CN87106925A - 1-叔烷基取代的二氮杂萘和喹啉羧酸抗菌剂 - Google Patents
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Abstract
发明公开新型1位上有叔烷基取代的二氮杂萘和喹啉羧酸，其中，还公开含有这类新酸的组合物以及它们在治疗热血动物细菌感染中的应用。本发明还公开了在制备上述二氮杂萘和喹啉羧酸中所使用新型胺和中间产品。
Description
本申请是1986，10，8提交的美国专利申请No.916，752的部分继续申请。
本发明涉及具有抗菌作用的新型4-氧-二氮杂萘和4-氧-喹啉-3-羧酸衍生物，以及含该衍生物的组合物;本发明还涉及制备该衍生物时使用的新型胺和中间产物。
“在药物研究的发展（Progress in Drug Research，21，9-104，1977）”R.Albrecht介绍了以萘啶酮酸（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸）为基本结构，有抗菌作用的多种结构变异体的发展情况，其结构如下：
Albrecht介绍的变异体的一种是所谓的喹啉衍生物类，更具地讲是1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸的衍生物，其结构如下：
其中R是H，苯环B上没有取代基的喹诺酮，按其所述，只略有抗菌作用。也公开了多种具有上述结构的喹啉衍生物，其中苯环B上有选自囟素，烷基，环烷基，取代或未取代的苯基和吡啶基，哌啶基和哌嗪基等，特别是在7位上取代。请看12-15页。
另外，还公开了多种具有上式结构的喹啉衍生物，其中吡啶环A的1位上有例如选自，未取代的低级烷基，由囟素、羟基、低级烯基，炔基取代的低级烷基，以及取代或未取代的苯基的取代基。特别公开了这些1位上有烷基的喹啉衍生物的活性对比，证明有较小的取代基者总达到最好效果，而且似乎有一规律，带乙基者活性最好。请看P25，1-5行。
Albrecht介绍的另外变异体是所谓的二氮杂萘衍生物类，如，1，8-二氮杂萘，特别是1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸衍生物，其结构为：
在上述代表的1，8-二氮杂萘衍生物中，公开了在1位上有乙基、7位上有哌嗪基和吡咯烷基的衍生物。请看51-56页。对1位的取代，公开了与上述喹啉衍生物中在1位上的相同取代基，其中用乙基或丙基能得到最好效果，而用所有更小或更大的烷基、或还有双键或其它官能团的集团都会降低活性。请看P60，8-19行。
在药物化学年
（Annual Reports in Medicinal Chemistry 20，145-154，1985），M.P.Wentland和J.B.Cornett介绍了继上述Albrecht的观点。在喹诺酮抗菌剂领域的改进和发展情况，特别强调，与萘啶酮酸的活性相比，开发6-氟-7-哌嗪基喹诺酮以增强对格兰氏阳性菌，格兰氏阴性菌及厌氧菌的抗菌活性。最近公开的药剂中有称为norfloxacin的1-乙基-6-氟-1、4-二氢-7-（1-哌嗪基）-4-氧-喹啉-3-羧酸和称为Ciprofloxacin的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-4-氧-喹啉-3-羧酸）。
美国专利3590036公开了多种1位取代的1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸及其衍生物，它有如下通式，包括上述萘啶酮酸，其中1位的取代基可是1-10个碳原子的脂肪族烃基，例如可包括，烷基，烯基或炔基。这些基的实例有，烷基∶甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-丁基，异戊基等;烯基：2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基等。在吡啶环上，也就是在二氮杂萘的5、6和7位上的取代基可是低级烷基，囟素和低级环烷胺基。
美国专利4284629公开了下式所示的一些4-吡啶酮-3-羧酸及其衍生物，或它们的盐的制备，
其中，R1a是烃基，环烷基，芳烷基，芳基或氨基;R2a是H，烷基，芳烷基或芳基;R3a是羧基的衍生物，如，腈或酯基;而且符号A、B、D和E中可多到有三个为氮原子，而剩余为被选择取代的碳原子。虽然该专利公开，优选的R1a为乙基和叔丁基，但在36个实例中只有一个（例25）说明R1a为叔丁基，即1-叔丁基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。且对比实例没有生理作用的数据。
美国专利4359578和4352803公开了下式所示的抗菌化合物：
其中，X是囟素，特别是氟，R1为乙基或乙烯基，R2为氢或低级烷基，及其无毒的盐。
美国专利4146719公开了化合物，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-4-氧喹啉-3-羧酸（norfloxacin）和其水合物和加成盐。
德国专利DE3142854公开了1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-哌嗪基-喹啉-3-羧酸，其中包括7位上的取代基是未取代的哌嗪基以及4位上由甲基、乙基或β-羟乙基取代的哌嗪基的特定化合物。
EP0153163公开了由下式所示的抗菌化合物：
其中，X是CH，C-Cl，C-F，C-OH，C-O-C1-3烷基，C-NH-C1-3烷基，或N;Y是H，F，Cl或Br;Z为下式所示的杂环取代基：
其中，R3是H，甲基，乙基，1-或2-丙基;R1是H，C1-6烷基或阳离子;R2是C1-4烷基，乙烯基，囟烷基或C2-4羟烷基，或C3-6环烷基。在许多实例中，公开了R2为叔烷基（即1-甲基环丙基）的二种化合物的制备（例61和68）。然而，并没有公开任何显示这些化合物生化活性的数据。
美国专利4571396（相应于EP0159174）公开了下式所示的具有抗菌作用和二氮杂萘和喹啉羧酸：
其中，Z是选自下述各式的胺取代基，
其中，R是H，C1-3烷基，C2-3羟烷基，苯甲基，或P-氨苯甲基;R1是H或C1-3链烷醇基;X是CH，CF或N;Y是N，F或氨基;R1是H，C1-6烷基或阳离子;R2是C1-4烷基，乙烯基，C2-4的囟烷或羟烷基或C3-6环烷基;以及它们的酸加成盐或盐。
美国专利4556658公开了下示所示的抗菌化合物：
其中，R1和R2可相同也可不同，代表被羟基，氨基，甲氨基或二甲氨基选择取代的C1-4烷基，R1和R2也可与相联的N一起形成有-O-，-S-，-SO-，-SO2-或
NR3参加成环的五或六元杂环。据说，该化合物毒性低且对革兰氏阳性和阴性菌都有广谱抗菌作用，特别对抗肠道菌类，而且特别是对多种抗菌药，如，青霉素，头孢囟素，氨基苷，磺胺等有抗药性的菌。
美国专利4578473公开了生产下式所示化合物的改进方法：
其中，A是取代胺基，R1R2N-;X是H或F;R2是C1-3烷基或C3-6环烷基。
美国专利4559341和4559342公开了具有下式的化合物（Cipiofloxacin）的衍生物
EP0166939公开了具有下式的抗菌药，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（3-氧-1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。
EP016763公开了具有下式的抗菌化合物：
其中，X1和X2可相同也可不同，可为Cl或F，但不得同为F;R1和R2可与相联的N一起构成可还有-O-，-S-，-SO-，-SO2-，
NR3或CONR3参加的五元或六元环。
西班牙专利8504767公开了制备下式的化合物的方法：
其中，R1是H或低级烷基，如甲基，乙基或异丙基，R2是甲基或乙基，该方法是先使3-氯-4-氟-（N-烷基）苯胺与乙氧亚甲基丙二腈反应，再在弗瑞德-克来福特条件下使中间产物成环，然后使得到的产物与适当的哌嗪反应。
南非专利申请，公开No.853954，公开了具有下式的抗菌物：
美国专利4563448公开了用下式所示的环丙基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸衍生物抗植物致病菌的方法。
英国专利申请，公开号2160519A公开了下式所示具有抗菌活性的羟
其中R是H或烷基。
EP0132845公开了下式所示的抗菌的1，8-二氮杂萘衍生物，
其中，R1、R2和R3可相同也可不同，可为H或C1-5低级烷基。
EP0134165公开了下式所示的能抗菌的1-乙基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸和1-乙基-1，4-二氢-4-氧-（1，8-二氮杂萘）-3-羧酸的7-（吡咯-1-基）衍生物，
其中X是碳或氮原子，R是氢或氟。
美国专利4341784公开了下式代表的抗菌化合物，7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
虽然与已有的化合物相比，最近开发的化合物改进了抗菌效果，例如有更宽的抗菌谱，增强的效果，更好的可吸收性，更长的有效期和稳定性，但仍需要上述性能和其它所希望性能都得到改进的化合物。
本发明在上述各方向和其它方向所取得的进步将详述如下，本发明的这些优点对本领域内的技术人员是很明显的。
首先，本发明是指具有下式的二氮杂萘-和喹啉-羧酸类化合物。
其中，R1是取代的或未取代的叔烷基，该叔烷基中可含1-3个囟原子，如氟;X是囟素或三囟甲基;Y是为提供喹啉环或二氮杂萘环所分别要求的C或N原子;Z是选自哌嗪基，哌啶基，3-氨基-1-吡咯烷基，3-氨烷基-1-吡咯烷基，2-氨烷基-吗啉-4-基，2-氨烷基-硫吗啉-4-基以及在二氮杂双环烷基的环中有7-9个原子的二氮杂双环烷基中的N-杂环。
另一方面，本发明是指具有下式所示的结构，制备公式Ⅰ的化合物中的中间体，
其中，R1，X和Y的定义如前文所述，X1可与X相同，也可是烷基-、芳基-，芳烷基-磺酸基，M是H，烷基，能成盐的金属阳离子或铵离子。
再一方面，本发明是指在制备公式Ⅰ的化合物中使用的氨的化合物Z-H。
一方面，本发明涉及通式Ⅰ所示的化合物，
其中，R1是选自下述基团的取代或未取代叔烷基，-C（CH3）3，-C（CH3）CH2CH3，-C（C6H5）（CH3）2，
有1-3个囟原子，如氟;
X是选自F，Cl和Br的囟素或CF3或CCl3;
Y选自CH，CF，CCl，CBr或N;
Z是下述各式所代表的基团之一，
其中，R2独立地选自H，取代或未取代的1-6个碳原子的烷基，在R2为取代烷基时，取代基可是1-3个下述基团：羟基、氟、氯、氨基、烷基氨基、三氟乙酰氨基，苯基;C3-C6环烷基和C3-C6环烯基;其中A、B、C和D各自独立地选自H;未取代的或取代的C1-C4烷基，而取代基为1-3个独立地选自羟基、氟、氯、溴、氨基、烷基氨基、三氟乙酰氨基和苯基的基团;或选自氨基;羟基;氟;氯和苯基;而n（如果有的话）选自整数0，1，2和3;
当R1是
时，Z不是R2HN（CH2）n
，和药物上可接受的酸加成盐和碱的盐。
在上述含R2 2N-部分的情况下，每个R2基不是H，而是独立地选自CH3和C2H5。
必须明白，代表本发明的不同化合物的结构式包括所给结构式范围内的所有施光异构体，除非另有说明。
另一方面，如上所述，本发明涉及包括抗菌有效量的通式Ⅰ化合物的一种药物组合物。
又一方面，本发明涉及温血动物抗细菌感染的方法，该方法包括向所述动物施以抗菌有效量的通式Ⅰ化合物或其药物组合物。
再一方面，本发明涉及通式（Ⅱ）的化合物
其中：
R1是选自以下基团的叔烷基：-C（CH3）3，-C（CH3）CH2-CH3，-C（C6H5）（CH3）2，
X是选自F，Cl和Br的一种囟素和选自CF3和CCl3的三囟烷基;
X′可以是与X一样的基团或烷基，芳基或芳烷磺酰基;
Y选自CH，CF，CCl，CBr和N;和
M选自H，C1-C4烷基，碱金属离子，碱土金属离子和铵离子。
还有一个方面，本发明涉及通式（Ⅲ）的化合物，
按照本发明较好的通式Ⅰ化合物是这样一些化合物，式中
R1为未取代的或取代的-C（CH3）3，-C（CH3）CH2CH2CH3，
X为F;
Y选自CH，CF和N;和
Z选自以下基团
A，B，C和D独立地选自H，CH3和C2H5;和n为0，1或2。
按照本发明更好的通式Ⅰ化合物是这样的化合物，式中
R1是-C（CH3）3，-C（CH2F）（CH3）2，-C（CH2F）2CH3和-C（CF3）（CH3）2;
X是F;
Y是CH或N;和
Z选自如下基团：
按照本发明，特别好的通式Ⅰ化合物，是这样的化合物，式中
R1是-C（CH3）3，
X是F;
Y是CH;和
Z选自如下基团：
按照本发明，尤其好的通式Ⅰ化合物，是这样的化合物，式中
R1是-C（CH3）3，
X是F;
其中R2为H或CH3
按照本发明，最好的通式Ⅰ化合物，是这样的化合物，式中
R1是-C（CH3）3，
X是F;
Y是N;和
Z选自如下基团：
所说的顺式-异构体和反式-异构体分别表示甲基和氨基在吡咯环体系平面的同侧或吡咯环体系平面的反侧。熟悉本技术领域的人很清楚，这里有两个不对称碳原子，因此，当甲基和氨基是顺式的时有两个异构体，当它们是反式的时同样有两个异构体。
通式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ的化合物可以有一个不对称碳原子。如上所述，通式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ代表的本发明的不同化合物包括所有旋光异构体，以及它们的消旋混合物。
本发明的化合物通过通式Ⅱ的化合物，
式中R1，X，X′，Y和M的定义同上，与一种胺，
，N-H，例如
通式为Z-H的胺（其中Z的定义同上）反应，很容易制备。
虽然上面通式Ⅱ中的X′可以选自“X”所指定的那些取代基，即F，Cl和Br或CF3和CCl3，不过，X′也可以是CF3和CCl3之外的其它有机离去基团，最好，X′选自F和Cl以及例如烷磺酰基（如甲磺酰基），芳磺酰基（如苯磺酰基）和芳基烷磺酰基（如对-甲苯磺酰基）这样的有机离去基团。
通式Ⅱ的中间体，其中R1是上面定义的叔烷基，是一些新化合物，它们可以通过标准的或常规的方法或这些方法的改进方法从已知原料制备。有代表性的这类方法记载于美国专利No.4，571，396中和该专利所述的其它参考文献中。
通式Z-H（通式Ⅲ）代表的一些胺原料是新的，可以通过下述方法制备。
下面的反应程序阐明通式Ⅰ化合物和通式Ⅱ化合物的典型制备方法。在反应程序中，R为Et或Ph CH，X＝X′＝F或Cl，和Y＝CH，CF或N。按照此方法，多囟代芳香酸（1）与硫酰氯反应转化成酰基氯（2），该酰基氯在乙酸镁存在下与丙二酸二酯完成酰化反应得到芳酰基丙二酸酯（3）。
在水介质中用催化量的对-甲苯磺酸使化合物（3）部分水解和脱羧得到化合物（4），化合物（4）以原甲酸三乙酯和乙酸酐处理得到化合物（5）。化合物（5）与叔丁胺在乙醇中反应得到化合物（6）的异构体混合物，化合物（6）在二氧六环中与稍过量的氢化钠反应环化为化合物（7）。化合物（10）可以通过两条路线从化合物（7）获得：（a）酯（7）首先在碱性条件下水解为羧酸（8），羧酸（8）再与合适的胺反应得到化合物（10）;和（b）酯（7）与合适的胺反应转化成酯（9），酯（9）再在碱性条件下水解成化合物（10）。
本发明的最好化合物包括下列化合物：
1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-7-哌嗪基-4-氧-3-喹啉羧酸的甲磺酸酯，
7-[4-（环戊烯-3-基）-1-哌嗪基]-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐，
7-（8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐，
7-[（3-苯基）-1-哌嗪基]-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸的甲磺酸盐，
1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-7-（4-甲基-哌嗪-基）-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐，
7-（2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，
7-（1S，4S-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，
7-（3-（氨甲基）-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，
7-（3-（乙氨基）甲基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，
7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，
7-[（3，5-二甲基）-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，
7-（4-二甲氨基）-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，
7-（4-（1，1-二甲基乙基）-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，
7-哌嗪基-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6，8-二氟-4-氧-3-喹啉羧酸，
7-（3-（乙氨基）甲基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6，8-二氟-4-氧-3-喹啉羧酸，
7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐，
7-哌嗪基-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（1S，4S-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-[4-（环戊烯-3-基）-1-（哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（3-（氨甲基）-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（3-（乙氨基）甲基）-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-[（3，4-二甲基）-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（3-苯基-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的甲磺酸盐，
7-（1R，4R-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的甲磺酸盐，
7-（3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的甲磺酸盐，
7-（2-氨甲基-吗啉-4-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-[（S）-3-氨基-1-吡咯烷基]-1-（1，1-二甲基乙基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（3-氨基-4-甲基-吡咯烷-1-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（反式-3-氨基-4-甲基-吡咯烷-1-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（顺式-3-氨基-4-甲基-吡咯烷-1-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
本发明的通式Ⅰ化合物可为药物上可接受的酸加合盐和碱的盐，其阴离子或阻离子均不明显地促进这些盐的毒性，这些盐可以与在生产口服药或非肠道用药的药物制剂中惯用的标准和常规的药物上可接受的载体和其它常规助剂和赋形剂相配伍。酸加合盐通过包括以下反应的常规技术生成，即通式Ⅰ化合物与无机盐，例如盐酸，氢溴酸，磷酸和硫酸，或与有机羧酸和磺酸，例如乙酸，柠檬酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，酒石酸，抗坏血酸，甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，对-甲苯磺酸等反应。
药物上可接受的碱的盐通过包括以下反应的常规技术生成，即通式Ⅰ化合物与碱金属（Na，K）碱和碱土金属（Ca，Ba，Zn，Mn）碱，最好是与碱金属碱，例如氢氧化钠和碳酸钾的稀水溶液反应。药物上可接受的盐也可以通过包括以下反应的常规技术生成，即通式Ⅰ化合物与胺例如三乙胺，二苄胺，三乙醇胺，乙醇胺，N，N′-二苄基乙二胺，普鲁卡因和其它相应的胺反应。
本发明的药物制剂可应用标准和常规技术，通过本发明的通式Ⅰ化合物与药物上可接受的固体或液体载体结合，也可以加药物上可接受的助剂和赋形剂来制备。固体制剂包括粉剂，片剂，可分散的颗粒剂，胶囊剂，扁囊剂和栓剂。固体载体可以是至少一种物质，这种物质同时起稀积剂，调味剂，促溶剂，润滑剂，混悬剂，粘合剂，药片崩解剂和包胶剂的作用。惰性固体载体包括碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，蔗糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，纤维物质，低熔蜡，可可酪等。液体制剂包括溶液，悬浮液和混悬液。例如，本发明化合物溶解于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇体系中而得到溶液，也可以含有适宜的常规着色剂，调味剂，促溶剂和增稠剂。
应用常规技术所得药物制剂的单位剂量形式中，最好含有适当量的活性组分，即本发明的通式Ⅰ化合物。
在药物制剂和单位剂量形式中活性组分的量，即本发明的通式Ⅰ化合物的量，可以根据特定的应用，特定化合物的效力和要求的浓度而做较大的改变或调节。一般地，活性组分的用量为制剂总重量的0.5%至约90%。
用于温血动物的治疗，或抗细菌感染时，该化合物或药物制剂用药剂量决定于，在接受治疗的动物的血液中活性化合物的量促以保持杀菌有效。一般地，活性组分杀菌有效量是约0.1-15毫克/公斤体重/日，约1.5-10毫克/公斤体重/日更好，最好是约3-7毫克/公斤体重/日。必须指出，剂量将根据患者的需要，细菌感染的程度和所用的特定化合物而改变，还必须指出，为了迅速地获得要求的血中含药量，最初的用药量可以增加到超过上述上限，或者根据特定的情况，在治疗过程中最初剂量可以比最佳量低和日用剂量可以逐渐增加。
本发明的通式Ⅰ化合物肠道外给药即注射，例如静脉注射或通过其它肠道外给药是有益的。肠道外给药的药物制剂一般含有药物上可接受量的通式Ⅰ化合物的可溶性盐（酸加合盐或碱的盐），该盐溶解于药物上可接受的液体载体例如注射水和缓冲剂中，以便得到一种适于缓冲的例如pH值约为3.5-6的等渗溶液。适合的缓冲剂包括例如正磷酸三钠，碳酸氢钠，柠檬酸钠，N-甲基葡糖胺，L（+）-赖氨酸和L（+）-精氨酸等，仅仅作为几个代表性缓冲剂。一般地，通式Ⅰ化合物以足够的量溶解于载体中，以便在约1毫克/毫升至约400毫克/毫升溶液范围内获得药物上可接受的注射浓度。注射所得药物制剂以便在约0.1至约15毫克/公斤体重/日，更好地在约1.5至10毫克/公斤体重/日，最好在约3至7毫克/公斤体重/日范围内获得上述抗菌有效剂量。
下述实施例是阐明本发明的一些代表性例子，并不限制本发明的范围。所有份数和百分比都是指重量而言，所有温度是指摄氏温度，除非另有说明。
实施例1至44叙述制备本发明的代表性化合物所用的方法。
实施例A至H叙述至今未知胺的制备。
实施例Ⅰ和Ⅻ叙述连有叔-丁基（1，1-二甲基乙基）基团的喹诺酮和萘啶酮（naphthyrodone）中间体的制备。
喹诺酮和萘啶酮抗菌化合物的制备
实施例1
1.（11-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-7-哌嗪基-4-氧-3-喹啉酸的甲磺酸盐
方法1：
将17.7克（59.4毫摩尔）1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-7-氯-4-氧-3-喹啉羧酸和20.49克（238毫摩尔）哌嗪在53毫升吡啶中的悬浮液在氮气保护下于100℃加热18小时。然后将悬浮液冷却至+5℃。滤出来沉淀，以5毫升吡啶和冷乙醚洗涤。用110毫升水溶解沉淀，用6N盐水液将PH调至7.2。过滤出沉淀，再以冷水洗涤，得到14.16克粗产品，将此粗产品悬浮于823毫升95%的异丙醇水溶液中，然后加热至回流，加入3.20毫升（49.3毫摩尔）甲磺酸，混合物在室温下保持过夜，过滤，干燥，得到8.12克标题化合物，熔点＞270℃。
方法2
将0.3克（1.01毫摩尔）1-（1，1-二甲基乙基）-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和0.3克（3.48毫摩尔）哌嗪在1毫升吡啶中的混合物回流加热18小时。冷却后将混合物减压浓缩，残渣倾入10毫升10%的乙酸中，滤出小量不溶物后，将溶液调至PH6.5，以盐水饱和，用二氯甲烷提取3次。溶剂蒸发后，将所得固体如方法1在水中纯化，得到0.15克1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-7-哌嗪基-4-氧-3-喹啉羧酸。
下面的化合物基本上均按上述步骤制备：
实例2
7-[4-（环戊烯-3-基）-1-哌嗪基]-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，氢氯酸盐。
实例3
7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸.氢氯酸盐，M.P.308℃
实例4
7-[（3-苯基）-1-哌嗪基]-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，甲磺酸盐，M.P.＞300℃
实例5
7-（3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，M.P.＞260℃
实例6
1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧-3-喹啉羧酸.氢氯酸盐
将1.4克（4.7毫摩尔）1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6.7-二氟-4-氧-3-喹啉羧酸和2.08毫升（18.8毫摩尔）N-甲基哌嗪之混合物在氮气氛中于100℃下加热18小时，然后减压蒸干混合物，残渣溶于水，并将水溶液以5N之盐酸调至PH6.5～7.0过滤出沉淀，以水洗涤2次，再以乙醇洗涤1次，得到0.63克粗产品，在乙醇中重结晶该氢氯酸盐，最后得到0.54克标题化合物，M.P.＞270℃
下面化合物基本上均按上述步骤制备：
实例7
7-（2，5-二氮杂二环[2，2，2]辛-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸.M.P.164℃
实例8
7-（1s，4s 2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，M.P.243℃，[α]＝-188°（C＝0.25%，0.1N HCl）
实例9
7-（3-氨基甲基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸M.P.231℃
实例10
7-（3-（乙基氨基）甲基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸
实例11
7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸
实例12
7-（3.5-二甲基-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，M.P.197℃
实例13
7-（4-二甲基氨基-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，M.P.226℃
实例14
7-（1R，4R 2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，M.P.250℃，[α]＝+172°（C＝0.25%，0.1NH4Cl）
实例15
7-（4-（1，1-二甲基乙基）-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸
将0.45克（1.51毫摩尔）1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸和0.65克（4.56毫摩尔）1-（1，1-二甲基乙基）哌嗪在2毫升N-甲基吡咯烷酮中的混合物于100℃下加热5小时。减压蒸发溶剂，残渣在水中研磨。将沉淀在乙醇中重结晶，得到0.136克标题化合物，M.P.＞270℃
实例16
7-哌嗪基-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6.8-二氟-4-氧-3-喹啉羧酸
在15分钟内将1.10克（3.36毫摩尔）1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6，7，8-三氟-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯分批加入0.87克（10毫摩尔）哌嗪于15毫升乙腈的回流溶液中。混合物回流7小时，冷却，蒸干。残渣用二氯甲烷和盐水处理，得到0.89克结晶，此产品无需进一步纯化便可使用。
将0.805克（2.04毫摩尔）7-哌嗪一基-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6.8-二氟-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯用1.05毫升2N Na OH水解2小时。将溶液蒸干，用5%乙酸中和（PH7.0）。滤出固体，得到标题化合物0.585克。
基本上按上述步骤还制得了下面各化合物：
实例17
7-（3-（乙基氨基）甲基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6.8-二氟-4-氧-3-喹啉羧酸
实例18
7-（1R，4R 2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6.8-二氟-4-氧-3-喹啉羧酸，M.P.＞260℃
实例19
7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6.8-二氟-4-氧-3-喹啉羧酸.氢氯酸盐
于室温下将600毫克（2.13毫摩尔）1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6.7-二氟-4-氧-3-喹啉羧酸、700毫克（3.2毫摩尔）3-三氟乙酰胺基吡咯烷氢氯酸盐和1.3毫升（8.5毫摩尔）1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯于3毫升吡啶中的混合物搅拌30分钟。然后蒸发至干并倾入水中。将PH用1N HCl调至7.5。滤出沉淀，得到430毫克7-（3-三氟乙酰基胺基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸，M.P.200℃（分解）。将此化合物409毫克（0.92毫摩尔）悬浮于2毫升Na OH溶液中，回流2小时。溶液冷却，用水稀释，以10%乙酸溶液将PH调至7.5。滤出沉淀，以水洗涤。在乙醇中重结晶，得到180毫克标题化合物，M.P.＞270℃
实例20
7-哌嗪-基-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-萘啶-3-羧酸
将612毫克（1.87毫摩尔）1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-7-氯-4-氧-1.8-萘啶-3-羧酸乙酯逐渐加入478毫克（5.65毫摩尔）哌嗪一于30毫升乙腈的回流溶液中，历时10分钟。此溶液再回流30分钟，蒸发至干。残渣用水处理，过滤后得到435毫克7-哌嗪一基-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-萘啶-3-羧酸乙酯。
将上述产品400毫克（1.06毫摩尔）悬浮于1毫升水中，加入1.9毫升1N Na OH水溶液，回流30分钟。将溶液冷却，用1N HCl将PH调至7.5。过滤出沉淀，用水洗涤。粗产品在水中重结晶，得到248毫克标题化合物，M.P.＞270℃
按上述基本步骤也制备了下面各化合物;
实例21
7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸
实例22
7-（1s，4s 2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸，M.P.250℃[α]＝-196°（C＝0.25%，0.1N HCl）
实例23
7-（1s，4s2，5-二氮杂二环[2，2，2]辛-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸，M.P.268℃
实例24
7-（4-（环戊烯-3-基）-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸，M.P.222℃
实例25
7-（3-（氨基乙基）-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸，M.P.254℃
实例26
7-（3-（乙基氨基）甲基）-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸，M.P.254℃
实例27
7-（3-甲基-1-哌嗪一基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸，M.P.205℃
实例28
7-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸，M.P.204℃
实例29
7-（3-苯基-1-哌嗪基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸，甲磺酸盐
实例30
7-（1R，4R2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6.8-二氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸
将0.67克（4.4毫摩尔）1.8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯加入440毫克（1.69毫摩尔）1R，4R 2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚烷.二氢溴酸盐和418毫克（1.28毫摩尔）1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-7-氯-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯于8毫升吡啶的悬浮液中，回流4小时。减压蒸干，残渣用冷水处理，滤出沉淀，得到193毫克7-（1R，4R2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。
将193毫克的该酯（无需进一步纯化）悬浮于1.96毫升1N氢氧化钠水溶液中，回流30分钟。冷却溶液并用6N盐酸调成PH7.5。滤出沉淀。相继以水洗涤三次，以乙醚洗涤2次，得到170毫克标题化合物，M.P.250℃[α]＝+173°（C＝0.25%，0.1N HCl）其甲磺酸盐，M.P.304℃，[α]＝+158.6°（C＝0.25% 0.1N HCl）
实例31
下面化合物的制备基本按实例30的步骤：
7-（1R，4R5-甲基-2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚-2-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸
下面化合物除缩合一步用24小时外，基本按实例30的步骤制备：
实例32
7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环[3，2，1]辛-3-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸.甲磺酸盐
实例33
7-（3，8-二氮杂二环[3，2，1]辛-3-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸.甲磺酸盐
在60℃下将653毫克（2毫摩尔）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-7-氯-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯、732毫克（3毫摩尔）8-三氟乙酰基-3，8-二氮杂二环[3，2，1]辛烷、盐酸盐和985毫克（6.48毫摩尔）1.8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯于30毫升乙腈中的混合物加热72小时。将溶液冷却，蒸干。残渣用二氯甲烷和水处理。有机层用硫酸镁干燥后进行蒸发，得到油状物。用硅胶柱色谱法进行纯化，得到220毫克7-（8-三氟乙酰基-3，8-二氮杂二环[3，2，1]辛-3-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，M.P.205℃
将上面所得的酯200毫克悬浮于1.64毫升1N氢氧化钠溶液中3小时。冷却，用2N盐酸将PH调至7.4。滤出沉淀，溶于25毫升甲醇，再加入27微升甲磺酸。加热回流此悬浮液，趁热过滤，冷却，滤出沉淀，得到100毫克标题化合物，M.P.300℃
实例34
下面化合物也用上述步骤制备，除了以碱水解和将PH调至7.4外，溶液过滤蒸干，残渣在异丙醇/乙醇（60/40）的混合物中重结晶：
7-（2-氨甲基-吗啉-4-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸
实例35
下面化合物基本按实例33的步骤制备：
7-（3-氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸，M.P.＞260℃
实例36
7-（3-氨基-1-吡咯烷-1-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸
相继将615毫克（3毫摩尔）3-三氟乙酰基氨基吡咯烷.盐酸盐415毫克（3毫摩尔）无水碳酸钾加入327毫克（1毫摩尔）1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-7-氯-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯于33毫升乙腈的悬浮液中，此悬浮液搅拌过夜，蒸干。残渣在7毫升水中处理，过滤，用5毫升水洗涤3次，在乙醇中重结晶，得到400毫克7-（3-三氟乙酰胺基-1-（1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，M.P.240℃
将所得酯（370毫克，0.78毫摩尔）悬浮于3.1毫升1N氢氧化钠水溶液中，回流1小时，冷却后用1N HCl调节至PH7.8。过滤沉淀并用水洗涤，得到250毫克标题化合物，M.P.260℃（分解）
实例37
7-（3-氟甲基哌嗪-4-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸
此化合物的制备，除反应时间为1小时外，基本上按实例33的步骤进行。
实例38
7-（3-氨基甲基哌嗪-4-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸
此化合物的制备基本上按实例32的步骤
实例39
7-（3-氟甲基哌嗪-4-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-3-喹啉羧酸
此化合物系按实例19的方法制备
实例40
7-（1，4-二氮杂二环[3，2，1]辛-4-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸
此化合物系按实例36之方法制备（缩合胺的制备系按P.A.Sturm，M.Cory，D.W.Henry，J.W.Mc Call和J.B.Ziegler.J.Med。Chem.1977，20，1333之方法）
实例41
7-（3.8-二氮杂二环[3，2，1]辛-8-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸
a）按实例33所述的方法将3-苄基-3，8-二氮杂二环[3，2，1]辛烷.盐酸盐与相应的1-（1，1-二甲基乙基）二氮杂萘在1，8-二氮杂二环[5，4，0]+一碳-7-烯存在下在乙腈中进行缩合为主地制得7-（3-苄基-3，8-二氮杂二环[3，2，1]辛-8-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
b）将此苄基产物在10%钯/碳存在下在甲醇中氢化，得到7-（3.8-二氮杂二环[3，2，1]辛-8-基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。将其按实例33所述方法水解，得到标题化合物
实例42
7-（3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸（顺，反式混合物）
此化合物按实例36所述方法制得，M.P.270℃
实例43
7-（4-氨基甲基-3-羟基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1.8-二氮杂萘-3-羧酸.盐酸盐
此化合物系按实例33所述方法制得。
实例44
7-（4-氨基甲基-3-羟基-1-吡咯烷基）-1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-喹啉-3-羧酸
此化合物系按实例19的方法制得。
新胺的制备
实例A
1-（4-甲苯磺酰基）-4-羟基-D-脯氨酸乙酯
在+5℃下分批加入10.60克（56毫摩尔）4-甲苯磺酰氯至10克（50毫摩尔）4-羟基-D-脯氨酸.盐酸盐于100毫升干燥吡啶的冷溶液中（此脯氨酸盐酸盐的制法按G.L.Baker，S.J.Fritschel，J.R.Stille和J.K.Stille，J.Org.Chem，1981，46，2954）。
将所得的深色溶液在+5℃下搅拌24小时，蒸发至干。残渣溶于2000毫升二氯甲烷，用2N盐酸洗涤，再用水洗，以Mg SO4干燥有机层，过滤后蒸发至干，油状残渣在异丙醚中结晶，得到13.70克标题化合物，M.P.78℃，[α]＝+79.39°（C＝1.8%，乙醇）
1-（4-甲苯磺酰基）-4-（4-甲苯磺酰氧基）-D-脯氨酸乙酯
在0℃下将8.0克（41毫摩尔）4-甲苯磺酰氯于15分钟内分批加入11.85克（38毫摩尔）1-（4-甲苯磺酰基）-4-羟基-D-脯氨酸乙酯于37毫吡啶的冷溶液中，将此冷溶液在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌48小时。溶液冷至0℃，滴加100毫升水，在0℃下搅拌30分钟。滤出沉淀，以冷水和乙醚洗涤，得到15.55克标题化合物，M.P.122℃，[α]＝+26.36℃（C＝2%，氯仿）。
1-（4-甲苯磺酰基）-4-（4-甲苯磺酰氧基）-2-羟甲基吡咯烷
在0℃下将0.77克（35毫摩尔）硼氢化锂加入搅拌的4.67克（10毫升摩尔）1-（4-甲苯磺酰基）-4-（4-甲苯磺酰氧基）-D-脯氨酸乙酯于45毫升四氢呋喃的溶液中，所得的悬浮液在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时。再加入0.15克（6.9毫摩尔）硼氢化锂，在室温下搅拌过夜。悬浮液冷却至0℃，滴加5N盐酸至无气体放出为止。在减压下把悬浮液蒸干，残渣用水和乙酸乙酯处理;有机层以少量水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸干。得到4.16克标题化合物，M.P.93℃，[α]＝+14℃（C＝2%，乙醇）
1-（4-甲苯磺酰基）-2-（4-甲苯磺酰氧甲基）-4-（4-甲苯磺酰氧基）吡咯烷
在+10℃下将3.40克（8毫摩尔）1-（4-甲苯磺酰基）-2-羟甲基-4-（4-甲苯磺酰氧基）吡咯烷加入1.83克（9.6毫摩尔）4-甲苯磺酰氯于10毫吡啶的冷溶液，搅拌18小时。将所得的溶液倾入50毫升以冰冷却的2N盐酸中。滤出沉淀，以水和乙醚洗涤。结晶产品在沸水和乙醚中纯化，再在沸乙醇中纯化。得到3.94克标题化合物，M.P.153℃，[α]＝+46.7°（C＝1.9%，丙酮）
1R，4R2-（4-甲苯磺酰基）-5-苯甲基-2.5-二氮杂二环[2，2，1]庚烷
将3.6克（6.2毫摩尔）1-（4-甲苯磺酰基）-2-（4-甲苯磺酰氧甲基）-4-（4-甲苯磺酰氧基）吡咯烷和1.99克（18毫摩尔）苄胺于12毫升甲苯中的混合物回流加热72小时。混合物冷却后，滤出苄胺甲苯磺酸盐，滤液蒸发至少干，用二氯甲烷/乙酸乙酯（70∶30）作快速色层分离，得到0.74克标题化合物，M.P.118℃，[α]＝+13.9℃（C＝0.4%，氯仿）1R，4R 5-苯甲基-2.5-二氮杂二环[2，2，1]庚烷.二氢溴酸盐
在70℃下将1克（2.9毫摩尔）1R，4R 2-（4-甲苯磺酰基）-5-苯甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷加入17毫升33%热的氢溴酸的乙酸溶液。溶液在70℃下搅拌12小时，冷却悬浮液。浓缩至三分之一体积，冷却至10℃。滤出沉淀，以乙酸和丙酮洗涤，得到0.9克标题化合物，M.P.275℃，[α]＝-0.38°（C＝1.0%，H O）
1R，4R2.5-二氮杂二环[2，2，1]庚烷.二氢溴酸盐
在大气压下以3.0克10% Pd/C氢化6.6g（18.8毫摩尔）1R，4R5-苯甲基-2.5-二氮杂二环[2，2，1]庚烷.二氢溴酸盐悬浮液，反应约在4小时内完成。滤出催化剂，蒸发滤液。将残渣在乙醇中调成浆状，过滤后得到4.34克标题化合物，[α]＝-20.4°（C＝1.2%，0.1NHCl）
实例B
2-（N-邻苯二酰亚胺）甲基-4-苯甲基吗啉
在120-130℃下将6.42克（28.4毫摩尔）2-氯甲基-4-苯甲基吗啉（按F.Loftus，Synth.Communication，10（1），59（1980）方法制备）和5.18克（28.0毫摩尔）邻苯二酰亚胺钠在15毫升干燥二甲基甲酰胺中的悬浮液搅拌48小时。悬浮液冷却后，倾入冰水中。用乙酸乙酯提取2次，盐水洗涤，用MgSO4干燥。残渣自异丙醇中重结晶，得到标题化合物6.54克，M.P.133℃
2-氨基甲基-4-苯甲基吗啉
将3.36克（10毫摩尔）2-（N-邻苯二酰亚胺基）甲基-4-苯基甲基吗啉与1.25克（25毫摩尔）85%水合肼于50毫升乙醇的悬浮液回流2小时。冷却，过滤。滤液蒸发至干，用乙醚溶解，再过滤，减压浓缩滤液，得到2.05克标题化合物，为黄色油状。
2-（N-三氟乙酰基）氨基乙基-4-苯甲基吗啉
将6.18克（30毫摩尔）2-氨基甲基-4-苯甲基吗啉和20毫升三氟乙酸酐的混合物回流15分钟，冷却，蒸干。残渣用乙酸乙酯溶解，以1N氢氧化钠水溶液（用冰冷却）、水和盐水洗涤，Mg SO4干燥，蒸发至干。残渣在乙醚中结晶，得到7.84克标题化合物，M.P.118℃
2-（N-三氟乙酰基）氨基甲基吗啉.氢氯酸盐
在大气压下将7.92克（26.2毫摩尔）2-（三氟乙酰基）氨基甲基-4-苯甲基吗啉和1.7克10%钯/碳的悬浮液进行氢化，反应约3小时完成。滤出催化剂，滤液蒸干。油状产品溶于50毫升乙醇，加入4.92毫升5N盐酸乙醇溶液。将此溶液蒸干，在乙醚中刮擦使其结晶，得到粗产品4.19克，经在异丙醇中重结晶，得到2.82克标题化合物，M.P.186℃
实例C
3-苄基-2，4-二氧-3，8-二氮杂二环[3，2，1]辛烷
将3-苄基-2，4-二氧-8-甲基-3，8-二氮杂二环[3，2，1]辛烷（美国专利3，328，396）（1.05克）和盐酸吡啶（5克）的混合物在油浴上加热至220℃25分钟。冷却后将混合物溶于水（30毫升），并用乙醚提取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发后得到0.45克粗产品，经硅胶色谱以二氯甲烷/乙酸乙酯（80∶20）作为洗脱剂进行纯化，得到0.3克标题产品结晶，M.P.72℃
3-苄基-3.8-二氮杂二环[3，2，1]辛烷
以氢化铝锂（1.52克，4毫摩尔）逐渐处理3-苄基-2，4-二氧-8-甲基-3，8-二氮杂二环[3，2，1]辛烷（2.05克，8.91毫摩尔）于干燥乙醚（100毫升）中的溶液，回流加热1小时，相继以50毫升水饱和的乙醚和10毫升水进行水解。混合物用硅藻土垫过滤，滤液用硫酸镁干燥，蒸发后得到粗产品，无需纯化可在下一步使用。
3-苄基-8-三氟乙酰基-3，8-二氮杂二环[3，2，1]辛烷.氢氯酸盐
将三氟乙酸酐（4.6毫升）加入以冰冷却的3-苄基-3.8-二氮杂二环[3，2，1]辛烷（1.4克，6.9毫摩尔）。所得混合物经回流加热15分钟后冷却，以乙醇（20毫升）稀释，然后用2毫升5N盐酸的乙醇溶液处理。蒸发至干，这样获得的固体经过乙醚吸收，过滤收集及真空干燥，便可获得1.6克标题化合物，其熔点为176℃。
8-三氟乙酰基-3，8-二氮杂二环[3，2，1]辛烷
于大气压力及10% Pd/C（0.5克）存在的条件下，将3-苄基-8-三氟乙酰基-3.8-二氮杂二环[3，2，1]辛烷的盐酸盐溶于50毫升甲醇所形成的溶液进行氢化，直至吸收了理论量的氢为止，然后过滤此混合物，滤液经蒸发至干燥，得到1.08克呈白色固体状的标题化合物，其熔点为224℃（分解）。
实施例D
1-（环戊烯-3-基）哌嗪
于-13℃下，将3-氯环戊烯（306毫摩尔，36.9克）滴入由无水哌嗪（496毫摩尔，36.9克）与无水甲醇（350毫升）所形成的溶液中，将所得溶液于-13℃下搅拌15分钟，并于室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发至干燥，残余物先用氯仿吸收然后滤除沉淀。蒸除滤液中的氯仿，可得到10克1-（环戊烯-3-基）哌嗪（黄色油状物）。
实施例E
2-羧乙基-1，4-二-苯甲基哌嗪
将40克（166.0毫摩尔）N，N′-二苄基乙二胺和46.2毫升（166.0毫摩尔）三乙胺溶于40毫升苯中所形成的溶液滴入由43.29克（166.0毫摩尔）2，3-二溴丙酸乙酯与145毫升苯（温度保持在40℃）所形成的溶液中，剧烈搅拌此悬浮液，并将其加热回流过夜，然后冷却，过滤。用50毫升水先后洗涤苯层三次并用硫酸镁干燥有机层。经蒸馏可获得58.95克浓稠油状物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯（90∶10）进行色谱法提纯，可得到50.4克（89.7%）标题化合物。
2-羧乙基-1，4-二-苯甲基哌嗪
在一干燥烧瓶中小心放置5.67克（150毫摩尔）氢化铝锂，并加入110毫升绝对乙醚。用氮气吹洗此悬浮液并冷却至-5℃。然后滴入由25克（73.0毫摩尔）2-羧乙基-1，4-二-苯甲基哌嗪与110毫升绝对乙醚所形成的溶液。滴加完毕，将此悬浮液回流加热3小时，然后置于冰浴中冷却。用6.3毫升水小心地脱除过量的氢化物。滤除不溶物并用水洗涤醚层，再用硫酸镁干燥，脱除溶剂后便可获得18.85克（86%）的标题化合物，其熔点为77℃。
2-氟甲基-1，4-二-苯甲基哌嗪
将1克（3.4毫摩尔）2-羟乙基-1，4-二-苯甲基哌嗪与5毫升二氯甲烷形成的溶液滴入由0.6克（3.7毫摩尔）二乙胺基-硫的三氟化物与5毫升二氯甲烷（冷却至-78℃）所形成的溶液中，可将此溶液在30分钟内加热至-50℃，然后再经过1小时30分钟将其加热至0℃。于室温下将此溶液搅拌两小时，再将其冷却至+5℃。加入几滴碳酸氢钠水溶液直至其pH值呈碱性为止。有机层经两次水洗后，再用硫酸镁干燥，脱除溶剂后便可得到1.10克油状物，用二氯甲烷/乙酸乙酯（95∶5）色譜提纯，得到0.46克（42%）的标题化合物。
2-氟甲基-哌嗪，二氢氯酸盐
将由0.44克（1.47摩尔）的2-氟甲基-1，4-二-苯甲基哌嗪与20毫升乙醇所形成的溶液用0.2克10%的钯/碳氢化4小时。催化剂经过硅藻土填料过滤，并用水洗，滤液中加3.2毫升1N盐酸水溶液。此溶液经蒸发干燥后再用无水乙醇吸收两次。用最少量的无水乙醇结晶残余物，得到0.22克白色结晶状标题化合物（69%），其熔点为232℃。
实施例F
2-氯甲基-1，4-二苯甲基哌嗪
将23克（62.3毫摩尔）2-羟甲基-1，4-二苯甲基哌嗪二氢氯酸盐与79毫升氯化亚硫酰所形成的悬浮液回流加热4小时。经冷却后于减压下蒸除过量氯化亚硫酰。残余物在乙醇中结晶，经丙酮干燥后可得到19.5克标题化合物的二氢氯酸盐，其熔点为234℃（分解）。
将此二氢氯酸盐与130毫升1N氢氧化钠水溶液与75毫升二氯甲烷混合搅拌，用75毫升二氯甲烷将水层洗三次。收集有机层并用硫酸镁干燥，蒸除溶剂后便可得到15.44.克（78%）标题化合物。
2-邻苯二酰亚氨甲基-1，4-二苯甲基哌嗪
将15克（47.6毫摩尔）2-氯甲基-1，4-二苯甲基哌嗪与8.81克（47.6毫摩尔）邻苯二酰亚氨钾（溶于7毫升无水二甲基甲酰胺）所形成的悬浮液于110℃下搅拌2小时。冷却后用100毫升乙酸乙酯吸收。滤除矿物盐，脱除溶剂，将残余物溶于150毫升乙酸乙酯，用水洗三次，再用硫酸镁干燥，得到结晶产物，此结晶产物用异丙醚重结晶后得到6.67克（33%）的标题化合物，其熔点为124℃。
2-氨甲基-1，4-二苯甲基哌嗪
将4.25克（10毫摩尔）2-邻苯二甲酰亚氨甲基-1，4-二苯甲基哌嗪与1.25克（25毫摩尔）-水合肼（溶于50毫升乙醇）所形成的溶液回流搅拌2小时，将不溶物滤掉。蒸发干燥乙醇层，用20毫升乙醚吸收残余物，再经过滤蒸发，得到3.0克油状标题化合物。
2-三氟乙酰胺甲基-1，4-二-苯甲基哌嗪·二氢氯酸盐
将2.9克（10毫摩尔）2-氨甲基-1，4-二苯甲基哌嗪与10毫升三氟乙酸酐所形成的悬浮液回流加热15分钟，然后冷却并蒸发至干燥，用40毫升乙醇吸收残余物，再用5毫升溶于乙醇的5N盐酸溶液进行吸收。将溶液蒸发至干燥，再将残余物置于30毫升乙醚中研磨成细粉，过滤结晶并干燥，得到3.98克粗品，通过将杂质溶于热丙酮中可将其提纯，得到3.11克标题化合物。
2-三氟乙酰胺基甲基哌嗪
将0.5克钯/碳与2毫升水形成的悬浮液加入3.1克（6.7毫摩尔）2-三氟乙酰胺甲基-1，4-二苯甲基哌嗪二氢氯酸盐与100毫升甲醇形成的溶液中，将此混合物氢化两小时，滤除催化剂并脱除溶剂，再经过10毫升绝对乙醇吸收，蒸发并在乙醚中结晶，得到1.37克白色粉末状（72%）标题化合物。
实施例G
3-苄基-2，4-二氧-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
在一干燥烧瓶内将15克吡啶氢氯酸盐与3.15克（130毫摩尔）根据美国专利第3，328，398号（1967年6月27日）制备的3-苄基-2，4-二氧-8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷相混合。将此混合物置于一预热至220℃的油浴中加热20分钟，然后置于冰浴中冷却并溶于90毫升水中，再用100毫升乙醚萃取4次。收集有机层并用硫酸镁干燥，脱除溶剂后，使用二氯甲烷/乙酸乙酯（80∶20）于硅胶上进行色谱法分离，得到1.5克标题化合物（50%），其熔点为72℃。
3-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，二氢氯酸盐
在一干燥烧瓶内小心放置1.5克（39.5毫摩尔）氢化铝锂，再加入100毫升绝对乙醚，此悬浮液经氮气吹洗后冷却至0℃。然后在15分钟内分批加入1.7克（7.4毫摩尔）3-苄基-2，4-二氧-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，将此混合物回流加热3小时后冷却，并用水洗，再用硅藻土填料过滤，脱除溶剂后，油状产物转变为二氢氯酸盐，得到标题化合物1.54克（59%），其熔点为158℃。
实施例H
3-羟基-4-氨羰基-1-苯甲基吡咯烷
将由11.0克（44.0毫摩尔）3-羟基-4-乙氧羰基-1-苯甲基吡咯烷（按照E.Jaeger和J.H.Biel in J.Org.Chem.1965，30，740制备）与40克25%氨水（溶于甲醇）所形成的溶液在加压条件下于100℃加热过夜。将此溶液冷却并蒸发干燥，使用二氯甲烷-甲醇（85∶15）进行色谱法提纯油状残余物，得到2.14克（22%）标题化合物，熔点为128℃。
3-羟基-4-氨甲基-1-苯甲基吡咯烷
在一干燥烧瓶中，放置1.34克（35.0毫摩尔）氢化铝锂与20毫升四氢呋喃，冷却至-5℃。然后将2.58克（11.7毫摩尔）3-羟基-4-氨羰基-1-苯甲基吡咯烷滴入上述悬浮液中，此后回流加热2小时，并冷却。接着相继加入35毫升二氯甲烷，50毫升四氢呋喃及2.3毫升水。使该悬浮液通过硅藻土填料并脱除溶剂，便可得到2.19克（90.8%）油状标题化合物。
3-羟基-4-氨甲基-1-吡咯烷·二氢氯酸盐
将由2.19克（10.6毫摩尔）3-羟基-4-氨甲基-1-苯甲基吡咯烷（于60毫升无水甲醇中）与5.3毫升5N盐酸（于乙醇中）所形成的溶液用1.83克钯/碳氢化17小时，滤除催化剂秉脱除溶剂，可得到1.39克（70%）的标题化合物。
二羟基喹啉和二羟基-1，8-二氮杂萘中间体的制备
实施例Ⅰ
3-（2，4-二氯-5-氟苯基）-3-氧-2-（（（1，1-二甲基-乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯
将由0.95毫升叔丁胺（9毫摩尔）与2毫升干燥乙醇所形成的溶液于-5℃下加入溶于10毫升干燥乙醇的3.02克（9毫摩尔）3-（2，4-二氯-5-氟苯基）-3-氧-2-乙氧亚甲基丙酸乙酯中。
将此混合物置于室温下搅拌1小时，经过滤收集所得的沉淀，用3毫升乙醇及5毫升石油醚洗涤，获得1.35克熔点为87℃的3-（2，4-二氯-5-氟苯基）-3-氧-2-（（（1，1-二甲基乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯。
将残余滤液蒸发干燥，所得混合物（油+固体）于3毫升异丙醇中结晶，又得到产物1.06克，熔点88-89℃。
实施例Ⅱ
3-（2，3，4，5-四氟苯基）-3-氧-2-（（（1，1-二甲基乙基）氨基）亚甲基-丙酸乙酯
将1.77克（24.2毫摩尔）叔丁胺（溶于2毫升乙醇）加入冰/盐浴冷却的由7.05克（22毫摩尔）3-（2，3，4，5-四氟苯基）-3-氧-2-（乙氧基亚甲基）-丙酸乙酯与9毫升乙醇所形成的混合物。再加入一些（2.3毫升）乙醇，并将此混合物在室温下搅拌2小时，冷却0℃后，滤出沉淀并用乙醇洗涤，可得到3.72克熔点为112℃的标题化合物。
实施例Ⅲ
3-（2，4，5-三氟苯基）-3-氧-2-（（（1，1-二甲基乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯
将叔丁胺（6.2毫升，84.7毫摩尔）加至由13.15克（43.5毫摩尔）3-（2，4，5-三氟苯基）-3-氧-2-（乙氧基亚甲基）-丙酸乙酯与19毫升干燥乙醇中，温度为-15℃。5分钟后，于室温下搅拌此混合物1小时，然后将其浓缩至干燥。
残余物粗品（10.87克）用25毫升己烷结晶得到7.22克标题化合物。
实施例Ⅳ
6，7，8-三氟-1-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯
于室温及氮气氛中，将由3.5克（11毫摩尔）3-（2，3，4，5-四氟苯基）-3-氧-2-（（（1，1-二甲基乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯，35毫升二噁烷和0.512克（12.7毫摩尔）60%氢化钠所组成的混合物搅拌6小时，然后于40-50℃下再搅拌1小时。
脱除二噁烷，用冷水吸收残余物，所得到的固体经过滤、干燥。将得到的混合物用甲苯-乙酸乙酯（80∶20）为洗提液于200克硅胶上进行色谱法分离，收集得到1.54克熔点为146℃的标题化合物。
实施例Ⅴ
6，7-二氟-1，4-二氢-1-（1，1-二甲乙基）-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯
于18至20℃下，将1.1克（27毫摩尔）60%的氢化钠分批加入由7.22克（21.9毫摩尔）3-（2，4，5-三氟苯基）-3-氧-2-（（（1，1-二甲基乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯与73毫升无水二噁烷所形成的悬浮液，产生放热反应。于室温下搅拌1小时后，将混合物蒸发干燥，用CH2Cl2（150毫升）及H2O（200毫升）吸收。倾出有机层，用Mg SO4干燥。蒸除二氯甲烷得到6.41克无定形固体，将其用水洗两次得到6.08克标题化合物。
实施例Ⅵ
6-氟-7-氯-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
将0.34克（8.45毫摩尔）60%的氢化钠分批加入由3-（2，4-二氯-5-氟）-3-氧-2-（（（1，1-二甲基乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯与10毫升二烷所组成的溶液，温度为7℃，有氮气保护。在添加过程中再加入9毫升二烷以利搅拌。于室温下将此混合物搅拌30分钟，再回流加入2.25小时。真空下蒸除溶剂，得到标题化合物的乙酯粗品。将10毫升水及0.6克氢氧化钾加入此粗品，回流加热1.5小时后，冷却至室温，并用6N盐酸酸化使其pH值为1-2。过滤收集的沉积物经水洗及重结晶（10毫升水+60毫升二烷）得到0.8克熔点为274℃（分解）的6-氟-7-氯-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。蒸除母液后得到的残余物用15毫升沸腾的二烷吸收。经冷却和过滤后，又得到了0.4克熔点为272-273℃（分解）的标题羧酸。
实施例Ⅶ
6，7-二氟-1-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
将由6.08克（19.7毫摩尔）6，7-二氟-1-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯与19.7毫摩尔2N氢氧化钠水溶液（溶于80毫升乙醇）所形成的混合物搅拌过夜。该混合物于真空中提浓后，用200毫升水吸收并用二氯甲烷萃取。水层中加入8毫升2NHCl使其pH值调至3。过滤收集沉淀，经水洗并干燥后可获得熔点高于260℃的标题化合物4.47克。
实施例Ⅷ
3-（2，6-二氯-3-氟-5-吡啶基）-3-氧-2-（（（1，1-二甲乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯
在-5℃，氮气保护下将10.8克（148毫摩尔）叔丁胺与50毫升干燥乙醇所组成的溶液于大约30分钟内滴加至由50克（148毫摩尔）3-（2，6-二氯-3-氟-5-吡啶基）-3-氧-2-（（（1，1-二甲乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯与125毫升干燥乙醇所形成的悬浮液中。于室温下将此混合物搅拌1小时。蒸除溶剂，将产生的油状物置于100毫升石油醚中冷却搅拌0.5小时。滤出黄色固体沉淀，用石油醚洗涤后，五氧化二磷干燥，得到熔点为78℃的标题化合物47.7克。
实施例Ⅸ
7-氟-6-氯-1，4-二氢-1-（1，1-二甲乙基）-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
于氮气保护及室温条件下，将1.3克（32.4毫摩尔）60%的氢化钠加入由10克（27.5毫摩尔）3-（2，6-二氯-3-氟-5-吡啶基）-3-氧-2-（（（1，1-二甲乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯与34毫升干燥二噁烷所构成的溶液中。此时，温度自动升至60℃。搅拌15分钟后，真空蒸除溶剂。所得的固体用100毫升二氯甲烷吸收，该混合物于冰浴中冷却。倾出有机层，用冷水洗涤，并用硫酸镁干燥，得到熔点为155℃的标题化合物8.2克。（用己烷洗涤的样品的熔点为158℃）。
实施例Ⅹ
6-氟-7-乙硫基-1，4-二氢-1-（1，1-二甲乙基）-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
将丙酮（90毫升）加至由1.96克（6毫摩尔）6-氟-7-氯-1-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯与2.5克（18毫摩尔）无水碳酸钾所形成的混合物中。再将1.33毫升（18毫摩尔）乙硫醇加入此悬浮液中。加热回流2.5小时后，真空蒸除溶剂，用水与乙酸乙酯吸收残留物。分离有机层并用水与食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。最后用醚处理所得到的固体，得到1.67克熔点为159-160℃的标题化合物。
实施例Ⅺ
6-氟-7-乙硫基-1，4-二氢-1-（1，1-二甲乙基）-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
用1.3毫升1N氢氧化钠水溶液处理由0.23克（0.65毫摩尔）6-氟-7-乙硫基-1-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯与1毫升水形成的悬浮液，然后同流加热45分钟。用1毫升2N盐酸酸化沉淀并过滤，水洗，然后于50℃下真空干燥，得到0.196克熔点为215℃的标题化合物。
实施例Ⅻ
6-氟-7-乙磺酰基-1-（1，1-二甲乙基）1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
将1.34克（4.1毫摩尔）7-乙硫基-6-氟-1-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸与20毫升乙酸形成的悬浮液冷却至+5℃。然后滴入2.5毫升30%的过氧化氢。小心加热悬浮液至45℃，直至产生清澈溶液为止。将此混合物于室温下保持48小时。过滤出沉淀并用水和醚洗涤，得到0.90克熔点为207℃（分解）的标题化合物。
表1列举了于实施例1-44中描述的表头上结构式所示的喹啉羧酸及1，5-二氮杂萘羧酸抗菌化合物。
通过采用Heifetz et al，Antimicr Agents & Chemoth.，6.124（1974）所报导的微量滴定稀释法试验，发现本发明的化合物具有抗菌活性。通过上述方法可测定本发明几种具有代表性的化合物的最小抑制浓度（MICs，μg/ml）。结果示于表2。
在制备1位上具有1，1-二甲丙基，1-甲基环丙基，1-甲基环丁基和异丙烯基取代基的实施例1的喹啉同系物时，须进行下述步骤。体内测试具有代表性的喹诺酮化合物和1，5-二氮杂萘酮化合物（maphthyriclone）（通常为它们的甲基磺酸盐）的生物活性，结果示于表2，结果表明，所有这些化合物的抗菌活性低于实施例1的化合物，但仍然适用。实施例1的1，5-二氮杂萘同系物（与实例20中喹啉类似物有关的1位上有取代基的1，5-二氮杂萘相对应）也引起人们的注意，并可望比与实施例1有关的实施例20所述的在抗菌活性方面的改进会有进一步的提高。
表1实施例一览表
实施例 R′ Y Z
1 C（CH3）3CH 1-哌嗪基
2 ″ ″ 4-（环戊烯-3-基）-1-哌嗪基
3 ″ ″ 8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.
2.1]辛烷-3-基
4 ″ ″ 3-苯基-1-哌嗪基
5 ″ ″ 3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基
6 ″ ″ 4-甲基-1-哌嗪基
7 ″ ″ 2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛
烷-2-基
8 ″ ″ 1S，4S-2，5-二氮杂二环
[2.2.1]庚烷-2-基
表1（续）实施例一览表
实施例 R′ Y Z
9 ″ ″ 3-氨甲基-1-吡咯烷基
10 ″ ″ 3-（乙胺基）甲基-1-吡咯烷
基
11 ″ ″ 3-甲基-1-哌嗪基
12 ″ ″ 3，5-二甲基-1-哌嗪基
13 ″ ″ 4-二甲胺基-1-哌嗪基
14 ″ ″ 1R，4R-2，5-二氮杂二环
[2.2.1]庚烷-2-基
15 ″ ″ 4-（1，1-二甲乙基）-1-哌嗪基
16 ″ CF 1-哌嗪基
17 ″ CF 3-（乙胺基）甲基-1-哌嗪基
18 ″ CF 1R，4R-2，5-二氮杂二环
[2.2.1]庚烷-2-基
19 ″ CH 3-氨基-1-吡咯烷基
表1（续）实施例一览表
实施例 R′ Y Z
20 ″ N 1-哌嗪基
21 ″ ″ 3-甲基-1-哌嗪基
22 ″ ″ 1S，4S-2，5-二氮杂二环
[2.2.1]庚烷-2-基
23 ″ ″ 2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛
烷-2-基
24 ″ ″ 4-（环戊烯-3-基）-1-哌嗪
基
25 ″ ″ 3-氨甲基-1-吡咯烷基
26 ″ ″ 3-（乙氨基）甲基-1-吡咯烷
基
27 ″ ″ 3-甲基-1-哌嗪基
28 ″ ″ 3，4-二甲基-1-哌嗪基
29 ″ ″ 3-苯基-1-哌嗪基
表1（续）实施例一览表
实施例 R′ Y Z
30 ″ ″ 1R，4R-2，5-二氮杂二环
[2.2.1]庚烷-2-基
31 ″ ″ 1R，4R-5-甲基-2，5-二
氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基
32 ″ ″ 8-甲基-3，8-二氮杂二环
[3.2.1]辛烷-3-基
33 ″ ″ 3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛
烷-3-基
34 ″ ″ 2-氨甲基-吗啉-4-基
35 ″ ″ 3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基
36 ″ ″ 3-氨基-1-吡咯烷基
37 ″ ″ 3-氟甲基-哌嗪-4-基
38 ″ ″ 3-氨甲基-哌嗪-4-基
39 ″ CH 3-氟甲基-哌嗪-4-基
表1（续）实施例一览表
实施例 R′ Y Z
40 ″ N 1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛
-4-基
41 ″ N 3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛
-8-基
42 ″ N 3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基
（反式及顺式混合物）
43 ″ N 4-氨甲基-3-羟基-1-吡咯烷
基
44 ″ CH 4-氨甲基-3-羟基-1-吡咯烷
基
45 ″ N （R）-3-氨基-1-吡咯烷基
46 ″ N （S）-3-氨基-1-吡咯烷基
47 ″ N 顺-3-氨基-4-甲基-1-吡咯
烷基
48 ″ N 反-3-氨基-4-甲基-1-吡咯
烷基
表2 MIC（mg/ml）
Nal ＝萘啶酮酸
Nor ＝norfloxacin
Cip ＝Coprofloxacin
S.aur.＝葡萄球菌aureus
S.faecal.＝链球菌faecalis
S.faeci.＝链球菌faecium
E.coli.＝Escherichia coli
K.oxyto.＝Klebsiella oxytoca
E.clo.＝Enterobacter cloacae
P.aer.＝Pseuclomonas aeruginosa
Ex. S. S. S. E. K. E. P.
No. aur. faecal. faeci. coli. oxyto. clo. aer.
Nal.8.0 ＞125 ＞125 2.0 63.0 72.0 125.0
Nor.0.25 1.0 8.0 0.13 0.25 0.5 0.5
Cip.0.06 0.5 4.00 0.016 0.03 0.06 0.06
1 0.03 0.13 2.0 0.03 2.0 0.06 0.06
2 0.06 2.0 - 0.13 4.0 1.0 4.0
6 0.03 0.5 - 0.016 0.5 0.25 0.5
7 0.13 1.0 2.0 0.5 2.0 0.25 2.0
8 0.25 4.0 16.0 0.5 2.0 0.5 1.0
9 0.03 0.25 0.5 0.5 2.0 0.25 0.5
10 0.06 0.5 2.0 0.5 4.0 0.5 8.0
11 0.06 1.0 4.0 0.06 0.06 0.03 1.0
12 0.25 2.0 4.0 0.13 1.0 0.25 4.0
13 0.13 2.0 4.0 0.13 2.0 0.25 2.0
14 0.5 2.0 2.0 0.25 2.0 0.25 0.5
15 0.13 2.0 4.0 0.25 8.0 0.5 8.0
16 0.25 8.0 16.0 0.06 1.0 0.25 4.0
17 0.06 0.25 0.5 0.25 1.0 0.25 6.0
20 0.06 0.5 4.0 0.016 0.5 0.06 1.0
21 0.06 2.0 4.0 0.03 0.25 0.06 1.0
22 0.03 1.0 4.0 0.06 1.0 0.25 0.5
23 0.03 0.5 2.0 0.13 0.5 0.06 1.0
24 0.03 0.5 1.0 0.25 2.0 0.25 1.0
25 0.03 0.25 0.5 0.25 1.0 0.5 1.0
26 0.13 2.0 8.0 0.25 1.0 0.25 2.0
30 0.06 0.51 0.5 0.06 0.06 0.06 0.25
32 0.25 2.0 4.0 0.5 2.0 0.25 4.0
表3 MIC（μg/ml）
Nor ＝norfloxacin
Cip ＝Coprofloxacin
S.aur.＝葡萄球菌aureus
S.faecal.＝链球菌faecalis
S.faeci.＝链球菌faecium
E.coli.＝Escherichia coli
K.oxyto.＝Klebsiella oxytoca
E.clo.＝Enterobacter cloacae
P.aer.＝Pseuclomonas aeruginosa
Ex. S. S. S. E. K. E. P.
No. aur. faecal. faeci. coli. oxyto. clo. aer.
Cip. 0.13 0.5 8 0.015 0.03 0.008 0.13
Nor. 0.25 2 8 0.06 0.03 0.06 0.5
30 0.06 0.25 2 0.06 0.06 0.03 0.13
36 0.015 0.25 1 0.13 0.13 0.06 0.25
42 0.03 0.25 1 0.008 0.06 0.015 0.25
45 0.15 0.13 1 0.06 0.13 0.06 0.25
46 0.008 0.03 0.25 0.015 0.03 0.008 0.06
47 0.015 0.13 1 0.25 0.03 0.13 0.54
48 0.008 0.06 0.5 0.015 0.06 0.015 0.25-
表4
毒性试验结果及水溶性
实施例 LD50 LD0 水溶性 mg/ml
mg/kg mg/kg （pH iso）
Cip N/A N/A 0.7
30 N/A N/A 0.08
46 350 N/A 0.01
47 ＞1000 ＞1000 0.03
48 ＞1000 ＞1000 0.24
表2、3和4中数据表明，上述式Ⅰ所示化合物是最优选择的，即式Ⅰ中R1为-C（CH3）3，X为F，Y为N，而Z选自
（1R，4R），
实施例
制备R-和S-3-氨基-吡咯烷，并以其分别制备实施例45和46。
（S）-3-（4-甲基磺酰氧）-1-苯甲基吡咯烷
将19.35克（101.7毫摩尔）4-甲苯磺酰氯加入由16.4克（92.5毫摩尔）（S）-3-羟基-1-苯甲基吡咯烷（按照KOJIMA，Y;TAKENAKA，T in Med.Chem.1986，29，2504）与164毫升冷却至+5℃的吡啶所形式的溶液中。将此混合物于10℃下搅拌48小时，脱除溶剂，用二氯甲烷/丙酮（95∶5）色谱法提纯残余物，得到18.80克（63%）标题化合物，熔点为68℃，[α]D 20＝-30°（C＝5，甲醇）。
（R）-3-（4-甲基磺酰氧）-1-苯甲基吡咯烷
按照上述实施例制备此产品（由d-马来酸开始）。熔点62℃，[α]D 20＝+31°（C＝5，Me OH）。也可以通过将（S）-3-（4-甲基磺酰氧）-1-苯甲基吡咯烷溶于乙酸乙酯的四乙铵乙酸盐转化为（R）-3-（4-甲基磺酰氧）-1-苯甲基吡咯烷[α]D 20＝+21.9°（C＝5，Me OH）来完成由（S）-异构体向（R）-异构体转化过程，接着用氢氧化钠溶液水解，再于+5°F，于吡啶中进行甲苯磺酰化，得到标题化合物。
（R）-3-叠氮-1-苯甲基吡咯烷
将33.5克（516毫摩尔）叠氮化钠加至由17.1克（51.6毫摩尔）（S）-3-（4-甲基磺酰氧）-1-苯甲基吡咯烷与200毫升预热至60℃的无水二甲基甲酰胺形成的溶液中，然后搅拌该混合物7小时使其升温至60℃。滤出不溶物，于50℃下减压蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，用水洗两次再用硫酸镁干燥，得到7.95克（76.5%）油状标题化合物。
[α]D 20＝-72°（C＝5，Me OH）-IR（cm）：2100。
（S）-3-叠氮-1-苯甲基吡咯烷
该（S）-异构体基本上是相同的方法由起始于（R）甲苯磺酰基吡咯烷的（R）异构体制备的。[α]D 20＝+6.9°（C＝5，Me OH）。
（R）-3-氨基-吡咯烷，二氢氯酸盐
将3.5克10%的钯/碳加入由7.05（克34.8摩尔）（R）-3-叠氮-1-苯甲基吡咯烷与34.8摩尔1N盐酸水溶液（溶于245毫升乙醇）所形成的溶液中，然后将此混合物氢化30分钟。再加入3.5克催化剂，又氢化2小时。经过硅藻土填料过滤后，滤液中加进34.8毫升1N盐酸水溶液，滤液于减压下蒸发，用70毫升乙醇吸收残余物三次，每洗一次都蒸除溶剂。然后以最少量的乙醇结晶处理二氢氯酸盐，得到4.45克（80.5%）标题化合物。[α]D 20＝-1.2°（C＝5，0.1N HCl）。
（S）-3-氨基-吡咯烷·二氢氯酸盐
7-[（R）-3-氨基-1-吡咯烷]-1-（1，1-二甲乙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
将1.4克（9.25毫摩尔）1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯加入由0.48（3.02毫摩尔）（R）-3-氨基-吡咯烷·二氢氯酸盐与0.76克（2.30毫摩尔）1-（1，1-二甲乙基-1，4-二氢-7-氯-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（溶于15毫升乙腈）所形成的溶液中，此溶液于65℃下加热1小时后，置于冰浴中冷却。滤出沉淀干燥后可得0.77克（89.5%）熔点为257℃的标题化合物。[α]D 20＝+73.5°（C＝2，0.1N HCl/Me OH 50∶50）。
7-[（S）-3-氨基-1-吡咯烷基]-1-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
（S）-异构体的制备可按上述（R）-异构体的制备方法完成。熔点257℃。[α]D 20＝-8.1°。
7-[（R）-3-氨基-1-吡咯烷基]-1-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸·甲基磺酸盐
将由6.60克（17.5毫摩尔）7-[（R）-3-氨基-1-吡咯烷基]-1-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯与70毫升氢氧化钠水溶液所形成的悬浮液回流加热20分钟。冷却后用12N盐酸将其pH值调至6.5。滤出沉淀后干燥可得5.95克氨基酸。熔点256℃，[α]D 20＝24.4°（C＝1，0.1N HCl）。将氨基酸悬浮于60毫升甲醇中，并回流加热。再将1.28毫升（19.8毫摩尔）甲磺酸，其后是100毫升甲醇加至此热悬浮液中，便于回流。将此回流液提浓至100毫升，并于冰箱内放置30分钟。滤出沉淀干燥，可得到5.9克（75.9%）熔点为255℃的标题化合物。[α]D 20＝-18.6°（C＝1，0.1N HCl）。
7-[（S）-3-氨基-1-吡咯烷基]-1-（1，1-二甲乙基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸·甲基磺酸盐
此化合物可按上述步骤制备，熔点253-254℃，[α]＝+21.4°（C＝1，0.1N HCl）。
实例
（1R，4R）-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷，二氢溴酸盐的制备别-4-羟基-D-脯氨酸盐酸盐（1）
参阅：D.L.Baker，S.J.Fritschel，J.R.Stille和J.K.Stille，J.Org.Chem.（1981）
Vol46，pp.2954-2960。
[α]D＝+19.81°（C＝2，H2O）
别-4-羟基-D-脯氨酸乙酯盐酸盐（2）
240克（1.432摩尔）别-4-羟基-D-脯氨酸盐酸盐与1.2升无水乙醇形成的浆液用干燥的氯化氢处理至均匀状态。将该溶液加热至回流温度5小时。所得混合物室温下放置过夜，然后在冰槽中冷却，将产生的沉淀物过滤，用丙酮清洗并在减压下干燥处理，得到212.1克（75%）化合物（2），熔点＝148℃。
[α]D 20＝+20.37°（C＝2，H2O）。
别-1-（4-甲苯磺酰基）-4-（甲苯磺酰基）-D-脯氨酸乙酯（3）
74克（0.377摩尔）别-4-羟基-D-脯氨酸乙酯盐酸盐（2）和38.1克三乙基胺（0.377摩尔）与吡啶（740毫升）制成-5℃的冷溶液，向该溶液中分批添加158.2克（0.83摩尔）4-甲苯磺酰氯。在0℃下搅动1小时后，置于冷藏箱中存放过夜。然后在室温下搅动该混合溶液5小时，将其倒入冰水（550毫升）中。将沉淀物过滤，水洗，干燥后得到131克（74.2%）标题化合物（3）。
熔点＝125℃。
[α]D＝+26.48°（C＝2，CHCl3）。
4-（乙酰氧基）-1-（4-甲苯磺酰基）-D-脯氨酸乙酯（4）
在氮气下向350毫升甲苯中加入20克（0.150摩尔）无水乙酸四甲基铵和54.8克（0.117摩尔）化合物（3），[即，别-1-（4-甲苯磺酰基）-4-（甲苯磺酰基）-D-脯氨酸乙酯]。将该混合物回流加热过夜，然后冷却。用水（2×100毫升）清洗有机层，置于硫酸镁上干燥，过滤后进行蒸发干燥。用80毫升异丙醇溶解所制成残留物（40克）。在0℃下搅动该混合物30分钟，收集结果得到的结晶产物，经减压下干燥处理，得到30.3克（74%）标题化合物（4）。熔点＝81℃。
[α]D＝+82.64°（C＝2，CHCl3）。
4-羟基-1-（4-甲苯磺酰基）-D-脯氨酸乙酯（5）
向1665克化合物（4）与20升甲醇的悬浮液中加入8升蒸馏水。用碳酸钠（约45克）将pH调至11-11.5。4小时后，用乙酸（约22.5毫升）将pH调至7，并将该混合物置于室温下过夜。这时再用乙酸（2.5毫升）将pH调至7，通过旋转蒸发示溶液体积减少一半。然后加入20水，用两部分二氯甲烷（15升和3升）萃取该混合物。用水（5升）清洗后，将萃取物置于硫酸镁上干燥，经过滤和减压下蒸发得到1444.4克油状产物（98%）。
[α]D＝+100.35°（C＝1.8，Et OH）。
K.F.-0.78%。
4-羟基-1-（4-甲苯磺酰基）-D-脯氨醇（6）
向286.4克（0.914摩尔）化合物（5）与2.8升四氢呋喃的冰冷溶液中一次加入20克（0.918摩尔）氢硼化锂。在0℃下搅动该混合物1小时，并在25℃以下放置过夜。将该混合物冷却至0℃。用6N盐酸（180毫升）将pH调至3。经旋转蒸发溶液体积降至500毫升，加入1.5升水。白色的沉淀物经过滤后用冷水（500毫升）清洗，在减压下干燥后得到223.8克（90%）标题化合物。熔点＝127℃。
[α]D＝36.66°（C＝1.0，丙酮）
K.F.-6.55%。
（2R，4S）-1-（4-甲苯磺酰基）-2-（4-甲苯磺酰氧甲基）-4-（甲苯磺酰氧基）-吡咯烷（7）
向219.2克（0.808摩尔）2R，4S-1-（4-甲苯磺酰基）-2-羟甲基-4-羟基-吡咯烷与1升吡啶的冰冷溶液中一次加入539.2克（2.828摩尔）4-甲苯磺酰氯。将温度升至50℃。冷却该混合物到10℃，并在此温度下保持2小时，然后在室温下放置过夜。将该混合物倒入5升2.4N盐酸中。冷却后将沉淀物收集，用水清洗并在减压下干燥。将1升乙醇加到该沉淀物中，过滤后再用冷乙醇清洗，在减压下干燥后得到406克（86%）标题化合物。熔点＝134℃。
[α]D＝+57.13°（C＝1.9，丙酮）
（1R，4R）-2-（4-甲苯磺酰基）-5-苯甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷（8）
2697克（4.653摩尔）（2R，4S）-1-（4-甲苯磺酰基）-2-（4-甲苯磺酰氧甲基）-4-（甲苯磺酰氧基）-吡咯烷和1640克（15.304摩尔）苄胺与15升甲苯的混合物在回流条件下加热。6小时后加入100克苄胺，再回流3小时。将该混合物冷却，过滤，残留物用5升甲苯清洗。结合的有机层经蒸发干燥，结果得到的固体用2升异丙醇溶解浸。冷却后，产物经过滤，用异丙醇清洗和减压下干燥，得到1434克标题化合物（90%）。熔点＝124℃。
[α]D＝-15.72°（C＝1.6，丙酮）。
（1R，4R）-5-苯基甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷·二氢溴盐酸（9）
向2.85升氢溴酸（33%）与乙酸（14升）的热溶液（70℃）中加入1428克（4.17摩尔）（1R，4R）-2-（4-甲苯磺酰基）-5-苯甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷（8）。搅动该溶液12小时。将所得的悬浮液冷却（18-20℃）。沉淀物经过滤、用二异丙醚清洗和减压下40℃干燥后，得到1294克（89%）标题化合物。熔点＝276℃。
[α]D＝-0.38°（C＝1，H2O）。
（1R，4R）-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷·二氢溴酸盐（10）
76克（0.217摩尔）（1R，4R）-5-苯甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷·二氢溴酸盐（9）和37克碳载10%pd与1.2升水形成悬浮液，该悬浮液在常压40℃下氢化。8小时内反应完成。将催化剂滤出，滤液在减压下蒸发。所得残留物用乙醇溶浸，沉淀物经过滤，得到51.4克（91%）标题化合物。熔点＝285℃。
[α]D＝-19.83°（C＝1.2，0.1N HCl）。
3（R）-N′，N′-二甲肼基-1-苯甲基吡咯烷·4-甲苯磺酸盐
向3.96克（12毫摩尔）3（S）-（4-甲苯磺酰氧基）-1-苯甲基吡咯烷和40毫升无水甲醇的溶液中加入2.15克（36毫摩尔）N，N-二甲肼。将该溶液回流加热9小时。然后蒸发溶剂。残留物用二氯甲烷和盐水溶浸，在Mg SO4上干燥有机层，得到2.4克粗产物，经在乙酸乙酯中再结晶，得到1.61克标题化合物。产率为36%。
3（R）-N′，N′-二甲肼基-吡咯烷·二盐酸盐
0.82克（2.1毫摩尔）3（R）-N′，N′-二甲肼基-1-苯甲基吡咯烷的4-甲苯磺酸盐和700毫克碳载10%pd与20毫升乙醇形成的悬浮液在常压下氢解1小时。将催化剂滤出，并从滤液中蒸发掉溶剂，残留物用4毫升异丙醇溶浸，并加入750毫升5N盐酸与乙醇的溶液。沉淀物经过得到440mg标题化合物。
7-[3（R）-N′，N′-二甲肼基-吡咯烷-1-基]-1-（1，1-二甲乙基）-6-氟1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸·二盐酸盐
这种化合物基本上是按实施例30所述的方法制备的。产率76.7%。熔点＞270℃;
[α]D 20＝-14.97°（C＝0.2，H2O）
3（R）-[4-甲基哌嗪基]-1-苯甲基吡咯烷·二盐酸盐
向3.31克（10毫摩尔）3（S）-（4-甲苯磺酰氧基）-1-苯甲基吡咯烷和13毫升无水甲醇的溶液中加入2.0克（20毫摩尔）N-甲基哌嗪。该溶液在回流条件下加热并使过夜。将溶剂蒸发掉后，残留物用20毫升无水醚溶浸。将不溶物滤掉，蒸发滤液以得到1.68克油状物，在异丙醇中用盐酸乙醇将其转变为它的二盐酸盐，得到1.25克标题化合物。熔点79-80℃dec，产率为38%。
[α]D 20＝1.76°（C＝5，Me OH）。
3（R）-[4-甲基哌嗪基-1-基]-吡咯烷·二盐酸盐
1.55克（0.46毫摩尔）3（R）-[4-甲基哌嗪-1-基]-1-苯甲基吡咯烷·二盐酸盐和0.48克碳载10%pd与20毫升水形成的悬浮液在常压下氢解。大约4小时后反应完成。将催化剂滤出，从滤液中蒸发出溶剂，残留物在乙醇中研磨，得到0.85克标题化合物。产率为75%。
7-[3（R）-（4-甲基哌嗪-1-基）-吡咯烷基]-1-（1，1-二甲乙基）-6-氟1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐，单水合物
这种化合物基本上是按实施例30所述方法制备的。
产率为65%;
熔点＝59-60℃;[α]D 20＝14.3°（C＝0.2，H2O）
实例
7-哌嗪基-6-氟1，4-二氢-1-（1-甲基乙烯基）-4-氧-1，8-二氮杂萘羧酸的合成：
3-（2，6-二氯-3-氟-5-吡啶基-3-氧-2-（（（2-苯基硫-1-甲基乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯
将2.09克（12.5毫摩尔）2-氨基-1-苯硫代丙烷加入到4克（12毫摩尔）3-（2，6-二氯-3-氟-5-吡啶基）-3-氧-2-乙氧基亚甲基丙酸乙酯与10毫升无水乙醇的悬浮液中（氮气下，-8℃）。
室温搅动该混合物2.5小时。将沉淀的产物过滤，用Et OH清洗并在真空下干燥，得到3.93克标题化合物。熔点为69-70℃。
7-氟-6-氯-1，4-二氢-1-（2-苯基硫代-1-甲基乙基）-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
在氮气下将0.4克（10毫摩尔）60% Na OH逐渐加入到3.92克（8.55毫摩尔）3-（2，6-二氯-3-氟-5-吡啶基）-3-氧-2-（（（2-苯基硫-1-甲基乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯溶液中，同时进行外部冷却以使温度低于40℃。室温下搅动25分钟后，在真空下除去溶剂。
用50毫升二氯甲烷和10克冰溶浸所得混合物。倾析后用二氯甲烷萃取无机层（3×10毫升）。将收集的有机层用水（10毫升）清洗并在硫酸镁上干燥，得到3.5产物，在50毫升二异丙基醚中研碎该产物，得到2.75克标题化合物。熔点为70℃。
7-氟-6-氯-1，4-二氢-1-（2-苯亚磺酰基-1-甲基乙基）-4-氧-1，8-二氮杂萘-羧酸乙酯
在5℃逐渐将1.03克（6毫摩尔）偏氯过苯甲酸（metachloropeibenzonic acid）加到2.88克（5.25毫摩尔）7-氟-6-氯-1，4-二氢-1-（2-苯基硫-1-甲基乙基）-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯溶液中。
室温下搅动30分钟后，加入25毫升10%碳酸氢钠。用二氯甲烷（2×10毫升）萃取水相。收集的有机相经水洗后在硫酸镁上干燥。
用乙酸乙酯做洗脱液在硅胶上对残留物进行色谱分析，得到1.5克标题化合物。熔点为170-2℃。
7-哌嗪基-6-氟-1，4-二氢-1-（2-苯基亚磺酰基-1-甲基乙基）-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
2.47克（5.65毫摩尔）7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-（2-苯基亚磺酰基-1-甲基乙基）-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯与70毫升乙腈形成悬浮液，加入1.95克（22.6毫摩尔）哌嗪。室温下搅动所得混合物1.5小时。
蒸发干燥后，用水溶解残留物，然后用二氯甲烷（3×40毫升）萃取。有机相用水清洗，置于硫酸镁上干燥，二氯甲烷蒸发后得到2.66克产物，用50毫升乙酯研制该产物得到2.46克标题化合物。用tlc（甲醇-二氯甲烷20/80）检查纯度。
7-哌嗪基-6-氟-1，4-二氢-1-（1-甲基乙烯基）-4-氧-1，8-二氮杂萘羧酸
在回流条件下加热0.63克（1.58毫摩尔）7-哌嗪基-6-氟-1，4-二氢-1-（1-甲基乙烯基）-4-氧-1，8-二氮杂萘羧酸乙酯盐酸盐和4毫升2N氢氧化钠的混合物，时间为1小时40分钟。
冷却后，用2N盐酸将pH调至7.3。沉淀的固体经过滤、水洗，用10毫升沸腾的甲醇溶浸，再进行冷却和过滤。过滤后的化合物在15毫升二甲基甲酰胺-水（10∶5）中再结晶，得到0.18克标题化合物。熔点为234℃。
实例
7-哌嗪基-6-氟1，4-二氢-4-氧-1-（1-甲基乙烯基）-3-喹啉羧酸的合成：
3-（2，4-二氯-5-氟苯基）-3-氧-2-（（（2-二甲氨基-1-甲乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯
10分钟内将1.29毫升（10毫摩尔）1-甲基-1-（二甲氨基）乙胺与5毫升乙醇的溶液加到3.35克（10毫摩尔）3-（2，4-二氯-5-氟苯基）-3-氧-2-（乙氧亚甲基）-丙酸乙酯与10毫升乙醇的溶液中，温度为-8℃。
室温下搅动2小时30分钟后，蒸发干燥该混合物得到3.98克标题化合物（油状）。
7-氯-6-氟1，4-二氢-1-（2-（二甲氨基）-1-（甲乙基）-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯
将0.5克（12毫摩尔）60%Na H一次加入到10毫摩尔3-（2，4-二氯-5-氟苯基）-3-氧-2-（（（2-（二甲氨基-1-甲基乙基）氨基）亚甲基）-丙酸乙酯与40毫升二氧杂环己烷的溶液中。
该混合物在回流条件下加热2小时，蒸发干燥后用二乙醚和水溶解。得到的3.3克有机层粗产物用29毫升丙酮溶解。将过量的5N乙醇盐酸加入到该溶液中，得到的盐酸盐经过滤后用丙酮清洗。
1.77克上述盐酸盐溶解于35毫升水，加入氢氧化钠使pH＞11。用氯化钠饱和后，用二乙醚萃取该溶液。溶剂蒸发干燥后得到1.22克标题化合物（非晶形固体）。
7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-（2-（二甲氨基）-1-甲基乙基）-4-氧-3-喹啉羧酸
在回流条件下加热1.8毫摩尔7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-（2-二甲氨基）-1-甲基乙基）-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯与2.5毫升N Na OH的悬浮液，时间为2小时。
冷却后，该混合物用乙酸乙酯（2×2毫升）清洗，并用盐酸将pH调至6-6.5。沉淀的化合物经过滤后，分别用2毫升水，2毫升乙酸乙酯和2×5毫升石油醚清洗，得到0.31克标题化合物，熔点238℃。
N，N，N-三甲基-2-（3-（乙氧基羰基）-7-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1-喹啉基）-丙胺碘
向1.2克（3.35毫摩尔）7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-（2-（二甲氨基）-1-甲基乙基）-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯与10毫升丙酮的溶液中加入2.1毫升（33.5毫摩尔）甲基碘。室温下搅动该混合物5小时，加入5毫升二乙醚以助沉淀。将沉淀物过滤并用二乙醚清洗，得到1.80克标题化合物，熔点210℃。
7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1-（1-甲基乙烯基）-3-喹啉羧酸甲酯
2.4克N，N，N-三甲基-2-（3-（乙氧羰基）-7-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1-喹啉基）-丙胺碘与75毫升甲醇的热溶液用D wex 1（OH型）进行两次处理。用30毫升甲醇清洗该树脂。在真空下蒸发出甲醇，所剩残留物真空下在190℃处理1小时。
所得产物用氯仿-甲醇（97∶3）在硅胶上进行色谱分析。粗甲酯产物在沸腾的二异丙醚中研制。冷却后，经过滤除去溶剂，得到0.3克标题化合物。RF＝0.41（氯仿-甲醇97∶3）。
7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1-（1-甲基乙烯基）-3-喹啉羧酸
在回流条件下加热0.3克（1.07毫摩尔）7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1-（1-甲基乙烯基）-3-喹啉羧酸甲酯、1毫升甲醇和2.14毫升（2.14毫摩尔）标准氢氧化钠的混合物，时间为1.5小时。再加入氢氧化钠（1毫升），继续加热30分钟。
该溶液用2毫升水稀释，用6N盐酸酸化，用氯化钠饱含，用乙酸乙酯萃取并在硫酸镁上干燥，得到0.25克标题化合物。熔点为229℃。
6-氟-1，4-二氢-7-哌嗪基-4-氧-1-（1-甲基乙烯基）-3-喹啉羧酸
在100℃下加热0.25克（0.89毫摩尔）7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-（1-甲基乙烯基）-4-氧-3-喹啉羧酸、0.38克（4.45毫摩尔）哌嗪和2.1毫升N-甲基吡咯烷的混合物，时间为3.5小时。
用16毫升二乙醚稀释最后冷却了的混合物。沉淀产物在3.5毫升甲醇中结晶，得到0.17克标题化合物。RF＝0.3，（甲醇-氯仿-氨4∶6∶1）。
下面介绍本发明范围内的其它化合物。表5所列可基本上按实施例30所述的方法制备，不同之处只是在于用不同的氨基反应物取代实施例30中所用的反应物。符号“＊”表示已经制备出的化合物。
表5 其它化合物实例
实例 R Y Z
49 C（CH3）3N 3-氨甲基-4-氟-1-吡咯烷基
（顺式和反式）
50＊ ″ N 3-氨甲基-4-氟-1-吡咯烷基
（顺式）
51＊ ″ N 3-氨甲基-4-氟-1-吡咯烷基
（反式）
52 ″ N 3-氨基-4-氟-1-吡咯烷基
（顺式和反式）
表5（续）其它化合物实例
实例 R Y Z
53 ″ N 3-氨基-4-氟-1-吡咯烷基
（顺式）
54 ″ N 3-氨基-4-氟-1-吡咯烷基
（反式）
55＊ ″ N 3-甲氨基-1-吡咯烷基
56＊ ″ N 3-乙氨基-1-吡咯烷基
57＊ ″ N 3-二甲氨基-1-吡咯烷基
58＊ ″ N 3-（R）-（4-甲基哌嗪-1-基）-1-
吡咯烷基
59＊ ″ N 3-（R）N′，N′-二甲基氢二连氮
基-吡咯烷-1-基
60 ″ N 3-（亚氨基甲基）氨基-1-吡咯
烷基
61＊ ″ N 3-亚氨基-1-吡咯烷基
表5（续）其它化合物实例
实例 R Y Z
62＊ ″ N 3-（氨基亚氨基甲基）氨基-
吡咯烷基
63 ″ N 2-甲基-4-氨基-1-吡咯烷基
（顺式和反式）
64 ″ N 2-甲基-4-氨基-1-吡咯烷基
（顺式）
65 ″ N 2-甲基-4-氨基-1-吡咯烷基
（反式）
66 ″ N 3-羟氨基-1-吡咯烷基
67 ″ N 3-羟基亚氨基-1-吡咯烷基
68 ″ N 3-（N-氰基）氨基-1-吡咯烷
基
69 ″ N 2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷
-6-基
70 ″ N 2-甲基-2，6-二氮杂双环
[3.2.0]庚烷-1-基
71 ″ N 3-（R）-氨基-4-（R）-乙基-1-
吡咯烷基
72 ″ N 3-（R）-氨基-4-（S）-乙基-1-
吡咯烷基
表5（续）其它化合物实例
73 ″ N 3-（S）-氨基-4-（R）-乙基-1-
吡咯烷基
74 ″ N 3-（S）-氨基-4-（S）-乙基-1-
吡咯烷基
75 ″ N 2-（R）-甲基-3-（R）-氨基-1-
吡咯烷基
76 ″ N 2-（R）-甲基-3-（S）-氨基-1-
吡咯烷基
77 ″ N 2-（S）-甲基-3-（R）-氨基-1-
吡咯烷基
78 ″ N 2-（S）-甲基-3-（S）-氨基-1-
吡咯烷基
79 ″ N 3-（R）-氨基-4-（R）-苯基-1-
吡咯烷基
80 ″ N 3-（R）-氨基-4-（R）-苯基-1-
吡咯烷基
81 ″ N 3-（S）-氨基-4-（R）-苯基-1-
吡咯烷基
82 ″ N 3-（S）-氨基-4-（R）-苯基-1-
吡咯烷基
83 C（CH3）2CH2F N 3-（S）-氨基-1-吡咯烷基
表5（续）其它化合物实例
实例 R Y Z
84 ″ N 反式-3-氨基甲基-4-氟-1-吡
咯烷基
85 ″ N 反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯
烷基
86 -C（CH3）CH2CH2N 1-哌嗪基
86 -C（CH3）CH2CH2CH2N 1-哌嗪基
Claims (4)
1、制备通式Ⅰ的化合物和其光学异构体以及他们的消旋混合物的方法，
其中：
R1是选自-C(CH3)3，-C(CH3)2CH2CH3，
的叔烷基，其中R是H或CH3，叔烷基可含有1-3个囟原子；
X是选自F，Cl和Br的囟素和选自CF3和CCl3的三囟烷基；
Y选自CH，CF，CCl，CBr和N；
Z选自
其中R2独立地选自H；未取代和取代的C1-C6烷基，其取代基独立地选自是1-3个羟基、氟、氯、氨基、烷基氨基、三氟乙酰氨基和苯基；C3-C6环烷基；C3-C6环烯基；
A、B、C和D独立地选自H；未取代和取代的C-C低级烷基，
其取代基独立地选自1-3个羟基、氟、氯、氨基、烷基氨基、三氟乙酰氨基和苯基；氨基；羟基；氟；氯和苯基；
n选自0，1，2和3的任一整数；
当R2 2N部分存在且每一个R2不是H时，R2独立地选自CH3和C2H5；
当R1是
时，Z不是
R2HN(CH2)n
,
以及其药物上可接受的酸加成盐和其碱盐，
其特征在于使具有下列通式的化合物
其中R，X，Y和M如上所定义，X′是上述所定义的X或有机离去基如烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳烷基磺酰基，
与具有下列通式的胺化合物反应
其中Z如上所定义，以得到通式Ⅰ的化合物，并且有选择地将通式Ⅰ的化合物转变成药物可接受的酸加成盐和碱盐。
2、药物组合物，含有抗菌有效量的由权利要求1的方法制备的通式Ⅰ的化合物和一种药物上可接受的载体。
3、权利要求2的组合物，其中所述的化合物的抗菌有效量是组合物重量的大约5%至大约90%。
4、制备下列通式化合物的方法，
其中：
R1是选自-C（CH3）3，-C（CH3）2CH2CH3，
的叔烷基，其中R是H或CH3;
X是选自F，Cl和Br的囟素和选自CF3和CCl3的三囟烷基;
X′选自F，Cl，Br和有机可离去基团;
Y选自CH，CF，CCl，CBr和N;
M选自H，C1-C4烷基和碱金属和碱土金属离子，
其特征在于水解下列通式化合物，
其中X，X1，Y和R1如上所定义，R是一形成酯的基团。
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