WO2011154574A1 - Derivados de camptotecina como agentes antitumorales - Google Patents

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WO2011154574A1
WO2011154574A1 PCT/ES2011/070371 ES2011070371W WO2011154574A1 WO 2011154574 A1 WO2011154574 A1 WO 2011154574A1 ES 2011070371 W ES2011070371 W ES 2011070371W WO 2011154574 A1 WO2011154574 A1 WO 2011154574A1
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cancer
hydroxy
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PCT/ES2011/070371
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Inventor
Avelino CORMA CANÓS
María José DÍAZ CABAÑAS
Guillermo RODRÍGUEZ BERNA
Simó SCHWARTZ NAVARRO
Original Assignee
Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
Universidad Politécnica De Valencia
Institut De Recerca De L'hospital Universitari Vall D'hebron
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • CPT is considered one of the agents with the highest invitro antitumor power known, however, its therapeutic applications are compromised due to its zero water solubility and extreme toxicity. Most of these adverse effects are due to the rapid inactivation of the alkaloid under physiological conditions when the lactone ring is opened to give rise to its carboxylate form. Although, the open form of the compound becomes soluble in water, its antitumor activity is lost and the carboxylate structure is easily filtered by the kidneys, producing, among other damages, severe hemorrhagic cystitis and extreme myelosuppression.
  • the compounds described in the present invention, their salts, isomers and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other drugs, or additional active ingredients, to provide a combination therapy.
  • additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they can be provided in the form of a separate composition for simultaneous administration or not to that of the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a salt, prodrug or solvate thereof.
  • N- (Hydroxymethyl) phthalamide (1 OOmgrs, 0.56mmol) was gradually added to a continuously stirred solution of 10-Hydroxycamptothecin (204mgrs, 1 eq) in concentrated suc ⁇ ric acid at 0 ° C, the reaction was followed by TLC and added water and ice when it was considered finished. The precipitated reaction crude was kept in a refrigerator for 12 hours, then filtered and dried in vacuo.
  • N-Hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydrophthalimide (75 mgrs, 0.41 mmol) was added gradually over a 10-Hydroxycanthothecin stirring solution (151 mgrs, 1 eq) in concentrated sulfuric acid at 0 ° C, the The reaction was followed by TLC and water and ice was added when it was considered finished. The precipitated reaction crude was kept in a refrigerator for 12 hours, then filtered and dried in vacuo. The resulting solid was separated and purified by flash elution chromatography (eluents: CH 2 CI 2 : CH 3 OH 100: 5) to obtain 197 mgrs. (0.37 mmol) of a yellow solid.
  • N-Hydroxymethylmaleimide ⁇ 55mgrs, 0.43mmol was added gradually over a stirring solution of 20 (S) -7-Ethyl-10-Hydroxymptotecine (168mgrs, 1 eq) in sulfuric acid concentrated at 0 ° C, the reaction was followed by TLC and water and ice was added when it was considered finished. The precipitated reaction crude was kept in a refrigerator for 12 hours, then filtered and dried in vacuo.
  • the cytotoxic activity of the analogs described by the present invention was tested using HeLa tumor lines to establish their antitumor efficacy.
  • the invitro activity test was performed as detailed below.
  • HeLa type tumor cells were treated with the CPT derivatives (20- (S) -camptothecin) in known doses between 0.025 ⁇ and 2.5 ⁇ for 72 hours.
  • the CPT derivatives (20- (S) -camptothecin) in known doses between 0.025 ⁇ and 2.5 ⁇ for 72 hours.
  • 5 mg / mL of MTT solution was added to the wells and 4 hours later the crystals were dissolved with DMSO and spectrophotometrically measured at 590 nm.
  • Cell viability was calculated by comparing the absorbance of each concentration with the untreated cell culture (100% viability) and with the cell culture treated with 10% DMSO (0% viability).
  • the IC50 values were estimated using a non-linear regression with GraphPad Prism software (v5).
  • Table 1 represents the IC50 values (concentration of product capable of inhibiting 50% of tumor cell culture). The IC50 values of Topotecan were also tested in order to establish comparisons in the activity. The methodology used in the mentioned trial can be used in other tumor lines. Derivatives of CPT IC50 ( ⁇ ) HeLa

Abstract

La presente invención se refiere a una serie derivados de derivados de 9- (amidometil) - 10-Hidroxicamptotecinas N-sustituidos y 9-(imidometil) - 10- Hidroxicamptotecinas N-sustituidos, que actúan como agentes antitumorales, con posible aplicación como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de útero. Del mismo modo, la presente invención, se refiere al procedimiento de síntesis de dichos derivados de la Camptotecina y al uso de los mismos como agentes antitumorales.

Description

Derivados de Camptotecina como agentes antitumorales.
La presente invención se refiere a una serie derivados de 9-(amidometii)-10- Hidroxicamptotecinas N-sustituidos y 9-(imidometil)-10-Hidroxicamptotecinas N- sustítuidos, que actúan como agentes antitumorales, con aplicación dentro del ámbito de la industria farmacéutica como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de útero.
Del mismo modo, la presente invención, se refiere al procedimiento de síntesis de dichos derivados de la Camptotecina y al uso de los mismos como agentes antitumorales.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La 20-(S)-Camptotecina (CPT), con nomenclatura IUPAC : (S)-4-Etil-4-hidroxi-1 H-pírano[3',4':6,7]indolízino[1 ,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona), y sus derivados sintéticos, se encuentran entre los agentes antitumorales más prometedores que actualmente se conocen.
La CPT es un alcaloide fitotóxico aislado por primera vez de los extractos de una planta ornamental de origen chino, como se describe en Wall et al., J. Am. Chem. Soc, vol. 88(16), pp. 3888-3890, (1966). A principios de los años 70, los estudios iniciales, centrados en el mecanismo de acción de la CPT, determinaron que la actividad citotóxica del alcaloide podría producirse debido a la capacidad de inhibir la síntesis de ADN y ARN. Se observó que dicha inhibición se producía de forma reversible, pero aumentando la concentración y el tiempo de exposición de la CPT el bloqueo de las secuencias se volvía irreversible. Las conclusiones generales determinaron que la CPT es selectiva en la fase S del ciclo celular, detiene la fase G2 e induce la fragmentación del ADN cromosomal. La CPT presenta una estructura pentacíclica con un centro asimétrico en el anillo E y una configuración 20(S). La molécula está formada por un núcleo de quinolina (anillos Ay B) unido a un anillo de piridona (anillo D) y con un anillo de lactona de 6 átomos de carbono (anillo E) que presenta un grupo hidroxilo de configuración S.
La CPT se considera uno de los agentes con mayor potencia antitumoral invitro que se conoce, sin embargo, sus aplicaciones terapéuticas se ven comprometidas debido a su nula solubilidad en agua y su extrema toxicidad. La mayoría de estos efectos adversos se deben a la rápida inactivación que sufre el alcaloide en condiciones fisiológicas al abrirse el anillo de lactona para dar lugar a su forma de carboxilato. Si bien, la forma abierta del compuesto pasa a ser soluble en agua, su actividad antitumoral se pierde y la estructura de carboxilato es fácilmente filtrada por los ríñones, produciendo, entre otros daños, cistitis hemorrágica severa y extrema mielosupresión.
Basándose en los estudios que relacionan la actividad antitumoral de la CPT y su estructura química, en las últimas dos décadas se han sintetizado numerosos derivados con el objetivo de mejorar la actividad citotóxica del fármaco. En este aspecto, las sustituciones que se han llevado a cabo en las posiciones 7 y 9 del anillo quinolínico de la CPT han demostrado ser favorables para aumentar la potencia antitumoral del alcaloide.
Posiblemente, y debido a su actual uso clínico, el Topotecan (9- dimetílaminometil-10-hidroxíCPT), es uno de los derivados de la CPT más representativos del potencial farmacológico de la sustitución en la posición 9. De igual modo, su metodología de obtención mediante la reacción de Mannich ha permitido desarrollar numerosas modificaciones aminometílicas recogidas en la literatura, con comportamientos terapéuticos dispares. Sin embargo, no existen precedentes en la obtención de derivados amidometílicos, ni imidometilicos en mencionada posición que deberían ofrecer un aumento del carácter lipofilico de la molécula, así como una densidad electrónica diferente en función de la sustitución que sufre el átomo de nitrógeno como metilo, dimetilo, amida o imida. Aspectos que deberían ser considerados y estudiados para futuros desarrollos de CPT.
La optimización del comportamiento citotóxico de la molécula de CPT, pasa por la aplicación de rutas sintéticas alternativas enfocadas hacia la obtención de nuevos derivados, capaces de ofrecer nuevas conclusiones sobre el actividad farmacológica del alcaloide, tanto en el ámbito de la toxicidad, actividad antítumoral, estabilidad y resistencia tumoral.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una serie derivados de 9-(amídometil)-10- Hidroxicamptotecinas N-sustítuidos y 9-(imídometil)-10-Hidroxicamptotecínas N- sustituidos, que actúan como agentes antitumorales, con posible aplicación dentro del ámbito de la industria farmacéutica, como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de tipo epitelial como por ejemplo y sin sentido limitativo el cáncer de útero, por tanto, la invención se refiere al uso de estos compuestos como agentes antitumorales. Además, la presente invención se refiere al procedimiento de síntesis de dichos derivados de la Camptotecina en un único paso, generados insitu, con el núcleo de 10- HidroxiCPT o derivados del mismo.
La presente invención permite la obtención de nuevos derivados de la CPT medíante la reacción de amídometílación de Tscherníac-Eínhorn de forma eficiente y altamente viable.
De esta manera, la metodología descrita permite introducir de forma sencilla nuevos grupos funcionales de distinta naturaleza, inaccesibles mediante otras rutas sintéticas y susceptibles de aportar un comportamiento favorable en la actividad antitumoral de la CPT. Por lo tanto un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de
Figure imgf000005_0001
(l) donde:
R1 y R4 son ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10,
R2 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Ci0, -COR7, -COOR8, arilo o heterocíclico,
R3 se selecciona de la lista que comprende un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -NR5R6, -COR7, -COOR8, arilo, heterocicloalquilo o unido a R2 formado un heterocicloalquilo,
R5, R6 y R8, son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, y
R7 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10 O arilo, o sus sales, isómeros o solvatos.
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n- butilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "alquenilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4, y que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1 -propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1 ,3- butadienilo, etc. Los radicales alquenílos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "alquinílo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4, y que contienen uno o más enlaces carbono-carbono triples, por ejemplo, 1 -propinilo, 2-butinilo, 1 ,3-butadiinilo, etc.
El término "arilo" se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, por ejemplo un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, haloalquilo, amínoalquílo, dialquilamino, hidroxilo, alcoxilo, fenilo, mercapto, halógeno, nitro, ciano y alcoxicarbonilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 15 miembros, que está insaturado, saturado o parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y al menos en un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y más preferiblemente de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para el propósito de esta invención el heterociclo puede ser un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir anillos fusionados. Los átomos de nitrógeno, carbono y azufre del radical heterocíclico opcionalmente pueden estar oxidados; los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternízados y el radical heterocíclico puede estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de heterociclos pueden ser, no limitativamente: azepinas, índoles, imidazoles, isotiazoles, tiadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, benzotiazol, piperídína, piperazina, purina, quinolina.
En una realización preferida, es R1 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H o alquilo CrC4.
En otra realización preferida, R1 y R4 se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C2.
En otra realización preferida R1 es hidrógeno o un grupo metilo. Según otra realización preferida R4 es hidrógeno o un grupo etilo. Según otra realización preferida, R2 es hidrógeno Según otra realización preferida, R3 es un grupo alquilo d-C4. En otra realización preferida R3 es un grupo metilo. Según otra realización preferida R3 está unido a R2 formado un grupo heterocicloalquilo de fórmula general (II):
Figure imgf000008_0001
(ll) donde X se selecciona entre un grupo alquilo C3-C5 o un grupo carbonilo (-CO).
En otra realización preferida el grupo heterocicloalquilo de fórmula general (II) se selecciona de la lista que comprende pirrolidinona, maleimida, succinimída,hidantoina, glutaridima, urazol y ftalímida, preferiblemente pirrolidinona, maleimida, o ftalímida y más preferiblemente ftalimida.
Según otra realización preferida el compuesto de fórmula general (I) se selecciona de la siguiente lista:
- 20(S)-10-Hidroxi-9-ftalimidometilcamptotecina
- 20(S)-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina
- 20(S)-10-Hidroxi-9-maleímidometilcamptotecína
- 20(S)-9-Acetamidometil-10-hidroxicamptotecina
- 20(S)-10-Hidroxi-9-(2-pírrolidinona)metílcamptotecina
- 20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-ftalimidomethylcamptotecina.
- 20(S)-7-Etil-10-Hídroxi-9-maleimidometilcamptotecina
- 20(S)-7-Etill-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida) metilcamptotecina
- 20(S)-9-Acetamidometil-7-Etil-10-hidroxicamptotecina
- 20(S)-10-Hidroxi-7-Etil-9-(2-pirrolidinona)metilcamptotecína
Según otra realización preferida, el compuesto de fórmula general (I) se selecciona entre:
-20(S)-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahídroftalimida)metilcamptotecína o -20(S)-7-Etill-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida) metilcamptotecina.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiomeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiomeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémícos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiomeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como soivatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto soivatos farmacéuticamente aceptables, es decir, soivatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como soivatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de soivatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los soivatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus sales, isómeros o soivatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, isómeros o solvatos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según definido anteriormente y al menos un adyuvante, excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida, esta composición además comprende otro principio activo.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sales, isómeros o solvatos de los mismos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, isómeros o solvatos.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales, isómeros y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, profármaco o solvato del mismo.
En otra realización particular, dicha composición farmacéutica se prepara en forma de una forma sólida o suspensión acuosa, en un diiuyente farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser administrada por cualquier vía de administración apropiada, para io cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración de la composición terapéutica proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.).
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como descrito anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Según una realización preferida, el tipo de cáncer es de tejido epitelial.
Según otra realización preferida, el cáncer de tipo epitelial se selecciona de la siguiente lista: cáncer de colon o colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cuello de útero o endometrio, cáncer y quistes de ovario, cáncer de piel melanoma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón o carcinoma broncogénico, cáncer de testículo o seminoma, cáncer de garganta o laringe supraglotico, cáncer de vesícula biliar, carcinoma microcítico pulmonar o cáncer broncogénico de células péqueñas, cáncer de estómago o gástrico, cáncer de páncreas o pancreático, leucemia leucosis y cáncer a la sangre o hematológico, cáncer y tumor cerebral o intracraneal, cáncer de hígado o hepático, cáncer de vejiga, cáncer de esófago o esofágico y cáncer oral o bucal de lengua y piso.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula general (IV):
Figure imgf000012_0001
(III)
donde:
R2 y R3 se definieron anteriormente,
con un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000012_0002
(IV) donde R1 y R4 se definieron anteriormente.
Según una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en medio ácido. El proceso presentado en la presente invención, muestra rendimientos óptimos para el desarrollo industrial y posibles procesos de escalado.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención medíante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos de fórmula (I) de la invención.
1. Síntesis de los compuestos de fórmula (I)
Los ejemplos descritos a continuación representan algunos de los derivados incluidos en la presente invención así como su metodología de preparación.
Los derivados detallados en los siguientes ejemplos fueron preparados a partir de los correspondientes productos comerciales, 20(S)-10-Hidroxicamptotecina o 20(S)-7-Etil-10-Hidroxicamptotecina y N-hídroximetilamidas o N- Hidroximetilimidas.
Generalmente, varios disolventes permiten desarrollar la reacción, entre ellos, diclorometano, acido acético, nitrometano, DMF. De igual modo la temperatura de la reacción permite un rango amplio de posibilidades y no es necesario limitarla a 0 °C 1.1. Preparación de la 20(S)-10-Hidroxi-9-ftalimidometilcamptotecina.
N-(Hidroximetil)ftalamida (l OOmgrs, 0.56mmol) se añadieron poco a poco a una disolución continuamente agitada de 10-Hidroxicamptotecina (204mgrs, 1 eq) en ácido sufúríco concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido obtenido puede considerarse suficientemente puro para ser utilizado en pasos posteriores, obteniéndose 261 mgrs.
Rendimiento: 89%. 1 H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (t, 3H, -CH3) J=7.4 Hz); 1 .82-1 .90 (m, 2H, -CH2); 5.23 (s, 2H, -CH2-N); 5.26 (s, 2H, -CH2-17); 5.41 (s, 2H, -CH2-5); 6.48 (s, 1 H, -OH); 7.26 (s, 1 H, H-14); 7.45 (d, 1 H, 1Ar, J=9.2Hz, H-1 ); 7.82 {s, 4H, -Ftal-4); 8.01 (d, 2H, 1 Ar, J= 9.1 Hz, H-12); 8.87 (s, 1 H, 1 Ar, H-7); 10.48 (s, 1 H, -OH). 3C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 8.12, 30.61 , 33.51 , 50.68, 65.622, 72.75, 1 13.64, 1 18.60, 122.65, 123.36, 126.55, 129.06, 130.19, 130.99, 131 .90, 134.77, 143.64, 146.13, 149.34, 150.40, 155.65, 157.20, 167.94, 172.87.
1.2. Preparación de la 20(S)-10-Hidroxí-9-(3,4,5,6- tetrahidroftaiimida)metiicamptotecina.
N-Hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidroftalimida (75 mgrs, 0.41 mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación 10-Hidroxícamptotecina (151 mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío. El sólido resultante se separó y se purificó mediante una cromatografía de elución rápida (eluyentes: CH2CI2:CH3OH 100:5) para obtener 197 mgrs. (0.37 mmol) de un sólido amarillo.
Rendimiento 91% 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (t, 3H, -CH3, J=7.4 Hz); 1.64 (bs, 4H, Phth-4); 1.81-1.91 {m, 2H, -CH2); 2.19 (bs, 4H, Phth-4); 5.01 (s, 2H, CH2-N); 5.26 (s, 2H, CH2-17); 5.41 (s, 2H, -CH2-5); 7.25 (s, 1H, H-14); 7.45 (d, 1H, 1Ar, J=9.2Hz, H-11); 8.0 (d, 1H, 1Ar, J= 9.1Hz, H-12); 8.78 (s, 1H, 1Ar, H-7); 10.44 (s, 1H, -OH).13C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 7.73, 19.41, 20.77, 30.18, 32.31, 50.29, 65.21, 72.36, 95.85, 113.62, 118.18, 122.27, 126.18, 128.63, 129.71, 130.54, 140.85, 143.22, 145.74, 148.89, 150.02, 155.20, 156.81, 170.35, 172.50.
1.3. Preparación de la 20(S)-10-Hidroxi-9-maleimidometilcamptotecina.
N-Hídroximetilmaleimida (60 mgrs, 0.47mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de 10-Hidroxicamptotecina (172 mgrs, 1eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente: CH2CI2:CH3OH 100:5) para dar 109 mgrs. (0.23 mmol).
Rendimiento 50% 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (t, 3H, -CH3, J=7.3 Hz); 1.82-1.90 (m, 2H, -CH2); 5.04 (s, 2H, -CH2-N); 5.26 (s, 2H, -CH2-17); 5.41 (s, 2H, -CH2-5); 6.50 (s, 1H, -OH); 6.98 (s, 2H, CH=CH, -Mal-2); 7.26 (s, 1H, H- 14); 7.47 (d, 2H, 1Ar, J= 9.1Hz, H-11); 8.01 (d, 1H, 1Ar, J=9.1Hz H-12); 8.75 (s, 1H, H-7); 10.49 (s, 1H, -OH). 3C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 7.71, 30.18, 32.61, 38.56, 48.56, 50.29, 54.83, 65.20, 72.36, 95.93, 113.22, 118.19, 122.26, 126.03, 128.58, 129.83, 130.58, 134.46, 143.21 , 145.73, 148.93, 150.05, 155.23, 156.84, 170.73, 172.52.
1.4. Preparación de la 20(S)-9-Acetamidometil-10-hidroxicamptotecina.
N-{hidroximetil)acetamida (25 mgrs, 0.28mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de 10-Hidroxicamptotecína (102 mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente: CH2Cl2:CH3OH 100:5) para obtener 79 mgrs. (0.18 mmol) de un sólido amarillo.
Redimíento 64% 1 H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.88 (t, 3H, -CH3, J=7.5 Hz); 1 .85 (s, 5H, -CH2,-N(0)CH3); 4.65 (d, 2H,-CH2N-, J=4.8Hz); 5.26 (s, 2H, -CH2- 17); 5.42 (s, 2H, -CH2-5); 6.51 (s, 1 H, -OH); 7.26 (s, 1 H, H-14); 7.52 (d, 2H, 1 Ar, J= 9.1 Hz, H-1 1 ); 8.02 (d, 1 H, 1 Ar, J=9.1 Hz, H-12);8.48 (t, 1 H, -NHC(O)-, J=5.1 Hz); 8.68 (s, 1 H, 1 Ar, H-7); 10.71 (s, 1 H, -OH). 13C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 7.76, 22.19, 30.19, 33.28, 65.21 , 72.36, 95.87, 1 16.34, 1 18.23,
122.96, 126.31 , 128.53, 129.97, 130.43, 143.55, 145.75, 149.06, 150.03,
154.97, 156.81 , 170.26, 172.48.
1.5. Preparación de ia 20(S)-10-Hidroxi-9-(2- pirroiidinona)metiicamptotecina.
1 -(Hidroximetil)-2-Pirrolidinona (35 mgrs, 0.30mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de 10-Hidroxicamptotecina (1 10 mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío. El sólido resultante se separó y se purificó mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente: CH2CI2:CH3OH 100:5) para obtener 102 mgrs. (0.22 mmol) de sólido amarillo.
Rendimiento 74% 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.88 (t, 3H, -CH3, J=7.3 Hz); 1 .82-1 .90 (m, 2H, -CH2); 2.08-2.16 (m, 2H, -CH2-Me(0)-); 2.24-2.30 (m, 2H, -CH2(0)-); 3.17-3.26 (m, 2H, -CH2-N-); 4.81 (s, 2H, -CH2-N); 5.26 (s, 2H, - CH2-17); 5.47 (s, 2H, -CH2-5); 6.96 (s, H, H-14); 7.55 (d, 1 H, 1 Ar, J=9.1 Hz, H- 1 1 ); 8.04 (d, 2H, 1 Ar, J= 9.1 Hz, H-12); 8.76 (s, 1 H, 1Ar, H-7). 13C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 7.72, 17.10, 28.86, 30.17, 35.82, 46.08, 50.24, 65.20, 72.36, 95.87, 1 14.01 , 1 18.23, 122.37, 126.23, 128.60, 130.14, 130.75, 143.53, 145.71 , 149.13, 149.99, 155.44, 156.76, 172.50, 173.97.
1.6. Preparación de la 20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9- ftalimidomethylcamptotecina.
N-(Hidroximetil)ftalamida (60 mgrs, 0.34mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de 20(S)-7-Etil-10-Hídroxicamptotecína (133mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente: CH2CI2:CH3OH 100:5) para obtener 180 mgrs. (0.33mmol).
Rendimiento: 97% 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.88 (t, 3H, -CH3> J=7.3 Hz); 1 .41 (t, 3H, -CH3) J=7.5 Hz); 1 .82-1 .91 (m, 2H,-CH2-); 5.031 (s, 2H,-CH2-N- ); 5.36 (s, 2H,-CH2-17); 5.43 (s, 2H, -CH2-5); 6.52 (s, 1 H, -OH); 7.25 (s, 1 H, H- 14); 7.40 (d, 1 H, 1Ar, J=9.2Hz, H-1 1 ); 7.80 (s, 4H, -Ftal-4); 8.01 (d, 2H, 1 Ar, J= 9.2Hz, H-12); 10.46 (s, 1 H, -OH). 13C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 7.72, 13.71 , 25.81 , 30.19, 36.46, 65.24, 72.38, 95.70, 1 13.83, 1 18.04, 121 .15, 122.80, 128.71 , 130.71 , 131 .50, 132.21 , 134.31 , 144.18, 145.07, 146.31 , 148.12, 150.07, 156.14, 156.81 , 167.54, 172.53.
1.7. Preparación de ia 20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9- maleimidometiicamptotecina.
N-Hidroximetilmaleímida {55mgrs, 0.43mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de 20(S)-7-Etil-10-Hídroxicamptotecina (168mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente: CH2CI2:CH3OH 100:5) para obtener 143 mgrs. (0.29 mmol).
Rendimiento 66% 1 H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (t, 3H, -CH3-19, J=7.3 Hz); 1 .37 (t, 3H,-CH3, J=7.5 Hz); 1 .82-1 .90 (m, 2H,-CH2-18); 5.1 (s, 2H, -CH2-N- ); 5.33 (s, 2H,-CH2-17); 5.42 (s, 2H, -CH2-5); 6.5 (s, 1 H, OH); 6.93 (s, 2H, - CH=CH-); 7.24 (s, 1 H, H-14); 7.42 (d, 1 H, 1Ar, J=9 Hz, H-1 1 ); 8.02 (d, 1 H, 1 Ar, J=9 Hz, H-12). 13C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 7.70, 13.68, 25.60, 30.15, 36.06, 48.55, 50.00, 65.21 , 72.37, 95.76, 1 13.57, 1 18.01 , 121 .14, 128.57, 130.66, 132.18, 134.32, 144.03, 144.99, 146.26, 148.08, 150.08, 156.22, 156.82, 170.74, 172.56.
1.8. Preparación de ia 20(S)-7-Etiii-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6- tetrahidroftaiimida) metiicamptotecina.
N-Hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidroftalimida (65 mgrs, 0.35mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de 20(S)-7-Etíl-10- Hidroxicamptotecina (137 mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente: CH2CI2:CH3OH 100:5) para obtener 187 mgrs. (0.33 mmol) de sólido amarillo.
Rendimiento 96% 1 H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (t, 3H, -CH3-19, J=7.2 Hz); 1 .37 (t, 3H,-CH3, J=7.2 Hz); 1 .65 (s, 4H, -CH2-CH2-, 4-Phth); 1 .82-1 .90 (m, 2H,-CH2-18); 2.17 (s, 4H, -CH2-CH2-, 4Phth); 5.08 (s, 2H, -CH2-N-); 5.33 (s, 2H, CH2-17); 5.42 (s, 2H, -CH2-5); 6.5 (s, 1 H, OH); 7.23 (s, 1 H, H-14); 7.41 (d, 1 H, 1 Ar, J=9 Hz, H-1 1 ); 8.0 (d, 1 H, 1Ar, J=9 Hz); 10.44 (s, 1 H, OH). 13C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 7.72, 13.71 , 19.39, 20.82, 25.61 , 30.16, 35.87, 38.63, 48.56, 49.99, 54.88, 65.23, 72.37, 95.68, 1 13.85, 1 18.85, 121 .15, 128.63, 130.60, 132.12, 140.63, 144.15, 144.99, 146.28, 148.04, 150.06, 156.16, 156.80, 170.38, 172.53.
1.9. Preparación de ia 20(S)-9-Acetamidometil-7-Etil-10- hidroxicamptotecina.
N-(hidroxímetil)acetamida (32 mgrs, 0.36mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de 20(S)-7-Etil-10-Hidroxicamptotecina (140 mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente: CH2CI2:CH3OH 100:5) para obtener 128 mgrs. (0.28 mmol) de un sólido amarillo. Rendimiento 77% 1 H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (t, 3H, -CH3-19, J=7.5 Hz); 1 .33 (t, 3H,-CH3, J=7.3 Hz); 1 .84 (s, 5H, (3H+2H), CH3CO-, -CH2-18); 3.13- 3.17 (m, 2H, -CH2-); 4.67 (s, 2H, -CH2N-); 5.31 (s, 2H, -CH2-17); 5.42 (s, 2H, - CH2-5); 6.51 (s, 1 H, -OH); 7.23 (s, 1 H, H-14); 7.54 (d, 2H, 1 HAr, J= 9Hz, H-1 1 ); 8.05 (d, 2H, 1 H-Ar, J=9Hz, H-12); 8.08 (s, 1 H, NHCO). 13C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 7.74, 14.83, 22.24, 24.40, 30.19, 35.80, 49.97, 65.22, 72.36, 95.72, 1 15.20, 1 18.06, 121 .65, 128.05, 130.48, 132.14, 144.12, 145.38, 146.25, 148.15, 150.06, 156.43, 156.79, 169.37, 172.51 .
1.10. Preparación de 20(S)-10-Hidroxi-7-Etil-9-(2-pirrolidinona) metilcamptotecina.
1 -(Hidroximetil)-2-Pirrolidinona (30 mgrs, 0.26mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de 20(S)-7-Etil-10-Hídroxicamptotecina (102 mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente: CH2CI2:CH3OH 100:5) para obtener 103 mgrs (0.21 mmol) de un sólido amarillo.
Rendimiento 81 %. 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (t, 3H, -CH3-19, J=7.2 Hz); 1 .29 (t, 3H,-CH3, J=7.2 Hz); 1 .77-1 .91 (m, 4H (2H+2H), Me-CH2-Me, 2H- Cy; CH2-, 2H-18); 2.31 (t, 2H, -CH2-, 2H-Cy, J=8.2Hz); 3.03-3.17 (m, 4H (2H+2H), CH2-, 2H-Et; CH2-NC(0), 2H-Cy); 4.85 (s, 2H, -CH2-N-); 5.3 (s, 2H, - CH2-17); 5.42 (s, 2H, CH2-5); 6.51 (s, 1 H, OH); 7.23 (s, 1 H, H-14); 7.57 (d, 1 H, 1 Ar, J=9.2Hz, H-1 1 ); 8.08 (d, 2H, 1 Ar, J= 9.2Hz, H-12); 10.68 (s, 1 H, OH). 13C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 7.71 , 14.75, 17.46, 24.1 1 , 30.15, 30.80, 45.15, 48.56, 50.03, 54.88, 65.22, 72.36, 95.75, 1 12.80, 1 18.10, 121 .42, 128.20, 130.69, 132.69, 144.23, 145.49, 146.23, 148.32, 150.02, 156.78, 156.95, 172.53, 173.97
2. Estudios farmacológicos
2.1. Estudios de actividad citotóxica en células HeLa.
La actividad citotóxica de los análogos que describe la presente invención fue probada utilizando líneas tumorales HeLa para establecer la eficacia antitumoral de los mismos. El ensayo invitro de actividad se realizó como se detalla a continuación.
Las células tumorales tipo HeLa fueron tratadas con los derivados de CPT (20- (S)-camptotecina) en dosis conocidas entre 0.025 μΜ y 2.5μΜ durante 72 horas. Al final del periodo de incubación, 5 mg/mL de disolución de MTT se añadió a los pocilios y 4 horas más tarde los cristales fueron disueltos con DMSO y espectrofotométricamente medidos a 590 nm. La viabilidad celular se calculó comparando la absorbancía de cada concentración con el cultivo celular no tratado (viabilidad 100%) y con el cultivo celular tratado con 10% de DMSO (viabilidad 0%). Los valores de IC50 fueron estimados utilizando una regresión no lineal con el software GraphPad Prism (v5).
La tabla 1 representa los valores de IC50 (concentración de producto capaz de inhibir el 50% del cultivo celular tumoral). Los valores de IC50 del Topotecan también fueron ensayados con el objetivo de establecer comparaciones en la actividad. La metodología utilizada en el mencionado ensayo puede ser utilizada en otras líneas tumorales. Derivados de CPT IC50 (μΜ) HeLa
Topotecan 0.39
20(S)-10-Hidroxi-9-ftalimidometilcamptotecina 0.68
20(S)-10-Hídroxi-9-(3,4,5,6-
0.1 1 tetrahidroftalimida)metilcamptotecina
20(S)-10-Hidroxi-9-maleimidometilcamptotecina 14.40
20(S)-9-Acetamidometil-10-hidroxicamptotecina 3.35
20(S)-10-Hidroxi-9-(2-
6.01 pirrolidinona)metilcamptotecina
20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-
0.72 ftalímidomethylcamptotecína
20(S)-7-Etill-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-
0.032 tetrahidroftalimida) metilcamptotecina
20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-
0.70 maleimídometilcamptotecina
20(S)-9-Acetamídometil-7-Etíl-10-
1 .1 1 hidroxícamptotecina
20(S)-10-Hídroxi-7-Etil-9-(2-pírrolidinona)
1 .65 metilcamptotecina
Tabla 1 : Actividad antítumoral "invitro" de los derivados de CPT

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000023_0001
(I) donde:
R1 y R4 son ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10,
R2 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Ci0, -COR7, -COOR8, arilo o heterocíclico,
R3 se selecciona de la lista que comprende un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -NR5R6, -COR7, -COOR8, arilo, heterocicloalquilo o unido a R2 formado un heterocicloalquilo,
R5, R6 y R8, son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C-1-C10, y R se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo C Ci0 o arilo, o sus sales, isómeros o solvatos.
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H o alquilo C-i -C4,
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R y R4 se seleccionan independientemente entre H o alquilo C C2.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es hidrógeno o un grupo metilo.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4 es hidrógeno o un grupo etilo.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R2 es hidrógeno.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R3 es un grupo alquilo d-C4.
8. Compuesto según la reivindicación 7, donde R3 es un grupo metilo.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 está unido a R2 formado un grupo heterocicloalquilo de fórmula general (II):
Figure imgf000024_0001
(ll) donde X se selecciona entre un grupo alquilo C3-C5 o un grupo carbonilo (-CO).
10. Compuesto según la reivindicación 9, donde el grupo heterocicloalquilo de fórmula general (II) se selecciona de la lista que comprende pirrolídinona, maleimida, succinimida.hidantoina, glutaridima, urazol y ftalimida.
11. Compuesto según la reivindicación 10, donde el grupo heterocicloalquilo es pirrolídinona, maleimida, o ftalimida.
12. Compuesto según la reivindicación 11 , donde el grupo heterocicloalquilo es ftalimida.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que se selecciona de la siguiente lista:
a. 20(S)-10-Hidroxi-9-ftalimidometilcamptotecina
b. 20{S)-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina c. 20(S)-10-Hidroxí-9-maleimidometílcamptotecina
d. 20(S)-9-Acetamidometil-10-hidroxicamptotecina
e. 20(S)-10-Hidroxi-9-{2-pirrolidinona)metilcamptotecina
f. 20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-ftalimidomethylcamptotecina.
g. 20{S)-7-Etil-10-Hidroxí-9-maleimidometilcamptotecina
h. 20(S)-7-Etill-10-Hídroxi-9-(3,4,5,6-tetrahídroftalimida)
metilcamptotecina
i. 20(S)-9-Acetamidometil-7-Etil-10-hidroxícamptotecina, o
j. 20{S)-10-Hidroxi-7-Etil-9-(2-pirrolidinona)metilcamptotecina
14. Compuesto según la reivindicación 13, que se selecciona de entre:
20(S)-10-Hídroxi-9-(3,4,5,6-tetrahídroftalimida)metilcamptotecina o 20(S)-7-Etill-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida) metilcamptotecina.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
17. Uso según la reivindicación 16 donde el tipo de cáncer es de tejido epitelial.
18. Uso según la reivindicación 17, donde el cáncer de tipo epitelial se selecciona entre cáncer de colon o colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cuello de útero o endometrio, cáncer y quistes de ovario, cáncer de piel melanoma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón o carcinoma broncogénico, cáncer de testículo o seminoma, cáncer de garganta o laringe supraglotico, cáncer de vesícula biliar, carcinoma microcítico pulmonar o cáncer broncogénico de células péqueñas, cáncer de estómago o gástrico, cáncer de páncreas o pancreático, leucemia leucosis y cáncer a la sangre o hematológico, cáncer y tumor cerebral o intracraneal, cáncer de hígado o hepático, cáncer de vejiga, cáncer de esófago o esofágico y cáncer oral o bucal de lengua y piso.
19. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
20. Composición según la reivindicación anterior, que además comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Composición según cualquier de las reivindicaciones 19 ó 20, que además comprende otro principio activo.
22. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000027_0001
(III)
donde:
R2, R3 y n se definen como en la reivindicación ,
con un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000027_0002
(IV) donde R1 y R4 se definen como en la reivindicación 1.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, donde la reacción se lleva a cabo en medio ácido.
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