CN1080920A - 新喹啉衍生物及其制备方法 - Google Patents

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李太锡
朴明换
河在斗
金奉镇
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孔宰洋
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Abstract

本发明涉及新的式(Ⅰ)喹啉衍生物及其可药用 酸式加成盐和这些化合物的制备方法。
本发明还提供了含有式(Ⅰ)化合物或其酸式加 成盐作为活性成分以及可药用的赋形剂的抗菌组合 物。
本发明新的喹啉衍生物具有优良的抗细菌或抗 类菌体的抗菌活性。

Description

本发明涉及新喹啉衍生物及其可药用的酸式加成盐，它们具有有效的广谱抗菌活性并可用作人或兽药，也涉及制备这些化合物的方法。
本发明还涉及含有一种或多种这些化合物作为活性成分的抗菌组合物。
人们已经研究发现了许多以吡啶酮羧酸作为基本骨架的喹诺酮化合物，并且主要发现这些化合物具有有效和广谱的抗菌活性。
在这些喹诺酮衍生物中，诺氟沙星（norfloxacin）（日本专利申请公开号141286/1978），依诺沙星（enoxacin）（日本专利申请公开号310421/1980），奥氟沙星（ofloxacin）（日本专利申请公开号469861/1982），环丙氟哌酸（日本专利申请公开号76667/1983）及其类似物已经面市。陶苏氟沙星（Tosufloxacin）及其类似物最近也已经开始商售。
所有这些现有技术化合物都在喹诺酮核的C-3位置具有羧基，并且这种喹诺酮抗菌化合物都进入现有技术。因此，仍然需要研制另一类具有不同骨架的喹诺酮抗菌化合物。
本发明涉及新喹啉衍生物及其可药用的酸式加成盐，含有这些化合物的抗菌组合物，还涉及制备这些化合物的方法。
本发明的目的是提供新喹啉衍生物及其可药用的酸式加成盐，它们具有抗菌活性，还提供制备这些化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供含有一种或多种作为活性成分的这些化合物的抗菌组合物。
本发明提供了式（Ⅰ）新喹啉衍生物及其可药用的酸式加成盐：
Figure 931068916_IMG7
其中：
R1是具有1-3碳原子的直链或环低级烷基，以卤原子取代的具有1-3个碳原子的直链或环低级烷基，苯基或以1或2个卤原子取代的苯基;
R2是氢原子、低级烷基或氨基;
R3是卤原子或式（A）所示的取代的或未取代的杂环基，其中在环上至少含有一个氮原子作为杂原子;
Figure 931068916_IMG8
其中：
R6、R7、R8和R9分别是氢原子或低级烷基，或这些基团中的两个可以形成键，m和n是0或1，Ca-Cb可以不形成健，或者是单或双键;X是氮原子或C-R4，其中R4是氢或卤原子，或低级烷基或低级烷氧基;以及
Y和Z分别是氢原子、或排电子基，例如，酯、氰基、硝基、酰基或取代酰基、取代或未取代酰胺基、低级烷基硫氧基或低级烷基磺酰基。
本发明还提供了含有式（Ⅰ）化合物作为活性成分的抗菌组合物。
下文对本发明作进一步说明。
本发明的新喹啉衍生物可以用上述式（Ⅰ）表示。这些化合物具有抗菌活性，特别是抗细菌或拟杆菌。因此，本发明化合物适用于预防和治疗由上述病原体引起的局部或全身感染。
本发明还包括上面式（Ⅰ）化合物的可药用的酸式加成盐。
可药用的盐包括无机盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐以及诸如此类，和有机盐如乳酸盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、对苯甲酸盐、琥珀酸盐和甲磺酸盐及其类似物。
本发明优选化合物是：其中R1是乙基、环丙基、2-氟乙基或2，4-二氟苯基，R3是取代或未取代哌嗪、三氨基吡咯烷、三氨甲基吡咯烷、三氨甲基-2，5-二氢吡咯、
Figure 931068916_IMG10
基。
本发明式（Ⅰ）化合物的典型代表是：
1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1， 4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉三氟乙酸盐;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘盐酸盐;
1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-（3，5-顺式二甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯 -1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1- 基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，3S-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-乙基-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-甲磺酰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-三氟乙酰乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-氰基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-氰基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-氰基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-甲磺酰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-甲磺酰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙酰乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-5-甲基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-酰氨基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;和
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基甲基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐。
通过下文所述的方法可以制备本发明喹啉衍生物。
在这些反应方案中，缩写Act、Act1、Mn+、Et、Me和Ac分别表示羧酸活化剂、羧基活化基团、碱金属或碱土金属离子、乙基、甲基和乙酰基，而R1、R2、X、Y及Z与上述式（Ⅰ）中的定义相同。R5是指具有被保护氨基的R3，并且R是指低级烷基如甲基或低级卤代烷基如CF3。
本发明的式（Ⅰ）化合物可以按下述方法制备：用羧酸活化剂活化下述式（Ⅱ）喹啉化合物的羧基而得到下述式（Ⅲ）化合物，然后将所得化合物（Ⅲ）与式Y-CH2-Z所示的具有活化亚甲基的化合物的碱金属或碱土金属盐反应，得到下述式（Ⅳ）化合物，最后将化合物（Ⅳ）脱保护而得到上述化合物（Ⅰ）。该反应方案如下：
Figure 931068916_IMG11
在上述反应方案中，Act是有利于通过活化羧基进行偶合反应的羧基活化剂。这活化剂可以选自羰基二咪唑、烷氧基氯甲酸盐（酯）、有机酸酐、碳酸盐（酯）和膦酸盐（酯）。
Act1是羧基活化基团，该活化基团可以是-CN、取代或未取代的苯氧基、咪唑基、活化的碳酸基、活化的有机酸酯基或混合酸酐及类似物。
Mn+是碱金属或碱土金属离子如Na+、K+或Mg2+。
优选的脱保护反应是在约0℃-约80℃温度，在1-10% HCl-甲醇溶液、CF3CO2H或1-10% HCl-乙酸乙酯溶液中进行。
在取代反应中反应物的反应活性由于它们的弱亲核性而较低时，通过用反应物（Y-CH2-Z）逆转上述反应起始材料的亲核试剂作用，可以实施本发明式（Ⅰ）化合物的另一种制备工艺。
在具有活化亚甲基的弱反应性Y-CH2-Z化合物情况下，下式（Ⅴ）化合物与酰基卤或有机酸酐反应得到下述式（Ⅵ）化合物，然后将化合物（Ⅵ）进行脱保护反应得到下述化合物（Ⅶ）或（Ⅷ）。上述反应可说明如下：
在上述反应方案中，化合物（Ⅴ）由化合物（Ⅱ）制备。
进一步说，式（Ⅰ）化合物的有机酸或无机酸盐可以按下方法制备：将按上述反应合成的化合物（Ⅰ）的盐（如，其盐酸盐或三氟乙酸盐）溶于水中，并将溶液pH调至约7。将得到的固体（碱化合物）过滤，然后干燥。将干燥的固体溶于低级链烷醇如甲醇或乙醇或卤代烷如氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或它们的混合物中，然后向混合物中加入等当量的相应的酸而得到式（Ⅰ）化合物的酸加成盐。本发明所用的酸包括有机酸如乳酸、抗坏血酸、马来酸、丙二酸、谷氨酸、柠檬酸、富马酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、酒石酸、琥珀酸、甲磺酸及类似物;无机酸如盐酸、硫酸、硝酸及类似物。所有这些可药用的盐均在本发明保护范围之内。
制备这些酸式加成盐的方法可说明如下：
Figure 931068916_IMG13
最后，本发明化合物可按照常规方法，如色层分离法，使用乙酸乙酯作为洗脱剂而由反应混合物中分离和纯化。
本发明的化合物对抗细菌和拟杆菌特别有效，因此适用于预防和治疗由人和其它动物的由这些病原体引起的局部或全身感染。
本发明化合物可以按局部、口服、非肠道的或直肠的给药。在这些给药方式中，以非肠道给药如静脉内或肌肉内或口服给药为优选。
通常较有利的是将本发明化合物按每天约0.1～约500mg/kg，优选的约0.5～约100mg/kg体重（任选地分成若干剂量）的量对人或兽给药。较有利的是将本发明化合物按单剂量约0.1-约200mg/kg，优选约0.3-约50mg/kg体重给药。但是，应该理解，根据不同病人的体重和反应、病症的严重程度、制剂形式、所选择的给药途径、给药次数或间隔等，化合物的实际给药量可超出上述剂量范围。此时，该活性化合物的最佳剂量和给药途径可由本领域专业人员确定。
本发明的一种或多种化合物既可以直接用药，也可以通过与无毒、惰性的可药用的赋形剂混合配制给药。本发明还包括这些化合物和药物制剂，以及其制备方法。
这些无毒、惰性的可药用赋形剂的实例是固体、半固体或液体稀释剂，填充剂和辅剂。
优选的药物制剂是片剂、糖衣片剂、胶囊剂、粒剂、栓剂、液剂、悬浮液、乳剂、糊剂、软膏、霜剂、洗剂、粉剂、喷雾剂等。
在片剂、糖衣片剂、胶囊剂和粒剂情况下，本发明活性化合物可与常用的赋形剂例如填充剂和膨胀剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及类似物;粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮及类似物;崩解剂如碳酸钙、碳酸氢钠及类似物;溶解抑制剂如石蜡;吸收促进剂如季铵化合物及类似物;润湿剂如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯及类似物;吸附剂如高岭土、膨润土及类似物;润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇及类似物;或它们的混合物相结合。
可以用常规的包衣材料（包括任何遮光剂）包裹片剂、糖衣片剂、胶囊剂、丸、颗粒及类似物。
除了活性化合物外，栓剂可以含有常规水性或非水性赋形剂，如聚乙二醇、脂肪、高分子酯或其混合物。
除了活性化合物外，软膏、糊剂、霜剂、凝胶及类似物可以含有常规赋形剂，如动物或植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、纤维素衍生物、聚乙二醇、膨润土、滑石、氧化锌或其混合物。
除了活性化合物外，该液剂或乳剂可以含有常规赋形剂如溶剂、增溶剂和乳化剂，如水、乙醇、苯甲酸苄酯、丙二醇;油如棉籽油、花生油、玉米油或橄榄油;甘油的脂肪酸酯、聚乙二醇或去水山梨糖醇或它们的混合物。
用于非肠道给药的液剂或乳化剂可以包括灭菌的非等渗溶液或乳化液。
悬浮液可以含有常规赋形剂，如液体稀释剂如水、乙醇、丙二醇或悬浮剂。
上述制剂还可以含有染色剂、防腐剂、香料、甜味剂及添加剂。
制剂可以含有约0.1-约99.5%（重量），优选约0.5-约95%（重量）的本发明治疗活性化合物。
本领域专业人员很容易理解，对本发明的某些变化和改进可以在不离开本发明的精神或范围的条件下进行。
下列实施例是对本发明的说明，而不是对发明的任何限定。
实施例1：1-环丙基-6-氟-7-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备
将3.31g    1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸溶于30ml甲醇和20ml氯仿的混合物中，在加入2.29g碳酸二叔丁酯后将所得到的溶液在50℃搅拌5小时。减压除去溶剂得到4.2g目的化合物（产率：97%）。
C22H26FN3O5的元素分析
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    61.24    6.07    9.74
实测值    62.17    6.13    9.51
实施例2：1-环丙基-6-氟-7-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羰基咪唑啉（carboimidazolide）的制备
将4.31g由实施例1得到的化合物溶于50ml氯仿，然后向其中加入1.9g羰基咪唑。将得到的混合物回流4小时，然后减压下蒸馏除去溶剂而得到目的化合物。该目的化合物不需进一步纯化就可用于以下实施例。
实施例3：1-环丙基-6-氟-7-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉的制备
向从实施例2得到的化合物中加入100ml四氢呋喃，然后依次加入1.4g叔丁醇钾和3.05g硝基甲烷。将得到的混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温并用2N    HCl将其pH调至约3.3。用300ml乙酸乙酯萃取该混合物三次，然后在硅胶柱上进行色谱分离以纯化，分离出4.03g目的化合物（产率：85%）。
C22H27FN4O6的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    58.22    5.74    11.81
实测值    58.10    5.79    11.71
实施例4：1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
（方法1）
将由实施例3得到的4.7g    1-环丙基-6-氟-7-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉溶于50ml    5%    HCl-甲醇溶液中，然后在室温搅拌5小时。
减压蒸去溶剂，在加入50ml丙酮后过滤所生成的固体，得到2.96g上述目的化合物（产率：72%）。
C18H20ClFN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    52.62    4.91    13.64
实测值    52.55    4.99    13.53
（方法2）
将由实施例3得到的4.7g    1-环丙基-6-氟-7-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉溶于50ml    10%    HCl-乙酸乙酯溶液中，过滤所得到的固体然后干燥，得到3.78g上述目的化合物（产率：92%）。
C18H20ClFN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    52.62    4.91    13.64
实测值    52.55    4.99    13.53
实施例5：1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉三氟乙酸盐的制备
将由实施例3得到的4.7g    1-环丙基-6-氟-7-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉溶于20ml三氟乙酸中，然后搅拌10分钟。除去溶剂，在加入50ml丙酮后过滤生成的固体，然后干燥得到4.25g目的化合物（产率：87%）。
C20H20F4N4C6的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    49.19    4.13    11.47
实测值    49.03    4.19    11.35
实施例6：1-环丙基-6，8-二氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以3.5g    1-环丙基-6，8-二氟-7-（哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例1-4所述的相同方法进行处理，而得到2.6g目的化合物（产率：62%）。
C18H19ClF2N4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    50.42    4.47    13.07
实测值    50.33    4.51    12.99
实施例7：1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以3.6g    1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例1-4所述相同方法进行处理，而得到1.82g目的化合物（产率：41%）。
C19H21ClF2N4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    51.53    4.78    12.65
实测值    51.67    4.81    12.80
实施例8：1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘盐酸盐的制备
以4.0g    1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，而得到2.47g目的化合物（产率：51%）。
C20H17ClF3N5O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    49.65    3.54    14.47
实测值    49.58    3.59    14.39
实施例9：1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以5.0g    1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到2.12g目的化合物（产率：44%）。
C21H18ClF3N4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    52.24    3.76    11.60
实测值    52.21    3.80    11.65
实施例10：1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.2g    1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例1-4所述相同的方法进行处理，得到1.54g目的化合物（产率：31%）。
C22H20ClF3N4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    53.18    4.06    11.28
实测值    53.30    4.11    11.21
实施例11：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.6g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到2.18g目的化合物（产率：49%）。
C18H19Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    48.55    4.30    12.58
实测值    48.49    4.40    12.51
实施例12：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.6g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到2.0g目的化合物（产率：45%）。
C18H19Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    48.55    4.30    12.58
实测值    48.41    4.38    12.55
实施例13：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.6g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到2.45g目的化合物（产率：55%）。
C18H19Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    48.55    4.30    12.58
实测值    48.46    4.35    12.49
实施例14：1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-（3，5-顺式二甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以3.9g    1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-（3，5-顺式二甲基哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例1-4所述相同的方法进行处理，得到1.18g目的化合物（产率：25%）。
C20H24ClF2N5O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    50.91    5.13    14.84
实测值    51.01    5.15    14.90
实施例15：1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以3.8g    1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例1-4所述相同的方法进行处理，得到1.68g目的化合物（产率：37%）。
C20H21ClF2N4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    52.81    4.65    12.32
实测值    52.77    4.68    12.30
实施例16：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以3.9g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例1-4所述相同的方法进行处理，得到1.36g目的化合物（产率：29%）。
C20H21Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    50.97    4.49    11.89
实测值    51.05    4.51    11.83
实施例17：1-环丙基-6-氟-7-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉的制备
将4.3g由实施例1得到的1-环丙基-6-氟-7-（4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸溶于100ml二氯甲烷中，然后向其中加入1.03ml氯甲酸乙酯。将反应混合物冷却至0℃，然后向其中慢慢加入1.46ml三乙胺。将由1.17g Mg（OEt）2和1.6g丙二酸二乙酯形成的丙二酸二乙酯的镁盐溶于30ml二乙醚中，并将该溶液慢慢滴加到上述反应溶液中。将反应混合物在室温搅拌5小时。用1N HCl将反应混合物的pH调到约3，用500ml乙酸乙酯萃取该混合物三次。
用无水硫酸镁（MgSO4）对反应混合物进行脱水，然后真空下蒸去溶剂。在硅胶柱上对残留物进行色谱纯化，得到3.67g目的化合物（产率：64%）。
C29H36FN3O8的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    60.72    6.33    7.33
实测值    60.66    6.41    7.25
实施例18：1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
将实施例17得到的5.74g化合物溶于100ml    10%    HCl-乙酸乙酯溶液中，搅拌该溶液2小时。过滤得到的固体，然后干燥得到4.95g目的化合物（产率：97%）。
C24H29ClFN3O6的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    56.53    5.73    8.24
实测值    56.55    5.74    8.21
实施例19：1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
将5.74g实施例17得到的化合物溶于200ml    5%    HCl-甲醇溶液中，然后向其中加入0.5ml蒸馏水。在室温搅拌该溶液24小时。减压蒸去溶剂并浓缩。向其中加入20ml丙酮和100ml二乙醚，过滤所得固体，然后干燥，得到2.71g目的化合物（产率：62%）。
C21H25ClFN3O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    57.60    5.75    9.60
实测值    57.57    5.84    9.50
实施例20：1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.5g    1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例17和18所述相同的方法进行处理，得到2.69g目的化合物（产率：51%）。
C24H28ClF2N3O6的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    54.60    5.35    7.96
实测值    54.59    5.36    7.95
实施例21：1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.5g    1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例17和19所述相同的方法进行处理，得到1.46g目的化合物（产率：32%）。
C21H24ClF2N3O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    55.33    5.31    9.22
实测值    55.21    5.39    9.18
实施例22：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.7g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例20所述相同的方法进行处理，得到3.1g目的化合物（产率：57%）。
C24H28Cl2FN3O6的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    52.95    5.19    7.72
实测值    52.99    5.20    7.71
实施例23：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.7g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例20所述相同的方法进行处理，得到3.32g目的化合物（产率：61%）。
C24H28Cl2FN3O6的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    52.95    5.18    7.72
实测值    52.83    5.22    7.70
实施例24：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.7g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例20所述相同的方法进行处理，得到2.99g目的化合物（产率：55%）。
C24H28Cl2FN3O6的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    52.95    5.18    7.72
实测值    53.00    5.20    7.71
实施例25：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.7g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例21所述相同的方法进行处理，得到1.08g目的化合物（产率：23%）。
C21H24Cl2FN3O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    53.40    5.12    8.90
实测值    53.34    5.17    8.88
实施例26：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.7g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例21所述相同的方法进行处理，得到1.42g目的化合物（产率：30%）。
C21H24Cl2FN3O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    53.40    5.12    8.90
实测值    53.48    5.15    8.89
实施例27：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.7g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例21所述相同的方法进行处理，得到1.32g目的化合物（产率：28%）。
C21H24Cl2FN3O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    53.40    5.12    8.90
实测值    53.31    5.17    8.88
实施例28：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.9g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-（N-甲基-叔丁氧羰基氨基）-甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照实施例20所述相同的方法进行处理，得到3.59g目的化合物（产率：63%）。
C26H30Cl2FN3O6的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    54.74    5.30    7.37
实测值    54.77    5.31    7.38
实施例29：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.9g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-（N-甲基-叔丁氧羰基氨基）-甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照实施例21所述相同的方法进行处理，得到1.34g目的化合物（产率：27%）。
C23H26Cl2FN3O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    55.43    5.26    8.43
实测值    55.35    5.30    8.40
实施例30：1-乙基-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.4g    1-乙基-6，8-二氟-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例9所述相同的方法进行处理，得到2.25g目的化合物（产率：54%）。
C17H19ClF2N4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    48.99    4.59    13.44
实测值    49.02    4.61    13.38
实施例31：1-（2-氟乙基-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.6g    1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例9所述相同的方法进行处理，得到1.96g目的化合物（产率：45%）。
C17H18ClF3N4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    46.96    4.17    12.89
实测值    47.01    4.18    12.87
实施例32：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-甲磺酰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
将4.7g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸溶于20ml乙二醇二甲醚中，然后向其中加入1.94g羰基二咪唑。将得到的反应混合物回流4小时。在60℃，将1.97g二甲砜和0.84g 60%氢化钠，在20ml二甲基亚砜与乙二醇二甲醚的混合物（1∶2）中搅拌1小时得到二甲基磺酸钠。然后将所得二甲基磺酸钠加至上述反应混合物中，在60℃反应2小时。用2ml无水乙酸使反应混合物酸化，用300ml乙酸乙酯萃取3次，然后用MgSO4脱水。减压下蒸馏掉溶剂。将该残留物在硅胶柱上进行色谱纯化，得到3.58g目的化合物（产率：66%）。
C24H29ClFN3O6S的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    53.18    5.39    7.75
实测值    53.09    5.44    7.71
实施例33：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-甲磺酰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
将5.4g由实施例32得到的化合物溶于10%    HCl-乙酸乙酯溶液中，然后搅拌30分钟。过滤得到的固体，然后干燥，得到4.49g目的化合物（产率：94%）。
C19H22Cl2FN3O4S的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    47.71    4.64    8.78
实测值    47.73    4.64    8.77
实施例34：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环-[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以3.9g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例1-4所述相同的方法进行处理，得到2.2g目的化合物（产率：47%）。
C20H19Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    51.19    4.08    11.94
实测值    51.27    4.11    11.91
实施例35：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.9g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到1.93g目的化合物（产率：41%）。
C20H21Cl3FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    50.97    4.49    11.89
实测值    50.95    4.52    11.85
实施例36：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以3.9g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例1、17和18所述相同的方法进行处理，得到1.42g目的化合物（产率：25%）。
C26H28Cl2FN3O6的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    54.94    4.97    7.39
实测值    54.98    4.99    7.38
实施例37：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙酰乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
将4.7g由实施例25得到的1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐溶于100ml MeOH中，然后向其中加入3ml Et3N。将2.18g二碳酸二叔丁酯加入上述反应混合物，然后在50℃搅拌2小时。减压下蒸馏掉溶剂。将水和乙酸乙酯加到残留物中。用1N HCl将反应混合物pH调至约5，然后将有机层分离。分离的有机层用无水MgSO4进行脱水，然后除去溶剂，得到5.09g 1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-叔丁氧羰基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉（产率：95%）。
将由此得到的化合物溶于50ml甲苯中，并向其中加入1.2gMg（OEt）2。用0.74ml乙酰氯使该反应混合物乙酰化。在室温搅拌该反应混合物3小时，并向其中加入100ml水。用1N HCl将反应混合物的pH调至约3，然后用300ml乙酸乙酯萃取三次。分离有机层，使用无水MgSO4脱水。碱压下蒸掉溶剂，然后在硅胶上分离残留物。去除溶剂，并向其中加入100ml 5% HCl-MeOH溶液。在25℃搅拌反应混合物24小时，然后在低温减压下蒸馏掉溶剂。将少量乙醚和丙酮的混合物（3∶1）添加到上述浓缩的反应混合物中，过滤所得的固体，然后干燥，而得到1.17g目的化合物（产率：28%）。
C20H22Cl2FN3O3的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    54.31    5.01    9.50
实测值    54.26    5.10    9.47
实施例38：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-三氟乙酰乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.7g由实施例25得到的1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐和2.1g三氟乙酸酐作为原料，按照与实施例37所述相同的方法进行处理，得到0.89g目的化合物（产率：18%）。
C20H19Cl2F4N3O3的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    48.40    3.86    8.47
实测值    48.46    3.88    8.45
实施例39：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-氰基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
将5.2g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸咪唑啉（imidalide）和6.9g碳酸钾加入200ml乙腈中，然后向其中加入5.66g氰基乙酸乙酯，随后加热回流5小时。减压下蒸馏掉乙腈，然后加入水和乙酸乙酯。用1N-HCl将反应混合物pH调至约3，然后分离有机层。用无水MgSO4使有机层脱水，并减压下蒸馏掉溶剂。残留物在硅胶柱上进行色谱纯化并将50ml 10% HCl-乙酸乙酯加到纯化的化合物中。搅拌该反应混合物30分钟，过滤形成的固体，然后干燥，得到3.4g目的化合物（产率：69%）。
C22H23Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    53.13    4.66    11.26
实测值    52.98    4.71    11.40
实施例40：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-氰基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以5.8g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-（N-甲基-叔丁氧羰基氨基）甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸咪唑啉（imidazolide）和5.66g氰基乙酸乙酯作为原料，按照与实施例39所述相同的方法进行处理，得到2.80g目的化合物（产率：55%）。
C24H25Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    55.08    4.81    10.70
实测值    55.21    4.85    10.66
实施例41：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-氰基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以5.4g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（7-叔丁氧羰基-3，7-二氮杂双环3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸咪唑啉和5.66ml氰基乙酸乙酯作为原料，按照与实施例39所述相同的方法进行处理，得到1.62g目的化合物（产率：31%）。
C24H23Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    55.29    4.45    10.75
实测值    55.31    4.43    10.79
实施例42：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
在25℃，将从实施例39脱保护步骤得到的化合物与20ml    5%    HCl-MeOH溶液一起搅拌24小时，然后向其中加入乙醚。过滤得到的固体，然后干燥，得到0.47g目的化合物（产率：11%）。
C19H19Cl2FN4O2的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    53.66    4.50    13.17
实测值    53.72    4.52    13.21
实施例43：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
用与实施例42所述相同的方法处理由实施例40得到的中间体，得到0.9g目的化合物（产率：20%）。
C21H21Cl2FN4O2的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    55.89    4.69    12.41
实测值    55.99    4.73    12.42
实施例44：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
用与实施例42所述相同的方法处理实施例41中脱保护前所得的化合物，得到0.67g目的化合物（产率：15%）。
C21H19Cl2FN4O的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    56.14    4.26    12.47
实测值    56.30    4.30    12.49
实施例45：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以5.2g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸咪唑啉和3.30g丙二腈作为原料，按照与实施例39所述相同的方法进行处理，得到2.56g目的化合物（产率：57%）。
C20H18Cl2FN5O2的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    53.35    4.03    15.55
实测值    53.50    4.11    15.61
实施例46：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-甲磺酰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
将3.9g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸溶解在20ml甲醇和10ml氯仿的混合物中。将2.29g二碳酸二叔丁酯加入该溶液，并将反应混合物在50℃搅拌3小时。减压下蒸馏掉溶剂，然后按照实施例32和33所述相同的方法进行处理，得到3.12g目的化合物（产率：62%）。
C21H24Cl2FN3O4S的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    50.01    4.80    8.33
实测值    50.12    4.85    8.31
实施例47：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-甲磺酰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以3.9g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例46所述相同的方法进行处理，得到2.61g目的化合物（产率：52%）。
C21H22Cl2FN3O4S的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    50.21    4.41    8.36
实测值    50.35    4.48    8.32
实施例48：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙酰乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.6g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和1.08ml    2，4-戊二酮作为原料，按照与实施例20所述相同的方法进行处理，得到2.27g目的化合物（产率：47%）。
C22H24Cl2FN3O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    54.56    4.99    8.68
实测值    54.66    5.04    8.61
实施例49：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.6g    1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例9所述相同的方法进行处理，得到1.94g目的化合物（产率：44%）。
C19H22ClFN4O5的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    51.76    5.03    12.71
实测值    51.88    5.11    12.80
实施例50：1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.4g    1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到1.74g目的化合物（产率：41%）。
C19H22ClFN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    53.71    5.22    13.19
实测值    53.88    5.30    13.15
实施例51：1-环丙基-5-甲基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以3.6g    1-环丙基-5-甲基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例1-4所述相同的方法进行处理，得到1.45g目的化合物（产率：33%）。
C20H24ClFN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    54.73    5.51    12.77
实测值    54.60    5.61    12.68
实施例52：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-酰氨基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以5.2g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸咪唑啉和6.55g丙二酰胺单乙酯作为原料，按照与实施例39所述相同的方法进行处理，得到1.24g目的化合物（产率：24%）。
C22H25ClFN4O5的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    51.27    4.89    10.87
实测值    51.24    4.98    10.79
实施例53：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨甲基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以4.8g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到2.39g目的化合物（产率：52%）。
C19H21Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    N(%)
计算值    49.69    4.61    12.20
实测值    49.53    4.69    12.13
实施例54：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-N-甲基-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备
将14.67g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸悬浮在300ml甲醇中，并向其中加入8.07g二碳酸二叔丁酯。得到的混合物在室温反应6小时，减压下蒸馏掉溶剂，在添加一些甲醇与乙醚的混合溶剂之后过滤形成的固体，然后减压下干燥，得到14.31g目的化合物（产率：77%）。
C23H27ClFN3O5的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    57.56    5.67    16.67    8.76
实测值    57.44    5.70    16.77    8.69
实施例55：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.6g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-N-甲基-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例20所述相同的方法处理，得到6.37g目的化合物（产率：57%）。
C25H30Cl2FN3O6的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    53.77    5.41    17.19    7.52
实测值    53.90    5.50    17.33    7.44
实施例56：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.6g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-N-甲基-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例20所述相同的方法进行处理，得到6.70g目的化合物（产率：60%）。
C25H30Cl2FN3O6的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    53.77    5.41    17.19    7.52
实测值    53.91    5.48    17.30    7.40
实施例57：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.6g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-N-甲基-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例20所述相同的方法进行处理，得到6.14g目的化合物（产率：55%）。
C25H30Cl2FN3O6的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    53.77    5.41    17.19    7.52
实测值    53.80    5.51    17.37    7.48
实施例58：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3R-甲基-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.51g    1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-N-甲基-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例20所述相同的方法进行处理，得到6.87g目的化合物（产率：62%）。
C26H33ClFN3O7的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    56.37    6.00    20.22    7.58
实测值    56.50    6.11    20.35    7.49
实施例59：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.51g    1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-N-甲基-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例20所述相同的方法进行处理，得到6.43g目的化合物（产率：58%）。
C26H33ClFN3O7的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    56.37    6.00    20.22    7.58
实测值    56.43    6.09    20.31    7.44
实施例60：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.51g    1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-N-甲基-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例20所述相同的方法进行处理，得到7.31g目的化合物（产率：66%）。
C26H33ClFN3O7的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    56.37    6.00    20.22    7.58
实测值    56.55    6.07    20.30    7.43
实施例61：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.6g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-N-甲基-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到5.79g目的化合物（产率：63%）。
C19H21Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    49.69    4.61    13.93    12.20
实测值    49.81    4.66    14.09    12.11
实施例62：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.6g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-N-甲基-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到5.33g目的化合物（产率：58%）。
C19H21Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    49.69    4.61    13.93    12.20
实测值    49.77    4.66    14.14    12.08
实施例63：1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.6g    1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-N-甲基-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到5.5g目的化合物（产率：60%）。
C19H21Cl2FN4O4的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    49.69    4.61    13.93    12.20
实测值    49.80    4.70    14.11    12.00
实施例64：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.51g    1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-N-甲基-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到5.00g目的化合物（产率：55%）。
C20H24ClFN4O5的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    52.81    5.32    17.59    12.32
实测值    52.99    5.40    17.68    12.20
实施例65：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.51g    1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-N-甲基-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到4.64g目的化合物（产率：51%）。
C20H24ClFN4O5的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    52.81    5.32    17.59    12.32
实测值    53.03    5.39    17.77    12.19
实施例66：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐的制备
以9.51g    1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-N-甲基-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作为起始原料，按照与实施例2-4所述相同的方法进行处理，得到5.28g目的化合物（产率：58%）。
C20H24ClFN4O5的元素分析：
C(%)    H(%)    O(%)    N(%)
计算值    52.81    5.32    17.59    12.32
实测值    52.93    5.44    17.72    12.11
实施例67：有机或无机酸的加成盐的制备
将上述实施例制备的化合物溶于水，然后调节该溶液的pH至约7以沉淀出固体。过滤得到的固体，干燥，然后溶于氯仿-甲醇混合物中。以等当量比例向上述溶液中加入各种有机酸如乳酸、抗坏血酸、马来酸、丙二酸、谷氨酸、柠檬酸、富马酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、酒石酸、琥珀酸或甲磺酸，或无机酸如硫酸、硝酸或类似物，然后除去溶剂得到各种酸式加成盐。
本发明的新喹啉抗菌素可配制成注射制剂或口服制剂。这些制剂的实例如下：
配方
例Ⅰ
按照下列组成配制胶囊制剂：
组成    量
实施例56制备的化合物    100.0mg
玉米淀粉    25.0mg
羧甲基纤维素钙    23.0mg
硬脂酸镁    2.0mg
总量    150.0mg
例Ⅱ
按照下列组成配制溶液制剂：
组成    量
实施例56制备的化合物    1-10g
乳酸或氢氧化钠    0.1-2g
甘露醇    0.1g
去离子水    87.9-98.8g
总量    100g
对实施例中制备的化合物进行如下的测试：
1、体外抗菌活性试验
本发明化合物的抗菌活性示于表2中。
Figure 931068916_IMG14
Figure 931068916_IMG15
Figure 931068916_IMG16
Figure 931068916_IMG17
Figure 931068916_IMG18
Figure 931068916_IMG19
Figure 931068916_IMG20
Figure 931068916_IMG23
根据琼脂培养基稀释方法（Hoechst    345）、采用Muller-Hinton琼脂培养基进行上述体外抗菌活性试验，以测定最小抑制浓度（MIC）。
将有107C.F.U/ml的菌株接种到培养基上，在37℃保温18小时后观察菌株的生长情况，其中以环丙氟哌酸用作对照抗菌剂。在该试验中，使用了20种典型的菌株。
2、对全身感染的治疗效果
对重18-20克的雄性和雌性NMRI鼠进行腹膜内注射会导致100%死亡的10倍病原体。在注射后立即和注射后4小时给这些鼠口服或皮下注射一定剂量的测试化合物（该剂量由两倍系列稀释法确定），并在第10天，根据概率分析法从存活鼠数计算ED50值而评估其效果。该试验结果示于表3中。
表3
全身感染的治疗效果
Figure 931068916_IMG24
3、急性中毒试验
对重20-25克的ICR鼠给药试验化合物。在第14天，采用概率分析法从存活鼠数计算LD50值。该实验结果示于表4中。
表4
急性的中毒试验
Figure 931068916_IMG25
上述结果表明，本发明化合物具有广谱的有效的抗革兰阳性与革兰阴性细菌的抗菌活性。根据全身细菌感染的50%有效剂量（ED50），本发明化合物还具有良好的活性。此外，急性中毒试验的结果表明本发明化合物具有低毒性，使其足以适于用作药物，并且该化合物对狗的心血管系统没有影响，特别是没有降低血压的作用。
因此，本发明化合物可以有利地用作治疗活性化合物以及无机和有机材料的防腐剂。

Claims (11)

1、式(Ⅰ)喹啉衍生物及其可药用的酸式加成盐：
Figure 931068916_IMG2
其中：
R1是具有1-3碳原子的直链或环低级烷基，以卤原子取代的具有1-3个碳原子的直链或环低级烷基，苯基或以1或2个卤原子取代的苯基；
R2是氢原子、低级烷基或氨基；
R3是卤原子或式(A)所示的取代的或未取代的杂环基，其中在环上至少含有一个氮原子作为杂原子；
Figure 931068916_IMG3
其中：
R6、R7、R8和R9分别是氢原子或低级烷基，或这些基团中的两个可以形成键，m和n是0或1，Ca-Cb可以不形成键，或者是单或双键；
X是氮原子或C-R4，其中R4是氢或卤原子，或低级烷基或低级烷氧基；以及
Y和Z分别是氢原子、或排电子基，例如，酯、氰基、硝基、酰基或取代酰基、取代或未取代酰胺基、低级烷基硫氧基或低级烷基磺酰基。
2、权利要求1的化合物，其中
R1是乙基、环丙基、2-氟乙基或2，4-二氟苯基，R3是取代或未取代哌嗪、三氨基吡咯烷、三氨甲基吡咯烷、三氨甲基-2，5-二氢吡咯、
Figure 931068916_IMG4
基。
3、权利要求1的化合物，其中式（Ⅰ）化合物是下列化合物之一：
1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉三氟乙酸盐;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;,
1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘盐酸盐;
1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-（3，5-顺式二甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-7-（哌嗪-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，3S-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-乙基-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲基氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-甲磺酰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2，2-二乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-乙氧乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-三氟乙酰乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-氰基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-氰基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-氰基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二氰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-甲基氨甲基-2，5-二氢吡咯-1-基）-3-（2-甲磺酰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基）-3-（2-甲磺酰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2，2-二乙酰乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-5-甲基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基吡咯烷-1-基）-3-（2-酰氨基-2-乙氧羰基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐;和
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-（3-氨基甲基吡咯烷-1-基）-3-（2-硝基乙酰基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉盐酸盐。
4、一种抗菌组合物，该组合物含有式（Ⅰ）化合物或其酸式加成盐作为活性成分以及可药用的赋形剂：
Figure 931068916_IMG5
其中：
R1、R2、R3、X、Y和Z与权利要求1中所定义的相同。
5、式（Ⅰ）喹啉衍生物及其可药用的酸式加成盐的制备方法，该方法包括用羧酸活化剂活化下述式（Ⅱ）喹啉化合物的羧基而得到下述式（Ⅲ）化合物，然后将式（Ⅲ）化合物与式Y-CH2-Z的具有活化亚甲基的化合物的碱金属或碱土金属盐反应，得到下述式（Ⅳ）化合物，最后将式（Ⅳ）化合物脱保护：
Figure 931068916_IMG6
其中：
R1、R2、R3、X、Y和Z与权利要求1中所定义的相同;
R5是具有被护氨基的R3;和
Act1是-CN、取代或未取代的苯氧基、咪唑基或碳酸酯基、或与活化酯有机酸混合的酸酐。
6、权利要求5的方法，其中所述羧酸活化剂选自烷氧基氯甲酸酯、羰基二咪唑、有机酸酐、碳酸盐（酯）和膦酸盐（酯）。
7、权利要求5的方法，其中所述碱金属或碱土金属离子是Na+、K+或Mg2+。
8、权利要求5的方法，其中所述脱保护反应是在0-80℃之间在1-10% HCl-甲醇溶液、CF3CO2H或1-10% HCl-乙酸乙酯溶液中进行。
9、权利要求5的方法，其中所述式（Ⅰ）化合物的酸式加成盐是通过将所述化合物的盐酸盐或三氟乙酸盐溶于水中，同时将溶液的pH调至约7，过滤并干燥所得的固体，将干燥的固体溶于低级链烷醇、卤代烷或其混合物中，然后向其中加入可药用的有机或无机酸。
10、权利要求9的方法，其中所述低级链烷醇是甲醇或乙醇，所述卤代烷基是氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
11、权利要求9的方法，其中所述有机酸选自乳酸、抗坏血酸、马来酸、丙二酸、谷氨酸、柠檬酸、富马酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氢乙酸、丙酸、酒石酸、琥珀酸和甲磺酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸和硝酸。
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