CN1195757C - 光学纯的喜树碱类似物及组合物和用途 - Google Patents

光学纯的喜树碱类似物及组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明确切地涉及通式(a)化合物，其中R1代表低级烷基；R2、R3、R4和R5独立地代表H、卤素或OSO2R10；R6、R7、R8、R9和R10代表不同的基团。所述抑制拓扑异构酶的化合物特别可用于抗癌药物。

Description

光学纯的喜树碱类似物及组合物和用途
喜树碱是第一次从中国植物旱莲木的叶和树皮中分离的天然化合物(参见Wall等《美国化学会会志》88：3888(1966))。喜树碱是一种五环化合物，由与具有六节环的α-羟基内酯稠合的吲嗪并[1，2-b]喹啉片段构成。携带α-羟基的20位碳是不对称的，带来分子上的旋光力。喜树碱的天然形式具有关于碳20的绝对“S”构型，相当于下式：
Figure C0080555100051
喜树碱对若干癌细胞系具有抗增殖活性，包括人结肠、肺和乳房肿瘤的细胞系(Suffness，M等《生物碱化学与药理学》Bross A.，ed.，Vol.25，p.73(Academic Press，1985))。根据该文提示，喜树碱的抗增殖活性与其对DNA拓扑异构酶I的抑制活性有关。
有人指出，α-羟基内酯对喜树碱的体内和体外活性来说都是绝对的必要条件(《喜树碱：新型抗癌剂》Putmesil，M等，ed.，p.27(CRCPress，1995)；Wall M.等《癌症研究》55：753(1995)；Hertzberg等《医药化学杂志》32：715(1982)和Crow等《医药化学杂志》35：4160(1992))。最近，申请人已经使新一类喜树碱类似物优化，其中β-羟基内酯代替了喜树碱的天然β-羟基内酯(参见专利申请WO97/00876、WO 98/28304和WO 98/28305)。
本申请的主题是喜树碱的新型β-羟基内酯类似物，其生物活性例如以对肿瘤细胞集落的增殖的抑制浓度表示，意外地优于已知化合物的活性。本发明的主题也是前述作为药物的化合物、含有它们的药物组合物以及制备方法。
本发明首先涉及通式(I)化合物，其特征在于它们相当于式IA
其中，R1代表低级烷基基团；
R2、R3、R4和R5独立地代表H、卤素或-OSO2R10；
R6代表H；含有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团，可选地被一个或更多相同或不同的卤素基团取代；低级羟基烷基；低级烷氧基低级烷基；环烷基；低级环烷基烷基；硝基；卤素；-(CH2)mSiR7R8R9基团；取代或非取代的芳基或者在芳基上为取代或非取代的低级芳基烷基基团，芳基的取代基是相同或不同的，选自：低级烷基、羟基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、CF3或OCF3；
R7、R8和R9独立地代表低级烷基基团；
R10代表低级烷基基团，可选地被一个或更多相同或不同的卤素基团取代；或芳基，可选地被一个或更多相同或不同的低级烷基基团取代；
m是0与6之间的整数；
应该理解的是当R2代表H时，
.R6代表含有7至12个碳原子的直链或支链烷基基团、-(CH2)mSiR7R8R9或被一个或更多相同或不同的取代基取代的芳基，取代基选自二(低级烷基)氨基和OCF3，和/或
.至少一个基团R3、R4和R5代表-OSO2R10；
或者通式(I)化合物相当于下式之一：
(5R)-5-乙基-11-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-苄基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-丁基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-环己基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(4-甲基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-10-氯-5-乙基-12-(2-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-苄基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-1 2-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-1 2-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，1 5-二酮；
(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-氯-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-羟甲基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-异丁基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-新戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；或其盐。
本申请中，卤素表示氟、氯、溴或碘，优选为氯、氟或溴。低级烷基基团是含有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基或异己基。在含有1至12个碳原子的烷基基团中，可以引用上述低级烷基基团，以及庚基、辛基、壬基或癸基基团。低级烷氧基基团可以对应于上述低级烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，或直链、仲或叔丁基。
术语环烷基指代具有3至7个碳的环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语低级环烷基烷基指的是上述环烷基和低级烷基基团，例如环已基甲基、环己基乙基。术语芳基指代具有至少一个芳族环的单、二或三环烃化合物，每个环含有最多7个成员，例如苯基、萘基、蒽基、联苯或茚基。术语低级芳基烷基指代这样的基团，其中的芳基和低级烷基基团分别是如上所定义的，例如苄基、苯乙基或萘甲基。
术语低级羟基烷基指的是这样的基团，其中的烷基链可以是直链或支链的，具有1至6个碳原子。术语低级烷基氨基和二(低级烷基)氨基优选地指代这样的基团，其中的烷基基团是如上所定义的，例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基或(甲基)(乙基)氨基。
本发明确切地涉及通式(IIA)化合物
其中：
R1代表低级烷基基团；
R2、R3、R4和R5独立地代表H、卤素原子或-OSO2R10；
R6代表H；含有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团，可选地被一个或更多相同或不同的卤素基团取代；低级羟基烷基；低级烷氧基低级烷基；环烷基；低级环烷基烷基；硝基；卤素；-(CH2)mSiR7R8R9基团；取代或非取代的芳基或者在芳基上为取代或非取代的低级芳基烷基基团，芳基的取代基是相同或不同的，选自：低级烷基、羟基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、CF3或OCF3；
R7、R8和R9独立地代表低级烷基基团；
R10代表低级烷基基团，可选地被一个或更多相同或不同的卤素基团取代；或芳基，可选地被一个或更多相同或不同的低级烷基基团取代；
m是0与6之间的整数；
其特征在于：
.至少一个基团R2、R3、R4或R5代表-OSO2R10，和/或
.R6代表含有7至12个碳原子的直链或支链烷基基团、-(CH2)mSiR7R8R9或被一个或更多相同或不同的取代基取代的芳基，取代基选自二(低级烷基)氨基和OCF3，和/或
.R2代表卤素，
或其盐。
优选的本发明化合物是其中R1代表乙基基团的那些，以及其中R3代表卤素、特别为氟的那些。
优选的式IIA化合物相当于下式：
(5R)-5-乙基-8-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-癸基-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-癸基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-癸基-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(4-二甲氨基苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-3，15-二酮基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-10-基三氟甲磺酸酯；
或其盐，确切为下式：
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮。
本发明还确切地涉及如上所定义的式I化合物，相当于下式：
(5R)-5-乙基-11-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-苄基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-丁基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-环己基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(4-甲基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-10-氯-5-乙基-12-(2-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-苄基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，1 3，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-氯-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-羟甲基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-异丁基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-新戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；或其盐，更确切地相当于下式：
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-氯-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
或其盐。
本发明还确切地涉及如上所定义的式I化合物，相当于下式：
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-苄基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-癸基-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-癸基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-癸基-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-氯-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-羟甲基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-异丁基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-新戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(4-二甲氨基苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-3，15-二酮基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-10-基三氟甲磺酸酯；
或其盐。
通式(I)化合物可以按下列方式制备：
-将式M化合物与式N化合物偶联，生成式O化合物
Figure C0080555100281
其中R1具有上述含义，
Figure C0080555100282
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上述含义，
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上述含义；
-化合物O然后环化，生成式(I)化合物。
从通式M和N化合物开始，利用本领域技术人员已知的、名为Mitsunobu反应的处理进行式O化合物的生成(参见Mitsunobu，O.等《合成》p.1(1981))。在非质子传递溶剂中，例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，通过膦、例如三苯膦和偶氮二羧酸衍生物、例如偶氮二羧酸二乙酯或二异丙酯的处理，化合物N的羟基官能被亲核试剂置换，例如化合物M或其脱质子衍生物。化合物O环化生成式(I)化合物优选地在下列条件下进行，在钯催化剂的存在下(例如二乙酸钯)，在碱性条件下(例如碱性乙酸盐，可选地结合相转移剂，例如四丁基溴化铵)，在非质子传递溶剂中，例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，在50℃与120℃之间的温度下(R.Grigg等《四面体》46，4003(1990))。
本发明还提供如前文所定义的通式M化合物，它是新的工业产物。优选地，R1代表乙基基团。这种产物M能够用于药物的制造。
式M化合物是按照一种新方法制备的，该方法是本发明的一部分，包括下列连续阶段：
-将由下式代表的外消旋酯转化为对应的羧酸，
其中R1具有上述含义，R是低级烷基，Z是醇官能的保护基团(关于它的制备，确切地参见专利申请WO 97/00876)；
-然后对该化合物进行分离对映体的操作，即本领域技术人员已知的、名为拆分的操作(参见Jacques等《对映体、外消旋物和拆分》第2版，Wiley，纽约，1991)，以便得到富集了对映体的通式A化合物
其中R1和Z具有上述含义；
-然后去保护通式A化合物的醇官能，生成通式B产物
其中R1具有上述含义；
-环化通式B化合物，目的是得到通式C化合物
Figure C0080555100301
其中R1具有上述含义；
-最后，将通式C化合物的甲氧基转化为羰基，目的是得到通式M化合物
其中R1具有上述含义。
在R1代表乙基、R代表叔丁基且Z代表苄基的特定情况下，式M化合物是按照由下列连续阶段构成的方法合成的：
-将由下式代表的外消旋叔丁酯(关于它的制备，确切地参照专利申请WO 97/00876)
Figure C0080555100303
在环境温度下用三氟乙酸处理18小时，生成对应的羧酸；
-将3-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-3-羟基戊酸的奎尼定盐在超过30℃的温度下、优选为大约50℃，在异丙醇中加热，然后使反应介质冷却至环境温度，以便3-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-3-羟基戊酸的(+)对映体盐结晶出来，而(-)异构体盐留在溶液中，其阴离子是由下式代表的
-将3-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-3-羟基戊酸的(-)对映体盐的异丙醇溶液浓缩，用盐酸处理，生成式A’化合物
Figure C0080555100312
-然后在氢源的存在下，使化合物A’与钯接触，生成式B’的脱苄基产物
-然后环化式B’化合物，目的是得到式C’化合物
-最后，将式C’化合物的甲氧基转化为羰基，目的是得到由下式代表的(+)-5-乙基-5-羟基-1，3，4，5，8，9-六氢氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9-二酮(或(+)-EHHOPD)。
Figure C0080555100321
关于上述方法，从式A’化合物到式B’化合物的反应优选地发生在甲醇中，并且优选地在加入甲酸铵之后加热反应介质至约40℃。式B’化合物环化生成化合物C’可以在THF中进行，优选地在约50℃的温度下，而在从式C’化合物到(+)-EHHOPD的反应中，反应将优选地在环境温度下进行，以乙腈作为溶剂。
其中至少一个基团R2、R3、R4或R5代表磺酸酯(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)的式(I)化合物可以按照这样一种方法获得，其特征在于在碱的存在下，将相应的羟基化合物在无水的非质子传递溶剂中用磺酰化剂处理。非质子传递溶剂可以是二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺，磺酰化剂可以是甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺或对甲苯磺酰氯，碱可以是三乙胺、吡啶或氢化钠。也可以在中间体化合物中引入磺酸基。
其中R6是氢原子且R2、R3、R4和R5具有上示含义的式N化合物可以从式P的苯胺获得：
其中R2、R3、R4和R5具有上示含义，按照下列方法反应：将式P苯胺用乙酰化剂进行N-乙酰化，乙酰化剂例如乙酸酐。将所得N-乙酰苯胺在50℃与100℃之间的温度下，优选为约75℃，用本领域技术人员已知的Vilsmeyer氏试剂(在0℃与10℃之间的温度下，通过磷酰氯对N，N-二甲基甲酰胺的作用获得)处理，生成相应的2-氯-3-喹啉甲醛(例如参见Meth-Cohn等《J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I》p.1520(1981)；Meth-Cohn等《J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I》p.2509(1981)；和Nakasimhan等《美国化学会会志》112 p.4431(1990))。这种中间体易于还原为相应的式N的喹啉基甲醇，在本领域技术人员已知的标准条件下反应，例如在0℃与40℃之间的温度下，在醇溶剂(例如甲醇)中用硼氢化钠处理。
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含义的式N化合物还可以从式Q的羧基化喹诺酮获得：
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含义，按照下列方法反应：氯化式Q喹诺酮，生成相应的氯喹啉，还原其羧基化官能，生成通式N化合物。氯化作用可以这样进行，使用氧化氯膦，例如氯氧化磷或氧化氯二苯膦，纯的或者在惰性非质子传递助溶剂的存在下，例如甲苯或氯仿，在50℃与120℃之间的温度下。氯化作用优选地在80℃下利用过量氯氧化磷进行。还原作用可以这样进行，使用氢化铝，在非质子传递溶剂中，例如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷或甲苯，在0℃与50℃之间的温度下。还原作用优选地在环境温度下、在二氯甲烷中利用二异丁基氢化铝进行。
其中R6是氢原子且R2、R3、R4和R5具有上示含义的式Q化合物可以从式R的邻氨基苯甲酸获得：
Figure C0080555100341
其中R2、R3、R4和R5具有上示含义，按照下列方法反应：还原式R的酸，生成相应的苄醇。选择性保护所得中间体的醇官能，目的是保持胺官能完整。将所得苯胺用丙二酸衍生物酰基化。去保护先前所保护的醇官能，然后氧化，生成相应的羰基官能，按照本领域技术人员已知的Knovenagel氏缩合反应，使所得中间体受到分子间过程，生成其中R6是氢原子且R2、R3、R4和R5具有上示含义的式Q的羧基化喹诺酮。酸到醇的还原作用可以在0℃与50℃之间的温度下、在惰性非质子传递溶剂中用金属氢化物进行，优选地在环境温度下、在四氢呋喃中用锂与铝的混合氢化物进行。中间体苄醇的保护作用可以按照本领域技术人员已知的常规方法进行(Greene T等《有机合成中的保护基团》第2版，Wiley，纽约，1991)，或者也可以在0℃与50℃之间的温度下、在非质子传递溶剂中，在碱的存在下用甲硅烷基氯进行，优选地在环境温度下、在二甲基甲酰胺中，在咪唑的存在下用叔丁基二苯基甲硅烷基氯进行。酰化作用可以这样进行，使用丙二酸衍生物，例如乙基丙二酰氯或丙二酸甲酯，在碱的存在下，例如三乙胺或4-二甲氨基吡啶，在非质子传递溶剂中，例如乙腈、四氢呋喃或甲苯，在0℃与110℃之间的温度下，优选地在三乙胺的存在下，在环境温度下、在乙腈中，利用乙基丙二酰氯进行。去保护作用可以根据先前所选择的苄醇的保护基团(Greene，T.)进行，在甲硅烷基化醚的情况下，在相转移剂的存在下使用氟化物离子源，例如氟化铯或氟化钾，或者使用四丁基氟化铵，在非质子传递溶剂中，例如四氢呋喃，在0℃与50℃之间的温度下，优选为环境温度。氧化作用可以在携带吡啶基配体的铬(VI)盐的存在下利用Swern氏试剂进行，或者也可以在三乙胺的存在下、在二甲基亚砜中利用吡啶-三氧化硫配合物进行，优选地在环境温度下、在二氯甲烷中利用重铬酸吡啶鎓进行。Knoevenagel氏分子间缩合作用可以自发地进行，或者在碱的存在下、在溶液中进行，优选地在环境温度下，在三乙胺的存在下，在二氯甲烷中进行。
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含义的式Q化合物可以从式S的氨基酮获得：
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含义，按照下列方法反应：将氨基酮S用丙二酸衍生物酰化，按照本领域技术人员已知的Knovenagel氏缩合反应，使所得中间体受到分子间过程，生成式Q的羧基化喹诺酮。酰化作用可以这样进行，使用丙二酸衍生物，例如乙基丙二酰氯或丙二酸甲酯，在碱的存在下，例如三乙胺或4-二甲氨基吡啶，在非质子传递溶剂中，例如乙腈、四氢呋喃或甲苯，在0℃与110℃之间的温度下，优选地在三乙胺的存在下，在环境温度下、在乙腈中用乙基丙二酰氯进行。Knoevenagel氏分子间缩合作用可以自发地进行，或者在碱的存在下、在溶液中进行，优选地在环境温度下，在乙醇钠的存在下，在乙腈中进行。
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含义的式S氨基酮可以从下式的邻位胺化苄腈获得：
Figure C0080555100352
其中R2、R3、R4和R5具有上示含义，按照本领域技术人员已知的方法，将其用式R6-MgX的格利雅试剂处理，其中X是卤素，R6具有上示含义。
其中R6是芳基基团且R2、R3、R4和R5具有上示含义的式S氨基酮可以从上述式R的邻氨基苯甲酸获得，在回流下将其用苯甲酰氯处理，生成苯并噁嗪酮，后者在其中X是卤素且R6是芳基基团的式R6-MgX格利雅试剂的存在下可以转化为对应的邻位胺化二苯甲酮，后者可以被试剂脱苯甲酰基化，例如溴化氢的水或冰乙酸溶液。
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含义的式S氨基酮可以从其中R2、R3、R4和R5具有上示含义的式P苯胺获得，按照下列方法反应：将式P苯胺的氮原子用在芳基金属化反应中赋予邻位定向特征的试剂酰化，所得化合物被金属化，然后用其中R6具有上示含义的式R6-CHO醛处理。然后是所得醇性中间体的氧化作用和含氮官能的释放，生成式S的氨基酮。关于这种方法，可以这样获得邻位定向的官能，将苯胺P用“bocant”试剂处理，优选地在回流温度下，在非质子传递溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，用二碳酸二叔丁酯处理。金属化作用可以这样实现，在-80℃与0℃之间的温度下，在非质子传递溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，用锂化试剂处理，例如叔丁基锂、仲丁基锂、萮基锂，或者在四甲基乙二胺的存在下用正丁基锂处理，优选地在四甲基乙二胺的存在下用正丁基锂处理。氧化作用可以这样进行，在携带吡啶基配体的铬(VI)盐的存在下，使用Swern氏试剂，或者在三乙胺的存在下，在二甲基亚砜中，使用吡啶-三氧化硫配合物，优选地在回流下、在二氯甲烷中，使用重铬酸吡啶鎓。在酸介质中处理可以获得含氮官能，优选地在环境温度下、在二氯甲烷中用三氟乙酸处理。
先前已经描述过N型中间体化合物的类似物，确切地在PCT申请WO 95/05427中。
式(III)化合物
Figure C0080555100361
其中：
R1代表低级烷基基团；
R2、R3、R4和R5独立地代表H、卤素或-OSO2R10；
R6代表含有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团，可选地被一个或更多相同或不同的卤素基团取代；低级羟基烷基；低级烷氧基低级烷基；低级环烷基烷基；-(CH2)mSiR7R8R9基团；或在芳基上为取代或非取代的低级芳基烷基基团，取代基是相同或不同的，选自：低级烷基、羟基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、CF3或OCF3；
R7、R8和R9独立地代表低级烷基基团；
R10代表低级烷基基团，可选地被一个或更多相同或不同的卤素基团取代；或芳基，可选地被一个或更多相同或不同的低级烷基基团取代；
m是0与6之间的整数；
该化合物也可以通过一种新方法获得，其特征在于在铁(III)盐和自由基R6 *前体的存在下，在强酸介质中，将式(IV)化合物用含有氢氧化物或醇盐基团的溶液处理，
其中R1、R2、R3、R4和R5具有上示含义。
尽管现有技术提到了关于含有α-羟基内酯的喜树碱类似物的相似反应的用途(Sawada，S.等《Chem.Pharm.Bull.》(1991)，vol.39，p.2574；PCT申请WO 98/35940)，不过它的关于含有β-羟基内酯的喜树碱类似物、例如式(IV)化合物的用途尚未被预见，并且是预料不到的，因为在强酸介质中，在关于羧基官能的β位中的第三与苄型羟基官能一般是被消去的，生成相应的烯烃(Nagasawa等《杂环》1989，vol.28，p.703；Kimura，H.等《Chem.Pharm.Bull.》1982，vol.30，p.552；Fujita，T.等《J.Appl Chem Biotechnol》1982，vol.32，p.421；Miller，R.E.等《有机化学杂志》1950，vol.15，p.89；Fieser，L.F.等《美国化学会会志》1948，vol.70，p.3209)。
上述方法中，强酸介质例如可以是含水或不含水的三氟乙酸或硫酸，优选为含水硫酸，铁(III)盐将优选为七水合硫酸铁(III)，自由基前体将是式R6-CHO醛，其中R6代表含有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团，可选地被一个或更多相同或不同的卤素基团取代；低级羟基烷基；低级烷氧基低级烷基；低级环烷基烷基；-(CH2)mSiR7R8R9基团；或在芳基上为取代或非取代的低级芳基烷基基团，一个或更多取代基是相同或不同的，选自：低级烷基、羟基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、CF3或OCF3。含有氢氧化物或醇化物基团的溶液可以是过氧化氢或氢过氧化叔丁基，优选为30体积的过氧化氢。
本发明的化合物具有有用的药理学属性。由此可见，本发明的化合物具有拓扑异构酶I和/或II的抑制活性和抗肿瘤活性。技术现状提示，本发明的化合物具有抗寄生虫和/或抗病毒活性。本发明的化合物因此可用于不同的治疗应用。
在下文实验部分中会找到本发明化合物的药理学属性的例证。
通过治疗学上有效量的本发明化合物对患者、例如哺乳动物、例如人的给药，化合物能够抑制该患者的拓扑异构酶、例如I和/或II型。
本发明化合物具有抗肿瘤活性。通过治疗学上有效量的本发明化合物之一对患者的给药，它们能够用于治疗所述患者的肿瘤，例如表达拓扑异构酶的肿瘤。肿瘤或癌症的实例包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳房、子宫颈、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤(例如黑瘤)、眼、脑和中枢神经系统的癌症，以及甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、除涉及何杰金氏病以外的淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其他。
通过抑制血鞭毛虫(例如在锥虫或利什曼原虫感染中)或者通过抑制疟原虫(例如在疟疾中)，它们还能够用于治疗寄生虫感染，也可用于治疗病毒感染或疾病。
这些属性使本发明化合物适合于药用。本申请的主题也是本发明的化合物，特别是如上所定义的通式(I)、(IIA)或(III)产物，用作药物。本发明还涉及含有至少一种如上所定义的药物作为活性成分的药物组合物。
因此，本发明涉及药物组合物，含有根据本发明的化合物或与药学上可接受的酸的加成盐，结合因所选择的给药方法(例如口服、静脉内、腹膜内、肌内、透皮或皮下)而异的药学上可接受的载体。药物组合物(例如治疗性的)可以是固体、液体、脂质体或脂质微团的形式。
药物组合物可以是固体形式，例如粉剂、丸剂、颗粒剂、片剂、脂质体、胶囊剂或栓剂。丸剂、片剂或胶囊剂可以覆盖这样一种物质，它能够保护组合物不受受治疗者胃酸或胃中的酶的作用达足够的时间阶段，以便该组合物以未被消化的形式到达小肠。化合物还能通过局部给药，例如与肿瘤相同的位置。化合物还能按照缓释过程给药(例如缓释组合物或输注泵)。适当的固体载体例如可以是磷酸钙、硬脂酸镁、碳酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。含有根据本发明的化合物的药物组合物也可以是液体形式，例如溶液、乳剂、悬液或缓释制剂。适当的液体载体例如可以是水，有机溶剂、例如甘油，或二醇、例如聚乙二醇，和类似地它们按不同比例在水中的混合物。
本发明的主题也是本发明化合物的用途，用于制备意在抑制拓扑异构酶、更确切为I型或II型拓扑异构酶的药物、意在治疗肿瘤的药物、意在治疗寄生虫感染的药物以及意在治疗病毒感染或疾病的药物。
根据本发明的化合物面临上述疾病或病症治疗的剂量因给药方法、受治疗者的年龄与体重及其状态而异，最终将由主治医生或兽医决定之。这样一种由主治医生或兽医确定的量在这里称为“有效治疗量”。
除非按另一种方式定义，这里所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通专业人员的普遍理解相同的含义。类似地，其他这里提到的所有公开出版物、专利申请、专利和其他参考文献结合在此作为参考。
下列实施例供举例说明上述操作，决不能认为是对发明范围的限制。
实验部分：
实施例1：(5R)-5-乙基-11-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
阶段1a：奎尼定鎓(3R)-3-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-3-羟基-戊酸酯
将叔丁基3-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-3-羟基-戊酸酯(按照专利申请WO 97/00876所述方法获得；40g；100mmol)用三氟乙酸(150ml)处理，反应介质在20℃下搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于碳酸氢钠的饱和水溶液(200ml)，用二氯甲烷洗涤(2×100ml)，所得溶液用6N盐酸酸化至pH＝1，然后用二氯甲烷萃取(2×200ml)。合并后的萃取液经硫酸镁干燥，浓缩。溶液经硫酸镁干燥，浓缩。将所得外消旋的酸(31.1g；90mmol)溶于异丙醇(30ml)，用奎尼定(29.2g；90mmol)的异丙醇(30ml)溶液处理，所得混合物在50℃下搅拌，直至完全溶解。使温度降低至40℃，停止搅拌，使反应介质冷却至环境温度。在不搅拌的情况下将介质冷却至0℃，然后在该温度下保持16小时。然后使温度升至20℃，进行搅拌，直至结晶。将介质用异丙醇稀释，然后过滤。沉淀用异丙醇清洗。右旋的盐沉淀出来，而左旋的盐留在异丙醇溶液中。回收滤液，浓缩，得到预期产物。HPLC分析(CHIRAL-AGP 5μ(10cm×4mm)柱用异丙醇/水/磷酸盐缓冲液混合物pH6.5 30/920/50，流速为1.2ml/min，280nm下UV检测)显示左旋盐的保留时间为6.4min，右旋盐的保留时间为2.8min，非对映异构比为83/17。
阶段1b：(5R)-5-乙基-5-羟基-1，3，4，5，8，9-六氢氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9-二酮或(+)-EHHOPD
在二氯甲烷(270ml)与1N盐酸(270ml)的混合物中，将阶段1a所得残余物在20℃下搅拌16小时。滗析后，浓缩有机相，将残余物溶于甲醇(87ml)，用在下面的阶段中。在氮气下，将该溶液倒在10％钯-50％湿碳(27.7g；13mmol)上。反应介质搅拌5分钟，然后倒在甲酸铵(11.5g；183mmol)的甲醇(135ml)溶液中。反应介质搅拌30分钟，同时使温度上升，然后在40℃下加热30分钟。然后在Clarcel床上过滤介质，浓缩。倒入甲苯(40ml)，然后蒸发，重复这种操作，目的是除去痕量甲醇。将残余物溶于四氢呋喃(45ml)，用二环己基碳二亚胺(7.18g；34.5mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液处理。将反应介质在50℃下加热1小时，然后冷却至20℃，过滤二环己基脲。滤液浓缩至干，将残余物溶于乙腈(46ml)，用碘化钠(6.0g；40.5mmol)和三甲基甲硅烷基氯(5.13ml；40.5mmol)处理。反应介质在环境温度下搅拌5小时，然后加入乙腈(28ml)和水(5.6ml)。过滤回收所得沉淀，然后溶于水(10ml)，所得混合物用氢氧化铵溶液中和。过滤回收沉淀，然后溶于丙酮(40ml)，向其中加入水(150ml)。过滤回收所生成的晶体，干燥，得到3g(+)-EHHOPD，对映异构比为99.4/0.6。
NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.8(t，3H)；1.65(m，2H)；3.00-3.35(q，2H)；5.3(q，2H)；5.7(s，1H)；6.35(d，1H)；7.3(d，1H)；11.7(s，1H)。
阶段1c：2-氨基-6-氟苯基甲醇
在环境温度下，将处在氩气下的2-氨基-6-氟苯甲酸(5g；32mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液用氢化锂铝(1M四氢呋喃溶液；64ml；64mmol)处理。反应介质搅拌3小时，然后在0℃下用氯化铵的饱和水溶液(100ml)水解。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×70ml)。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，浓缩，得到3.8g所需产物，为白色固体(m.p.：93℃)。
IR(KBr)：784，1001，1471，1591，1621cm-1.NMR 1H(DMSO-d6，δ)：4.44(dd，2H)；4.93(t，1H)；5.27(s，2H)；6.27(t，1H)；6.45(d，1H)；6.96(q，1H)。
阶段1d：2-(3-氟-2-羟甲基苯基氨基甲酰基)乙酸乙酯
将氨基苄醇(阶段1c所得；3.8g；27mmol)与咪唑(4.3g；64mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(52ml)溶液用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(8.37ml；32mmol)处理。所得混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入水(100ml)，然后用乙酸乙酯萃取(2×60ml)。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，浓缩。将所得甲硅烷基化中间体(10g)溶于乙腈(52ml)，然后向该溶液中加入三乙胺(4.5ml；32.4mmol)，所得混合物用乙基丙二酰氯(4.15ml；32.4mmol)逐滴处理。所得混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入水(100ml)，然后用乙酸乙酯萃取(2×60ml)。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，浓缩。将残余物(16g)溶于四氢呋喃(50ml)，用四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液；27ml；27mmol)逐滴处理。所得混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入水(100ml)，然后用乙酸乙酯萃取(2×60ml)。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，浓缩。残余物在中等压力下通过色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，95/5)得到4.8g白色固体(m.p.：91℃)。
IR(KBr)：1472，1542，1589，1657，1719，3286，3482cm-1。NMR1H(DMSO-d6，δ)：1.19(t，3H)；3.54(s，2H)；4.14(q，2H)；4.55(dd，2H)；5.21(t，1H)；6.97(t，1H)；7.31(dd，1H)；7.53(d，1H)。
阶段1e：5-氟-2-酮基-1，2-二氢-3-喹啉羧酸乙酯
将丙二酸衍生物(阶段1d所得；4.8g；19mmol)的二氯甲烷(280ml)溶液用重铬酸吡啶鎓(8.3g；22mmol)处理。所得悬浮液在环境温度下搅拌4小时，然后用三乙胺(30ml；220mmol)处理。反应介质在环境温度下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。残余物在中等压力下通过色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，95/5)得到2.1g黄色固体(m.p.：180℃)。
IR(KBr)：1441，1498，1655，1747cm-1。NMR1H(DMSO-d6，δ)：1.31(t，3H)；4.28(q，2H)；7.06(t，1H)；7.16(d，1H)；7.61(dd，1H)；8.43(s，1H)；12.27(s，1H)。
阶段1f：2-氯-5-氟-3-喹啉羧酸乙酯
在磷酰氯(14ml)中，将喹诺酮(阶段1e所得；2.1g)在80℃下加热，直至反应完全(TLC控制：SiO2，CH2Cl2/MeOH，95/5)。所得溶液然后在减压下浓缩，将残余物溶于水。过滤回收所生成的沉淀，用水洗涤，直至pH为中性，在五氧化磷的存在下减压干燥，得到1.8g白色固体(m.p.：97℃)。
IR(KBr)：1268，1631，1723cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：1.38(t，3H)；4.42(q，2H)；7.60(t，1H)；7.89(d，1H)；7.97(dd，1H)；8.92(s，1H)。
阶段1g：2-氯-5-氟-3-喹啉基甲醇
将处在氩气下的喹啉羧酸酯(阶段1f所得；1.8g；6.7mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用处在环境温度下的二异丁基氢化铝(1M二氯甲烷溶液；20ml；20mmol)逐滴处理，用冰冷却的水浴保持在10℃。反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后倒在20％酒石酸钾和酒石酸钠溶液(200ml)上。所得混合物剧烈搅拌1小时，然后在C盐上过滤。滤液用二氯甲烷萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，浓缩。残余物在中等压力下通过色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，98/2)得到450mg白色固体(m.p.：176℃)。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：4.71(d，2H)；5.78(t，3H)；7.51(t，1H)；7.75-7.83(m，2H)；8.50(s，1H)。
阶段1h：(5R)-5-乙基-11-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将喹啉基甲醇(阶段1g所得；422mg；2mmol)、(+)-EHHOPD(阶段1b所得；446mg，2mmol)与三苯膦(592mg；2.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液用偶氮二羧酸异丙酯(0.43ml；2.2mmol)逐滴处理。反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后加入水(100ml)，然后用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物在中等压力下用色谱法纯化(SiO2，AcOEt/庚烷，30/70)。将所得中间体(325mg；0.78mmol)、三苯膦(42mg；0.156mmol)、乙酸钾(114mg；1.17mmol)、四丁基溴化铵(276mg；0.86mmol)与乙酸钯(0.078mmol)在无水乙腈中加热至回流16小时，然后冷却至环境温度，在减压下浓缩。将残余物在中等压力下用色谱法纯化(SiO2，MeOH/CH2Cl2，5/95)，得到80mg预期固体(m.p.＞250℃)。
IR(KBr)：1659，1734，3386cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；5.28(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.02(s，1H)；7.43(s，1H)；7.55(t，1H)；7.85(q，1H)；8.01(d，1H)；8.82(s，1H)。
实施例2：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，1 3，1 5-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将上述实施例1的操作方法之阶段1c至1h应用于2-氨基-4-氟苯甲酸，得到该化合物，为固体(m.p.＞250℃)。
NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.04(d，1H)；3.47(d，1H)；5.24(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.06(s，1H)；7.39(s，1H)；7.65(t，1H)；7.88(d，1H)；8.22(dd，1H)；8.71(s，1H)。
实施例3：(5R)-5-乙基-8-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将上述实施例1的操作方法之阶段1c至1h应用于2-氨基-3-氟苯甲酸(按照Muchowski等《有机化学杂志》vol.45，p.4798制备)，得到该化合物，为固体(m.p.＞250℃)。
IR(KBr)：1659，1731，3344cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.88(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.47(d，1H)；5.29(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.06(s，1H)；7.44(s，1H)；7.69(m，2H)；7.96(m，1H)；8.75(s，1H)。
实施例4：(5R)-12-苄基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
阶段4a：1-(2-氨基苯基)-2-苯基-1-乙酮
在氩气下，将0℃的2-氨基苄腈(4.25g；36mmol)的无水二乙醚(40ml)溶液用苄基氯化镁(2M四氢呋喃溶液；50ml；100mmol)处理。反应介质在环境温度下持续搅拌1小时，然后在0℃下加入10％盐酸进行水解，搅拌1小时，用氢氧化钠中和。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，浓缩，得到3.5g所需产物，为白色固体(m.p.：100-101℃)。
IR(KBr)：1469，1612，1725cm-1NMR 1H(DMSO-d6，δ)：4.25(s，2H)；6.53(t，1H)；6.74(d，1H)；7，2-7.35(m，8H)；7.90(d，1H)。
阶段4b：4-苄基-2-酮基-1，2-二氢-3-喹啉羧酸乙酯
将氨基酮(阶段4a所得；13.5g；16mmol)与三乙胺(3.9ml；28mmol)的乙腈(66ml)溶液在10℃下用乙基丙二酰氯(3.64ml；28mmol)处理。反应介质在环境温度下搅拌16小时，然后用乙醇钠处理，后者是将钠(0.4g；17mmol)溶于乙醇(25ml)而得到的。所得混合物在环境温度下搅拌16小时，然后加入水(200ml)，然后用二氯甲烷萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，浓缩。将残余物溶于乙醚，生成沉淀，过滤回收之，在50℃减压下干燥，得到预期固体(m.p.：230℃)。
NMR 1H(DMSO-d6，δ)：1.19(t，3H)；4.17(s，2H)；4.27(q，2H)；7.13(t，1H)；7.15-7.20(m，1H)；7.20-7.40(m，5H)；7.49(t，1H)；7.69(d，1H)；12.15(s，1H)。
阶段4c：(5R)-12-苄基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于按照阶段4b所得的喹诺酮。得到固体(m.p.＞250℃)。
IR(KBr)：1578，1655，1751cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.87(t，3H)；1.87(q，2H)；3.05(d，1H)；3.49(d，1H)；4.65(d，1H)；4.70(d，1H)；5.20(d，1H)；5.25(d，1H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.06(s，1H)；7.15-7.30(m，5H)；7.41(s，1H)；7.67(t，1H)；7.83(t，1H)；8.16(d，1H)；8.28(d，1H)。
实施例5：(5R)-12-丁基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苄腈按照类似于阶段4a的操作用正丁基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1 h应用于所得的喹诺酮。得到固体(m.p.220-221℃)。
IR(KBr)：1611；1655；1725cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.87(t，3H)；0.96(t，3H)；1.49(q，2H)；1.67(q，2H)；1.86(q，2H)；3.05(d，1H)；3.19(t，2H)；3.49(d，1H)；5.28(s，2H)；5.40(d，1H)；5.54(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.14(d，1H)；8.26(d，1H)。
实施例6：(5R)-5，12-二乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苄腈按照类似于阶段4a的操作用乙基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。得到固体(m.p.＞280℃)。
IR(KBr)：1652，1758，3329cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.85(t，3H)；1.31(t，3H)；1.87(q，2H)；3.04(d，1H)；3.24(q，2H)；3.54(d，1H)；5.25(s，2H)；5.36(d，1H)；5.53(d，1H)；6.06(s，1H)；7.39(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.15(d，1H)；8.28(d，1H)。
实施例7：(5R)-5-乙基-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苯基-苯基甲酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。得到固体(m.p.＞250℃)。
NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；3.49(d，1H)；5.09(s，2H)；5.38(d，1H)；5.50(d，1H)；6.07(s，1H)；7.45(s，1H)；7.60-7.75(m，6H)；7.82(d，1H)；7.90(t，1H)；8.25(d，1H)。
实施例8：(5R)-12-环己基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苄腈按照类似于阶段4a的操作用环己基氯化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。得到固体(m.p.＞250℃)。
IR(KBr)：1655，1728，3500cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；1.42(t，1H)；1.59(t，2H)；1.84(m，9H)；3.04(d，1H)；3.48(d，1H)；3.69(m，1H)；5.39(d，1H)；5.40(s，2H)；5.53(d，1H)；6.06(s，1H)；7.38(s，1H)；7.70(t，1H)；7.83(t，1H)；8.13(d，1H)；8.37(s，1H)。
实施例9：(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(4-甲基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苯基-4-甲基苯基甲酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。得到固体(m.p.＞280℃)。
IR(KBr)：1655，1754，3407cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.87(t，3H)；1.87(q，2H)；2.47(s，3H)；3.07(d，1H)；3.48(d，1H)；5.07(d，2H)；5.39(d，1H)；5.49(d，1H)；6.04(s，1H)；7.45(s，1H)；7.48(m，2H)；7.54(m，2H)；7.65(m，1H)；7.85(m，2H)；8.22(d，1H)。
实施例10：(5R)-10-氯-5-乙基-12-(2-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-5-氯苯基-2-氟苯基甲酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。得到固体(m.p.＞250℃)。
IR(KBr)：1656，1744，3397cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.06(d，1H)；3.47(d，1H)；4.93(d，1H)；5.17(d，1H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.05(s，1H)；7.46(s，1H)；7.50-7.65(m，3H)；7.65-7.80(m，2H)；7.91(d，1H)；8.27(d，1H)。
实施例11：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
阶段11a：6，7-二氟-2-苯基-4H-苯并[d][3，1]噁嗪-4-酮
将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸(3.46g；20mmol)与苯甲酰氯(56ml；480mmol)的混合物回流16小时，然后倒在碳酸氢钠的饱和水溶液(200ml)中，在80℃下搅拌2小时。所得混合物用二氯甲烷萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于乙醚，过滤回收所生成的沉淀，用乙醚洗涤，在减压下干燥，得到3.2g白色固体(m.p.：154℃)。
IR(KBr)：1613，1657，3341，3467cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：7.5-7.8(m，3H)；7.8-7.9(m，1H)；8.1-8.3(m，1H)。
阶段11b：2-苯甲酰基-4，5-二氟-1-苯基羧酰氨基苯
在-78℃、氩气下，将苯并噁嗪(按照阶段11a所得；6.78g；26mmol)的二氯甲烷(260ml)悬浮液用苯基溴化镁(3M乙醚溶液；22ml；66mmol)逐滴处理。所得混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入氯化铵的饱和水溶液(200ml)进行水解，用二氯甲烷萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于异丙醚，生成白色晶体，过滤回收之，干燥。得到7.3g产物(m.p.：58-59℃)。
IR(KBr)：1423，1537，1599，1682cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：7.4-7.6(m，9H)；7.69(d，2H)；7.88(dd，1H)。
阶段11c：2-氨基-4，5-二氟苯基-苯基甲酮
将N-苯甲酰基化的氨基酮(按照阶段11b所得；7.3g；21.7mmol)的冰乙酸(300ml)溶液用48％氢溴酸(150ml)处理，反应介质回流10小时。冷却至环境温度后，所得混合物在减压下浓缩，然后溶于碳酸氢钠的饱和水溶液(200ml)，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于戊烷，过滤回收所生成的沉淀，得到4g浅黄色固体(m.p.：100-101℃)。
IR(KBr)：1514，1563，1645，3372，3482cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：6.83(dd，1H)；7.1-7.4(m，3H)；7.5-7.7(m，5H)。
阶段11d：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段11c所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。得到固体(m.p.＞250℃)。
IR(KBr)：1659，1734，3386cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.85(t，3H)；1.80(q，2H)；3.06(d，1H)；3.45(d，1H)；5.00(d，1H)；5.35(d，1H)；5.48(d，1H)；6.03(s，1H)；7.39(s，1H)；7.55-7.75(m，6H)；8.24(dd，1H)。
实施例12：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作进行处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。得到固体(m.p.＞250℃)。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.00(d，1H)；5.08(d，1H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.03(s，1H)；7.43(s，1H)；7.50-7.80(m，6H)；7.85(t，1H)；7.96(d，1H)。
实施例13：(5R)-1 2-丁基-5-乙基-9，1 0-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
阶段13a：N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺
将3，4-二氟苯胺(50ml；500mmol)与三乙胺(70ml；500mmol)在二氯甲烷(1.51)中的混合物用冰浴冷却。滴加乙酸酐(71.5ml；750mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌1小时。所得混合物然后连续用水、10％碳酸氢钠溶液和氯化钠的饱和溶液洗涤。有机部分经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物悬浮在戊烷中，过滤，在减压下干燥，目的是生成预期的N-酰苯胺，为米色固体(m.p.：126-127.5℃)。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：2.15(s，3H)；7,10-7.65(m，2H)；7,65-8.10(m，1H)；10.30(宽峰，1H)。
阶段13b：2-氯-6，7-二氟-3-喹啉甲醛
将按照阶段1 3a所得乙酰苯胺(32g；220mmol)加入到在氩气下与无水N，N-二甲基甲酰胺(34ml；440mmol)所得Vilsmeyer氏试剂中，用冰浴冷却，用磷酰氯(103ml；1.1mol)逐滴处理，然后搅拌0.5小时，再使温度升至环境温度。所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后冷却至环境温度。然后将反应介质逐滴倒在水-冰混合物(400ml)中，所得混合物搅拌2小时。过滤所得沉淀，用水洗涤，直至pH为中性，然后在五氧化磷的存在下、在减压下干燥，目的是生成黄色固体(m.p.：226-229℃)。
IR(KBr)：888，1061，1262，1507，1691cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：8.17(dd，1H)；8.39(dd，1H)；8.97(d，1H)；10.34(d，1H)。
阶段13c：2-氯-6，7-二氟-3-喹啉基甲醇
在环境温度下，将按照阶段13b所得喹啉甲醛(9g；39mmol)的甲醇(400ml)悬浮液用硼氢化钠(2g；53mmol)处理0.5小时。用乙酸(2ml)破坏过量的硼氢化钠，反应介质在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(500ml)，连续用10％碳酸氢钠水溶液、水和氯化钠的饱和水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。使残余物从1，2-二氯乙烷中重结晶，目的是生成预期的喹啉基甲醇，为米色固体(m.p.：166.5-167℃)。
IR(KBr)：871，1038，1253，1513cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：4.67(d，2H)；5.80(t，1H)；8.01(dd，1H)；8.22(dd，1H)；8.48(s，1H)。
阶段13d：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13c所得喹啉基甲醇按照阶段1h中的操作用(+)-EHHOPD处理。得到白色固体。
IR(KBr)：871，1261，1512，1579，1654，1746cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.87(t，3H)；1.85(m，2H)；3.08(d，1H)；3.44(d，1H)；5.26(s，2H)；5.39(d，2H)；5.52(d，1H)；5.99(s，1H)；7.39(s，1H)；8.15(dd，1H)；8.23(dd，1H)；8.68(s，1H)。
阶段13e：(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物(100mg；0.25mmol)溶于水(1.33ml)与95％硫酸(1ml)的混合物。向该溶液中加入七水合硫酸亚铁(II)(28mg；0.10mmol)和戊醛(0.17ml；1.60mmol)，所得溶液用冰浴冷却。反应介质然后用30％过氧化氢(0.38ml；1mmol)逐滴处理，在环境温度下搅拌5小时，然后用水(50ml)稀释，用二氯甲烷萃取(4×50ml)。合并后的萃取液用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物在中等压力下用色谱法纯化(SiO2，MeOH/CH2Cl2，5/95)，目的是生成预期固体(m.p.＞275℃)。
IR(KBr)：1656，1748，3385cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.85(t，3H)；0.94(t，3H)；1.47(q，2H)；1.64(m，2H)；1.83(q，2H)；3.05(d，1H)；3.16(m，2H)；3.47(d，1H)；5.27(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.05(s，1H)；7.35(s，1H)；8.13(m，1H)；8.32(m，1H)。
实施例14：(5R)-12-苄基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用苯基乙醛处理，目的是生成预期固体(m.p.：275℃(分解))。
IR(KBr)：1656，1707，1749cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.64(s，2H)；5.19(d，2H)；5.38(d，1H)；5.51(d，1H)；6.06(s，1H)；7.20(m，1H)；7.26(m，4H)；7.37(s，1H)；8.15(t，1H)；8.31(t，1H).
实施例15：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用丁醛处理，目的是生成预期固体(m.p.：250℃)。
IR(KBr)：1656，3425cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；1.04(t，3H)；1.70(q，2H)；1.84(q，2H)；3.07(d，1H)；3.15(t，2H)；3.46(d，1H)；5.25(s，1H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.02(s，1H)；7.36(s，1H)；8.12(m，1H)；8.34(m，1H)。
实施例16：(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用丙醛处理，目的是生成预期固体(m.p.＞275℃)。
IR(KBr)：1656，1725，3308cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.85(t，3H)；1.28(t，3H)；1.83(q，2H)；3.05(d，1H)；3.19(q，2H)；3.47(d，1H)；5.29(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.06(s，1H)；7.36(s，1H)；8.15(m，1H)；8.35(m，1H)。
实施例17：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用3-三甲基甲硅烷基丙醛(按照Sarkar，T.K.等《四面体》(1990)，vol.46，p.1885所得)处理，目的是生成预期固体(m.p.：276℃)。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.14(s，9H)；0.86(m，5H)；1.83(q，2H)；3.07(m，3H)；3.46(d，1H)；5.26(s，2H)；5.40(d，1H)；5.51(d，1H)；6.06(s，1H)；7.34(s，1H)；8.14(m，2H).
实施例18：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
按照阶段13a至13c利用3，5-二氟苯胺进行操作，将所得喹啉基甲醇按照阶段1h的操作用(+)-EHHOPD处理。得到白色固体(m.p.：227℃(分解))。
IR(KBr)：1638，1748，3310cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；5.26(s，2H)；5.40(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(s，1H)；7.42(s，1H)；7.70(t，1H)；7.80(d，1H)；8.82(s，1H)。
实施例19：(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段13e的操作用戊醛处理，目的是生成预期固体(m.p.：190℃)。
IR(KBr)：1657，1751，3385cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；0.96(t，3H)；1.49(q，2H)；1.66(q，2H)；1.84(q，2H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；5.30(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.03(s，1H)；7.39(s，1H)；7.67(t，1H)；7.78(d，1H)。
实施例20：(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段13e的操作用丙醛处理，得到预期固体(m.p.：255℃)。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；1.33(t，3H)；1.84(q，2H)；3.06(d，1H)；3.29(m，2H)；3.57(d，1H)；5.28(s，2H)；5.35(d，1H)；5.53(d，1H)；6.04(s，1H)；7.38(s，1H)；7.69(m，1H)；7.80(m，1H)。
实施例21：(5R)-5-乙基-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将(5R)-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(按照PCT专利申请WO97/00876所述操作获得)按照类似于阶段13e的操作用丁醛处理，目的是生成预期固体(m.p.：265℃(分解))。
IR(KBr)：1590，1653，3287cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.87(t，3H)；1.06(t，3H)；1.73(q，2H)；1.82(q，2H)；3.06(d，1H)；3.19(t，2H)；3.48(d，1H)；5.24(s，2H)；5.31(d，1H)；5.54(d，1H)；6.02(s，1H)；7.38(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.15(d，1H)；8.28(d，1H)。
实施例22：(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3，，4，：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将(5R)-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(按照PCT专利申请WO97/00876所述操作获得)按照类似于阶段1 3e的操作用3-三甲基甲硅烷基丙醛(按照Sarkar，T.K.等《四面体》(1990)，vol.46，p.1885所得)处理，目的是生成预期固体(m.p.：250℃)。
IR(KBr)：1655，1753，3420cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.11(s，9H)；0.88(t，3H)；0.91(m，2H)；1.89(q，2H)；3.07(d，1H)；3.12(m，2H)；3.47(d，1H)；5.25(s，2H)；5.33(d，1H)；5.41(d，1H)；5.54(d，1H)；6.02(s，1H)；7.39(s，1H)；7.73(t，1H)；7.82(t，1H)；8.15(s，1H)。
实施例23：(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用戊醛处理，得到预期固体(m.p.：235-236℃)。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；0.95(t，3H)；1.48(m，2H)；1.67(m，2H)；1.85(q，2H)；3.06(d，1H)；3.20(t，2H)；3.46(d，1H)；5.27(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.02(s，1H)；7.38(s，1H)；7.64(t，1H)；7.87(d，1H)；8.36(dd，1H)。
实施例24：(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用丙醛处理，得到预期固体。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.86(t，3H)；1.31(t，3H)；1.85(q，2H)；3.06(d，1H)；3.22(q，2H)；3.47(d，1H)；5：24(s，2H)；5.39(d，1H)；5.53(d，1H)；6.03(s，1H)；7.38(s，1H)；7.64(t，1H)；7.87(d，1H)；8.37(dd，1H)。
实施例25：(5R)-5-乙基-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苄腈按照类似于阶段4a的操作用异戊基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。得到固体(m.p.：263℃)。
IR(KBr)：1655，1743，3343cm-1。NMR 1H(DMSO-d6，δ)：0.85(t，3H)；1.00(d，6H)；1.54(m，2H)；1.79(m，1H)；1.82(m，2H)；3.06(4，1H)；3.14(m，2H)；3.45(d，1H)；5.20(s，2H)；5.38(d，1H)；5.52(d，1H)；5.99(s，1H)；7.37(s，1H)；7.70(t，1H)；7.82(t，1H)；8.12(d，1H)；8.19(d，1H)。
实施例26：(5R)-5-乙基-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苄腈按照类似于阶段4a的操作用4-氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例27：(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苄腈按照类似于阶段4a的操作用2，6-二氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例28：(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苄腈按照类似于阶段4a的操作用3，5-二氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例29：(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苄腈按照类似于阶段4a的操作用3，4，5-三氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例30：(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苄腈按照类似于阶段4a的操作用2，4，6-三氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例31：(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苄腈按照类似于阶段4a的操作用2，3，5，6-四氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例32：(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基苄腈按照类似于阶段4a的操作用2，3，4，5，6-五氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例33：(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的4-氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。NMR 1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.83(q，2H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.06(dd，2H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.04(s，1H)；7.43(s，1H)；7.52(t，2H)；7.60(t，1H)；7.73(m，2H)；7.83(t，1H)；7.97(d，1H)。
实施例34：(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，6-二氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例35：(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的3，5-二氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。NMR 1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.06(d，1H)；3.47(d，1H)；5.15(dd，2H)；5.37(d，1H)；5.50(d，1H)；6.04(s，1H)；7.43(s，3H)；7.55(t，1H)；7.63(t，1H)；7.87(t，1H)；7.98(d，1H)。
实施例36：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的3，4，5-三氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例37：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，4，6-三氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例38：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，3，5，6-四氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例39：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，3，4，5，6-五氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例40：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的4-氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例41：(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，6-二氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例42：(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的3，5-二氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例43：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的3，4，5-三氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例44：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，4，6-三氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例45：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，3，5，6-四氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例46：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，3，4，5，6-五氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例47：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的4-氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例48：(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，6-二氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例49：(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的3，5-二氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例50：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的3，4，5-三氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例51：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，4，6-三氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例52：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，3，5，6-四氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例53：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的2，3，4，5，6-五氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。
实施例54：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用丁醛处理，目的是生成预期固体。
实施例55：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用4，4，4-三氟丁醛处理，目的是生成预期固体。
实施例56：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用4-甲基戊醛处理，目的是生成预期固体。
实施例57：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-9氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用己醛处理，目的是生成预期固体。
实施例58：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用3-苯基丙醛处理，目的是生成预期固体。NMR 1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.02(m，2H)；3.07(d，1H)；3.44(d，1H)；3.51(m，2H)；5.01(dd，2H)；5.38(d，1H)；5.51(d，1H)；6.02(s，1H)；7.22(m，5H)；7.37(s，1H)；7.62(m，1H)；7.89(dd，1H)；8.40(m，1H)。
实施例59：(5R)-12-癸基-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用十一醛处理，目的是生成预期固体。
实施例60：(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用3-环己基丙醛处理，目的是生成预期固体。
实施例61：(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用4，4-二甲基戊醛处理，目的是生成预期固体。
实施例62：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用丁醛处理，目的是生成预期固体。
实施例63：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用4，4，4-三氟丁醛处理，目的是生成预期固体。
实施例64：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用4-甲基戊醛处理，目的是生成预期固体。
实施例65：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用己醛处理，目的是生成预期固体。
实施例66：(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用3-苯基丙醛处理，目的是生成预期固体。
实施例67: (5R)-12-癸基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用十一醛处理，目的是生成预期固体。
实施例68：(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用3-环己基丙醛处理，目的是生成预期固体。
实施例69：(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13d产物按照类似于阶段13e的操作用4，4-二甲基戊醛处理，目的是生成预期固体。
实施例70：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段1 3e的操作用丁醛处理，目的是生成预期固体。
实施例71：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段13e的操作用4，4，4-三氟丁醛处理，目的是生成预期固体。
实施例72：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段13e的操作用4-甲基戊醛处理，目的是生成预期固体。
实施例73：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段13e的操作用己醛处理，目的是生成预期固体。
实施例74：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段13e的操作用3-苯基丙醛处理，目的是生成预期固体。
实施例75：(5R)-12-癸基-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段13e的操作用十一醛处理，目的是生成预期固体。
实施例76：(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段13e的操作用3-环己基丙醛处理，目的是生成预期固体。
实施例77：(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段13e的操作用4，4-二甲基戊醛处理，目的是生成预期固体。
实施例78：(5R)-12-氯-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2，4-二氯-3-喹啉羧酸乙酯(按照《杂环化学杂志》35，627(1998)所得)按照类似于上述实施例1的操作方法之阶段1g至1h的操作进行处理。NMR 1H(DMSO)：0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；5.27(s，2H)；5.40(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(s，1H)；7.41(s，1H)；7.86(t，1H)；7.97(t，1H)；8.22(d，1H)；8.30(d，1H)。
实施例79：(5R)-5-乙基-5-羟基-12-羟甲基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将(5R)-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(按照专利申请WO97/00876所述操作获得)按照类似于阶段13e的操作用甲醇处理，目的是生成预期化合物。NMR 1H(DMSO)：0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；3.08(d，1H)；3.44(d，1H)；5.19(d，2H)；5.38(m，3H)；5.52(d，1H)；5.80(m，1H)；5.98(s，1H)；7.38(s，1H)；8.15(m，1H)；8.23(m，1H)。
实施例80：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-异丁基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用3-甲基丁醛处理，目的是生成预期化合物。NMR 1H(DMSO)：0.86(t，3H)；0.98(d，6H)；1.84(q，2H)；2.11(m，1H)；3.05(d，1H)；3.12(m，2H)；3.46(d，1H)；5.25(dd，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.02(s，1H)；7.39(s，1H)；7.65(m，1H)；7.87(dd，1H)；8.37(m，1H)。
实施例81：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-新戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例2产物按照类似于阶段13e的操作用3，3-二甲基丁醛处理，目的是生成预期化合物。NMR 1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.01(s，9H)；1.84(q，2H)；3.05(d，1H)；3.22(m，2H)；3.46(d，1H)；5.26(dd，2H)；5.38(d，1H)；5.52(d，1H)；6.01(s，1H)；7.39(s，1H)；7.60(m，1H)；7.85(dd，1H)；8.46(m，1H)。
实施例82：(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的3-氟苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。NMR 1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.08(m，2H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.04(s，1H)；7.43(s，1H)；7.48(m，2H)；7.61(m，2H)；7.73(m，1H)；7.83(m，1H)；7.97(m，1H)。
实施例83：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的4-三氟甲基苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。NMR 1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.83(q，2H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.06(dd，2H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.04(s，1H)；7.43(s，1H)；7.52(t，2H)；7.60(t，1H)；7.73(m，2H)；7.83(t，1H）；7.97(d，1H)。
实施例84：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的4-三氟甲氧基苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。NMR 1H (DMSO)：0.86(t，3H)；1.83(q，2H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.06(dd，2H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.03(s，1H)；7.43(s，1H)；7.59(m，1H)；7.68(m，2H)；7.81(m，1H)；7.97(dd，1H)。
实施例85:(5R)-12-(4-二甲氨基苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的4-二甲氨基苯基氯化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。NMR 1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.04(s，6H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.10(dd，2H)；5.36(d，1H)；5.49(d，1H)；6.02(s，1H)；6.95(d，2H)；7.40(s，1H)；7.49(d，2H)；7.57(t，1H)；7.90(d，1H)；8.01(t，1H)。
实施例86：(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸按照类似于阶段11a至11c的操作用阶段11b的4-叔丁基苯基溴化镁处理，将所得氨基酮按照类似于阶段4b的操作进行处理。将上述实施例1的操作方法之阶段1f至1h应用于所得喹诺酮。NMR 1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.40(s，9H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；3.47(d，1H)；5.08(dd，2H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.04(s，1H)；7.44(s，1H)；7.60(m，3H)；7.69(d，2H)；7.89(m，1H)；7.96(m，1H)。
实施例87：(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段13e的操作用丁醛处理，目的是生成预期化合物。NMR 1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.04(t，3H)；1.70(q，2H)；1.84(q，2H)；3.05(d，1H)；3.14(m，2H)；3.47(d，1H)；5.25(dd，2H)；5.35(d，1H)；5.52(d，1H)；6.07(s，1H)；7.38(s，1H)；7.67(m，1H)；7.78(m，1H)。
实施例88：(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将实施例18产物按照类似于阶段13e的操作用3-乙氧基丙醛处理，目的是生成预期化合物。NMR 1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.05(t，3H)；1.84(q，2H)；3.07(d，1H)；3.43(m，5H)；3.77(t，2H)；5.26(dd，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(s，1H)；7.39(s，1H)；7.67(m，1H)；7.79(dd，1H)。
实施例89：(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮
将阶段13a至13c应用于3，4，5-三氟苯胺，将所得喹啉基甲醇按照阶段1h的操作用(+)-EHHOPD处理，目的是生成预期化合物。NMR 1H(DMSO)：0.87(t，3H)；1.83(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.26(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.03(s，1H)；7.40(s，1H)；8.09(m，1H)；8.86(s，1H)。
实施例90：(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-3，15-二酮基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-10-基三氟甲磺酸酯
将(5R)-5-乙基-9-氟-5，10-二羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(28mg；按照专利申请WO 98/28304所述制备例20所得)的无水DMF溶液(5ml)在0℃下用1.1当量氢化钠处理，然后用1.1当量N-苯基三氟磺酰亚胺处理。反应介质在环境温度下搅拌2小时，然后倒在冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、浓缩，然后将残余物溶于乙醚，过滤回收，得到预期化合物。NMR 1H(DMSO)：0.87(t，3H)；1.86(q，2H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；5.29(s，1H)；5.40(d，1H)；5.52(d，1H)；6.04(s，1H)；7.43(s，1H)；8.31(d，1H)；8.66(d，1H)；8.82(s，1H)。
本发明产物的药理学研究
操作
在37℃下，在含有95％空气与5％CO2的潮湿大气中，将来自人结肠的腺癌HT29细胞在4.5g/l改性必需Earle氏培养液(Gibco，Paisley，英国)中进行单层培养；培养液中补充有10％灭活牛胎血清、2mM谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素(Gibco，Paisley，英国)。
将大约2000个细胞用上述培养液接种在微量平皿(96孔，平底)的小孔内，培养24小时。将每种发明实施例的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)溶液稀释在培养液中，使DMA的最终浓度为0.1％(v/v)，加入到平皿培养物中，目的是获得1×10-13至1×10-5M的最终浓度范围，细胞培养72小时。
然后向每孔内加入最终浓度为9％的WST1染色试剂(BoehringerMannheim，德国)，细胞在37℃下培养2小时。该阶段使活细胞的线粒体脱氢酶将WST1橙色四唑鎓盐转化为深红色甲。利用多比色杯扫描分光光度计，通过双重射束检测(450和690nm)定量测定所得染色后的溶液。
结果
下表所示结果以50％抑制浓度(IC50，nM)表示，伴有置信区间。评价了利用发明实施例所得对人结肠腺癌HT29细胞增殖的抑制活性，这些活性意外地优于PCT专利申请WO 97/00876所述的参照化合物(相当于其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H的式IA化合物)。
    生物学活性IC 50(nM)  置信区间
  参照256791113151617182022232433355878808182838485878889     302,516121311128,5112,15,02,288,69,53,50,260,253,25,51262,71,78,9132,30,858,2     24-391,0-7,211-239-148-198-157-214-167-171,5-2,71,7-161,4-3,34,7-153-265-172,3-5,40,04-0,651,8-5,34,2-7,18,5-171,5-4,80,6-55,2-157-231,6-3,40,38-7,15,1-13

Claims (8)

1、通式(I)化合物或其加成的盐，其特征在于它们相当于式IA
其中：
R1代表低级烷基基团；
R2、R3、R4和R5独立地代表H、卤素或-OSO2R10；
R6代表H；含有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团，可选地被一个或更多相同或不同的卤素基团取代；低级羟基烷基；低级烷氧基低级烷基；环烷基；低级环烷基烷基；硝基；卤素；-(CH2)mSiR7R8R9基团；取代或非取代的芳基或者在芳基上为取代或非取代的低级芳基烷基基团，芳基的取代基是相同或不同的，选自：低级烷基、羟基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、CF3或OCF3；
R7、R8和R9独立地代表低级烷基基团；
R10代表低级烷基基团，可选地被一个或更多相同或不同的卤素基团取代；或芳基，可选地被一个或更多相同或不同的低级烷基基团取代；
m是0与6之间的整数；
应该理解的是，当术语“低级”指烷基时，这代表不超过6个碳原子，和当R2代表H时，
.R6代表含有7至12个碳原子的直链或支链烷基基团、-(CH2)mSiR7R8R9或被一个或更多相同或不同的取代基取代的芳基，取代基选自二(低级烷基)氨基和OCF3，和/或
.至少一个基团R3、R4和R5代表-OSO2R10。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1代表乙基基团。
3、根据权利要求2的通式IA化合物，相当于下式之一：
(5R)-5-乙基-8-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-癸基-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-癸基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-癸基-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-12-(4-二甲氨基苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-3，15-二酮基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-10-基三氟甲磺酸酯。
4、根据权利要求1的式IA化合物，其中R6代表-(CH2)mSiR7R8R9；或其盐。
5、根据权利要求3的式IA化合物，相当于下式之一：
(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮。
6、药物组合物，其含有至少一种如权利要求1至5任一项所定义的化合物作为活性成分。
7、根据权利要求1至5任一项的化合物在药物制备中的用途，该药物用于抑制拓扑异构酶、治疗肿瘤、治疗病毒感染或疾病以及治疗寄生虫感染。
8、根据权利要求7的用途，其中所述拓扑异构酶是I型或II型拓扑异构酶。
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