PL156484B1 - The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego lub chinolinokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -C(CH3)3, grupę o wzorze -C(CH3)2CH2CH3, grupę o wzorze -C(CeHs) (CH3)2, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o wzorze -C(CH3) = CH2 lub grupę o wzorze 5, przy czym podstawniki R1 mogą być podstawione 1-3 atomami chlorowca, X oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3 lub CCI3, X' oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3, CCI3 lub organiczną grupę odszczepiającą się, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a M oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, jon metalu alkalicznego, jon metalu ziem alkalicznych lub jon amonowy.

Związki o wzorze 1 są cennymi związkami wyjściowymi do wytwarzania związków o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -C(CH3)3, grupę o wzorze -C(CH3)2CH2CH3, grupę o wzorze -C(C6Hs) (CH3)2, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o wzorze -C/CH3 = CH2 lub grupę o wzorze 5, przy czym podstawniki R1 mogą być podstawione 1-3 atomami chlorowca, X oznacza atom fluoru, atm chloru, atom bromu, CF3 lub CCI3, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 7, w którym R2 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil ewentualnie podstawiony 1-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, atom fluoru, atom chloru, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę trójfluoroacetyloaminową i fenyl, C3-C6-cykloalkil lub C3-Ce-cykloalkenyl, a A, B, C i D niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil ewentualnie podstawiony 1-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, atom fluoru, atom chloru, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę trójfluoroacetyloaminową i

156 484 fenyl, grupę aminową, hydroksyl, atom fluoru, atom chloru lub grupę fenylową, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 8, w którym n oznacza zero, 1, 2 lub 3, podstawniki R² są jednakowe lub różne i mają wyżej podane znaczenie, a A, B, C i D mają wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 9, w którym W oznacza atom siarki, atom tlenu lub grupę o wzorze NR2, w którym r2 ma wyżej podane znaczenie, a n i podstawniki R2, które są jednakowe lub różne, mają wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 10,11 lub 12, w których to wzorach r2 i n mają wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 13, w którym n ma wyżej podane znaczenie, przy czym gdy w ugrupowaniu R 2N- każdy z podstawników R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas te podstawniki R2 niezależnie oznaczają metyl lub etyl, zaś gdy R¹ oznacza grupę o wzorze 3, to wówczas Z ma znaczenie inne niż grupa o wzorze 14, w którym R2 i n mają wyżej podane znaczenie, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli będących addycyjnymi solami z kwasami lub solami z zasadami. Związki o wzorze 6 mają silne działanie przeciwbakteryjne i nadają się szczególnie do zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków.

W publikacji R. Albrechta w Progress in Drug Research, 21, 9-104 (1977) opisano szereg związków przeciwbakteryjnych będących pochodnymi kwasu nalidyksowego (kwasu l-etylo-1,4-dihydro-7-metylo-4-keto-l ,8-naftyrydynokarboksylowego-3) o wzorze 15. Jedną z grup tych związków, nazywaną pochodnymi chinoliny, a dokładniej kwasu 1,4-dihydro-4-ketochinolinokarboksylowego-3, są związki o ogólnym wzorze 16. Podano, że związki o wzorze 16 niepodstawione w pierścieniu B (R oznacza atom wodoru) wykazują jedynie niewielkie działanie przeciwbakteryjne. Ujawniono liczne związki o wzorze 16, w których pierścień B jest podstawiony, między innymi atomem chlorowca, alkilem, cykloalkilem, ewentualnie podstawionym fenylem, pirydylem, piperydynylem lub piperazynylem, zwłaszcza w pozycji 7 (patrz str. 12-15). Ujawniono także liczne pochodne chinoliny o wzorze 16, w których pierścień A jest podstawiony w pozycji 1 takim podstawnikiem jak niższy alkil -ewentualnie podstawiony np. atomami chlorowca, hydroksylami, niższym alkenylem, alkinylem lub ewentualnie podstawionym fenylem. Ujawniono przy tym, że badania porównawcze aktywności tych pochodnych chinoliny, w których w pozycji 1 znajdował się rodnik alkilowy, wykazały, że najkorzystniejsze są rodniki mniejsze, przy czym z reguły najwyższą aktywność wykazywały związki zawierające w pozycji 1 etyl (patrz str. 25, wiersze 1-5).

Inną grupą związków opisanych przez Albrechta są pochodne naftyrydyny, to jest 1,8-naftyrydy, a dokładniej kwasu l,4-dihydro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3, przedstawione wzorem 17. Wśród tych pochodnych ujawniono związki zawierające piperazynyl lub pirodynyl w pozycji 7 i etyl w pozycji 1 (patrz str. 51-56). Ujawniono, że badając wpływ podstawników w pozycji 1 na aktywność związków stwierdzono, iż wśród podstawników wymienionych wyżej w przypadku pochodnych chinoliny najkorzystniejszy wpływ mają etyl i propyl (aktywność maksymalna), podczas gdy wszystkie inne mniejsze lub większe grupy alkilowe, względnie grupy zawierające dodatkowo wiązana podwójne lub grupy funkcyjne obniżają aktwyność (patrz str. 60, wiersze 8-19).

K. P. Wentland i J. B. Cornett w Annual Reports in Medicinal Chemistry, 20, 145-154 (1985) opisują modyfikacje i rozwój w dziedzinie chinolonowych środków przeciwbakteryjnych, które nastąpiły po publikacji Albrechta, ze szczególnym uwzględnieniem rozwoju wiedzy o 6-fluoro-7-piperazynylochinolonach i zwiększaniu ich działania przeciw bakteriom Gram-dodatnim i anaerobowym oraz bakteriom Gram-ujemnym. Jako związek porównawczy służył tu kwas nalidyksowy. Wśród tego typu związków ujawnionych ostatnio znajdują się norfloksacyna(kwas 1 -etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(piperazynylo-l)-4-ketochinolinokarboksylowy-3) i cyprofloksacyna (kwas 1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(piperazynylo-1 )-4-ketochinolinokarboksylowy-3).

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 590 036 ujawniono liczne 1-podstawione kwasy 1,4-dihydro-4-keto-'l ,8-naftyrydynokarboksylowe-3 i ich pochodne o wzorze 15, w tym wspomniany wyżej kwas nalidyksowy, w którym podstawnikiem w pozycji 1 może być alifatyczny rodnik węglowodorowy o 1-10 atomach węgla, w tym alkil, alkenyl lub alkinyl, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, 2-butyl, izoamyl, alkil, 2-metylo-2-propenyl, 3-butenyl, itp. Podstawnikami w pierścieniu pirydynowym, to jest w pozycjach 5, 6 i 7 układu naftyrydynowego, mogą być niższy alkil, atom chlorowca i niższa grupa cykloalkiloaminowa.

156 484

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4284629 ujawniono wytwarzanie pewnych kwasów pirydyno-4-karboksylowych-3 i ich pochodnych o ogólnym wzorze 18, w którym R^1a oznacza alkil, cykloalkil, aralkil, aryl lub grupę aminową, R^2a oznacza atom wodoru, alkil, aralkil lub aryl, R3a oznacza grupę będącą pochodną karboksylu, takąjak ugrupowanie nitrylu lub estru, a wśród symboli A, B, D i E co najwyżej trzy z nich znaczą atom azotu, zaś pozostałe z symboli A, B, D i E oznaczają ewentualnie podstawiony atom węgla, a także ich soli. Jakkolwiek w opisie tym ujawniono, że szczególnie korzystnymi alifatycznymi rodnikami R^ są etyl i t-butyl, wśród 35 rzeczywistych przykładów tylko jeden ilustruje związek zawierający t-butyl jako R1^a, a mianowicie kwas l-t-butylo-l,4-dihydro-7-metylo-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 (Przykład 25). Dla związku z tego przykładu nie przedstawiono jednak jakichkolwiek danych biologicznych.

W opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4 359 578 i 4 352 803 ujawniono przeciwbakteryjne związki o ogólnym wzorze 19, w którym X oznacza atom chlorowca, zwłaszcza atom fluoru, Ri oznacza etyl lub winyl, a R² oznacza atom wodoru lub niższy alkil, a także ich nietoksyczne sole.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki ujawniono kwas l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(piperazynylo-l)-4-ketochinolinokarboksylowy-3 (norfloksacynę) oraz jego wodziany i sole addycyjne.

W opisie patentowym RFN nr DE 3 142854 ujawniono kwasy l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-keto-7-piperazynylochinoIinokarboksyIowe-3, w tym określony związek, w którym w pozycji 7 znajduje się niepodstawiony piperazynyl, (cyprofloksacyna), a także 4-podstawiony piperazynyl, w którym podstawnikiem jest metyl, etyl lub 2-hydroksyetyl.

W europejskim opisie patentowym nr 153 163 ujawniono przeciwbakteryjne związki o ogólnym wzorze 20, w którym X oznacza CH, C-Cl, C-F, C-OH, C-O-Ci-C3-alkil, C-NH-Ci-C3-alkil, lub N, Y oznacza H, F, Cl lub Br, Z oznacza grupę o wzorze 21 lub 22, w których R³ oznacza H, CH3, C2H5 lub propyl-1 lub -2, R1 oznacza H, Ci-C4-alkil, winyl, Ci-Ce-alkil lub kation, a R2 oznacza Ci-C4-alkil, winyl, chlorowcoalkil, C2-C4-hydroksyalkil lub C3-Ce-cykloalkil. Wśród licznych rzeczywistych przykładów ujawniono wytwarzanie dwóch związków, w których R2 oznacza Ill-rz. alkil, a mianowicie 1-metylocyklopropyl (Przykłady 61-68). Dla związków tych nie ujawniono jednak żadnych danych odnośnie ich działania biologicznego.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4571 396 (analog europejskiego opisu patentowego nr 059 174) ujawniono pewne kwasy naftyrydyno- i chinolinokarboksylowe o działaniu przeciwbakteryjnym, a mianowicie związki o ogólnym wzorze 23, w którym Z oznacza podstawnik aminowy, taki jak grupa o wzorze 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 (R w tych grupach oznacza atom wodoru, Ci-C3-alkil, Ci-C3-hydroksyalkil, benzyl lub p-aminobenzyl), R' oznacza atom wodoru lub Ci-C3-alkanoil, X oznacza CH, CF lub N, Y oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę aminową, R1 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil lub kation, a R2 oznacza Ci-C4-alkil, winyl, chlorowcoalkil, C2~C₄-hydroksyalkil lub C3-C6-cykloalkil, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i sole zasad.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 556 658 ujawniono przeciwbakteryjne związki o ogólnym wzorze 31, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają Ci-C4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, grupą metyloaminową lub grupą dwumetyloaminową, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą 5- lub 6- członowy pierścień heterocykliczny, zawierający dodatkowo jako człon atom tlenu, atom siarki, grupę SO, grupę SO2 lub grupę o wzorze 32. Podano, że opatentowane związki wykazują niską toksyczność i rozszerzone spektrum działania przeciw bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, zwłaszcza przeciw Enterobacteriaceae, a szczególnie przeciw bakteriom odpornym na różne antybiotyki, takie jak penicyliny i cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy, itp.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4578473 ujawniono ulepszony sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 33, w którym A oznacza podstawioną grupę aminową, R1R2N-, X oznacza H lub F, a R2 oznacza Ci-C3-alkil lub Ci-Ce-cykloalkil.

Opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 4 559 341 i 4 559 342 ujawniają pochodne wspomnianej wyżej cyprofloksacyny, to jest związki o ogólnym wzorze 34.

W europejskim opisie patentowym nr 0166939 ujawniono przeciwbakteryjne kwasy 1-cyklopropylo-6-ffuoro-1,4-dihydro-4-keto-7-(3-ketopiperazynylo-1 )chinolinokarboksylo we-3 o ogólnym wzorze 35.

156 484

W europejskim opisie patentowym nr 0 167 763 ujawniono przeciwbakteryjne związki o ogólnym wzorze 36, w którym X¹ i X² niezależnie oznaczają Cl lub F, przy czym nie są one równocześnie atomami fluoru, a R i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają 5- lub 6- członowy pierścień heterocykliczny, który dodatkowo może zawierać -O-, -S-, -SO-, -SO2-, grupę o wzorze 32 lub -CONR3.

W hiszpańskim opisie patentowym nr 8 504 767 ujawniono związki o ogólnym wzorze 37, w którym Rn oznacza atom wodoru lub niższy alkil, np. metyl, etyl lub izopropyl, a R2 oznacza metyl lub etyl. Związki te wytwarza się poddając 3-chloro-4-fluoro-N-alkiloanilinę reakcji z etoksymetylenomalononitrylem, cyklizując powstały związek pośredni w warunkach reakcji Friedela-Craftsa i poddając powstały związek reakcji z odpowiednią piperazyną.

W opublikowanym zgłoszeniu patentowym RPA nr 853954 ujawniono przeciwbakteryjne związki o wzorze 38.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 563 448 ujawniono sposób zwalczania fitopatogenicznych bakterii za pomocą pochodnej kwasu cyklopropylo-1,4-dihydro-4-ketochinolinokarboksylowego-3 o wzorze 39.

W brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2 160 519A ujawniono przeciwbakteryjne chinolony o ogólnym wzorze 40, w którym Ri oznacza atom wodoru lub alkil.

W europejskim opisie patentowym nr 0 132845 ujawniono przeciwbakteryjne pochodne 1,8-naftyrydyny o ogólnym wzorze 41, w którym R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-Cs-alkil.

W europejskim opisie patentowym nr 0134165 ujawniono działające przeciwbakteryjnie 7-(pirolilo-l)- pochodne kwasu l-etylo-l,4-dihydro-4-ketOchinolinokarboksylowego-3 i kwasu 1-etylo-l,4-dihydro-4-k.eto-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3 o ogólnym wzorze 42, w którym X oznacza atom węgla lub azotu, a R oznacza H lub F.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 341 784 ujawniono przeciwbakteryjne kwasy 7-(3-aminopirolidynylo-1)-1 -etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowe-3 o wzorze 43.

Mimo znacznego postępu w dziedzinie środków przeciwbakteryjnych, to znaczy opracowania środków o szerszym spektrum działania, zwiększonej mocy działania, polepszonej wchłanialności, przedłużonym okresie działania i zwiększonej trwałości, nadal istnieje zapotrzebowanie na związki łączące w sobie wszystkie te korzystne cechy, a także wykazujące inne pożądane właściwości. Takimi korzystnymi związkami są właśnie nowe pochodne kwasu naftyrydyno- lub chinolinokarboksylowego o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku.

Cechą sposobu według wynalazku jest to, że związek o ogólnym wzorze 44, w którym X, X', Y i R1 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę tworzącą ugrupowanie estrowe, poddaje się hydrolizie.

Wytwarzanie związków o wzorze 1 oraz związków o wzorze 6 ilustruje schemat, na którym R oznacza C2H5 (Et) lub C6H5CH2 (PhCH2), Χ-χ1 i oznacza atom fluoru lub chloru, a Y oznacza CH, CF lub N.

Zgodnie z sekwencją reakcji przedstawioną na schemacie wielochlorowcokwas aromatyczny (1) przeprowadza się z użyciem chlorku sulfurylu w chlorek kwasowy (2), którym acyluje się dwuester kwasu malonowego w obecności etanolanu magnezu, z wytworzeniem aroilomalonianu (3). Po jego częściowej hydrolizie i dekarboksylacji w wodnym środowisku, z użyciem katalitycznej ilości kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymuje się związek (4), na który działa się ortomrówczanem trójetylu i bezwodnikiem octowym. Otrzymuje się związek (5), który poddaje się reakcji z t-butyloaminą i etanolem, otrzymując mieszaninę izomerów związku (6), którą cyklizuje się stosując niewielki nadmiar wodorku sodu w dioksanie. Z otrzymanego związku (7) można wytworzyć związek (10) dwojako: albo ester (7) poddaje się hydrolizie zasadowej i powstały kwas karboksylowy (8) poddaje się reakcji z odpowiednią aminą, z wytworzeniem związku (10), albo ester (7) przeprowadza się związek (9) działaniem odpowiedniej aminy, po czym ten związek (9) poddaje się hydrolizie zasadowej z wytworzeniem związku (10).

Należy wziąć pod uwagę, że zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie związków o wzorze 1 w postaci wszelkich możliwych izomerów tych związków i mieszanin tych izomerów, np. izomerów

156 484 optycznych i racematów. Dotyczy to także związków o wzorze 44 stosowanych w sposobie według wynalazku.

Bakteriobójcze związki o wzorze 6 wytwarza się działając na związek o wzorze 1 związkiem o ogólnym wzorze Z-H, w którym Z ma wyżej podane znaczenie.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót 11. oznacza temperaturę topnienia, skrót tle oznacza chromatografię cienkowarstwową, a określenie „refluksowanie odnosi się do operacji ogrzewania w temperaturze wrzenia ogrzewanej substancji pod chłodnicą zwrotną.

Przykład I. Metanosulfonian kwasu l-(l,--dwumetyloetyło--l,4-dihydro-6-fluoro-7-piperazynylo-4-ketochinolinokarboksylowego-3.

Sposób 1. Zawiesinę 17,7 g (59,4 mmoli) kwasu l-(lll-dwumetyloetylo)-l ,4-dihydro-6-fluoro-7-chloro-4-ketochinolinokarboksylowego-3 i 20,49 g (238 mmoli) piperazyny w 53 ml pirydyny ogrzewano w 100°C i atmosferze azotu przez 18 godzin. Zawiesinę ochłodzono do 5°C, a wytrącony osad odsączono, przemyto 5 ml pirydyny i zimnym eterem, a potem roztworzono w 100 ml wody i wartość pH doprowadzono do 7,2 za pomocą 6n HC1. Wytrącony osad odsączono i przemyto zimną wodą. Otrzymano 14,16 g produktu, który zdyspergowano w 823 ml 95% wodnego roztworu izopropanolu. Zawiesinę ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i dodano 3,20 ml (49,3 mmola) kwasu metanosulfonowego. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a potem przesączono i odsączony produkt wysuszono. Otrzymano 8,12 g tytułowego związku o 11. powyżej 270°C.

Sposób 2. Mieszaninę 0,3g (1,01 mmola) kwasu l-(llld^wi^n^^y/kec:ylk))-^f)-fluoro-7-chloro-l ^-dihydroto-ketochinolinokarboksylowego© i 0,3g (3,48 mmoli) piperazyny w 1ml pirydyny refluksowano przez 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wlano do 10 ml 10% kwasu octowego. Po odsączeniu niewielkiej ilości nierozpuszczonej substancji wartość pH roztworu doprowadzono do 6,5 i roztwór nasycono solanką, a potem wyesktrahowano trzykrotnie dwuchlorometanem. Substancję stałą otrzymaną po odparowaniu oczyszczono w wodzie i otrzymano 0,15g kwasu 1-(1,1-dwumetyloetylk)-1,4-dihydrk-6-Ωuorkl7-piperazynylo-4-ketochinklinkkarboksylkwegOl3, który oczyszczono jak w Sposobie 1.

Postępując jak powyżej wytworzono następujące związki:

a) Chlorowodorek kwasu 7-[4-(cyk!opentyto-3)pίperazynylo-l]-1~(1,1ldwumetyloetylk)-1,4ldihydro-6lflukrkl4lkeekchinklinkkarboksylowegkl3

b) Chlorowodorek kwasu 7-(8-metylo-3.8-diiłzabicykilk3.2.11-oktylo-3']-l-ll,lldwumeeykll etylo)-l,4ldihydrk-6--ΊuorOl4lketkchinklinokarbkksylc)wegkl3 o 1 1. 308°C

c) Metanosulfonian kwasu 7l(3-fenylopiperazynylo-1)l1l( 1,1ldwumetylketylo)l1,4-dihydroll fluorkl4lketkchinolinkkarbkksyIowegkl3 o t. t. ponad 300°C

d) Kwas 7-(3-aminOl3-metylopirolidynylo-1)-1-(1,1 ldwumetylketylk)-1,4ldihydrk-4lketOl6l lflukrkci]inoliπokarboksylowyl3 o t. t. powyżej 260°C.

Przykład II. Chlorowodorek kwasu l-( 1,1 -dwumetyloetylo)- l ,4-dihydro-6lfhloro-7l(4-mel tylopiperazynylo-1 ^-ketochinolinokarboksylowego©.

Mieszaninę 1,4g (4,7 mmola) kwasu l-(l ,l-dwumetyloetγlo)-l,4-dihydro-6,7-dwuΠuoro-4-keeochinklinkkarboksylkwego i 2,08 ml (18,8 mmola) N-metylopiperazyny ogrzewano w 100°C i atmosferze azotu przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w wodzie i wartość pH roztworu doprowadzono do 6,5-7,0 za pomocą 5n HC1. Wytrącony osad odsączono i przemyto dwukrotnie wodą i raz etanolem. Otrzymano 0,63 g surowego materiału, który w postaci chlorowodorku poddano rekrystalizacji z etanolu. Otrzymano 0,54 g związku tytułowego o 11. powyżej 270°C.

W podobny sposób wytworzono następujące związki:

a) Kwas 7-(2,5-diazabicyklol2.2.2]oktelo-2)-l-ll ,l-dwlImetylketylo)-l ,4ldihydro-6^lfluoro-4l lketochinklinokarbkksylkwegkl3 o 11. 164°C

b) Kwas 7-(lS, 4S-2,5-diazabicyklo[2.2.11heptyto-2))l-ll,l-dwumetyloetylk)ll,4-dihydrkl6l -fluorkl4lketkchinolinokarbkksylowyl3 o t. t. 243°C; [a]^D = -188°C (C = 0,25, 0,1 n HC1)

c) Kwas 7-(3-a m i noe ty lo pirolidy nyl o- 1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydrkl6l-lukrOl4lketkl chinolinokarboksylowy-3 o 11. 231°C

d) Kwas 7-(3^-^ t^ ;^yco^ ^i^ome^y^ «opiroli^ynyl 1)-1-(1,1ldwumetyloetylo)-1,4ldihydrk-6-fluoro^-ketochinolinokarboksylowy^

156 484 7

e) Kwas 7-(3-metylopiperazynylo-1)-1-(1, l-dwumetyloetylo)-l ,4-dihydro-6-fluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3

f) Kwas 7-(3,5-dwumetylopiperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3 o 11. 197°C

g) Kwas 7-(4-d wumciyloamiiiopiperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3 o 1 1. 226°C

h) Kwas 7-(lR, 4R-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptylo-2)-l--(,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3 o 1 1. 250°C, [<f]^D= + 172°(c = 0,25, 0,1 n HC1).

Przykład III. Kwas 7-4-( 1,1 -dwumetyloetylo)piperazynylo-1)-1-( 1,1 -dwumetyloetylo)-1 A-dihydro^-fluoro^ketochinolinokarboksylow}^.

Mieszaninę 0,45 g( 1,51 mmola) kwasu ll(lll-dwumelyloetylo)-l,4-dihydro-7-chloro-6-fluoro^-ketochinolinokarboksylowego© i 0,65g (4,56 mmola) -l(lll-dwumelyloetylo)-pίperazyny w 2 ml N-metylopirolidyny ogrzewano przez 5 godzin w 100°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto w wodzie. Wytrącony osad poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano 0,136 g tytułowego związku o 1 1. 270°C.

Przykład IV. Kwas 7l(piperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydrOl6,8ldwufluoro4lkρtochinolinokarboksylowyl3.

W ciągu 15 minut do refluksowanego roztworu 0,87 g (10 mmoli) piperazyny w 15 ml acetonitrylu dodano porcjami 1,10 g (3,36 mmola) -l(-ll-dwumelyloetylo)-l,4-dihydro-6,7,8ltrójfluorOl4l lketochmolinokarboksylanu-3 etylu. Mieszaninę refluksowano przez 7 godzin, a potem ochłodzono ją i odparowano do sucha. Pozostałość poddano obróbce dwuchlorometanem i solanką i otrzymano 0,89 g krystalicznego produktu, który wykorzystano bez oczyszczania.

W ciągu 2 godzin prowadzono hydrolizę 0,805 g (2,04 mmola) 7-(piperazynylo-1 )-1-( 1,1ldwumetyloetylo)--,4ldieydrOl6,8-dwufluoro-4-ketochinolinokarboksylanUl3 etylu za pomocą 1,05 ml 2n NaOH. Roztwór odparowano do sucha i zobojętniono za pomocą 5% kwasu octowego (pH 7,0). Substancję stałą odsączono i otrzymano 0,585 g tytułowego związku.

W podobny sposób wytworzono następujące związki:

a) Kwas 7-(3-e i^^me^yllop i ^oli<dynyll^^ 1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1 ^-dihydro^^-dwuf'luorOl4-ketoceinoiinokarboksyl.owy-3

b) Kwas 7-(lR, 4Rl),5-dizabicyklo[2.2.1]heptylo-2)-l--l,--dwumetyloetylo)--,4ldieydro-6,8-dwufluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3 o 11. powyżej 260°C.

PrzykładV. Chlorowodorek kwasu 7-(3-aminoptrolidynylo-l)-l-(l,l-dwumetyloetylo)-1,4-dieydro-6-fluoro-4-ketochmo-inokarboksyloweg(:>-3.

Mieszaninę 600mg (2,13 mmola) kwasu -l(-ll-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6,7-dwufluoro-4-ketoceinolinokarboksy-owego-3,700 mg (3,2 mmola) chlorowodorku 3-trójfluoroacetyloaminOl pirolidyny i 1,3ml (8,5 mmola) -,8-diazabicyklo[5. 4. 0]undecenu-7 w 3 ml pirydyny mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość dodano do wody. Wartość pH doprowadzono do 7,5 za pomocą ln HC1. Wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 430 mg kwasu 7-(3--rójffuoroacetyloaminoptrolldynylo-l)--l(-,l-dwume'tylo)-ł,4-dihydro-6-f'luoro~4-ketoceinolinokarboksylowego-3 o 11. 200°C (rozkład). 409 mg (0,92 mmola) tego związku zdyspergowano w 2 ml ln NaOH i refluksowano przez 2 godziny. Roztwór ochłodzono i rozcieńczono wodą, wartość pH doprowadzono do 7,5 za pomocą 10% kwasu octowego i wytrąconą substancję odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 180 mg tytułowego związku o t. t. powyżej 270°C.

Przykład VI. Kwas 7-(piperazynylo-l)-(l,l-dwumetyloptylo)--,4-dihydro-6lfluorOl4lketo-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3.

Do refluksowanego roztworu 487 mg (5,65 mmola) piperazyny w 30 ml acetonitrylu dodano stopniowo, w ciągu 10 minut, 612mg (1,87 mmola) --(lll-dwumelyIoetylo)2l,4-dihydro-6-f-uoro-7-chloro-4-keto--,8lnaftyrydynokarboksylanUl3 etylu. Roztwór refluksowano przez 30 minut, a po odparowaniu go do sucha pozostałość roztworzono w wodzie i przesączono. Otrzymano 435 mg 7-(piperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)^ 1^^hydro^-fluoro^-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu. 400 mg (1,06 mmola) tego estru zdyspergowano w 1ml wody i dodano 1,9 ml ln wodnego roztworu NaOH. Zawiesinę refluksowano przez 30 minut. Powstały roztwór ochłodzono i wartość pH doprowadzono do 7,5 za pomocą ln HC1. Wytrąconą substancję odsączono i

156 484 przemyto wodą. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z wody i otrzymano 248 mg tytułowego związku o t. t. powyżej 270°C.

W podobny sposób wytworzono następujące związki:

a) kwas -1-( 1,1-dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-ffuoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3,

b) Kwas 7-(lS, 4S-2,5-diazabicyklo[2.2.11heptyro-2)----(,l-dwumetyloetylo)-l,3-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 250°C, [a]^D = -196° (c = 0,25, 0,ln HC1),

c) Kwas 7-(lS, 4S-2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktyro-2)-l-((,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l ,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 268°C,

d) Kwas 7-[4-(cyklopentyl o-3)piperazynylo-1]-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 222°C,

e) Kwas 7-(3-aminometylopirolidynylo-1)-1-(1,1 -d wu m ety y oe tyło)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 254°C,

f) Kwas 7-(3-e tyloaminometylopirolidyny 1 o-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l ,8lnaftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 254°C,

g) Kwas 7-(3-metyIopiperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l ,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 205°C,

h) Kwas 7-(3 t^l l^^ ^i^^ ^^izy ny lo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l ,8-naftyiydlynokarboksylowy-3 o 1 1. 204°C,

i) Kwas 7-(3-fenylopiperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-d i hydro-6-ffuoro-4-ke to-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3 w postaci metanosulfonianu.

Przykład VII. Kwas 7-(lR, 4R-2,5-diazabicyklo-[2.2.1]hept.ylo-2)-l-( l,l-dwumetyloetylo)-1,4-dihydrOl6-fluoro-4-keto-1 ^-naftyrydynokarboksylowy©.

Do zawiesiny 440 mg (1,60 mmola) dwubromowodorku IR, 4Rl2,5ldiazabicyklo[2.2.1]-heptanu i 418 mg (1,28 mmola) 1-(1,1 ldwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6lfluorol7lchlorol4-keto-1,8l -naftyrydynokarboksylanu^ etylu w 8 ml pirydyny dodano 0,67 g (4,4 mmole) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]lundecenul7. Roztwór refluksowano przez 4 godziny, a potem odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość roztworzono w zimnej wodzie. Wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 193mg 7-(lR, 4Rl2,5-diazabicyklo-[2.2.11heptyro-2)-l-(l,1ldwumetyloetylo)- 1,4-0^0^-6^ uoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu. 193 mg tego estru, bez dalszego oczyszczania, zdyspergowano w 1,96 ml ln NaOH i refluksowano przez 30 minut. Roztwór ochłodzono i wartość pH doprowadzono do 7,5 za pomocą 6n HC1. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto trzykrotnie wodą i dwukrotnie eterem. Otrzymano 170 mg tytułowego związku o 11. 250°C i [a]^D= + 173° (c = 0,25, 0,ln HC1). Metanosulfonian tego związku miał 11. 304°C i [ff]D= + 158,6° (c = 0,25, 0,ln HC1).

Postępując w podobny sposób wytworzono także:

a) Kwas 7-( 1R, 4Rl5lmetylOl2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptylo-2)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-ó-fluoro^-keto-l ,8-naftyrydynokarboksylo wy-3.

Postępując podobnie, lecz prowadząc etap kondensacji przez 24 godziny, wytworzono także:

b) Kwas 7l(8-metylol3,8-diazabicyklo[3.2. l]oktylo-3)-1-(1,1-dwumetyloetylo)-1,4-dihydrol6lfluorol4lketoll,8lnaftyrydynokarboksylowyl3.

Przy kład VIII. Metanosulfonian kwasu 7l(3,8-dίazabicyklo[3.2.11o0tyro-l)-ll(l,1ldwumetyloetylo)- 1,4^11^^-6-1^0^-6^610-1 ^-naftyrydynokarboksylowego^.

Mieszaninę 653mg (2 mmoli) l-(l ll-dwumeryloetyło)-l,4-dihydro-6-fluoro-7-chlorΌl4lketOl -l^-naftyrydynokarboksylanu^ etylu, 732g (2 mmole) chlorowodorku 8-trójfluoroacetylo-3,8l -diazabicyklo[3.2. IJoktanu i 985 mg (6,48 mmola) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undecenul7 w 30 ml acetonitrylu ogrzewano w 60°C przez 72 godziny. Roztwór ochłodzono i odparowano do sucha. Pozostałość poddano obróbce dwuchlorometanem i wodą, warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano, a otrzymany olej poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym. Otrzymano 220g 7-(8-trójffuoroacetylo-3,8-diazabicyklo[3.2.11oOtyro-3)-l-ll,l-dwUl mety4oetylo)-k4ldihydrOl6-fiuoro-4-keto-l,8lnaftyrydynokarboksylanu-3 etylu o t. t. 205°C. 200 mg tego estru zdyspergowano w 1,64 ml ln NaOH i po 3 godzinach roztwór ochłodzono, a jego pH doprowadzono do 7,4 za pomocą 2n HC1. Wytrąconą substancję odsączono, rozpuszczono w 25 ml metanolu, dodano 27 μΐ kwasu metanosulfonowego i zawiesinę ogrzano do temperatury

156 484 9 wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przesączono na gorąco i ochłodzono. Wytrąconą substancję przesączono i otrzymano 100 g tytułowego związku o t. t. 300°C.

Postępując jak powyżej, lecz odparowując do sucha przesączony roztwór otrzymany po hydrolizie i zakwaszeniu do pH 7,4, a potem rekrystalizując pozostałość z mieszaniny izopropanolu z etanolem (60:40), otrzymano z odpowiednich związków wyjściowych:

a) Kwas 7-(2-amiriometylomorfolinyk)-4))ll-(l,l--dwumetyloetylo)-l,4-dihydiO-6-nuoro-4-keto-l,8-naftyiydynokarboksylowy-3. Postępując podobnie wytworzono także:

b) Kwas 7-(3-amino-3-metyIopirolidyny 1 o-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naf'tyrydynokarboksylowy-3 o 1.1. powyżej 260°C.

Przykład IX. Kwas 7-(3-aminopirolidynylo-1)-1-( 1,1 -dwumetyloetylo)©,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-na.ftyrydynokarboksylowy-3.

Do zawiesiny 327 mg(l mmol) 1-(1,1 -dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-7-chloro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu w 33 ml acetonitrylu dodano stopniowo 615 mg chlorowodorku 3-trójfluoroacetyloaminopirolidyny i 415 mg (3 mmole) bezwodnego K2CO3. Zawiesinę mieszano przez noc, a potem odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 7 ml wody. Po przesączeniu, trzykrotnym przemyciu 5 ml wody i rekrystalizacji z etanolu otrzymano 400 mg 7-(3-t rój ifuoroacet y!oa minopirolidyny lo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu o t. t. 240°C. 370mg (0,78 mmola) tego estru zdyspergowano w 3,1 ml ln NaOH i refluksowano tę zawiesinę przez 1 godzinę. Powstały roztwór ochłodzono i jego pH doprowadzono do 7,8 za pomocą ln HC1. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 250 mg tytułowego związku o t. t. 260°C (rozkład).

Przykład X. Kwas 7-(3-Ωuorometylopiperazyyylo-4)---((,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4- keto-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3.

Tytułowy związek wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych stosując tok postępowania z przykładu VIII, z tym jednak wyjątkiem, że reakcja trwała 1 godzinę.

Przykład XI. Kwas 7-(3-aminometylopiperazynylo-4)---(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,7-naftyrydynokarboksylowy-3.

Tytułowy związek wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych stosując tok postępowania z przykładu VII.

Przykład XII. Kwas 7-(3-Ωuorometylopiperazynylo-4))--(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3.

Tytułowy związek wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych stosując tok postępowania z przykładu V.

Przykład XIII. Kwas 7-(l,4-diazabicyklo[3.2.1]-oktylo-4)---(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-ff uoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3.

Tytułowy związek wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych stosując tok postępowania z przykładu IX. Wyjściową aminę wytworzono sposobem opisanym przez P. A. Sturm'a i M. Córy, D. W. Henry'ego, J. W. McCalfa i J. B. Zieglera w J. Med. Chem., 20, 1333 (1977).

Przykład XIV. Kwas 7-(3,8-diazabicyklo)3.2.1]-oktyl(l-8)---(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3.

a) Postępując jak w przykładzie VIII, drogą kondensacji dwuchlorowodorku 3-benzylo-3,8-diazabicyklo-[3.2.1]oktanu i odpowiedniej HlJ-dwumetyloetylojnaftyrydyny w obecności 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecenu-7, w acetonitrylu, otrzymano 7-(3-benzylo-3,8-diazabicyklo[3.2.1]-oktylo-8))--( 1, l-dwumetyloetylo)-l ,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylan-3 etylu.

b) Otrzymany 7-(3,8-benzylo-3,8--.iazabicyklo[3.2.1]o0tylo-8)-l--lll-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-ffuoro-4-keto-l.8-naf'tyrydynokarboksylan-3 etylu uwodorniono w metanolu, w obecności 10% Pd/C i otrzymano 7-(3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktyk>-8)-l-(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylan-3 etylu, który zhydrolizowano metodą z przykładu VIII. Otrzymano związek tytułowy.

Przykład XV. Mieszanina izomeru cis i trans kwasu 7-(3-amino-4-metylopirolidynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1 ,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowego-3.

Postępując jak w przykładzie IX otrzymano z odpowiednich związków wyjściowych związek tytułowy o 11. 270°C.

156 484

Przykład XVI. Chlorowodorek kwasu 7-(4-aminometylo-3-hydroksypirolidynylo-l)-l-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-ffuoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3.

Postępując jak w przykładzie VIII otrzymano z odpowiednich związków wyjściowych związek tytułowy.

Przykład XVII. Kwas 7l(4-aminometylo-3-hydro0sypirolidryylo-ll)l--l,l-dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3.

Postępując jak w przykładzie V otrzymano z odpowiednich związków wyjściowych związek tytułowy.

Przy kład XVIII. Wytwarzanie dwubromowodorku lR-4R-2,5-diazabicyklo[2.2.1]-heptanu.

A. Wytwarzanie l-(4-toluenosulfonylo)-4-hydroksy-D-prolinianu etylu.

Do zimnego roztworu 10 g (50 mmoli) chlorowodorku 4-hydroksy-D-prolinianu etylu (wytworzonego sposobem opisanym przez G. L. Bakera, S. J. Fritschela, J. R. Stille i J. K. Stille w J. Med. Chem., 46, 2954 (1981) w 100 ml bezwodnej pirydyny dodano w temperaturze 5°C porcjami, 10,66 g (56 mmoli) chlorku 4-toluenosulfonylu. Powstały ciemny roztwór mieszano przez 24 godziny w 5°C, a potem odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 2000 ml dwuchlorometanu i przemyto 2n HC1, a potem wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSCj przesączono i odparowano do sucha. Oleistą pozostałość poddano krystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano 13,70g tytułowego związku o 11. 78°C i [a]²⁰ = +79,-9° (c = 1,8, CH-OH).

B. Wytwarzanie l-(4-toluenosulfonylo)-4-(4-toluenosulfonyloksy)-D-prolinianu etylu.

Do zimnego roztworu 11,85 g (38 mmola) l-(4-toluenosulfonylo)-4-hydroksy-D-prolinianu etylu w 37 ml pirydyny dodano porcjami w ciągu 15 minut, w temperaturze pokojowej, 8,0g (41 mmoli) chlorku 4-toluenosulfonylu. Zimny roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Po wkropleniu 100 ml wody do roztworu ochłodzonego do 0°C mieszano go w tej temperaturze przez 30 minut. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto zimną wodą i eterem. Otrzymano 15,55 g tytułowego związku o t. t. 122°C i [c = 2, chloroform).

C. Wytwarzanie l-(4-toluenosulfonylo)-4l(4-toluenosulfonyloksy)-2-hydroksymetylopirolidyny.

W 0°C do poddawanego mieszaniu roztworu 4,67 g (10 mmoli) l-(4-toluenosulfonylo)-4-(4toluenosulfonyloksy)-D-prolinianu etylu w 45 ml tetrahydrofuranu dodano 0,77 g (35 mmoli) borowodorki litu. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a potem przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano jeszcze 0,15 g (6,9 mmoli) borowodorku litu i mieszanie kontynuowano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Powstałą zawiesinę ochłodzono do 0°C i wkroplono do niej 5n HC1 do ustania wywiązywania się gazu. Zawiesinę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono w wodzie i octanie etylu. Warstwę organiczną przemyto niewielką ilością wody i solanki, wysuszono nad MgSo4 i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,16g tytułowego związku o 11. 95°C [a]^D = + 14° (c = 2, CH-OH).

D. Wytwarzanie l-(4-toluen-sulfonylo)-2-(4-toluenosulf'onyl-ksymetylo)-4-(4-toluenosull'onyloksy)pirolidyny.

W 10°C do roztworu 1,83 g (9,6 mmoli) chlorku 4-toluenosulfonylu i 10 ml pirydyny dodano 3,40 g (8 mmoli) l-(4-toluenosulfonylo)-4-(4-toluenosulfonyloksy)-2-hydroksymetylopirolidyny i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Otrzymany roztwór wlano do 50 ml chłodzonego lodem 2n HC1. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto wodą i eterem. Krystaliczny produkt oczyszczono przy użyciu wrzącego etanolu i otrzymano 3,94 g tytułowego związku o t. t. 153°C i [a]D= +46,7° (c = 1,9, aceton).

E. Wytwarzanie IR, 4R-2-(4ltoluenosulfonylo)-5-fenyiometylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1] heptanu.

Mieszaninę 3,6g (6,2 mmola) l+Atoluenosulfonyloj^-^-toluenosulfonyloksymety^A-^toluenosulfonyloksy)pirolidyny i 1,99 g (18 mmoli) benzyloaminy w 12 ml toluenu refluksowano przez 72 godziny. Mieszaninę chłodzono i odsączono toluenosulfonian benzyloaminy. Przesącz odparowano do sucha i poddano chromatografii rzutowej z użyciem dwuchlorometanu z octanem etylu (70:30). Otrzymano 0,79 g tytułowego związku o t. t. 118°C i [cr]^D= + 13,9° (c=0,4, chloroform).

F. Wytwarzanie dwubromowodorku lR,4R-5-fenylometylo-2,5—diazabicyklo[2.2.1]heptanu.

156 484

Do gorącego roztworu 17 ml 33%. roztworu HBr w kwasie octowym dodano w 70°C 1 g (2,9 mmola) dwubromowodorku lR,4R-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu. Roztwór mieszano przez 12 godzin w 70°C. Powstałą zawiesinę ochłodzono i zatężono do 1/3 objętości, a potem ochłodzono ją do 10°C. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto kwasem octowym i acetonem i otrzymano 0,9 g tytułowego związku o t. t. 275°C i [a]^D = -0,38° (c= 1, H2O).

G. Wytwarzanie dwubromowodorku lR,4R-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu.

Zawiesinę 6,6 g (18,8 mmola) dwubromowodorku lR,4R-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo-[2.2. ljheptanu i 3,0 g 10% Pd/C uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym. Reakcja dobiegła końca po 4 godzinach. Katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto w etanolu i odsączono. Otrzymano 4,34 g tytułowego związku o [cr]^D = -20,4° (c = 1,2, 0, ln HC1).

Przykład XIX. Wytwarzanie chlorowodorku 2-(N-trójfluoroacetyloamino)metylomorfoliny.

A. Wytwarzanie 2-ftalimidometylo-4-fenylometylomorfoliny.

Zawiesinę 6,42 g (28,4 mmola) 2-chlorometylo-4-fenylometylomorfoliny (wytworzonej sposobem podanym przez F. Loftusa w Synth. Comm., 10/1), 59 (1980) i 5,18 g (28,0 mmoli) ftalimidku potasu w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu (DMF) mieszano przez 48 godzin w 120-130°C. Zawiesinę ochłodzono, wlano do wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu wodą i wysuszeniu nad MgSO₄ przeprowadzono krystalizację z izopropanolu i otrzymano 6,54 g tytułowego związku o t. t,133°C.

B. Wytwarzanie 2-aminometylo-4-fenylometylomorfoliny.

Zawiesinę 3,36 g (10 mmoli) 2-ftalimidometylo-4-fenylometylomorfoliny i 1,25 g (25 mmoli 85% wodzianu hydrazyny w 50 ml etanolu refluksowano przez 2 godziny, a potem ochłodzono ją i przesączono. Przesącz odparowano do sucha, roztworzono w eterze, ponownie przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 2.05 g tytułowego związku w postaci żółtego oleju.

C. Wytwarzanie 2-(N-trójfluoroacetyloamino)metylo-4-fenylometylomorfoliny.

Mieszaninę 6,18 g (30 mmoli) 2-aminometylo-4-fenylometylomorfoliny i 20 ml bezwodnika trójfluorooctowego refluksowano przez 15 minut, a potem ochłodzono i odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w octanie etylu, przemyto ochłodzonym lodem ln NaOH, wodą i solanką, wysuszono nad MgSO₄ i odparowano do sucha. Pozostałość poddano krystalizacji z eteru i otrzymano 7,84 g tytułowego związku o t. t. 118°C.

D. Wytwarzanie chlorowodorku 2-(N-trójfluoroacetyloamino)metylomorfoliny.

Zawiesinę 7,92 g (26,2 mmoli) 2-(N-trójfluoroacetyloamino)metylo-4-fenylometylomorfoliny i 1,7 g 10% Pd/C uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym. Reakcja dobiegła końca po około 3 godzinach. Katalizator odsączono i przesącz odparowano do sucha, po czym do oleistej pozostałości w 50 ml etanolu dodano 4,92 ml 5n etanolowego roztworu HC1. Roztwór odparowano do sucha i poddano krystalizacji z eteru (zapoczątkowanej przez potarcie ścianki naczynia). Otrzymano 4,19 g surowego produktu. Po jego rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 2,82 g tytułowego związku o 11. 186°C.

Przykład XX. Wytwarzanie 8-trójfluoroacetylo-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktanu.

A. Wytwarzanie 3-benzylo-2,4-dwuketo-3,8-diazabicyklo[3.2. ljoktanu.

Mieszaninę 1,05 g 3-benzylo-2,4-dwuketo-8-metylo-3,8-diazabicvklo[3.2. ljoktanu (opis patentowy St. Zj. Ameryki nr 3 328 396) i 5 g chlorowodorku pirydyny ogrzewano na łaźni olejowej w 220°C przez 25 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny roztworzono ją w 30 ml wody i wyesktrahowano eterem. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano, a otrzymany surowy produkt (0,45 g) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem dwuchlorometanu z octanem etylu (80:20). Otrzymano krystaliczny związek tytułowy o 11. 72°C.

B. Wytwarzanie 3-benzylo-3,8-diazabicyklo[3.2. ljoktanu.

Roztwór 2.05 g (8,91 mmola) 3-benzylo-2,4-dwuketo-3,8-diazabicyklo[3.2. ljoktanu w 100 ml bezwodnego glinowodorku litu, refluksowano przez 1 godzinę, a następnie poddano hydrolizie za pomocą kolejno 50 ml nasyconego wodą eteru i 10 ml wody. Powstałą mieszaninę przesączono przez celit. Przesącz wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymano surowy produkt stosowany dalej bez oczyszczania.

C. Wytwarzanie chlorowodorku 3-benzylo-8-trójfluoroacetylo-3,8-diazabicyklo[3.2.ljoktanu.

156 484

4,6 ml bezwodnika trójfluorooctowego dodano do ochłodzonego lodem 3-benzylo-3,8-diazabicyklo[3.2.1 joktanu (1,4 g, 6,9 mmola). Powstałą mieszaninę refluksowano przez 15 minut, po czym ochłodzono ją, rozcieńczono 20 ml etanolu, zadano 2 ml 5n etanolowego roztworu HC1 i odparowano do sucha. Otrzymaną substancję stałą roztworzono w eterze, odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 1,6 g tytułowego związku o 11. 176°C.

D. Wytwarzanie 8-trójfluoroacetylo-3,8-diazabicyklo[3.2.1joktanu.

Roztwór chlorowodorku 3-benzylo-8-trójfluoroacetylo-3,8-diazabicyklo[3.2. ljoktanu w 50 ml metanolu uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 0,5 g 10% Pd/C do chwili wchłonięcia teoretycznej ilości wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do sucha. Otrzymano 1,08 g tytułowego związku jako białą substancję stałą o 1 1. 224°C (rozkład).

Przykład XXI. Wytwarzanie l-(cyklopenten-3-ylo)-piperazyny.

W temperaturze -13°C 36,9 g (306 mmoli) 3-chlorocyklopentenu wkroplono do roztworu 36,9 g (496 mmoli) bezwodnej piperazyny w 350 ml bezwodnego metanolu. Powstały roztwór mieszano w -13°C przez 15 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano do sucha, a pozostałość roztworzono w chloroformie i odsączono wytrąconą substancję, którą odrzucono. Po odparowaniu chloroformu z przesączu otrzymano 10 g tytułowego związku w postaci żółtego oleju.

Przykład XXII. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-fluorometylopiperazyny.

A. Wytwarzanie 2-karboetoksyetylo-1,4-dwu(fenylometylo)piperazyny.

W 40°C do roztworu 43,29 g (166 mmoli) 2,3-dwubromopropionianiu etylu w 145 ml benzenu wkroplono roztwór 40 g (166,0 mmoli) Ν,Ν'-dwubenzyloetylenodwuaminy i 46,2 ml (166,0 mmoli) trójetyloaminy w 40 ml benzenu. Intensywnie mieszaną zawiesinę refluksowano w ciągu nocy, a potem ochłodzono ją i przesączono. Warstwę benzenową przemyto wodą (3 X 50 ml) i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu otrzymano 58,95 g gęstego oleju, który oczyszczono chromatograficznie z użyciem dwuchlorometanu z octanem etylu (90:10). Otrzymano 50,4 g (89,7%) związku tytułowego.

B. Wytwarzanie 2-hydroksymetylo-l ,4-dwu(fenylometylo)piperazyny.

W suchej kolbie umieszczono ostrożnie 5,67 g (150 mmoli) glinowodorku litu, do którego dodano 110 ml absolutnego eteru. Zawiesinę przepłukano azotem i ochłodzono do -5°C. Po wkropleniu roztworu 25 g (73, 0 mmole) 2-karboetoksyetylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny w 110 ml absolutnego eteru refluksowano zawiesinę przez 3 godziny, stosując chłodzenie na łaźni lodowej. Nadmiar glinowodorku litu rozłożono ostrożnie dodając 6,3 ml wody. Nierozpuszczalne substancje odsączono i warstwę eterową przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 18,85 g (86%) tytułowego związku o 11. 77°C.

C. Wytwarzanie 2-fluorometylo-l,4-d\vu(fenylometylo)piperazyny.

Roztwór 1g (3,4 mmola) 2-hydroksymetylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny w 5 ml dwuchlorometanu wkroplono w -78°C i atmosferze azotu do roztworu 0,6 g (3,7 mmola) dwuetyloaminotrójfluorku siarki w 5 ml dwuchlorometanu. Pozwolono, by roztwór ogrzał się do -50°C w ciągu 30 minut, a potem do 0°C w ciągu 1,5 godziny. Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a potem ochłodzono do 5°C. Do roztworu wkroplono wodny nasycony roztwór NaHCC>3 do uzyskania odczynu zasadowego. Warstwę wodną przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono nad MgSO4, po czym usunięto rozpuszczalnik. Otrzymano 1,10 g oleju, który oczyszczono chromatograficznie (dwuchlorometan: octan etylu, 95:5). Otrzymano 0,46 g (42%) związku tytułowego.

D. Dwuchlorowodorek 4-fluorometylopiperazyny.

Roztwór 0,44 g (1,47 mmola) 2-fluorometylo-1,4-dwu(fenylometylo)piperazyny w 20 ml etanolu uwodorniono nad 0,2 g 10% Pd/C w ciągu 4 godzin. Katalizator odsączono przez ceglit i przemyto wodą. Do przesączu dodano 3,2 ml ln HC1, roztwór odparowano do sucha i pozostałość roztworzono dwukrotnie w absolutnym etanolu, a potem poddano krystalizacji z bardzo małą ilością etanolu. Otrzymano 0,22 g (69%) tytułowego związku w postaci białych kryształów o 11. 232°C.

Przykład XXIII. Wytwarzanie 2-chłorometylo-l,4-dwufenylometylo)piperazyny.

Zawiesinę 23 g (62,3 mmola) dwuchlorowodorku 2-hydroksymetylo-1,4-dwu(fenylometylo)piperazyny refluksowano w ciągu 4 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w chlorku tionylu. Roztwór ochłodzono i odparowano nadmiar chlorku tionylu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z etanolu i suszono acetonem, otrzymując 19,5 g dwuchlorowodorku tytułowego związku o 1 1 234°C (rozkład).

156 484 13

Zawiesinę otrzymanego dwuchlorowodorku w 160 ml ln wodnego roztworu wodorotlenku sodowego mieszano z 75 ml dwuchlorometanu i warstwę wodną przemywano ponownie trzykrotnie 75 ml dwuchlorometanu. Gromadzono warstwy organiczne i suszono nad MgSO4, otrzymując po odparowaniu 15,44g (78%) tytułowego związku.

B. Wytwarzanie 2-ftalimidometylo-1,4-dwu(fenyIometylo)piperazyny.

Zawiesinę 15 g (47,6 mmola) 2-chlorometylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny i 8,81 g (47,6 mmola) ftalimidku potasowego w 7 ml bezwodnego dwumetyloformamidu mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 110°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną roztworzono w 100 ml octanu etylu, odsączono sól nieorganiczną, usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w 150 ml octanu etylu, przemyto trzykrotnie wodą i wysuszono nad MgSC>4, otrzymując krystaliczny produkt, który przekrystalizowano z eteru izopropylowego, otrzymując 6,67 g (33%) tytułowego związku o 11. 124°C.

C. Wytwarzanie 2-aminometylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny.

Roztwór 4,25 g (10 mmoli) 2-ftalimidometylo-1,4-dwu(fenylometylo)piperazyny i 1,25 g (25 mmoli) jednowodzianu hydrazyny w 50 ml etanolu refluksowano, mieszając w ciągu 2 godzin. Warstwę etanolową odparowano do sucha, a pozostałość roztworzono w 20 ml eteru etylowego, przesączono i ponownie odparowano, otrzymując 3,0 g tytułowego związku w postaci oleju.

D. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-trójfluoroacetyloaminometylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny.

Zawiesinę 2,9g (10 mmoli) 2-aminometylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny w lOml bezwodnika trójfluorooctowego refluksowano w ciągu 15 minut, ochłodzono i odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 40 ml etanolu i w 5 ml 5n roztworu kwasu solnego w etanolu. Roztwór odparowano do sucha a pozostałość roztarto w 30 ml eteru etylowego i odsączono i wysuszono kryształy, otrzymując 3,98 g surowego produktu, który oczyszczano przez rozpuszczanie zanieczyszczeń w gorącym acetonie, otrzymując 3,11 g tytułowego związku.

E. Wytwarzanie 2-trójnuoroacetyloaminometylopiperazyny.

Do roztworu 3,1 g (6,7 mmola) dwuchlorowodorku 2-trójfluoroacetyloaminometylo-1,4-dwu(fenylometylo)piperazyny w 100 ml metanolu dodano zawiesinę 0,5 g palladu na węglu w 2 ml wody. Mieszaninę uwodorniono w ciągu 30 minut, odsączono kryształy i usunięto rozpuszczalnik, po czym kryształy roztworzono w 10 ml absolutnego etanolu, odparowano i krystalizowano z eteru, otrzymując tytułowy związek (72%) w postaci białego proszku.

Przykład XXIV.

A. Wytwarzanie 3-benzylo-2,4-dwuketo-3,8-diazabicyklo[3.2.1loktanu.

W suchej kolbie zmieszano 15 g suchego chlorowodorku pirydyny i 3,15 g (130 mmoli) 3-benzylo-2,4-dwuketo-8-metylo-3,8-diazabicyklo33.2. ljoktanu, wytworzonego jak opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3328398. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 20 minut na łaźni olejowej, ogrzanej wcześniej do temperatury 220°C, ochłodzono na łaźni lodowej, rozpuszczono w 90 ml wody i czterokrotnie ekstrahowano 100 ml eteru etylowego. Warstwy organiczne zbierano i suszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dwuchlorometan/octan etylu(80:20) i uzyskano 1,5 g tytułowego związku o 11. 72°C.

B. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 3-benzylo-3,8-diazabicyklo33.2. ljoktanu.

W suchej kolbie umieszczono ostrożnie 1,5 g (39,5 mmoli) glinowodorku litu, do którego dodano 100 ml absolutnego eteru etylowego. Zawiesinę przedmuchiwano azotem i ochłodzono do temperatury 0°C, po czym w ciągu 15 minut dodano porcjami 1,7 g (7,4 mmola) 3-benzylo-2,4-dwuketo-3,8-diazabicyklo[3.2. ljoktanu. Mieszaninę refluksowano w ciągu 3 godzin, ochłodzono i przemyto wodą, po czym przesączono przez sączek celutowy. Usunięto rozpuszczalnik, a oleisty produkt przekształcano w dwuchlorowodorek, otrzymując 1,54 g (59%) tytułowego związku o 1.1. 158°C.

Przykład XXV.

A. Wytwarzanie 3-hydroksy-4-aminokarbonylo-l-(fenylometylo)piperazyny.

Roztwór 11,0 g (44,0 mmola) 3-hydroksy-4-etylokarbonylo-l-(fenylometylo)pirolidyny [wytworzonej jak opisano w publikacji E. Jaeger i J. H. Biel, J. Org. Chem., 1965, 30 (740)] w 40 g 25% roztworu amoniaku w metanolu ogrzewano w ciągu nocy pod ciśnieniem, w temperaturze 100°C. Następnie roztwór ochłodzono i odparowano do sucha, a oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografowanie, stosując mieszaninę dwuchlorometan-metanol (85:15) i otrzymując 2,14g (22%) tytułowego związku o 11. 128°C.

156 484

B. W suchej kolbie w 20 ml suchego tetrahydrofuranu oziębionego do temperatury -5°C umieszczono l,34g (35,0 mmola) glinowodorku litu. Do zawiesiny tej wkroplono 2,58g (11,7 mmola) 3-hydroksy-4-aminokarbonylo-l-(fenylometylo)pirolidyny. Po zakończeniu wkraplania zawiesinę refluksowano w ciągu 2 godzin, a następnie ochłodzono i kolejno dodano 35 g dwuchlorometanu, 50 ml tetrahydrofuranu i 2,3 ml wody. Zawiesinę przesączono przez sączek celitowy i usunięto rozpuszczalnik, otrzymując 2,19 g (90,8%) związku tytułowego w postaci oleju.

C. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 3-hydroksy-4-aminometylopirolidyny.

Roztwór 2,19 g (10,6 mmola) 3-hydroksy-4-aminometylo-l-(fenylometylo)pirolidyny w 60 ml bezwodnego metanolu i 5,3 ml 5n HC1 w etanolu uwodorniono w ciągu 17 godzin nad 1,83 g palladu osadzonego na węglu. Odsączono katalizator i usunięto rozpuszczalnik otrzymując 1,39 g (70%) tytułowego związku.

Przykład XXVI. Wytwarzanie 3-(2,4-dwuch!oro-5-ffuorofenylo)-3-keto-2--l,l-dwumetyloetylo)aminometylenopropionianu etylu.

Do 3,02 g (9 mmoli) 3-(2,4-dwuchloro-5-fluorofenylo)-3-keto-2-etoksymetylenopropionianu etylu w 10 ml suchego etanolu dodano w temperaturze -5°C roztwór 95 ml ΙΙΙ-rzęd. butyloaminy (9 mmoli) w 2 ml suchego etanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Odsączono pozostały osad i przemyto go 3 ml etanolu i 5 ml eteru naftylowego, otrzymując 1,35 g tytułowego związku o 11. 87°C.

Pozostały przesącz odparowano do sucha. Otrzymaną mieszaninę (olej plus ciało stałe) krystalizowano z 3 ml izopropanolu, otrzymując dodatkowe 1,06 g produktu o 1 1. 88-89°C.

Przykład XXVII. Wytwarzanie 3-(2,3,4,5-czteroΠuorofenylo)-3-keto-2-(l,l-dwumetyloetylo)aminoetylenopropionianu etylu.

Roztwór 1,77 g (24,2 mmola) III- rzęd.-butyloaminy w 2 ml etanolu dodano do mieszaniny 7,05 g (22 mmole) 3-(2,3,4,5-czterofluorofenylo)-3-keto-2-(etoksymetyleno)propionianu etylu i 9 ml etanolu, ochłodzonej w łaźni, zawierającej lód i sól. Dodano więcej etanolu (2,3 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C odsączono powstały osad i przemyto go etanolem, otrzymując 3,72g tytułowego związku o t. t. 112°C.

Przykład XXVIII. Wytwarzanie 3-(2,4,5-trójjfuorofenylo)-3-keto-2--l, 1-dwumetyloetylo)aminoetylenopropionianu etylu.

Do roztworu 13,15 g (43,5 mmoli) 3-(2,4,5-trójfluorofenyIo)-3-keto-2-(etoksymetyleno)prOpionianu etylu w 19 ml suchego metanolu w temperaturze -15°C dodano III-rzęd.- butyloaminę (6,2 ml, 84,7 mmoli). Po utrzymywaniu w tej temperaturze w ciągu 5 minut, mieszaninę mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do sucha. Surową pozostałość (10,87 g) krystalizowano z 25 ml heksanu, otrzymując 7,22 g tytułowego związku.

Przykład XXIX. Wytwarzanie 6,7,8-trójff uoro-l-(l -keto-3-chinolinokarboksylanu etylu.

Mieszaninę 3,5g (11 mmoli) 3-l2,3,4,5-czterofluorofenylo)-3-keto-2-(l,l-dwumetyloetylo)l aminometylopropionianu etylu, 35 ml dioksanu i 0,512 g (12,7 mmoli) 60% wodorku sodu mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, a następnie w ciągu 1 godziny w temperaturze 40-50°C, po czym usuwano dioksan o pozostałości roztworzono w zimnej wodzie,odsączono pozostałe ciało stałe i suszono, otrzymując mieszaninę, którą chromatografowano na 200 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę toluen - octan etylu (80:20). Zbiera się 1,54 g tytułowego związku o 11. 146°C.

Przykład XXX. Wytwarzanie 6,7-dwuffuoro-l ,4ldlhydro-ll(lll-dwumetyloetylo)-4l

-keto-3-chinolinokarboksylan etylu.

W temperaturze 18-22°C do zawiesiny 7,22 g (21,9 mmoli) 3-(2,4,5-trójΠuorofenylo)-3lketo-2-(lj-dwumetyloetylo^minometylenopropionianu etylu w 73ml bezwodnego dioksanu dodano porcjami 1,1 g (27 mmoli) 60% wodorku sodu. Nastąpiła egzotermiczna reakcja. Po mieszaniu w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej, powstałą mieszaninę odparowano do sucha i roztworzono w CH-C1- (150 ml) i H2O (200 ml). Po dekantacji warstwę organiczną suszono nad MgSO₄. Po odparowaniu dwuchlorometanu otrzymano 6,41 g amorficznego stałego produktu, który przemyto dwukrotnie wodą, otrzymując 6,08 g tytułowego związku.

Przykład XXXI. Wytwarzanie kwasu 6-fluoro-7-chloro-(l,l-dwumetyloetylo)ll,4ldil hydro-4lketo-chinolmokarboksylowegol3.

156 484 15

Do roztworu 3-(2,4-dwuchloro-5~fluoro)-3-keto-2-(l,l-dwumetyloetylo)aminometylenopropionianu etylu w 10 ml dioksanu dodano porcjami w atmosferze azotu w temperaturze 7°C 0,34 g (8.45 mmoli) 60% wodorku sodu. Podczas dodawania, aby ułatwić mieszanie, dodano dodatkowo 9 ml dioksanu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie refluksowano w ciągu 2,25 godzin. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, otrzymując surowy ester etylowy tytułowego kwasu. Do produktu tego dodano 10 ml wody i 0,6 g wodorotlenku potasowego. Mieszaninę refluksowano w ciągu 1,5 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono do pH 1-2 6n kwasem solnym. Odsączono powstały osad, przemyto go wodą i przekrystalizowano z mieszaniny wody (3 ml- z dioksanem (60 ml), otrzymując 0,8g kwasu 6-fluoro-7-chloro-(. 1,1-dwumetyloety!o)-l,4-dihydro-4-eetochinolinokarboksylowego-3 o 11. 247°C (rozkład). Odparowanie ługu macierzystego dało pozostałość, którą roztworzono w 15 ml wrzącego dioksanu. Po ochłodzeniu i odsączeniu otrzymano dalsze 0,4 g tytułowego kwasu karboksylowego o 1 1. 272-273°C (rozkład).

Przykład XXXII. Wytwarzanie kwasu 6,7-dwufluoro-1-(1,1(dwumetyloetylo)(1,4-dihydro-4(eetochinolinoearboesyl-weg-)(3.

Mieszaninę 6,08g (19,7 mmoli) 6,7-dwufluoro-l-(l,l-dwumetyloetylo)(l4^dihydrO(4-ketO( chinolinokarboksylanu-3 etylu i 19,7 mmoli 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w 80 ml etanolu mieszano w ciągu nocy. Powstałą mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, roztworzono w 200 ml wody i esktrahowano dwuchlorometanem. Do warstwy wodnej dodano około 8 ml 2n HC1, aby nastawić pH na wartość 3. Odsączono osad, przemyto go wodą i wysuszono, otrzymując 4,47 g tytułowego związku o t. t. >260°C.

Przykład XXXIII. Wytwarzanie 3-(2,6-dwuchloro-3-(fuoro-5-pirydynylo-)3-keto-2-(lll-dwumetyloetylo)aminoietylenopropionianu etylu.

Roztwór 10,8 g (148 mmoli) III rzęd. -butyloaminy w 50 ml suchego etanolu wkroplono w ciągu około 30 minut w temperaturze -5°C w atmosferze azotu do zawiesiny 50 g (148 mmoli) 3-('2.6-dwuchlo-o-3-fluo-o-5-pirydynylo-)3-keto-2-(ll l(dwumetyloetylo)aminometylenopropio( nianu etylu w 125 ml suchego etanolu. Mieszaninę mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano rozpuszczalnik, a powstały olej (54,3g) mieszano w ciągu 0,5 godziny, chłodząc, w 100 ml eteru naftowego. Odsączono wytrącony żółty osad, przemyto eterem naftowym i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu, otrzymując 47,7 g tytułowego związku 11. 78°C.

Przykład XXXIV. Wytwarzanie 7-fluoro-6-chloro-1,4-dihydro-^^(1,1 -dwumetyloetylo)4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanU(3 etylu.

W atmosferze azotu w temperaturze pokojowej do roztworu 10 g (27,5 mmoli) 3-(2,6-dwuchloro-3-fluoro-5-pirydynylo)(3-ketO(2(( 1, l-dwumetyloetylo)aminometylenopropionianu etylu w 34 ml suchego dioksanu dodano stopniowo 1,3 g (32,4 mmole) 60% wodorku sodu. Temperatura wzrosła samorzutnie do 60°C. Po mieszaniu w ciągu 15 minut usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik. Otrzymane ciało stałe roztworzono w 100 ml dwuchlorometanu i mieszaninę chłodzono w łaźni lodowej. Po dekantacji, warstwę organiczną przemyto zimną wodą i suszono nad MgSO4, otrzymując 8,2 g tytułowego związku o 1.1. 155°C. (Próbka przemyta heksanem topnieje w temperaturze 158°C).

Przykład XXXV. Wytwarzanie 6-fluorO(7-etylotio-1,4-dihydro- 1-(1,1 -dwumetyloetylo)^-keto-1 ,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu.

Do mieszaniny l,96g (6 mmoli) 6-fluoro-7-chlolΌ-1-(1,1-dwumetyloetylo)-l,4-dihydrO(4( (ketO(l,8-naftyrydynoearboesylanu-3 etylu i 2,5 g (18 mmoli) bezwodnego węglanu potasowego dodano aceton (90 ml). Do zawiesiny tej dodano 1,33 ml (18 mmoli) etanotiolu. Po refluksowaniu w ciągu 2,5 godziny, usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik. Pozostałość roztworzono octanem etylu i wodą. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją wodą i solanką i suszono nad MgSO4. Otrzymany stały produkt traktowano eterem, otrzymując 1,67 g tytułowego związku o 1 1. 159-160°C.

Przykład XXXVI. Wytwarzanie kwasu 6-fluoro-7-etylo-)o-(l4-dihydro---(l,l-dwume( tyloetylo)-4-keto-1,8-naftyrydynoearboksylowego-3.

Zawiesinę 0,23g (0,65 mmoli) 6-fluor^-7-etylo-io-(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-4-'eeto(l,8(naftyrydynokarboksylanu-3 etylu w 1ml wody zadano 1,3 ml ln wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i mieszaninę refluksowano w ciągu 45 minut. Powstały osad zakwaszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując 0,196g tytułowego związku o t. t. 215°C.

156 484

Przykład XXXVII. Wytwarzanie kwasu 6-fluoro-7-etylosulfonylo-l-(l,l-dwumetyloetylo)-l ,4-dihydro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowego-3.

Zawiesinę 1,34 g(4,1 mmoli) kwasu 7-etylotio-6-fluoro-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-4-keto-1,8- naftyrydynokarboksylowego-3 w 20 ml kwasu octowego oziębiono do temperatury 5°C, po czym wkroplono 2,5 ml 30% nadtlenku wodoru. Po wkropleniu, zawiesinę ogrzano ostrożnie w temperaturze 45°C aż do uzyskania klarownego roztworu. Następnie mieszaninę utrzymywano w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Odsączono osad i przemyto go wodą i eterem, otrzymując 0,90 g tytułowego związku o 1 1. 207°C (rozkład).

Przykład XXXVIII. Wytwarzanie a) metanosulfonianu kwasu 7-(R-3-aminopirolidynylo-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-nafty rydynokarboksylowego-3 i b) metanosulfonianu kwasu 7-(S-3-aminopirolidynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboks ylowego-3.

A-b. Wytwarzanie S-[3-(4:oluenosulfonyloksy)-1 -fenyfometylopirolidyny.

Do roztworu 16,4 g (92,5 mmola) S-3-hydroksy-1Tenylometylopirolidyny (wytworzonej sposobem podanym przez Y. Kojimę i T. Takenakę w J. Med. Chem., 1986, 29, 2504) w 164 ml pirydyny, ochłodzonego do 5°C, dodano 19,35 g (101,7 mmola) chlorku 4-toluenosulfonylu. Mieszaninę mieszano przez 48 godzin w 10°C. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie z użyciem dwuchlorometanu z acetonem (95:5). Otrzymano 18,80 g (63%) związku tytułowego o 11. 68°C i [σ]°2ο = -30°C (x = 5, CH3OH).

A-a. Wytwarzanie R-[3-(4-toluenosulfonyloksy)- --ferlylometyk-pirolidyny.

Związek ten wytworzono sposobem z części A-b, z użyciem kwasu jabłkowego jako związku wyjściowego. Otrzymano produkt o 11. 62°C [ff]^D2o= +31,2° (c = 5, CH3OH).

Alternatywnie izomer R można otrzymać z S-[3--4--o-uenosull'onyk-ksy)-l-fenylometylopirolidyny, poddając ją reakcji z octanem czteroetyloamoniowym w octanie etylu [a]^D2o — +21,9° (c = 5, CH3OH), a następnie hydrolizując stopniowo powstałą R-3-acetoksy-l-fenylometylopirolidynę wodnym roztworem NaOH i tosylując produkt hydrolizy w 5°C w pirydynie.

B-a, wytwarzanie R-3-azydo-1-fenylometylopirolidyny.

Do roztworu 17,1 g (51,6 mmola) SG-^-tolueno-sulfonyloksyH-fenylometylopirolidyny w 200 ml bezwodnego DMF, ogrzanego do 60°C, dodano 33,5 g (516 mmoli) azydku sodowego. Mieszaninę mieszano przez 7 godzin w 60°C. Nierozpuszczalną substancję odsączono i rozpuszczalnik usunięto w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono nad MgSOi Otrzymano 7,95 g (76,5%) związku tytułowego w postaci oleju o [ćr]^D2o — -7,2°C (c = 5, CH3OH). Widmo IR: 2100 cm 1

B-b. Wytwarzanie S-3-azydo-1-fenylometylopirolidyny.

Izomer S wytworzono zasadniczo tak samo jak izomer R, stosując jako związek wyjściowy R-tosylo-pirolidynę. Otrzymano związek o [α]°2^^:= +(),9° (c = 5, CH3OH).

C-a. Wytwarzanie dwuchlorowodorku R-3-aminopirolidyny.

Do roztworu 7,05 g (34,8 mmola) R-3-azydo-1-l'enylometylopirolidyny i 34,8 ml ln wodnego roztworu HC1 w 254 ml etanolu dodano 3,5 g 10% Pd/C. Mieszaninę uwodorniono przez 30 minut, po czym dodano jeszcze 3,5 g katalizatora i uwodornianie kontynuowano przez 2 godziny. Katalizator odsączono przez celit, a do przesączu dodano 34,8 ml ln HC1. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono trzykrotnie w 75 ml etanolu, usuwając za każdym razem rozpuszczalnik. Produkt poddano krystalizacji z bardzo małej ilości etanolu i otrzymano 4,45 g (80,5%) związku tytułowego o [σ]°2ο = -1,2° (c = 5, 0,1 n HC1).

C-b. Wytwarzanie dwuchlorowodorku S-3-aminopirolidyny.

Związek ten wytworzono identycznie jak izomer R, wychodząc z S-3-azydo-l-fenylometylopirolidyny. Otrzymano produkt o [σ]°2ο— + 1° (c = 5, 0,ln HC1).

D-a. Wytwarzanie 7-(R-3-aminopi-oiidyny-o-1)-1-(1,1 d^v^t^n^<tylo^<ttyk))-1,4-dihydoo-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu.

Do zawiesiny 0,48 g (3,02 mmola) dwuchlorowodorku R-3-aminopirolidyny i 0,76 g (2,30 mmola) 1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-7-chloro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu w 15 ml acetonitrylu dodano 1,40g (9,26 mmola) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undecenu-7. Roztwór ogrzewano przez 1 godzinę w 65°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, a wytrąconą substancję odsączono i wysuszono. Otrzymano 0,77 g (89,5%) tytułowego związku o 11. 257°C i [a]°2o= +73,5° (c = 2, 0,ln HC1/ i CH3OH - 50:50).

156 484 17

D-b. Wytwarzanie 7-(S-3-aminopirolidynylo-1)- l—l, 1-dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l ,8-naftyrydynrkarbrksylanu-3 etylu.

Izomer S otrzymano tak samo jak izomer R. Produkt miał 1 1. 257°C i [a]^D2r = -8,1°.

E. a. 'Wywar/ame metanosulfonianu kwasu 7---R)-armnooiic0liidtlntco))-)--l etylo)-1 ,4-dihydro-6-fluoro-4-keto- 1,8-naftyrydynokarboksyk)wego-3.

Zawiesinę 6,60g -17,5 mmola) 7-(R-3-aminopirolldynntor))))-(l,l-dwumetyloetylo))l,4-dihydro-ó-fluoro-ł-keto-l^-naftyrydynokarboksylanu^ etylu w 70ml ln wodnego roztworu NaOH refluksowano przez 20 minut. Roztwór ochłodzono i wartość jego pH doprowadzono do 6,5 za pomocą 12n HC1. Wytrąconą substancję odsączono i wysuszono. Otrzymano 5,95 g aminokwasu o 256°C i [« ]^D2o — 24,4° -c = 1,0,1 n HC1). Aminokwas zdyspergowano w 60 ml metanolu i w trakcie refluksowania dodano 1,28 ml -19,8 mmola) kwasu metanosulfonowego, a potem 100 ml metanolu dla umożliwienia refluksowania roztworu. Roztwór zatężono do 100 ml i włożono na 30 minut do lodówki. Wytrąconą substancję odsączono i wysuszono. Otrzymano 5,9 g -75,9%) związku tytułowego o 1 1. 255°C i [α]°2ο — -18,6° -c= 1, 0,ln HC1).

E. b. Wytwarzanie metanosulfonianu kwasu 7-S-3-aminopirc0ldyyyto~))-)-(l, 1-dwumetyloetylo)- 1,4~dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowego-.3.

Postępując jak w punkcie E-a wytworzono związek tytułowy o t. t. 253-254°C i [cr]^D2o = + 21,4° -c = 1, 0,1 n HC1).

Przykład XXXIX. Postępując jak w przykładzie XV wytworzono następujące związki:

a) Metanosulfonian kwasu 7-(cis-3-)lmino-4-metylopirolidynyło--')-—-(-,1-dwumetyloetylo) -1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1 ^-naftyrydynokarboksylowego^

b) Metanosulfonian kwasu 7-(trans-3-amino-4-metytopirolldynntor))-)-(l,l-dwumetyloetylo)-l ,4)dihydro)6-fluoro)4)keto-l ,8-naftyry dyno karboksylowego©.

Przykład XL. Wytwarzanie dwubromowodorku IR, 4R)2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu.

A. Wytwarzanie chlorowodorku allo^-hydroksy-D-proliny.

Związek tytułowy o [ćz]d = +19,81° -c = 2, H2O) wytworzono w sposób podany przez D. L. Bahlera, S. J. Fritschela, J. R. Stille'a i J. K. Stillera w J. Org. Chem. -1981) vol. 46, str. 2954-2960.

B. Wytwarzanie chlorowodorku allo^-hydroksyd-prolinianu etylu.

Zawiesinę 240 g -lm432 mola) chlorowodorku allo-4-hydroksy-D-proiiny w 1,2 litra absolutnego etanolu poddano działaniu bezwodnego HC1 do uzyskania jednorodności. Roztwór refluksowano przez 5 godzin, potem pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono na łaźni lodowej. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 212,1 g -75%) tytułowego związku o t. t. 148°C i [a]o = +20,37° -c = 2, H2O).

C. Wytwarzanie allo-l-fA-toluenosulfonylo^-^-toluenosulfonyloksyj-D-prolinianu etylu.

Do zimnego roztworu 74 g -0,377 mola) chlorowodorku allod-hydroksyd-prolinianu etylu i

38,1 g -0,377 mola) trójetyloaminy w 740 ml pirydyny dodano porcjami w-5°C 158,2 g -0,83 mola) chlorku 4-toluenosulfonylu. Zimny roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę i pozostawiono na noc w lodówce. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, a potem wlano ją do 550 ml wody z lodem. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 131 g -74,2%) związku tytułowego o 11. 125°C i [α]ϋ = +26,48° -c = 2, CHCI3).

D. Wytwarzanie 4-acetoksy-l--4-toluenosulfonylo)-D)prolinianu etylu.

W atmosferze azotu do 350 ml toluenu dodano 20 g -0,150 mola) bezwodnego octanu czterometyloamoniowego i 54,8 g -0,117 mola) allo-l-(4-toluenosulίo)nylo)-4-(4-toluenosulfonyloksy)) -D-prolinianu etylu. Mieszaninę refluksowano przez noc, a potem ochłodzono. Warstwę organiczną przemyto wodą -2X 100 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość -40 g) roztworzono w 80 ml izopropanolu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C, a powstały krystaliczny produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 30,3 g -74%) tytułowego związku o 11. 81°C i [c]d = +82,64° -c = 2, CHCU).

E. Wytwarzanie 4-hydroksy-l-(4)toluenosulfonylo)-D-prolinianu etylu.

Do zawiesiny 1665 g 4-acetoksy-l)-4-toluenosulfonylo)-D-prolmianu etylu w 20 litrach metanolu dodano 8 litrów wody destylowanej. Wartość pH doprowadzono do 11-11,5 za pomocą około 45 g NaaCO3, a po 4 godzinach do 7 za pomocą około 22,5 ml kwasu octowego. Mieszaninę

156 484 pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a następnie pH doprowadzono do 7 za pomocą jeszcze 2,5 ml kwasu octowego i roztwór odparowano na wyparce obrotowej do połowy jego objętości. Po dodaniu 20 litrów wody mieszaninę wyekstrahowano 15, a potem 3 litrami dwuchlorometanu. Połączone ekstrakty przemyto 5 litrami wody, wysuszono nad MgSC>4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1444,4 g (98%) oleistego produktu o M = + 100,35° (c = 1,8, CH3OH). K. F. - 6,55%.

G. Wytwarzanie 2R, 4S-l-(4-toluenosuHonylo)-2-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-4-(4-toluenosulfonyloksy)pirolidyny.

Do ochłodzonego lodem roztworu 219,2 g (0,808 mola) 2R, 4S -l-(4-toluenosulfonylo)-2-hydroksymetylo-4-hydroksypirolidyny w 1 litrze pirydyny dodano w jednej porcji 539,2 g (2,828 mola) chlorku 4-toluenosulfonylu. Temperatura wzrosła do 50°C. Mieszaninę ochłodzono do 10°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny, a potem w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wlano do 5 litrów 2,4n HC1 i ochłodzono. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie roztworzono w 1 litrze etanolu, odsączono, przemyto zimnym etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 406 g (86%) związku tytułowego o 11. 134°C i [α)ο = +57,13° (c= 1,9, aceton).

H. Wytwarzanie IR, 4R-2-(4-toluenosulfonylo)-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1jheptanu.

Mieszaninę 2697 g (4,653 mola) 2R, 4S-l-(4-toluenosulfonylo)-2-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-4-(4-toluenosulfonyloksy)pirolidyny i 1640g (15,304 mola) benzyloaminy w 15 litrach toluenu refluksowano przez 6 godzin, po czym dodano 100 g benzyloaminy i refluksowano przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono i przesączono i odsączoną substancję przemyto 51 toluenu. Połączone warstwy organiczne odparowano do sucha i stałą pozostałość roztworzono w 2 litrach izopropanolu. Po ochłodzeniu odsączono produkt, przemyto go zimnym izopropanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1434 g (90%) związku tytułowego o 11. 124°C i [ffjo = -15,72° (c= 1,6, aceton).

I. Wytwarzanie dwubromowodorku IR, 4R-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo[2.2.11heptanu.

Do gorącego roztworu 2,85 litra 33% roztworu HBr w kwasie octowym i 14 litrów kwasu octowego dodano w 70°C 1428 g (4,17 mola) IR, 4R-2-(4-toluenosulfonylo)-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo[2.2. Ijheptanu. Roztwór mieszano przez 12 godzin, a powstałą zawiesinę ochłodzono do 18-20°C. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto eterem izopropylowym i wysuszono w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1294 g (89%) tytułowego związku o t. t. 276°C i [α]ο = -0,38° (c=1,H₂O).

J. Wytwarzanie dwubromowodorku IR, 4R-2,5-diazabicyklo[2.2. Ijheptanu.

Zawiesinę 76 g (0,217 mola) dwubromowodorku lR-4R-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo[2.2. Ijheptanu i 37 g 10% Pd/C w 1,2 litra wody uwodorniono w ciągu 8 godzin w 40°C pod ciśnieniem atmosferyczym. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w etanolu, a wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 51,4g (91%) tytułowego związku o 11. 285°C i [«Id = -19,83° (c = 1,2, 0, ln HC1).

Przykład XLI. Wytwarzanie dwuchlorowodorku kwasu 7-(3R,N', N'-dwumetylohydrazynopirolidynylo-1)-1-(1, l-dwumetyloetylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-keto-1,8-n-afty ry dy n okarboksylowego-3.

A. Wytwarzanie 4-toluenosulfonianu 3R-(N', N'-dwumetylohydrazyno)-l-fenylometylopirolidyny.

Do roztworu 3,96 g (12 mmoli) 3S-(4-to 1 ue n osulfonyloksy)-1 -fenylometylopirolidyny w 40 ml bezwodnego metanolu dodano 2,15 g (36 mmoli) Ν,Ν-dwumetylohydrazyny i roztwór refluksowano przez 9 godzin, a potem odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztworzono w dwuchlorometanie i solance, po czym warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4. Otrzymano 2,4 g surowego produktu, który poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 1,61 g (36%) tytułowego związku.

B. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 3R-N', N'-dwumetylohydrazynopirolidyny.

Zawiesinę 0,82g (2,1 mmola) 4-toluenosulfonianu 3R-(N', N'-dwumetylohyrdazyno)-l-fenylometylopirolidyny i 700 mg 10% Pd/C w 20 ml etanolu poddano w ciągu 1 godziny hydrogenolizie pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono i z przesączu odparowano rozpu156 484 szczalnik, a pozostałość roztworzono w 4 ml izopropanolu i dodano 750 ml 5n etanolowego roztworu HC1. Wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 440 mg (97%) związku tytułowego.

C. Wytwarzanie dwuchlorowodorku kwasu 7-(3R-N', N'-dwumetylohydrazynopirolidynylo-1)-1-(1, l-dwumetyloetylo)-6-fluoro-1 ,4-dihydro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowego-3.

Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie VII z wydajnością 76,7%. Miał on 11. powyżej 270°C i [α]°20 = -14,97° (c = 0,2, H2O).

Przykład XLII. Wytwarzanie jednowodzianu chlorowodorku kwasu 7-[3R-(4-metylopiperazynylo-1)- 1 -feny !o pi rolidyny.

Do roztworu 3,31 g (10 mmoli) 3S-(4-metylofenylosulfonyloksy)-1 -fenytometyłopiroll—yny w 13 ml bezwodnego metanolu dodano 2,0 g (20 mmoli) N-metylopiperazyny. Roztwór refluksowano przez noc, a następnie odparowano rozpuszczalnik i pozostałość roztworzono w 20 ml bezwodnego eteru. Substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz odparowano i otrzymano 1,68 g oleju, który przeprowadzono w izopropanolu w dwuchlorowodorek działając etanolowym roztworem HC1. Otrzymano 1,25 g (38%) tytułowego związku o 11279-280°C (rozkład) i [α]°2ο —1,76° (c — 5, CH3OH).

B. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 3R-(4-metyIopiperazynylo©)pirolidyny.

Zawiesinę 1,55 g (0,46 mmola) dwuchlorowodorku 3R-(4-mety!opiperazynylo©)- 1©enylometylopirolidyny i 0,48 g 10% Pd/C w 20 ml wody uwodorniono w ciągu 4 godzin pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono i przesącz odparowano, a pozostałość roztarto w etanolu i otrzymano 0,85 g (75%) tytułowego związku.

C. Wytwarzanie jednowodzianu chlorowodorku kwasu 7-[3R-(4-meiytopipera/ynyto-l)pirolidynylo-1]-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowego-3.

Tytułowy związek o 1.1. 259-260°C i [σ]°2ο — 14,3° (c = 0,2, H2O) wytworzono z wydajnością 65% sposobem z przykładu VII.

Przykład XLIII. Wytwarzanie kwasu 7-piperazynylo-6-fiuoro©'4- -^-π-Ι-Ο-π^ϊ!©etenylo)-4-keto-1 '8^naftyrydynorarborsylowego-3.

A. Wytwarzanie 3-(2,6-dwuchloro-3-fiuoropirydynylo-5)-3-reto-2-(2©enytotio©-metyloetyloaminometyleno)propionianu etylu.

W -8°C i atmosferze azotu 2,09 g (12,5 mmola) 2-amino-l-fenylotiopropanu dodano do zawiesiny 4g (12 mmoli) 3-(2,6-dwuchloro-3-fiuoropirydynylo-5)i3-reto-2-(etorsymetyleno)propionianu etylu w 10 ml bezwodnego eteru. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, po czym wytrącony produkt odsączono, przemyto etanolem i wysuszono pod próżnią, otrzymując 3,93 g związku tytułowego o 1 t. 69-70°C.

B. Wytwarzanie 7-fiuoro-6-chll.oΌ©'4-dihydro©-(2-fenylotio©-metyloetylo)-4-reto©'8inaftyrydynokarboksylanui3 etylu.

Stosując zewnętrzne chłodzenie dla utrzymania temperatury poniżej 40°C do roztworu 3,92 g (8,55 mmola) 3-(2,6~dwuchlolΌ-3-fiuoropirydynylo-5)-3-keto-2-(2-fenylotio- 1 -metyloetyloaminometyleno)propionianu etylu dodano stopniowo, w atmosferze azotu, 0,4 g (10 mmoli) 60% NaOH. Całość mieszano przez 25 minut w temperaturze pokojowej, po czym usunięto pod próżnią rozpuszczalnik. Powstałą mieszaninę roztworzono w 50 ml dwuchlorometanu i 10 g lodu. Po dekantacji warstwę nieorganiczną wyekstrahowano dwuchlorometanem (3X10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 10 ml wody i wysuszono nad MgSO» Otrzymano 3,5 g produktu, który roztarto w 50 ml tlenku dwuizopropylu. Otrzymano 2,75 g tytułowego związku o 11. 70°C.

C. Wytwarzanie 7-fluoro-6-chloro©'4-dihydro©-(2-fenylosulfinylo-l-metyloetylo)-4-ketoi1'8-naftyrydynokarboksylanui3 etylu.

W 5°C do roztworu 2,88g (5,25 mmola) 7ifiuoro-6-chlolro©'4-dihydro©-(2-fenylotiolmetyloetylo)-4-keio©'8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu dodano stopniowo 1,03g (6 mmoli) kwasu m-chloronadt^enzoesowegO' po czym całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 25 ml 10% Na2CO3. Fazę wodną wyekstrahowano dwuchlorometanem (2X 10 ml), po czym połączone fazy organiczne przemyto wodą i wysuszono nad MgSCh. Pozostałość (2,26 g) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując octan etylu jako eluent i otrzymano 1,5 g tytułowego związku o 11. 170©72°C.

156 484

D. Wytwarzanie 7-piperazynylo-6-fluoro-l,4-dihydro-l-(2-fenylosulfinylo-l-metyloetylo)-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu.

Do zawiesiny 2,47g (5,65 mmoli) 7-fluoro-6-chloro-l,4-dihydro-l-(2-fenylosulfinylo-l-metyloetylo)-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu w 70ml acetonitrylu dodano 1,92g (22,6 mmola) piperazyny, powstałą mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, a potem odparowano ją do sucha. Pozostałość roztworzono w wodzie i wyesktrahowano dwuchlorometanem (3 X 40 ml). Fazę organiczną przemyto 15 ml wody i wysuszono nad MgSO₄. Po odparowaniu dwuchlorometanu otrzymano 2,66 g produktu, który roztarto w 50 ml eteru etylowego. Otrzymano 2,46 g związku tytułowego, którego czystość sprawdzano metodą tle (metanol - dwuchlorometan, 20:80).

E. Wytwarzanie kwasu 7-piperazynylo-6-ffuoro-l,4-dihydro-l-(l-metyloetylo)-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3.

Mieszaninę 0,63g (1,58 mmola) chlorowodorku 7-piperazynylo-6-fluoro-l,4-dihydrOfl(2f fenylosulfinylo-l-metyloetylo)-4-keto-l,8fnaftyrydynokarboksylanu etylu i 4 ml 2n NaOH refluksowano przez 1 godzinę i 40 minut, a potem ochłodzono. Wartość pH doprowadzono do 7,3 za pomocą 2n HC1, wytrąconą substancję odsączono, przemyto wodą i roztworzono w 10 ml wrzącego metanolu i powstałą mieszaninę ochłodzono i przesączono. Odsączoną substancję poddano krystalizacji z 15 ml DMF z wodą (10:5) i otrzymano 0,18 g tytułowego związku o t. t. 234°C.

Przykład XLIV. Wytwarzanie kwasu 7-piperazynyIo-6-fluoro-f,·4-dihydro--^keto-l-(l-metyloetenylo)chinolinokarboksylowegof3.

A. Wytwarzanie 3-(2,4-dwuchlαro-5-fluorofenylo)-3-keto-2--2-dwumetyloamino-l-metylOf etylojaminometylenopropionianu etylu.

W -8°C w ciągu 10 minut dodawano roztwór 1,29 ml (10 mmoli) 1-metylo-l-dwumetyloaminoetyloaminy w 5 ml etanolu do roztworu 3,35 g (10 mmoli) 3-(2,4-dwuchlorOf5f -fluorofenylo)-3-keto-2-etoksymetylenopropionianu etylu w 10 ml etanolu. Mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, a potem odparowano do sucha i otrzymano 3,98 g tytułowego związku w postaci oleju.

B. Wytwarzanie 7-chloro-6-Ωuoro-l,4-dihydro-l-(2-dwumetyloamino-l-metyloetylo)-4fkttochinolinokarboksylanu-3 etylu.

Do roztworu 10 mmoli 3-(2,4-dwuchloro-5-Ωl.lorofenyllr)-3-keto-2--2--lwumetyloaminΰ-lf -metyloetylojaminometylenopropionianu etylu w 40 ml dioksanu dodano w jednej porcji 0,5 g (12 mmoli) 60% NaOH. Mieszaninę refluksowano przez 2 godziny, odparowano do sucha i roztworzono w eterze etylowym i wodzie. Z warstwy organicznej otrzymano 3,3g surowego produktu, który rozpuszczono w 29 ml acetonu. Do tego roztworu dodano nadmiar 5n etanolowego roztworu HC1. Powstały chlorowodorek odsączono i przemyto acetonem. 1,77 g tego chlorowodorku rozpuszczono w 35 ml wody i dodano tyle NaOH by uzyskać pH powyżej 11. Po nasyceniu roztworu chlorkiem sodowym wyekstrahowano go eterem etylowym. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 1,22 g tytułowego związku jako bezpostaciową substancję stałą.

C. Wytwarzanie kwasu 7-chloro-6-fluoro-l,4-dihydrOfl-(2-dwumetyloamino-l-metyloetylo)-4-ketochinolinokarboksylowego-3.

Zawiesinę 1,8 mmola 7-chloro-6-fluoro-l,4-dihydro-l-(2fdwumetyloamino-l-metyloetylo)-4-ketochmolinokarboksylanuf3 etylu w 2,5 ml roztworu NaOH refluksowano przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono i przemyto octanem etylu (2X2 ml), po czym pH doprowadzono do 6-6,5 za pomocą HC1. Wytrącony związek odsączono, przemyto 2 ml wody, 2 ml octanu etylu i eterem naftowym (2X5 ml). Otrzymano związek tytułowy (0,31 g) o t. t. 238°C.

D. Wytwarzanie jodku trójmetylo-[2-(3-etoksykarbonylo-7-chloro-6-fluoro-4-keto-l,4fdihydrochinolinylo-l)-propylo]amoniowtgo.

Do roztworu 1,2 g (3,35 mmola) kwasu 7-chloro-6-fluoro-l ,4-dihydrOfl-(2-dwumetyloamino-l-metyloetylo)-4fketochinolinokarboksylowego-3 w 10 ml acetonu dodano 2,1 ml (33,5 mmola) jodku metylu. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dla ułatwienia wytrącania dodano 5 ml eteru etylowego. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto eterem etylowym . Otrzymano 1,80 g tytułowego związku o t. t. 210°C.

E. Wytwarzanie 7-chloro-6-Ωuoro-l,4-dihydro-4-keto-lf(l-metyloetenylo)chinolinokarboksylanu-3 etylu.

156 484 21

Na gorący roztwór 2,4 g jodku trójmetylo-[2-(3-cltoksykarbonylo-7-chloro-6-fluoro-4-keto-l,4-dihydrochinolinylo-l)propylo]amoniowego podziałano dwukrotnie żywicą Dowex 1 (postać OH) wytworzoną z 9,6g żywicy Dowex 1 (postać Cl). Żywicę przemyto 30 ml metanolu, metanol odparowano pod próżnią i pozostałość utrzymywano pod próżnią w 190°C przez 1 godzinę. Powstały produkt poddano chromatografowaniu na żelu krzemionkowym z użyciem chloroformu z metanolem (97:3). Surowy ester roztarto we wrzącym eterze izopropylowym. Po ochłodzeniu roztworu przesączono go i otrzymano 0,3 g tytułowego związku o Rf= 0,41 (chloroform-metanol 97:3).

F. Wytwarzanie kwasu 7-chloro-6-fluoro-l,4-dihydro-4-keto-l-(I-metyloetenyIo)chinolinokarboksylowego-3.

Mieszaninę 0,3g (1,08 mmola) 7-chloro-6-fłuoro-l,4-dihydro-4-keto-l-(l-metyloetenylo)chinolinokarboksylanu-3 metylu, 1 ml metanolu i 2,14 ml (2,14 mmola) NaOH refluksowano przez 1,5 godziny. Dodano jeszcze 1 ml NaOH i ogrzewanie kontynuowano przez 30 minut. Powstały roztwór rozcieńczono 2 ml wody, zakwaszono 6n HC1, nasycono NaCl, wyekstrahowano octanem etylu i wysuszono nad MgSO4. Otrzymano 0,25 g tytułowego związku o 11. 229°C.

G. Wytwarzanie kwasu 7-piperazynylo-<6nuoro-l,4-dihydro-4-keto-l-(l-metyloetenylo)chinolinokarboksylowego-3.

Mieszaninę 0,25g (0,89 mmola) kwasu 7-chloro-6-fluoro-l,4-dihydro-4-keto-l-(l-metyloetenylo)chinolinokarboksylowego-3,0,38 g (4,45 mmola) piperazyny i 2,1 ml N-metylopirolidyny ogrzewano w 100°C przez 3,5 godziny. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono 16 ml eteru etylowego. Wytrącony produkt poddano krystalizacji z 3,5 mł metanolu, otrzymano 0,17 g tytułowego związku o RF = 0,3 (metanol - chloroform - amoniak, 4:6:1).

W tabeli podano listę dodatkowych związków o wzorze 6, które można otrzymać sposobem podanym w przykładzie VII, lecz z użyciem odpowiednich związków o wzorze Z-H. Gwiazdką oznaczono związki, które wytworzono.

Tabela

Numer przykładu	R1	Y	Z
1	2	3	4
XLV	C(CH3)3	N	3-aminome^ylo-^-^fll^i^iropirolidynyl-l (cis i trans)
XLVIX	C(CHo)3	N	3-aminometylo-4--fuoropirolidynyl- 1(cis)
XLVH*	C(CH3)3	N	3--aminometylo-4^lf^^ropirołidynyl-l (trans)
XLVIII	C(CH3)3	N	3-amino-4--fuoropirolidynyl-l (cis i trans)
XLIX	C(CH3)3	N	3-amino-4-fluoropirolidynyl-1 (cis)
L	C(CH3)3	N	3-amino-4-fluoropirolidynyl-1 (trans)
LI	C(CH3)3	N	3-metyloaminopirolidynyl-1
LIP	C(CH3)3	N	3-etyloaminopirolidynyl-l
LIII	C(CH3)3	N	3-dwumetyloaminopirolidynyl-1
LIVX	C(CH3)3	N	3(R)-(4-metylopiperazynylo-1 )pirolidynyl-1
LVX	C(CH3)3	N	3(R)-N,N'-dwumetylohydrazynopirolidynyl-l
LVI	C(CH3)3	N	3--minometyloaminopirolidynyl-1
LVir	C(CH3)3	N	3-iminopirolidynyl-1
LVIII	C(CH3)3	N	3-aminoiminometyloaminopirolidynyl-l
LIX	CtCHak	N	2-metylo-4-aminopirolidynyl-l (cis i trans)
LX	C(CH3)3	N	2-metylo-4-aminopirolidynyl-1 (cis)
LXI	C(CH3)3	N	2-me ty lo--4 am i no piroJidynyJ-1 (trans)
LXII	C(CH3)3	N	3-hydroksyaminopirolidynyl-1
LXIII	C(CH3)3	N	3-hydroksyiminopirolidynyl-1
LXIV	C(CH3)3	N	3-(N-cyianoamino)pirolidynyl-1
LXV	C(CH3)3	N	2,6-diazabicyklo[3.2.0]hepty1-6
LXVI	C(CH3)3	N	2-metylo-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptyl-6
LXVII	C(CH3)3	N	3R-amino-4R-etylopirolidynyl-1
LXVIII	C(CH3)3	N	3R-amino-4S-etylopirolidynyl-1
LXIX	C(CH3)3	N	3S-amino-4R-etylo pirolidy nyl-1
LXX	C(CH3)3	N	3S-amino-4S-etylopirolidynyl-1
LXXI	C(CH3)3	N	2R-metylo-3R-aminopirolidynyl-1
LXXII	C(CH3)3	N	2R-metylo-3S-aminopirolidynyl-1
LXXIII	C(CH3)a	N	2S-metylo-3R-aminopirolidynyl-1
LXXIV	C(CH3)3	N	2S-metylo-3S-aminopirolidynyl-1

156 484

1	2	3	4
LXXV	C(CHa)3	X	3R-amino-4R-fenylopirolidynyl-l
LXXVI	C(CH3)3	N	3R-amino-4S-fenylopirolidynyl-l
	C(CH3)3	N	3S-amino-4R-fenylopirolidynyl-1
LXXVI1	-C(CH3)2CH2F	s	3S-aminopirolidynyl-l
LXXVIII	-C(CH3)2CH2F	N	trans-3-aminometylo-4-fluoropirolidynyl-I
LXXIX	-C(CH3)2CH2F	N	trans-3-amino-4-metylopirolidynyl-l
LXXX	-C(CH3)2CH2CH2	N	piperazynyl-1
LXXX(	-C(CH3)CH2CH2	N	piperazynyl-1

156 484

Schemat tstr 2)

Fy^yCOOH Fy^yCOCl χΧγλχ¹ x\Ą<¹ (1) (2)

F^^yCOCH(COOR)₂ 'kĄA/ (3) coch₂coor

Χ^γ^Χ¹ (4)

F^^COCCOOR (5) OEt

F^yCOCCOOR *_X\I_X·. CH .

(6)

NHC(CH₃)₃

Schemat lstr.1)

Wzór 27

R- ^N'/',N RWzor 25 Wzór 25

O

>NR³

Wzór 3 2

RWzcJr 24

156 484

«C-Hn--- ./χτχ..

R-N (ccu>Wzór 10 'z;r z.

Wzór 11

R²HN(CH₂!_n-^N-

-C(C₆H₅)CHRCH₂

Wzór 2

-C(CH₃)CHRCH₂

Wzór 3

-C(CH₃)CH₂CH₂CH₂

Wzór Z

Wzór 5 ^xXór^C00HA z ir™

R

Wzór 6

A B

AD C

Wzór 7 ab ^R2N-(CH₂)_{n Ή}_

W N—

R_;N-(CH)„

Wzór 9

D C

Wzór 8

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego lub chinolinokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -C(CH3)3, grupę o wzorze -C(CH3)2CHaCH3, grupę o wzorze -C(CeHs) (CH3Y, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o wzorze -C(CHs) — CH3 lub grupę o wzorze 5, X oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3 lub CCI3, X' oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3, CCI3 lub organiczną grupę odszczepiającą się, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a M oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, jon metylu alkalicznego, jon metalu ziem alkalicznych lub jon amonowy, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 44, w którym X, X', Y i R¹ mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę tworzącą ugrupowanie estrowe, poddaje się hydrolizie.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego lub chinolinokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze -C(CH3)3, grupę o wzorze -C(CH3)2CH2CH3, grupę o wzorze -C(C-H5) (CH3)2, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o wzorze -C(CH3) = CH2 lub grupę o wzorze 5, przy czym podstawniki Ri są podstawione 1-3 atomami chlorowca, X oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3 lub CCI3, X' oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3, CCI3 lub organiczną grupę odszczepiającą się, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a M oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, jon metalu alkalicznego, jon metalu ziem akalicznych lub jon amonowy, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 44, w którym X, X', Y i R1 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę tworzącą ugrupowanie estrowe, poddaje się hydrolizie.