PL202393B1 - Analogi kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i zastosowanie - Google Patents
Analogi kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL202393B1 PL202393B1 PL361334A PL36133400A PL202393B1 PL 202393 B1 PL202393 B1 PL 202393B1 PL 361334 A PL361334 A PL 361334A PL 36133400 A PL36133400 A PL 36133400A PL 202393 B1 PL202393 B1 PL 202393B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- compound
- mmol
- compounds
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- -1 -(CH2)m-SiR7R8R9 Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WLGQUBABAPAJNB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxepine Chemical compound C1CC=CC=CO1 WLGQUBABAPAJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 4
- JIPOGPVPKKFGSN-OAQYLSRUSA-N (5r)-5-ethyl-9-fluoro-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1h,3h-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,15-dione Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC=C(F)C=C3N=C21 JIPOGPVPKKFGSN-OAQYLSRUSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 7
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 7
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BEIVRAYQIXQZKG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-[2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridin-4-yl]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(CC)C1=CC=NC(OC)=C1COCC1=CC=CC=C1 BEIVRAYQIXQZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLZRCTHPQQALDW-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilylpropanal Chemical compound C[Si](C)(C)CCC=O DLZRCTHPQQALDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical class [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- ZCWRERPFZFKJTC-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4,5-difluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZCWRERPFZFKJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHBLZACTWWFAER-UHFFFAOYSA-N (2-amino-6-fluorophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1CO PHBLZACTWWFAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXQJVYWLNKASL-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-fluoroquinolin-3-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)C(CO)=CC2=C1F LAXQJVYWLNKASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFSSEVPQSAJLY-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6,7-difluoroquinolin-3-yl)methanol Chemical compound FC1=C(F)C=C2N=C(Cl)C(CO)=CC2=C1 OJFSSEVPQSAJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEIVRAYQIXQZKG-LJQANCHMSA-M (3r)-3-hydroxy-3-[2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridin-4-yl]pentanoate Chemical compound [O-]C(=O)C[C@](O)(CC)C1=CC=NC(OC)=C1COCC1=CC=CC=C1 BEIVRAYQIXQZKG-LJQANCHMSA-M 0.000 description 1
- RVBWWMADTISCJE-LLVKDONJSA-N (5r)-5-ethyl-5-hydroxy-4,8-dihydro-1h-oxepino[3,4-c]pyridine-3,9-dione Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC2=C1C=CNC2=O RVBWWMADTISCJE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCZEDMZASVGHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)-2-phenylethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 SHCZEDMZASVGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGOZIZVTANAGCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1C(O)=O DGOZIZVTANAGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1C(O)=O RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMGMVNRBZRJLT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-difluoroquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)N=C2C=C(F)C(F)=CC2=C1 KHMGMVNRBZRJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXZCLBKDXISQA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-methoxyquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(Cl)=NC2=CC(OC)=CC=C21 WRXZCLBKDXISQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDKQWXCBSNMYBN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=O)C(Cl)=NC2=C1 SDKQWXCBSNMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYTUUBWDDEAGG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-2,3-benzoxazin-7-amine Chemical compound C1NOCC2=CC(N)=CC=C21 WEYTUUBWDDEAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBWWMADTISCJE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5-hydroxy-4,8-dihydro-1h-oxepino[3,4-c]pyridine-3,9-dione Chemical compound CCC1(O)CC(=O)OCC2=C1C=CNC2=O RVBWWMADTISCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000759909 Camptotheca Species 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHEULQMXMXIOJY-UHFFFAOYSA-N Cl[PH2]=O Chemical compound Cl[PH2]=O NHEULQMXMXIOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQRAAEWJXGXLIW-UHFFFAOYSA-N [P].Cl=O Chemical compound [P].Cl=O BQRAAEWJXGXLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- QTQUJRIHTSIVOF-UHFFFAOYSA-N amino(phenyl)methanol Chemical compound NC(O)C1=CC=CC=C1 QTQUJRIHTSIVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M cesium fluoride Substances [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryl hypochlorite Chemical compound ClOP(Cl)(Cl)=O GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AQDSJAXDYWKFRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-fluoroquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC2=C1F AQDSJAXDYWKFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNWQMBKFXFOBLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-benzyl-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=C1CC1=CC=CC=C1 HNWQMBKFXFOBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORJPWYNMEHWCEE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1F ORJPWYNMEHWCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWVXWJCYPPLTLR-UHFFFAOYSA-N indolizino[1,2-b]quinoline Chemical group C1=CC=CN2C=C(C=C3C(C=CC=C3)=N3)C3=C21 UWVXWJCYPPLTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- RQLKAKQYERUOJD-UHFFFAOYSA-N lithium;1,3,5-trimethylbenzene-6-ide Chemical compound [Li+].CC1=CC(C)=[C-]C(C)=C1 RQLKAKQYERUOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- PSXXZHPJADTUNB-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 PSXXZHPJADTUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- IVKNUIVDQMARCO-UHFFFAOYSA-N oxazin-4-one Chemical compound O=C1C=CON=C1 IVKNUIVDQMARCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- HXIUJMODSXDEDI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-3-[2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridin-4-yl]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)(CC)C1=CC=NC(OC)=C1COCC1=CC=CC=C1 HXIUJMODSXDEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku s a analogi kampto- tecyny o wzorze ogólnym (I A ), w którym R 1 oznacza (C 1 -C 4 )alkil; R 2 , R 3 , R 4 i R 5 niezale znie oznaczaj a H, atom fluorowca lub -OSO 2 R 10 ; R 6 oznacza rodnik -(CH 2 ) m SiR 7 R 8 R 9 ; R 7 , R 8 i R 9 niezale znie oznaczaj a (C 1 -C 4 ) alkil; R 10 oznacza (C 1 -C 4 )alkil ewentualnie podstawiony przez jeden lub wi ecej atomów fluorowca takich sa- mych lub ró znych, lub fenyl ewentualnie pod- stawiony przez jeden lub wi ecej (C 1 -C 4 )alkili takich samych lub ró znych; m oznacza 2; oraz ich sole addycyjne. Przedmiotem wynalazku s a równie z kompozycje farmaceutyczne zawiera- jace powy zsze zwi azki jako substancj e czynn a oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do hamowania topoizomeraz, leków przeciwnowotworowych, przeciwwiruso- wych i przeciwpaso zytniczych. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Kamptotecyna jest naturalnym związkiem, który po raz pierwszy wydzielono z liści i kory chińskiej rośliny noszącej nazwę camptotheca acuminata (patrz Wall i in. J. Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1966)). Kamptotecyna jest związkiem pentacyklicznym utworzonym przez ugrupowanie indolizyno[1,2-b]chinolinowe skondensowane z α-hydroksylaktonem sześcioma wiązaniami. Atom węgla w pozycji 20 z przyłączoną grupą α-hydroksylową jest asymetryczny i nadaje cząsteczce zdolność skręcania płaszczyzny polaryzacji. Naturalna postać kamptotecyny ma konfigurację absolutną „S ze względu na atom węgla w pozycji 20 i odpowiada następującemu wzorowi:
Kamptotecyna ma aktywność przeciwproliferacyjną w kilku liniach komórek rakowych, obejmujących linie komórkowe ludzkich guzów okrężnicy, płuca i sutka (Suffness, M. i in.: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross A., wyd., tom 25, str. 73 (Academic Press, 1985)). Przypuszcza się, że aktywność przeciwproliferacyjna kamptotecyny jest związana z jej aktywnością hamującą topoizomerazę I-DNA.
Okazało się, że α-hydroksylakton jest bezwzględnie konieczny zarówno dla aktywności kamptotecyny in vivo, jak i in vitro (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M. i in., wyd., str. 27 (CRC Press, 1995); Wall, M. i in., Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg i in., J. Med. Chem. 32:715 (1982) i Crow i in., J. Med. Chem. 35:4160 (1992)). Ostatnio, zgłaszający udoskonalił nową klasę analogów kamptotecyny, w których naturalny α-hydroksylakton kamptotecyny zastąpiony jest β-hydroksylaktonem (porównaj zgłoszenia patentowe nr WO 97/00876, nr WO 98/28304 i nr WO 98/28305).
Przedmiotem niniejszego zgłoszenia są nowe β-hydroksylaktonowe analogi kamptotecyny, których biologiczna aktywność, wyrażona np. jako stężenia hamujące proliferację kolonii komórek nowotworowych, jest nieoczekiwanie lepsza od aktywności już znanych związków. Przedmiotem wynalazku są także związki te jako leki i kompozycje farmaceutyczne je zawierające. Opisano także sposób wytwarzania związków według wynalazku.
A zatem, wynalazek dotyczy, po pierwsze, analogów kamptotecyny o wzorze ogólnym (IA) określonym poniżej:
w którym
R1 oznacza (C1-C4)alkil;
R2, R3, R4 i R5 niezależnie oznaczają H, atom fluorowca lub -OSO2R10; R6 oznacza rodnik -(CH2)mSiR7R8R9;
R7, R8 i R9 niezależnie oznaczają (C1-C4)alkil;
PL 202 393 B1
R10 oznacza (C1-C4)alkil ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca takich samych lub różnych, lub fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników (C1-C4)alkilowych takich samych lub różnych;
m oznacza 2; i ich soli addycyjnych.
Korzystne są związki, w których R1 oznacza etyl, jak również te, w których R3 oznacza atom fluorowca, a w szczególności związki następujące:
• (5R)-5-etylo-9,10-difluoro-5-hydroksy-12-(2-trimetylosililoetylo)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion; i • (5R)-5-etylo-5-hydroksy-12-(2-trimetylosililoetylo)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno-[1,2-b]chinolino-3,15-dion.
Termin „atom fluorowca w niniejszym zgłoszeniu oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a korzystnie atom chloru, fluoru lub bromu. Termin „(C1-C4)alkil oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1 do 4 atomów węgla, jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest związek IA określony powyżej, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku, jako lek oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek jako substancję czynną. W zakres wynalazku wchodzi także zastosowanie związku o wzorze (IA) określonym powyżej do wytwarzania leków przeznaczonych do hamowania topoizomeraz, a zwłaszcza topoizomeraz typu I lub typu II, leków przeciwnowotworowych, leków przeciwwirusowych i leków przeciwpasożytniczych.
Związki o wzorze IA można wytworzyć w następujący sposób:
- zwią zek o wzorze M
w którym R1 ma znaczenie wskazane powyżej, sprzęga się ze związkiem o wzorze N
w którym R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia wskazane powyżej, w celu otrzymania związku o wzorze
w którym R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia wskazane powyż ej;
- związek O nastę pnie cyklizuje się w celu otrzymania związku o wzorze (I).
PL 202 393 B1
Wytwarzanie związków O, wychodząc ze związków o wzorach ogólnych M i N, prowadzi się z zastosowaniem znanej specjalistom w tej dziedzinie metody pod nazwą reakcji Mitsunobu (patrz Mitsunobu, O. i in. Synthesis, str. 1 (1981)). Funkcyjną grupę hydroksylową związku N zastępuje się przez nukleofil taki jak związek M lub jego deprotonowana pochodna, traktując fosfiną, np. trifenylofosfiną i pochodną azodikarboksylanową, np. azodikarboksylanem dietylu lub diizopropylu, w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak np. tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid. Cyklizację związków O w celu otrzymania związków o wzorze (I) korzystnie prowadzi się w obecności katalizatora palladowego (np. dioctanu palladu) w warunkach zasadowych (uzyskanych dzięki np. alkalicznemu octanowi ewentualnie w połączeniu z czynnikiem przeniesienia fazowego, takim jak np. bromek tetrabutyloamoniowy), w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid, w temperaturze w zakresie 50-120°C (R. Grigg i in., Tetrahedron 46, str. 4003 (1990)).
Związek o wzorze ogólnym M zdefiniowanym uprzednio jest nowym produktem przemysłowym, który można stosować do wytwarzania leków. Korzystny jest związek M, w którym R1 oznacza etyl.
Związek o wzorze M wytwarza się nowym sposobem obejmującym następujące kolejne etapy:
- racemiczny ester o poniż szym wzorze
w którym R1 ma znaczenie wskazane powyż ej, R oznacza niż szy alkil a Z oznacza grupę zabezpieczającą alkoholową grupę funkcyjną (odnośnie jego otrzymywania patrz w szczególności: zgłoszenie patentowe nr WO 97/00876) przekształca się w odpowiedni kwas karboksylowy;
- ten zwią zek nastę pnie poddaje się separacji enancjomerów znanej specjalistom w tej dziedzinie pod nazwą rozdziału enancjomerycznego (porównaj Jacques, i in., „Enantiomers, Racemates and Resolution, wydanie drugie, Wiley, New-York, 1991), co umożliwia uzyskanie enancjomerycznie wzbogaconego związku o wzorze ogólnym
w którym R1 i Z mają znaczenia wskazane powyż ej;
- nastę pnie odblokowuje się alkoholową grupę funkcyjną zwią zku o wzorze ogólnym A w celu otrzymania produktu o wzorze ogólnym
PL 202 393 B1 w którym R1 ma znaczenie wskazane powyż ej,
- zwią zek o wzorze ogólnym B cyklizuje się w celu otrzymania zwią zku o wzorze ogólnym
w którym R1 ma znaczenie wskazane powyż ej,
- na koniec, grupę metoksylową związku o wzorze ogólnym C przekształca się w karbonyl w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym
w którym R1 ma znaczenie wskazane powyż ej.
W konkretnym przypadku, gdy R1 oznacza etyl, R oznacza tert-butyl i Z oznacza benzyl, związek o wzorze M syntetyzuje się według sposobu złożonego z następujących kolejnych etapów:
- racemiczny ester t-butylowy o poniż szym wzorze (odnoś nie jego otrzymywania patrz w szczególności: zgłoszenie patentowe nr WO 97/00876);
traktuje się kwasem trifluorooctowym przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, w celu otrzymania odpowiedniego kwasu karboksylowego;
- sól chinidynową kwasu 3-(3-benzylooksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanowego ogrzewa się w temperaturze powyżej 30°C, a korzystnie w przybliżeniu 50°C, w alkoholu izopropylowym, następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury otoczenia, tak aby krystalizował enancjomer (+) soli kwasu 3-(3-benzylooksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanowego, podczas gdy sól izomeru (-), anion reprezentowany poniższym wzorem, pozostaje w roztworze
PL 202 393 B1
- roztwór w alkoholu izopropylowym enancjomeru (-) soli kwasu 3-(3-benzylooksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanowego zatęża się i traktuje kwasem chlorowodorowym w celu otrzymania związku o wzorze
- związek A' nastę pnie kontaktuje się z palladem w obecnoś ci ź ródł a wodoru w celu otrzymania odbenzylowanego produktu o wzorze B'
- związek o wzorze B' następnie cyklizuje się w celu otrzymania związku o wzorze C'
- na koniec, grupę metoksylową związku o wzorze C' przekształca się w karbonyl w celu otrzymania (+)-5-etylo-5-hydroksy-1,3,4,5,8,9-heksahydrooksepino[3,4-c]pirydyno-3,9-dionu (lub (+)-EHHOPD) o poniższym wzorze.
PL 202 393 B1
Według sposobu opisanego powyżej, reakcję prowadzącą od związku o wzorze A' do związku o wzorze B' korzystnie prowadzi się w metanolu i korzystnie ogrzewają c mieszaninę reakcyjną do temperatury około 40°C po dodaniu mrówczanu amonu. Cyklizację związku o wzorze B' w celu otrzymania związku C' można prowadzić w THF, korzystnie w temperaturze około 50°C, podczas gdy reakcję od związku o wzorze C' do (-)-EHHOPD korzystnie prowadzi się w temperaturze otoczenia, stosując acetonitryl jako rozpuszczalnik.
Związki o wzorze (I), w których przynajmniej jeden spośród rodników R2, R3, R4 lub R5 oznacza sulfonian (taki jak mesylan, trifluorometanosulfonian lub tosylan), można otrzymać sposobem polegającym na tym, że odpowiedni związek hydroksylowy traktuje się w bezwodnym aprotonowym rozpuszczalniku czynnikiem sulfonującym w obecności zasady. Aprotonowym rozpuszczalnikiem może być dichlorometan lub N,N-dimetyloformamid, czynnikiem sulfonującym chlorek metanosulfonylu, bezwodnik trifluorometanosulfonowy, imid kwasu trifluorometanosulfonowego lub chlorek p-toluenosulfonylu, a zasadą - trietyloamina, pirydyna lub wodorek sodu. Grupę sulfonianową można także wprowadzić do związków pośrednich.
Związki o wzorze N, w którym R6 oznacza atom wodoru i R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia wskazane powyżej, można otrzymać z aniliny o wzorze
w którym R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia wskazane powyżej, według następującego sposobu: anilinę o wzorze P poddaje się N-acetylowaniu z zastosowaniem czynnika acetylującego, takiego jak np. bezwodnik octowy. Tak otrzymany acetanilid traktuje się w temperaturze w zakresie 50°C-100°C, korzystnie około 75°C, odczynnikiem znanym specjalistom w tej dziedzinie pod nazwą odczynnika Vilsmeyera (otrzymanego w wyniku działania tlenochlorku fosforylu na N,N'-dimetyloformamid w temperaturze w zakresie 0-10°C) w celu otrzymania odpowiedniego 2-chloro-3-chinolinokarboaldehydu (np. patrz Meth-Cohn i in. J. Chem. Soc, Perkin Trans. I str. 1520 (1981); Meth-Cohn i in. J. Chem. Soc, Perkm Trans. I str. 2509 (1981); i Nakasimhan i in. J. Am. Chem. Soc, 112 str. 4431 (1990)). Ten związek pośredni łatwo zredukować do odpowiedniego chinolilometanolu o wzorze N, w standardowych warunkach znanych specjalistom w tej dziedzinie, jak traktowanie w rozpuszczalniku alkoholowym (np. metanolu) borowodorkiem sodu, w temperaturze w zakresie 0-40°C.
Związki o wzorze N, w którym R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia wskazane powyżej, można także otrzymać z karboksylowanych chinolonów o wzorze
PL 202 393 B1
w którym R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia wskazane powyż ej, według następującego sposobu: chinolon o wzorze Q chloruje się w celu otrzymania odpowiedniej chlorochinoliny, której karboksylową grupę funkcyjną redukuje się w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym N. Chlorowanie można prowadzić z zastosowaniem tlenku chlorofosfiny, jak tlenochlorek fosforu lub tlenek chlorodifenylofosfiny, czystego lub w obecności obojętnego współrozpuszczalnika aprotonowego takiego jak toluen lub chloroform, w temperaturze w zakresie 0-120°C. Chlorowanie korzystnie prowadzi się z nadmiarem tlenochlorku fosforu w temperaturze 80°C. Redukcję można prowadzić z zastosowaniem wodorku glinu w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy, tlenek tert-butylometylowy, tetrahydrofuran, dichlorometan, chloroform, trichloroetan lub toluen, w temperaturze w zakresie 0-50°C. Redukcję korzystnie prowadzi się z zastosowaniem wodorku diizobutyloglinu w dichlorometanie, w temperaturze otoczenia.
Związki o wzorze Q, w którym R6 oznacza atom wodoru i R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia wskazane powyżej, można otrzymać z kwasów antranilowych o wzorze
w którym R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia wskazane powyżej, według następującego sposobu: kwas o wzorze R redukuje się w celu otrzymania odpowiedniego alkoholu benzylowego. Alkoholową grupę funkcyjną tak otrzymanego związku pośredniego zabezpiecza się selektywnie w celu zachowania nienaruszonej aminowej grupy funkcyjnej. Uzyskaną anilinę acyluje się z zastosowaniem pochodnej kwasu malonowego. Uprzednio zablokowaną alkoholową grupę funkcyjną odblokowuje się, następnie utlenia w celu otrzymania odpowiedniej karbonylowej grupy funkcyjnej i tak otrzymany związek pośredni poddaje się międzycząsteczkowemu przekształceniu według reakcji znanej specjalistom w tej dziedzinie pod nazwą kondensacji Knoevenagel'a, w celu otrzymania karboksylowanych chinolonów o wzorze Q, w którym R6 oznacza atom wodoru i R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia wskazane powyżej. Redukcję kwasu do alkoholu można prowadzić z zastosowaniem metalicznego wodorku w oboję tnym rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze w zakresie 0-50°C, a korzystnie z zastosowaniem mieszanego wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie, w temperaturze otoczenia. Zabezpieczanie pośredniego alkoholu benzylowego można prowadzić ogólnymi metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie (Greene, T. i in., „Protective groups in Organic Synthesis, wydanie drugie, Wiley, New-York, 1991) lub także z zastosowaniem chlorku sililu w obecności zasady, w aprotonowym rozpuszczalniku, w temperaturze w zakresie 0-50°C, a korzystnie z zastosowaniem chlorku tert-butylodifenylosililu w obecności imidazolu, w dimetyloformamidzie, w temperaturze otoczenia. Acylowanie można prowadzić z zastosowaniem pochodnej malonowej takiej jak chlorek etylomalonylu lub malonian metylu, w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub 4-dimetyloaminopirydyna, w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub toluen, w temperaturze w zakresie 0-110°C, a korzystnie z zastosowaniem chlorku etylomalonylu w acetonitrylu, w temperaturze otoczenia, w obecności trietyloaminy. Odblokowanie można prowadzić odpowiednio do uprzednio wybranej grupy zabezpieczającej alkohol benzylowy (Greene, T.), a w przypadku sililowanego eteru z zastosowaniem źródła jonów fluorkowych takiego jak fluorek cezu lub potasu, w obecności czynnika przeniesienia fazowego, lub także fluorku tetrabutylamoniowego w aprotonoPL 202 393 B1 wym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze w zakresie 0-50°C, a korzystnie w temperaturze otoczenia. Utlenianie można prowadzić w obecności soli chromu (VI), przenoszącej ligandy pirydylowe, z zastosowaniem odczynnika Swern'a, lub także z zastosowaniem kompleksu pirydyna-tritlenek siarki w sulfotlenku dimetylu, w obecności trietyloaminy, a korzystnie z zastosowaniem dichromianu pirydyniowego w dichlorometanie, w temperaturze otoczenia. Międzycząsteczkową kondensację Knoevenagel'a można prowadzić samorzutnie lub w roztworze w obecności zasady, a korzystnie w dichlorometanie w obecnoś ci trietyloaminy i w temperaturze otoczenia.
Związki o wzorze Q, w którym R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia wskazane powyżej, można otrzymać z aminoketonów o wzorze
w którym R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia wskazane powyżej, według następującego sposobu: aminoketon S acyluje się z zastosowaniem pochodnej kwasu malonowego i tak otrzymany związek pośredni poddaje się międzycząsteczkowej reakcji znanej specjalistom w tej dziedzinie pod nazwą kondensacji Knoevenagel'a, w celu otrzymania karboksylowanych chinolonów o wzorze Q. Acylowanie można prowadzić z zastosowaniem malonowej pochodnej takiej jak chlorek etylomalonylu lub malonian metylu, w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub 4-dimetyloaminopirydyna, w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub toluen, w temperaturze w zakresie 0-110°C, a korzystnie z zastosowaniem chlorku etylomalonylu w acetonitrylu, w temperaturze otoczenia, w obecności trietyloaminy. Międzycząsteczkową kondensację Knoevenagel'a można prowadzić samorzutnie lub w roztworze w obecności zasady, a korzystnie w acetonitrylu w obecności etanolanu sodu, w temperaturze otoczenia.
Aminoketony o wzorze S, w którym R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia wskazane powyżej, można otrzymać z orto-aminowanych benzonitryli o wzorze
w którym R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia wskazane powyżej, metodą traktowania odczynnikiem Grignard'a o wzorze R6-MgX, w którym X oznacza atom fluorowca i R6 ma powyższe znaczenie, metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie.
Aminoketony o wzorze S, w którym R6 oznacza aryl i R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia wskazane powyżej, można otrzymać z kwasów antranilowych o wzorze R opisanym powyżej, metodą traktowania chlorkiem benzoilu w temperaturze wrzenia w celu otrzymania benzoksazonu, który można przekształcić w obecności odczynnika Grignarda o wzorze R6-MgX, w którym X oznacza atom fluorowca i R6 oznacza aryl, w odpowiedni orto-aminowany benzofenon, który można poddać debenzoilowaniu z zastosowaniem odczynników takich jak np. bromowodór w roztworze w wodzie lub w lodowatym kwasie octowym.
Aminoketony o wzorze S, w którym R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia wskazane powyżej, można otrzymać z anilin o wzorze P, w którym R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia wskazane powyżej, według następującego sposobu: atom azotu aniliny o wzorze P acyluje się z zastosowaniem czynnika o własnościach kierowania w pozycję orto w reakcji metalacji związkiem arylowym, i tak otrzymany związek z metalem, następnie traktuje się aldehydem o wzorze R6-CHO, w którym R6 ma znaczenie wskazane powyżej. Etapem kończącym jest utlenienie tak otrzymanego pośredniego związku alkoho10
PL 202 393 B1 lowego, a następnie uwolnienie azotowej grupy funkcyjnej, w celu otrzymania aminoketonu o wzorze S. W tym sposobie, przejście do grupy funkcyjnej w pozycji orto można zrealizować przez traktowanie aniliny P czynnikiem typu „bocant, a korzystnie diwęglanem di-tert-butylu, w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan, w temperaturze wrzenia. Metalację można przeprowadzić przez traktowanie odczynnikiem litującym takim jak tert-butylolit, sec-butylolit, mezytylolit lub n-butylolit w obecności tetrametyloetylenodiaminy, a korzystnie n-butylolit w obecności tetrametyloetylenodiaminy, w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan, w temperaturze w zakresie od -80 do 0°C. Utlenianie można prowadzić w obecności soli chromu(VI), przenoszącej ligandy pirydylowe, z zastosowaniem odczynnika Swern'a, lub także z zastosowaniem kompleksu pirydyna-tritlenek siarki w sulfotlenku dimetylu, w obecności trietyloaminy, a korzystnie z zastosowaniem dichromianu pirydyniowego w dichlorometanie, w temperaturze wrzenia. Azotową grupę funkcyjną można uzyskać przez traktowanie w środowisku kwasowym, a korzystnie z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie, w temperaturze otoczenia.
Analogi związków pośrednich typu N opisano uprzednio, a w szczególności w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 95/05427.
Związki o wzorze (IA) można także otrzymać z zastosowaniem nowego sposobu polegającego na tym, że związek o wzorze
w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maj ą znaczenia wskazane powyż ej, traktuje się w silnie kwasowym środowisku, w obecności soli żelaza(III) i prekursora wolnego rodnika R6, roztworem zawierającym rodniki wodorotlenkowe lub alkoholanowe.
Chociaż w tej dziedzinie znane jest zastosowanie podobnej reakcji do analogów kamptotecyn zawierających α-hydroksylakton (Sawada, S. i in., Chem. Pharm. Bull., (1991), tom 39, str. 2574); zgłoszenie patentowe PCT nr WO 98/35940), nie ujawniono jej zastosowania do analogów kamptotecyn takich jak związki o wzorze (IV) zawierających β-hydroksylakton, które jest nieoczekiwanie korzystne, ponieważ w silnie kwasowym środowisku, trzeciorzędowa hydroksylowa i benzylowa grupa funkcyjna w pozycji β w stosunku do karboksylowej grupy funkcyjnej, jest na ogół usuwana w celu otrzymania odpowiedniej olefiny (Nagasawa i in. Heterocycles 1989, tom 28, str. 703; Kimura, H. i in., Chem. Pharm. Bull. 1982, tom 30, str. 552; Fujita, T. i in., J. Appl. Chem. Biotechnol. 1982, tom 32, str. 421; Miller, R. E. i in., J. Org. Chem. 1950, tom 15, str. 89; Fieser, L. F. i in., J. Am. Chem. Soc. 1948, tom 70, str. 3209).
W powyższym sposobie, silnie kwasowe środowisko można uzyskać dzięki zastosowaniu kwasów takich jak wodny lub niewodny kwas trifluorooctowy lub kwas siarkowy, a korzystnie wodny kwas siarkowy, solą żelaza(III) będzie korzystnie heptahydratowany siarczan żelaza(III), prekursorem wolnego rodnika będzie aldehyd o wzorze R6-CHO, w którym R6 oznacza -(CH2)mSiR7R8R9. Roztwór zawierający rodniki wodorotlenkowe lub alkoholanowe może stanowić nadtlenek wodoru lub wodorotlenek tert-butylu, a korzystnie nadtlenek wodoru w 30 objętościach.
Związki według niniejszego wynalazku mają przydatne farmakologiczne właściwości. Wynika to z tego, że związki według niniejszego wynalazku wykazują aktywność hamującą topoizomeraza I i/lub II i aktywność przeciwnowotworową. Zgodnie ze stanem techniki w tej dziedzinie można wnioskować, że związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwpasożytniczą i/lub przeciwwirusową. Związki według niniejszego wynalazku można zatem wykorzystywać w różnych zastosowaniach terapeutycznych.
Ilustrację farmakologicznych właściwości związków według wynalazku przedstawiono w zamieszczonej dalej części doświadczalnej opisu.
Związki mogą hamować topoizomerazę, np. typu I i/lub II, u pacjenta, np. ssaka takiego jak człowiek, w wyniku podawania temu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związków według wynalazku.
PL 202 393 B1
Związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwnowotworową. Można je stosować do leczenia guzów, np. guzów z ekspresją topoizomerazy, u pacjenta metodą podawania wymienionemu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości jednego ze związków według wynalazku. Przykłady nowotworów lub raków obejmują raki przełyku, żołądka, jelit, odbytu, jamy ustnej, gardła, krtani, płuca, okrężnicy, sutka, szyjki macicy, trzonu macicy, jajników, prostaty, jąder, pęcherza, nerek, wątroby, trzustki, kości, tkanki łącznej, skóry, np. czerniaki, oczu, mózgu i ośrodkowego układu nerwowego, jak również raka tarczycy, białaczkę, chorobę Hodgkina, chłoniaki inne niż związane z chorobą Hodgkina, szpiczaki mnogie i inne.
Można je także stosować do leczenia infekcji pasożytniczych metodą hamowania hemowiciowców (np. w infekcjach świdrowcami lub typu leiszmaniozy) lub hamowania zarodźców (takich jak np. w malarii), ale takż e leczenia infekcji lub chorób wirusowych.
Te właściwości powodują, że związki według wynalazku są odpowiednie do zastosowania farmaceutycznego.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek według wynalazku lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, odpowiednim do wybranego sposobu podawania (np. doustnie, dożylnie, dootrzewnowo, domięśniowo, przezskórnie lub podskórnie). Kompozycja farmaceutyczna (np. terapeutyczna) może występować w postaci stałej, ciekłej, liposomów lub lipidowych miceli.
Kompozycja farmaceutyczna może występować w postaci stałej, takiej jak np. proszki, pigułki, granulki, tabletki, liposomy, żelatynowe kapsułki lub czopki. Pigułka, tabletka lub kapsułka żelatynowa mogą być pokryte substancją, która ma zdolność do zabezpieczania kompozycji przed działaniem kwasu lub enzymów żołądkowych pacjenta przez okres czasu umożliwiający tej kompozycji przedostanie się w formie niestrawionej do jelita cienkiego. Związek można także podawać miejscowo, np. w miejscu wystę powania nowotworu. Zwią zek moż na takż e podawać w sposób o przedł uż onym uwalnianiu (np. jako kompozycję o przedłużonym uwalnianiu lub przez pompę infuzyjną). Odpowiednimi stałymi nośnikami mogą być np. fosforan wapnia, stearynian magnezu, węglan magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą także występować w formie ciekłej takiej jak np. roztwory, emulsje, zawiesiny lub preparat o przedłużonym uwalnianiu. Odpowiednimi ciekłymi nośnikami mogą być np. woda, organiczne rozpuszczalniki takie jak glicerol, lub glikole takie jak glikol polietylenowy, podobnie ich mieszaniny w rozmaitych proporcjach, w wodzie.
Dawka związku według niniejszego wynalazku zalecana do leczenia chorób lub zaburzeń wymienionych powyżej zmienia się zgodnie ze sposobem podawania, wiekiem i masą ciała pacjenta, jak również jego stanem i ostatecznie jest ustalana przez lekarza lub weterynarza prowadzącego. Taka ilość określona przez lekarza lub weterynarza prowadzącego nosi tu nazwę „skutecznej ilości terapeutycznej.
Jeśli nie określono tego w inny sposób, wszystkie techniczne i naukowe terminy tu stosowane mają takie same znaczenia, jak powszechnie przyjęte w dziedzinie zastosowania tego wynalazku.
Poniższe przykłady przedstawiono w celu ilustracji powyższych procedur.
CZĘŚĆ DOŚWIADCZALNA
P r z y k ł a d 1: (5R)-5-etylo-11-fluoro-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion (nie stanowi części wynalazku)
Etap 1a: (3R)-3-(3-benzylooksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanian chinidyny
3-(3-benzylooksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanian tert-butylu (otrzymany zgodnie ze sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym nr WO 97/00876; 40 g; 100 mmoli) traktuje się kwasem trifluorooctowym (150 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin w temperaturze 20°C, po czym zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczoną w wodnym nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu (200 ml), przemywa się dichlorometanem (2 x 100 ml) i uzyskany roztwór zakwasza się do pH = 1, stosują c 6 N kwas chlorowodorowy, nastę pnie ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża. Roztwór osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymany racemiczny kwas (31,1 g; 90 mmoli) rozpuszczony w alkoholu izopropylowym (30 ml) traktuje się roztworem quanidyny (29,2 g; 90 mmoli) w alkoholu izopropylowym (30 ml) i uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C aż do cał kowitego rozpuszczenia. Temperaturę obniża się do 40°C w celu zatrzymania reakcji. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Mieszanina osiąga temperaturę 0°C bez mieszania, po czym utrzymuje się ją w tej temperaturze przez 16 godzin. Następnie tempera12
PL 202 393 B1 turę podwyższa się do 20°C i miesza się aż do krystalizacji. Mieszaninę rozcieńcza się alkoholem izopropylowym i przesącza. Osad przepłukuje się alkoholem izopropylowym. Prawoskrętna sól wytrąca się podczas gdy lewoskrętna sól pozostaje w roztworze alkoholu izopropylowego. Przesącz oddziela się i zatęża się w celu wytworzenia oczekiwanego produktu. Analiza HPLC (kolumna CHIRAL-AGP 5 μ (10 cm x 4 mm) z elucją mieszaniną alkohol izopropylowy/woda/bufor fosforanowy o pH 6,5 w stosunku 30/920/50, przy szybkoś ci przepł ywu 1,2 ml/minutę , detekcja UV przy 280 nm) wskazuje czasy retencji 6,4 minuty dla soli lewoskrętnej i 2,8 minuty dla soli prawoskrętnej i stosunek diastereoizomerów 83/17.
Etap 1b: (5R)-5-etylo-5-hydroksy-1,3,4,5,8,9-heksahydrooksepino[3,4-c]pirydyn-3,9-dion, lub (+)-EHHOPD
Pozostałość otrzymaną według Etapu 1a miesza się przez 16 godzin w temperaturze 20°C w mieszaninie dichlorometanu (270 ml) i kwasu chlorowodorowego (270 ml). Po zdekantowaniu, fazę organiczną zatęża się i pozostałość rozpuszcza się w metanolu (87 ml) do zastosowania w następującej fazie. Roztwór wylewa się w atmosferze azotu na pallad (10%) na węglu o wilgotności 50% (27,7 g; 13 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 5 minut, następnie wylewa do roztworu mrówczanu amonu (11,5 g; 183 mmole) w metanolu (135 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut, umożliwiając jednocześnie podwyższenie temperatury, po czym ogrzewa się ją w temperaturze 40°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę przesącza się przez złoże Clarcelu i zatęża. Toluen (40 ml) wlewa się i odparowuje i tę operację powtarza się w celu wyeliminowania śladów metanolu. Pozostałość rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (45 ml) i traktuje się roztworem dicykloheksylokarbodiimidu (7,18 g; 34,5 mmola) w tetrahydrofuranie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 50°C przez godzinę, po czym temperaturę obniża się do 20°C i dicykloheksylomocznik odsącza się. Przesącz zatęża się do suchej masy i pozostałość rozpuszcza się w acetonitrylu (46 ml), następnie traktuje się jodkiem sodu (6,0 g; 40,5 mmola) i chlorkiem trimetylosililu (5,13 ml; 40,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez 5 godzin, po czym dodaje się acetonitryl (28 ml) i wodę (5,6 ml). Otrzymany osad oddziela się przez filtrację, następnie rozpuszcza się w wodzie (10 ml) i otrzymaną mieszaninę zobojętnia się roztworem wodorotlenku amonu. Osad oddziela się przez filtrację, następnie rozpuszcza się go w acetonie (40 ml), do którego dodaje się wodę (150 ml). Utworzone kryształy oddziela się przez filtrację i osusza, uzyskując 3 g (+)-EHHOPD przy proporcji enancjomerów 99,4/0,6.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,8 (t, 3H); 1,65 (m, 2H); 3,00-3,35 (q, 2H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 11,7 (s, 1H).
Etap 1c: 2-amino-6-fluorofenylometanol
Roztwór kwasu 2-amino-6-fluorobenzoesowego (5 g; 32 mmole) w atmosferze argonu w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) traktuje się wodorkiem litowoglinowym (1M w tetrahydrofuranie; 64 ml; 64 mmole) w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 godziny, następnie hydrolizuje się w temperaturze 0°C, stosując wodny nasycony roztwór chlorku amonu (100 ml). Uzyskaną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (2 x 70 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatę ża się, uzyskując 3,8 g pożądanego produktu, białego ciała stałego (temperatura topnienia: 93°C).
IR (KBr): 784, 1001, 1471, 1591, 1621 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 4,44 (dd, 2H); 4,93 (t, 1H); 5,27 (s, 2H); 6,27 (t, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,96 (q, 1H).
Etap 1d: 2-(3-fluoro-2-hydroksymetylofenylokarbamoilo)octan etylu
Roztwór alkoholu aminobenzylowego (otrzymany według Etapu 1c; 3,8 g; 27 mmoli) i imidazolu (4,3 g; 64 mmole) w N,N-dimetyloformamidzie (52 ml) traktuje się chlorkiem tert-butylodifenylosililu (8,37 ml; 32 mmole). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, następnie dodaje się wodę (100 ml), ekstrahuje octanem etylu (2 x 60 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża. Tak otrzymany sililowany związek pośredni (10 g) rozpuszcza się w acetonitrylu (52 ml), po czym do roztworu dodaje się trietyloaminę (4,5 ml; 32,4 mmola) i do uzyskanej mieszaniny wkrapla się chlorek etylomalonylu (4,15 ml; 32,4 mmola). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, nastę pnie dodaje się wodę (100 ml), ekstrahuje octanem etylu (2 x 60 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość (16 g) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (50 ml) i wkrapla się fluorek tetrabutyloamoniowy (1M w tetrahydrofuranie; 27 ml; 27 mmoli).
PL 202 393 B1
Uzyskaną mieszaninę miesza się przez godzinę w temperaturze otoczenia, następnie dodaje się wodę (100 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (2 x 60 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałości oczyszcza się metodą chromatografii pod umiarkowanym ciśnieniem (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5), uzyskując 4,8 g białego ciała stałego (temperatura topnienia: 91°C).
IR (KBr): 1472, 1542, 1589, 1657, 1719, 3286, 3482 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 1,19 (t, 3H); 3,54 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 4,55 (dd, 2H); 5,21 (t, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,53 (d, 1H).
Etap 1e: 5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinokarboksylan etylu
Roztwór malonowej pochodnej (otrzymanej według Etapu 1d; 4,8 g; 19 mmoli) w dichlorometanie (280 ml) traktuje się dichromianem pirydyniowym (8,3 g; 22 mmole). Uzyskaną zawiesinę miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, następnie traktuje się trietyloaminą (30 ml; 220 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, po czym zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii pod umiarkowanym ciśnieniem (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5), uzyskując 2,1 g żółtego ciała stałego (temperatura topnienia: 180°C).
IR (KBr): 1441, 1498, 1655, 1747 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 1,31 (t, 3H); 4,28 (q, 2H); 7,06 (t, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,61(dd, 1H); 8,43 (s, 1H); 12,27(s, 1H).
Etap 1f: 2-chloro-5-fluoro-3-chinolinokarboksylan etylu
Chinolon (otrzymany według Etapu 1e; 2,1 g) ogrzewa się w temperaturze 80°C w chlorotlenku fosforu (14 ml) aż do zakończenia reakcji (kontrolując metodą TLC: SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5). Uzyskany roztwór następnie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza się w wodzie. Otrzymany osad oddziela się przez filtrację , przemywa wodą aż do uzyskania oboję tnego odczynu pH i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w obecności pentatlenku fosforu, uzyskując 1,8 g białego ciała stałego (temperatura topnienia: 97°C).
IR (KBr): 1268, 1631, 1723 cm-1
NMR 1H (DMS0-d6, δ): 1,38 (t, 3H); 4,42 (q, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,92 (s, 1H).
Etap 1g: 2-chloro-5-fluoro-3-chinolilometanol
Do roztworu karboksylanu chinoliny (otrzymanego według Etapu 1f; 1,8 g; 6,7 mmola) w dichlorometanie (40 ml) w atmosferze argonu wkrapla się wodorek diizobutyloglinu (1M w dichlorometanie; 20 ml; 20 mmoli), temperaturę (10°C) utrzymuje się za pomocą ziębionej lodem łaźni wodnej. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez godzinę w temperaturze otoczenia, następnie wlewa się do 20% (200 ml) roztworu sodu i winianu potasu. Uzyskaną mieszaninę miesza się energicznie przez godzinę, następnie przesącza się przez celit. Przesącz ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałości oczyszcza się metodą chromatografii pod umiarkowanym ciśnieniem (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98/2), otrzymując 450 mg białego ciała stałego (temperatura topnienia: 176°C).
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 4,71 (d, 2H); 5,78 (t, 3H); 7,51 (t, 1H); 7,75-7,83 (m, 2H); 8,50 (s, 1H).
Etap 1h: (5R)-5-etylo-11-fluoro-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion
Do roztworu chinolilometanolu (otrzymanego według Etapu 1g; 422 mg; 2 mmole), (+)EHHOPD (otrzymanego według Etapu 1b: 446 mg: 2 mmole) i trifenylofosfiny (592 mg; 2,2 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml) wkrapla się azodikarboksylan izopropylu (0,43 ml: 2,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, następnie dodaje się wodę (100 ml), ekstrahuje się octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii pod umiarkowanym ciśnieniem (SiO2, AcOEt/heptan, 30/70). Otrzymaną mieszaninę związku pośredniego (325 mg; 0,78 mmola), trifenylofosfinę (42 mg; 0,156 mmola), octan potasu (114 mg; 1,17 mmola), bromek tetrabutyloamoniowy (276 mg; 0,86 mmola) i octan palladu (0,078 mmola) w atmosferze argonu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w bezwodnym acetonitrylu przez 16 godzin, następnie schładza do temperatury otoczenia i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii pod umiarkowanym ciśnieniem (SiO2, MeOH/CH2Cl2, 5/95), uzyskując 80 mg ciała stałego (temperatura topnienia > 250°C).
IR (KBr): 1659, 1734, 3386 cm-1.
PL 202 393 B1
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2h); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,28 (s, 2h); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,85 (q, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
P r z y k ł a d 4: (5R)-12-benzylo-5-etylo-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion (nie stanowi części wynalazku)
Etap 4a: 1-(2-aminofenylo)-2-fenylo-1-etanon
Roztwór 2-aminobenzonitrylu (4,25 g, 36 mmoli) w bezwodnym eterze dietylowym (40 ml) w temperaturze 0°C traktuje się w atmosferze argonu chlorkiem benzylomagnezu (2M w tetrahydrofuranie; 50 ml; 100 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez godzinę w temperaturze otoczenia, następnie hydrolizuje się w temperaturze 0°C przez dodanie 10% kwasu chlorowodorowego, miesza się przez godzinę i zobojętnia wodorotlenkiem sodu. Uzyskaną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża się, uzyskując 3,5 g pożądanego produktu w postaci biał ego ciał a stał ego (temperatura topnienia: 100-101°C).
IR (KBr): 1469, 1612, 1725 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 4,25 (s, 2H); 6,53 (t, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,2-7,35 (m, 8H); 7,90 (d, 1H).
Etap 4b: 4-benzylo-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinokarboksylan etylu
Do roztworu aminoketonu (otrzymanego według Etapu 4a; 13,5 g; 16 mmoli) i trietyloaminy (3,9 ml, 28 mmoli) w acetonitrylu (66 ml) wkrapla się chlorek etylomalonylu (3,64 ml; 28 mmoli) w temperaturze 10°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, następnie traktuje się etanolanem sodu, otrzymanym przez rozpuszczenie sodu (0,4 g; 17 mmoli) w etanolu (25 ml). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, następnie dodaje się wodę (200 ml), ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, nastę pnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym w celu wytworzenia osadu, który oddziela się przez filtrację, osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze 50°C, uzyskując oczekiwane ciało stałe (temperatura topnienia: 230°C).
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 1,19 (t, 3H); 4,17 (s, 2H); 4,27 (q, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,15-7,20 (m, 1H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,49 (t, 1H); 7,69 (d, 1H); 12,15 (s, 1H).
Etap 4c: (5R)-12-benzylo-5-etylo-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion
Stosując metody według Etapów 1f do 1h Przykładu 1 oraz chinolon otrzymany według Etapu 4b uzyskuje się ciało stałe (temperatura topnienia > 250°C).
IR (KBr): 1578, 1655, 1751 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,65 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,15-7,30 (m, 5H); 7,41 (s, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).
P r z y k ł a d 11: (5R)-5-etylo-9,10-difluoro-5-hydroksy-12-fenylo-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno-[1,2-b]chinolino-3,15-dion (nie stanowi części wynalazku)
Etap 11a: 6,7-difluoro-2-fenylo-4H-benzo[d][3,1]oksazyn-4-on
Mieszaninę kwasu 2-amino-4,5-difluorobenzoesowego (3,46 g; 20 mmoli) i chlorku benzoilu (56 ml; 480 mmoli) utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, następnie wlewa się do wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (200 ml) i miesza się w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Uzyskaną mieszaninę ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym i uzyskany osad oddziela się przez filtrację , przemywa się eterem etylowym i osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 3,2 g białego ciała stałego (temperatura topnienia: 154°C).
IR (KBr): 1613, 1657, 3341, 3467 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 7,5-7,8 (m, 3H); 7,8-7,9 (m, 1H); 8,1-8,3 (m, 1H).
Etap 11b: 2-benzoilo-4,5-difluoro-1-fenylokarboksyamidobenzen
Do zawiesiny benzoksazyny (otrzymanej według Etapu 11a; 6,78 g; 26 mmoli) w dichlorometanie (260 ml) wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze -78°C bromek fenylomagnezu (3M w eterze etylowym; 22 ml; 66 mmoli). Uzyskaną mieszaninę miesza si ę w temperaturze -78°C przez godzinę, następnie hydrolizuje się dodając wodny nasycony roztwór chlorku amonu (200 ml) i ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i nasyconym roztwoPL 202 393 B1 rem chlorku sodu, następnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w eterze izopropylowym, uzyskując białe kryształy, które oddziela się przez filtrację i osusza, otrzymując 7,3 g produktu, (temperatura topnienia: 58-59°C).
IR (KBr): 1423, 1537, 1599, 1682 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 7,4-7,6 (m, 9H); 7,69 (d, 2H); 7,88 (dd, 1H).
Etap 11c: 2-amino-4,5-difluorofenylofenylometanon
Roztwór N-benzoilowanego aminoketonu (otrzymanego według Etapu 11b; 7,3 g; 21,7 mmola) w lodowatym kwasie octowym (300 ml) traktuje się kwasem bromowodorowym w temperaturze 48% (150 ml) i mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Po oziębieniu do temperatury otoczenia, uzyskaną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie rozpuszcza się w wodnym nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu (200 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w pentanie i uzyskany osad oddziela się przez filtrację, uzyskując 4 g jasnożółtego ciała stałego (temperatura topnienia: 100-101°C).
IR (KBr):1514, 1563, 1645, 3372, 3482 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 6,83 (dd, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 7,5-7,7 (m, 5H).
Etap 11d: (5R)-5-etylo-9,10-difluoro-5-hydroksy-12-fenylo-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno-[1,2-b]chinolino-3,15-dion
Aminoketon otrzymany według Etapu 11c traktuje się metodami podobnymi do wskazanych w Etapie 4b. Otrzymany chinolon traktuje się metodami według Etapów 1f do 1h Przykładu 1 i uzyskuje się ciało stałe (temperatura topnienia > 250°C).
IR (KBr): 1659, 1734, 3386 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,85 (t, 3H); 1,80 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,55-7,75 (m, 6H); 8,24 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 13: (5R)-12-butylo-5-etylo-9,10-difluoro-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno-[1,2-b]chinolino-3,15-dion (nie stanowi części wynalazku)
Etap 13a: N-(3,4-difluorofenylo)acetamid
Mieszaninę 3,4-difluoroaniliny (50 ml; 500 mmoli) i trietyloaminy (70 ml: 500 mmoli) w dichlorometanie (1,5 1) schładza się, stosując łaźnię lodową. Dodaje się kroplami bezwodnik octowy (71,5 ml; 750 mmoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez godzinę w temperaturze otoczenia. Otrzymaną mieszaninę następnie przemywa się kolejno wodą, z zastosowaniem 10% roztworu wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Frakcję organiczną, osusza się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawiesza się w pentanie, przesącza i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w celu otrzymania oczekiwanego anilidu, beżowego ciała stałego (temperatura topnienia: 126-127,5°C).
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 2,15 (s, 3H); 7,10-7,65 (m, 2H); 7,65-8,10 (m, 1H); 10,30 (szeroki pik, 1H).
Etap 13b: 2-chloro-6,7-difluoro-3-chinolinokarbaldehyd
Acetanilid otrzymany według Etapu 13a (32 g; 220 mmoli) dodaje się do odczynnika Vilsmeyera otrzymanego w atmosferze argonu z zastosowaniem bezwodnego N,N-dimetyloformamidu (34 ml; 440 mmoli), ochłodzono, stosując łaźnię lodową i do tego wkrapla się tlenochlorek fosforu (103 ml; 1,1 mol), następnie miesza się przez 0,5 godziny umożliwiając podwyższenie temperatury do temperatury otoczenia. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 70°C przez 16 godzin, następnie schładza się do temperatury otoczenia, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się kroplami na mieszaninę wody z lodem (400 ml) i uzyskaną mieszaninę miesza się przez 2 godziny. Otrzymany osad przesącza się i przemywa wodą aż do uzyskania obojętnego odczynu pH, następnie osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem w obecności pentatlenku fosforu, otrzymując żółte ciało stałe (temperatura topnienia: 226-229°C).
IR (KBr): 888, 1061, 1262, 1507, 1691 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 8,17 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H); 8,97 (d, 1H); 10,34 (d, 1H).
Etap 13c: 2-chloro-6,7-difluoro-3-chinolilometanol
Zawiesinę chinolinokarbaldehydu otrzymaną według Etapu 13b (9 g; 39 mmoli) w metanolu (400 ml) traktuje się borowodorkiem sodu (2 g; 53 mmole) w temperaturze otoczenia przez 0,5 godziny. Nadmiar borowodorku rozkłada się przez kwas octowy (2 ml) i mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (500 ml), przemywa się kolejno 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, i wodnym nasyconym roztworem chlor16
PL 202 393 B1 ku sodu. Fazę organiczną osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z 1,2-dichloroetanu, otrzymując oczekiwany chinolilometanol, beżowe ciało stałe (temperatura topnienia: 166,5-167°C).
IR (KBr): 871, 1038, 1253, 1513 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 4,67 (d, 2H): 5,80 (t, 1H); 8,01 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,48 (s, 1H).
Etap 13d: (5R)-5-etylo-9,10-difluoro-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion
Chinolilometanol otrzymany według Etapu 13c traktuje się (+)-EHHOPD według Etapu 1h. Otrzymuje się białe ciało stałe.
IR(KBr):871, 1261, 1512, 1579, 1654, 1746 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,39 (d, 2H); 5,52 (d, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,68 (s, 1H).
Etap 13e: (5R)-12-butylo-5-etylo-9,10-difluoro-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno-[1,2-b]chinolino-3,15-dion
Produkt uzyskany według Etapu 13d (100 mg; 0,25 mmola) rozpuszcza się w mieszaninie wody (1,33 ml) i 95% kwasu siarkowego (1 ml). Do tego roztworu dodaje się heptahydratowany siarczan żelaza(II) (28 mg; 0,10 mmola) i aldehyd walerianowy (0,17 ml; 1,60 mmola) i uzyskany roztwór schładza się w łaźni lodowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się 30% nadtlenek wodoru (0,38 ml; 1 mmol), po czym miesza się przez 5 godzin w temperaturze otoczenia, nastę pnie rozcień cza się wodą (50 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (4 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii pod umiarkowanym ciśnieniem (SiO2, MeOH/CH2Cl2, 5/95), otrzymując oczekiwane ciało stałe (temperatura topnienia > 275°C).
IR (KBr): 1656, 1748, 3385 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,85 (t, 3H); 0,94 (t, 3H); 1,47 (q, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,83 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,13 (m, 1H); 8,32 (m, 1H).
P r z y k ł a d 17: (5R)-5-etylo-9,10-difluoro-5-hydroksy-12-(2-trimetylosililoetylo)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion
Produkt uzyskany według Etapu 13d traktuje się 3-tri-metylosililpropanalem (otrzymanym według Sarkara T. K., i in., Tetrahedron (1990), tom 46, str. 1885) metodami podobnymi do wskazanych w Etapie 13e, otrzymując oczekiwane ciało stałe (temperatura topnienia 276°C).
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,14 (s, 9H); 0,86 (m, 5H); 1,83 (q, 2H); 3,07 (m, 3H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,14 (m, 2H).
P r z y k ł a d 22: (5R)-5-etylo-5-hydroksy-12-(2-trimetylosililoetylo)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion (5R)-5-etylo-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion (otrzymany zgodnie z metodami opisanymi w zgłoszeniu patentowym PCT, nr WO 97/00876) traktuje się 3-trimetylosililpropanalem (otrzymanym według Sarkara, T. K., i in., Tetrahedron (1990), tom 46, str. 1885) metodą podobną do wskazanej w Etapie 13e, otrzymując oczekiwane ciało stałe (temperatura topnienia > 250°C).
IR (KBr): 1655, 1753, 3420 cm-1.
NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,11 (s, 9H); 0,88 (t, 3H); 0,91 (m, 2H); 1,89 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,41 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,39(s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,82 (t, 1H); 8,15 (s, 1H).
P r z y k ł a d 90: Trifluorometanosulfonian (5R)-5-etylo-9-fluoro-5-hydroksy-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno-[1,2-b]chinolin-10-ylu (nie stanowi części wynalazku) (5R)-5-etylo-9-fluoro-5,10-dihydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion (28 mg, otrzymany zgodnie z Metodą wytwarzania 20 opisaną w zgłoszeniu patentowym nr WO 98/28304) (5 ml) traktuje się w roztworze bezwodnego DMF w temperaturze 0°C 1,1 równoważnika wodorku sodu, następnie 1,1 równoważnika N-fenylotrifluorosulfonoimidu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, następnie wlewa się do wody z lodem i ekstrahuje etylem. Fazę organiczną osusza się i zatęża, następnie pozostałość rozpuszcza się w eterze i oddziela przez filtrację w celu otrzymania oczekiwanego związku.
PL 202 393 B1
NMR 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,86 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
BADANIE FARMAKOLOGICZNE PRODUKTÓW WEDŁUG WYNALAZKU
Procedura
Komórki gruczolakoraka HT29 z ludzkiej okrężnicy hodowano w pojedynczej warstwie, w temperaturze 37°C, w wilgotnej atmosferze zawierającej 95% powietrza i 5% CO2, w zmodyfikowanej podstawowej pożywce Earle'a w ilości 4,5 g/l (Gibco, Paisley, United Kingdom) uzupełnionej 10% inaktywowaną płodową surowicą bydlęcą, 2 mM glutaminą i gentamycyną 50 μg/ml (Gibco, Paisley,
United Kingdom).
Do studzienek mikropłytki (płaskodenna, 96 studzienek) do powyższej pożywki wysiano około 2000 komórek i inkubowano przez 24 godziny. Przygotowano roztwory każdego ze związków według wynalazku w N,N-dimetyloacetamidzie (DMA), rozcieńczono w pożywce do hodowli tak, aby końcowe stężenie DMA wynosiło 0,1% (objętościowo) i dodano do hodowli na płytce, uzyskując końcowe stężenie DMA w zakresie od 1 x 10-13 do 1 x 10-5, po czym komórki inkubowano przez 72 godziny.
Następnie do każdej studzienki dodano odczynnik barwiący WST1 (Boehringer Mannheim, Germany) w końcowym stężeniu 9% i komórki inkubowano przez 2 godziny w temperaturze 31°C. Ten etap umożliwia przekształcenie przez dehydrogenazę mitochondrialną żywych komórek pomarańczowej soli tetrazolowej WST1 do purpurowego formazanu. Uzyskane zabarwione roztwory oceniano ilościowo metodą detekcji przy dwóch długościach fali (450 i 690 nm), stosując wielokuwetowy spektrofotometr skaningowy.
WYNIKI
Wyniki wskazane w poniższej Tabeli wyrażono jako stężenie hamujące w 50% (IC50, w nM) wraz z przedziałem ufności. Oceniono aktywności hamujące proliferację komórek gruczolakoraka HT29 ludzkiej okrężnicy dla przykładowych związków według wynalazku, te aktywności okazały się być, w nieoczekiwany sposób, wyższe od aktywności związku odniesienia (odpowiadającego związkowi o wzorze IA, w którym R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H) ujawnionemu w zgłoszeniu patentowym PCT nr wo 97/000876.
| Aktywność biologiczna | ||
| IC50 (nM) | Przedział ufności | |
| Związek odniesienia | 30 | 24-39 |
| 11 | 12 | 7-21 |
| 13 | 8,5 | 4-16 |
| 17 | 5,0 | 1,7-16 |
| 22 | 8,6 | 3-26 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Analogi kamptotecyny o wzorze ogólnym (IA)PL 202 393 B1 w którymR1 oznacza (C1-C4)alkil;R2, R3, R4 i R5 niezależnie oznaczają H, atom fluorowca lub -OSO2R10;R6 oznacza rodnik -(CH2)mSiR7R8R9;R7, R8 i R9 niezależnie oznaczają (C1-C4)alkil;R10 oznacza (C1-C4)alkil ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca takich samych lub różnych, lub fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników (C1-C4)alkilowych takich samych lub różnych;m oznacza 2; i ich sole addycyjne.
- 2. Związki według zastrz. 1, w których R1 oznacza etyl.
- 3. Związki według zastrz. 2 stanowiące następujące związki:(5R)-5-etylo-9,10-difluoro-5-hydroksy-12-(2-trimetylosililoetylo)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion; i (5R)-5-etylo-5-hydroksy-12-(2-trimetylosililoetylo)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno-[1,2-b]chinolino-3,15-dion.
- 4. Związek o wzorze IA określonym w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku, jako lek.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (IA) określonym w zastrz. 1.
- 6. Zastosowanie związków o wzorze (IA) określonym w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do hamowania topoizomeraz, a zwłaszcza topoizomeraz typu I lub typu II, leków przeciwnowotworowych, leków przeciwwirusowych i leków przeciwpasożytniczych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9902398A FR2790261B1 (fr) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation |
| PCT/FR2000/000461 WO2000050427A1 (fr) | 1999-02-26 | 2000-02-24 | Analogues optiquement purs de la camptothecine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361334A1 PL361334A1 (pl) | 2004-10-04 |
| PL202393B1 true PL202393B1 (pl) | 2009-06-30 |
Family
ID=9542564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361334A PL202393B1 (pl) | 1999-02-26 | 2000-02-24 | Analogi kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i zastosowanie |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7012079B1 (pl) |
| EP (2) | EP1165565B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002537399A (pl) |
| KR (1) | KR20010108270A (pl) |
| CN (1) | CN1195757C (pl) |
| AR (1) | AR022740A1 (pl) |
| AT (2) | ATE353902T1 (pl) |
| AU (1) | AU772632B2 (pl) |
| BR (1) | BR0008526A (pl) |
| CA (1) | CA2364705C (pl) |
| CZ (1) | CZ20013091A3 (pl) |
| DE (2) | DE60033447T2 (pl) |
| DK (1) | DK1165565T3 (pl) |
| ES (2) | ES2200829T3 (pl) |
| FR (1) | FR2790261B1 (pl) |
| HK (1) | HK1045514B (pl) |
| HR (1) | HRP20010622A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0200529A3 (pl) |
| IL (2) | IL144987A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01008658A (pl) |
| MY (1) | MY127819A (pl) |
| NO (1) | NO327260B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ514153A (pl) |
| PL (1) | PL202393B1 (pl) |
| PT (1) | PT1165565E (pl) |
| RU (1) | RU2230745C2 (pl) |
| TW (1) | TWI268931B (pl) |
| WO (1) | WO2000050427A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200107738B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207832B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US6372906B1 (en) | 2001-04-12 | 2002-04-16 | University Of Pittsburgh | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins |
| US6723853B2 (en) | 2001-08-27 | 2004-04-20 | University Of Pittsburgh | Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins |
| CN100408582C (zh) * | 2004-02-12 | 2008-08-06 | 中国人民解放军第二军医大学 | 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途 |
| EP1794127A1 (en) * | 2004-09-21 | 2007-06-13 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Novel processes for the production of useful intermediates |
| US8575484B1 (en) | 2010-09-14 | 2013-11-05 | Cooper Technologies Company | Adjustable-depth ring assembly and method of installation |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9512670D0 (en) * | 1995-06-21 | 1995-08-23 | Sod Conseils Rech Applic | Camptothecin analogues |
| FR2757514B1 (fr) * | 1996-12-20 | 1999-02-12 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2768431B1 (fr) | 1997-08-29 | 2000-03-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation |
| PT835258E (pt) * | 1995-06-21 | 2003-02-28 | Sod Conseils Rech Applic | Novos analogos de camptotecina, processos para a sua preparacao, sua utilizacao como farmacos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| FR2757515B1 (fr) * | 1996-12-20 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Formes prodrogues et nouveaux analogues de la camptothecine, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| BR9711319B1 (pt) * | 1996-08-19 | 2009-08-11 | derivados de camptotecina altamente lipofìlicos. | |
| UA57757C2 (uk) * | 1996-12-20 | 2003-07-15 | Сос'Єте Де Консей Де Решерш Е Даплікасьон С'Єнтіфік (С.К.Р.А.С.) | Аналоги камптотецину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція |
| ATE329903T1 (de) * | 1997-02-14 | 2006-07-15 | Bionumerik Pharmaceuticals Inc | Hochgradig lipophile camptothecin-derivate |
| US6207673B1 (en) * | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| US6207832B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
-
1999
- 1999-02-26 FR FR9902398A patent/FR2790261B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-23 MY MYPI20000660A patent/MY127819A/en unknown
- 2000-02-23 TW TW089103136A patent/TWI268931B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 BR BR0008526-0A patent/BR0008526A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 EP EP00907714A patent/EP1165565B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 CN CNB008055513A patent/CN1195757C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-24 ES ES00907714T patent/ES2200829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 MX MXPA01008658A patent/MXPA01008658A/es unknown
- 2000-02-24 WO PCT/FR2000/000461 patent/WO2000050427A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2000-02-24 HU HU0200529A patent/HUP0200529A3/hu unknown
- 2000-02-24 DK DK00907714T patent/DK1165565T3/da active
- 2000-02-24 US US09/806,952 patent/US7012079B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-24 KR KR1020017010920A patent/KR20010108270A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-24 IL IL14498700A patent/IL144987A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-24 RU RU2001126127/04A patent/RU2230745C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 AT AT03075924T patent/ATE353902T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 AR ARP000100795A patent/AR022740A1/es active IP Right Grant
- 2000-02-24 ES ES03075924T patent/ES2282564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 EP EP03075924A patent/EP1338599B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 AU AU29210/00A patent/AU772632B2/en not_active Ceased
- 2000-02-24 PT PT00907714T patent/PT1165565E/pt unknown
- 2000-02-24 CA CA2364705A patent/CA2364705C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-24 CZ CZ20013091A patent/CZ20013091A3/cs unknown
- 2000-02-24 PL PL361334A patent/PL202393B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 JP JP2000601007A patent/JP2002537399A/ja active Pending
- 2000-02-24 AT AT00907714T patent/ATE242248T1/de active
- 2000-02-24 DE DE60033447T patent/DE60033447T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 DE DE60003170T patent/DE60003170T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 NZ NZ514153A patent/NZ514153A/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-20 IL IL144987A patent/IL144987A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-24 NO NO20014117A patent/NO327260B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-24 HR HR20010622A patent/HRP20010622A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-09-19 ZA ZA200107738A patent/ZA200107738B/xx unknown
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107033.2A patent/HK1045514B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2254600T3 (es) | Nuevos analogos de la camptotecina, procedimientos de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| PL193468B1 (pl) | Tetracykliczne analogi kamptotecyn, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| DE69726007T2 (de) | Prodrogs und analoga von camptothecin und deren verwendung als arzneimittel | |
| AU717315B2 (en) | Method for preparing camptothecin derivatives | |
| PL202393B1 (pl) | Analogi kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i zastosowanie | |
| JP2003528877A (ja) | 胃腸疾患の処置のためのピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［−１，２−ａ］ピリジン誘導体 | |
| JP4308156B2 (ja) | 新規なベンゾ［ｂ］クロメノ−ナフチリジン−７−オン及びピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン化合物、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 | |
| PL195289B1 (pl) | Analog kamptotecyny, związek pośredni, sposób wytwarzania związku pośredniego i zastosowania | |
| US6815546B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00005845A (en) | New compound of 7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1h- benzo[b]pyrano[3,2-h]acridinecarboxylate, its production and medicine composition containing | |
| MXPA00001944A (en) | Optically pure camptothecin analogues, optically pure synthesis intermediate and method for preparing same | |
| MXPA99005768A (en) | Pro-drugs and counterparts of camptothecin, their application as medicines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120224 |