蒿素、青蒿琥酯与长春瑞滨存在显著的协同增效作用(表4)，其中二氢青蒿素与长春瑞滨剂量比例范围为1:2400～1:12000，青蒿琥酯与长春瑞滨剂量比例范围为1:1.6～1:8。
表4 不同剂量组合对乳腺癌细胞株MCF-7的抑制作用
注：(1)与单用长春瑞滨10μg/μl剂量组比较*：p<0.05；**：p<0.01
(2)与单用长春瑞滨5μg/μl剂量组比较#：p<0.05；##：p<0.01
(3)与单用长春瑞滨2μg/μl剂量组比较△：p<0.05；△△：p<0.01
(4)与单用二氢青蒿素0.0008175μg/μl剂量组比较▲：p<0.05；▲▲：p<0.01
(5)与单用青蒿琥酯1.25μg/μl剂量组比较◇：p<0.05；◇◇：p<0.01。
Claims (4)
1.一种青蒿素衍生物与长春瑞滨组合物，其特征在于包括青蒿素衍生物与长春瑞滨，青蒿素衍生物与长春瑞滨重量比例为1：500～500：1，所述青蒿素衍生物为二氢青蒿素或青蒿琥酯。
2.按权利要求1所述的青蒿素衍生物与长春瑞滨组合物，其特征是，所述青蒿素衍生物与长春瑞滨的重量比例为1：250～10：1。
3.按权利要求1所述的青蒿素衍生物与长春瑞滨组合物，其特征是，所述青蒿素衍生物与长春瑞滨的重量比例为1：100～10：1。
4.一种权利要求1所述的青蒿素衍生物与长春瑞滨组合物的应用，其特征在于，应用在制备抗肿瘤药物中。
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| CN101940569B (zh) * | 2009-07-07 | 2013-02-13 | 鼎泓国际投资（香港）有限公司 | 含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用 |
| CN106420744A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-02-22 | 宁国市厚普生物科技有限公司 | 一种治疗癌症的复合物及其制剂和用途 |
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2008
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